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Azitromicina para el tratamiento de la fiebre tifoidea y paratifoidea (fiebre entérica) no complicada Effa Emmanuel E, Bukirwa Hasifa Fecha de la modificación significativa más reciente: 11 de agosto de 2008

La fiebre tifoidea y la paratifoidea (conocidas como fiebres entéricas) son enfermedades infecciosas causadas por la bacteria Salmonella. En 2000 hubo más de 25 millones de nuevos casos en todo el mundo. Las infecciones se encuentran principalmente en países de ingresos bajos y medios en los que el saneamiento y el abastecimiento de agua son deficientes.Las enfermedades son frecuentes en el subcontinente indio, sureste y extremo oriente de Asia, África, América Central y del Sur y la región mediterránea. La fiebre entérica ocurre principalmente en la población joven de entre cinco y 19 años de edad y en algunas áreas es frecuente en los niños menores de cinco años de edad. La infección se transmite generalmente por la ingestión de agua o alimentos contaminados con heces de personas con la infección.Los síntomas incluyen fiebre intermitente, cefaleas intensas, malestar abdominal, pérdida del apetito, malestar general, sensibilidad abdominal vaga y hepato o esplenomegalia.Cerca del 10% al 15% de personas presentan complicaciones, que incluyen: hemorragia, shock, e inflamación del páncreas, el músculo cardíaco y el cerebro. Durante muchos años, los antibióticos como el cloranfenicol, la ampicilina y el cotrimoxazol se usaron para tratar la fiebre entérica. Sin embargo, actualmente han aparecido cepas de bacterias resistentes a múltiples fármacos. También se usan otros antibióticos como las fluoroquinolonas, las cefalosporinas y la azitromicina. Esta revisión de ensayos consideró la azitromicina como un tratamiento para la fiebre entérica no complicada.Hubo siete ensayos (en Egipto, Vietnam y la India) que incluyeron 773 personas, todas tratadas en el hospital. Hubo pruebas limitadas que mostraron que la azitromicina era efectiva para tratar la fiebre tifoidea o paratifoidea. Lo mencionado anteriormente es especialmente importante en los casos en que hay cepas resistentes a múltiples fármacos. La azitromicina fue mejor que algunos de los otros fármacos usados.Sin embargo, es necesario tener cuidado para prevenir que las cepas también se hagan resistentes a la azitromicina. Se necesitan más ensayos amplios, preferentemente multicéntricos, y que incluyan a pacientes ambulatorios en áreas endémicas de fiebre entérica.

La fiebre entérica (fiebre tifoidea o paratifoidea) es una infección sistémica potencialmente mortal. La fiebre tifoidea es causada por la Salmonella enterica serotipo Typhi (S. Typhi) y la fiebre paratifoidea es causada por la Salmonella enterica serotipo Paratyphi (S. Paratyphi) A, B, o C. Estos microorganismos causan la enfermedad específicamente en los seres humanos. La fiebre paratifoidea es generalmente una infección menos grave con síntomas más leves y causa menos muertes (Maskalyk 2003), aunque ocasionalmente puede llegar a ser complicada (Lang 1992; Rajagopal 2002)).

Se estima que a nivel mundial en el año 2000 ocurrieron 21,6 millones de nuevos casos de fiebre tifoidea con cerca de 216 510 muertes. La fiebre paratifoidea causó cerca de 5,4 millones de enfermos en el mismo año (Crump 2004)). La mayoría de los casos ocurren en países con ingresos medios y bajos, donde el saneamiento es deficiente y el abastecimiento de agua es inadecuado (Lesser 2001)). La fiebre entérica endémica es frecuente en el subcontinente indio, sureste y extremo oriente de Asia, África, América Central y del Sur y la región mediterránea (Corales 2000)). Las tasas de incidencia varían entre las áreas; por ejemplo, se informaron tasas de incidencia anual de 198 por 100 000 en la región del valle del Mekong en Vietnam (Lin 2002) y de 980 por 100 000 en Delhi, India (Sinha 1999)). En los EE.UU. la mayoría de las infecciones están vinculadas a viajes internacionales a países donde la enfermedad es endémica; se informaron 356 casos en 2003 (Hopkins 2005)).

La incidencia máxima se encuentra en personas de entre cinco y 19 años de edad, y en adultos jóvenes (Bhan 2005)). Sin embargo, en algunas áreas es frecuente en los niños menores de cinco años de edad (Sinha 1999)). Existen varios factores de riesgo para la infección como las edades extremas, la anemia de células falciformes, la falta de ácido en el jugo gástrico (como se ve en las personas de edad avanzada) y la cirugía del estómago (Parry 1984; Corales 2000)). La tasa de mortalidad es aproximadamente entre 10% y 15% si no se trata y es más alta en los niños menores de un año de edad y las personas de edad avanzada (Butler 1991; Bhutta 1996)).

La infección se transmite generalmente por la ingestión de alimentos o agua contaminada con heces de personas que presentan una infección aguda, de convalescientes o que son portadores crónicos. Un portador crónico se define como alguien que excreta S. Typhi en las heces u orina durante más de un año (Bhan 2005)). La gravedad de la infección depende de la dosis infectiva inicial, la virulencia del organismo y la respuesta inmunitaria del huésped (Adams 1987)). Los organismos penetran generalmente el revestimiento intestinal desde donde se multiplican en los tejidos linfoides, se liberan en el torrente sanguíneo y luego se diseminan hacia diversos órganos, más frecuentemente el hígado, el bazo, la médula ósea y la vesícula biliar (Lesser 2001)).

Las características clínicas de la fiebre entérica no complicada incluyen: fiebre intermitente progresiva, cefaleas graves, malestar abdominal, tos, pérdida del apetito, malestar general, sensibilidad abdominal vaga, hepato o esplenomegalia, y en las personas de piel blanca, manchas de color rosa en el tórax y el abdomen (Lesser 2001)). Las complicaciones pueden incluir perforación intestinal que puede requerir tratamiento quirúrgico, hemorragia intestinal que necesita transfusión de sangre, shock, pancreatitis (inflamación del páncreas), neumonía, miocarditis (inflamación del músculo cardíaco), meningitis (inflamación de las membranas de recubrimiento del cerebro) y psicosis (estado mental alterado). Ocurren en un 10% a un 15% de personas y frecuentemente en personas en que la enfermedad duró más de dos semanas (Parry 2002), y generalmente requieren ingreso hospitalario.

El diagnóstico definitivo de la fiebre entérica es el aislamiento de los microorganismos de la sangre o de la médula ósea. Los cultivos del aspirado de médula ósea son positivos en alrededor del 60% a un 90% de pacientes, y los organismos pueden cultivarse aun cuando los pacientes tomaron antibióticos durante unos días (Vallenas 1985; Akoh 1991; Gasem 1995; Corales 2000)). Las heces, la orina, las secreciones intestinales, los hisopados rectales y las muestras de piel de las manchas color rosa también pueden cultivarse, pero tienen rendimientos bajos. Las pruebas serológicas, como la reacción de aglutinación (reacción Widal), no son fiables debido a los resultados falsos positivos a causa de una reacción cruzada con otra Salmonella spp. y una sensibilidad de sólo 70% (Maskalyk 2003)). Métodos más recientes de diagnóstico como el uso de sondas de ADN y la reacción en cadena de la polimerasa para detectar la S. Typhi directamente en sangre están ahora disponibles, pero su uso en zonas endémicas es limitado (Parry 2002)).

Durante muchas décadas se usaron los antibióticos, como el cloranfenicol, la ampicilina y el cotrimoxazol, para el tratamiento de la fiebre entérica (Lesser 2001)). La aparición de cepas de Salmonella resistentes a múltiples fármacos (RMF), que son resistentes al cloranfenicol, la ampicilina, y el cotrimoxazol, han cambiado las opciones de tratamiento. Las cepas RMF de S. Typhi se han informado en todo el mundo. En Quetta, Pakistán, por ejemplo, el 69% de las S. Typhi aisladas de la sangre eran RMF (Mirza 1996), mientras en Vietnam, un 89,9% de las cepas aisladas entre 1998 y 2002 eran RMF (Le 2004)). La resistencia fue considerablemente menor en Tajikistán, donde un 27% de las cepas eran RMF (Mermin 1999)). En Sudáfrica también se informó un grupo de seis casos con tifoidea RMF (Coovadia 1992)). En Nigeria y Kenia, la tifoidea RMF se informó en un 61% (Akinyemi 2005) y 82,4% (Kariuki 2004) respectivamente. En 1995, el 28% de todas las cepas de S. Typhi aisladas de personas en los EE.UU. fueron resistentes a una amplia gama de fármacos, que incluyen la ampicilina, el cloranfenicol, la estreptomicina, las sulfonamidas y las tetraciclinas (Ribot 2002)). La incidencia de cepas RMF de S. Typhi en el Reino Unido se informó como más del 50% en 1999, por encima del 34% en 1995 y un 1,5% seis años antes (Rowe 1997; Threlfall 2001)). Sin embargo, hay informes recientes de Egipto y del subcontinente indio de una caída en la cantidad de cepas RMF de S. Typhi (Wasfy 2002; Madhulika 2004; Lakshmi 2006)).

Los antibióticos de segunda línea como las fluoroquinolonas (ciprofloxacina, ofloxacina, perfloxacina), las cefalosporinas de tercera generación (ceftriaxona, cefotaxima, cefixima) y la azitromicina, actualmente se usan frecuentemente para tratar la fiebre tifoidea RMF. (Ver Thaver 2008 una revisión Cochrane de las fluoroquinolonas para tratar la fiebre entérica.) Las infecciones con cepas sensibles al ácido nalidíxico (prototipo de las fluoroquinolonas) responden extremadamente bien a las fluoroquinolonas. Últimamente hubo varios informes de cepas resistentes a la fluoroquinolona de S. Typhi (Murdoch 1998; Asna 2003; Butt 2003)). Sin embargo, hay problemas para identificar estas cepas. S. Typhi resistente al ácido nalidíxico puede no responder a la ciprofloxacina a pesar de tener los valores de concentración inhibitoria mínima (CIM) dentro del rango actual de sensibilidad para la ciprofloxacina del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Wain 1997; Threlfall 1999; Ackers 2000)). Lo expuesto anteriormente significa que la sensibilidad in vitro no siempre puede expresar la eficacia in vivo y que hay riesgo de que el tratamiento fracase en los pacientes infectados por tales cepas (Aarestrup 2003; Crump 2003)). Las cepas resistentes al ácido nalidíxico (RaN) de S. Typhi y S. Paratyphi A son definidas como sensibles por el laboratorio de microbiología con los valores críticos actuales del Clinical and Laboratory Standards Institute; sin embargo, tienen menor sensibilidad a las fluoroquinolonas comparadas con las cepas de tipo salvaje y, además, no responden bien al tratamiento con fluoroquinolonas. Dichas características las distinguen de las cepas de S. Typhi y Paratyphi A que son totalmente resistentes a las fluoroquinolonas, por lo que el tratamiento con fluoroquinolonas siempre terminará en un fracaso. Esencialmente, hay tres categorías de sensibilidades a las fluoroquinolonas: totalmente sensible (es decir, sensible al ácido nalidíxico y a la ciprofloxacina); sensibilidad reducida (es decir, resistente al ácido nalidíxico y sensible a la ciprofloxacina); y resistente (resistente al ácido nalidíxico y a la ciprofloxacina) (Rupali 2004; Parry 2006; Kownhar 2007)).

Las cepas resistentes a las quinolonas son supuestamente RMF también (Parry 2002), y la infección con cepas resistentes de S. Typhi se asocia con una mayor morbilidad y mortalidad (Coovadia 1992)). Hay también informes provenientes del subcontinente indio de cepas que son completamente resistentes a las fluoroquinolonas y al espectro completo de las cefalosporinas (Renuka 2005; Mushtaq 2006; Joshi 2007). Estos informes apoyan la necesidad de usar antibióticos alternativos como la azitromicina para tratar la fiebre entérica farmacorresistente.

La azitromicina, un miembro del grupo de antibióticos macrólidos, se ha utilizado como fármaco alternativo para tratar la fiebre tifoidea. La azitromicina logra niveles intravasculares bajos, tiene penetración intracelular alta en los tejidos, y una larga vida media de eliminación de 72 horas. Estas características hacen que se administre una vez al día y que la duración del tratamiento sea menor. El fármaco se absorbe rápidamente desde el intestino y se tolera bien cuando se usa por vía oral (Carbon 1998; Chambers 2004)). Los efectos adversos incluyen reacciones alérgicas, daño hepático, náuseas, diarrea, dolores abdominales, erupciones cutáneas y arritmias. Los estudios in vitro han mostrado que es más potente que los fármacos de primera línea tradicionales y que otros macrólidos contra la Salmonella spp. con una CIM promedio de 8 µg/ml (rango 4 a 16 µg/ml) (Metchock 1990; Butler 2001)). No hay informes de resistencia de la S. Typhi a la azitromicina y los estudios recientes han mostrado que es efectiva tanto clínica como bacteriológicamente para tratar la fiebre entérica aun en los casos ocasionados por cepas RMF (Tribble 1995; Girgis 1999)). Sin embargo, es importante señalar que actualmente no hay valores de corte ni criterios de interpretación de la zona de sensibilidad del disco generalmente aceptados para la azitromicina contra la Salmonella spp. Por lo tanto, es difícil para los laboratorios indicar categóricamente que una cepa de S. Typhi o S. Paratyphi es sensible o resistente al fármaco.

Por lo tanto, esta revisión procura evaluar las pruebas disponibles sobre la eficacia y la seguridad de la azitromicina como un fármaco alternativo para tratar la fiebre entérica no complicada.

Comparar la azitromicina con otros antibióticos para tratar la fiebre entérica no complicada.

Se intentó identificar todos los ensayos relevantes independientemente del idioma o del estado de la publicación (publicado, no publicado, en prensa y en curso).

Se realizaron búsquedas en las siguientes bases de datos mediante los términos de búsqueda y la estrategia descritos en la Tabla 1: Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group) (agosto de 2008); Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL), publicado en The Cochrane Library (2008, número 3); MEDLINE (1966 hasta agosto 2008); EMBASE (1974 hasta agosto 2008); y LILACS (1982 hasta agosto 2008). También se buscó en el metaRegister of Controlled Trials (mRCT) en agosto 2008 utilizando 'azithromycin' and 'typhoid' como términos de búsqueda.

Se buscaron los resúmenes de congresos del 5^th International Symposium on Typhoid Fever and other Salmonellosis, Karachi, Pakistán, del cuatro al siete de febrero de 2002 para recuperar los resúmenes pertinentes. Se contactó con expertos en este campo, Dres. Christopher Parry y Jeremy Farrar, para obtener ensayos no publicados y/o en curso. También se verificaron las listas de referencias de todos los estudios identificados mediante estos métodos.

De forma independiente, dos autores revisaron los resultados de la búsqueda bibliográfica para seleccionar los ensayos potencialmente pertinentes. Se recuperaron los informes completos de los ensayos identificados y se determinó de forma independiente si cumplían los criterios de inclusión, con el uso de un formulario de elegibilidad probado con anterioridad. Se resolvieron los desacuerdos mediante la discusión y, en los casos en que fue necesario, mediante la consulta al editor del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group [CIDG]). Cuando no estaba claro si un ensayo era elegible, se intentó establecer contacto con sus autores para obtener información adicional. Todos los estudios excluidos y las razones de la exclusión se informaron en "Características de los estudios excluidos". Se aseguró que los ensayos con publicaciones múltiples estuvieran incluidos sólo una vez.

Ambos autores extrajeron de forma independiente los datos con el uso de un formulario de extracción de datos probado con anterioridad, tal como se planteó en el protocolo de la revisión. Se extrajeron los datos de los resultados dicotómicos, como el fracaso clínico y el fracaso microbiológico, por el registro del número total de participantes asignados al azar que experimentaron estos resultados, y el número analizado. En los resultados continuos, como el tiempo de desaparición de la fiebre y la duración de la estancia hospitalaria, se extrajo el número total de participantes analizados, las medias aritméticas y la desviación estándar. En los casos en que no se informaron las desviaciones estándar, se obtuvieron a partir del error estándar de la media. También se extrajeron los datos sobre los eventos adversos informados. Se estableció contacto con los autores de los ensayos en los casos en que los detalles relevantes no estaban registrados o eran poco claros. Los desacuerdos se resolvieron por consenso o, cuando fue necesario, por consulta con el editor del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (CIDG). El primer autor introdujo los datos en Review Manager 5.

Ambos autores evaluaron de forma independiente el riesgo de sesgo de los ensayos elegibles con un formulario especialmente diseñado probado con anterioridad. Se evaluó la generación de la secuencia de asignación y la ocultación de la asignación como adecuada, inadecuada o incierta según Jüni 2001. Se informó quiénes (participantes, profesional de la atención, o evaluador) estaban cegados en cada ensayo. La inclusión en el análisis de todos los participantes con cultivo positivo asignados al azar se consideró adecuada si el 90% o más estaban incluidos, inadecuada si menos del 90%, e incierta si el porcentaje no fue indicado. Los desacuerdos se resolvieron por discusión o consulta con el editor del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (CIDG). Se Intentó establecer contacto con los autores de los ensayos en los casos en que el método no estaba indicado o era incierto.

Los datos se analizaron con el uso del Review Manager 5. Todos los resultados se presentaron con los intervalos de confianza (IC) del 95%. Los datos dicotómicos se presentaron y se compararon con el uso de los odds ratio. En los casos en que se informaron las medias aritméticas y las desviaciones estándar (DE), se combinaron los datos continuos con la diferencia de medias (DM). En los casos en que se informaron las medias aritméticas de un resultado y la escala se iniciaba en cero, se usó el cociente de la media con la desviación estándar para comprobar la presuposición de que los datos tenían una distribución normal. Si se sospechaba que los datos eran asimétricos (media/DE < 2), entonces no se combinaron los datos en un metanálisis.

Se evaluó la heterogeneidad entre los ensayos por la inspección del diagrama de bosque (forest plot) y con la prueba de ji cuadrado (heterogeneidad si el valor de P < 0,1) y la prueba I² (50% representa un nivel moderado de heterogeneidad). En los casos en que en algún resultado se detectó heterogeneidad entre los ensayos, se combinaron con el uso del modelo de efectos aleatorios. Se propuso realizar un análisis de subgrupos por la edad de los participantes (niños versus adultos), la hospitalización (hospitalizado o no), la presencia de resistencia a múltiples fármacos y la duración del tratamiento, pero no fue posible ya que hubo pocos ensayos con un número limitado de participantes.

No se pudieron realizar análisis de sensibilidad para explorar el efecto sobre los resultados del riesgo de sesgo de evaluación de los ensayos, en particular de la ocultación de la asignación. No se pudo realizar este análisis porque hubo pocos ensayos en cada comparación. Por la misma razón, el sesgo de publicación no se pudo evaluar mediante el gráfico en embudo (funnel plot).

Ver: Características de los estudios incluidos; Características de los estudios excluidos; Características de los estudios en curso.

Se identificaron y evaluaron 11 ensayos para considerar si eran elegibles. Siete ensayos con 773 participantes cumplieron los criterios de inclusión (Butler 1999; Girgis 1999; Chinh 2000; Frenck 2000; Frenck 2004; Parry 2007; Dolecek 2008)); ver los detalles en "Características de estudios incluidos'. Se excluyeron cuatro (Wallace 1994; Tribble 1995; Chiu 1999; Li 2005)); ver los detalles en "Características de los estudios excluidos'. También se identificó un estudio en curso y se describe en "Características de los estudios en curso" (ISRCTN66534807).

Tres ensayos se realizaron en Egipto (Girgis 1999; Frenck 2000; Frenck 2004), tres en Vietnam (Chinh 2000; Parry 2007; Dolecek 2008), y uno en India (Butler 1999). Ambos Butler 1999y Dolecek 2008 eran multicéntricos.

Tres ensayos incluyeron sólo adultos con mínimo de la edad informada de 15 años (Butler 1999; Girgis 1999; Chinh 2000)). Dos ensayos se realizaron exclusivamente en niños y adolescentes con una edad mínima de tres años y máxima de 17 años (Frenck 2000; Frenck 2004)). Dos ensayos tenían como participantes niños y adultos con un rango de edad de uno a 42 años (Parry 2007; Dolecek 2008)). Todos los ensayos se realizaron en pacientes hospitalizados que tenían fiebre entérica no complicada y que presentaron cultivos positivos en sangre o heces de S. Typhi o S. Paratyphi. Todos los ensayos tenían participantes con cepas RMF de S. Typhi. En dos ensayos, Chinh 2000 y Dolecek 2008, más de la mitad de los participantes eran pacientes con infección por cepas RMF de S. Typhi, mientras que en otro ensayo, Parry 2007, más del 80% de las cepas eran RMF. Cerca del 100% eran cepas de S. Typhi RaN en Parry 2007 y Dolecek 2008.

Todos los ensayos incluidos informaron criterios de inclusión y exclusión bien definidos. Los criterios para el reclutamiento fueron clínicos, pero se requería un cultivo positivo de heces o sangre con S. Typhi o S. Paratyphi para la inclusión en el estudio. Todos los ensayos excluyeron las mujeres embarazadas y que amamantaban, y las que tenían enfermedades subyacentes graves, tratamientos previos con antibióticos, enfermedad grave y antecedentes de alergia a cualquiera de los fármacos del estudio.

Ensayos que compararon la azitromicina con la ceftriaxona (Frenck 2000; Frenck 2004), ciprofloxacina (Girgis 1999), ofloxacina (Chinh 2000; Parry 2007), gatifloxacina (Dolecek 2008), y el cloranfenicol (Butler 1999)). Ningún ensayo comparó la azitromicina con otros antibióticos de primera línea como la ampicilina y el cotrimoxazol.

Los siete ensayos usaron un tratamiento con azitromicina de corta duración (cinco a siete días). Dos ensayos trataron a los participantes durante cinco días (Chinh 2000; Frenck 2004), mientras que los otros cinco ensayos usaron un régimen de siete días (Butler 1999; Girgis 1999; Frenck 2000; Parry 2007; Dolecek 2008)).

Las definiciones y los puntos temporales en los que se midieron las medidas de resultado primarias variaron. Algunos ensayos consideraron la respuesta como “curación clínica” o “curación microbiológica”. En dos ensayos el fracaso microbiológico no se definió explícitamente (Butler 1999; Frenck 2000) y en otros dos ensayos la definición del tiempo de desaparición de la fiebre fue incierto (Frenck 2000; Frenck 2004)); ver detalles en Tabla 2. Se pudieron extraer los datos sobre ambas medidas de resultado primarias (fracaso clínico y fracaso microbiológico) de los siete ensayos.

Se pudieron extraer los datos de las tres medidas de resultado secundarias (tiempo de desaparición de la fiebre, recaída y duración de la estancia hospitalaria) de sólo dos ensayos (Chinh 2000; Parry 2007)). Aparte de Frenck 2000 y Frenck 2004, los otros tres ensayos no incluyeron datos sobre la duración de la estancia hospitalaria.

Se pudieron extraer los datos sobre los eventos adversos (clínicos y de laboratorio) de cuatro ensayos (Girgis 1999; Chinh 2000; Frenck 2004; Dolecek 2008)). Un estudio sólo informó los eventos adversos basados en el laboratorio (Frenck 2000), mientras que un estudio informó sólo los eventos adversos clínicos (Butler 1999)).

Los siete ensayos informaron la proporción de participantes con cepas RMF. Un ensayo no especificó la proporción en el brazo de estudio (Butler 1999), y sólo tres ensayos indicaron la proporción de participantes con cepas RaN en cualquiera de los brazos de estudio (Chinh 2000; Parry 2007; Dolecek 2008),). En términos generales, entre un 1,5% y un 85% de los participantes estaban infectados con cepas RMF, especialmente de S. Typhi; ver Tabla 3 para obtener detalles.

Ver Riesgo de sesgo en los estudios incluidos

Ver: Características de los estudios incluidos; Características de los estudios excluidos; Características de los estudios en curso.

Se identificaron y evaluaron 11 ensayos para considerar si eran elegibles. Siete ensayos con 773 participantes cumplieron los criterios de inclusión (Butler 1999; Girgis 1999; Chinh 2000; Frenck 2000; Frenck 2004; Parry 2007; Dolecek 2008)); ver los detalles en "Características de estudios incluidos'. Se excluyeron cuatro (Wallace 1994; Tribble 1995; Chiu 1999; Li 2005)); ver los detalles en "Características de los estudios excluidos'. También se identificó un estudio en curso y se describe en "Características de los estudios en curso" (ISRCTN66534807)).

Tres ensayos se realizaron en Egipto (Girgis 1999; Frenck 2000; Frenck 2004), tres en Vietnam (Chinh 2000; Parry 2007; Dolecek 2008), y uno en India (Butler 1999)). Ambos Butler 1999 y Dolecek 2008 eran multicéntricos.

Tres ensayos incluyeron sólo adultos con mínimo de la edad informada de 15 años (Butler 1999; Girgis 1999; Chinh 2000)). Dos ensayos se realizaron exclusivamente en niños y adolescentes con una edad mínima de tres años y máxima de 17 años (Frenck 2000; Frenck 2004)). Dos ensayos tenían como participantes niños y adultos con un rango de edad de uno a 42 años (Parry 2007; Dolecek 2008)). Todos los ensayos se realizaron en pacientes hospitalizados que tenían fiebre entérica no complicada y que presentaron cultivos positivos en sangre o heces de S. Typhi o S. Paratyphi. Todos los ensayos tenían participantes con cepas RMF de S. Typhi. En dos ensayos, Chinh 2000 y Dolecek 2008, más de la mitad de los participantes estaban infectados con cepas RMF de S. Typhi, mientras que en otro ensayo, Parry 2007, más del 80% de las cepas eran RMF. Cerca del 100% eran cepas de S. Typhi RaN en Parry 2007 y Dolecek 2008.

Todos los ensayos incluidos informaron criterios de inclusión y exclusión bien definidos. Los criterios para el reclutamiento fueron clínicos, pero se requería un cultivo positivo de heces o sangre con S. Typhi o S. Paratyphi para la inclusión en el estudio. Todos los ensayos excluyeron las mujeres embarazadas y que amamantaban, y las que tenían enfermedades subyacentes graves, tratamientos previos con antibióticos, enfermedad grave y antecedentes de alergia a cualquiera de los fármacos del estudio.

Ensayos que compararon la azitromicina con la ceftriaxona (Frenck 2000; Frenck 2004), ciprofloxacina (Girgis 1999), ofloxacina (Chinh 2000; Parry 2007), gatifloxacina (Dolecek 2008), y el cloranfenicol (Butler 1999)). Ningún ensayo comparó la azitromicina con otros antibióticos de primera línea como la ampicilina y el cotrimoxazol.

Los siete ensayos usaron un tratamiento con azitromicina de corta duración (cinco a siete días). Dos ensayos trataron los participantes durante cinco días (Chinh 2000; Frenck 2004), mientras que los otros cinco ensayos usaron un régimen de siete días (Butler 1999; Girgis 1999; Frenck 2000; Parry 2007; Dolecek 2008)).

Las definiciones y los puntos temporales en los que se realizó la evaluación de las medidas de resultado primarias fueron diferentes. Algunos ensayos consideraron la respuesta como “curación clínica” o “curación microbiológica”. En dos ensayos el fracaso microbiológico no se definió explícitamente (Butler 1999; Frenck 2000) y en otros dos ensayos la definición del tiempo de desaparición de la fiebre fue incierto (Frenck 2000; Frenck 2004)); ver detalles en Tabla 2. Se pudieron extraer los datos sobre ambas medidas de resultado primarias (fracaso clínico y fracaso microbiológico) de los siete ensayos.

Se pudieron extraer los datos de las tres medidas de resultado secundarias (tiempo de desaparición de la fiebre, recaídas y duración de la estancia hospitalaria) de sólo dos ensayos (Chinh 2000; Parry 2007)). Aparte de Frenck 2000 y Frenck 2004, los otros tres ensayos no incluyeron datos sobre la duración de la estancia hospitalaria.

Se pudieron extraer los datos sobre los eventos adversos (clínicos y de laboratorio) de cuatro ensayos (Girgis 1999; Chinh 2000; Frenck 2004; Dolecek 2008)). Un estudio sólo informó eventos adversos basados en el laboratorio (Frenck 2000), mientras que un estudio informó sólo los eventos adversos clínicos (Butler 1999)).

Los siete ensayos informaron la proporción de participantes con cepas RMF. Un ensayo no especificó la proporción en el brazo de estudio (Butler 1999), y sólo tres ensayos indicaron la proporción de participantes con cepas RaN en el brazo de estudio (Chinh 2000; Parry 2007; Dolecek 2008),). En términos generales, entre un 1,5% y un 85% de los participantes estaban infectados con cepas RMF, especialmente de S. Typhi; ver Tabla 3 para obtener detalles.

Ver Tabla 4 para un resumen de la evaluación del riesgo de sesgo.

Los siete ensayos incluidos usaron un método adecuado para generar la secuencia de asignación: lista de números aleatorios (Frenck 2000; Girgis 1999)); tabla de números aleatorios (Butler 1999)); generador de números aleatorios (Frenck 2004)); y una lista de asignación al azar generada por un sistema informático (Chinh 2000; Parry 2007; Dolecek 2008)).

Todos los ensayos incluidos usaron un método adecuado para ocultar la asignación (sobres cerrados).

Seis ensayos se describieron como abiertos para los participantes y para los médicos/cuidadores (Butler 1999; Girgis 1999; Chinh 2000; Frenck 2000; Frenck 2004; Parry 2007). Dolecek 2008) se describieron sencillamente como abiertos. Un ensayo indicó específicamente que los evaluadores de resultado no estaban cegados (Butler 1999), mientras que se obtuvo información similar de los investigadores de otros dos ensayos (Chinh 2000; Parry 2007)). El cegamiento de los evaluadores de resultado fue incierto en tres ensayos (Girgis 1999; Frenck 2000; Frenck 2004)).

En los siete ensayos se consideraron para la evaluación sólo los participantes con cultivo positivo. Seis ensayos incluyeron un 90% o más de participantes con cultivos positivos en el análisis final, mientras que Butler 1999 incluyó un 84%.

En todos menos en Dolecek 2008 el análisis de los resultados de los ensayos realizado por los autores no fue del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis), porque excluyeron a los participantes con cultivos negativos. Los análisis se realizaron como estaba establecido en el protocolo (de acuerdo al protocolo) y del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) en Dolecek 2008; se usaron los datos por protocolo en esta revisión.

Un ensayo con 77 participantes, que incluyó 11% de participantes con cepas RMF de S. Typhi, realizó esta comparación (Butler 1999)). Hubo una tendencia de la azitromicina a tener una probabilidad menor de fracaso clínico, pero los resultados no fueron estadísticamente significativos (77 participantes, Comparación 1 Azitromicina [AZM] versus cloranfenicol [CM], Resultado 1 Fracaso clínico.). No hubo diferencias estadísticamente significativas de la probabilidad de fracaso microbiológico en ambos grupos (77 participantes, Comparación 1 Azitromicina [AZM] versus cloranfenicol [CM], Resultado 2 Fracaso microbiológico.).

No se informaron recaídas.

El tiempo de desaparición de la fiebre fue más corto en el grupo con azitromicina (media 98,4 horas) comparado con el grupo con cloranfenicol (media 103,2 horas), pero los resultados no fueron estadísticamente significativos (77 participantes, Comparación 1 Azitromicina [AZM] versus cloranfenicol [CM], Resultado 3 Tiempo de desaparición de la fiebre [horas].).

No se informaron datos de la duración de la estancia hospitalaria.

No se informaron datos sobre eventos adversos graves (Tabla 5). Otros cinco eventos adversos se informaron en el grupo con azitromicina (Tabla 6), dos fueron del sistema gastrointestinal (ningún detalle de los otros tres). No se informaron otros eventos adversos en el grupo con cloranfenicol (77 participantes, FIG01, Comparación 1 Azitromicina [AZM] versus cloranfenicol [CM], Resultado 4 Eventos adversos [excluidos los eventos adversos graves].).

FIG01 Haga clic en la imagen pequeña para visualizar la imagen a tamaño natural Azitromicina [AZM] versus cloranfenicol [CM]: Eventos adversos (excluyendo eventos adversos graves)

Cuatro ensayos con 564 participantes compararon la azitromicina con la ciprofloxacina (Girgis 1999, 64 participantes), ofloxacina (Chinh 2000, 88 participantes y Parry 2007, 125 participantes), y gatifloxacina (Dolecek 2008, 287 participantes). Los ensayos tuvieron diversas proporciones de participantes con cepas RMF y RaN. En Girgis 1999, un tercio de los participantes estaba infectado con cepas RMF, con un 16,6% de los participantes en el grupo con azitromicina y un 53,6% en el grupo con ciprofloxacina. Más de la mitad (77%) de los participantes en Chinh 2000 tenía cepas RMF de S. Typhi: 48,5% eran del grupo con azitromicina y 51,5 % del grupo con ofloxacina. Además, 46 participantes (52%) estaban infectados con cepas RaN, 25 en el grupo con azitromicina y 21 en el grupo con fluoroquinolona. De los participantes en Parry 2007, 85% y 89% del grupo con azitromicina estaban infectados con cepas RMF y RaN, respectivamente, comparado con un 90% y 98% respectivamente en el grupo con ofloxacina. En Dolecek 2008, 58% de las cepas informadas eran RMF (87 en el brazo con gatifloxacina y 66 en el grupo con azitromicina), mientras que un 96% eran RaN (132 en el brazo con gatifloxacina y 121 en el brazo con azitromicina).

Hubo menos fracasos clínicos con la azitromicina (OR 0,48, IC del 95%: 0,26 a 0,89; 564 participantes, cuatro ensayos, FIG02, Comparación 2 Azitromicina [AZM] versus fluoroquinolonas [FQ], Resultado 1 Fracaso clínico.). No hubo diferencias estadísticamente significativas del fracaso microbiológico (564 participantes, cuatro ensayos, Comparación 2 Azitromicina [AZM] versus fluoroquinolonas [FQ], Resultado 2 Fracaso microbiológico.) ni de la recaída (491 participantes, cuatro ensayos, Comparación 2 Azitromicina [AZM] versus fluoroquinolonas [FQ], Resultado 3 Recaída.).

FIG02 Haga clic en la imagen pequeña para visualizar la imagen a tamaño natural Azitromicina [AZM] versus fluoroquinolonas [FQ]: Fracaso clínico

No hubo diferencias estadísticamente significativas de las recaídas (491 participantes, cuatro ensayos, Comparación 2 Azitromicina [AZM] versus fluoroquinolonas [FQ], Resultado 3 Recaída.).

Hubo marcada heterogeneidad del tiempo de desaparición de la fiebre, sin diferencia significativa entre las intervenciones cuando se analizó con el modelo de efectos aleatorios (564 participantes, cuatro ensayos, FIG03, Comparación 2 Azitromicina [AZM] versus fluoroquinolonas [FQ], Resultado 4 Tiempo de desaparición de la fiebre [horas].). La heterogeneidad puede explicarse por las diferencias de la definición del tiempo de desaparición de la fiebre y las diferentes fluoroquinolonas usadas en los cuatro ensayos.

FIG03 Haga clic en la imagen pequeña para visualizar la imagen a tamaño natural Azitromicina [AZM] versus fluoroquinolonas [FQ]: Tiempo de desaparición de la fiebre [h]

Dos ensayos informaron sobre la duración de la estancia hospitalaria (Chinh 2000; Parry 2007), que fue significativamente más corta en el grupo con azitromicina (DM -1,04 días, IC del 95%: -1,73 a -0,34 días; 213 participantes, dos ensayos, FIG04, Comparación 2 Azitromicina [AZM) versus fluoroquinolonas [FQ], Resultado 5 Duración de la estancia hospitalaria [días].).

FIG04 Haga clic en la imagen pequeña para visualizar la imagen a tamaño natural Azitromicina [AZM] versus fluoroquinolonas [FQ]: Duración de la estancia hospitalaria (días)

Ningún ensayo informó eventos adversos graves (ver Tabla 5). Los eventos adversos que causaron la interrupción de la administración del fármaco del ensayo fueron hemorragia gastrointestinal en cuatro participantes y erupción cutánea maculopapular en un participante. Ambos eventos fueron en el brazo con azitromicina de Dolecek 2008. Hubo un solo evento de hemorragia gastrointestinal en cada brazo de Chinh 2000, pero los fármacos del ensayo no se interrumpieron (Tabla 6).

Otros eventos adversos clínicos frecuentes informados en ambos brazos de todos los ensayos incluidos fueron las náuseas, los vómitos, los dolores abdominales y la erupción cutánea. En Dolecek 2008, dos participantes en el brazo con azitromicina desarrollaron rasgos de disfunción hepática y otros dos tuvieron neumonía. Un participante en cada uno de los grupos de tratamiento con azitromicina y ofloxacina, informó molestias articulares en Parry 2007. Los eventos adversos basados en el laboratorio fueron la trombocitosis y un aumento en los niveles de la enzima aspartato aminotransaminasas, pero no fueron diferentes entre los grupos de tratamiento.

Dos ensayos con 132 niños hicieron esta comparación (Frenck 2000; Frenck 2004)). Cerca del 17% de los participantes tuvieron cepas de S. Typhi RMF en Frenck 2000, mientras que Frenck 2004 informó sólo un participante con cepas RMF.

No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de la probabilidad de fracaso clínico (132 participantes, dos ensayos, Comparación 3 Azitromicina [AZM] versus ceftriaxona [CRO], Resultado 1 Fracaso clínico.) ni de fracaso microbiológico (132 participantes, dos ensayos, Comparación 3 Azitromicina [AZM] versus ceftriaxona [CRO], Resultado 2 Fracaso microbiológico.).

La probabilidad de recaída disminuyó en un 91% en el grupo con azitromicina y fue estadísticamente significativa, pero el número analizado es pequeño y los intervalos de confianza amplios (OR 0,09, IC del 95%: 0,01 a 0,70; 132 participantes, dos ensayos, FIG05, Comparación 3 Azitromicina [AZM] versus ceftriaxona [CRO], Resultado 3 Recaída.).

FIG05 Haga clic en la imagen pequeña para visualizar la imagen a tamaño natural Azitromicina [AZM] versus ceftriaxona [CRO]: Recaída

El tiempo de desaparición de la fiebre fue menor en el brazo con ceftriaxona, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa (132 participantes, dos ensayos, Comparación 3 Azitromicina [AZM] versus ceftriaxona [CRO], Resultado 4 Tiempo de desaparición de la fiebre [horas].).

Ningún ensayo informó la duración de la hospitalización.

No se informaron eventos adversos graves (Tabla 5). Ambos ensayos informaron síntomas gastrointestinales frecuentes en el grupo con azitromicina, los vómitos fueron los síntomas más frecuentes en Frenck 2000. El dolor en el sitio de la inyección se informó en seis participantes en el grupo con ceftriaxona. Otros eventos adversos incluyeron aumentos leves de la aspartato y alanina transaminasas, y trombocitosis en ambos grupos.

Siete ensayos cumplieron los criterios de inclusión y todos fueron realizados en países de ingresos bajos y medios. Estas áreas tienen una carga elevada de la enfermedad y presentan grandes oportunidades para la transmisión de la enfermedad, que incluyen la transmisión de las cepas de S. enterica resistentes a los antibióticos. La fiebre entérica causada por las cepas RMF y RaN es un problema significativo de salud pública, ya que parece ser responsable de los brotes epidémicos en estas áreas (Parry 2004)).

En general, la calidad metodológica de los siete ensayos incluidos fue alta. Por ejemplo, todos los ensayos utilizaron métodos adecuados para generar la secuencia de asignación y para ocultar la asignación. Los ensayos incluyeron adultos, niños, o ambos, y a todos los participantes se les realizó el diagnóstico definitivo con el aislamiento de la S. Typhi o S. Paratyphi de la sangre o las heces. La elección de los cultivos microbiológicos sobre el diagnóstico serológico puede ser debido a que las manifestaciones clínicas de la enfermedad pueden ser atípicas en niños y adultos, y en algunos adultos es difícil diferenciarlas de las de otras enfermedades febriles (Ferreccio 1984; Dutta 2001; Bhan 2005)). Sin embargo, el diagnóstico serológico con la reacción Widal u otras pruebas serológicas se usa ampliamente en las zonas endémicas, ya que se carece de establecimientos para cultivos microbiológicos (House 2001)). Pocos ensayos informaron la proporción de participantes con infección por cepas RMF o RaN. Sólo tres de los ensayos indicaron la proporción de cepas resistentes al ácido nalidíxico en los brazos del ensayo (Chinh 2000; Parry 2007; Dolecek 2008), aunque los informes de tales cepas son de hace más de diez años y se encuentran prácticamente en todos los continentes. La proporción de participantes con cepas RaN es particularmente importante para la comparación con las fluoroquinolonas, porque tales cepas pueden presentar menor sensibilidad a las fluoroquinolonas. Chinh 2000, Parry 2007, y Dolecek 2008 fueron tres de los cuatro ensayos que compararon la azitromicina con las fluoroquinolonas, y todos incluyeron una alta proporción de infecciones con cepas RaN. Sin embargo, las infecciones con cepas RaN no afectaron significativamente los resultados de ambos fármacos de intervención.

Los ensayos incluidos compararon la azitromicina con el cloranfenicol (Butler 1999), las fluoroquinolonas (ciprofloxacina (Girgis 1999), ofloxacina (Chinh 2000; Parry 2007), y gatifloxacina (Dolecek 2008)), y la ceftriaxona (Frenck 2000; Frenck 2004)). Otra revisión Cochrane sintetizó las pruebas de todas las fluoroquinolonas para el tratamiento de la fiebre entérica (Thaver 2008)). En términos generales, debido al pequeño número de ensayos elegibles para esta revisión, el tamaño de la muestra agrupada y los grandes intervalos de confianza de cada comparación, no se pueden plantear conclusiones firmes sobre el beneficio de la azitromicina sobre los otros fármacos. Sin embargo, se identificó un ensayo en curso y se espera que las actualizaciones futuras de esta revisión incluyan más datos y permitan realizar análisis adicionales (p.ej. análisis de subgrupos y sesgo de publicación).

Los resultados de esta revisión no se pueden generalizar ampliamente por diversas razones. La azitromicina se comparó con pocas alternativas donde otros fármacos tienen potencial; por ejemplo, hay informes de una reemergencia de cepas que son plenamente sensibles a los antibióticos de primera generación en Asia (Sood 1999; Gogia 2006)). El informe de los ensayos de la proporción de participantes con cepas resistentes al ácido nalidíxico fue deficiente. La respuesta de las cepas resistentes al ácido nalidíxico a los antibióticos es sumamente variable. Las cepas de S. Typhi y Paratyphi sensibles al ácido nalidíxico no necesariamente pueden ser sensibles a otras fluoroquinolonas. Todos los ensayos usaron un tratamiento de corta duración (cinco a siete días), lo que indica la necesidad de reducir los costos y de promover el cumplimiento del tratamiento y asegurar la efectividad; en efecto, los tratamientos de corta duración se asociaron con tasas mayores de recaídas en algunos estudios de la ceftriaxona (Smith 1994; Bhutta 2000)). Además, todos los participantes del ensayo estaban ingresados en el hospital, mientras que más del 90% de las personas en las zonas endémicas son tratados como pacientes ambulatorios (Parry 2002; Bhan 2005)). Dos ensayos usaron la ceftriaxona (que tiene que ser administrada parenteralmente), lo cual significa que los pacientes tienen que ingresar en un hospital, una práctica que aumenta el coste global del tratamiento de la enfermedad.

Los siete ensayos informaron sobre eventos adversos. La mayoría de los eventos adversos eran de naturaleza gastrointestinal, y fueron pocos y leves. La hemorragia digestiva ocurrió en un participante en cada uno de los brazos con azitromicina y fluoroquinolona en Chinh 2000, y en cuatro participantes del brazo con azitromicina en Dolecek 2008. También hubo pocos resultados de laboratorio anormales, como el aumento de las enzimas hepáticas y de los recuentos de plaquetas (trombocitosis). Cuatro ensayos compararon la azitromicina con las fluoroquinolonas, y hubo preocupación por el uso de las fluoroquinolonas en los niños basada en los informes que indican que las fluoroquinolonas causan deterioro articular en perros beagle que se encuentran en proceso de crecimiento (Burkhardt 1990; Stahlmann 2000)). Sin embargo, ninguna anomalía ósea, articular o de los ligamentos, se presentó como resultado del uso de las fluoroquinolonas a largo plazo en otras afecciones clínicas, como la fibrosis quística y el uso a corto plazo en el tratamiento de la fiebre tifoidea en pacientes con infección por cepas multirresistentes de S. Typhi (Schaad 1995; Doherty 2000)). No se informaron estos eventos adversos en los dos ensayos que compararon la azitromicina con una fluoroquinolona en niños y adultos (Parry 2007; Dolecek 2008)).

Hay pruebas limitadas sobre la superioridad de la azitromicina sobre los antibióticos de primera línea, las fluoroquinolonas, y las cefalosporinas, aun cuando se usan en pacientes con infección por cepas RMF o RaN de S. Typhi o S. Paratyphi, o ambas. Las pruebas disponibles indican que la azitromicina parece ser tan buena como los otros fármacos comparados en la mayoría de los resultados, y parece ser mejor que las fluoroquinolonas para disminuir el número de fracasos clínicos y la duración de la estancia hospitalaria, y que la ceftriaxona para disminuir las recaídas. Si se considera el potencial de desarrollo de la resistencia a cualquier antibiótico nuevo introducido, la azitromicina debe usarse con cautela para prevenir la aparición de cepas resistentes al fármaco.

Se deben realizar ensayos amplios, preferentemente multicéntricos, que incluyan a pacientes ambulatorios en áreas endémicas de fiebre entérica. Además, se deben realizar más ensayos que comparen la azitromicina con antibióticos de primera línea (por ejemplo, cloranfenicol, cotrimoxazol y amoxicilina), ya que son más baratos y tienen menos eventos adversos informados. Además, los revisores deben indicar claramente la proporción de participantes con infección por cepas RMF o RaN de S. Typhi. Se debe uniformar la definición de las medidas de resultado y realizar el seguimiento durante períodos más largos para evaluar el riesgo a largo plazo de eventos adversos y el uso de la azitromicina para prevenir el estado de portador crónico del microorganismo. Finalmente, se debe hacer un esfuerzo mayor en estandarizar el uso de las pruebas serológicas para el diagnóstico rápido de la fiebre entérica, ya que los establecimientos para el aislamiento de los microorganismos son costosos y, en consecuencia, no disponibles en las zonas endémicas.

A Emmanuel Effa se le adjudicó una revisión por Africa Programme Fellowship (www.mrc.ac.za/cochrane/rap.htm), financiada por el Nuffield Commonwealth Programme, a través de The Nuffield Foundation. Esta revisión se desarrolló durante las Reviews for Africa Programme organizadas por el South African Cochrane Centre, junio de 2006. Este documento es resultado de un proyecto financiado por Department for International Development (DFID) del RU para el beneficio de los países en desarrollo. Los criterios expresados no son necesariamente los de DFID.

Se agradece al profesor Martin Meremikwu por la orientación en el desarrollo del protocolo y la revisión, a miembros del personal del South African Cochrane Centre por la orientación en la preparación del protocolo y el desarrollo de la revisión, y al profesor Paul Garner y el Dr. Harriet MacLehose (editor coordinador del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas [CIDG] y editor adjunto, respectivamente) por la ayuda y la orientación en la preparación del protocolo y la redacción de la revisión.

Ninguno conocido.