Tratamiento adyuvante de los antibióticos para la infección pulmonar en la fibrosis quística


Autores

Matthew N Hurley, Douglas L Forrester, Alan R Smyth
Cómo citar la revisión: Hurley M, Forrester D, Smyth A. Tratamiento adyuvante de los antibióticos para la infección pulmonar en la fibrosis quística. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010 Issue 10. Art. No.: CD008037. DOI: 10.1002/14651858.CD008037
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Resumen

Antecedentes

La fibrosis quística es una enfermedad multisistémica caracterizada por la producción de secreciones espesas que causan infecciones pulmonares recurrentes, a menudo con bacterias no habituales. Esta enfermedad ocasiona la destrucción de los pulmones y con el tiempo causa la muerte debido a insuficiencia respiratoria. No hay antibióticos en desarrollo que ejerzan una nueva modalidad de acción, y muchos de los antibióticos actuales no son efectivos para erradicar las bacterias una vez que se establece la infección crónica. Se necesitan urgentemente tratamientos adyuvantes a los antibióticos, que hagan que los organismos sean más susceptibles al ataque de los antibióticos o del sistema inmunológico del huésped, al hacerlos menos virulentos o destruirlos por otros medios.

Objetivos

Determinar si los adyuvantes de los antibióticos mejoran el resultado clínico y microbiológico de la infección pulmonar en los pacientes con fibrosis quística.

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas en el Registro de Ensayos de Fibrosis Quística (Cystic Fibrosis Trials Register), que se compila con las búsquedas en las bases de datos, búsquedas manuales en las revistas y los resúmenes de congresos apropiados.

Fecha de la búsqueda más reciente: 26 agosto 2010.

También se hicieron búsquedas en MEDLINE (todos los años) el 21 julio 2010.

Criterios de selección

Los ensayos controlados aleatorios y los ensayos controlados cuasialeatorios de un tratamiento que ejerza un mecanismo de acción adyuvante al antibiótico comparado con placebo o ningún tratamiento para los pacientes con fibrosis quística.

Obtención y análisis de los datos

Los autores, de forma independiente, evaluaron y extrajeron los datos de los estudios identificados.

Resultados principales

Se identificaron 18 estudios, de los cuales tres de los incluidos examinaron tratamientos adyuvantes de los antibióticos, cinco estudios están en curso. Los estudios incluidos incluyen la evaluación de la administración de suplementos de β-caroteno, ajos y cinc. Ningún tratamiento demostró un efecto significativo sobre la función pulmonar, las exacerbaciones pulmonares o la calidad de vida. El estudio de la administración de suplementos de cinc informa una reducción de la necesidad de antibióticos orales, pero no de antibióticos intravenosos, un efecto que es difícil de comprender.

Conclusiones de los autores

No se pudo identificar un tratamiento adyuvante a los antibióticos que se pueda recomendar para el tratamiento de la infección pulmonar en los pacientes de fibrosis quística. La aparición de bacterias cada vez más resistentes constituye un desafío para la confianza en el uso de antibióticos solos de los equipos que tratan la fibrosis quística. Es necesario explorar estrategias alternativas, como el uso de tratamientos adyuvantes. Se necesitan investigaciones adicionales que proporcionen opciones terapéuticas en el futuro.

Resumen en términos sencillos

Agentes no antibióticos que ayuden al tratamiento con antibióticos de la infección pulmonar en la fibrosis quística

Los pacientes con fibrosis quística padecen infecciones pulmonares debidas a las secreciones espesas, y frecuentemente con bacterias no habituales, incluidas la bacteria Pseudomonas aeruginosa. Estas bacterias se tornan resistentes al tratamiento con antibióticos. La infección a largo plazo afecta la calidad de vida y disminuye la función pulmonar. Actualmente se encuentran en desarrollo antibióticos con un nuevo mecanismo de acción. Se necesitan nuevos tratamientos adyuvantes de los antibióticos, que puedan hacer más sensibles las bacterias a los antibióticos o al sistema inmunológico, y que interfieran con la formación de colonias bacterianas en los pulmones.

Se identificaron siete enfoques adyuvantes de los antibióticos, incluida la administración de suplementos de azúcares, ajo, anticuerpos monoclonales, anticuerpos de la yema del pollo, bacteriófagos, β-carotenos y cinc. Se incluyeron tres ensayos de estos enfoques (β-caroteno, ajo y cinc) que cumplieron con los criterios de inclusión. Ni el β-caroteno ni el ajo mostraron una mejoría significativa en el estado clínico o en la incidencia de infección. El estudio de suplementos de cinc encontró una reducción de la necesidad del uso de antibióticos orales, pero no de antibióticos intravenosos. Es difícil explicar esta discrepancia, por lo que la significación del efecto del cinc continúa incierta. Este estudio publicó resultados seleccionados, sin embargo los autores gentilmente han proporcionado datos adicionales.

No se pudo identificar un tratamiento adyuvante a los antibióticos que tuviera un efecto beneficioso significativo sobre la función pulmonar, la tasa de infección o la calidad de vida. Se necesitan ensayos controlados aleatorios adicionales antes de que se pueda recomendar el uso habitual de cualquiera de estos tratamientos.

Antecedentes

Descripción de la condición

La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad multisistémica caracterizada por la producción de secreciones espesas que causan infección pulmonar recurrente y malabsorción pancreática. La modificación del ambiente pulmonar que ocurre en los pacientes con FQ proporciona un nicho ideal para que prosperen bacterias como la Pseudomona aeruginosa (P.aeruginosa) y desarrollen la infección crónica. Esta situación daña las vías respiratorias y disminuye la función pulmonar, lo que en gran parte es responsable de la morbilidad y la mortalidad de la FQ. Durante los dos últimos decenios el tratamiento más eficiente de las infecciones pulmonares ha contribuido a un gran aumento de la esperanza de vida (Dodge 2007). La media de la esperanza de vida los neonatos nacidos en 2003 fue de 42 años para los varones y 36 años para las mujeres (Dodge 2007). Sin embargo, la capacidad de adaptación de la P. aeruginosa le permite evolucionar rápidamente en respuesta a las presiones selectivas ejercidas por el ambiente del huésped y por el uso de antibióticos bactericidas. Por lo tanto, el incremento del uso de fármacos antimicrobianos de amplio espectro ha causado la reducción de su eficacia y el aumento de la resistencia bacteriana. Además de la P.aeruginosa, se pueden encontrar en los pulmones de las personas con FQ otros agentes patógenos importantes, resistentes a los antibióticos, como la Burkholderia cepacia (B. cepacia) y el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM).

Descripción de la intervención

Se necesitan urgentemente nuevos tratamientos que actúen de forma diferente a los antibióticos y puedan erradicar el microorganismo sin crear resistencia y que los hagan sensibles a los antibióticos actualmente disponibles. La acción de los antibióticos frecuentemente es matar o detener el crecimiento del microorganismo. Los adyuvantes de los antibióticos pueden ejercer su efecto sobre el microorganismo sin matarlo. Los tratamientos adyuvantes de los antibióticos son un grupo diverso de agentes nuevos que actúan en forma similar mediante la interferencia con un mecanismo que usa el microorganismo para disminuir su sensibilidad a los antibióticos; con lo que reducen la virulencia del microorganismo; o hacen que el microorganismo sea más susceptible al sistema inmunológico del huésped. Tales agentes incluyen: los inhibidores de la sensación de quórum (ver abajo); los agentes que interfieren con la construcción de la biocapa (los azúcares fucosa y galactosa y dendrímeros nuevos que bloquean la lectina); los inhibidores de la bomba de salida que impiden que las bacterias expulsen los antibióticos desde su interior; la glutamina como un suplemento de aminoácido; y los agentes biológicos (como los bacteriófagos) que infectan las bacterias, las rompen y causan su muerte. En el caso de los bacteriófagos, que pueden causar la muerte del microorganismo, su acción es "infectar" las bacterias y por lo tanto, actúan de modo diferente pero en la misma dirección que los antibióticos convencionales.

Los consumidores tienen acceso directo a algunos de los agentes considerados en la revisión (p.ej. ajo, cinc).Por lo tanto, es concebible que los resultados del estudio pueden alterar directamente el comportamiento de los pacientes.

De qué manera podría funcionar la intervención

Los adyuvantes de los antibióticos tienen diferente diseño. Muchas de las bacterias que causan infecciones en la FQ se comunican por medio de la sensación de quórum, de tal manera que las bacterias sólo producen factores de virulencia cuando su población ha alcanzado un tamaño crítico. Por lo tanto, el microorganismo puede permanecer invisible al sistema inmunológico del huésped hasta que su población está en condiciones de resistir el ataque del huésped. Algunos tratamientos con adyuvantes de los antibióticos dificultan esta comunicación bacteriana, por lo tanto potencian la eficacia de los antibióticos convencionales (von Bodman 2008). Algunos de los enfoques consisten en la unión al material genético del microorganismo para prevenir que las bacterias se vuelvan más resistentes a los antibióticos, y algunos tratamientos se dirigen a otros mecanismos utilizados por las bacterias, como la capacidad de formar biocapas. Otros tratamientos adyuvantes de los antibióticos incluyen bacteriófagos o sus productos, virus que tienen como blanco directamente la célula bacteriana, la invaden y la matan (Borysowski 2006).

Por qué es importante realizar esta revisión

En todo el mundo hay un creciente interés en los agentes que pueden potenciar, refinar o reemplazar la acción de los antibióticos, sin ejercer presión selectiva en la resistencia a los antibióticos. Se sugiere que muchos de estos agentes son menos susceptibles a tornarse inactivos (debido a que el microorganismo desarrolle resistencia contra ellos) porque en muchos casos ellos no influyen directamente en la capacidad reproductora de los organismos. Actualmente, tanto las infecciones pulmonares crónicas como las exacerbaciones agudas son difíciles de tratar y la erradicación de la infección puede ser sólo temporal (Langton-Hewer 2009). Ante la diversidad que muestran los resúmenes de investigaciones en el tema y de las iniciativas individuales para incorporar suplementos al tratamiento convencional con productos disponibles directamente en el mercado, es necesario evaluar las pruebas actuales para informar a los pacientes y a sus médicos y para dirigir los objetivos de la investigación.

Objetivos

Determinar si los tratamientos adyuvantes de los antibióticos mejoran el resultado clínico y microbiológico de la infección pulmonar en los pacientes con FQ.

Métodos

Criterios para la inclusión de los estudios para esta revisión

Tipos de estudios

Ensayos controlados aleatorios y ensayos controlados cuasialeatorios.

Tipos de participantes

Adultos y niños con FQ, diagnosticada con el uso de la Cystic Fibrosis Foundation consensus statement (Declaración de consenso de la Fundación de Fibrosis Quística) (Rosenstein 1998). Por lo tanto, un diagnóstico de FQ debe estar basado en:

  1. la presencia de uno o más de los rasgos fenotípicos más característicos;

  2. o un resultado positivo de pruebas de detección en el recién nacido;

  3. o de antecedentes de FQ en un hermano y pruebas de laboratorio de una anomalía en el regulador de transmembrana de la fibrosis quística (RTFQ) documentado por:

    1. la concentración elevada de cloruro en el sudor; o

    2. la identificación de mutaciones en cada gen de RTFQ conocido que causa FQ; o

    3. la demostración in vivo de las anomalías características en el transporte de iones a través del epitelio nasal.

Como no existen definiciones validadas, estandarizadas, de la exacerbación aguda o de la infección crónica, se han empleado las definiciones utilizadas por el CF Trust Antibiotic Working Group (UK Cystic Fibrosis Trust Antibiotic Working Group) junto con las identificadas por Rosenfeld (Rosenfeld 2001). Una exacerbación aguda se definirá como al menos cuatro de los siguientes (UK Cystic Fibrosis Trust Antibiotic Working Group):

  1. aumento de la tos productiva o de la disnea;

  2. cambios de la apariencia o volumen del esputo;

  3. nuevos signos en la auscultación;

  4. nuevos signos en la radiografía del tórax;

  5. pérdida del apetito;

  6. disminución de la función respiratoria;

  7. fiebre que requiere tratamiento con antibióticos intravenosos.

O por la siguiente puntuación que alcanza o excede 2,6 (Rosenfeld 2001) -

Una infección por P. aeruginosa crónica se definirá por muestras con cultivo positivo de P. aeruginosa durante más de 50% de los meses de un año (Lee 2004). Anteriormente se había usado la definición del UK Cystic Fibrosis Trust de dos o más aislamientos de P. aeruginosa durante seis meses (UK Cystic Fibrosis Trust 2004); sin embargo la definición citada anteriormente reproduce más estrechamente la práctica clínica actual.

En el caso de los estudios que incluyen escenarios clínicos o criterios menos definidos, se procuró tratarlos por separado con un enfoque pragmático.

Tipos de intervenciones

Los tratamientos adyuvantes de los antibióticos comparados con los antibióticos convencionales (solos o en combinación), placebo o ningún tratamiento, por cualquier vía de administración.

Los tratamientos con adyuvantes de los antibióticos son los que aumentan la respuesta inmunitaria del huésped o potencian la acción del antibiótico. Los adyuvantes mismos pueden ejercer un efecto directo destructivo o bacteriostático sobre el microorganismo, pero su función primaria es aumentar el efecto de los antibióticos coadministrados. Los adyuvantes incluyen los productos que ejercen un efecto sobre la susceptibilidad bacteriana a los antibióticos e incluyen inhibidores de la bomba de salida (agentes que bloquean la acción de las bombas de salida [bombas en la membrana de las células que expulsan las sustancias tóxicas desde el interior de la bacteria]) o los inhibidores de la sensación de quórum. Otros adyuvantes cambian la resistencia física de una infección (p.ej. inhibidores de lectina) o los que actúan al nivel de los genes del microorganismo para prevenir que adquiera resistencia a los antibióticos (p.ej. estrategias antisentido).

Loa agentes biológicos (como los bacteriófagos) fueron elegibles para su inclusión en esta revisión.Se consideraron los agentes destinados a actuar contra bacterias, hongos y virus.

Se excluyeron los ensayos de agentes que alteran físicamente el ambiente del huésped (p.ej. tratamiento génico, inmunoterapia); los fármacos antiinflamatorios (p.ej. esteroides, ibuprofeno); los agentes que alteran la limpieza mucociliar (p.ej. manitol, solución salina hipertónica y dornasa alfa); las intervenciones físicas (como la fisioterapia y el ejercicio); y los cambios ambientales (como una política de control de infecciones).

Tipos de medida de resultado

Medidas de resultado principales

  1. Exacerbaciones pulmonares (protocolo definido)

  2. Función respiratoria

    1. porcentaje del volumen espiratorio forzado teórico en un segundo (VEF1), valores para la edad, el sexo y la talla

    2. porcentaje de la capacidad vital forzada (CVF) teórica para la edad, el sexo y la talla

    3. otras medidas validadas de la función respiratoria

  3. Medidas de calidad de vida (CV-validadas)

Medidas de resultado secundarias

  1. Tiempo hasta el próximo ciclo de antibióticos (oral o intravenoso)

  2. Consumo de antibióticos (días de uso de antibióticos)

  3. Tiempo de ausencia al trabajo o a la escuela

  4. Aparición de nuevos agentes patógenos en la FQ

  5. Microbiología cuantitativa (cambio del número de agentes patógenos aislados en el cultivo de secreciones de las vías respiratorias)

  6. Desarrollo de la aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) (aumento de IgE en el suero con características clínicas o radiológicas)

  7. Carga del tratamiento (p.ej. Evaluación de los retos de vivir con FQ)

  8. Cambio en los marcadores inflamatorios

    1. en el suero (proteína C-reactiva [PrCR]), (velocidad de sedimentación de los eritrocitos [VSE])

    2. en el esputo (IL-8, leucotrienos, citocinas)

  9. Mortalidad

  10. Eventos adversos

    1. leves (no requieren tratamiento)

    2. moderados (requieren tratamiento o ingreso)

    3. graves (potencialmente mortales)

Estos resultados se evaluarán tanto en la infección crónica como en la exacerbación aguda de la infección. Los resultados se evaluarán y se analizarán por separado en los dos escenarios clínicos y en los tiempos detallados a continuación (Extracción de datos y tratamiento).

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Para una presentación detallada de los resultados y de los gráficos, ver la versión PDF en inglés de esta revisión.

Resumen de los resultados principales

Se han investigado diversas estrategias que han tratado de mejorar la situación actual en la que los individuos son infectados por bacterias resistentes, para las que ningún tratamiento tiene éxito. Sin embargo, los ensayos de estas estrategias , lamentablemente, han sido de calidad deficiente, a menudo sólo estudios observacionales o de cohortes limitados. Los estudios más rigurosos no han tenido suficiente poder estadístico o medidas de resultado consistentes.

Ni los estudios de administración de suplementos de β-caroteno ni de suplementos de ajos detectaron una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento y de control (Renner 2001; Smyth 2010). También debe observarse que desde que se realizó el ensayo de β-caroteno, análisis subsiguientes de ensayos aleatorios mayores han demostrado un mayor riesgo de aparición de ciertas neoplasias malignas (pulmón y estómago) en individuos con enfermedad pulmonar cuando se administra diariamente 20 mg a 30 mg de suplementos de β-caroteno (Druesne-Pecollo 2009). Los autores creen que estos resultados excluyen la investigación adicional de los regímenes con suplementos de altas dosis investigados en esta revisión. El estudio de la administración de suplementos de cinc (Abdulhamid 2008) presenta un informe selectivo y, por tanto, el resultado de una reducción de la necesidad de los antibióticos orales en los pacientes del grupo con suplementos debe considerarse cautelosamente. Es notable que la necesidad de antibióticos intravenosos no fue diferente entre los dos grupos, una inconsistencia que es difícil de explicar.

Exhaustividad y aplicabilidad de la evidencia

Algunos estudios todavía no se han completado y publicado y se esperan los resultados de los siguientes (Kollberg NCT00633191; Lebecque NCT00742092; Lebecque NCT00945347; Milla NCT00638365; Zabner NCT00928135). Existe el predominio de incluir pacientes en el grupo etario más joven, niños y adolescentes. Potencialmente este grupo de individuos más jóvenes, antes de la colonización crónica con bacterias multirresistentes, podría ser el que más gane con una intervención que posiblemente reduzca la infección y en consecuencia conserve la función pulmonar y la calidad de vida desde una menor edad. Sin embargo, sería dudoso poder generalizar este enfoque a los pacientes en peor estado, que tienden a no estar incluidos en tales ensayos.

Calidad de la evidencia

La calidad de las pruebas en las que se basa esta revisión es deficiente y limitada a tres ensayos de tres intervenciones diferentes (Abdulhamid 2008; Renner 2001; Smyth 2010).

Sesgos potenciales en el proceso de revisión

Uno de los autores de esta revisión es el investigador principal de uno de los ensayos incluidos (Smyth 2010).

Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones

No hay revisiones sistemáticas anteriores de tratamientos adyuvantes de los antibióticos para la infección pulmonar en los individuos con FQ. Las revisiones de las estrategias en desarrollo recalcan la naturaleza preclínica de gran parte de estos enfoques y lamentablemente las empresas de biotecnología que desarrollan nuevos tratamientos pueden diferir la publicación de los resultados comercialmente sensibles.

Conclusiones de los autores

Implicaciones para la práctica

Continúa sin haber una alternativa a los antibióticos convencionales solos en el tratamiento de la infección pulmonar de los pacientes con FQ.

Implicaciones para la investigación

Los antibióticos continúan como la base del tratamiento para la infección pulmonar en la FQ. La aparición de bacterias cada vez más resistentes constituye un desafío a la confianza en los antibióticos solos de los equipos que tratan la FQ. Es necesario explorar estrategias alternativas, como el uso de los tratamientos adyuvantes, que pueden probar ser una alternativa beneficiosa. Las estrategias nuevas deben procurar estar fundadas en un trabajo consistente in vitro de desarrollo preclínico, con aislamientos clínicos de fenotipos mixtos de bacterias en modelos de la infección que incluyen las modalidades de crecimiento en plancton y en biocapa. Se necesitan ensayos aleatorios doble ciegos controlados con placebo bien diseñados de suficiente poder y duración para determinar la eficacia de cualquier nueva estrategia, tanto en niños como en adultos con FQ. Estos ensayos necesitan usar medidas de resultado objetivas e importantes para los pacientes, específicamente la función pulmonar, la frecuencia de exacerbaciones pulmonares, la asistencia al hospital y las medidas de calidad de vida.


Carátula

 

Autores

Matthew N Hurley1, Douglas L Forrester2, Alan R Smyth3

Filiación

1c/o Academic Department of Child Health, Respiratory Biomedical Research Unit , University of Nottingham , Queens Medical Centre, Derby Road , Nottingham , UK , NG9 2UH
2University of Nottingham, Respiratory Medicine , Clinical Sciences Building, City Hospital Campus, Edward?s Lane , Nottingham , UK , NG5 1PB
3Queens Medical Centre, Department of Child Health, E Floor East Block , Derby Road , Nottingham , UK , NG7 2UH

Información de contacto

Matthew N Hurley
c/o Academic Department of Child Health, Respiratory Biomedical Research Unit , University of Nottingham , Queens Medical Centre, Derby Road , Nottingham , UK , NG9 2UH
E-mail: hurleymn@doctors.org.uk

Pueden consultar la versión completa en inglés : PULSANDO AQUÍ