Resumen
La disentería por Shigella es una enfermedad relativamente común a nivel mundial, que ocasionalmente causa la muerte. Los síntomas leves son autolimitantes pero, en casos más graves, se recomiendan antibióticos para la curación y prevención de la recaída. Los antibióticos recomendados son diversos, presentan diferencias regionales en cuanto a la sensibilidad, y tienen efectos secundarios.
ObjetivosEvaluar la eficacia y la seguridad de los antibióticos para el tratamiento de la disentería por Shigella.
Estrategia de búsquedaEn junio 2009, se identificaron todos los ensayos relevantes de las siguientes bases de datos: Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group); Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (The Cochrane Library 2008, número 4), MEDLINE, EMBASE, LILACS y el metaRegister of Controlled Trials (mRCT). También se verificaron las actas de congresos para obtener resúmenes pertinentes, y se estableció contacto con investigadores, organizaciones y compañías farmacéuticas.
Criterios de selecciónEnsayos controlados aleatorios de antibióticos para la disentería por Shigella.
Obtención y análisis de los datosCuatro autores, en grupos de dos, evaluaron de forma independiente la elegibilidad del ensayo, la calidad metodológica, y extrajeron los datos. Se calcularon los cocientes de riesgos (CR) con intervalos de confianza (IC) del 95% para los datos dicotómicos, y se utilizó el modelo de efectos aleatorios para la heterogeneidad significativa. Se exploraron las posibles fuentes de heterogeneidad, cuando estaba presente, en los análisis de subgrupos de edad del participante y porcentaje de participantes con infección por Shigella confirmada.
Resultados principalesDieciséis ensayos (1 748 participantes), que comprendían cuatro décadas y con sensibilidad dispar a las cepas de Shigella, cumplieron con los criterios de inclusión. Se consideró que siete presentaban riesgo de sesgo debido a la ocultación inadecuada de la asignación o el cegamiento, y 12 debido al informe incompleto de los datos de resultado. Los datos limitados de un ensayo de tres brazos de pacientes con enfermedad moderadamente grave indican que los antibióticos reducen los episodios de diarrea durante el seguimiento (furazolidona versus ningún fármaco: CR 0,21, IC del 95%: 0,09 a 0,48; 73 participantes; cotrimoxazol versus ningún fármaco: CR 0,30, IC del 95%: 0,15 a 0,59; 76 participantes).
No hubo pruebas suficientes para considerar alguna clase de antibiótico superior en eficacia al tratar la disentería por Shigella, pero la heterogeneidad para algunas comparaciones limita la confianza en los resultados. Todos los antibióticos estudiados fueron seguros. Hubo pruebas insuficientes con respecto a la función de los antibióticos en la prevención de recaídas.
Conclusiones de los autoresLos antibióticos reducen la duración de la disentería por Shigella.
Se requieren patrones de sensibilidad a los antibióticos locales o regionales actualizados regularmente para diferentes especies y cepas de Shigella para guiar el tratamiento empírico. Se necesitan más ensayos que se adhieran a las guías estándar para evaluar la función de los antibióticos en el tratamiento de las formas severas de la disentería por Shigella y en los grupos con alto riesgo de complicaciones.
Resumen en términos sencillos
Antibioticoterapia para la disentería por ShigellaLa shigelosis es una infección bacteriana del colon que puede causar diarrea, disentería (diarrea con sangre y/o moco) y provocar la muerte. Ocurre principalmente en países de ingresos bajos y medios donde existe sobrepoblación y saneamiento deficiente, y puede provocar alrededor de 1,1 millones de muertes por año a nivel global, principalmente en niños menores de cinco años.
La intención de administrar antibióticos en la shigelosis es acelerar la recuperación, reducir la gravedad de la enfermedad, y reducir el período de tiempo en el que los pacientes son infecciosos. Sin embargo, algunos antibióticos pueden tener efectos secundarios graves, mientras que otros pueden no ser eficaces contra las bacterias Shigella.
La revisión examinó tanto la efectividad como la seguridad de los antibióticos en el tratamiento de la disentería por Shigella. Si bien los antibióticos aquí probados parecían seguros y eficaces, no hubo pruebas suficientes para sugerir qué antibióticos eran superiores. Más ensayos bien diseñados ayudarán a informar la toma de decisiones.
Antecedentes
Descripción de la condición
La shigelosis es una infección bacteriana del colon que causa diarrea y puede provocar la muerte. La disentería (heces mucoides o sanguinolentas frecuentes), cuando es causada por Shigella, se denomina disentería por Shigella. Se estima que alrededor de 164,7 millones de episodios de diarrea por Shigella ocurren a nivel global cada año, de los cuáles la mayoría ocurre en países en desarrollo (99%) y principalmente en niños (69%) (WHO 2006). De las 1,1 millones de muertes debidas a Shigella, el 69% afecta a niños menores de cinco años. (Kotloff 1999; WHO 2006).
Microbiología y modalidad de la propagación
Shigella dysenteriae, S. flexneri, S. sonnei, y S. boydii son las cuatro especies de bacilos gramnegativos, pequeños, no móviles, que causan shigelosis y todos menos S. sonnei tienen más de un subtipo genéticamente diferente (serotipo) (von Seidlein 2006). La distribución de las especies varía a nivel global; por ejemplo, se informó que S. flexneri es más prevalente en la India (58%, Dutta 2002) y Ruanda (68%, Bogaerts 1983), mientras que S. sonnei fue la especie detectada con mayor frecuencia en Tailandia (85%, von Seidlein 2006), Israel (48.8%, Mates 2000), y los EE.UU. (75%, Gupta 2004; Shiferaw 2004).
Las shigellas son transmitidas por la vía fecal-oral, por el contacto directo de persona a persona, y por los alimentos, el agua, y objetos inanimados. Sólo se necesita un pequeño número de bacterias ingeridas para producir la enfermedad. La enfermedad es transmisible mientras una persona infectada excrete el organismo en las heces, que puede extenderse hasta cuatro semanas desde el inicio de la enfermedad. Las tasas de ataque secundarias, el número de personas expuestas que contraen la enfermedad dentro de uno a cuatro días después de la exposición al caso primario (Park 2005), pueden llegar a ser hasta del 40% entre los contactos familiares (Sur 2004).
La shigelosis ocurre predominantemente en los países en desarrollo y es más frecuente donde existe sobrepoblación y saneamiento deficiente. Ocurre en áreas densamente pobladas e instituciones donde las poblaciones están en estrecho contacto entre sí, como los centros de atención de día, los cruceros, las instituciones para las personas con problemas mentales o psicológicos, y los cuarteles militares (Shane 2003; Gupta 2004).
Características clínicas
La manifestación clínica de la shigelosis varía de una enfermedad asintomática a la bacteriemia y la sepsis. Los síntomas incluyen fiebre, diarrea y disentería con calambres abdominales, y esfuerzo ineficaz y doloroso al defecar o al orinar (Niyogi 2005). La shigelosis puede asociarse con complicaciones leves a potencialmente mortales, como prolapso rectal, artralgia (articulaciones dolorosas), artritis, perforación intestinal, y megacolon tóxico (inflamación y distensión extrema del colon), trastornos nerviosos centrales, convulsiones, enteropatía (enfermedad que causa la pérdida de proteínas de los intestinos), desequilibrio electrolítico de sales, y sepsis (Sur 2004; WHO 2005b). Cerca del 3% de las personas con infección por S. flexneri y con una predisposición genética pueden desarrollar el síndrome de Reiter (dolores en las articulaciones, irritación de los ojos, y micción dolorosa) que puede causar dificultad para tratar la artritis crónica (CDC 2005). El síndrome urémico hemolítico (una complicación que resulta en insuficiencia renal, hemorragia, y anemia) y la reacción leucemoide (resultados sanguíneos que se asemejan a la leucemia) complican la infección debida a S. dysenteriae tipo 1 y pueden ser mortales (Sinha 1987). La S. dysenteriae tipo 1 es la única especie de Shigella con genes cromosómicos que codifican la proteína conocida como toxina Shiga (Thorpe 2001).
Diagnosis
Las características clínicas de la fiebre con diarrea con sangre y moco asociados con el dolor abdominal indican que la etiología de la diarrea es Shigella. La microscopía habitual de las heces frescas es una prueba de detección sencilla que es económica, rápida y fácil de realizar; y la visualización de numerosas células polimorfonucleares sugiere una etiología bacteriana. Sólo puede realizarse un diagnóstico definitivo de la shigelosis mediante el cultivo de heces (WHO 2005a). Sin embargo, la especie de Shigella muere rápidamente en ambientes desfavorables y el cultivo de heces debería ser idealmente complementado por intentos de identificar ADN Shigella mediante la reacción en cadena de la polimerasa (RCP) (von Seidlein 2006).
Recaída
Es posible que ocurra una recaída clínica. Este hecho se manifiesta como una mejoría clínica inicial o curación aparente con el tratamiento, seguida de la recurrencia de la diarrea una vez completo el tratamiento farmacológico. En algunos casos, se ha buscado la presencia continua de Shigella en cultivos de heces después del tratamiento, independientemente de la recuperación clínica aparente y se han documentado como fracasos bacteriológicos (Martin 2000), que indican la posibilidad de recaída. La recaída es un indicador importante del fracaso del tratamiento, aunque es clínicamente difícil diferenciar una recaída de la infección con la misma especie o serotipo de Shigella sin pruebas adicionales para el ADN Shigella mediante el análisis de RCP (von Seidlein 2006).
Mortalidad
Se calcula que la tasa de mortalidad es menor al 1% entre los pacientes con enfermedad leve (WHO 2005a), que por lo general es autolimitante (CDC 2005), y los afectados normalmente reciben tratamiento ambulatorio. Sin embargo, la mortalidad llega a ser de hasta un 15% entre los pacientes con S. dysenteriae tipo 1 que requieren hospitalización; esta tasa se ve incrementada por la llegada y el tratamiento tardíos con antibióticos ineficaces. Los neonatos, los niños no lactantes, los niños que se recuperan del sarampión, los niños desnutridos y los adultos mayores de 50 años tienen una enfermedad más grave y un mayor riesgo de muerte (WHO 2005a).
Shigella e infección por VIH
La infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) puede ser un factor de riesgo importante para la infección por Shigella. Especialmente en las personas con VIH positivo, la shigelosis se asocia con una enfermedad extensiva, incluida la septicemia por Shigella, y mayores gastos de asistencia sanitaria. El diagnóstico de shigelosis en un adulto sin otro tipo de enfermedad y sin riesgo aparente de exposición para Shigella debe impulsar la consideración de la posibilidad de infección por VIH (Huebner 1993; Baer 1999).
Descripción de la intervención
La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda que todos los presuntos casos de shigelosis basados en características clínicas sean tratados con antimicrobianos eficaces (antibióticos). La elección del fármaco antimicrobiano ha cambiado con el transcurso de los años debido a que se ha producido resistencia a los antibióticos, con diferentes patrones de resistencia informados en todo el mundo. Se utilizaron los siguientes antibióticos para tratar la disentería por Shigella:
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clase: betalactámicos: ampicilina, amoxicilina, cefalosporinas de primera y segunda generación (cefixima, ceftriaxona) y pivmecilinam;
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clase: quinolonas: ácido nalidíxico, ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina;
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clase: macrólidos: azitromicina; otros: sulfonamidas, tetraciclina, cotrimoxazol y furazolidona.
En la actualidad, la OMS recomienda que los casos de disentería por Shigella clínicamente diagnosticados sean tratados con ciprofloxacina como tratamiento de primera línea, y pivmecilinam, ceftriaxona, o azitromicina como tratamiento de segunda línea y menciona a los otros como ineficaces (WHO 2005a). Sin embargo, la resistencia a las quinolonas también se ha observado desde finales de los años noventa, y algunos autores han cuestionado la efectividad de esta clase para Shigella (Datta 2003; Sarkar 2003; Sur 2003; Pazhani 2004; Talukder 2004).
Por qué es importante realizar esta revisión
Cuando se administra un antibiótico eficaz, se prevé una mejoría clínica en un plazo de 48 horas (WHO 2005a). Este hecho reduce el riesgo de complicaciones graves y muerte, acorta la duración de los síntomas, y acelera la eliminación de Shigella y la posterior propagación de la infección (WHO 2005a). Debido a que los antibióticos utilizados para el tratamiento de la shigelosis pueden tener efectos adversos (Tabla 1; BNF 2007), algunos potencialmente mortales, el médico se enfrenta con un dilema al elegir un fármaco apropiado para tratar la shigelosis. Este fármaco debe ser eficaz, disponible localmente a costos asequibles, estar asociado con efectos adversos mínimos y ser sensible a las cepas y especies de Shigella locales. Se realizó esta revisión con la esperanza de identificar tal fármaco o grupo de fármacos.Ver Tabla 1
Objetivos
Evaluar la eficacia y la seguridad de los antibióticos para el tratamiento de la disentería por Shigella.
Métodos
Criterios para la valoración de los estudios para esta revisión
Tipos de participantes
Adultos y niños con síntomas clínicos que sugieren disentería por Shigella. Se incluyeron tanto los participantes hospitalizados como los no hospitalizados.
Tipos de medida de resultado
Resultados primarios
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Diarrea en el seguimiento.
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Recaída, definida como la reaparición de la diarrea asociada con Shigella en las heces o la disentería durante el seguimiento.
Resultados secundarios
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Fiebre en el seguimiento: definida como una temperatura corporal mayor a 37,0 ºC o 98,6 ºF.
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Tiempo hasta el cese de la fiebre.
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Tiempo hasta el cese de la diarrea.
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Tiempo hasta el cese de la sangre en las heces.
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Número total de heces por día.
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Cura bacteriológica: definida como un cultivo negativo de heces al final de un período de tiempo específico después del tratamiento.
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Duración de la estancia hospitalaria
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Desarrollo de complicaciones graves
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Muerte
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Eventos adversos graves (es decir, aquellos que son potencialmente mortales o requieren hospitalización); aquellos que llevan a la interrupción del tratamiento; otros tipos de eventos adversos.
Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios
Se identificaron todos los ensayos relevantes independientemente del idioma o del estado de la publicación (publicado, no publicado, en prensa y en curso).
Búsquedas electrónicas
Se realizaron búsquedas en las siguientes bases de datos mediante las estrategias y los términos de búsqueda enumerados en la Tabla 2: el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group); Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (The Cochrane Library 2008, número 4); MEDLINE (1966 hasta junio 2009); EMBASE (1974 hasta junio 2009); y LILACS (1982 hasta junio 2009). También se hicieron búsquedas en el metaRegister of Controlled Trials (mRCT) utilizando 'shigell*' como término de búsqueda (junio 2009). Ver Tabla 2
Búsqueda de otros recursos
En Tabla 3se enumeran las búsquedas realizadas en los resúmenes de congresos para obtener los resúmenes pertinentes, los contactos establecidos con los investigadores individuales que trabajan en esta área, los contactos establecidos con las organizaciones y compañías farmacéuticas para identificar los ensayos no publicados y en curso, junto con las fechas en las que se realizó todo esto. También se verificaron las listas de referencias de todos los estudios identificados por los métodos anteriores.Ver Tabla 3
Obtención y análisis de los datos
Selección de los estudios
Dos pares de autores (PC y KVD, y SMJ y VS) evaluaron de forma independiente los resultados de la búsqueda bibliográfica para determinar si el título o el resumen de cada ensayo citado era un ECA. Se recuperaron los informes completos de todos los ensayos considerados como potencialmente relevantes por uno o ambos pares de autores, así como los que estaban poco claros a partir del análisis de los resúmenes. Cada par utilizó un formulario de elegibilidad estándar basado en los criterios de inclusión y exclusión para evaluar los ensayos. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión. Si la elegibilidad era incierta debido a información poco clara o inadecuada, se intentó establecer contacto con los autores del ensayo para obtener aclaraciones. Las razones para excluir los estudios se notificaron en la tabla "Características de los estudios excluidos". Se analizó cada informe de ensayos para asegurar que las publicaciones múltiples del mismo ensayo estén incluidas sólo una vez, y todos los informes estaban vinculados al informe del ensayo original en la lista de referencias de los estudios incluidos.
Extracción y manejo de los datos
Los pares de autores extrajeron de forma independiente los datos de los ensayos mediante el uso de formularios de extracción de datos probados previamente. Se extrajeron los datos sobre los criterios de inclusión y exclusión para los participantes, la intervención de tratamiento administrada, el número total de participantes asignados al azar, el número de participantes en cada grupo para todos los resultados, los abandonos y retiros, y los números que experimentaron cada resultado. Para cada resultado, se extrajo el número analizado y el número asignado al azar en cada grupo de tratamiento para permitir la evaluación de las pérdidas durante el seguimiento. Las discrepancias sobre los datos extraídos se resolvieron mediante consulta al informe del ensayo y mediante discusión. Cuando faltaban datos o no eran suficientes, se intentó establecer contacto con los autores del ensayo.
Para los resultados continuos, se extrajeron los valores medios aritméticos, las desviaciones estándar, y el número de participantes en los que se evaluó el resultado en cada uno de los dos grupos. Se observó si los números evaluados en el ensayo eran el número de participantes que completaron el ensayo o el número asignado al azar. Si se informaban las medianas se extraían los rangos, o los rangos intercuartiles.
Evaluación del riesgo de sesgo en los estudios incluidos
Los pares de autores evaluaron de forma independiente el riesgo de sesgo de cada ensayo incluido para los siguientes seis componentes: generación de secuencia, ocultación de la asignación, cegamiento o enmascaramiento, datos de resultado incompletos, informe selectivo de los resultados, y otras fuentes de sesgo. Para cada uno de estos componentes, se asignó una evaluación con respecto al riesgo de sesgo como "sí", "no", o "incierto" (Higgins 2008). El seguimiento se consideraba adecuado si más del 90% de los participantes asignados al azar estaban incluidos en el análisis final, inadecuado si el número era menor o igual al 90%, o incierto si esta información no estaba disponible a partir del informe o de los autores del ensayo. Estas evaluaciones se registraron en la tabla estándar en RevMan 5 (Review Manager 2008), y se resumieron en las tablas "Riesgo de sesgo" y un gráfico (Figura 1; Figura 2). Cuando fue apropiado, se utilizaron estas evaluaciones para realizar un análisis de sensibilidad basado en la calidad metodológica. Cuando los detalles metodológicos eran inciertos, se intentó establecer contacto con los autores del ensayo en búsqueda de aclaraciones. Las diferencias se resolvieron mediante discusión y al contactar a un Editor con el Grupo de Revisión Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Review Group).
Medidas del efecto del tratamiento
Las medidas del efecto del tratamiento utilizadas fueron el cociente de riesgos (CR) para los resultados dicotómicos y la diferencia de medias (DM) para los resultados continuos, con intervalos de confianza (IC) del 95%.
Manejo de los datos que faltaban
Cuando fue posible, se extrajeron los datos para permitir un análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis) en el que se analizaran todos los participantes en los grupos al que fueron asignados al azar originalmente. Si había discrepancia en el número de los asignados al azar y el número analizado en cada grupo de tratamiento, se calculó el porcentaje de casos perdidos durante el seguimiento en cada grupo y se reportó esta información. Para los resultados dicotómicos, se registró el número de participantes que presentó el evento y el número analizado en cada grupo de tratamiento. A aquellos participantes perdidos durante el seguimiento se les asignó el peor resultado, con excepción del resultado de muerte, ya que sería poco razonable suponer que todos los que se perdieron durante el seguimiento murieron.
Evaluación de la heterogeneidad
Se determinó la presencia de heterogeneidad estadística entre las mismas intervenciones al inspeccionar el diagrama de bosque (forest plot) y al realizar una prueba de ji2para la heterogeneidad con un valor de p de 0,10 para determinar la significación estadística. La estadística I2se utilizó para cuantificar la incongruencia entre los ensayos y un valor superior al 50% se consideró como heterogeneidad significativa. (Deeks 2005).
Evaluación del sesgo de descripción selectiva de los resultados
En todos los estudios se evaluó la adecuación del informe de los datos para las medidas de resultado preestablecidas y para el informe selectivo de los resultados. Se observaron los juicios en base al riesgo del informe selectivo en la tabla "Riesgo de sesgo" para cada estudio en la tabla "Características de los estudios incluidos".
De haber habido suficientes ensayos, se habría evaluado la asimetría en el gráfico en embudo (funnel plot) como una indicación de sesgo de publicación.
Síntesis de los datos
Los primeros dos autores introdujeron los datos en Review Manager 2008con doble entrada de los mismos. PC resumió los datos, que los co-autores verificaron. Todos los resultados se presentan con IC del 95%. Las comparaciones principales fueron entre cualquier fármaco antibiótico y placebo, y entre cualquier fármaco antibiótico y otro fármaco antibiótico de una clase diferente.
Los datos dicotómicos se resumieron mediante CR ponderados y agrupados. Los datos continuos resumidos con medias aritméticas y desviaciones estándar se combinaron mediante diferencias de medias ponderadas.
Si la heterogeneidad no era significativa, se utilizaba el modelo de efectos fijos para resumir los datos. Cuando había heterogeneidad significativa y la misma no podía explicarse por el análisis de subgrupos, los datos se resumieron mediante el modelo de efectos aleatorios y se recomendó una interpretación cautelosa del resultado agrupado.
Análisis de subgrupos e investigación de la heterogeneidad
Cuando había heterogeneidad estadísticamente significativa, se exploraron las posibles fuentes mediante los siguientes análisis de subgrupos: edad de los participantes (adultos versus niños) y porcentaje de participantes con infección por Shigella confirmada.
Análisis de sensibilidad
Se realizaron análisis de sensibilidad para las medidas de resultado primarias con el fin de evaluar la solidez de los metanálisis entre las mismas intervenciones mediante el cálculo de los resultados de todos los ensayos y luego la exclusión de los ensayos de una calidad metodológica inferior (es decir, ensayos con generación de la secuencia de asignación y ocultación de la asignación inadecuadas, ensayos que no fueron doble ciego, y ensayos donde se analizó a menos del 90% de los participantes asignados al azar).
Resultados
Descripción de los estudios
Ver: Características de los estudios incluidos; Características de los estudios excluidos; Características de los estudios en espera de clasificación.
Resultados de la búsqueda
De los 265 estudios recuperados por la búsqueda, se obtuvieron los textos completos de 123 estudios. Los demás fueron excluidos ya que no eran ni ECAs ni estudios de antibioticoterapia para Shigella. De los 123 estudios, 16 ensayos con asignación al azar de individuos, de grupos paralelos, cumplieron con los criterios de inclusión (ver "Características de los estudios incluidos") y se resumen a continuación. Las razones para la exclusión de los otros 106 ensayos se registran en la tablaCaracterísticas de los estudios excluidos. Un estudio está a la espera de evaluación. (Carbo 1981).
Estudios incluidos
Lugar, contexto y duración del seguimiento
Siete ensayos se realizaron en Bangladesh, todos en el International Centre for Diarrhoeal Disease Research (ICDDR,B). Dos ensayos eran de los Estados Unidos de América (Haltalin 1973; Nelson 1976a) y uno de los siguientes países: India (Dutta 1995), Sri Lanka (Bibile 1961), Peru (Gotuzzo 1989), Israel (Leibovitz 2000), Guatemala (Prado 1993), Mexico (Rodriguez 1989), y Kenia (Shanks 1999). Doce ensayos se realizaron en pacientes hospitalizados, tres en pacientes ambulatorios y uno no mencionó el contexto. Los ensayos utilizaron diferentes duraciones del seguimiento: ocho ensayos se realizaron durante seis días, tres ensayos durante cinco días, dos ensayos durante 14 días, un ensayo durante siete días, uno durante diez días, y otro durante seis meses.
Participantes
Los ensayos incluyeron un total de 1 748 participantes. Todos los ensayos excepto uno (Haltalin 1973) se asignaron al azar en base a los síntomas clínicos de la disentería y antes de la confirmación bacteriológica. Se excluyeron los pacientes sin sangre o moco en las heces. Haltalin 1973asignaron al azar a los participantes después de una confirmación presuntiva de Shigella por el estudio de inmunofluorescencia de los hisopados rectales. Dutta 1995no buscó la confirmación microbiológica para Shigella mediante el cultivo de muestras de heces o hisopos rectales. En los restantes ensayos, sólo se informaron los datos de los participantes con Shigella confirmada microbiológicamente y, por lo tanto, sólo esos datos se incluyeron en los análisis. Diez ensayos se realizaron sólo en niños, cinco en adultos, y uno incluyó ambos. Entre los diez ensayos en niños, sólo uno (Dutta 1995) incluyó niños desnutridos (11 de 72) pero no proporcionó datos sobre ellos por separado. Dos ensayos excluyeron niños con desnutrición y los siete ensayos restantes no proporcionaron tal información. Ninguno de los ensayos informó el estado del VIH de los participantes. Los otros criterios de inclusión fueron bastante similares entre todos los ensayos.
Intervenciones
Dos ensayos (Kabir 1986; Rodriguez 1989) compararon antibióticos y placebo o ningún fármaco. Ambos fueron ensayos de tres brazos. Rodriguez 1989comparó furazolidona, cotrimoxazol, y ningún fármaco. Kabir 1986comparó ceftriaxona, ampicilina, y placebo. Seis ensayos compararon fluoroquinolonas y betalactámicos (Alam 1994, pivmecilinam y ácido nalidíxico; Bennish 1990, ciprofloxacina y ampicilina; Haltalin 1973, ácido nalidíxico y ampicilina; Leibovitz 2000, ciprofloxacina y ceftriaxona; Salam 1988, ácido nalidíxico y ampicilina; Salam 1998, ciprofloxacina y pivmecilinam). Dos ensayos compararon fluoroquinolonas y macrólidos (Khan 1997a; Shanks 1999),ambos compararon azitromicina y ciprofloxacina). Dos ensayos compararon cotrimoxazol y betalactámicos (Prado 1993, pivmecilinam y cotrimoxazol; Nelson 1976a, cotrimoxazol y ampicilina). Gotuzzo 1989comparó cotrimoxazol y fluoroquinolonas (norfloxacina). Dutta 1995comparó furazolidona y ácido nalidíxico. Islam 1994comparó gentamicina oral y ácido nalidíxico. Bibile 1961fue un ensayo de cuatro brazos: los tres primeros tenían diferentes tipos de sulfonamidas: sulfamidina, sulfametoxipiridazina, "Streptotriad" y el cuarto brazo era la tetraciclina. Cada comprimido de Streptotriad contenía sulfato de estreptomicina, sulfamerazina, sulfadiazina y sulfatiazol. Este brazo no se incluyó en el análisis (sulfonamida versus tetraciclina) debido a que contenía un fármaco no sulfonamida, la estreptomicina.
Resultados
Esta revisión tuvo dos medidas de resultado de eficacia primarias. La primera medida de resultado primaria, la diarrea en el seguimiento, fue informada en todos menos tres ensayos (Kabir 1986; Gotuzzo 1989; Islam 1994); la duración del seguimiento fue de cinco días en 10/13 ensayos. La segunda medida de resultado primaria, la recaída, se informó en cuatro ensayos (Haltalin 1973; Salam 1998; Shanks 1999; Leibovitz 2000); la duración del seguimiento para este resultado varió de diez a 20 días. Entre las medidas de resultado secundarias, la fiebre en el seguimiento se informó en cuatro ensayos, el tiempo hasta el cese de la fiebre se informó en cinco ensayos, el tiempo hasta el cese de la diarrea se informó en seis ensayos, el tiempo hasta el cese de la sangre en las heces se informó en tres ensayos, el fracaso o la cura bacteriológica se informó en 11 ensayos, y el desarrollo de complicaciones graves se informó en sólo un ensayo. La duración de la estancia hospitalaria no fue un resultado medido por los ensayos. Un ensayo (Kabir 1986) informó el número medio de heces por día en un gráfico que no permitió la extracción de datos para el análisis. Los eventos adversos se informaron en todos menos cuatro ensayos (Haltalin 1973; Alam 1994; Islam 1994; Dutta 1995). Solamente Leibovitz 2000informó los eventos adversos graves relacionados con la antibioticoterapia que llevaba a la hospitalización. Ningún ensayo informó muertes.
Estudios excluidos
Se excluyeron 107 estudios por las siguientes razones. Veintinueve estudios no eran ECAs. En 59 estudios los criterios de inclusión para los participantes no fue la disentería. Dieciocho estudios compararon antibióticos de la misma clase, lo que debe ser el tema de otra revisión. Un ensayo se excluyó porque las intervenciones no eran antibióticos (Raqib 2008). Carbo 1981)se encuentra en espera de evaluación ya que no proporcionó datos sobre los números asignados a las intervenciones y se aguarda una respuesta de los autores.
Riesgo de sesgo en los estudios incluidos
Ver Figura 1para obtener un resumen del "riesgo de sesgo" en cada estudio incluido y Figura 2para obtener un gráfico resumido de la calidad metodológica expresada como porcentajes entre los ensayos incluidos. El riesgo de sesgo para cada estudio se resume de forma adicional enCaracterísticas de los estudios incluidos'.
Asignación
Entre los estudios incluidos, el 81% (13/16) tenía bajo riesgo de sesgo en la generación de la secuencia de asignación. De éstos, cuatro ensayos (Bibile 1961; Prado 1993; Salam 1998; Leibovitz 2000) utilizaron listas de números aleatorios. Los ensayos restantes (Nelson 1976a; Kabir 1986; Salam 1988; Gotuzzo 1989; Bennish 1990; Alam 1994; Islam 1994; Dutta 1995; Khan 1997a) utilizaron técnicas de asignación al azar en bloques. Sin embargo, sólo 9/16 (56%) de los estudios informaron claramente una ocultación adecuada de la asignación (Salam 1988; Bennish 1990; Prado 1993; Alam 1994; Islam 1994; Dutta 1995; Khan 1997a; Salam 1998; Leibovitz 2000).
Cegamiento
Once ensayos (69%) tenían bajo riesgo de sesgo para el componente de cegamiento. Salam 1988, Khan 1997a, Salam 1998, Shanks 1999 y Leibovitz 2000habían cegado al participante, al profesional, y al evaluador de resultados. Kabir 1986, Bennish 1990, Prado 1993, Alam 1994 y Islam 1994habían cegado al participante y al profesional. Dutta 1995sólo había cegado al evaluador de resultados. Bibile 1961, Haltalin 1973, Nelson 1976a, Gotuzzo 1989 y Rodriguez 1989fueron ensayos abiertos.
Seguimiento y exclusiones
Se consideró que sólo el 25% (4/16) de los ensayos (Bibile 1961; Haltalin 1973; Nelson 1976a; Kabir 1986) habían abordado adecuadamente los datos incompletos de los resultados. Los 12 ensayos restantes no abordaron adecuadamente los datos incompletos de los resultados porque excluyeron a los participantes del análisis de los datos después de la asignación al azar ya que posteriormente los cultivos de heces fueron negativos para Shigella. Este hecho representa una falla metodológica grave (verSesgos potenciales en el proceso de revisión').
Otras fuentes potenciales de sesgo
Más del 90% (15/16) de los estudios no tenían ninguna otra posible fuente de sesgo. Un estudio (Rodriguez 1989) presentaba un desequilibrio inicial significativo ya que los participantes en uno de los brazos del estudio tuvieron menos días de diarrea que los otros brazos.
Efectos de las intervenciones
Ver: Resumen de los hallazgos para la comparación principal Antibiótico versus ningún fármaco o placebo para la disentería por Shigella; Resumen de los hallazgos 2 Fluoroquinolonas versus betalactámicos para la disentería por Shigella; Resumen de los hallazgos 3 Fluoroquinolonas versus macrólidos para la disentería por Shigella; Resumen de los hallazgos 4 Cotrimoxazol versus betalactámicos para la disentería por Shigella; Resumen de los hallazgos 5 Cotrimoxazol versus fluoroquinolonas (norfloxacina) para la disentería por Shigella; Resumen de los hallazgos 6 Cotrimoxazol versus furazolidona para la disentería por Shigella; Resumen de los hallazgos 7 Gentamicina oral versus ácido nalidíxico para la disentería por Shigella; Resumen de los hallazgos 8 Sulfonamidas versus tetraciclina para la disentería por Shigella
Se propuso preparar metanálisis separados para los ensayos de: (1) un fármaco antibiótico versus otro fármaco antibiótico perteneciente a la misma o a diferente clase de fármaco; (2) fármacos antibióticos agrupados por clase de fármaco versus otros fármacos antibióticos pertenecientes a una clase diferente de fármaco; y (3) monoterapia con cualquier fármaco antibiótico versus combinación del tratamiento con fármacos con dos o más fármacos diferentes administrados juntos o secuencialmente. Sin embargo, sólo fue posible resumir los datos de los ensayos que comparaban antibióticos simples de diferentes clases y de los antibióticos agrupados por clase. Las comparaciones de antibióticos dentro de la misma clase se difirieron a una revisión posterior y, por lo tanto, 17 ensayos potenciales de esta comparación fueron excluidos de esta revisión y se presentan como tales en lasCaracterísticas de los estudios excluidos'. No se identificaron los ensayos de un fármaco antibiótico versus combinación del tratamiento con fármacos con dos o más fármacos diferentes administrados juntos o secuencialmente.
Se presentan los resultados del ensayo agrupados como ocho conjuntos de comparaciones.
1. Versus ningún fármaco o placebo (dos ensayos)
Diarrea en el seguimiento (resultado primario):
Rodriguez 1989comparó furazolidona y cotrimoxazol orales con ningún tratamiento. Menos pacientes en el grupo de antibióticos tenían diarrea en el seguimiento (para furazolidona; CR 0,21, IC del 95%: 0,09 a 0,48; 73 participantes; y para cotrimoxazol versus ningún tratamiento; CR 0,30, IC del 95%: 0,15 a 0,59; 76 participantes, Análisis 1.1).
Kabir 1986comparó ceftriaxona intravenosa (n = 64) y ampicilina intravenosa (n = 60) con placebo (n = 30). No se detectaron diferencias en el tiempo hasta la resolución de la diarrea (Análisis 1.3), la resolución de la fiebre (Análisis 1.2), y el tiempo hasta la resolución de la sangre en las heces (Análisis 1.4), o eventos adversos (Análisis 1.5).
(VerResumen de los resultados para la comparación principal')
2. Fluoroquinolonas versus betalactámicos (seis ensayos)
Diarrea en el seguimiento (resultado primario):
Seis ensayos midieron este resultado, y los efectos comparativos variaron considerablemente entre los ensayos, sin tendencia evidente (686 participantes, seis ensayos, Análisis 2.1; Haltalin 1973; Salam 1988; Bennish 1990; Alam 1994; Salam 1998; Leibovitz 2000). Esta variabilidad aún estaba presente después de la exclusión de los ensayos con un mayor riesgo de sesgo (Haltalin 1973; Bennish 1990; Alam 1994; Salam 1988). La mayoría de los ensayos era en niños; un ensayo era en adultos (Bennish 1990).
En los ensayos donde se confirmaba que el 90% o más de los pacientes incluidos presentaban Shigella, los betalactámicos fueron más eficaces que las fluoroquinolonas (CR 4,68, IC del 95%: 1,74 a 12,59; 257 niños, dos ensayos, (Análisis 2.1). (Haltalin 1973; Leibovitz 2000); en los cuatro ensayos con menos del 90% de los pacientes con Shigella positiva confirmada los resultados no mostraron ningún patrón obvio (Análisis 2.1). (Salam 1988; Bennish 1990; Alam 1994; Salam 1998).
Recaída:
No se observó ningún patrón evidente en los tres ensayos que examinaban este resultado ( Análisis 2.1; Haltalin 1973; Salam 1998; Leibovitz 2000) y el análisis de subgrupos no proporcionó información adicional.
Fiebre en el seguimiento:
Los datos heterogéneos de dos ensayos (Alam 1994; Salam 1998) no mostraron diferencias significativas entre los grupos (191 participantes, Análisis 2.2). No se realizó el análisis de subgrupos debido a que ambos ensayos se realizaron en niños y tenían menos del 90% de participantes con Shigella en cultivo de heces.
Fracaso bacteriológico:
Los datos heterogéneos agrupados de cinco ensayos (Haltalin 1973; Salam 1988; Bennish 1990; Alam 1994; Salam 1998) no mostraron diferencias entre los dos grupos para este resultado (450 participantes, Análisis 2.4). Sin embargo, en el análisis de subgrupos basado en la edad del participante, el único estudio realizado en adultos (Bennish 1990) mostró que las fluoroquinolonas eran mejores que los betalactámicos al producir curas bacteriológicas (CR 0,28, IC del 95%: 0,08 a 0,95; 127 participantes, Análisis 2.4). Aunque los datos del subgrupo de niños (Haltalin 1973; Salam 1988; Alam 1994; Salam 1998) eran homogéneos, no hubo diferencias entre los dos grupos (223 participantes, Análisis 2.4). La heterogeneidad persistió en el análisis de subgrupos basado en el número de participantes con Shigella comprobada incluidos en el análisis.
Desarrollo de complicaciones graves:
Datos de dos ensayos (Haltalin 1973; Salam 1988) no mostraron diferencias entre los dos grupos para este resultado (90 participantes, Análisis 2.5). Aunque las pruebas formales no revelaron heterogeneidad significativa, es importante considerar las diferencias del tamaño y dirección del efecto del tratamiento para los dos ensayos al interpretar este resultado.
Eventos adversos:
Para los eventos adversos graves, Leibovitz 2000no mostró diferencias entre los dos grupos (Análisis 2.6, n=221); Bennish 1990no detectó una diferencia en los eventos adversos que llevaban a la interrupción del tratamiento (127 participantes, Análisis 2.7); para otros eventos adversos, no se detectaron diferencias en cuatro ensayos que informaban este dato (Análisis 2.8). ( Salam 1988; Bennish 1990; Salam 1998; Leibovitz 2000).
(VerResumen de los hallazgos 2').
3. Fluoroquinolonas versus macrólidos (dos ensayos)
Diarrea en el seguimiento (medidas de resultado primarias):
Datos de dos ensayos (Khan 1997a; Shanks 1999) no mostraron diferencias entre los dos grupos (189 participantes, Análisis 3.1). No se pudo evaluar la heterogeneidad debido a que los resultados de Shanks 1999no eran estimables (ningún paciente tuvo diarrea durante el seguimiento en ambos brazos) y, en consecuencia, no se realizó el análisis de subgrupos ni el análisis de sensibilidad.
Recaída:
Shanks 1999informó la recaída pero los resultados no eran estimables ya que ningún paciente había experimentado recaída.
Fiebre en el seguimiento:
Los datos homogéneos de dos ensayos (Khan 1997a; Shanks 1999) no mostraron diferencias entre los dos grupos (189 participantes, Análisis 3.2).
Tiempo hasta el cese de la sangre en las heces:
Un ensayo (Shanks 1999) que informaba este resultado no mostró diferencias entre los dos grupos (113 participantes, Análisis 3.3).
4. Cotrimoxazol versus betalactámicos (dos ensayos)
Diarrea en el seguimiento (resultado primario):
Los datos homogéneos de dos ensayos (Nelson 1976a; Prado 1993) no mostraron diferencias entre los dos grupos (89 participantes, Análisis 4.1). La exclusión del ensayo de calidad más deficiente (Nelson 1976a) no afectó los resultados en el análisis de sensibilidad.
Fracaso bacteriológico:
Un ensayo (Nelson 1976a) que comparaba este resultado no mostró diferencias entre los dos grupos (28 participantes, Análisis 4.2).
Tiempo hasta el cese de la diarrea:
Un ensayo (Prado 1993) que comparaba este resultado no mostró diferencias significativas entre los dos grupos (61 participantes, Análisis 4.3).
Tiempo hasta el cese de la fiebre:
Un ensayo (Prado 1993) informó este resultado y no hubo diferencia entre los dos grupos (61 participantes, Análisis 4.4).
5. Cotrimoxazol versus fluoroquinolonas (un ensayo)
7. Gentamicina oral versus ácido nalidíxico (un ensayo)
Diarrea en el seguimiento (medida de resultado primaria):
Un ensayo (Islam 1994) que informaba este resultado no mostró diferencias entre los dos grupos (79 participantes, Análisis 7.1).
Fiebre en el seguimiento:
Islam 1994informó este resultado y halló que el ácido nalidíxico era más eficaz que la gentamicina oral al reducir el número de pacientes con fiebre en el seguimiento (CR 2,37, IC del 95%: 1,11 a 5,07; 79 participantes, Análisis 7.2). Si bien ambos antibióticos eran eficaces contra la Shigella in vitro, el ácido nalidíxico fue más eficaz in vivo debido a una mejor absorción al ser administrado por vía oral.
Discusión
Resumen de los resultados principales
Esta revisión identificó 16 ensayos realizados durante cuatro décadas que asignaron al azar 1748 participantes para evaluar la seguridad y la eficacia de los antibióticos en el tratamiento de la disentería por Shigella. La mayoría de los ensayos estuvo en riesgo de sesgo debido a las limitaciones en la información de los detalles de la asignación al azar o la ocultación de la asignación o el cegamiento, pero la fuente de sesgo más frecuente ocurrió al no informar los detalles de resultados para los participantes que se asignaron al azar pero en los que Shigella no pudo ser aislado del cultivo de heces.
Esta revisión se centró en los ensayos realizados con antibióticos pertenecientes a diferentes clases, en comparación con placebo o ningún tratamiento o entre sí. Se hallaron pruebas limitadas para apoyar el uso de antibióticos en niños y adultos con disentería por Shigella, en comparación con ningún tratamiento o placebo. Un ensayo informó que los antibióticos son eficaces al reducir la proporción de aquellos participantes con diarrea, pero no informó la recaída. Otro ensayo indicó que los antibióticos eran eficaces al reducir la duración de la fiebre, aunque no reducían el tiempo hasta el cese de la diarrea o las heces sanguinolentas.
No se hallaron pruebas sólidas para sugerir que los antibióticos de una clase particular eran mejores que los que pertenecían a una clase diferente. Sin embargo, hubo datos limitados de un subgrupo de estudios para sugerir que una fluoroquinolona (ciprofloxacina) era más eficaz que un betalactámico (ampicilina) al reducir la diarrea entre los adultos, y que los betalactámicos eran más eficaces que las fluoroquinolonas al reducir la diarrea entre los niños con disentería por Shigella comprobada. También se informó que la gentamicina oral era inferior al ácido nalidíxico en lograr la cura bacteriológica y reducir la fiebre en un ensayo pequeño. Los ensayos en esta revisión informan que en varios períodos de tiempo diferentes antibióticos han sido eficaces contra las cepas de la disentería por Shigella (Tabla 4) en diversas partes del mundo. Estos antibióticos son: ampicilina, cotrimoxazol, ácido nalidíxico, fluoroquinolonas como la ciprofloxacina, pivmecilinam, ceftriaxona y azitromicina. Sin embargo, la gentamicina oral fue relativamente ineficaz debido a la pobre absorción al ser administrada por vía oral, en comparación con el ácido nalidíxico y, por lo tanto, no se recomienda. No se hallaron pruebas suficientes para formular observaciones sobre el uso de tetraciclinas, sulfonamidas, y cloranfenicol.Ver Tabla 4
Tampoco existen pruebas suficientes para indicar que cualquier clase de antibiótico previene la recaída de la disentería por Shigella.
Ninguno de los antibióticos estudiados en los ensayos se asoció con eventos adversos principales que estaban relacionados con el fármaco.
Cumplimiento y aplicabilidad general de las pruebas
En lo que se refiere a los objetivos de la revisión, esta revisión halló pruebas limitadas de que los antibióticos reducen la diarrea y la duración de la fiebre, en comparación con ningún antibiótico. Sin embargo, no es posible recomendar un antibiótico o una clase de antibiótico para el tratamiento de la disentería por Shigella. Los estudios identificados no pudieron tratar suficientemente la recaída. Todos los antibióticos estudiados en esta revisión fueron seguros.
Los estudios se dirigieron tanto a adultos como a niños. Sin embargo, las poblaciones en riesgo de disentería por Shigella complicada, como las poblaciones con infección por VIH y los niños desnutridos, no estaban incluidas (o representadas adecuadamente) en los ensayos que se identificaron.
En la práctica actual, los antibióticos se recomiendan y se utilizan en el tratamiento de la disentería por Shigella. Las conclusiones de esta revisión confirman estas recomendaciones y la práctica actual. Sin embargo, esta revisión no puede recomendar un antibiótico o grupo de antibióticos específico como universalmente eficaz para el tratamiento de la disentería por Shigella.
Aunque se considera que las formas leves de la disentería por Shigella son autolimitantes, esta revisión no puede formular observaciones sobre la necesidad de antibióticos en este grupo ya que los ensayos incluidos no calificaron a los pacientes en lo que se refiere a la gravedad de la enfermedad.
Esta revisión no incluyó estudios que utilizaban fármacos pertenecientes a clases similares de antibióticos. Se necesita otra revisión para estudiar las diferencias entre los antibióticos pertenecientes a la misma clase y también entre esquemas de dosis de antibióticos diferentes, y tratamiento de corta duración versus duración más prolongada del mismo antibiótico.
Calidad de las pruebas
El conjunto de pruebas identificado no permite una conclusión consistente con respecto a los objetivos de la revisión o recomendaciones sólidas con respecto a la elección de los antibióticos preferidos. De los 16 ensayos (1 748 participantes) incluidos en la revisión, la mayoría tenía limitaciones metodológicas que incluían el informe inadecuado de la generación de la secuencia de asignación, la ocultación inadecuada de la asignación, y la ausencia de cegamiento. Muchos ensayos excluyeron a los participantes después de la asignación al azar debido a que no desarrollaban Shigella en su cultivo de heces y no habían informado su resultado. Éste es un error metodológico grave. Por lo tanto, la mayoría de los ensayos se calificó de baja o muy baja calidad y la investigación adicional puede cambiar los cálculos de eficacia y la confianza en estos cálculos.
Sesgos potenciales en el proceso de revisión
Se seleccionaron los ensayos que comparaban la eficacia y la seguridad de antibióticos de diferentes clases solamente y se difirió la inclusión de los ensayos que evaluaban los antibióticos de la misma clase de fármaco a una actualización u otra revisión. Diecisiete ensayos se excluyeron sobre la base de este hecho. Este hecho puede haber sesgado los resultados y las conclusiones de esta revisión. Tampoco se incluyeron comparaciones de diferentes dosis, vías de administración, o duración del tratamiento del mismo antibiótico en la disentería por Shigella.
Se seleccionaron los ensayos que incluían participantes con pruebas clínicas de disentería. Sin embargo, la infección por Shigella también puede presentarse como diarrea en hasta tres cuartos de las infecciones, particularmente en los países asiáticos (von Seidlein 2006). La exclusión de tales pacientes en los ensayos de antibióticos en Shigella y la exclusión de los ensayos mediante una definición más amplia que la utilizada en esta revisión podrían haber sesgado las pruebas presentadas. Muchos ensayos en esta revisión también excluyeron participantes asignados al azar para recibir antibióticos si sus heces no desarrollaban cepas de Shigella. Sin embargo, las cepas y especies de Shigella son sumamente sensibles a ambientes hostiles y el fracaso en desarrollar Shigella en el cultivo no descarta la infección por Shigella (von Seidlein 2006). Ninguno de los ensayos incluidos utilizó técnicas de diagnóstico, sensibles, alternativas o adicionales, como la identificación de ADN Shigella mediante la RCP en tiempo real. Es probable que la exclusión de los datos de tales participantes en estos ensayos, y la exclusión de criterios de inclusión más estrictos para el diagnóstico de la disentería por Shigella en esta revisión hayan introducido sesgos de informe y de selección, respectivamente.
Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones
Los resultados globales de esta revisión sugieren que la mayoría de los antibióticos utilizados fueron eficaces. Sin embargo, sólo diez de los 16 ensayos incluidos informaron la proporción de participantes que fueron sensibles a los antibióticos utilizados. Los resultados en estos ensayos se correlacionaron con los patrones de sensibilidad de los antibióticos utilizados.
La OMS recomendó el ácido nalidíxico como el tratamiento de primera línea para la disentería por Shigella hasta 2004 cuando la completa resistencia al ácido nalidíxico en gran parte de China y Bangladesh resultó en recomendaciones de la OMS para evitar el uso de ácido nalidíxico totalmente en la disentería por Shigella (Legros 2004; WHO 2005a). Sin embargo, el ácido nalidíxico sigue siendo una opción potencial en partes del mundo donde la resistencia a este fármaco no es, hasta ahora, un problema generalizado, como la región Dakar de Senegal, donde la resistencia a la ampicilina, el cloranfenicol, la tetraciclina y el cotrimoxazol es frecuente (Sire 2008). Sin embargo, el uso generalizado del ácido nalidíxico puede aumentar la resistencia a la ciprofloxacina debido a la resistencia cruzada de algunas cepas de Shigella y, por lo tanto, tiene una utilidad limitada (WHO 2005a). La OMS recomienda el uso de ciprofloxacina como el antibiótico de primera línea en disentería por Shigella presunta, pero también indica que esta elección debe basarse en patrones de sensibilidad de las cepas de Shigella recientemente aisladas en el área (WHO 2005a). Los cambios temporales y geográficos en las cepas de Shigella se informan en diferentes partes del mundo (von Seidlein 2006) y la vigilancia y evaluación regular de la sensibilidad antimicrobiana a las cepas locales y regionales son necesarias para determinar la elección del antibiótico a ser utilizado como primera línea en la disentería por Shigella. La emergente resistencia del fármaco a la ciprofloxacina y a fármacos de segunda línea como el pivmecilinam, la ceftriaxona y la azitromicina se informa cada vez más en muchas partes del mundo, ya que es resistencia a múltiples fármacos (Kosek 2008; Kuo 2008; Pazhani 2008). Los resultados de esta revisión proporcionan pruebas sistemáticamente evaluadas de que los antibióticos más frecuentemente utilizados son potencialmente eficaces contra la disentería por Shigella, siempre que las cepas y especies locales de Shigella sean susceptibles. Se necesita una evaluación de las cepas regular, de sensibilidad periódica al antibiótico con el fin de guiar el tratamiento empírico local para la disentería por Shigella.
Conclusiones de los autores
|
Se recomienda el uso de antibióticos para la disentería por Shigella moderada a grave. La elección del antibiótico para usar como primera línea contra la disentería por Shigella debe regirse por patrones de cepas de Shigella, de sensibilidad a los antibióticos locales, actualizados periódicamente. También deben implementarse otras medidas preventivas y de apoyo recomendadas por la OMS (WHO 2005a; WHO 2005b) junto con los antibióticos (p.ej. educación sanitaria y lavado de manos). |
|
Se necesitan ensayos controlados aleatorios que cumplan con las guías CONSORT (CONSORT 2008) para abordar muchos de los temas, como la necesidad de antibióticos en la disentería por Shigella leve, la clase o clases de antibióticos más convenientes contra Shigella en las poblaciones en riesgo de mortalidad alta como niños desnutridos, adultos mayores, pacientes que presentan complicaciones graves debidas a la shigelosis, e individuos con infección por VIH. Los ensayos deben estratificar a los participantes según la gravedad del cuadro clínico e informar los efectos de los antibióticos por separado para cada grupo. Los ensayos deben informar los resultados para todos los participantes asignados al azar, incluidos los que presentan Shigella confirmada y aquellos con cultivo negativo. Los patrones de sensibilidad a los antibióticos también deben estudiarse e informarse. Los datos con respecto a los resultados presentados en los gráficos e imágenes también deben expresarse en números. Ver Tabla 5para obtener las características sugeridas de un futuro ensayo.Ver Tabla 5 |
Agradecimientos
Se reconoce el apoyo de Prathap Tharyan, Katherine Abba, Paul Garner, Sara Bhattacharji, Gagandeep Kang y Thambu David Sudarsanam en diversos estadios de esta revisión. Este protocolo y revisión son el producto de talleres realizados por el South Asian Cochrane Network & Centre que fueron financiados en parte por el Effective Health Care Research Programme Consortium (con fondos del Department for International Development [DFID], Reino Unido). Los criterios expresados no son necesariamente los de DFID.
Datos y análisis
|
Título del subgrupo o resultado |
Nº de estudiantes |
Nº de participantes |
Método estadístico |
Tamaño del efecto |
|
1 Diarrea en el seguimiento |
1 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%) |
Subtotales solamente |
|
|
1.1 Furazolidona versus ningunos fármaco |
1 |
73 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%) |
0.21 [0.09, 0.48] |
|
1.2 Cotrimoxazol versus ningún fármaco |
1 |
76 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%) |
0.30 [0.15, 0.59] |
|
2 Tiempo hasta el cese de la fiebre (en días) |
1 |
Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%) |
Subtotales solamente |
|
|
2.1 Ceftriaxona (IV) versus placebo |
1 |
64 |
Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%) |
-1.20 [-2.20, -0.20] |
|
2.2 Ampicilina (IV) versus placebo |
1 |
60 |
Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%) |
-1.50 [-2.41, -0.59] |
|
3 Tiempo hasta el cese de la diarrea (en días) |
1 |
Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%) |
Subtotales solamente |
|
|
3.1 Ceftriaxona (IV) versus placebo |
1 |
64 |
Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%) |
-0.30 [-1.41, 0.81] |
|
3.2 Ampicilina (IV) versus placebo |
1 |
60 |
Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%) |
-0.30 [-1.37, 0.77] |
|
4 Tiempo hasta el cese de la sangre en las heces (en días) |
1 |
Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%) |
Subtotales solamente |
|
|
4.1 Ceftriaxona (IV) versus placebo |
1 |
64 |
Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%) |
-0.30 [-1.43, 0.83] |
|
4.2 Ampicilina (IV) versus placebo |
1 |
60 |
Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%) |
-0.30 [-1.41, 0.81] |
|
5 Otros eventos adversos |
1 |
94 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%) |
1.43 [0.06, 34.13] |
|
Título del subgrupo o resultado |
Nº de estudiantes |
Nº de participantes |
Método estadístico |
Tamaño del efecto |
|
1 Diarrea en el seguimiento |
6 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%) |
Subtotales solamente |
|
|
1.1 Todos los ensayos |
6 |
686 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%) |
1.03 [0.45, 2.37] |
|
1.2 Adultos (subgrupo) |
1 |
127 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%) |
0.14 [0.04, 0.44] |
|
1.3 Niños (subgrupo) |
5 |
559 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%) |
1.46 [0.64, 3.34] |
|
1.4 Shigella confirmada > 90% (subgrupo) |
2 |
257 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%) |
4.68 [1.74, 12.59] |
|
1.5 Shigella confirmada < 90% (subgrupo) |
4 |
429 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%) |
0.65 [0.29, 1.42] |
|
2 Fiebre en el seguimiento |
2 |
191 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%) |
0.87 [0.25, 3.06] |
|
3 Recaída |
3 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%) |
Subtotales solamente |
|
|
3.1 Todos los ensayos |
3 |
357 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%) |
0.91 [0.11, 7.55] |
|
3.2 Shigella confirmada > 90% (subgrupo) |
2 |
237 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%) |
0.91 [0.11, 7.55] |
|
3.3 Shigella confirmada < 90% (subgrupo) |
1 |
120 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%) |
No estimable |
|
4 Fracaso bacteriológico |
5 |
1350 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%) |
0.74 [0.50, 1.11] |
|
4.1 Todos los ensayos |
5 |
450 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%) |
0.73 [0.33, 1.62] |
|
1.2 Adultos (subgrupo) |
1 |
127 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%) |
0.28 [0.08, 0.95] |
|
4.3 Niños (subgrupo) |
4 |
323 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%) |
0.95 [0.43, 2.09] |
|
4.4 Shigella confirmada > 90% (subgrupo) |
1 |
36 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%) |
5.56 [0.29, 108.16] |
|
4.5 Shigella confirmada < 90% (subgrupo) |
4 |
414 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%) |
0.65 [0.29, 1.43] |
|
5 Desarrollo de complicaciones graves |
2 |
90 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%) |
0.89 [0.28, 2.85] |
|
6 Eventos adversos graves |
1 |
221 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%) |
10.90 [0.61, 194.82] |
|
7 Eventos adversos que llevan a la interrupción del tratamiento |
1 |
127 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%) |
1.02 [0.27, 3.89] |
|
8 Otros eventos adversos |
4 |
570 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%) |
1.03 [0.77, 1.39] |
|
Título del subgrupo o resultado |
Nº de estudiantes |
Nº de participantes |
Método estadístico |
Tamaño del efecto |
|
1 Diarrea en el seguimiento |
2 |
189 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%) |
0.6 [0.24, 1.49] |
|
2 Fiebre en el seguimiento |
2 |
189 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%) |
0.33 [0.08, 1.35] |
|
3 Tiempo hasta el cese de la sangre en las heces |
1 |
113 |
Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%) |
-0.20 [-0.68, 0.28] |
|
4 Fracaso bacteriológico |
1 |
76 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%) |
0.33 [0.07, 1.55] |
|
5 Otros eventos adversos |
1 |
76 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%) |
1.33 [0.32, 5.56] |
|
Título del subgrupo o resultado |
Nº de estudiantes |
Nº de participantes |
Método estadístico |
Tamaño del efecto |
|
1 Diarrea en el seguimiento |
2 |
89 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%) |
0.59 [0.23, 1.49] |
|
2 Fracaso bacteriológico |
1 |
28 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%) |
0.75 [0.20, 2.75] |
|
3 Tiempo hasta el cese de la diarrea (horas) |
1 |
61 |
Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%) |
-0.20 [-15.10, 14.70] |
|
4 Tiempo hasta el cese de la fiebre (horas) |
1 |
61 |
Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%) |
5.90 [-5.30, 17.10] |
|
5 Tiempo hasta el cese de sangre visible en las heces |
1 |
61 |
Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%) |
2.80 [-12.71, 18.31] |
|
6 Otros eventos adversos |
2 |
89 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%) |
0.81 [0.27, 2.45] |
|
Título del subgrupo o resultado |
Nº de estudiantes |
Nº de participantes |
Método estadístico |
Tamaño del efecto |
|
1 Fracaso bacteriológico |
1 |
62 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%) |
1.69 [0.64, 4.47] |
|
2 Otros eventos adversos |
1 |
62 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%) |
2.82 [0.12, 66.62] |
|
Título del subgrupo o resultado |
Nº de estudiantes |
Nº de participantes |
Método estadístico |
Tamaño del efecto |
|
1 Diarrea en el seguimiento |
1 |
101 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%) |
0.71 [0.27, 1.84] |
|
Título del subgrupo o resultado |
Nº de estudiantes |
Nº de participantes |
Método estadístico |
Tamaño del efecto |
|
1 Diarrea en el seguimiento |
1 |
79 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%) |
1.71 [0.98, 2.97] |
|
2 Fiebre en el seguimiento |
1 |
79 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%) |
2.37 [1.11, 5.07] |
|
3 Recaída bacteriológica |
1 |
79 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%) |
1.95 [0.64, 5.95] |
|
4 Fracaso bacteriológico |
1 |
79 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%) |
2.1 [1.29, 3.42] |
|
Título del subgrupo o resultado |
Nº de estudiantes |
Nº de participantes |
Método estadístico |
Tamaño del efecto |
|
1 Diarrea en el seguimiento |
1 |
60 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%) |
7.68 [0.46, 128.12] |
|
2 Fracaso bacteriológico |
1 |
60 |
Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%) |
11.78 [0.73, 190.30] |
Antecedentes
Primera publicación del protocolo: Número 4, 2007
Primera publicación de la revisión: Número 4, 2009
Contribuciones de los autores
PC concibió la revisión y redactó el protocolo. KVD, SMJ y SV ayudaron a desarrollar el protocolo. Dos equipos de autores (PC y KVD & SMJ y SV) seleccionaron los ensayos de forma independiente, evaluaron la calidad, extrajeron e introdujeron los datos. Todos los autores analizaron e interpretaron los resultados y redactaron la revisión final.
Diferencias entre el protocolo y la revisión
We intended to analyse combinations of an antibiotic drug versus another antibiotic drug of the same class or different drug classes. Comparisons of antibiotics within the same class were deferred to a subsequent review and thus 17 potential trials of this comparison were excluded from this review. The protocol was developed using Review Manager (RevMan) 4.2 and the review using RevMan 5 (Review Manager 2008). We intended to assess methodological quality of included studies using the methods described in Juni 2001. However, since the introduction of RevMan 5 (Review Manager 2008), a more detailed assessment of the risk of bias in included trials was undertaken, reported in 'Risk of bias' tables for each trial and graphically summarized in Figure 1 and Figure 2. We also used the GRADE profiler, version 3.2 (GRADE 2004) to create 'Summary of findings' tables for the primary outcomes in the review.
Had continuous data been summarised using geometric means, we would have combined them on the log scale using the generic inverse variance method and reported them on the natural scale.
Had outcomes been reported both at baseline and at a follow up or at trial endpoints, we would have extracted both the mean change from baseline and the standard deviation of this mean for each treatment group. We would also have extracted the means and standard deviation at baseline and follow up in each treatment group. If the data had been reported using geometric means, we would have recorded this information and extracted a standard deviation on the log scale.
Had count data been reported in trials, we intended to extract the total number of events in each group and the total amount of person-time at risk in each group. We also intended to record the total number of participants in each group. If this information was not available, we would have extracted alternative summary statistics such as rate ratios and confidence intervals if available. Again, if count data were presented as dichotomous outcomes, we would have extracted the number of participants in each intervention group and the number of participants in each intervention group who experienced at least one event. If count data were presented as continuous outcomes or as a time-to-event outcomes, we would have extracted the same information as outlined for continuous and time-to-event outcomes. Count data would have been compared using rate ratios when the total number of events in each group and the total amount of person-time at risk in each group are available, or by relative risks or weighted mean difference had the data been presented in dichotomous or continuous forms respectively. Hazard ratios from survival data would have been combined on the log scale using the inverse variance method and presented on the natural scale.
Had time-to-event outcomes been reported, we would have extracted the estimates of the log hazard ratio and its standard error. If standard errors were not available we would have extracted alternative statistics such as CIs or P values.
Información de contacto
Referencias
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión
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Características de los estudios
Características de los estudios incluidos [ordenados por ID del estudio]
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Methods |
Randomized controlled trial Duration: not mentioned |
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|
Participants |
Number of participants enrolled: 80 |
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Interventions |
(1) Pivmecillinam (50 mg/kg/day, by mouth, in 4 divided doses, for 5 days) |
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Outcomes |
(1) Treatment failure (diarrhoea at follow up) by day 5 Not included in this review: |
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Notes |
Location: Bangladesh Setting: all patients hospitalized in the study ward for the study period Follow-up period: 6 days Antibiotic sensitivity pattern of Shigella isolates: 71/71, 100%, were sensitive to pivmecillinam; 26/37, 45%, in the nalidixic group sensitive to nalidixic acid. Nalidixic acid sensitivity is not reported in the pivmecillinam group. Funding source(s):
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Risk of bias |
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Item |
Authors' judgement |
Description |
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Adequate sequence generation? |
Yes |
"Block randomisation technique". Probably done. |
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Allocation concealment? |
Yes |
"...patients were randomly allocated to treatment groups". There is no clear mention that allocation was concealed. Probably done as drugs were stored in serially numbered bottles (see below). |
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Blinding? |
Yes |
"Drugs were stored in bottles, identical in appearance, flavour and weight; labels on the bottles contained only the name of the study and the serial number of the patient who used the bottle." Participant and assessor blinding. |
|
Incomplete outcome data addressed? |
No |
80 entered the study; 71 had Shigella in culture; no data regarding participants with non-Shigella dysentery (9) who were randomized according to the inclusion criteria. Outcomes reported only for all 71 (89%) with culture confirmed Shigella dysentery. |
|
Free of selective reporting? |
Yes |
The study's prespecified outcomes which were of interest in this review, have been reported |
|
Free of other bias? |
Yes |
The study appears to be free of other sources of bias |
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Methods |
Randomized controlled trial Duration: 1 year and 3 months, from June 1986 to September 1987 |
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|
Participants |
Number of participants enrolled: 161 |
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Interventions |
(1) Ciprofloxacin (500 mg orally every 12 hours for 5 days) |
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Outcomes |
(1) On day 5, resolution of illness (patients with less than 3 stools, none watery, afebrile) |
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Notes |
Location: Bangladesh Setting: all patients hospitalized in the study ward for 6 days after the first dose of medication Follow-up period: 13 days Antibiotic sensitivity pattern of Shigella isolates: 121/121, 100%, were sensitive to ciprofloxacin; 34/60, 56.6%, in the ciprofloxacin group and 26/61, 42.6%, in the ampicillin group was sensitive to ampicillin Funding source(s):
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|
Risk of bias |
||
|
Item |
Authors' judgement |
Description |
|
Adequate sequence generation? |
Yes |
"Randomisation was done with block randomisation technique using a random number table and block size four". Probably done. |
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Allocation concealment? |
Yes |
Not described but both drugs were identically packaged (see below); possibly concealed |
|
Blinding? |
Yes |
"...both medications and placebo were packaged in identical-appearing capsules, and patients, physicians, and nursing staff were blinded to their contents". Participant, investigator and assessor blinded. |
|
Incomplete outcome data addressed? |
No |
Total randomized 161. Outcomes reported only for all 121 (75%) with culture confirmed Shigella dysentery. No data regarding participants with non-Shigella dysentery (34) who were randomized according to the inclusion criteria. |
|
Free of selective reporting? |
Yes |
The study's prespecified outcomes, which were of interest in this review, have been reported |
|
Free of other bias? |
Yes |
The study appears to be free of other sources of bias |
|
Methods |
Randomized controlled trial Duration: not mentioned |
|
|
Participants |
Number of participants enrolled: unclear |
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|
Interventions |
(1) Sulphadimidine (2 g immediately, followed by 1 g every 6 hours orally for 5 days) Other interventions: Injection pethidine given to one participant for severe tenesmus |
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|
Outcomes |
(1) Number clinically cured by day 5 |
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Notes |
Location: Sri Lanka Setting: not reported Follow-up period: 8 days Antibiotic sensitivity pattern of Shigella isolates: not reported Funding source(s): Supplies of drugs from:
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Risk of bias |
||
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Item |
Authors' judgement |
Description |
|
Adequate sequence generation? |
Yes |
"...listed in a random order" |
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Allocation concealment? |
No |
"...previously prepared list of random numbers". Probably not done. |
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Blinding? |
No |
Not mentioned; probably not done |
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Incomplete outcome data addressed? |
Yes |
No missing outcome data |
|
Free of selective reporting? |
Yes |
The study's prespecified outcomes, which were of interest in this review, have been reported |
|
Free of other bias? |
Yes |
The study appears to be free of other sources of bias |
|
Methods |
Randomized controlled trial Duration: 8 months, from December 1992 to July 1993 |
|
|
Participants |
Number of participants enrolled: 72 |
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Interventions |
(1) Furazolidone (7.5 mg/kg/day orally in 4 divided doses for 5 days) |
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Outcomes |
(1) Clinical cure on day 3 and day 5 (no blood in stool, no fever, semisolid stools less than 3 times for last 24 hours, or
no stool for last 18 hours) |
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Notes |
Location: India Setting: participants were hospitalized during the trial period Follow-up period: 5 days Antibiotic sensitivity pattern of Shigella isolates: not reported Funding source(s): none mentioned |
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|
Risk of bias |
||
|
Item |
Authors' judgement |
Description |
|
Adequate sequence generation? |
Yes |
"Patients were randomised into two treatment groups...... in accordance with a random number table, using permuted block of block length eight" |
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Allocation concealment? |
Yes |
"...sealed envelopes were used for treatment allocation" |
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Blinding? |
Yes |
"One of the investigators who had no knowledge of the drug administered monitored the clinical response"; only outcome assessor blinded. |
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Incomplete outcome data addressed? |
No |
"Two patients in furazolidone group and seven patients in the nalidixic acid group dropped out"; no reasons given. 87.4% follow up. |
|
Free of selective reporting? |
Yes |
The study's prespecified outcomes, which were of interest in this review, have been reported |
|
Free of other bias? |
Yes |
The study appears to be free of other sources of bias. |
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Methods |
Randomized controlled trial Duration: not reported |
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Participants |
Number of participants enrolled: 174 |
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Interventions |
(1) Cotrimoxazole (160/800 mg twice a day for 5 days) |
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Outcomes |
(1) Days to last unformed stool |
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Notes |
Location: Peru Setting: participants were not hospitalized but followed up in the out-patients Follow-up period: 2 weeks Antibiotic sensitivity pattern of Shigella isolates: 84% in the cotrimoxazole group and 86% in the norfloxacin group were sensitive to cotrimoxazole; 100% sensitivity in both groups to norfloxacin Funding source(s): in part by the International Collaboration in Infectious Disease Research grant 5 P01 A120130 from the National Institute of Allergy and Infectious Diseases |
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Risk of bias |
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Item |
Authors' judgement |
Description |
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Adequate sequence generation? |
Yes |
Block randomization with a random number table |
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Allocation concealment? |
Unclear |
Not mentioned |
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Blinding? |
No |
Not mentioned but unlikely to be blinded as the dosage regimens of interventions were different |
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Incomplete outcome data addressed? |
No |
174 entered the study; analysis was done on 55 (32%) patients; 62 had Shigella in culture; no data regarding participants with non-Shigella dysentery (112) who were randomized according to the inclusion criteria. 7 patients were excluded from the culture Shigella positive 62 (5 from cotrimoxazole group due to drug resistance to the allocated drug and 2 others not mentioned). |
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Free of selective reporting? |
Yes |
The study's prespecified outcomes, which were of interest in this review, have been reported |
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Free of other bias? |
Yes |
The study appears to be free of other sources of bias |
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Methods |
Randomized controlled trial Duration: not reported |
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Participants |
Number of participants enrolled: 36 |
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Interventions |
(1) Nalidixic acid (13.75 mg/kg, orally, every 6 hours for 5 days) Other interventions: |
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Outcomes |
(1) Number culture positive > 48 hours after start of treatment |
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Notes |
Location: United States of America Setting: hospital, in-patient based trial Follow-up period: 5 days Antibiotic sensitivity pattern of Shigella isolates: 17/17, 100%, in the nalidixic acid group were sensitive to nalidixic acid and 19/19, 100%, in the ampicillin group were sensitive to ampicillin. Nalidixic acid sensitivity in the ampicillin group and ampicillin sensitivity in the nalidixic group is not reported. Funding source(s):
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Risk of bias |
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Item |
Authors' judgement |
Description |
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Adequate sequence generation? |
Unclear |
"...randomly assigned"; but the method of sequencing not mentioned. In a previous trial done by the same author (Haltalin 1967) randomization was done based on the terminal digit number of the hospital record. The author could not be contacted for details since there was no mail ID. The journal's present editorial team did not have any details of the study. |
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Allocation concealment? |
Unclear |
Not mentioned |
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Blinding? |
Unclear |
Not mentioned |
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Incomplete outcome data addressed? |
Yes |
No missing outcome data |
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Free of selective reporting? |
Yes |
The study's prespecified outcomes, which were of interest in this review, have been reported |
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Free of other bias? |
Yes |
The study appears to be free of other sources of bias |
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Methods |
Randomized controlled trial Duration: 2 years, from January 1989 to December 1990 |
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Participants |
Number of participants enrolled: 79 |
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Interventions |
(1) Gentamicin (30 mg/kg, orally in 4 divided doses for 5 days) |
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Outcomes |
(1) Temperature > 37.8 ºC on post treatment days 1 |
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Notes |
Location: Bangladesh Setting: participants were admitted in the study ward during the follow-up period Follow-up period: 5 days Antibiotic sensitivity pattern of Shigella isolates: all in both groups were sensitive to gentamicin; 26/37, 70%, in the nalidixic acid group were sensitive to nalidixic acid. Nalidixic acid sensitivity in the gentamicin group was not reported. Funding source(s):
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Risk of bias |
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Item |
Authors' judgement |
Description |
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Adequate sequence generation? |
Yes |
"...randomly allocated to two treatment groups using a block randomisation technique." |
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Allocation concealment? |
Yes |
"...packaged in identical bottles... The labels on the bottles contained only the name of the study and the serial number of the patient for whom the bottle was used" |
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Blinding? |
Yes |
Participant and provider |
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Incomplete outcome data addressed? |
No |
7/40 missing from the gentamicin group (5 failed to grow Shigella species; 1 developed severe broncho pneumonia and another required blood transfusion for severe anaemia and were excluded from the study); 3/39 missing from nalidixic acid group since they failed to grow Shigella species); 87% follow up |
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Free of selective reporting? |
Yes |
The study's prespecified outcomes, which were of interest in this review, have been reported |
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Free of other bias? |
Yes |
The study appears to be free of other sources of bias |
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Methods |
Randomized controlled trial Duration: not reported |
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Participants |
Number of participants enrolled: 94 |
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Interventions |
(1) Ceftriaxone (1 g, intravenous, single dose) |
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Outcomes |
(1) Mean duration in days of diarrhoea |
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Notes |
Location: Bangladesh Setting: patients were requested to stay in the hospital for 7 days Follow-up period: 7 days Antibiotic sensitivity pattern of Shigella isolates: all were sensitive to ceftriaxone; 34/34, 100%, in the ceftriaxone group, 24/30, 80%, in the ampicillin group and 28/30, 93%, in the placebo group were sensitive to ampicillin Funding source(s):
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Risk of bias |
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Item |
Authors' judgement |
Description |
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Adequate sequence generation? |
Yes |
"...randomly allocated" |
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Allocation concealment? |
Unclear |
Not mentioned |
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Blinding? |
Yes |
Participants and provider blinded |
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Incomplete outcome data addressed? |
Yes |
No missing outcome data. Outcomes reported for all 94 with culture confirmed Shigella dysentery. |
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Free of selective reporting? |
Yes |
The study's prespecified outcomes, which were of interest in this review, have been reported |
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Free of other bias? |
Yes |
The study appears to be free of other sources of bias |
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Methods |
Randomized controlled trial Duration: not reported |
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Participants |
Number of participants enrolled: 85 |
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Interventions |
(1) Azithromycin (500 mg, orally on day 1 followed by 250 mg orally for next 4 days) |
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Outcomes |
(1) Clinical failure |
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Notes |
Location: Bangladesh Setting: patients were asked to stay in the hospital for a period of 6 days Follow-up period: 6 days Antibiotic sensitivity pattern of Shigella isolates: all were sensitive to both antibiotics in both groups Funding source(s):
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Risk of bias |
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Item |
Authors' judgement |
Description |
|
Adequate sequence generation? |
Yes |
"...patients were given a consecutive study number to which treatment had been randomly pre assigned by use of a random number table...block randomisation method with a block size six was used" |
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Allocation concealment? |
Yes |
"...randomisation list was developed and kept by a person not involved study" |
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Blinding? |
Yes |
"...double dummy technique"; participants, provider and outcome assessor blinded |
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Incomplete outcome data addressed? |
No |
9/85 participants were excluded from analysis as their rectal swab cultures did not grow Shigella; further, 6 of the remaining 76 were removed due to withdrawal from study (4 in the azithromycin group and 2 in the ciprofloxacin group). 83% follow up. |
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Free of selective reporting? |
Yes |
The study's prespecified outcomes, which were of interest in this review, have been reported |
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Free of other bias? |
Yes |
The study appears to be free of other sources of bias |
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Methods |
Randomized controlled trial Duration: 1 year and 6 months, from July 1996 to December 1997 |
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Participants |
Number of participants enrolled: 221 |
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Interventions |
(1) Ciprofloxacin suspension (10 mg/kg, every 12 hours for 3 days + placebo intramuscular injection, one shot per day for
3 days) |
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Outcomes |
(1) Failure at end of therapy (day 4 to 5) |
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Notes |
Location: Israel Setting: not reported Follow-up period: 21 +/- 5 days Antibiotic sensitivity pattern of Shigella isolates: all were sensitive to both antibiotics Funding source(s): in part by Bayer Corp., USA |
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Risk of bias |
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Item |
Authors' judgement |
Description |
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Adequate sequence generation? |
Yes |
"Patients were randomly assigned to one of the therapies according to the computerized list provided by Pharma clinical limited" |
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Allocation concealment? |
Yes |
"The randomisation list was developed and kept by a person not involved in the care or evaluation of the patients or in data analysis" |
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Blinding? |
Yes |
Blinding was done by "double dummy technique". Participant, provider and outcome assessor blinded. |
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Incomplete outcome data addressed? |
No |
"Sixteen and four patients from the ciprofloxacin and ceftriaxone group respectively, were excluded from the efficacy analysis because they are withdrawn from the study before its completion". 91% follow up. |
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Free of selective reporting? |
Yes |
The study's prespecified outcomes, which were of interest in this review, have been reported |
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Free of other bias? |
Yes |
The study appears to be free of other sources of bias |
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Methods |
Randomized controlled trial Duration: not reported |
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Participants |
Number of participants enrolled: 28 |
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Interventions |
(1) Cotrimoxazole suspension (40 mg trimethoprim and 200 mg sulphamethoxazole in each 5 ml, by mouth 1.25 ml/kg, daily in
2 doses every 12 hours for 5 days, total 10 doses) Other interventions: |
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Outcomes |
(1) Culture positive after > 48 hours |
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Notes |
Location: United States of America Setting: participants were admitted in the hospital for 5 days and then discharged and followed up in the out-patients Follow-up period: 14 to 21 days Antibiotic sensitivity pattern of Shigella isolates: all in both groups were sensitive to cotrimoxazole; 10/14, 71%, in the ampicillin group and 9/14, 64%, in the cotrimoxazole group were sensitive to ampicillin Funding source(s): Hoffmann-La Roche, Inc. |
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Risk of bias |
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Item |
Authors' judgement |
Description |
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Adequate sequence generation? |
Yes |
"Assignment was made according to a list generated from random number tables" |
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Allocation concealment? |
Unclear |
Not mentioned |
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Blinding? |
No |
Ampicillin was given 4 times a day and cotrimoxazole was given 2 times a day without dummies |
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Incomplete outcome data addressed? |
Yes |
No missing outcome data. All randomized participants were used in analysis. |
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Free of selective reporting? |
Yes |
The study's prespecified outcomes, which were of interest in this review, have been reported |
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Free of other bias? |
Yes |
The study appears to be free of other sources of bias |
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Methods |
Randomized controlled trial Duration: 2 years and 3 months, from November 1989 to January 1992 |
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Participants |
Number of participants enrolled: 150 |
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Interventions |
(1) Pivmecillinam (40 mg/kg/day in 4 doses per day) Other interventions: |
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Outcomes |
(1) Treatment failure |
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Notes |
Location: Guatemala Setting: participants were hospitalized for 5 days and then followed up in the out-patients Study period: 11 to 13 days Antibiotic sensitivity pattern of Shigella isolates: 26/29 in pivmecillinam group and 25/30 in the cotrimoxazole group were sensitive to pivmecillinam; 23/29 in the pivmecillinam group and 24/30 in the cotrimoxazole group were sensitive to cotrimoxazole Funding source(s): World Health Organization |
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Risk of bias |
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Item |
Authors' judgement |
Description |
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Adequate sequence generation? |
Yes |
"Randomisation list" |
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Allocation concealment? |
Yes |
"...randomisation list was kept with WHO, Geneva and was broken only after the study was completed" |
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Blinding? |
Yes |
Participant and provider blinded by "double dummy technique" |
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Incomplete outcome data addressed? |
No |
59/150 (39%) of randomized participants were not included in the analysis as Shigella strains not isolated. 2 patients who withdrew from the study on first day of treatment were not included in the analysis. |
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Free of selective reporting? |
Yes |
The study's prespecified outcomes, which were of interest in this review, have been reported |
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Free of other bias? |
Yes |
The study appears to be free of other sources of bias |
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Methods |
Randomized controlled trial Duration: 1 year and 7 months, from January 1987 to July 1988 |
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Participants |
Number of participants enrolled: 125 Exclusion criteria: received in the previous 48 hours any antimicrobials, antidiarrhoeals or any other drug capable of modifying the course of the disease; who had amoeba in stools; any severe concomitant disease; any intolerance to the drug; any known allergy to the study drugs |
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Interventions |
(1) Furazolidone (7.5 mg/kg/day, in 4 equally divided doses) |
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Outcomes |
(1) Cure/treatment success (in initial culture positive cases it is defined as both clinical cure, absence of diarrhoea and
alleviation of all signs and symptoms by day 3 plus a bacteriological cure, a negative stool culture; in initial culture negative
patients only clinical cure on day 3) |
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Notes |
Location: Mexico Setting: out-patient study Follow-up period: 6 days Antibiotic sensitivity pattern of Shigella isolates: not reported Funding source(s): Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. (a Proctor and Gamble company) |
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Risk of bias |
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Item |
Authors' judgement |
Description |
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Adequate sequence generation? |
Unclear |
"...randomised into three groups" but the method not mentioned. Neither the author nor the journal could be contacted for clarifications. |
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Allocation concealment? |
Unclear |
Not mentioned |
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Blinding? |
No |
"Single blind"; not mentioned which group was blinded; blinding of the dosage schedules of the trial drugs in the 3 arms not done |
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Incomplete outcome data addressed? |
No |
"...two patients in the control group were voluntarily withdrawn from the study". They were not included in the analysis. 98% follow up. |
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Free of selective reporting? |
Yes |
The study's prespecified outcomes, which were of interest in this review, have been reported |
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Free of other bias? |
No |
Baseline imbalance, patients in furazolidone group had fewer days with diarrhoea (P value < 0.02) |
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Methods |
Randomized controlled trial Duration: not reported |
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Participants |
Number of participants enrolled: 90 |
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Interventions |
(1) Nalidixic acid (55 mg/kg/day, in 4 equally divided doses for 5 days) |
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Outcomes |
(1) Stool frequency |
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Notes |
Location: Bangladesh Setting: participants were hospitalized for 6 days Follow-up period: 6 days Antibiotic sensitivity pattern of Shigella isolates: all in both groups were sensitive to nalidixic acid. 25/40 in the ampicillin group were sensitive to ampicillin. Ampicillin sensitivity in the nalidixic acid group is not reported. Funding source(s):
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Risk of bias |
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Item |
Authors' judgement |
Description |
|
Adequate sequence generation? |
Yes |
"...random number table and block randomisation method with block size of 16". |
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Allocation concealment? |
Yes |
"...patients were randomly assigned to receive either nalidixic acid or ampicillin" but the concealment method was not mentioned
in the published data. Personal communication from the author revealed that allocation concealment was done. The drug was
administered to the participating children by the research ward nurses, and the investigators only knew the random |
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Blinding? |
Yes |
"...drugs were administered as syrups that had similar colour, consistency, and flavour, and the concentration of each drug was adjusted so that patients received the same volume... patients, staff and investigators were unaware of which drug was being given." |
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Incomplete outcome data addressed? |
No |
"data were analysed only from patients with culture-confirmed cases of shigellosis who remained in the study for at least 24 hours." 90 enrolled, 74 eligible for analysis, 64 analysed. 10 drop-outs - 6 withdrawn by their parents, reasons not provided, 4 withdrawn because of lack of clinical improvement. 82% follow up. |
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Free of selective reporting? |
Yes |
The study's prespecified outcomes, which were of interest in this review, have been reported |
|
Free of other bias? |
Yes |
The study appears to be free of other sources of bias |
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Methods |
Randomized controlled trial Duration: 1 year and 8 months, from August 1995 to March 1997 |
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Participants |
Number of participants enrolled: 143 |
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Interventions |
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Outcomes |
(1) Clinical failure (if patient did not have persistent dysentery on day 3, and if on day 5 a patient had 6 stools or less,
no bloody-mucoid stools, no more than 1 watery stool and no fever) |
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Notes |
Location: Bangladesh Setting: participants were hospitalized for 6 days after the first dose and then discharged for follow up Follow-up period: 180 days Antibiotic sensitivity pattern of Shigella isolates: all in both groups were sensitive to ciprofloxacin. 58/60, in the ciprofloxacin group and 57/60 in the pivmecillinam group were sensitive to pivmecillinam. Funding source(s):
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Risk of bias |
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|
Item |
Authors' judgement |
Description |
|
Adequate sequence generation? |
Yes |
"Drug allocation used a computer-generated list of random numbers". |
|
Allocation concealment? |
Yes |
"...list of random numbers, which was not available to the researchers". |
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Blinding? |
Yes |
"...double dummy technique". Participant, provider and outcome assessor blinded. |
|
Incomplete outcome data addressed? |
No |
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