Creatina y análogos de creatina para la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares


Autores

Deborah L Horjus, Inge Oudman, Gert A van Montfrans, Lizzy M Brewster
Cómo citar la revisión: Horjus D, Oudman I, van Montfrans G, Brewster L. Creatina y análogos de creatina para la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011 Issue 11. Art. No.: CD005184. DOI: 10.1002/14651858.CD005184
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Resumen

Antecedentes

El sistema de creatinquinasa, el sistema regulador central del metabolismo energético celular, proporciona ATP in situ a los ATP-ases involucrados en el transporte de iones y la contracción muscular. Además, el sistema de enzimas proporciona una protección relativa contra la isquemia tisular y la acidosis. Por tanto, el sistema podría ser un objetivo para la intervención farmacológica.

Objetivos

Evaluar sistemáticamente las pruebas con respecto a la efectividad de las intervenciones dirigidas directamente al sistema de creatinquinasa en comparación con el control con placebo en pacientes adultos con hipertensión esencial o enfermedades cardiovasculares.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos electrónicas: Medline (1950 - feb 2011), Embase (hasta feb 2011), Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register) (Número 3, agos 2009), Latin-American/Caribbean databank Lilacs; referencias de libros de texto y revisiones; contacto con expertos y compañías farmacéuticas; y búsquedas en Internet. No hubo restricciones de idioma.

Criterios de selección

Ensayos controlados aleatorios que compararan la creatina, el fosfato de creatina, o la ciclocreatina (cualquier vía, dosis o duración del tratamiento) con placebo; en pacientes adultos con hipertensión esencial, insuficiencia cardíaca, o infarto de miocardio. No se incluyeron artículos sobre el uso de creatina a corto plazo durante la cirugía cardíaca.

Obtención y análisis de los datos

Los resultados evaluados fueron la muerte, el infarto de miocardio total (mortal o no mortal), las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca congestiva, el cambio en la fracción de eyección y los cambios en la presión arterial diastólica y sistólica en mmHg o como cambio del porcentaje.

Resultados principales

Se revisaron los informes completos o los resúmenes de 1164 artículos, lo cual produjo 11 ensayos que consideraban el tratamiento con creatina o análogos de creatina en 1474 pacientes con insuficiencia cardíaca, cardiopatía isquémica o infarto de miocardio. No se identificó ningún ensayo en pacientes con hipertensión. Se identificaron 11 ensayos (1474 pacientes a partir de los 35 años de edad) que comparaban el tratamiento adicional del fármaco con creatina en el tratamiento estándar con el control con placebo en pacientes con insuficiencia cardíaca (seis ensayos en 1226 / 1474 pacientes), o infarto agudo de miocardio (cuatro ensayos en 220 / 1474 pacientes) o uno sobre la cardiopatía isquémica (28 / 1474 pacientes). Los fármacos usados fueron la creatina, el fosfato de creatina (por vía oral, intravenosa o intramuscular) o la fosfocreatinina. En los ensayos que consideraron la insuficiencia cardíaca, se estudiaron los tres compuestos diferentes; creatina por vía oral (Gordon 1995, Kuethe 2006), fosfato de creatina vía infusión intravenosa (Ferraro 1996, Grazioli 1992) y fosfocreatinina por vía oral (Carmenini 1994, Maggi 1990). Por el contrario, los ensayos del infarto agudo de miocardio estudiaron el fosfato de creatina intravenosa solamente. En el ensayo de la cardiopatía isquémica (Pedone 1984), el fosfato de creatina se administró dos veces al día a través de una inyección intramuscular a los pacientes ambulatorios y mediante una infusión intravenosa a los pacientes hospitalizados. La duración de la intervención de estudio fue más corta para los pacientes agudos, desde una infusión intravenosa de dos horas de fosfato de creatina en los pacientes con infarto agudo de miocardio (Ruda 1988, Samarenko 1987), hasta seis meses en los pacientes con insuficiencia cardíaca bajo tratamiento con fosfocreatinina oral (Carmenini 1994). En los pacientes con infarto agudo de miocardio, el período de seguimiento varió desde el período de tratamiento agudo (Ruda 1988) hasta 28 días después del comienzo de los síntomas (Samarenko 1987) o hasta el final del período de hospitalización (Zochowski 1994). En los otros ensayos, no hubo ningún seguimiento después de la interrupción del tratamiento, excepto por Gordon 1995 que siguió a los pacientes hasta cuatro días después de la interrupción de la intervención.

Sólo dos de cuatro ensayos en los pacientes con infarto agudo de miocardio informaron los resultados de la mortalidad, sin ningún efecto significativo de la creatina o los análogos de creatina (CR 0,73; IC: 0,22 - 2,45). Además, no hubo ninguna significación en la progresión del infarto de miocardio ni en la mejoría en la fracción de eyección. El efecto principal de las intervenciones parece ser la mejoría de la arritmia.

Conclusiones de los autores

Esta revisión halló pruebas no concluyentes para decidir sobre el uso de los análogos de creatina en la práctica clínica. En particular, no está claro si hay un efecto sobre la mortalidad, la progresión del infarto de miocardio y la fracción de eyección, mientras que hay algunas pruebas de que la arritmia y la disnea podrían mejorar. Sin embargo, no está claro cuál es el análogo, la dosis, la vía de administración y la duración del tratamiento más efectivos. Además, debido al tamaño de la muestra pequeño de los ensayos examinados y la heterogeneidad de la población incluida en estos informes, se necesitan estudios clínicos más grandes para confirmar estas observaciones.

Resumen en términos sencillos

Efectividad de los análogos de creatina para las enfermedades cardíacas

La creatinquinasa es una enzima que regenera la ATP celular, que se usa para los procesos que demandan energía. Esta revisión evaluó las estrategias terapéuticas existentes dirigidas al sistema de creatinquinasa para las enfermedades cardiovasculares. Los ensayos disponibles indican una mejoría en el ritmo cardíaco anormal y la disnea en la cardiopatía. El efecto sobre la muerte y el tamaño del infarto de miocardio y la función cardíaca fue poco claro. Debido al tamaño de la muestra pequeño de los ensayos examinados y la heterogeneidad de la población incluida en estos informes, se necesitan estudios clínicos más grandes para confirmar estas observaciones.

Antecedentes

El sistema de creatinquinasa, el sistema regulador central del metabolismo energético celular, es primordial para la función cardiovascular (Brewster 2000). La creatinquinasa regula, amortigua y transporta, a través del fosfato de creatina y la creatina, la ATP producida por la glucólisis y la fosforilación oxidativa, a los sitios de consumo de energía como las miofibrillas y las bombas de iones de la membrana. La enzima sustrato creatina se encuentra normalmente en la carne y el pescado, aunque también se sintetiza en el cuerpo humano a partir de los aminoácidos dietéticos. La síntesis comienza en el riñón cuando la arginina y la glicina forman el ácido guanidoacético. Este producto es metilado en el hígado, y da lugar a la creatina (ácido acético metilguanidina). Los niveles normales de creatina en plasma son de 40 - 100 micromoles/litro (mcM/L); los niveles son de alrededor de 25 mcM/L en los vegetarianos. El reservorio corporal total en los adultos es de aproximadamente 120-140 gramos. Alrededor del 95% de las reservas del cuerpo se encuentran en el músculo; la creatina también se encuentra en el hígado, el riñón, el semen, el cerebro, los ojos y el sistema nervioso (Wyss 2000).
Los miocitos usan la creatina (Cr) para producir fosfato de creatina (CrP) a través de la creatinquinasa. El fosfato de creatina se usa para convertir el difosfato de adenosina (ADP) en trifosfato de adenosina (ATP). Mediante el uso de los iones de hidrógeno para producir ATP, la creatinquinasa también amortigua los iones de hidrógeno intracelular asociados con la producción de lactato y la fatiga muscular durante la contracción muscular. Hay pruebas de que el sistema de creatinquinasa protege el sistema cardiovascular de la isquemia y aumenta la contractilidad. Las implicaciones cardiovasculares son que se sugiere que la hipertensión ocurre antes y es más grave con el aumento de las actividades de este sistema de enzimas (Brewster 2000; Brewster 2006). Por otro lado, la disminución de las actividades de la CK se asocian con insuficiencia cardíaca (Ingwall 2004, Neubauer 2007). El sistema por lo tanto, podría ser un objetivo para la intervención farmacológica en las enfermedades cardiovasculares (Field 1996; Schaufelberger 1998).

Objetivos

Evaluar sistemáticamente las pruebas con respecto a la efectividad de las intervenciones dirigidas directamente al sistema de creatinquinasa en comparación con el control con placebo en pacientes adultos con hipertensión esencial o enfermedades cardiovasculares.

Métodos

Criterios para la inclusión de los estudios para esta revisión

Tipos de estudios

Ensayos controlados aleatorios. No hubo restricciones de idioma. Se excluyeron los resúmenes y las revisiones. Los estudios podían haberse realizado en cualquier ámbito (hospitalario, ambulatorio, de asistencia de día, o comunitario).

Tipos de participantes

Se consideró a los adultos (a partir de los 18 años de edad) con enfermedades cardiovasculares (hipertensión esencial, insuficiencia cardíaca o infarto de miocardio).

Tipos de intervenciones

Se consideraron los estudios que examinaban los agentes que interfieren directamente con el sistema energético de creatinquinasa, como la creatina, el fosfato de creatina u otros análogos de creatina versus placebo. La intervención podía administrarse por cualquier vía, en cualquier dosis y con cualquier duración. No se incluyeron artículos sobre el uso de creatina durante la cirugía cardíaca.

Tipos de medida de resultado

Los resultados evaluados fueron la muerte, el infarto de miocardio total (mortal o no mortal), la hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva, el cambio en la fracción de eyección y los cambios en la presión arterial diastólica y sistólica en mmHg o como cambio de porcentaje.

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Para una presentación detallada de los resultados y de los gráficos, ver la versión PDF en inglés de esta revisión.

La actividad alta del sistema energético de creatinquinasa se ha asociado con un riesgo mayor de desarrollar hipertensión arterial (Brewster 2000, Brewster 2006). Por otro lado, una actividad demasiado baja podría dar lugar a la insuficiencia cardíaca y al infarto de miocardio (Ingwall 2004, Neubauer 2007). Aunque hay pruebas de que el sistema de creatinquinasa tiene una función crucial en la homeostasis de energía, la contractilidad cardiovascular y la resistencia isquémica (Brewster 2000, Brewster 2006, Ingwall 2004, Neubauer 2007), hasta donde se conoce, las pruebas existentes sobre los fármacos dirigidos directamente a este sistema en los seres humanos no se han examinado anteriormente de forma sistemática. En esta revisión, no se encontró ningún ensayo de los fármacos dirigidos al sistema de CK en pacientes con hipertensión. Los ensayos existentes consideraron principalmente el infarto de miocardio y la insuficiencia cardíaca. Se encontraron pocas pruebas de un efecto beneficioso de la creatina y los análogos de creatina en los resultados predefinidos, incluida la fracción de eyección y la mortalidad. El agrupamiento de los datos dio lugar a una estimación puntual de 0,71 para la mortalidad sin pruebas de heterogeneidad, aunque este resultado no alcanzó significación estadística. Al no encontrar significación en la progresión del infarto de miocardio o la mejoría en la fracción de eyección, el efecto principal parece ser la mejoría de la arritmia. Se informó que los latidos ventriculares prematuros, las extrasístoles ventriculares y los bloqueos atrioventriculares se redujeron significativamente con el uso de fosfato de creatina o fosfocreatinina.

Las limitaciones de esta revisión son el tamaño de la muestra pequeño de los ensayos examinados y la heterogeneidad clínica en los pacientes, la duración, la modalidad de tratamiento (oral, intramuscular, o intravenoso) y los fármacos usados (creatina, fosfato de creatina y fosfocreatinina). Por lo tanto, se necesitan estudios clínicos más amplios para confirmar estas observaciones. En particular, el efecto potencial sobre la mortalidad debe estudiarse de forma adicional con un tamaño de la muestra más grande. La importancia del sistema de creatinquinasa para las funciones cardiovasculares hace que el sistema sea un objetivo terapéutico interesante para la intervención farmacológica en las enfermedades cardiovasculares.

Conclusiones de los autores

Implicaciones para la práctica

Hay pruebas no concluyentes para decidir sobre el uso de los análogos de creatina en la práctica clínica. En particular, no está claro si hay un efecto sobre la mortalidad, la progresión del infarto de miocardio y la fracción de eyección. Existen algunas pruebas de que la arritmia y la disnea podrían mejorar. Sin embargo, no está claro cuál es el análogo, la dosis, la vía de administración y la duración del tratamiento más efectivos.

Implicaciones para la investigación

Se necesitan estudios clínicos más amplios para confirmar las observaciones de los efectos beneficiosos del apoyo del sistema de creatinquinasa con análogos de creatina para la cardiopatía.
La importancia del sistema de creatinquinasa para el rendimiento cardiovascular bajo demandas enérgicas altas, hace que el sistema sea un objetivo interesante para las intervenciones terapéuticas en las enfermedades cardiovasculares.


Carátula

 

Autores

Deborah L Horjus1, Inge Oudman1, Gert A van Montfrans1, Lizzy M Brewster1

Filiación

1Academic Medical Centre, University of Amsterdam, Department of Internal Medicine, Division of Vascular Medicine , Meibergdreef 9 , Amsterdam , Netherlands , 1105 AZ

Información de contacto

Deborah L Horjus
Academic Medical Centre, University of Amsterdam, Department of Internal Medicine, Division of Vascular Medicine , Meibergdreef 9 , Amsterdam , Netherlands , 1105 AZ
E-mail: d.l.horjus@amc.uva.nl

Pueden consultar la versión completa en inglés : PULSANDO AQUÍ