Tratamiento para la sialorrea en pacientes con enfermedad de la motoneurona o esclerosis lateral amiotrófica


Autores

Carolyn A Young, Cathy Ellis, Julia Johnson, Sivakumar Sathasivam, Nicky Pih
Cómo citar la revisión: Young C, Ellis C, Johnson J, Sathasivam S, Pih N. Tratamiento para la sialorrea en pacientes con enfermedad de la motoneurona o esclerosis lateral amiotrófica. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011 Issue 5. Art. No.: CD006981. DOI: 10.1002/14651858.CD006981
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Resumen

Antecedentes

La enfermedad de la neurona motora (ENM), también conocida como esclerosis lateral amiotrófica, es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que puede causar disfagia, así como debilidad de extremidades, disartria, labilidad emocional e insuficiencia respiratoria. Debido a que la producción salival normal es de 0,5 a 1,5 litros diarios, la no alteración del paso de saliva debido a la disfagia causa acumulación salival y sialorrea, lo que a menudo resulta en dificultad e incomodidad para los pacientes.

Objetivos

Examinar sistemáticamente las pruebas sobre el tratamiento de la sialorrea en la ENM, que incluyen los fármacos, la radioterapia y la cirugía.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Enfermedades Neuromusculares (Cochrane Neuromuscular Disease Group) (1 octubre 2010), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials)(CENTRAL) (The Cochrane Library número 3, 2010), MEDLINE (enero 1966 hasta septiembre 2010), EMBASE (enero 1980 hasta septiembre 2010), AMED (1985 hasta septiembre 2010) y en CINAHL Plus (enero 1937 septiembre 2010). Se revisó la bibliografía de todos los ensayos aleatorios identificados y se estableció contacto con los autores cuando fue necesario. Se estableció contacto con expertos conocidos en el tema para identificar otros documentos publicados y no publicados.

Criterios de selección

Se incluyeron estudios controlados aleatorios y cuasialeatorios sobre cualquier intervención para la sialorrea y los síntomas relacionados, en pacientes con ENM.

Obtención y análisis de los datos

Los revisores resumieron los datos de manera independiente en un formulario para la obtención de datos y confirmaron los datos presentados en el programa informático Cochrane Review Manager.

Resultados principales

Se identificó sólo un ensayo controlado aleatorio. Este fue un estudio bien diseñado de toxina botulínica B inyectada en las glándulas parótida y submaxilar de 20 pacientes, que mostró resultados positivos durante cuatro semanas (Jackson 2009). Hubo bajo riesgo de sesgo en el estudio y no se informaron eventos adversos significativos.

Conclusiones de los autores

Existen algunas pruebas para el uso de inyecciones de toxina botulínica en las glándulas salivales para el tratamiento de la sialorrea en la ENM. Se requiere investigación adicional sobre este síntoma importante. Se necesitan datos sobre el problema de la sialorrea en la ENM y su medición con medidas autoinformadas por el paciente y con pruebas objetivas. Estos datos permitirán el desarrollo de mejores ensayos controlados aleatorios.

Resumen en términos sencillos

Tratamiento de la sialorrea en la enfermedad de la motoneurona

La sialorrea es un síntoma angustiante padecido por hasta un 25% de los pacientes con enfermedad de la motoneurona. El tratamiento de la sialorrea actualmente incluye el uso de succión, tratamientos farmacológicos y enfoques más invasivos, que incluyen la inyección de toxina botulínica en las glándulas salivales, la radioterapia de las glándulas salivales y la ligadura de los conductos de las glándulas salivales.

Una búsqueda extensa de la bibliografía identificó sólo un ensayo controlado aleatorio, de 20 pacientes, que pudo incluirse en la revisión. Este estudio informaba un efecto beneficioso de la toxina botulínica tipo B inyectada en las glándulas salivales parótida y submaxilar de pacientes con ENM en una ocasión. El estudio parecía tener un bajo riesgo de sesgo, y no se registraron eventos adversos graves.

Aunque otros tratamientos son apoyados por estudios de casos y controles, no hubo pruebas para comparar la eficacia de diferentes tratamientos para la sialorrea. Se necesita investigación adicional para comparar los diferentes tratamientos disponibles y optimizar los regímenes de tratamiento.

Antecedentes

La enfermedad de la neurona motora (ENM), también conocida como esclerosis lateral amiotrófica (ELA), es una enfermedad neurodegenerativa progresiva caracterizada por la muerte relativamente selectiva de las neuronas motoras superiores en la corteza cerebral y de las neuronas motoras inferiores en el tronco cerebral y la médula espinal (Shaw 1999). Este hecho da lugar a una combinación de signos y síntomas de las neuronas motoras superiores e inferiores, como debilidad en las extremidades y músculos bulbares con atrofia, espasticidad y pérdida de peso. La aparición de la ENM puede ser insidiosa y el diagnóstico de la enfermedad puede llevar hasta 18 meses. Cuando se haga el diagnóstico, la persona puede tener déficits funcionales significativos y necesidad de control de los síntomas. La muerte ocurre en la mayoría de los pacientes dentro de dos a cinco años después del diagnóstico, generalmente por debilidad de los músculos respiratorios que lleva a insuficiencia respiratoria (Rowland 2001). La incidencia de la ELA o ENM es de uno a dos por cada 100 000 habitantes (Worms 2001). En cualquier momento, hay aproximadamente 5 000 personas afectadas en el Reino Unido (Shaw 1999) y 25 000 en Norteamérica (McGuire 1996).

En la ENM, aproximadamente el 70% de los pacientes presentan afectación de las extremidades y el 30% (Abhinav 2007) síntomas bulbares como disfagia, disartria, ronquera e hipofonía. El 80% de los pacientes con ENM presentarán debilidad bulbar en algún estadio de la enfermedad (Oliver 1996). Muchas personas se benefician de los métodos alternativos de alimentación como la gastrostomía endoscópica percutánea (GEP) o la gastrostomía de inserción radiológica (GIR / GRP) (Leigh 2003; Mitsomoto 2003).

La sialorrea, o pérdida no intencional de saliva por la boca, ocurre en hasta el 25% de los pacientes con ENM. Veis y colegas indicaron que, para los pacientes con ENM, la sialorrea no es causada por una mayor producción de saliva, sino por la incapacidad para deglutir las secreciones debido a la espasticidad de la lengua, la debilidad de los músculos faríngeos, de la boca y de la cara, y la pérdida de función y coordinación orofaríngea (Veis 2000). Existen dos tipos principales de saliva producidos por las tres glándulas salivales principales; la saliva serosa, que es delgada y acuosa, y la saliva mucosa, que es más espesa y más viscosa. La nariz y los pulmones también contribuyen al flujo de las secreciones, generalmente en forma de "flema" adhesiva y espesa (Newall 1996).

Todas estas formas de secreciones pueden causar malestar a los pacientes. La saliva serosa puede ser acuosa y gotear constantemente del lado de la boca, y la saliva mucosa puede ser adhesiva y espesa, lo que dificulta el despeje y contribuye a la sensación de asfixia y pánico asociado. Es importante distinguir entre la saliva delgada, líquida, y las secreciones espesas, mucosas, porque las opciones de tratamiento son diferentes (Miller 1999). La piel puede excoriarse a partir de la constante exposición a la humedad, la calidad de la voz puede verse comprometida y puede haber alteraciones del sueño por la acumulación de secreciones. Estos síntomas pueden provocar mayor fatiga, vergüenza, retiro de las actividades sociales y aislamiento. Por lo tanto, la sialorrea puede afectar significativamente la calidad de vida.

Actualmente, el riluzol, un supuesto bloqueador de la liberación de glutamato, es el único fármaco autorizado para uso en humanos en la ENM. Su efecto es moderado ya que sólo produce una prolongación de la supervivencia de aproximadamente dos a tres meses en los pacientes con ENM (Miller 2007). Por lo tanto, el control de síntomas y la maximización de la calidad de vida son los principales objetivos de cualquier tratamiento (Oliver 1996).

Actualmente, el tratamiento de la sialorrea es en gran parte una cuestión de tanteo, mediante una variedad de tratamientos farmacológicos, remedios naturales, succión oral y enfoques más invasivos, como la inyección de toxina botulínica en las glándulas salivales, la radioterapia de las glándulas salivales o la ligadura de los conductos de las glándulas salivales. Las técnicas conductuales también se recomiendan en los primeros estadios del tratamiento, como la deglución de saliva dirigida a medida que se acumula en la boca y antes de hablar. Se demostró que esta técnica era eficaz en los pacientes con enfermedad de Parkinson donde se utilizaba un broche metrónomo como recordatorio para tragar saliva de manera consciente (Marks 2001). El tratamiento parece estar regido en gran parte por la preferencia personal del médico, y en el caso de medidas más invasivas, la disponibilidad local de estas técnicas. Frecuentemente, el paciente con ENM necesitará probar varias opciones de tratamiento con grados de éxito variables.

En la bibliografía se han descrito diversos tratamientos potenciales. La salivación está mediada principalmente por la estimulación parasimpática. La acetilcolina es el neurotransmisor activo, uniendo a los receptores muscarínicos en las glándulas salivales (Meningaud 2006). Por lo tanto, los antagonistas de los receptores muscarínicos colinérgicos o fármacos con estas propiedades, como la atropina, la escopolamina (hioscina), el bromuro de glicopirronio y los antidepresivos tricíclicos, pueden utilizarse para tratar la sialorrea en la ENM (Borasio 1997). Si bien la estimulación de los receptores colinérgicos produce secreciones delgadas, serosas, la de los receptores betaadrenérgicos produce secreciones espesas ricas en moco y proteínas. Se demostró que los betabloqueantes producían alivio de las secreciones espesas en 12 de 16 pacientes con ENM bulbar (Newall 1996). El fármaco mucolítico carbocisteína también puede ser beneficioso en la ENM debido a que reduce los módulos elásticos del moco y mejora el transporte mucociliar (Sakakura 1985).

Al considerar la bibliografía actual, debe mencionarse que en 1997 Bushara fue el primero en formular la hipótesis sobre el uso de toxina botulínica para reducir el flujo salival en la ENM (Bushara 1997). Se piensa que las inyecciones de toxina botulínica reducen la sialorrea por el bloqueo de la liberación de acetilcolina en la unión neurosecretora colinérgica de las glándulas salivales (Burgen 1949). En la actualidad existe el informe de varias series, utilizando diferentes preparaciones de toxina botulínica y regímenes de tratamiento, administrados por inyección directa o abordaje transductal, con diferentes medidas de resultado (Contarino 2007; Costa 2008; Giess 2000; Jackson 2009; Lipp 2003; Manrique 2005; Porta 2001; Scott 2005 and Verma 2006).

Además, se han investigado diversas medidas destructivas en los estudios abiertos como un medio para reducir la producción salival. Un enfoque es la radioterapia de las glándulas salivales, una sola vez o en fracciones divididas (Andersen 2001; Harriman 2001; Neppelberg 2007; Stalpers 2002 and Winterholler 2001). Otra área es la de las intervenciones quirúrgicas, extirpar las glándulas salivales o destruir la inervación a las glándulas por la neurectomía del nervio timpánico (Janzen 1988).

Esta revisión bibliográfica indica que se han descrito varios tratamientos en series de casos y estudios abiertos, utilizando una variedad de medidas de resultado y tratando un rango de gravedad de casos. Una revisión sistemática puede beneficiar a los médicos e informar mejor la práctica.

Objetivos

Se revisaron los ensayos de intervenciones diseñadas para disminuir la sialorrea en la ENM.

Métodos

Criterios para la inclusión de los estudios para esta revisión

Tipos de estudios

En la revisión se incluyeron todos los estudios controlados aleatorios y cuasialeatorios. La naturaleza de las intervenciones de tratamiento imposibilitó la inclusión sólo de ensayos a doble ciego y, por lo tanto, fueron elegibles los ensayos no cegados. En la sección "Discusión" se incluyeron los ensayos no aleatorios.

Tipos de participantes

Se incluyeron sólo los ensayos que declaraban explícitamente que a los participantes se les había diagnosticado enfermedad de la motoneurona o esclerosis lateral amiotrófica probable o definitiva según los criterios reconocidos, preferentemente los criterios del Escorial (Brooks 2000). Los participantes eran mayores de 18 años de edad y de ambos sexos.

Tipos de intervenciones

Las siguientes intervenciones se compararon entre sí, con placebo o ninguna intervención:

  1. Cualquier tratamiento farmacológico administrado por cualquier vía.

  2. Inyección de toxina botulínica en las glándulas parótida o submaxilar.

  3. Radioterapia de las glándulas salivales.

  4. Técnicas quirúrgicas, por ejemplo la ligadura de los conductos de las glándulas salivales parótida y submaxilar.

  5. Otros tratamientos identificados en la bibliografía, por ejemplo tratamientos complementarios.

Tipos de medida de resultado

Medidas de resultado principales

  1. Mejoría subjetiva en la sialorrea informada por los participantes a corto plazo (una a 12 semanas) y a largo plazo (más de 12 semanas). La mejoría subjetiva se midió mediante una escala validada, o al preguntarle a los participantes si mejoraron o no.

Medidas de resultado secundarias

  1. Reducción de la cantidad de producción de saliva a corto plazo (una a 12 semanas) y a largo plazo (más de 12 semanas), mediante una medida objetiva como el peso de los hisopos o la cantidad de pañuelos de papel antes y después de la intervención.

  2. Calidad de vida de los participantes medida por una escala validada a corto plazo (una a 12 semanas) y a largo plazo (más de 12 semanas).

  3. Efectos adversos atribuibles a cualquier intervención.

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Para una presentación detallada de los resultados y de los gráficos, ver la versión PDF en inglés de esta revisión.

La revisión exhaustiva de la literatura identificó sólo un estudio controlado aleatorio del tratamiento de la sialorrea en la ENM. Éste fue un estudio positivo de una única sesión de inyecciones de toxina botulínica tipo B en las glándulas parótida y submaxilar, que produjo beneficios subjetivos y objetivos en los pacientes durante algunas semanas después de la inyección. Los criterios de elegibilidad especificaron que la población de estudio debía tener una respuesta inadecuada, o intolerancia de los fármacos anticolinérgicos, y el tratamiento con fármacos concomitantes debía ser estable o disminuir durante el seguimiento. La asignación al azar y el análisis parecían adecuados y la completitud de los datos fue satisfactoria. La intervención se describió con detalles suficientes como para permitir la reproducción por otros médicos.

A pesar de la excelente metodología para mantener el cegamiento, la mayoría de los participantes e investigadores adivinaron correctamente su asignación al tratamiento al final de la fase a doble ciego. Esta pérdida de cegamiento puede ser un corolario de la identificación de un tratamiento eficaz. El contexto clínico es que los pacientes con ENM casi siempre muestran un curso inexorablemente progresivo, y por lo tanto la sialorrea no se resuelve espontáneamente, sino que se espera que empeore a medida que se deteriora la función bulbar. Por lo tanto, el efecto del fármaco es una fuente importante de falta de cegamiento en un ensayo controlado. Por consiguiente, cuando se eligen las medidas de resultado, puede preferirse la utilización de medidas cuantitativas objetivas menos influidas por la falta de cegamiento, como el volumen de saliva producido en unidad de tiempo, como resultado primario.

Será importante la consideración cuidadosa del diseño de los ensayos para los estudios futuros. Las consideraciones éticas indican que la fase controlada con placebo debe ser tan corta como lo permita el mecanismo de acción postulado del tratamiento. A los voluntarios que comienzan en la fase de placebo quizá también se les ofrezca automáticamente la intervención activa a menos que hayan surgido consideraciones sobre la seguridad en la primera fase (diseño tardío del comienzo). Los ensayos tendrán mayor utilidad científica si todos los pacientes permanecen cegados, pero esto es más difícil con un diseño en que los participantes saben que todos utilizan agente activo en la segunda mitad del estudio. Al mantener el cegamiento, los pacientes en el tratamiento activo contribuyen con datos sobre el mantenimiento de la respuesta y la seguridad a largo plazo, y los pacientes que cambian al tratamiento activo proporcionan más información sobre la eficacia. Es probable que los ensayos necesiten participación multicéntrica, y la asignación al azar puede incluir la comparación de más de una dosis versus placebo, debido a la escasez de datos preliminares.

Existen otros ensayos no aleatorios, habitualmente abiertos, sobre el uso de la toxina botulínica para reducir la producción de saliva en la ENM. Estos ensayos apoyan un efecto beneficioso de la toxina botulínica, y algunos utilizaron medidas de resultado objetivas y cuantitativas. Giess y colegas inyectaron toxina botulínica en la glándula parótida de sólo tres pacientes con ENM y en la glándula parótida y submaxilar de dos pacientes con ENM (Giess 2000). Cuatro semanas después de la última inyección se halló una reducción significativa del número de pañuelos de papel utilizados diariamente. Cuatro de los cinco participantes informaron una mejoría en la calidad de vida asociada con la reducción acentuada de la sialorrea, como lo demuestra la disminución de la captación del radiotrazador en la escintigrafía de la parótida después de las inyecciones de toxina botulínica. Un participante con enfermedad de progresión rápida no mostró beneficios clínicos después de repetidas inyecciones en la glándula parótida y submaxilar, a pesar de una captación del radiotrazador notablemente reducida en la glándula parótida. En otro estudio abierto, la toxina botulínica se inyectó en la glándula parótida de diez participantes con ENM (Verma 2006). De las ocho personas que finalizaron el estudio, cinco mostraron una mejoría de 2,5 o más en la escala analógica visual (EAV). Además, el recuento de pañuelos de papel fue significativamente inferior a las cuatro semanas después del tratamiento. La inyección de la glándula parótida y submaxilar fue informada por Costa y colegas, que mostraron una reducción media del 70% en la EAV de la gravedad de la sialorrea en 12 de 16 pacientes, y una reducción del 60% del peso de rollos de algodón para considerar la producción de saliva (Costa 2008). Porta y colegas informaron una mejoría en la sialorrea en tres de los cuatro participantes con ENM que recibieron inyecciones de toxina botulínica guiadas por ecografía en la glándula parótida y submaxilar (Porta 2001). En este estudio, se utilizó una escala analógica visual completada por los participantes para evaluar la tasa de salivación. En un estudio de Manrique y colegas, cuatro de los cinco participantes con ENM inyectados con toxina botulínica en la glándula parótida y submaxilar informaron una mejoría significativa de los síntomas y la calidad de vida en base a un cuestionario clínico (Manrique 2005). Otro estudio informó una reducción significativa general de la sialorrea, medida por el peso de rollos de algodón, y una mejoría significativa en cuatro escalas de evaluación clínica en un grupo de 18 participantes (nueve con ENM y nueve con enfermedad de Parkinson) que habían recibido inyecciones de toxina botulínica guiadas por ecografía en la glándula parótida y submaxilar (Contarino 2007).

Las inyecciones de toxina botulínica en la glándula salival tienen varios efectos secundarios potenciales; los más frecuentes incluyen saliva viscosa, dolor local, debilidad al masticar y, debido a que la respuesta a la dosis por parte del individuo es imprevisible, sensación de sequedad en la boca (Costa 2008; Porta 2001). Por lo general, el tratamiento parece ser bien tolerado, aunque se informan efectos adversos graves como la infección de glándulas salivales y disfagia (Winterholler 2001).

Todos los datos publicados sobre la radioterapia de la glándula salival para reducir la producción de saliva en la ENM son abiertos. Andersen y colegas informaron un estudio piloto prospectivo de radioterapia de dosis baja en la glándula parótida y submaxilar de los participantes con ENM (Andersen 2001). En cada lado, la dosis de radiación fue de 7 Gray (Gy) (Gy como una dosis única) en los primeros 13 participantes y de 7,5 Gy en los últimos cinco participantes. Dieciséis de los 18 participantes tratados informaron una reducción satisfactoria a buena de la sialorrea de hasta cuatro a seis meses, un participante presentó xerostomía y necesitó sustitutos de saliva, y otro participante no informó efecto alguno. Otro estudio informó el tratamiento de la glándula submaxilar y parótida de cinco participantes con ENM con una única fracción de 8 Gy y cuatro participantes con dos fracciones de 6,25 Gy (total de 12,5 Gy) (Harriman 2001). Se halló que 8 Gy de radiación era eficaz en el control de la sialorrea y el aumento de la dosis no mejoraba el control inicial. En el grupo de 8 Gy, cuatro de los cinco participantes tuvieron un beneficio subjetivo significativo a dos semanas después del tratamiento. En este grupo, tres de cinco participantes completaron la visita a los dos meses y de estas personas, dos tuvieron un beneficio significativo subjetiva (medido por un cuestionario) y objetivamente (medido por el peso de rollos de pañuelos de papel). En el grupo de 12,5 Gy, uno de tres participantes vivos informó un beneficio subjetivo a dos semanas después del tratamiento, mientras que los dos participantes que completaron la visita a los dos meses mostraron una mejoría subjetiva y objetiva. Fue difícil evaluar el control a largo plazo de la sialorrea debido a que los participantes en el estudio estaban muy enfermos y su expectativa de vida era muy corta. Stalpers y Moser informaron el tratamiento de 19 participantes con ENM con radioterapia de la glándula parótida (Stalpers 2002). La dosis de radiación prescrita en todos los participantes fue de 12 Gy en dos fracciones una vez por semana (Stalpers 2002). Tres participantes recibieron una fracción sola, dos de los cuáles ya tenían una respuesta satisfactoria después de la primera fracción, y uno no quiso una segunda fracción. Catorce participantes informaron una respuesta satisfactoria dentro de dos a tres semanas de la radiación inicial, completa en 11 y parcial en tres. Se irradiaron nuevamente cuatro participantes sin mejoría después del tratamiento inicial, y sólo uno mostró mejoría parcial. Los efectos adversos de la radioterapia en estos estudios fueron leves, como dolor en la glándula parótida y sensación de sequedad en la boca (Andersen 2001).

Desde el punto de vista quirúrgico, existen muy pocas series de casos publicadas. En una serie pequeña, cinco pacientes con ENM sometidos a escisión de la glándula submaxilar sólo tuvieron un control limitado de la sialorrea, mientras que uno con neurectomía timpánica unilateral mostró mejor respuesta al tratamiento (Janzen 1988).

Conclusiones de los autores

Implicaciones para la práctica

Existen pruebas sumamente limitadas de los ensayos controlados aleatorios acerca de los tratamientos para reducir la sialorrea en la ENM. El ensayo bien diseñado sobre la toxina botulínica tipo B inyectada en la glándula parótida y submaxilar mostró efectos beneficiosos durante cuatro o más semanas (Jackson 2009).

Implicaciones para la investigación

Se necesita considerable trabajo adicional sobre el tratamiento de este síntoma angustiante. Se necesita la comprensión fundamental de la naturaleza de la sialorrea para diferenciar entre las secreciones espesas, mucosas y la sialorrea acuosa. También sería útil validar una medida de autoinforme del paciente, debido a que los estudios anteriores han utilizado diferentes EAV y muchos cuestionarios no validados. Los diseños para investigaciones futuras también deben reflejar la necesidad de medidas de resultado objetivas, como la tasa de producción de saliva o la escintigrafía de glándulas salivales. Estos datos son necesarios porque una intervención eficaz puede tener un efecto de la ausencia de cegamiento. Los ensayos controlados con placebo con un análisis de intención de tratar son todavía importantes, ya que puede haber muchos factores imprevisibles que influyan en la sialorrea, como la respiración por boca, la hidratación general, la dieta, el estadio de la enfermedad, y la medicación concomitante.


Carátula

 

Autores

Carolyn A Young1, Cathy Ellis2, Julia Johnson3, Sivakumar Sathasivam4, Nicky Pih5

Filiación

1The Walton Centre for Neurology and Neurosurgery, , Lower Lane , Fazakerley , Liverpool , UK , L9 7LJ
2Academic Neurosciences Centre, King's College Hospital, Motor Nerve Clinic , Denmark Hill , London , UK , SE5 9RS
3King's College Hospital, Speech and Language Therapy Department , Denmark Hill , London , UK , SE5 9RS
4The Walton Centre for Neurology and Neurosurgery, Neurology Department , Lower Lane , Liverpool , UK , L9 7LJ
5Neuro Rehabilitation Unit, Research Office , The Walton Centre for Neurology , Liverpool , UK , L9 7LJ

Información de contacto

Carolyn A Young
The Walton Centre for Neurology and Neurosurgery, , Lower Lane , Fazakerley , Liverpool , UK , L9 7LJ
E-mail: Carolyn.Young@thewaltoncentre.nhs.uk

Pueden consultar la versión completa en inglés : PULSANDO AQUÍ