Tratamiento antiviral y otras intervenciones terapéuticas para la queratitis epitelial por virus del herpes simple


Autores

Kirk R. Wilhelmus
Cómo citar la revisión: Wilhelmus K. Tratamiento antiviral y otras intervenciones terapéuticas para la queratitis epitelial por virus del herpes simple. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010 Issue 12. Art. No.: CD002898. DOI: 10.1002/14651858.CD002898
Versión reducida de la revisión. Puede consultar la versión completa en inglés PULSANDO AQUÍ

Resumen

Antecedentes

Las enfermedades oculares debidas al virus del herpes simple (HSV) se presentan frecuentemente como queratitis epitelial.

Objetivos

Comparar la efectividad relativa de los agentes antivirales, el interferón, y el desbridamiento corneal en el tratamiento de la queratitis epitelial aguda por HSV.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en CENTRAL (Cochrane Library 2010, número 4), MEDLINE (enero 1950 hasta octubre 2010), EMBASE (enero 1980 hasta octubre 2010), Latin American and Caribbean Literature on Health Sciences (LILACS) (enero 1982 hasta octubre 2010), Zetoc (British Library's Electronic Table of Contents), System for Information on Grey Literature in Europe (openSIGLE), Biosciences Information Service (BIOSIS), en el metaRegister of Controlled Trials (mRCT) (www.controlled-trials.com), ClinicalTrials.gov (www.clinicaltrials.gov), Japan Information Center of Science and Technology (JICST-EPlus) y en la China Academic Journals database (CAJ) vía China National Knowledge Infrastructure (CNKI) con citas confirmadas utilizando China/Asia On Demand (COAD). No hubo restricciones de idioma o de fecha en la búsqueda de ensayos. Las búsquedas en todas las bases de datos excepto en CNKI y COAD se realizaron por última vez el 27 de octubre de 2010, la búsqueda en CNKI y COAD se realizó el 1 de abril de 2010. También se realizaron búsquedas en compendios bibliográficos, resúmenes de congresos y listas de referencias.

Criterios de selección

De 152 estudios elegibles, se analizaron 106 ensayos de tratamiento comparativo que incluían 5 872 ojos con queratitis epitelial dendrítica o geográfica en cuanto a la restitución de la córnea durante dos semanas.

Obtención y análisis de los datos

Las intervenciones se compararon a los 14 días después de la inclusión en el ensayo mediante el cálculo del cociente de riesgos (CR) que se ajustó con CR indirecto, evaluado por un índice de incongruencia (I2) y complementado por un CR de siete días y un cociente de riesgos instantáneos (CRI).

Resultados principales

La idoxuridina permitió una reepitelialización corneal más temprana, aunque no estuvo claro si fue mejor en el resultado de la restitución que en el control debido a que hubo pocos ensayos con seguimientos de 14 días. La vidarabina dio lugar a un resultado significativamente mejor que el placebo en un ensayo (CR 1,96; IC del 95%: 1,10 a 3,49). En comparación con la idoxuridina, en los análisis directos e indirectos combinados, la vidarabina (CR 1,11; IC del 95%: 1,03 a 1,19), la trifluridina (CR 1,31; IC del 95%: 1,20 a 1,42), el aciclovir (CR 1,23; IC del 95%: 1,16 a 1,31), la brivudina (CR 1,38; IC del 95%: 1,18 a 1,61) y el ganciclovir (CR 1,40; IC del 95%: 1,25 a 1,57) fueron significativamente más eficaces. La trifluridina (CR 1,12; IC del 95%: 1,04 a 1,21) y el aciclovir (CR 1,11; IC del 95%: 1,05 a 1,19) pareció más efectivo que la vidarabina. No se encontraron diferencias significativas en las comparaciones entre el aciclovir, la trifluridina y la brivudina. La comparación del ganciclovir con el aciclovir fue limitada por la heterogeneidad y el posible sesgo de publicación. El uso conjunto de dos antivirales tópicos (CR 1,00; IC del 95%: 0,89 a 1,12) y el uso de aciclovir oral solo (CR 0,92; IC del 95%: 0,79 a 1,07) o combinado con un antiviral tópico (CR 1,08; IC del 95%: 0,99 a 1,17) pareció igual de efectivo que el tratamiento antiviral tópico. En comparación con la monoterapia antiviral, la combinación de un antiviral con interferón (CR 1,03; IC del 95%: 0,99 a 1,07) o con el desbridamiento (CR 1,04; IC del 95%: 0,95 a 1,14) no produjo resultados significativamente mejores aunque podría haber acelerado la curación. El resultado de la restitución del epitelio corneal mejoró al agregar el tratamiento antiviral al desbridamiento (CR 1,21; IC del 95%: 1,04 a 1,42).

Conclusiones de los autores

La trifluridina y el aciclovir son más efectivos que la idoxuridina o la vidarabina y similares en cuanto a la efectividad terapéutica. La brivudina y el ganciclovir son al menos iguales de efectivos que el aciclovir. Aunque no mejora el resultado, la combinación de interferón y un agente antiviral puede acelerar la restitución. La efectividad del desbridamiento del epitelio corneal mejora con la administración de un agente antiviral.

Resumen en términos sencillos

Tratamientos antivirales, con interferón y con desbridamiento para la enfermedad ocular por herpes simple

El herpes ocular es una infección del ojo prevaleciente y recurrente. Sin tratamiento, sólo la mitad de las infecciones herpéticas no complicadas de la superficie de la córnea se resuelven en dos semanas. Existen varios tratamientos, que varían desde la administración de fármacos hasta la limpieza superficial, que procuran acortar el curso de la infección herpética de la superficie corneal conocida como queratitis dendrítica o, si el área es más amplia, queratitis geográfica. Esta revisión proporciona orientación basada en pruebas sobre la efectividad comparativa de las intervenciones para la queratitis epitelial por virus del herpes simple (HSV), mediante el análisis sistemático de los ensayos clínicos de Europa, Norteamérica, Asia, Australia y África. Las tasas de restitución corneal se examinaron durante el tratamiento con antivirales, interferón o desbridamiento de la superficie corneal. Los primeros fármacos antivirales nucleósidos tópicos, la idoxuridina y la vidarabina, fueron moderadamente efectivos aunque los fármacos antivirales más nuevos como la trifluridina y el aciclovir fueron mejores. Las preparaciones oftálmicas de la trifluridina, el aciclovir, el ganciclovir y la brivudina tuvieron una efectividad casi equivalente y permitieron curar aproximadamente el 90% de los ojos tratados en dos semanas. Al mismo tiempo que el desarrollo de los fármacos antivirales nucleósidos, se estudió el interferón, que es una proteína antiviral del sistema de defensa inmunitaria, en ensayos que indicaron la efectividad de las formulaciones tópicas. En comparación con el tratamiento antiviral, la combinación de interferón con un agente antiviral nucleósido pareció facilitar la restitución temprana de la queratitis dendrítica. Antes de la introducción de los fármacos antivirales y el interferón, el tratamiento primario de la queratitis dendrítica era la eliminación de la superficie corneal infectada mediante raspado físico o erosión química. Aunque los métodos de desbridamiento existen desde hace mucho tiempo, no hay pruebas que establezcan su eficacia y seguridad. El uso conjunto del desbridamiento y el tratamiento antiviral favoreció la recuperación corneal aunque no fue mejor que los fármacos antivirales solos en cuanto al resultado de restitución del epitelio corneal.

Antecedentes

El virus del herpes simple (HSV) es un virus herpes humano que afecta a la mayoría de las personas. Después de la exposición inicial, generalmente durante la primera infancia o adolescencia, el HSV tipo 1 puede producir un síndrome viral primario aunque más a menudo sigue siendo subclínico y establece la latencia en las neuronas de los ganglios trigéminos (Toma 2008). Más adelante la reactivación causa la replicación viral que, aunque a menudo es asintomática, en ocasiones provoca inflamación ocular (Wald 2007).

Descripción de la condición

Reactivación y recurrencia

El rayo ultravioleta y la temperatura reactivan la queratitis experimental por HSV (Laycock 1991; Varnell 1995) aunque no se ha probado que la exposición a la luz solar, las condiciones climáticas, las enfermedades febriles y los factores estresantes psicológicos sean factores desencadenantes (HEDS Group 2000a; HEDS Group 2001; Kip 2001; Stan 2000). La queratitis epitelial por HSV se ha presentado después del uso de lentes de contacto (Mucci 2009), lesiones de la córnea (Sundmacher 1986), inyecciones intraoculares o perioculares (Hashizume 2009; Khalili 2009), cirugía del segmento anterior (Patel 2009), trasplante de córnea (Borderie 2004; Hassan 2009; Rezende 2004; Robert 2005), y el uso de algunos fármacos tópicos como los análogos de la prostaglandina (Alm 2008; Villegas 2008). Las recurrencias herpéticas pueden tornarse más frecuentes con el envejecimiento (Young 2010). La queratitis epitelial por HSV puede ser más prevalente o grave en alérgicos, receptores de trasplante de córnea, pacientes que reciben corticosteroides (Williams 1977) y pacientes con inmunosupresión (Hodge 1997; Kaiserman 2006; Prabriputaloong 2006; Remeijer 1997; Rezende 2006).

Epidemiología del herpes ocular

Desde el punto de vista epidemiológico, el HSV recurrente es una causa importante de enfermedad ocular infecciosa e inflamatoria y afecta a los niños, a los adolescentes, a los adultos y a las personas de edad muy avanzada (Liesegang 2001; Wilhelmus 2008a). La prevalencia calculada de la enfermedad ocular por HSV es de 15 por 10 000 habitantes (Liesegang 1989a). La incidencia del HSV ocular como primer episodio en los centros de Europa y Norteamérica es de cuatro a 13 por 100 000 personas-años (Labetoulle 2005; Liesegang 1989a; Mortensen 1979; Ribaric 1976; Young 2010). La incidencia de episodios adicionales de queratitis por HSV es de 12 a 18 por 100 000 personas-años (Labetoulle 2005; Liesegang 1989a). A nivel mundial, se calcula que 10 millones de personas han tenido la enfermedad ocular herpética, y aproximadamente dos millones de individuos presentaron pérdida de la visión en el ojo afectado.

Queratitis epitelial

La queratitis epitelial es la forma más común de enfermedad ocular por HSV, y constituye aproximadamente el 50% a 80% del herpes ocular (Labetoulle 2005; Liesegang 1989a; Uchio 1994; Young 2010). La incidencia de queratitis epitelial por HSV nueva o recurrente se calcula en 12 a 22 personas por 100 000 personas-años (Labetoulle 2005; Liesegang 1989b; Mortensen 1979). En una escala global, cada año ocurre cerca de un millón de episodios nuevos o recurrentes de queratitis epitelial por HSV.

La configuración habitual es una queratitis epitelial dendrítica, una infección dolorosa de la superficie corneal que adopta un patrón en forma de ramas y surcos (Tabery 2010). La queratitis epitelial geográfica es una forma macroulcerosa de infección corneal que complica el uso de corticosteroides o la inmunodeficiencia. La queratitis epitelial por HSV habitualmente es unilateral. El ojo contralateral es afectado ocasionalmente de forma simultánea o posteriormente (Liesegang 2001), aunque los pacientes con atopia o una desviación inmune pueden estar predispuestos a queratitis epitelial por HSV en ambos ojos (Souza 2003; Wilhelmus 1981c). Además del HSV-1, las causas mucho menos comunes de queratitis epitelial dendrítica son el HSV-2 (Kaneko 2008; Neumann-Haefelin 1978; Vannini 1986), el virus varicela-zóster (Bierly 1994; Hu 2010; Pavan-Langston 1973), y, con muy poca frecuencia, el citomegalovirus (Wilhelmus 1996b), el virus Epstein-Barr (Pflugfelder 1990), o el adenovirus (Chodosh 1995). Las pruebas de laboratorio pueden ayudar a establecer la etiología de los casos atípicos (Chanzy 2002).

Descripción de la intervención

Se han usado muchas intervenciones en el tratamiento de la queratitis epitelial por HSV (Wilhelmus 2000). El legrado y la cauterización de la superficie ocular comenzaron a usarse en 1890 (Kipp 1890) seguidos de la aplicación de reactivos citotóxicos en 1900 (Friedenwald 1900). El desbridamiento, la yodización y la carbolización del epitelio corneal fueron los remedios habituales para la queratitis ulcerosa superficial durante la primera mitad del siglo XX.

Al identificar que la queratitis dendrítica estaba asociada con un síndrome herpético (Verhoeff 1909) y era causada por un virus (Grüter 1920), se seleccionaron diversos compuestos antiinfecciosos como tratamientos potenciales (Bauer 1985; Graupner 1969). Un análogo de la pirimidina, la idoxuridina (iododeoxiuridina, IDU), se desarrolló originalmente como un fármaco anticanceroso y se convirtió en el primer agente antiviral en 1962 (Kaufman 1962). En la década siguiente un análogo de la purina, la vidarabina (arabinósido de adenina, ARA-A), también se introdujo a la práctica oftálmica (Whitley 1980). Posteriormente, ambos se reemplazaron con otros análogos nucleósidos que se comercializaron como soluciones, geles o ungüentos oftálmicos. Los mismos incluyen la trifluridina (trifluorotimidina, TFT) (Carmine 1982), el aciclovir (acicloguanosina, ACV) (Richards 1983; Wagstaff 1994), la brivudina (bromovinildeoxiuridina, BVDU) (De Clerq 2005), y el ganciclovir (dihidroxipropoximetilguanina, DHPG) (Tabbara 2010).

Mientras se realizaban los estudios sobre los antivirales nucleósidos, se descubrió el interferón en 1957, se probó contra el HSV en 1960, y se evaluó para el tratamiento de la queratitis epitelial por HSV en 1963 (Tommila 1963). El interferón surgió como una estrategia diferenciada de tratamiento para la enfermedad ocular viral (Jones 1967). Los ensayos de tratamiento comparativo del interferón tópico que comenzaron en 1976 mostraron que el interferón era clínicamente efectivo en el tratamiento de la queratitis epitelial por HSV. Se probaron varias formulaciones, usos y dosificaciones de interferón tipo I. Los mismos se examinaron de forma aislada, con un nucleósido antiviral, o después del desbridamiento (Cantell 1995; Sundmacher 1982; Sundmacher 1983). Mientras que las gotas oftalmológicas de interferón pueden prepararse extemporáneamente, la preparación tópica no está disponible ampliamente para el uso clínico.

De qué manera podría funcionar la intervención

El tratamiento de la queratitis epitelial por HSV procura detener la infección viral activa de la córnea, de forma rápida y segura, y de ese modo controlar los síntomas y permitir el restablecimiento de una superficie ocular normal. Los nucleósidos antivirales incluidos los análogos de la purina como la vidarabina, el aciclovir, y el ganciclovir; y los análogos de la pirimidina como la idoxuridina, la trifluridina y la brivudina inhiben la replicación del HSV al interferir con la síntesis de ADN viral durante la transcripción del genoma viral. El aciclovir, el ganciclovir y la brivudina son potencialmente menos tóxicos que los otros antivirales ya que son procesados por una enzima codificada por el virus, la quinasa de timidina, para inhibir la polimerasa de ADN viral. Aunque ocurren con poca frecuencia en pacientes inmunocompetentes con enfermedad ocular herpética, las mutaciones esporádicas en los genes virales que codifican la quinasa de timidina o la polimerasa de ADN pueden conferir resistencia a los antivirales. El interferón-α y el interferón-β son citocinas capaces de activar una vía intracelular que estimula los genes huéspedes que afectan las respuestas antivirales. El interferón y un antiviral nucleósido pueden tener una interacción aditiva o sinérgica. Otros agentes oftálmicos tópicos como los antiinflamatorios no esteroides tienen efectos variables sobre la replicación del virus del herpes simple. El desbridamiento o la cauterización química del epitelio corneal eliminan o destruyen las células infectadas por virus de la superficie corneal y son seguidas de la regeneración del epitelio corneal cuando el virus residual no causa infección ocular recrudescente.

Por qué es importante realizar esta revisión

Un agente antiviral es el tratamiento preferido para la queratitis epitelial por virus del herpes simple, seguido de interferón y desbridamiento (Sundmacher 2009). Sin embargo, persisten las controversias acerca del agente antiviral óptimo, la función del interferón y la efectividad de los métodos de desbridamiento (Epstein 1989; Guess 2007; Kastner 1984). Las encuestas entre los oftalmólogos revelaron algunas diferencias de opinión en cuanto a las preferencias de tratamiento para la queratitis epitelial por HSV (Labetoulle 2005; McAllum 2003). Para proporcionar un análisis basado en pruebas de los beneficios comparativos entre las opciones terapéuticas utilizadas en la atención oftalmológica centrada en el paciente, esta revisión sistemática resume los resultados de los ensayos clínicos comparativos que evaluaron el tratamiento agudo de la queratitis epitelial por HSV.

Objetivos

El objetivo de esta revisión fue evaluar la efectividad relativa de las intervenciones farmacológicas y no farmacológicas, aunque no de las hierbas medicinales, en el tratamiento agudo de la queratitis epitelial dendrítica o geográfica por HSV.

Métodos

Criterios para la inclusión de los estudios para esta revisión

Tipos de estudios

Esta revisión incluyó ensayos clínicos que compararon la efectividad relativa de dos o más intervenciones terapéuticas en la restitución del epitelio corneal de los pacientes con queratitis epitelial por HSV diagnosticada clínicamente o confirmada virológicamente.

Tipos de participantes

Los participantes padecían de queratitis epitelial activa dendrítica o geográfica. La queratitis epitelial punteada, estrellada o lineal se consideró una forma de queratitis epitelial dendrítica. Se excluyeron los estudios sobre la queratouveítis herpética cuando no estaba presente la queratitis epitelial.

Tipos de intervenciones

Los agentes antivirales incluyeron idoxuridina, vidarabina, trifluridina, aciclovir, ganciclovir, brivudina, foscarnet y cidofovir. Los preparados de interferón incluyeron interferón-α, interferón-β e interferón-γ así como inductores de interferón. El desbridamiento del epitelio corneal se realizó mediante limpieza, raspado, corrosión química, crioterapia, aplicación térmica o fotoinactivación. Los agentes suplementarios incluyeron factores de crecimiento, fármacos antiinflamatorios e inmunomoduladores. Las intervenciones se compararon con controles inactivos, entre sí o con combinaciones de las intervenciones.

Tipos de medida de resultado

La restitución del epitelio corneal fue evaluada mediante biomicroscopia por lámpara de hendidura, con o sin el uso de fluoresceína o tinción de rosa de Bengala.

Medidas de resultado principales

La medida de resultado primaria fue la proporción de participantes curados a los 14 días después del ingreso al estudio.

Medidas de resultado secundarias

Para evaluar el ritmo de la restitución, se usaron dos medidas de resultado secundarias: la proporción restituida a los siete días después de la entrada al estudio; y la tasa de restitución según lo calculado por el análisis del rango logarítmico de las curvas de supervivencia o las tablas de mortalidad.

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Para una presentación detallada de los resultados y de los gráficos, ver la versión PDF en inglés de esta revisión.

La infección por HSV es una enfermedad ocular prevalente y potencialmente perjudicial que inflige molestias y costes socioeconómicos. El tratamiento apropiado alivia los síntomas, permite la restitución de la córnea y posibilita la recuperación visual.

Resumen de los resultados principales

Tratamiento con antivirales nucleósidos

Sobre la base del resultado de la restitución a los 14 días, los estudios controlados con placebo fueron inconsecuentes en cuanto a la idoxuridina o pocos en número para la vidarabina. Sin embargo, tanto la idoxuridina como la vidarabina parecieron proporcionar una restitución más rápida de la queratitis epitelial por HSV que los controles inactivos (Resumen de los hallazgos para la comparación principal). Otros análogos nucleósidos como la trifluridina y el aciclovir fueron más efectivos que la idoxuridina, y aumentaron significativamente el número relativo de ojos sanados de forma exitosa a los 14 días.

Como resultado de la disponibilidad de varios agentes antivirales se obtuvo una trama interrelacionada de ensayos de tratamiento antiviral. El análisis de esta red de estudios indicó que la trifluridina, el aciclovir y la brivudina tuvieron una efectividad relativamente similar en el tratamiento agudo (Resumen de los hallazgos 2). El ganciclovir fue al menos igual de efectivo que el aciclovir. No está claro si el agregado de un segundo antiviral, ya sea tópico u oral, aceleró la restitución epitelial. Los datos adicionales ayudarían a evaluar adecuadamente los efectos beneficiosos del tratamiento antiviral oral, usado de forma coadyuvante o solo, para el tratamiento de la queratitis epitelial dendrítica (Resumen de los hallazgos 3). La evaluación del foscarnet tópico debe estudiarse de forma adicional. La función del cidofovir aún debe informarse.

Los efectos adversos fueron relativamente infrecuentes. La mayoría de los estudios encontró queratopatía superficial en el 10% o menos de los ojos tratados. Aunque difieren en cuanto a la formulación oftálmica tópica, la trifluridina, el aciclovir, la brivudina y el ganciclovir tuvieron perfiles terapéuticos análogos.

Tratamiento con interferón

El interferón en una concentración suficiente tiene actividad antiviral contra las células epiteliales infectadas por HSV. El interferón, usado solo o en combinación con el desbridamiento (Cantell 1995; Sundmacher 1982; Sundmacher 1984b), parece tan efectivo como un agente antiviral nucleósido. El tratamiento combinado de interferón-nucleósido no es diferente de la monoterapia antiviral a las dos semanas de tratamiento, aunque la combinación de interferón y un agente antiviral nucleósido puede permitir una restitución más rápida (Resumen de los hallazgos 4).

Desbridamiento

Los ensayos clínicos de la eliminación del epitelio corneal anteriormente incluyeron la aplicación de soluciones nocivas como la tintura de yodo (Austin 1974; Davidson 1964; Graupner 1969; Matthäus 1970; Struck 1989) o fenol (Fulhorst 1972; MacKenzie 1964; Patterson 1967a; Patterson 1967b), a menudo en combinación con el raspado mecánico. Otros métodos de desbridamiento corneal incluyen la crioaplicación (Fulhorst 1972; Struck 1989), la fotoinactivación (Bartholomew 1977; Daniel 1972; O'Day 1975), y el termocauterio (Sundmacher 1976a; Sundmacher 1976b; Sundmacher 1978a; Sundmacher 1978b). La introducción del desbridamiento mínimo de limpieza (Whitcher 1976) ofreció un procedimiento más sencillo que se ha convertido en una técnica utilizada ampliamente (Altinisik 1987; Coster 1977a; Hung 1984; Jensen 1982; Kato 1979; Parlato 1985; Richter 1986; Serifoglu 1987; Uchida 1981; Wilhelmus 1981a; Yamazaki 1984a).

A pesar de su popularidad, los estudios del desbridamiento fisicoquímico solo fueron relativamente pocos e inconsecuentes. El efecto de la utilización de un parche después del desbridamiento no se evaluó sistemáticamente en la mayoría de los ensayos aunque pudo haber afectado la tasa de restitución epitelial (Turner 2006) o aumentado la temperatura normal de la córnea de 34° C, y obstaculizar la replicación del HSV (Wheeler 1959). Las deficiencias del desbridamiento son el riesgo de daño en la lámina de Bowman y el incremento potencial de la inflamación o de las cicatrices en la córnea (Coster 1977b). Además, el HSV persiste y se elimina durante varios días después del desbridamiento (Sundmacher 1976a; Sundmacher 1976b), lo cual contribuye a la aparición de queratitis epitelial recrudescente (Coster 1977b). Si bien un agente antiviral o el interferón posterior al desbridamiento evitan la recrudescencia, cualquier ventaja curativa del desbridamiento combinado con tratamiento antiviral es incierta debido a la heterogeneidad entre los ensayos en cuanto a las tasas de restitución relativa y a la falta de una diferencia significativa en el resultado a las dos semanas (Resumen de los hallazgos 5).

Agentes coadyuvantes

Los ensayos que evaluaron el agregado de un factor de crecimiento de citocina o de un antiinflamatorio no esteroide al tratamiento antiviral tópico no aportaron pruebas convincentes de la efectividad ningún agente. La función de otros inmunomoduladores es incierta.

Exhaustividad y aplicabilidad de la evidencia

Esta revisión sistemática procuró examinar el tratamiento de la queratitis epitelial aguda por HSV. Se realizaron búsquedas sistemáticas en la bibliografía de todos los ensayos clínicos comparativos relevantes mediante bases de datos electrónicas, búsquedas manuales y contacto personal. De un total de 203 ensayos que incluyeron aproximadamente 14 159 ojos con queratitis epitelial por HSV, 152 ensayos fueron potencialmente elegibles para el análisis sobre la base del diseño del estudio. Sin embargo, 46 de estos estudios no proporcionaron datos suficientes para extraer las proporciones de la restitución a los 14 días. Por lo tanto, se incluyeron 106 estudios de 5 872 ojos para el análisis en esta revisión, y los estudios excluidos se utilizaron para la confirmación.

Las publicaciones de los ensayos clínicos incluidas en esta revisión llegaron a su mejor momento durante los años ochenta (Figura 17), una época de descubrimiento e investigación antiviral (Gordon 2000). En comparación, el número de estudios excluidos ascendió lentamente con el transcurso del tiempo, con un aumento repentino a principios del siglo XXI de los ensayos que estudiaban antivirales nuevos y medicamentos chinos tradicionales (Figura 18).

Las respuestas curativas al tratamiento pueden ser afectadas por la sensibilidad del huésped, el grado de inflamación ocular y la resistencia viral. Varios ensayos consideraron uno o más de estos subgrupos al evaluar los antecedentes de los participantes, la gravedad de la córnea y la virología.

Demografía y antecedentes clínicos de los participantes

Sexo y edad

Los hombres superaron en número a las mujeres en la mayoría de los ensayos que informaron el sexo de los participantes del estudio. Algunos informes de los estudios, aunque no todos, indicaron que los hombres tienen mayor probabilidad de ser diagnosticados y tratados por queratitis epitelial por HSV (Gundersen 1936; HEDS Group 1997; Wilhelmus 1981b). Las mujeres no tienen representación suficiente en los ensayos clínicos de la quimioterapia (Van Spall 2007), y las mujeres potencialmente fértiles pueden haber sido excluidas selectivamente de los ensayos de tratamiento antiviral oftálmico debido a una inquietud no comprobada de teratogenicidad durante el embarazo (Chung 2004; Itoi 1975; Pasternak 2010). Ni el sexo ni la edad influyen en la restitución de la córnea durante el tratamiento antiviral (de Koning 1982; de Koning 1983; Jackson 1984; McCulley 1982; Van Bijsterveld 1980; Van Bijsterveld 1989).

Estado inmunitario

Los trastornos médicos pueden modular la regeneración epitelial durante la infección por HSV. Se ha propuesto que la diabetes (Kaiserman 2005), la atopia (Rezende 2006) y la inmunodeficiencia causan una resolución más lenta. En los estudios incluidos en esta revisión no se consideró el estado de salud.

Enfermedad ocular herpética previa y tratamiento

Ni el número de episodios previos ni la duración de los síntomas antes de la iniciación del tratamiento antiviral afectaron la tasa de restitución en la mayoría de los estudios que evaluaron estos factores precedentes (Blake 1977; Høvding 1989; Jensen 1982; La Lau 1982; McCulley 1982; Pavan-Langston 1981; Sugar 1980; Van Bijsterveld 1989; Yeakley 1981). El uso previo de agentes antivirales no afectó la respuesta relativa al tratamiento (Jensen 1982; McCulley 1982). Tampoco lo hizo el uso reciente de corticosteroides (McCulley 1982; Pavan-Langston 1981; Sugar 1980; Yeakley 1981).

Gravedad ocular

Tamaño de la queratitis epitelial

El área de un defecto del epitelio corneal afecta el ritmo de curación (Chung 1998); las áreas más amplias de queratitis epitelial por HSV se reepitelizan más rápidamente que las lesiones más pequeñas (Jackson 1984; Sugar 1980; Wellings 1972). Aun así, una queratitis epitelial por HSV más amplia o de mayor duración demora aún más en sanar (Altinisik 1987; Blake 1977; Jackson 1984; Wellings 1972; Wilhelmus 1981a; Young 1982). Sin embargo, mientras que la queratitis epitelial geográfica se resuelve más lentamente que la queratitis epitelial dendrítica (Blake 1977; Coster 1976; Jackson 1984), la efectividad relativa del tratamiento entre los antivirales no es afectada necesariamente por el tamaño de la lesión (Colin 2007b).

La queratitis epitelial geográfica es menos prevalente que la queratitis dendrítica, y en los estudios epidemiológicos representa de un 5% a un 15% de la queratitis epitelial por HSV (Labetoulle 2005; Liesegang 1989a; Pramod 1999). En los ensayos que incluyen ambas formas de queratitis epitelial, la queratitis epitelial geográfica fue cinco veces menos común que la queratitis epitelial dendrítica. Sobre la base de dos ensayos limitados a la queratitis epitelial geográfica (Collum 1985; Coster 1979), el resultado de la restitución a las dos semanas fue mejor con la trifluridina en comparación con la vidarabina aunque no fue significativamente diferente entre el aciclovir y la vidarabina.

Inflamación estrómica de la córnea

Las características de la córnea en la queratitis epitelial por HSV que pueden asociarse con una restitución prolongada incluyen una ubicación corneal periférica (Wilhelmus 1981a) y la presencia de inflamación estrómica (Altinisik 1987; Daniel 1972; Klauber 1982; Wilhelmus 1981a), posiblemente debido a un efecto inhibitorio de las células inflamatorias en la restitución de la herida del epitelio corneal (Wagoner 1984). Sin embargo, otros estudios no demostraron que la presencia de queratitis estrómica tuviese un impacto consistente sobre la restitución (Høvding 1989; Jackson 1984). Los estudios adicionales que estratifican la información de resultado por características de la córnea pueden permitir la metarregresión de los factores pronósticos potenciales.

Complicaciones que desaceleran la reepitelialización

La restitución de la herida del epitelio corneal obedece a una función de distribución (Callaghan 2006) similar a la curva de restitución logística de la queratitis epitelial por HSV. La toxicidad de los fármacos antivirales aplicados tópicamente puede retrasar la regeneración epitelial (Lass 1984). Los trastornos oculares que desaceleran la restitución de la superficie ocular, como la aparición de infección microbiana secundaria durante la queratitis epitelial herpética activa, son poco frecuentes (Boisjoly 1983; Wilhelmus 1982).

Virología y sensibilidad antiviral

Infección viral

Existen varios métodos disponibles para detectar el virus del herpes simple en los especímenes de la superficie ocular (Satpathy 2010). Un tercio de los estudios de esta revisión realizó el aislamiento del virus, incluidos cinco estudios que exigieron la confirmación viral antes de la asignación al azar. La sensibilidad de la recuperación del HSV de la superficie ocular fue de un 68% al ingresar al ensayo. Un estudio informó que la positividad de cultivo viral no afectó la restitución (McCulley 1982). El tratamiento antiviral generalmente eliminó el HSV de la superficie ocular durante los primeros días de tratamiento (Sundmacher 1984a; Sundmacher 1985), aunque a veces el HSV pudo recuperarse hasta diez días después de comenzar el tratamiento antiviral (Colin 1997a). Las cepas de HSV pueden diferir en cuanto a la patogenicidad (Brandt 2005) aunque debe determinarse la forma en que los genes de virulencia afectan el fenotipo clínico y el resultado de queratitis epitelial herpética.

Resistencia a los antivirales

Las mutaciones genéticas del virus del herpes simple pueden conferir resistencia a los agentes antivirales (Duan 2008; Duan 2009). Las cepas del virus del herpes simple que no son fácilmente sensibles al aciclovir y a otros antivirales se están volviendo más prevalentes, en particular entre los pacientes inmunocomprometidos y durante el tratamiento antiviral intermitente (Zhang 2007). La resistencia virológica es una de las razones de la falta de respuesta terapéutica en la presunta queratitis herpética, un dilema que puede llevar al uso de un antiviral alternativo (Hlinomazová 2010). Si siguen surgiendo cepas oculares de HSV resistentes (Choong 2010; Hlinomazová 2010) quizá deba modificarse la aplicabilidad de esta revisión.

Calidad de la evidencia

Esta revisión sistemática proporciona un resumen crítico y cuantitativo de la investigación clínica anterior. Los datos se extrajeron de artículos de revistas y otras fuentes para calcular las medidas del efecto relativo de la restitución corneal en cuanto a diferentes intervenciones. Las curvas de restitución se han usado por muchos años en los ensayos de tratamiento de la queratitis epitelial por HSV (Graupner 1968; Wellings 1972) así como las estadísticas no paramétricas y el análisis de supervivencia (Coster 1976; Coster 1979). En los ensayos clínicos de intervenciones oftálmicas se utilizan la estimación del riesgo acumulativo durante un intervalo seleccionado y el uso de las funciones de riesgo cuando los participantes tienen un seguimiento variable (Hosmer 2009; Jewell 2009). No obstante, estos métodos analíticos no siempre son aplicados y el 30% de 152 estudios potencialmente elegibles no fueron incluidos en esta revisión debido a los datos informados de forma incompleta o a las deficiencias estadísticas.

Los ensayos con comparador activo que no informan ninguna diferencia significativa entre los tratamientos no se diseñaron para demostrar la equivalencia entre los tratamientos (Musch 2006) y a menudo fueron no concluyentes debido a un tamaño de la muestra inadecuado. El agrupamiento ofrece una evaluación objetiva de las pruebas terapéuticas, aunque las comparaciones de tratamientos incluyeron relativamente pocos estudios. Las comparaciones indirectas entre los fármacos antivirales se examinaron cuando ambos agentes se comparaban con otra intervención similar, lo cual permitió evaluar las intervenciones múltiples de los estudios de quimioterapia antiherpética (Wilhelmus 2000).

Sesgos potenciales en el proceso de revisión

La calidad metodológica varió entre los ensayos. La asignación al azar procuró reducir el sesgo de selección aunque el método de asignación al tratamiento fue poco claro o irregular en un tercio de los estudios incluidos. La falta de una evaluación de resultado enmascarada fue la limitación metodológica más común. Los análisis de sensibilidad que excluyeron los estudios con un riesgo de sesgo mayor se limitaron a los pocos ensayos que quedaron para cada comparación de tratamientos. Además, de 152 estudios potencialmente elegibles, la no inclusión de los 46 estudios que no proporcionaron información suficiente para calcular las tasas de restitución a los 14 días pudo haber dado lugar a un sesgo de informe de resultado.

La heterogeneidad limitó la interpretación de las comparaciones de tratamientos seleccionadas. Se encontró una falta de homogeneidad en un cuarto de las comparaciones de tratamientos que informaron los resultados de restitución a las dos semanas y en casi la mitad de las comparaciones de tratamientos que proporcionaron las tasas de restitución relativas. Las diferentes dosificaciones y formulaciones de los tratamientos, los diversos métodos físicos y químicos de eliminación del epitelio corneal, y el uso inconsistente de ciclopléjicos y otros agentes complementarios pudieron afectar las medidas de resumen del efecto relativo del tratamiento y limitar la comparabilidad. Aunque el uso de los datos extrapolados de las curvas de restitución que no incorporaron la censura puede sobrestimar el número real de ojos sanados y provocar intervalos de confianza estrechos artificialmente, pocos pacientes se perdieron durante el seguimiento en las dos semanas iniciales de observación y tratamiento. Finalmente, ya que sólo el 45% de los ensayos de tratamiento antiviral tópico incluidos en esta revisión informó la incidencia de las reacciones adversas alérgicas y tóxicas, la seguridad relativa de los antivirales puede ser imprecisa.

Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones

Una revisión basada en pruebas que evaluó 28 ensayos clínicos controlados con asignación aleatoria doble ciego en idioma inglés (incluidos dos ensayos que eran subgrupos de ensayos más amplios) sobre el tratamiento agudo de la queratitis epitelial por HSV estableció la conclusión de que tanto la trifluridina como el aciclovir son efectivos para el tratamiento de la queratitis epitelial por HSV y que la combinación de un antiviral con interferón quizá ofrezca un beneficio adicional (Guess 2007). Otros revisores también han afirmado que los agentes antivirales son efectivos para la queratitis epitelial por HSV (Barker 2008; Behrens-Baumann 2010; Wei 2008) y recomendaron que el interferón y el desbridamiento deben estudiarse de forma adicional. El hallazgo de que los efectos adversos relacionados con los fármacos sobre la superficie ocular como las erosiones epiteliales punteadas y tóxicas no fueron graves ni frecuentes fue corroborado por los estudios oftálmicos de farmacovigilancia antiviral (Chen 1989; Falcon 1981; Naito 1987). Aunque este estudio excluyó los ensayos clínicos de los productos etnomedicinales, una revisión de medicamentos chinos tradicionales para el tratamiento de la queratitis herpética encontró una calidad de estudio variable y resultados inconsecuentes entre 29 ensayos comparativos sobre preparados botánicos y herbarios (Ma 2006b). La función del aciclovir oral en el tratamiento de la enfermedad ocular herpética es consistente con los hallazgos de las revisiones basadas en pruebas sobre la dosificación episódica de los antivirales orales para el herpes labial o genital (Cernik 2008).

Esta revisión se centró en la restitución corneal durante el tratamiento agudo de la queratitis epitelial por HSV y no examinó la función de los agentes antivirales u otras intervenciones en el tratamiento de la queratitis estrómica por HSV o de la endotelitis (Knickelbein 2009), la prevención de las complicaciones inflamatorias, ni el riesgo de recurrencias futuras. No está claro si el desbridamiento reduce la queratitis estrómica por HSV consiguiente (Maudgal 1979; Wilhelmus 1981b) o mejora la opacificación corneal (Parlato 1985). Ni los antecedentes de queratitis epitelial por HSV (HEDS Grupo 2001) ni el tratamiento antiviral a corto plazo para la queratitis epitelial dendrítica (HEDS Group 1997; McGill 1981; Patterson 1963a; Power 1991; Wilhelmus 1981a) alteran el riesgo de queratitis herpética recurrente. Para la prevención, se han propuesto la profilaxis antiviral crónica (Jones 1977) y otras estrategias (Kaufman 2002; Luzi 1983). El uso prolongado de un antiviral tópico (Wilhelmus 1983; Romano 1988) o de un antiviral oral (HEDS Group 2000b; Uchoa 2003; Wu 2002; Young 2010) reduce la enfermedad ocular herpética recurrente. Aunque es costoso (Lairson 2003), el tratamiento antiviral supresivo puede ser conveniente para los pacientes en mayor riesgo de recurrencia y que tienen un factor desencadenante reconocido, durante el uso de corticosteroides tópicos (Wilhelmus 1996a), o después de la cirugía ocular como el trasplante de córnea (Bhatt 2009).

Conclusiones de los autores

Implicaciones para la práctica

Las formulaciones oftálmicas de trifluridina, aciclovir y ganciclovir son efectivas y seguras en el tratamiento agudo de la queratitis epitelial por HSV. La combinación de un antiviral con interferón puede acelerar la restitución y podría ser apropiada para los casos clínicamente recalcitrantes. El desbridamiento puede ser una opción cuando deben evitarse los fármacos quimioterapéuticos aunque es más efectivo cuando es seguido por un agente antiviral.

Implicaciones para la investigación

El diseño de los ensayos clínicos futuros de queratitis epitelial por HSV debe incorporar elegibilidad y criterios iniciales, la asignación aleatoria y la evaluación de resultado enmascarada. Ya que la mayoría de los ojos con queratitis epitelial dendrítica tratados con agentes antivirales disponibles actualmente sanan relativamente rápido, los investigadores podrían considerar la posibilidad de calcular el tamaño de la muestra sobre la base de una comparación de no inferioridad. Los informes de los ensayos deben proporcionar datos a nivel del paciente e información de la censura mediante curvas o tablas de restitución. La importancia pronóstica de los factores de sensibilidad posibles del huésped en cuanto a la restitución podría formar parte del análisis. La reepitelialización corneal es una medida clave de la eficacia terapéutica aunque resultados auxiliares pueden incluir la opacificación corneal residual, la agudeza visual y la calidad de vida. Los estudios virológicos serán de relevancia creciente si se encuentra que el tratamiento óptimo depende de la existencia de mutaciones genéticas virales que codifican la resistencia a los antivirales.


Carátula

 

Autores

Kirk R. Wilhelmus1

Filiación

1Baylor College of Medicine, Cullen Eye Institute, Department of Ophthalmology , 6565 Fannin Street , NC-205 , Houston , USA , 77030

Información de contacto

Kirk R. Wilhelmus
Baylor College of Medicine, Cullen Eye Institute, Department of Ophthalmology , 6565 Fannin Street , NC-205 , Houston , USA , 77030
E-mail: kirkw@bcm.edu

Pueden consultar la versión completa en inglés : PULSANDO AQUÍ