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Dosis de clorpromazina en pacientes con esquizofrenia
Xiaomeng Liu, Saskia De Haan
Esta revisión debería citarse como: Xiaomeng Liu, Saskia De Haan. Dosis de clorpromazina en pacientes con esquizofrenia (Revision Cochrane traducida). En: Biblioteca Cochrane Plus 2009 Número 3. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2009 Issue 2 Art no. CD007778. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

Resumen

Antecedentes

La clorpromazina es uno de los tres fármacos antipsicóticos de la lista de medicamentos esenciales de la OMS. Este fármaco es utilizado en todo el mundo. La dosis óptima ha sido tema de investigación evaluativa aunque son raros los resúmenes de este trabajo.

Objetivos

Determinar la relación entre la dosis respuesta de clorpromazina y los efectos adversos de la dosis para la esquizofrenia y psicosis similares a la esquizofrenia.

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas en el Registro de Ensayos del Grupo Cochrane de Esquizofrenia (Cochrane Schizophrenia Group, diciembre de 2008). Se buscaron listas de referencias de todos los estudios incluidos para identificar más ensayos.

Criterios de selección

Todos los ensayos controlados aleatorios relevantes (ECA) que comparaban la dosis fija de clorpromazina para personas con esquizofrenia e informaban resultados clínicos.

Obtención y análisis de los datos

Se extrajeron los datos de forma independiente. Para los datos dicotómicos, se calculó el riesgo relativo (RR) de efectos fijos y su intervalo de confianza (IC) del 95%. Para los datos continuos, se calcularon las diferencias de medias ponderadas (DMP) mediante un modelo de efectos fijos.

Resultados principales

Se incluyeron cuatro estudios relevantes (1012 participantes) en esta revisión. Son todos ensayos realizados en el hospital, con una duración de menos de seis meses y presentan un riesgo moderado de sesgo. Cuando se comparó la dosis baja (≤ 400 mg/día) con la dosis media (401-800 mg/día) los datos del estado mental eran escasos y difíciles de interpretar (n = 22, un ECA, DMP “retraimiento y retardo” -2,00; IC: -3,76 a -0,24). La mayoría de los pacientes se retiraron debido a la ineficacia del tratamiento en el grupo de dosis baja (n = 48, 1 ECA, RR 4,24; IC 0,24 a 74,01). A corto plazo, todos los efectos adversos extrapiramidales medidos tendieron a ser inferiores en el grupo de dosis baja (n = 70, 2 ECA, distonía RR 0,20; IC 0,04 a 0,97). Cuando se comparó la dosis baja con la alta (> 800 mg/día) se tomaron datos sólo de un estudio (2 mg clorpromazina/día). Los resultados de estado global tendieron a favorecer el grupo de dosis alta (n = 416, 1 ECA, “No hubo mejoría clínicamente importante RR 1,12; IC 1,01 a 1,23). Se informó un caso de muerte en el grupo de dosis alta (n = 416; RR 0,33; IC 0,01 a 8,14) y un número significativamente mayor de personas en el grupo de dosis alta se retiró temprano debido a efectos adversos incapacitantes (n = 416; RR 0,10; IC 0,04 a 0,27). Se informaron significativamente menos distonía y efectos adversos extrapiramidales no especificados en el grupo de dosis baja (n = 416; distonía RR 0,11; IC 0,02 a 0,45; efectos adversos extrapiramidales no especificados RR 0,43; IC 0,32 a 0,59). Los participantes de ambos grupos presentaron acatisia (n = 416, RR 1,00; IC: 0,55 a 1,83).

Conclusiones de los autores

La dosis promedio de clorpromazina dada a personas con esquizofrenia ha descendido a través del tiempo, pero esto se ha logrado por la larga - y a veces dura - experiencia más que por la dirección de pruebas de grado alto basadas en ensayos. Esta evolución hacia niveles más suaves de dosificación ha tomado seis décadas. Se espera que, para los compuestos modernos, los datos de los estudios evaluativos relevantes de alto grado estarán más prontamente disponibles para guiar la práctica informada.

Resumen en términos sencillos

Dosis de clorpromazina en pacientes con esquizofrenia

La esquizofrenia es un grave trastorno mental, crónico y recidivante. Tiene una prevalencia de por vida en el mundo de cerca del uno por ciento; aproximadamente 24 millones de personas están sufriendo esta enfermedad. La esquizofrenia se caracteriza por síntomas positivos como alucinaciones y delirios y síntomas negativos como perturbación emocional y aislamiento. Estos síntomas tienen una influencia aún mayor en la vida de los pacientes con esquizofrenia.

Existen diversos fármacos antipsicóticos, más antiguos y más nuevos. La clorpromazina, que se ha utilizado desde mediados de los años cincuenta, es un fármaco indicado con frecuencia a nivel mundial. La organización mundial de la salud lo considera como una parte del conjunto mínimo de medicinas necesarias para la asistencia sanitaria básica y como una de las medicinas más eficaces, seguras y efectivas en función de los costos para esta finalidad.

Como la mayoría de la medicación, la clorpromazina posee varios efectos adversos. Como es de esperar, los efectos adversos tienden a aparecer más cuando la dosis se aumenta. Con esta revisión se quiso averiguar qué dosis sería efectiva y tendría un nivel aceptable de efectos adversos.

Los revisores llegan a la conclusión de que el uso de la clorpromazina en dosis media (401-800 mg/día) es lo más beneficioso en pacientes con esquizofrenia. Sin embargo, existe cierta preocupación, debido al pequeño número de estudios utilizables, de que los estudios están sobrestimando el efecto de las dosificaciones seguras de clorpromazina. Sería aconsejable establecer ensayos más grandes e informar acerca de todos los datos encontrados.

Antecedentes

Descripción de la condición

La esquizofrenia es un trastorno mental grave con una prevalencia durante la vida de aproximadamente el 1% a nivel mundial. (MHF 2003). Muchos pacientes con esta enfermedad presentarán recurrencias e incapacidad (WHO 2001). La aparición de la esquizofrenia a menudo es súbita, en adultos jóvenes, aunque pueden haber habido algunos síntomas menores presentes durante mucho tiempo. La esquizofrenia se asocia habitualmente con alucinaciones (percepciones sin causa), delirios (creencias fijas, falsas), pensamiento incoherente y estado emocional alterado (Hirsch 2003). Según la organización mundial de la salud hay 24 millones de personas que sufren de esquizofrenia, el 50% de las cuales no están siguiendo el tratamiento apropiado. El 90% de los pacientes sin tratar viven en países en vías de desarrollo (WHO 2001).

Descripción de la intervención

Si bien se desconoce la patogenia exacta de la esquizofrenia, el tratamiento se orienta principalmente a los síntomas. La clorpromazina, un fármaco desarrollado como antihistamínico, probó su efectividad para el tratamiento de la esquizofrenia a mediados de los años cincuenta (Davis 1978) y se ha convertido en un fármaco comúnmente prescrito a nivel mundial. Es actualmente a una de las tres medicinas enumeradas para el tratamiento de los trastornos psicóticos en la lista de fármacos esenciales de la organización mundial de la salud (WHO 2009)). Como tal se considera parte del conjunto mínimo de medicinas necesarias para la asistencia sanitaria básica y como una de las medicinas más efectivas, seguras y efectivas en función de los costos para esta finalidad (WHO 2007).

De qué manera podría funcionar la intervención

Se propone que los síntomas de la esquizofrenia se atribuyen al mal funcionamiento de las diversas vías dopaminérgicas cerebrales; la hiperactividad de tales vías podría causar síntomas positivos como alucinaciones, delirios e hipoactividad, síntomas negativos como disfunciones cognitivas y alteraciones en el estado de ánimo (Weinberger 2001). Esto se apoya en las pruebas de que la afinidad del receptor de la dopamina D2 de fármacos antipsicóticos se correlaciona firmemente con la eficacia clínica de estos fármacos (Seeman 1976, Seeman 2002). Se atribuye el efecto antipsicótico de la clorpromazina a sus acciones antidopaminérgicas (Carlsson 1963) por las cual se ha clasificado como de "baja potencia”. Sin embargo, la clorpromazina también interfiere con otros sistemas de neurotransmisión y no queda claro si estos efectos también son antipsicóticos. La amplia variedad de bloqueos neurológicos resulta en efectos adversos. Estos van desde hipotensión ortostática, sensación de sequedad en la boca, estreñimiento, retención urinaria y visión borrosa a síntomas extrapiramidales incapacitantes como pseudoparkinsonismo, discinesia tardía, acatisia y síndrome maligno neuroléptico potencialmente letal (Correll 2007). Estos efectos negativos pueden depender más de la dosis que el beneficio antipsicótico.

Por qué es importante realizar esta revisión

Aunque se sostiene que los antipsicóticos atípicos más nuevos causan menos síntomas extrapiramidales, la mayoría de los pacientes con esquizofrenia no tiene acceso a este grupo de fármacos costosos. La gran mayoría de los pacientes con esquizofrenia vive en países de ingresos medios o bajos y no tiene puede costear los medicamentos más nuevos.

En cualquier caso, el hallazgo de que los antipsicóticos atípicos más nuevo pueden causar menos síntomas extrapiramidales bien podrían ser un artificio ya que a menudo se los comparan con dosis mayores de antipsicóticos potentes más antiguos (Leucht 2003). Cuando la clorpromazina se usa como control, las diferencias entre las viejas y nuevas familias de fármacos son mucho menos obvias (Geddes 2000). Además, más baja sea la dosis del fármaco, más baja la incidencia de los efectos adversos. Los estudios han revelado que el uso de dosis de clorpromazina más allá de un cierto rango no agrega eficacia extra (Baldessarini 1988, Bollini 1994). Sin embargo, el rango exacto todavía es un tema polémico (Davis 1989, Baldessarini 1988, Bollini 1994) y es por este motivo que se emprendió esta revisión.

Objetivos

Determinar la relación entre la dosis de respuesta de la clorpromazina y la dosis de efectos secundarios para la esquizofrenia y las psicosis similares a la esquizofrenia.

Métodos

Criterios para la valoración de los estudios para esta revisión

Tipos de estudios

Todos los ensayos controlados aleatorios pertinentes. Se excluyeron los ensayos cuasialeatorios, como aquellos en donde la asignación se realizó por orden alfabético. Si un ensayo se describía como a doble ciego, pero estaba implícito que era aleatorio, se incluía en un análisis de sensibilidad. Los estudios aleatorios cruzados (crossover) fueron elegibles, pero sólo se consideraron los datos hasta el punto del primer cruzamiento debido a los probables efectos de arrastre de los tratamientos.

Tipos de participantes

Se incluyó a personas con esquizofrenia y otros tipos de psicosis similares a la esquizofrenia (trastornos esquizofreniformes y esquizoafectivos). No hay evidencia clara de que las psicosis similares a la esquizofrenia estén provocadas por procesos fisiopatológicos fundamentalmente diferentes o que requieran tratamiento distintos (Carpenter 1994).

Tipos de intervenciones

La clorpromazina sola dada en cualquier dosis sin importar el método de administración. Se predefinieron las categorías de dosificación del siguiente modo:

1. Clorpromazina: 0-400 mg/día (dosis baja)
2. Clorpromazina: 401-800 mg/día (dosis media)
3. Clorpromazina: más que 800 mg/día (dosis alta)

Tipos de medida de resultado

Los resultados se dividieron en tres grupos: corto plazo (hasta 12 semanas), a medio plazo (de 13 a 26 semanas) y a largo plazo (más de 26 semanas).

Resultados primarios

1. Estado global: Ningún cambio clínicamente importante en el estado global (como se definen los estudios individuales) a medio plazo.

2. Efectos adversos: Efectos secundarios extrapiramidales (específicamente pseudoparkinsonismo, discinesia tardía y síndrome maligno neuroléptico) a largo plazo.

Resultados secundarios

1. Abandono temprano de los estudios
1.1 Muerte
1.2 Ineficacia del tratamiento
1.3 Efectos adversos invalidantes
1.4 Cualquier razón proporcionada
1.5 Otros

2. Estado global
2.1 Recaída (según lo definido por los estudios individuales)
2.2 Ningún cambio clínicamente importante en el estado general (según lo definido por los estudios individuales) a corto y medio plazo
2.3 Puntuación promedio del estado global al final del estudio
2.4 Cambio promedio en las puntuaciones del estado global
2.5 Con necesidad de medicación adicional
2.6 Días con buen estado de salud

3. Estado mental (con referencia particular a los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia)
3.1 Sin cambio clínicamente importante en el estado mental general
3.2 Puntuación promedio del estado mental general al final del estudio
3.3 Cambio promedio en las puntuaciones del estado mental general
3.4 Sin cambio clínicamente importante en los síntomas específicos (síntomas positivos, negativos de la esquizofrenia)
3.5 Puntuación promedio de los síntomas específicos al final del estudio
3.6 Cambio promedio en las puntuaciones de síntomas específicos

4. Funcionamiento general
4.1 Ningún cambio clínicamente importante en el funcionamiento general
4.2 Puntuación promedio del funcionamiento general al final del estudio
4.3 Cambio promedio en las puntuaciones del funcionamiento general
4.4 Ningún cambio clínicamente importante en los aspectos específicos del funcionamiento, como habilidades sociales o de vida
4.5 Puntuación promedio de aspectos específicos del funcionamiento, como aptitudes sociales o de la vida, al final del estudio
4.6 Cambio promedio en aspectos específicos del funcionamiento, como aptitudes vitales o sociales

5. Comportamiento
5.1 Sin cambios clínicamente importantes en la conducta general
5.2 Puntuación promedio del comportamiento general al final del estudio
5.3 Cambio promedio en las puntuaciones del comportamiento general
5.4 Sin cambios clínicamente importantes en aspectos específicos de la conducta
5.5 Puntuación promedio de aspectos específicos del comportamiento al final del estudio
5.6 Cambio promedio en los aspectos específicos del comportamiento

6. Calidad de vida/satisfacción con el tratamiento
6.1 Ningún cambio clínicamente importante en la calidad de vida general
6.2 Puntuación promedio de la calidad de vida general al final del estudio
6.3 Cambio promedio en las puntuaciones de calidad de vida

7. Funcionamiento cognitivo
7.1 Ningún cambio clínicamente importante en el funcionamiento cognitivo general
7.2 Puntuación final promedio del funcionamiento cognitivo general
7.3 Cambio promedio en la puntuación del funcionamiento cognitivo general

8. Uso de servicios
8.1 Número de pacientes hospitalizados
8.2 Tiempo transcurrido hasta la hospitalización

9. Efectos adversos
9.1 Número de pacientes con al menos un efecto adverso
9.2 Efectos adversos específicos clínicamente importantes (trastornos cardiovasculares, oculares, hematológicos, hepáticos, gastrointestinales, genitourinarios, endocrinos y metabólicos, dermatológicos y del sistema nervioso central)
9.3 Puntuación promedio de los efectos adversos específicos al final del estudio
9.4 Cambio promedio en los efectos adversos específicos
9.5 Uso de cualquier fármaco para los efectos adversos

10. Económico (costo de la atención).

Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios

Búsquedas electrónicas

Se hicieron búsquedas en el Registro de Ensayos del Grupo Cochrane de Esquizofrenia (Cochrane Schizophrenia Group) (diciembre 2008) utilizando la frase:

{((*anadep* or *chlora* or * chlora*or *chlorprom* or * chlorprom*or *chlor p-z* or *chromeda* or *cpz* or *elmarine* or *esmind* or *fenactil* or *hibanil* or *hibernal* or *klorazin* or *klorpro* or *largactil* or *megaphen* or *neurazin* or *plegomaz* or *procalm* or *proma* or * proma* or *promexin* or *promosol* or *prozil* or *psychozin* or *psylactil* or *serazon* or *sonazin* or *thoradex* or *thorazine* or *tranzine*) and (*dosage-effect* or *dosage effect* or *dose-activity* or *dose activity* or *dose-dependence* or *dose dependence* or *dose effect* or *dose-effect* or *dose-rate* or *dose rate* or *dose-response* or *dose response* or *dosage-scheme* or *dosage scheme* or *drug-response* or *drug response* or *effective-dose* or *effective dose* or *dose-finding* or *dose finding* or *dose-calculation* or *dose calculation* or *therapeutic-equiv* or *therapeutic equiv* or *high-dos* or *high dos* or *low-dos* or *low dos* or *medium-dos* or *medium dos* or *standard-dos* or *standard dos* or *middle-dos* or *middle dos* or *minimum-dos* or *minimum dos* or *threshold-dos* or *threshold dos* or *maximum-dos* or *maximum dos* or *blood-level* or *blood level* or *blood-drug* or *blood drug* or *serum-level* or *serum level* or *serum-drug* or *serum drug* or *plasma?level* or *plasma?drug* or *threshold?level*) in title, abstract, index terms of REFERENCE) and ((chlorpromazine* and dosage*) in interventions of STUDY))}

Búsqueda de otros recursos

Se revisaron las referencias de todos los estudios incluidos para obtener ensayos adicionales.

Obtención y análisis de los datos

Selección de los estudios

Los autores XL y SH inspeccionaron de forma independiente las citas encontradas para identificar informes potencialmente relevantes. Se pidieron los documentos completos para su revaloración si el estudio era potencialmente relevante o no claramente irrelevante. Este proceso se repitió para los documentos completos. En los casos en que era imposible resolver los desacuerdos, se estableció contacto con los autores de los documentos para solicitarles una aclaración.

Extracción y manejo de los datos

1. Extracción
Los autores XL y SH extrajeron los datos de los estudios incluidos de forma independiente. Nuevamente, se discutió cualquier desacuerdo, se documentaron las decisiones y cuando fue necesario, se estableció contacto con los autores para obtener aclaraciones.

2. Tratamiento
Los datos se extrajeron en formularios estándar simples.

3. Datos derivados de la escala
En los estudios de salud mental se cuenta con un amplio rango de instrumentos para medir los resultados con una gran variedad da calidad. Las escalas sin publicar están sujetas a sesgo en los ensayos de los tratamientos para la esquizofrenia (Marshall 2000). Por lo tanto, solo se incluyeron los datos de las escalas de calificación si el instrumento de medición se había descrito en una revista revisada por colegas. Adicionalmente, se establecieron los siguientes criterios mínimos para los instrumentos: el instrumento debe ser (a) un autoinforme o (b) completado por un evaluador independiente o pariente (no el terapeuta) y (c) el instrumento debe ser una evaluación global de un área de funcionamiento.

Evaluación del riesgo de sesgo en los estudios incluidos

Los revisores XL y SH evaluaron de forma independiente, el riesgo de sesgo en conformidad con las herramientas de la Colaboración Cochrane para evaluar la calidad y riesgo de sesgo (Higgins 2008). Esta herramienta estimula la consideración de cómo se generó la secuencia, cómo se ocultó la asignación, la integridad del cegamiento del resultado, el cumplimiento de los datos de resultado, el informe selectivo y otros sesgos.

El riesgo de sesgo en cada dominio y en general fue evaluado y clasificado en:

A. Bajo riesgo de sesgo: sesgo posible con poca probabilidad de alterar seriamente los resultados (categorizado como “No” en la tabla de Riesgo de Sesgo)
B. Alto riesgo de sesgo: sesgo posible que debilita seriamente la confianza en los resultados (categorizado como "Sí" en la tabla de Riesgo de Sesgo).
C. Riesgo de sesgo poco claro: sesgo que posiblemente genere algunas dudas sobre los resultados. (categorizado como "Poco claro" en la tabla de Riesgo de Sesgo)

Los ensayos con alto riesgo de sesgo (3/5 dominios con alto riesgo) no se incluyeron en el metanálisis. En los casos en que los evaluadores no estaban de acuerdo, la puntuación final se obtuvo por consenso, con la participación de un miembro del equipo de base editorial del Grupo Cochrane de Esquizofrenia.Cuando no se proporcionaban detalles adecuados sobre la asignación al azar y otras características de los ensayos, se estableció contacto con los autores para obtener más información. No se informó concurrencia en la evaluación de la calidad.

Medidas del efecto del tratamiento

1. Datos binarios
Para los resultados binarios, se calculó una estimación estándar del cociente de riesgos (CR) mediante un modelo de efectos fijos y su intervalo de confianza (IC) del 95%. Se ha demostrado que el RR es más intuitivo (Boissel 1999) que los odds ratios y los médicos tienden a interpretar los odds ratios como CR (Deeks 2000). Esta interpretación errónea conduce a una sobreestimación de la impresión del efecto.

2. Datos continuos
2.1 Estadística de resumen
Para los resultados continuos, se calculó la diferencia de medias ponderadas (DMP) entre los grupos mediante un modelo de efectos fijos. No se calcularon las medidas del tamaño del efecto.

2.2 Datos finales versus datos de cambio
Se prefirió utilizar los datos finales de la escala que habitualmente no pueden tener valores negativos y son más fáciles de interpretar desde el punto de vista clínico. Los datos de cambio suelen ser no ordinales y son muy difíciles de interpretar. Cuando los datos finales no estuvieron disponibles, se utilizaron los datos de cambio.

2.3 Datos asimétricos
Los datos continuos de medidas de resultado clínicas y sociales a menudo no tienen distribución normal. Para evitar el peligro de aplicar pruebas paramétricas a datos no paramétricos, se intentaron aplicar los siguientes estándares a todos los datos antes de su inclusión: (a) las desviaciones estándar y medias se informaron en el artículo o era posible obtenerlas de los autores; (b) cuando una escala comienza a partir del número finito cero, la desviación estándar, multiplicada por dos, es menor que el promedio (ya que de otra manera es improbable que el promedio sea una medida apropiada del centro de la distribución, (Altman 1996); (c) si una escala comienza con un valor positivo (como la escala PANSS, que tiene valores de 30 a 210) se deben modificar los cálculos descritos con anterioridad para tener en cuenta el punto de inicio de la escala. En estos casos, la asimetría está presente si 2DE > (S-S min.), donde S es la puntuación promedio y S min es la puntuación mínima. Las puntuaciones finales de las escalas a menudo tienen un comienzo y final finito y estas reglas se pueden aplicar a ellas. Cuando los datos continuos se presentan en una escala que incluye una posibilidad de valores negativos (como los datos de cambio), es difícil decir si los datos son asimétricos o no. Los datos asimétricos de los estudios de menos de 200 participantes se ingresaron en tablas adicionales en lugar de en un análisis. Los datos asimétricos plantean menos problemas cuando se examinan las medias si el tamaño de la muestra es grande, por lo que se ingresaron en un resumen.

Unidad de análisis

1. Ensayos grupales
Cada vez con más frecuencia, los estudios emplean "asignación al azar por grupos" (como asignación al azar realizada por médico o por clínica), pero el análisis y la combinación de los datos agrupados plantean algunos problemas. En primer lugar, los autores generalmente no toman en cuenta la correlación intraclase en los estudios grupales, lo que provoca un error de "unidad de análisis" (Divine 1992) por el cual los valores de p son falsamente bajos, los intervalos de confianza excesivamente estrechos y la significación estadística resulta sobrestimada. Este hecho provoca errores tipo I (Bland 1997, Gulliford 1999).

Cuando el agrupamiento no se tomó en cuenta en los estudios primarios, los datos se presentaron en una tabla con un símbolo (*) para indicar la presencia de un probable error en la unidad de análisis. En las futuras versiones de la presente revisión, se intentará establecer contacto con los primeros autores de los estudios para obtener los coeficientes de correlación intraclase de los datos agrupados y para realizar los ajustes mediante métodos aceptados (Gulliford 1999). Si el agrupamiento se había incorporado al análisis de los estudios primarios, estos datos se presentaban como si fueran de un estudio aleatorio no agrupado, pero se ajustaban para el efecto del agrupamiento. Para esto se dividieron los datos binarios según efectos del diseño, como se presentan en el informe. El mismo se calcula con el número de participantes promedio por grupo (m) y el coeficiente de correlación intraclase (CCI) [Efecto del diseño = 1+(m-1)*CCI] (Donner 2002). Si el CCI no había sido informado, se asumía que era de 0,1 (Ukoumunne 1999).

Si los estudios agrupados se habían analizado en forma apropiada, tomando en cuenta los coeficientes de la correlación intraclase y los datos relevantes documentados en el informe, la síntesis con otros estudios hubiera sido posible mediante el uso de la técnica de la varianza inversa genérica.

2. Ensayos cruzados (cross-over)
Un motivo de preocupación importante con respecto a los ensayos cruzados (crossover) es el efecto de arrastre. Lo anterior ocurre si un efecto (p.ej., farmacológico, fisiológico o psicológico) del tratamiento en la primera fase se arrastra hasta la segunda fase. Como consecuencia de este hecho, al ingresar a la segunda fase los participantes pueden diferir sistemáticamente de su estado inicial a pesar de la fase de lavado. Por la misma razón, los ensayos cruzados (crossover) no son apropiados si la afección de interés es inestable (Elbourne 2002). Como ambos efectos son muy probables en la esquizofrenia, sólo se utilizaron los datos de la primera fase de los estudios cruzados (crossover).

3. Estudios con grupos de tratamiento múltiples
Si un estudio incluyó más de dos brazos de tratamiento se presentaron los brazos de tratamiento adicionales en las comparaciones, cuando era pertinente. Cuando los brazos de tratamiento adicionales no fueron pertinentes, estos datos no se reprodujeron.

Manejo de los datos faltantes

1. Pérdida general de credibilidad
En cierto grado, los datos de la pérdida durante el seguimiento no permitirán que el estudio sea creíble. (Xia 2007). Se evaluaron los datos proporcionados a las 12, 26 y 52 semanas. Se reprodujeron datos numéricos de los resultados con menos del 40% de deserción. Si la pérdidas durante el seguimiento superaban esta cifra, estos resultados solo se informaban en la tabla "Características de los estudios incluidos“de la sección de "Resultados" como “imposible de usar”.

2. Binarios
En los casos en que la deserción para un resultado binario está entre el 0% y el 40% y en que se describen los resultados de esta gente, dichos datos se incluyeron según fueron informados. Si los datos no se describieron de forma clara, se asumió que no hubo un cambio clínicamente importante en el estado general, así como en las tasas de efectos adversos (en particular la extrapiramidal) similar al de los pacientes que registraron sus datos de forma continua.

3. Continuo
Cuando la deserción para un resultado continuo está entre el 0% y el 40% y sólo se informaron los datos de los pacientes que completaron el tratamiento, los mismos se reprodujeron.

Evaluación de la heterogeneidad

1. Heterogeneidad clínica
Se tuvieron en cuenta todos los estudios incluidos inicialmente, sin considerar los datos de comparación, para estimar la heterogeneidad clínica.

2. Estadística
2.1 Inspección visual
Se revisaron visualmente los gráficos para investigar la posibilidad de heterogeneidad estadística.

2.2 Empleo de la estadística de ji cuadrado
Esta estadística proporciona una estimación del porcentaje de inconsistencia que se considera debida al azar. Cuando la estimación de ji cuadrado fue mayor o igual al 50% y estaba acompañada de una estadística ji cuadrado estadísticamente significativa, se interpretó como una prueba de niveles altos de heterogeneidad (Higgins 2003).

Evaluación del sesgo de descripción selectiva de los resultados

Los sesgos de información surgen cuando la naturaleza y la dirección de los resultados influyen sobre la diseminación de los hallazgos de la investigación. Estos se describen en la sección 10.1 del Manual Cochrane (Cochrane Handbook) (Higgins 2008). Se sabe que los gráficos en embudo (funnel plots) pueden ser útiles para investigar los sesgos de información, pero tienen un poder limitado para detectar los efectos de los estudios pequeños (Egger 1997). No se utilizaron gráficos en embudo (funnel plots) en los resultados donde hubo diez estudios o menos, o donde todos los estudios tenían un tamaño similar. En otros casos, cuando fue posible realizar gráficos en embudo (funnel plots), se buscó asesoramiento estadístico para su interpretación.

Síntesis de los datos

De ser posible, se utilizó un modelo de efectos fijos para los análisis. Se considera que no hay argumentos absolutos para preferir el uso de los modelos de efectos fijos o aleatorios. El método de efectos aleatorios incorpora una presuposición de que los diferentes estudios realizan estimaciones de los efectos de intervenciones diferentes pero relacionadas. Dicha presuposición parece cierta, pero el método de efectos aleatorios le da más peso a los ensayos más pequeños, que son muy vulnerables al sesgo. Por este motivo, se prefiere el uso de los modelos de efectos fijos y sólo se utiliza el modelo de efectos aleatorios para investigar la heterogeneidad.

Análisis de subgrupos e investigación de la heterogeneidad

Si los datos eran claramente heterogéneos, se verificó que los mismos se extrajeran e ingresaran correctamente y que no se cometieran errores de unidad de análisis. Si aún así los niveles de heterogeneidad seguían siendo altos no se emprendió un metanálisis a esta altura. Puede resultar confuso citar un valor promedio para el efecto de intervención si existe una variación considerable en los resultados y en particular incongruencia en la dirección del efecto. No se preestablecieron las características de los estudios que se pueden asociar con la heterogeneidad, excepto la calidad del método del ensayo. Si no se podía mostrar alguna asociación clara al clasificar los estudios mediante la calidad de los métodos, se realizaba un metanálisis con el modelo de efectos aleatorios. Si se destacaban otras características de los estudios al investigar la heterogeneidad (quizás alguna heterogeneidad clínica no prevista hasta el momento pero posibles causas de la misma), estas razones post hoc se discutían y los datos se analizaban y presentaban. Sin embargo, en el caso de que la heterogeneidad no se afectara de manera importante por el uso del modelo de efectos aleatorios en el metanálisis y si no estaban claras otras razones de la heterogeneidad, los datos finales se presentaban sin un metanálisis.

Análisis de sensibilidad

Los revisores analizaron el efecto de sus supuestos con respecto a los pacientes perdidas durante el seguimiento en un análisis de sensibilidad para el resultado primario, pero informaron los datos, incluidos los supuestos, en el análisis final. Cuando fue necesario, se analizó el efecto de los estudios incluidos con altas tasas de deserción en un análisis de sensibilidad. Si los ensayos se describían como a doble ciego pero esto sólo implicaba la asignación al azar, se los intentó incluir en un análisis de sensibilidad. Si no se observaron diferencias significativas en las medidas de resultado primarias cuando se agregaron estos estudios con asignación al azar implícita y alta deserción a los resultados generales, éstos se incluyeron en el análisis final. Sin embargo, si había una diferencia apreciable sólo se utilizaron los ensayos claramente aleatorios y los que tenían un nivel de deserción inferior al 40%.

Resultados

Descripción de los estudios

Ver: Características de los estudios incluidos; Características de los estudios excluidos.

Resultados de la búsqueda

La búsqueda de diciembre 2008 del Registro de Ensayos del Grupo Cochrane de Esquizofrenia (Cochrane Schizophrenia Group) identificó 449 referencias de 169 estudios. Esta búsqueda se basa en búsquedas sistemáticas en las principales bases de datos, búsquedas manuales y actas de congresos, por ejemplo, CINAHL, EMBASE, MEDLINE y PsycINFO. También se examinaron las secciones de referencia de los estudios seleccionados para identificar ensayos adicionales. Se identificaron 25 citas adicionales de estudios posiblemente relevantes para esta revisión. De estos 449 artículos se excluyeron 434, principalmente porque compararon una dosis fija de clorpromazina con otro fármaco antipsicótico. De los 15 restantes, siete han sido excluidos, principalmente por presentación de datos inapropiados o especificación insuficientes de datos. Otros fueron inutilizables debido a la clasificación dispar de dosificación con respecto a esta revisión. Se examinaron las referencias de todos los estudios identificados en busca de ensayos adicionales.

Estudios incluidos

La revisión incluye ocho informes que describen cuatro estudios: Todos fueron descritos como aleatorios.

1. Los estudios
Prien 1968 y Clark 1972 duraron más de 13 semanas (medio plazo), los otros dos ingresan a la categoría de corto plazo con una duración máxima de 12 semanas. (Chouinard 1976; Wode-Helgodt 1978).

2. Diseño
Todos los estudios fueron ensayos controlados aleatorios. No fue posible incluir ensayos cruzados. Para detalles adicionales, sírvase ver a continuación.

3. Participantes
Se ha incluido un total de 1012 participantes de cuatro ensayos. Todos los participantes tenían un diagnostico de esquizofrenia, pero ningún estudio mencionó qué herramientas se usaron para esta evaluación. Sólo un ensayo informa que los diagnósticos fueron confirmados por un psiquiatra de investigación. Los síntomas centrales de la esquizofrenia, sin embargo, son bastante fáciles de observar y reconocer. Esto disminuye pero no elimina el riesgo del error debido a la heterogeneidad de diagnóstico normal. Los ensayos incluidos se realizaron entre 1968 y 1978. Fue posible recolectar datos sobre la media de edad de tres ensayos (964 participantes). La media de edad era de 42 años. Tres estudios informaron el sexo de los participantes (50 hombres, 124 mujeres). Un ensayo incluyó sólo mujeres (Clark 1972) y Prien 1968 declararon una distribución de aproximadamente 50-50 (838 participantes). De los cuatro estudios, dos estudiaron específicamente a pacientes con esquizofrenia crónica (Clark 1972, Prien 1968).

4. Ámbitos
Todos los ensayos se realizaron en el hospital.

5. Intervenciones
Tres de los cuatro estudios compararon la clorpromazina de dosis baja (150 mg/día, 200 mg/día o 300 mg/día) con una dosis media (siempre 600 mg/día). Solamente Prien 1968 usó una dosis alta (2gms/día) y la comparó con 300 mg/día.

Los estudios también habían incluido un tratamiento adicional de control (clorpromazina en combinación con alfa-metildopa, Chouinard 1976), tratamiento convencional (Prien 1968) y placebo.  (Clark 1972, Prien 1968).

6. Resultados
Hay varias escalas que pueden usarse para evaluar los efectos de tratamiento.

6.1 Escalas de resultado
A continuación, se muestran solamente los detalles de las escalas que proporcionaron datos utilizables. Algunos datos de las escalas de calificación fueron inutilizables. Esto se debió principalmente a los datos faltantes, sobre todo las desviaciones estándar. En un caso faltaron datos numéricos Los motivos de la exclusión de los datos se presentan bajo el título "Resultados" en la tabla "‘Características de los estudios incluidos". Varias de las escalas se usaron para producir un resultado binario. Por ejemplo, las escalas mundiales enumeradas abajo fueron usadas por Prien 1968 para categorizar a los pacientes como "graves” o no y en “con mejoría” o no.

6.1.1 Estado global
6.1.1.1 Impresión clínica global - Escala de mejoría - CGI-I (Clinical Global Impression - Improvement Scale) (Guy 1976)
Esta es una escala de siete puntos por medio de la cual un médico evalúa cuanto ha mejorado o empeorado la enfermedad del paciente en comparación con el estado que presentaba al comienzo de la intervención. Las puntuaciones variarán entre mucho mejor (1) y mucho peor (7).

6.1.1.2 Mejoría clínica global - Gravedad de la enfermedad - CGI-SI (Clinical Global Improvement - Severity of Illness) (Guy 1976)
La escala CGI-SI se usa para evaluar el grado de enfermedad mental dentro de la experiencia clínica del terapeuta. Las calificaciones van desde 1 (normal, sin enfermedad) hasta 7 (grave).

6.1.1.3 Escala de evaluación global - GAS (Global Assessment Scale) (Endicott 1976)
La escala GAS es una escala usada para calificar la gravedad de los trastornos mentales en un paciente. Varia de 0 a 100, con puntuaciones mayores que indican mejor adaptación psicosocial. Una puntuación por encima de los 70 se considera generalmente como una remisión total. Es cada vez más usada en los estudios de esquizofrenia, pacientes borderline, depresión, distimia y manía.

6.1.2 Estado mental
6.1.2.1 Brief Psychiatric Rating Scale BPRS (Overall 1962)
La BPRS es una escala que mide los síntomas positivos, la psicopatología general y los síntomas afectivos. La escala original posee 16 ítems, pero se utiliza con frecuencia una escala revisada de 18 ítems. Las puntuaciones pueden variar entre 0 y 126. Cada ítem se califica en una escala de siete puntos, que varía desde "ausente" hasta "extremadamente severo", y las puntuaciones altas indican síntomas más graves. Chouinard 1976 utilizó esta escala.

6.1.2.2 Escala psiquiátrica multidimensional de pacientes hospitalizados - IMPS (Inpatient Multidimensional Psychiatric Scale) (Lorr 1966)
La IMPS consiste en 81 descripciones de síntomas completadas por el psiquiatra o el psicólogo clínico. La escala ha analizado los factores para formar diez subescalas independientes: excitación, hostilidad agresiva, proyección paranoide, expansividad grandiosa, distorsiones de percepción, intrapunitividad ansiosa, retardo y apatía, desorientación, trastornos motores y desorganización conceptual.

6.1.3 Efectos adversos
En el estudio realizado por Chouinard 1976 los síntomas emergentes fueron tabulados por un psiquiatra en formas especiales. Prien 1968 describe cómo los efectos adversos fueron completados en una lista de verificación del efecto secundario de 40 ítems por el médico de investigación y la enfermera de investigación. En Wode-Helgodt 1978 dos psiquiatras usaron una modificación de una escala anteriormente publicada para los síntomas extrapiramidales (Simpson 1970). Dentro de esta escala cada elemento de efecto adverso se valoró a través de una escala de siete puntos (rango 0-3). Para valorar los efectos adversos informados se les preguntó a los pacientes si habían experimentado efectos secundarios de la medicación. Si se notaba un síntoma antes del tratamiento, su puntuación en R0 se restó de las cifras en las calificaciones posteriores (Wode-Helgodt 1978). Clark 1972) no presenta una descripción de la metodología utilizada para registrar efectos adversos.

6.2 Resultados faltantes
Se encontraron algunos datos para los resultados primarios de esta revisión (Tipos de medidas de resultados) y algunos datos adicionales. Sin embargo, no hubo muchos datos en general y ninguna información útil sobre el funcionamiento general, el comportamiento, la calidad de vida/satisfacción con el tratamiento, el funcionamiento cognitivo, el uso de servicios o el costo de atención.

Estudios excluidos

Se excluyeron 165 estudios de la revisión. Se detectó fácilmente la relevancia de 156 de estos estudios, fundamentalmente porque en éstos la clorpromazina se comparó con otro antipsicótico como la clozapina o el haloperidol. Cinco de los nueve estudios restantes habían investigado las intervenciones estudiadas para pacientes con esquizofrenia (Andrews 1976; Bartko 1988; Clark 1978; Crane 1968; Janakiramaiah 1982). Clark 1961 y Schiele 1959) habían usado dosis corredizas de clorpromazina y no las dosis fijas que se buscaban para esta revisión. Finalmente Curry 1976 no fue asignado al azar y Green 1996 incluyó sólo a personas sanas.

Riesgo de sesgo en los estudios incluidos

Para la muestra gráfica ver Figura 1.

Asignación

Se informó que todos los estudios eran aleatorios, pero solo uno (Wode-Helgodt 1978) hizo referencia al método utilizado para generar la secuencia (Armitage 1971) pero ninguno de los estudios mencionó explícitamente el método usado para el ocultación de la asignación. Por lo tanto, todos los estudios excepto Wode-Helgodt 1978 se clasificaron como de calidad poco clara, con un riesgo moderado de sesgo de selección y de sobrestimación del efecto positivo. (Jüni 2001). El estudio Wode-Helgodt 1978 también se clasificó como de calidad poco clara, aún con cierto riesgo de sesgo de selección y sobrestimación del efecto positivo.

Cegamiento

Se declaró que todos los estudios eran doble ciego y se abordaron brevemente los métodos usados para cegar. Sin embargo, ninguno de los estudios había probado el éxito del cegamiento. Al considerar el período en que se realizaron los estudios y la intención de cegar, el riesgo de sesgo del observador se ha evaluado como pequeño con poco riesgo de sobrestimación de los efectos positivos.

Seguimiento y exclusiones

En general, la descripción de cuántas personas y por qué abandonaron temprano los estudios fue buena. Sólo un estudio no describió las pérdidas en el texto (Prien 1968). Sin embargo, podría calcularse el número de sujetos que abandonaron los estudios a partir de sus tablas de resultado.

Descripción selectiva de los resultados de interés

El informe de los datos fue deficiente. En general, se pudieron utilizar muy pocos datos de los cuatro ensayos incluidos. Los datos continuos y los datos acerca del estado global fueron particularmente problemáticos. La razón más frecuente para su exclusión fue la ausencia de desviaciones estándar sin datos numéricos adicionales de los cuales se pudieran generar cálculos y que no reportaran información numérica acerca de los resultados. Wode-Helgodt 1978 también presentó algunos resultados en los cálculos de los cuales fue imposible extraer datos.

Otras fuentes potenciales de sesgo

Ninguno de los estudios fue financiado por la industria y no se encontraron otras posibles fuentes de sesgo.

Efectos de las intervenciones

Ver: Resumen de los hallazgos para la comparación principal Resumen de los hallazgos - dosis baja vs. dosis media; Resumen de los hallazgos 2 Resumen de los hallazgos - dosis baja versus dosis alta

Se dividió la dosis de clorpromazina en tres grupos: bajo, medio y alto. Ningún estudio comparó la dosis media con la alta. Por lo tanto, se hicieron dos comparaciones: la dosis baja versus la media y la dosis baja versus la alta. La última comparación informó datos de Prien 1968 únicamente. Todos los estudios evaluaron los resultados antes de las 26 semanas, de manera que los datos no son a largo plazo (más de 26 semanas).

1. COMPARACIÓN 1. DOSIS BAJA DE CLORPROMAZINA (≤ 400 mg/día) versus DOSIS MEDIA de CLORPROMAZINA (401-800 mg/día)
1.1 Estado mental
Un ensayo pequeño (n = 22) y corto informó datos relevantes. Chouinard 1976 no encontró diferencias en las submedidas de la BPRS para los resultados de depresión ansiosa (DMP -0,60; IC: -1,35 a 0,15) o trastorno del pensamiento (DMP -2,60; IC -0,24 a 5,44) pero encontró una diferencia estadísticamente significativa para “retraimiento y retardo” (DMP -2,00 IC -3,76 a -0,24).

1.2 Abandono temprano del estudio
Más personas abandonaron por la ineficacia del tratamiento en el grupo de dosis baja pero no en grado significativo (n = 48, 1 ECA, RR 4,24; IC 0,24 a 74,01). Los estudios revelan una tasa inferior de personas que abandonaron el estudio por efectos adversos incapacitantes u otras razones pero ninguna fue significativa (efectos adversos incapacitantes: n = 102, 2 ECA, RR 0,52; IC 0,11 a 2,40; cualquier motivo: n = 124, 3 ECA, RR 0,83; IC 0,21 a 3,32).

1.3 Efectos adversos
1.3.1 Efectos adversos extrapiramidales
A corto plazo, todos los efectos adversos extrapiramidales medidos tendieron a ser inferiores en el grupo de dosis baja comparado con los pacientes en el grupo de dosis media excepto la acatisia. Sin embargo, sólo la distonía alcanzó niveles convencionales de significación estadística (n = 70; 2 ECA, RR 0,20; IC: 0,04 a 0,97).

A plazo medio, sólo los datos de un estudio (Clark 1972) estuvieron disponibles. En este pequeño estudio (n = 54) no hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa en cuanto a los efectos adversos extrapiramidales entre los grupos (RR 0,27; IC 0,05 a 1,35).

1.3.2 Otros efectos adversos
Tanto a corto plazo como a plazo medio, a través de diversos efectos adversos. A corto plazo, para algunos efectos adversos (es decir, trastorno del sistema nervioso central, estado global, sistemas endocrino y metabólico y sistema ocular) las tasas informadas fueron inferiores en el grupo con dosis baja. Mientras que para otros efectos adversos (es decir, trastorno de sistema dermatológico, sistema genitourinario) se informó una tasa mayor en este mismo grupo. Sin embargo, ninguna de las diferencias encontradas ha alcanzado un grado significativo.

A plazo medio, el trastorno del estado global fue significativamente más bajo en el grupo de dosis baja que en el grupo de dosis media (n = 54, 1 ECA, RR 0,22; IC: 0,08 a 0,60).

2. COMPARACIÓN 2. Dosis baja de clorpromazina (≤ 400 mg/día) versus dosis alta de clorpromazina (> 800 mg/día)
Para estos resultados sólo los datos del estudio (Prien 1968) estuvieron disponibles y en este estudio lo que ahora se considerarían dosis muy altas (2gm/día) se compararon con 300 mg/día.

2.1 Estado global
“La no mejoría clínicamente importante en el estado global” se informó con mayor frecuencia en el grupo de dosis baja en grado significativo (n = 416, 1 ECA, RR 1,12; IC: 1,01 a 1,23). No se encontraron diferencias significativas al comparar los casos de pacientes graves en el mismo estudio (RR 1,07; IC: 0,94 a 1,22). En este estudio, los datos relacionados a “estado global: ninguna mejoría clínicamente importante” no se dieron a conocer para 17 personas en el grupo de dosis alta y para 20 en el grupo de dosis baja. Fueron incluidos dentro del grupo “ninguna mejoría clínicamente importante” según lo declarado en "Manejo de los datos faltantes" más arriba. Con respecto al "estado global: grave” primero se calcularon las puntuaciones promedios pretratamiento de los casos informados. Se asumió que las puntuaciones después del tratamiento de los pacientes faltantes eran iguales al promedio calculado ya que se afirmó que se asumiría que no habría "ningún cambio clínico importante" en este grupo. Ver resumen de los resultados en tabla 2.

2.2 Abandono temprano del estudio
Se informó una muerte en el grupo de alta dosis (n=416, RR 0,33, IC: 0,01 a 8,14). En el grupo de dosis alta un número significativo de casos dejaron el estudio temprano debido a efectos adversos incapacitantes (n = 416; RR 0,10; IC: 0,04 a 0,27). Otras razones por las cuales dejar el estudio en forma temprana fueron significativamente mayores en el grupo de dosis baja (n = 416; RR 2,70; IC: 1,34 a 5,44).

2.3 Efectos adversos
2.3.1 Efectos adversos extrapiramidales a plazo medio
Se informaron significativamente menos distonías y efectos adversos extrapiramidales no especificados en el grupo de dosis baja (n = 416; distonía RR 0,11; IC: 0,02 a 0,45; efectos adversos extrapiramidales no especificados RR 0,43; IC: 0,32 a 0,59). En ambos grupos hubo personas que presentaron acatisia (n = 416, RR 1,00 IC: 0,55 a 1,83). Ver resumen de los hallazgos en la tabla 2.

2.3.2 Otros efectos adversos a plazo medio
Se informó trastorno del sistema genitourinario en porcentajes iguales en cada grupo pero no es estadísticamente significativo. Todos los otros efectos adversos estudiados ocurrido en una tasa significativamente inferior en el grupo de dosis baja (trastorno de estado general RR 0,39; IC: 0,27 a 0,57; trastorno del sistema cardiovascular RR 0,32; IC: 0,19 a 0,54; trastorno del sistema nervioso central RR 0,17; IC: 0,04 a 0,74; trastorno del sistema dermatológico RR 0,10; IC: 0,04 a 0,22; trastorno del sistema del aparato digestivo RR 0,36; IC: 0,21 a 0,62; trastorno del sistema ocular RR 0,33; IC: 0,22 a 0,50).

Discusión

Sólo hay datos sobre dosis baja (≤ 400 mg/día) versus dosis media (401-800 mg/día) y dosis baja versus dosis alta (> 800 mg/día). A pesar de los más de 60 años de uso, los revisores no tienen ningún dato a largo plazo y la mayoría corresponde a menos de 12 semanas.

Resumen de los resultados principales

1. COMPARACIÓN 1. DOSIS BAJA DE CLORPROMAZINA (≤ 400 mg/día) y DOSIS MEDIA DE CLORPROMAZINA (> 800 mg/día)
1.1 Estado mental
Chouinard 1976La calificación de estado mental de Chouinard, casualmente la única calificación de estado mental en la revisión, mostró una diferencia significativa para la subcategoría de “retraimiento y retardo”. Hay ciertos recuentos con relación a estos hallazgos que no son del todo claros. No hay seguridades sobre si las subescalas de la BPRS realmente están validadas y si tienen el significado clínico de cualquiera de los resultados informados. Por ejemplo, para “retraimiento y retardo” los datos derivan de 22 personas, a alrededor de ocho semanas, y la diferencia media en la puntuación es de dos puntos. Este bien podría ser una casualidad y no se sabe a ciencia cierta si estos dos puntos en la BPRS lograrían un cambio significativo en el contexto clínico.

1.2 Abandono temprano del estudio
Muy pocas personas abandonaron los estudios (˜5%). Esto es mucho menor que lo que se ve en los ensayos de hoy. Esto podría depender del lugar donde se realizaron los ensayos (hospitales de los años setenta), las actitudes, la gravedad de la enfermedad y los efectos adversos. Podría, sin embargo, también depender del diseño del estudio y puede haber lecciones para los que diseñan estudios hoy en día. Un número esencialmente igual de participantes abandonó cada grupo.

1.3 Efectos adversos
1.3.1 Efectos adversos extrapiramidales
Con excepción de acatisia, los trastornos de movimiento tendieron a ser más frecuentes en el grupo de dosis media. Por ejemplo, los resultados de corto plazo mostraron que hubo claramente más distonía en el grupo de dosis media (˜2% versus 20%). La ocurrencia de acatisia parece ser independiente de la dosis (˜10% en ambos grupos). Ver resumen de los hallazgos en la tabla 1.

1.3.2 Otros efectos adversos
Todos los otros efectos adversos, a través del plazo medio, no precisaron si la dosis realmente afectaba a los otros sistemas. La excepción fue el sistema nervioso central con la dosis baja que, quizás, haya causado menos sedación.

2. COMPARACIÓN 2. Dosis baja de clorpromazina (≤ 400 mg/día) vs. dosis alta de clorpromazina (> 800 mg/día)
Para estos resultados sólo los datos de Prien 1968 estaban disponibles, un estudio con 416 pacientes tasados al plazo medio.

2.1 Estado global
Los pacientes asignados a la dosis alta tuvieron un mejor desempeño en cuanto a la “mejoría clínicamente importante” y las calificaciones de “grave”, aunque sólo el primero fue estadísticamente significativo. Hoy día no se utilizarían dosis de 2 g por día ya que puede pensarse que el “precio” en cualquier mejora adicional en cuanto a los efectos adversos es demasiado alto, especialmente si se considera que muchos otros fármacos están disponibles.

2.2 Abandono temprano del estudio
En el grupo de dosis altas los participantes con frecuencia atribuyeron sus razones por las que dejaban el estudio a efectos secundarios incapacitantes y significativamente más personas en el grupo de dosis alta se retiraron temprano en comparación con los pacientes en el grupo de 300 mg por día. En el grupo de dosis alta un participante murió. Las dosis altas de clorpromazina pueden ser cardiotóxicas (Lipka 1988). Sin embargo, más pacientes en el grupo de dosis baja se retiraron por otras razones. En términos generales, las tasas de personas que se fueron fue baja, alrededor del 10% en el grupo de dosis baja (plazo medio) y un 25% para los pacientes asignadas a la dosis alta.

2.3 Efectos adversos
2.3.1 Efectos adversos extrapiramidales a plazo medio
De nuevo, sorprendentemente, hubo más distonía y efectos adversos extrapiramidales no especificados en el grupo de dosis alta. Nuevamente, del mismo modo que la comparación anterior, la acatisia ocurrió en ambos grupos en una tasa de cerca del 10%. Es muy posible que una proporción de esta acatisia se deba sencillamente a la agitación de enfermedades mentales graves mal diagnosticadas como acatisia. Sin embargo, si este fuera el caso debería esperarse que las tasas reflejaran a aquellos pacientes en resultados de estado global sobre las cuales se comentó anteriormente. Prien 1968 era un estudio donde se calificó estos resultados de manera precisa. Realmente parece que la incidencia de acatisia es independiente de la dosis.

2.3.2 Otros efectos adversos a plazo medio
Es probable que dos gramos de clorpromazina por día causen significativamente más efectos adversos en una amplia gama de sistemas al compararlos con la dosis baja. Es probable que estas pruebas basadas en ensayos, así como la amplia experiencia tanto del médico como del paciente, hayan causado que el rango de dosis actualmente recomendado sea significativamente menos que esto (BNF 2009)).

3. Resultados faltantes
En términos generales, hubo escasos datos para informar sobre el amplio uso de fármacos antipsicóticos. Es problemático juzgar el trabajo del pasado con los valores y las normas de hoy, pero se espera que en 50 años haya datos mucho mejores sobre el funcionamiento general, el comportamiento, la calidad de vida/satisfacción con el tratamiento, el funcionamiento cognitivo, el uso de los servicios o el costo de la atención para la generación nueva de fármacos antipsicóticos.

Compleción y aplicabilidad general de las pruebas

Se han publicado ensayos aleatorios de clorpromazina desde 1968. Sólo se pudieron encontrar cuatro que fueron utilizables para este estudio, de los cuales dos fueron a corto plazo (hasta 12 semanas) y dos plazo medio (13-26 semanas). Varios efectos adversos severos como la agranulocitosis, el empeoramiento de la depresión o incluso la muerte pueden ocurrir más tarde y por lo tanto quizá sea informado insuficientemente en estos estudios. Además, mejorar los síntomas de la esquizofrenia puede tomar más tiempo lo que tiende a causar incapacidad social.

Sólo un estudio Prien 1968, informó un caso de muerte. Otros estudios también abordaron las razones del abandono, ninguno de ellos observó ninguna muerte. Los resultados fueron principalmente orientados a los síntomas. No se informaron consecuencias para los pacientes como aptitudes sociales o para la vida, solamente el comportamiento del paciente, la satisfacción del paciente o el número de días con buen estado de salud. Los datos sobre el segundo resultado primario, los síntomas extrapiramidales (específicamente el pseudoparkinsonismo, la discinesia tardía y el síndrome maligno neuroléptico) fueron difíciles de encontrar. Ninguno de los estudios mencionó el costo de la atención. En general, debe prestársele más atención a estos temas en estudios futuros.

Todos los estudios utilizables se realizaron en el hospital. Aunque el contexto no tiene ninguna influencia en los resultados primarios de esta revisión, algunos de los resultados secundarios, como el funcionamiento general, no pueden evaluarse correctamente bajo estas circunstancias.

Calidad de las pruebas

La calidad de los informes en general no fue muy alta (Figura 1). Desafortunadamente, ninguno de los estudios describió una generación de la secuencia y una ocultación de la asignación adecuadas. Aunque cada estudio dice ser aleatorio, ninguno informó detalles explícitos. Solamente Wode-Helgodt 1978se refiere a Armitage 1971 en el cual se esboza su método de asignación al azar restringida. Ninguno describe la ocultación de la asignación. Se resalta el riesgo de crear grupos no equivalentes. Además, sólo Chouinard 1976 está libre de sesgo de selección. Por otro lado, todos los estudios fueron correctamente cegados y los datos incompletos se describieron adecuadamente. A varios estudios les faltaban informes completos (especialmente el de SD) o no informaban todos los resultados. En Prien 1968 no está claro, sin embargo, si se da cuanta de la persona fallecida. Esta joven mujer estaba en el grupo de dosis alta de clorpromazina cuando murió después de su tercera crisis epiléptica tonicoclónica generalizada en tres horas. La autopsia no produjo ningún resultado anormal. Todos los estudios parecían estar libres de otros sesgos como el apoyo de la industria.

En conclusión, el grado de sesgo en los estudios incluidos indica que es probable que haya una sobrestimación del efecto positivo de la intervención experimental (Jüni 2001). Sin embargo, en el caso de estos estudios no hay ninguna intervención experimental clara - estos estudios no están patrocinados por la industria y no hay ningún tratamiento nuevo o innovador claro. Esto puede compensar la sobrestimación esperada de otro modo.

Sesgos potenciales en el proceso de revisión

La gente ha perdido el interés comercial en la clorpromazina. Todavía faltan los estudios antiguos, que no se habían presentado anteriormente. Sin embargo, el Dr. R A Pargiter de Hobart, Tasmania, donó muy gentilmente una serie de informes de May and Baker (la compañía farmacéutica que originalmente produjo la clorpromazina) que enumeraban presentaciones y publicaciones de trabajos relevantes para la clorpromazina y la esquizofrenia, que datan de 1955 a 1973. Estos informes se buscaron para obtener estudios adicionales que las búsquedas ordinarias no pudieran identificar fácilmente. Esto puede haber compensado esta fuente potencial de sesgo. Más obvio son los datos limitados que se pudieron extraer de los estudios que se identificaron. No menos de cinco ensayos relevantes informaron datos de tal manera que los hicieron inutilizables (Andrews 1976, Bartko 1988, Clark 1978, Crane 1968, Janakiramaiah 1982). En todos los estudios que se incluyeron solo se pudo informar una proporción de los resultados. Es factible que se hayan omitido resultados importantes y que operara el sesgo de notificación por lo cual sólo se informaron con claridad los resultados considerados importante por los investigadores originales para permitir su inclusión. No obstante, los hallazgos de esta revisión son, en gran parte como se esperaban, y no presentan hallazgos claros que evidencien sospecha de sesgo.

Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones

Esta revisión ofrece una mejoría importante en cuanto a la claridad de las pruebas relacionadas a la dosificación de la clorpromazina. Probablemente afirma la opinión y la práctica clínica pero, por primera vez, presenta claramente los datos de ensayos específicos en esta área. No se conocen revisiones pasadas en esta área particular. Los análisis de dosis del pasado han tendido a sumar varias comparaciones en lugar de mantener los datos en un compuesto separado (Davis 1974). Se puede ver cómo esta perspectiva también puede ser útil pero no éste no era el foco de la revisión. Con la disminución del interés comercial de este fármaco, no espera que se emprendan otros exámenes. Si se considera el amplio uso de este fármaco, todavía se piensa que una revisión que se centra sólo en la clorpromazina queda justificada.

Conclusiones de los autores

Implicaciones para la práctica

1. Para las personas con esquizofrenia
La clorpromazina demostró tener diferentes efectos al ser utilizado en dosis variantes. Cuando se compararon la dosis baja y la dosis media, la última posee algunas ventajas en la práctica. Habrá menos retraimiento y retardo (afecto embotado, retraimiento emocional, retardo psicomotor), pero más distonía a corto plazo y trastorno en el estado global a plazo medio. Se cuestiona la fiabilidad de estos resultados, ya que se basan en un pequeño ensayo (n = 22) a corto plazo (Chouinard 1976).

Cuando se compara la dosis baja de clorpromazina con la dosis alta, hay una mejoría importante clínica cuando se da la dosis alta. Como era de esperar hay efectos adversos más considerables cuando se administra una dosis mayor. En último término, es importante mencionar que un paciente murió en el grupo de dosis alta, probablemente debido a las crisis convulsivas.

2. Para los médicos
Es sorprendente que se hayan realizado tan pocos estudios para investigar la óptima dosificación de la clorpromazina. Los pocos ensayos que se realizaron datan de hace 20 años. Cuando se da una dosis media de clorpromazina, los pacientes tienen una leve mejoría en el estado global y algunos otros efectos adversos. Aunque las pruebas de estos eventos son marginales. Obviamente la tasa de efectos indeseables aumenta cuando se administra la dosis alta. Un participante incluso murió. Las ganancias son pocas, hay una mejoría clínica importante para el 12%, pero no se pudo encontrar ninguna diferencia significativa en el grupo “grave”. En resumen, no existen pruebas que apoyen la administración de clorpromazina en dosis altas a los pacientes y aunque falta un ensayo decente que investigue la dosis media versus la dosis alta, los revisores se inclinan a aconsejar el uso de clorpromazina en dosis media.

3. Para los gestores/elaboradores de políticas
No se encontraron datos para resultados económicos:


Implicaciones para la investigación

1. General
Aunque la clorpromazina es un antipsicótico bien conocido y más antiguo, aparentemente hay pocos estudios que investiguen la dosis óptima. Sólo se pudieron encontrar cuatro estudios utilizables, que se realizaron hace más de 20 años. Se reconoce que había una manera diferente de informar en ese momento, no obstante es una vergüenza que no puedan utilizar todos los datos y muchos datos faltaban. Con los mejores informes de hoy (CONSORT 2009) se espera que esta situación insatisfactoria no se repita para los fármacos de años recientes.

2. Específicas
Todos los ensayos fueron realizados en el hospital y la mayoría compara la dosis baja con la media, principalmente a corto plazo.

Se justifica la realización de investigaciones adicionales con los datos existentes.

  • Incluir datos de esos ensayos que fueron relevantes pero no informaron los datos utilizables sigue siendo un tema de interés. Esto beneficiaría a esta revisión.

  • Podría ser posible en la próxima actualización de esta revisión incluir una comparación de dosis flexibles de clorpromazina de lo cual se podría aprender más.

  • Se podría investigar más a fondo el efecto de la dosis mediante técnicas de metarregresión con datos como los presentados en la revisión de clorpromazina versus placebo (Adams 2007)

  • Finalmente, si las investigaciones esbozadas anteriormente prueban ser infructuosas, se piensa sorprendentemente, que para la comparación de dosis de clorpromazina todavía pueden estar justificados los ensayos.


Agradecimientos

Se desea dar las gracias a Beth York y Sam Roberts, del Grupo Cochrane de Esquizofrenia, por su ayuda y colaboración durante la redacción. Gracias a Drew Davey, por encontrar las copias impresas de ensayos bien escondidos a solicitud de los revisores. Se dan especialmente las gracias al profesor Clive Adams, por su asesoramiento y apoyo durante todo el proceso. Como ya se ha reconocido, la ayuda del Dr. Pargiter de Hobart, Tasmania fue inestimable. Se espera que el Dr. Pargiter sienta que el uso final de estos datos justifique que estos valiosos archivos se hayan guardado durante décadas. Los revisores agradecen a las personas como el Dr. Pargiter, que consideran que las personas que hace mucho tiempo estuvieron de acuerdo con ser asignadas al azar no estarían de acuerdo con que sus datos se pierdan u olviden.

Datos y análisis

Comparación 1.Dosis baja de clorpromazina versus dosis media

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Estado mental: Puntuación final promedio (BPRS, alta = malo)

1

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

1.1 depresión ansiosa

1

22

Diferencia de medias (IV, Efectos Fijos, IC del 95%)

-0.60 [-1.35, 0.15]

1.2 trastorno del pensamiento

1

22

Diferencia de medias (IV, Efectos Fijos, IC del 95%)

2.60 [-0.24, 5.44]

1.3 retraimiento y retardo

1

22

Diferencia de medias (IV, Efectos Fijos, IC del 95%)

-2.0 [-3.76, -0.24]

2 Abandono temprano del estudio

3

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

2.1 Cualquier motivo

3

124

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.83 [0.21, 3.32]

2.2 efectos adversos

2

102

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.52 [0.11, 2.40]

2.3 Ineficacia del tratamiento

1

48

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

4.24 [0.24, 74.01]

3 Efectos adversos: 1. Trastorno del movimiento - corto plazo a menos que se especifique

3

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

3.1 acatisia

2

70

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.63 [0.34, 7.76]

3.2 acinesia

1

22

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.5 [0.05, 4.75]

3.3 distonía

2

70

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.20 [0.04, 0.97]

3.4 trastorno en la marcha

1

48

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.38 [0.14, 1.05]

3.5 rigidez

2

70

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.55 [0.27, 1.12]

3.6 temblor

2

70

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.44 [0.17, 1.10]

3.7 no especificado - plazo medio

1

54

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.27 [0.05, 1.35]

4 Efectos adversos: 2. Otros

3

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

4.1 sistema cardiovascular - corto plazo

1

22

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.0 [0.26, 3.91]

4.2 sistema cardiovascular - medio plazo

1

54

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.11 [0.01, 2.20]

4.3 sistema nervioso central, con excepción de los síntomas extrapiramidales - corto plazo

1

48

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.51 [0.25, 1.06]

4.4 sistema dermatológico - corto plazo

1

22

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.33 [0.39, 4.62]

4.5 sistema dermatológico - plazo medio

1

54

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.09 [0.11, 11.21]

4.6 sistema endocrino y metabólico - corto plazo

1

48

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.16 [0.01, 3.64]

4.7 estado general - corto plazo

2

70

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.91 [0.71, 1.16]

4.8 estado general - medio plazo

1

54

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.22 [0.08, 0.60]

4.9 sistema gastrointestinal - corto plazo

2

70

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.02 [0.71, 1.46]

4.10 sistema gastrointestinal - plazo medio

1

54

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.11 [0.01, 2.20]

4.11 sistema génitourinario - corto plazo

2

70

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.53 [0.34, 6.89]

4.12 sistema génitourinario - medio plazo

1

54

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.19 [0.01, 4.34]

4.13 sistema hematológico - plazo medio

1

54

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

2.78 [0.14, 55.06]

4.14 sistema ocular - corto plazo

1

48

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.34 [0.09, 1.34]



Comparación 2.Dosis baja de clorpromazina versus dosis alta

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Estado global: Sin mejoría o grave

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

1.1 sin mejoría clínicamente importante

1

416

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.12 [1.01, 1.23]

1.2 grave

1

416

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.07 [0.94, 1.22]

2 Abandono temprano del estudio

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

2.1 efectos adversos

1

416

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.10 [0.04, 0.27]

2.2 muerte

1

416

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.33 [0.01, 8.14]

2.3 otros

1

416

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

2.7 [1.34, 5.44]

3 Efectos adversos: 1. Trastornos del movimiento - plazo medio

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

3.1 acatisia

1

416

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.0 [0.55, 1.83]

3.2 distonía

1

416

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.11 [0.02, 0.45]

3.3 no especificado

1

416

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.43 [0.32, 0.59]

4 Efectos adversos: 2. Otros - medio plazo

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

4.1 Sistema cardiovascular

1

416

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.32 [0.19, 0.54]

4.2 sistema nervioso central, con excepción de los síntomas extrapiramidales

1

416

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.17 [0.04, 0.74]

4.3 sistema dermatológico

1

416

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.10 [0.04, 0.22]

4.4 sistema gastrointestinal

1

416

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.36 [0.21, 0.62]

4.5 estado general

1

416

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.39 [0.27, 0.57]

4.6 sistema génitourinario

1

416

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.0 [0.14, 7.03]

4.7 sistema ocular

1

416

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.33 [0.22, 0.50]



Antecedentes

Primera publicación de la revisión: Número 2, 2009

Contribuciones de los autores

Saskia de Haan - desarrollo del protocolo, extracción de datos, análisis, redacción del informe.
Xiaomeng Liu - desarrollo del protocolo, extracción de datos, análisis, redacción del informe.

Declaraciones de interés

Ninguno conocido.

Fuentes de financiación

Recursos internos

  • University of Nottingham, UK.

Recursos externos

  • No sources of support supplied

Diferencias entre el protocolo y la revisión

None.

Información de contacto

Authors: Xiaomeng Liu1, Saskia De Haan1


1Utrecht University, Postbus 85500, Utrecht, Netherlands

Contact: Xiaomeng Liu1 enentee@gmail.com. Editorial group: Cochrane Schizophrenia Group (HM-SCHIZ)

Referencias

( * indica la publicación principal del estudio)

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Tablas

Características de los estudios

Características de los estudios incluidos [ordenados por ID del estudio]

Chouinard 1976

Methods

Allocation: block randomised into 11 groups.
Blindness: double.
Duration: 8 weeks (after 2 weeks of stabilisation).

Participants

Diagnosis: schizophrenia.
N=55.
Age: 20-57 (mean 38.5).
Sex: 30 males, 25 females.
History: -
Excluded: patients with physical illness, childhood schizophrenia, chronic or acute brain syndrome, mental deficiency (IQ below 70), alcoholism, epilepsy or drug addiction.

Interventions

1. Chlorpromazine: dose 600 mg/day. N=11*.
2. Chlorpromazine: dose 300 mg/day. N=11*.
3. α-methyldopa: dose 250mg/day + Chlorpromazine: dose 300 mg/day. N=11*.
4. α-methyldopa: dose 500mg/day + Chlorpromazine: dose 300 mg/day. N=11*.
5. α-methyldopa: dose 750mg/day + Chlorpromazine: dose 300 mg/day. N=11*.

*interventions started after 2 weeks of fixed doses of 300 mg/day CPZ

Outcomes

Adverse effects.

Unable to use -
Mental state: IMPS, BPRS (reported numbers of patients, mean and p-values, no SD).

Notes

Lost to follow-up: 1 patient lost during 5th week, assumed not treatment related. Reason given: he had a habit of leaving the hospital without authorization. Unclear which treatment group.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

Block randomised, no further details.

Allocation concealment?

Unclear

Not mentioned.

Blinding?
All outcomes

Yes

Double, tablets of identical appearance, same amount of tablets and treatment scheme to all patients.

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

1 person lost to follow-up, data at the time of loss (5th wk) reported as end data.

Free of selective reporting?

Yes

All outcomes reported.

Free of other bias?

Yes

Supported in part by the Medical Research Council of Canada and by an FCAC grant (Financial Consumer Agency of Canada, Quebec).



Clark 1972

Methods

Allocation: block randomised but not specified how.
Blindness: double.
Duration: 24 weeks (after 12 weeks of 'dry-out').

Participants

Diagnosis: schizophrenia.
N=71.
Age: 23-69 (mean 43.7).
Sex: women.
History: chronic schizophrenia.
Excluded: bad physical health with complicating organic illness or known brain damage.

Interventions

1. Chlorpromazine: dose 150 mg/day. N=16*.
2. Chlorpromazine: dose 300 mg/day. N=17*.
3. Chlorpromazine: dose 600 mg/day. N=17*.
4. Placebo. N=17.
* final fixed doses reached after 10 days.

Outcomes

Adverse effects.

Unable to use -
Mental state: IMPS, BPRS (N and mean, no SD).
Global state: CGI-SI, OBRS, CGI-I (N and mean, no SD).

Notes

Lost to follow-up: 6 cases (1 rash and anaemia, 1 granulocytosis, 2 left the hospital, 2 requisite surgery).

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

Block randomisation, no details.

Allocation concealment?

Unclear

Not mentioned.

Blinding?
All outcomes

Yes

Double, same volume of medication.

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

No

6 lost: 2 from CPZ 300mg/day group included, other 4 assumed divided equally in our groups (numbers not included here).

Free of selective reporting?

No

No SD for continuous data.

Free of other bias?

Unclear

Medication supplied by Smith, Kline and French Laboratories.



Prien 1968

Methods

Allocation: randomised.
Blindness: double.
Duration: 24 weeks.

Participants

Diagnosis: schizophrenia.
N=838.
Age:19-55 (mean 41.6).
Sex: about 50% males, 50% females.
History: chronic schizophrenia.
Excluded: organic brain disease (including lobotomy), mental deficiency (IQ<70), medical conditions constraining use of high doses.

Interventions

1. Chlorpromazine: dose 300 mg/day. N=208.
2. Chlorpromazine: dose 2000 mg/day. N=208*.
3. Conventional treatment (doctor's choice) N=210.
4. Placebo. N=212.

* In gradual increasing doses, reaching the maximal doses after 45 days.

Outcomes

Global state (GIS, GSIS, GAS).
Adverse effects.

Unable to use -
Global state: relapse (only data of placebo group reported), failure of therapy (not specified for the entire group of low dose CPZ).
Service outcomes: DRI (no data specified).
Mental state: IMPS (no data specified).
Behaviour: NOSIE (no data specified).

Notes

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

No details.

Allocation concealment?

Unclear

Not mentioned.

Blinding?
All outcomes

Yes

Double, identical liquid administration.

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

Lost to follow up: 51 of high dose group (41 disabling adverse effects, 10 other), 31 of low dose group (4 disabling adverse effects, 27 other).

Free of selective reporting?

No

No SD for several outcomes, several outcomes not reported (see above).
Only data of patients evaluated by same rater at pretreatment and termination reported in general state, CGI-SI (aka GSIS) - reviewers equally divided remaining patients over low and high dose groups, assuming similar rates of adverse effects for those who did have data recorded (see Methods, Missing data).

Free of other bias?

Yes

Supported by Public Health Service grants from the National Institute of Mental Health and by Public Health Service.



Wode-Helgodt 1978

Methods

Allocation: "restricted randomisation".
Blindness: double-blind.
Duration: 4 weeks (after 7 days placebo).

Participants

Diagnosis: schizophrenia.
N=48.
Age:19-57 years.
Sex: 20 males, 28 females.
Excluded: antipsychotic drug treatment during month preceding study, presence of complicating somatic illness or organic brain disease, alcoholism or drug abuse, manic or depressive psychosis, borderline cases, those admitted with confusional state when psychotic symptoms did not persist when confusion cleared, unable to cooperate, showing severe suicidal or aggressive impulses.

Interventions

1. Chlorpromazine: dose 200 mg/day. N=15.
2. Chlorpromazine: dose 400 mg/day. N=18.
3. Chlorpromazine: dose 600 mg/day. N=15.

Additional medication: Nitrazepam 5-10 mg (N=30) for sleep, diazepam 5mg (N=18) for daytime sedation - not reported by group. Commented as: results not deviating significantly from those of the remaining patients, therefore additional medication was disregarded in final evaluation.

Outcomes

Adverse effects: modified Simpson and Angus.

Unable to use -
Mental state: CPRS (presented in graphical form, unable to extract data).
General functioning: GRS (presented in graphical form, unable to extract data).

Notes

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

Armitage 1971 was referenced concerning "restricted randomisation" - no further explanation.

Allocation concealment?

Unclear

Not mentioned.

Blinding?
All outcomes

Yes

Double dummy, same tablet numbers and shape.

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

Loss to follow-up: 4 patients dropped out by 2 weeks due to dose-adjustments for ethical reasons (2 x extreme somnolence, 2 x insufficient effect on severe psychosis) and 6 patients dropped out during the last 2 weeks (2 x insufficient antipsychotic effect, 1 x improvement but severe elevation of transaminase levels, 2 x improved but insisted to be discharged, 1 x refused further medication) in the text described from which group.

Free of selective reporting?

No

For some scales only graphs without numeric data.

Free of other bias?

Yes

Supported by grants from the Swedish Medical Research Council, National Institutes of Health (Bethesda, Maryland, USA), F.Hoffmann-La Roche (Basle, Switzerland), 'F"ornade Liv' Mutual Group Life Insurance Company (Stockholm, Sweden), Svenska L"akares"allskapet: Anton och Dorothea Bexelius Minnesfond, Bror Gadelius Minnesfond, Karolina Institutets Fonder, AB Leo (Sweden) and Magnus Bergvalls Stiftelse.

BPRS - Brief Psychiatric Rating Scale
CGI-I - Clinical Global Impression - Improvement scale
CGI-SI - Clinical Global Impression - Severity of Illness scale
CPRS - Comprehensive Psychopathological Rating Scale
CPZ - Chlorpromazine
DRI - Discharge Readiness Inventory
GIS - Global Improvement Scale (aka CGI-I)
GRS - Global Rating Scale
GSIS - Global Severity of Illness Scale (aka CGI-SI)
GAS - Global Assessment Scale
IMPS - Inpatient Multidimensional Psychiatric Scale
NOSIE - Nurse's Oservation Scale for Inpatient Evaluation
OBRS - Oklahoma Behaviour Rating Scale



Características de los estudios excluidos [ordenados por ID del estudio]

Study

Reason for exclusion

Andrews 1976

Allocation: randomised.
Participants: people with schizophrenia.
Interventions: CPZ 50-100mg/day vs CPZ 150-200mg/day vs CPZ >200mg/day.
Outcomes: unable to use - 7 patients received between 300 and 4450 mg - data not presented in such a way to use within this review.

Bartko 1988

Allocation: randomised.
Participants: people with schizophrenia.
Interventions: CPZ 300mg/day vs CPZ 450mg/day vs CPZ 700mg/day.
Outcomes: data reported by CPZ serum levels, not by original group of randomisation.

Clark 1961

Allocation: randomised.
Participants: people with schizophrenia.
Interventions: different but not fixed doses during entire study.

Clark 1978

Allocation: randomised.
Participants: people with schizophrenia.
Interventions: CPZ 200mg/m2/day vs CPZ 600mg/m2/day.
Outcomes: unable to use - one paper reported outcomes for 4/25 people, second paper reports data on blood pressure - unable to present.

Crane 1968

Allocation: randomised, crossover.
Participants: people with schizophrenia.
Interventions: different doses of chlorpromazine given for 6 months, then 6 months of different drugs 'as prescribed'.
Outcome: no data available before cross-over, 60% loss to follow-up.

Curry 1976

Allocation: not randomised, case series investigating plasma levels.

Green 1996

Allocation: randomised, cross-over.
Participants: healthy people, not people with schizophrenia.

Janakiramaiah 1982

Allocation: randomised.
Participants: people with schizophrenia.
Interventions: CPZ 300mg/day vs CPZ 500mg/day.
Outcomes: no usable data - BPRS score (no SD), incomplete data not addressed, movement disorder adverse effects, global impression both assessed - but no data.

Schiele 1959

Allocation: "carefully matched".
Participants: people with serious mental illnesses.
Interventions: high vs low dose CPZ, dose of CPZ adapted to patients response, not fixed dose.



Resumen de los hallazgos

Summary of findings for the main comparison. Summary of findings - low dose vs medium dose

Chlorpromazine low dose (0-400mg/day) compared to chlorpromazine medium dose (401-800mg/day) for people with schizophrenia

Patient or population: patients with people with schizophrenia

Settings: all data derived from within hospitals of 1960s-1970s

Intervention: chlorpromazine low dose (0-400mg/day)

Comparison: chlorpromazine medium dose (401-800mg/day)

Outcomes

Illustrative comparative risks* (95% CI)

Relative effect
(95% CI)

No of Participants
(studies)

Quality of the evidence
(GRADE)

Comments

Assumed risk

Corresponding risk

chlorpromazine medium dose (401-800mg/day)

chlorpromazine low dose (0-400mg/day)

Adverse effects: Movement disorder - akathisia
Simpson and Angus
(follow-up: 4-8 weeks)

Low risk population

RR 1.63
(0.34 to 7.76)

70
(2)

⊕⊝⊝⊝
very low 1,2,3,4,5

10 per 1000

16 per 1000
(3 to 78)

Medium risk population

79 per 1000

129 per 1000
(27 to 613)

Adverse effects: Movement disorder - dystonia
Simpson and Angus
(follow-up: 4-8 weeks)

Low risk population

RR 0.2
(0.04 to 0.97)

70
(2)

⊕⊝⊝⊝
very low 1,2,3,4,5

10 per 1000

2 per 1000
(0 to 10)

Medium risk population

191 per 1000

38 per 1000
(8 to 185)

*The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).

CI: Confidence interval; RR: Risk ratio;

GRADE Working Group grades of evidance
High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect.
Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate.
Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate.
Very low quality: We are very uncertain about the estimate.

1 Randomisation procedure not explicit. Unclear if concealed.

2 Blinding untested

3 Data reporting poor. Much data unusable.

4 Less than 300 events

5 Small studies



Summary of findings 2 Summary of findings - low dose vs high dose See Summary of findings 2

Summary of findings 2. Summary of findings - low dose vs high dose

Chlorpromazine low dose (0-400mg/day) compared with high dose (2gms/day) for people with schizophrenia

Patient or population: patients with people with schizophrenia

Settings: all data derived from within hospitals of 1960s-1970s

Intervention: chlorpromazine low dose (0-400mg/day)

Comparison: chlorpromazine high dose (2gms/day)

Outcomes

Illustrative comparative risks* (95% CI)

Relative effect
(95% CI)

No of Participants
(studies)

Quality of the evidence
(GRADE)

Comments

Assumed risk

Corresponding risk

chlorpromazine high dose (2gms/day)

chlorpromazine low dose (0-400mg/day)

Global state: Not improved or severely ill - no clinically important improvement
GIS, GSIS, GAS1
(follow-up: 24 weeks)

Low risk population

RR 1.12
(1.01 to 1.23)

416
(1)

⊕⊕⊝⊝
low 2,3,4

250 per 1000

280 per 1000
(252 to 308)

Medium risk population

750 per 1000

840 per 1000
(757 to 923)

Adverse effects: Movement disorders - akathisia
No specific scale
(follow-up: 24 weeks)

Medium risk population

RR 1
(0.55 to 1.83)

416
(1)

⊕⊕⊝⊝
low 2,3,4

91 per 1000

91 per 1000
(50 to 167)

Adverse effects: Movement disorders - dystonia
No specific scale
(follow-up: 24 weeks)

Medium risk population

RR 0.11
(0.02 to 0.45)

416
(1)

⊕⊕⊝⊝
low 2,3,4

91 per 1000

10 per 1000
(2 to 41)

*The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).

CI: Confidence interval; RR: Risk ratio;

GRADE Working Group grades of evidance
High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect.
Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate.
Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate.
Very low quality: We are very uncertain about the estimate.

1 Broad simple outcome measures

2 No details of generation of sequence or concealment

3 Not free of selective reporting

4 Less than 300 events



Figuras

Figure 1

Methodological quality summary: review authors' judgements about each methodological quality item for each included study.


Figure 1


Analysis 1.1

Comparison 1 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs MEDIUM DOSE, Outcome 1 Mental state: Average endpoint score (BPRS, high=poor).


Analysis 1.1


Analysis 1.1.1

Comparison 1 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs MEDIUM DOSE, Outcome 1 Mental state: Average endpoint score (BPRS, high=poor), Subgroup 1 anxious depression.


Analysis 1.1.1


Analysis 1.1.2

Comparison 1 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs MEDIUM DOSE, Outcome 1 Mental state: Average endpoint score (BPRS, high=poor), Subgroup 2 thinking disturbance.


Analysis 1.1.2


Analysis 1.1.3

Comparison 1 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs MEDIUM DOSE, Outcome 1 Mental state: Average endpoint score (BPRS, high=poor), Subgroup 3 withdrawal retardation.


Analysis 1.1.3


Analysis 1.2

Comparison 1 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs MEDIUM DOSE, Outcome 2 Leaving the study early.


Analysis 1.2


Analysis 1.2.1

Comparison 1 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs MEDIUM DOSE, Outcome 2 Leaving the study early, Subgroup 1 any reason.


Analysis 1.2.1


Analysis 1.2.2

Comparison 1 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs MEDIUM DOSE, Outcome 2 Leaving the study early, Subgroup 2 adverse effects.


Analysis 1.2.2


Analysis 1.2.3

Comparison 1 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs MEDIUM DOSE, Outcome 2 Leaving the study early, Subgroup 3 inefficacy of treatment.


Analysis 1.2.3


Analysis 1.3

Comparison 1 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs MEDIUM DOSE, Outcome 3 Adverse effects: 1. Movement disorder - short term unless specified.


Analysis 1.3


Analysis 1.3.1

Comparison 1 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs MEDIUM DOSE, Outcome 3 Adverse effects: 1. Movement disorder - short term unless specified, Subgroup 1 akathisia.


Analysis 1.3.1


Analysis 1.3.2

Comparison 1 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs MEDIUM DOSE, Outcome 3 Adverse effects: 1. Movement disorder - short term unless specified, Subgroup 2 akinesia.


Analysis 1.3.2


Analysis 1.3.3

Comparison 1 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs MEDIUM DOSE, Outcome 3 Adverse effects: 1. Movement disorder - short term unless specified, Subgroup 3 dystonia.


Analysis 1.3.3


Analysis 1.3.4

Comparison 1 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs MEDIUM DOSE, Outcome 3 Adverse effects: 1. Movement disorder - short term unless specified, Subgroup 4 gait disturbance.


Analysis 1.3.4


Analysis 1.3.5

Comparison 1 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs MEDIUM DOSE, Outcome 3 Adverse effects: 1. Movement disorder - short term unless specified, Subgroup 5 rigidity.


Analysis 1.3.5


Analysis 1.3.6

Comparison 1 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs MEDIUM DOSE, Outcome 3 Adverse effects: 1. Movement disorder - short term unless specified, Subgroup 6 tremor.


Analysis 1.3.6


Analysis 1.3.7

Comparison 1 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs MEDIUM DOSE, Outcome 3 Adverse effects: 1. Movement disorder - short term unless specified, Subgroup 7 unspecified - medium term.


Analysis 1.3.7


Analysis 1.4

Comparison 1 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs MEDIUM DOSE, Outcome 4 Adverse effects: 2. Others.


Analysis 1.4


Analysis 1.4.1

Comparison 1 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs MEDIUM DOSE, Outcome 4 Adverse effects: 2. Others, Subgroup 1 cardiovascular system - short term.


Analysis 1.4.1


Analysis 1.4.2

Comparison 1 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs MEDIUM DOSE, Outcome 4 Adverse effects: 2. Others, Subgroup 2 cardiovascular system - medium term.


Analysis 1.4.2


Analysis 1.4.3

Comparison 1 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs MEDIUM DOSE, Outcome 4 Adverse effects: 2. Others, Subgroup 3 central nervous system, other than extrapyramidal symptoms - short term.


Analysis 1.4.3


Analysis 1.4.4

Comparison 1 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs MEDIUM DOSE, Outcome 4 Adverse effects: 2. Others, Subgroup 4 dermatologic system - short term.


Analysis 1.4.4


Analysis 1.4.5

Comparison 1 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs MEDIUM DOSE, Outcome 4 Adverse effects: 2. Others, Subgroup 5 dermatologic system - medium term.


Analysis 1.4.5


Analysis 1.4.6

Comparison 1 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs MEDIUM DOSE, Outcome 4 Adverse effects: 2. Others, Subgroup 6 endocrine and metabolic system - short term.


Analysis 1.4.6


Analysis 1.4.7

Comparison 1 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs MEDIUM DOSE, Outcome 4 Adverse effects: 2. Others, Subgroup 7 general state - short term.


Analysis 1.4.7


Analysis 1.4.8

Comparison 1 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs MEDIUM DOSE, Outcome 4 Adverse effects: 2. Others, Subgroup 8 general state - medium term.


Analysis 1.4.8


Analysis 1.4.9

Comparison 1 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs MEDIUM DOSE, Outcome 4 Adverse effects: 2. Others, Subgroup 9 gastrointestinal system - short term.


Analysis 1.4.9


Analysis 1.4.10

Comparison 1 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs MEDIUM DOSE, Outcome 4 Adverse effects: 2. Others, Subgroup 10 gastrointestinal system - medium term.


Analysis 1.4.10


Analysis 1.4.11

Comparison 1 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs MEDIUM DOSE, Outcome 4 Adverse effects: 2. Others, Subgroup 11 genitourinary system - short term.


Analysis 1.4.11


Analysis 1.4.12

Comparison 1 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs MEDIUM DOSE, Outcome 4 Adverse effects: 2. Others, Subgroup 12 genitourinary system - medium term.


Analysis 1.4.12


Analysis 1.4.13

Comparison 1 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs MEDIUM DOSE, Outcome 4 Adverse effects: 2. Others, Subgroup 13 hematologic system - medium term.


Analysis 1.4.13


Analysis 1.4.14

Comparison 1 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs MEDIUM DOSE, Outcome 4 Adverse effects: 2. Others, Subgroup 14 ocular system - short term.


Analysis 1.4.14


Analysis 2.1

Comparison 2 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs HIGH DOSE, Outcome 1 Global state: Not improved or severely ill.


Analysis 2.1


Analysis 2.1.1

Comparison 2 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs HIGH DOSE, Outcome 1 Global state: Not improved or severely ill, Subgroup 1 no clinically important improvement.


Analysis 2.1.1


Analysis 2.1.2

Comparison 2 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs HIGH DOSE, Outcome 1 Global state: Not improved or severely ill, Subgroup 2 severely ill.


Analysis 2.1.2


Analysis 2.2

Comparison 2 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs HIGH DOSE, Outcome 2 Leaving the study early.


Analysis 2.2


Analysis 2.2.1

Comparison 2 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs HIGH DOSE, Outcome 2 Leaving the study early, Subgroup 1 adverse effects.


Analysis 2.2.1


Analysis 2.2.2

Comparison 2 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs HIGH DOSE, Outcome 2 Leaving the study early, Subgroup 2 death.


Analysis 2.2.2


Analysis 2.2.3

Comparison 2 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs HIGH DOSE, Outcome 2 Leaving the study early, Subgroup 3 other.


Analysis 2.2.3


Analysis 2.3

Comparison 2 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs HIGH DOSE, Outcome 3 Adverse effects: 1. Movement disorders - medium term.


Analysis 2.3


Analysis 2.3.1

Comparison 2 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs HIGH DOSE, Outcome 3 Adverse effects: 1. Movement disorders - medium term, Subgroup 1 akathisia.


Analysis 2.3.1


Analysis 2.3.2

Comparison 2 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs HIGH DOSE, Outcome 3 Adverse effects: 1. Movement disorders - medium term, Subgroup 2 dystonia.


Analysis 2.3.2


Analysis 2.3.3

Comparison 2 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs HIGH DOSE, Outcome 3 Adverse effects: 1. Movement disorders - medium term, Subgroup 3 unspecified.


Analysis 2.3.3


Analysis 2.4

Comparison 2 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs HIGH DOSE, Outcome 4 Adverse effects: 2. Others - medium term.


Analysis 2.4


Analysis 2.4.1

Comparison 2 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs HIGH DOSE, Outcome 4 Adverse effects: 2. Others - medium term, Subgroup 1 cardiovascular system.


Analysis 2.4.1


Analysis 2.4.2

Comparison 2 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs HIGH DOSE, Outcome 4 Adverse effects: 2. Others - medium term, Subgroup 2 central nervous system, other than extrapyramidal symptoms.


Analysis 2.4.2


Analysis 2.4.3

Comparison 2 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs HIGH DOSE, Outcome 4 Adverse effects: 2. Others - medium term, Subgroup 3 dermatologic system.


Analysis 2.4.3


Analysis 2.4.4

Comparison 2 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs HIGH DOSE, Outcome 4 Adverse effects: 2. Others - medium term, Subgroup 4 gastrointestinal system.


Analysis 2.4.4


Analysis 2.4.5

Comparison 2 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs HIGH DOSE, Outcome 4 Adverse effects: 2. Others - medium term, Subgroup 5 general state.


Analysis 2.4.5


Analysis 2.4.6

Comparison 2 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs HIGH DOSE, Outcome 4 Adverse effects: 2. Others - medium term, Subgroup 6 genitourinary system.


Analysis 2.4.6


Analysis 2.4.7

Comparison 2 CHLORPROMAZINE LOW DOSE vs HIGH DOSE, Outcome 4 Adverse effects: 2. Others - medium term, Subgroup 7 ocular system.


Analysis 2.4.7