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Rubefacientes tópicos para el dolor agudo y crónico en adultos
Paul Matthews, Sheena Derry, R Andrew Moore, Henry J McQuay
Esta revisión debería citarse como: Paul Matthews, Sheena Derry, R Andrew Moore, Henry J McQuay. Rubefacientes tópicos para el dolor agudo y crónico en adultos (Revision Cochrane traducida). En: Biblioteca Cochrane Plus 2009 Número 3. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2009 Issue 3 Art no. CD007403. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

Resumen

Antecedentes

Los rubefacientes (que contienen salicilatos o nicotinamidas) causan irritación en la piel y se considera que alivian diversos tipos de dolores osteomusculares. Están disponibles con receta y son componentes comunes en medicamentos de venta libre. En 2004, una revisión no Cochrane encontró pruebas limitadas de su eficacia.

Objetivos

Examinar las pruebas actuales de la eficacia y la seguridad de los rubefacientes aplicados tópicamente en afecciones osteomusculares dolorosas agudas y crónicas en adultos.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en Cochrane CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, la Oxford Pain Relief Database y en listas de referencias de artículos; última búsqueda diciembre 2008.

Criterios de selección

Ensayos clínicos aleatorios doble ciego, controlados con placebo o con un control activo de rubefaciente tópico para el dolor osteomuscular en adultos, con al menos diez participantes por brazo de tratamiento y que informaran resultados de aproximadamente siete (mínimo tres, máximo diez) días para las afecciones agudas y 14 (mínimo siete) días o más para las afecciones crónicas.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores de la revisión evaluaron de forma independiente los ensayos para su inclusión, su calidad y extrajeron los datos. Se calcularon el beneficio o el riesgo relativo y el número necesario a tratar para beneficiar o dañar (NNT o NND) con los intervalos de confianza (IC) del 95%. Las afecciones agudas y crónicas se analizaron por separado.

Resultados principales

Se incluyeron seis estudios controlados con placebo y uno con un control activo (560 y 137 participantes) en el dolor agudo y siete estudios controlados con placebo y dos con control activo (489 y 90 participantes) en el dolor crónico. Todos utilizaron salicilatos tópicos. Las pruebas en las afecciones agudas no fueron consistentes; cuando se utilizaron solamente los estudios válidos de mejor calidad, no hubo diferencias entre el rubefaciente tópico y el control tópico, aunque en general, al incluir los estudios de menor calidad, el NNT para el éxito clínico en comparación con placebo fue 3,2 (IC del 95%: 2,4 a 4,9). En las afecciones crónicas el NNT fue 6,2 (IC del 95%: 4,0 a 13) comparado con placebo tópico. Los eventos adversos y los retiros fueron más frecuentes con los rubefacientes que con placebo, pero los análisis fueron sensibles a la inclusión de estudios individuales, por lo que no fueron consistentes. No hubo datos suficientes para establecer conclusiones contra los controles activos.

Conclusiones de los autores

Las pruebas no apoyan el uso de los rubefacientes tópicos con salicilatos para las lesiones agudas e indican que en las afecciones crónicas su eficacia se compara de forma deficiente con los fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) tópicos. Los salicilatos tópicos parecen tolerarse relativamente bien a corto plazo, según datos limitados. No existen pruebas para los rubefacientes tópicos con otros componentes.

Resumen en términos sencillos

Rubefacientes tópicos para el dolor osteomuscular agudo y crónico en adultos

Los rubefacientes causan irritación y enrojecimiento de la piel debido al aumento del flujo sanguíneo. Se considera que alivian el dolor en diversas afecciones osteomusculares y están disponibles en medicamentos con receta y de venta libre. Esta revisión encontró pruebas limitadas por la calidad, la validez y el tamaño de los estudios disponibles, en particular para los estudios en afecciones dolorosas agudas como distensiones y esguinces, donde no hubo información adecuada para apoyar el uso de los rubefacientes. En las afecciones dolorosas crónicas como la osteoartritis las pruebas fueron más consistentes, pero los rubefacientes parecen proporcionar niveles útiles de alivio del dolor en uno de cada seis individuos además de los que también respondieron al placebo. Este resultado se compara de forma deficiente con los AINE tópicos, donde un número significativo de pruebas de buena calidad indican que uno de cada tres individuos tratados experimentará niveles útiles de alivio del dolor, además de los que también respondieron al placebo.

Antecedentes

Los rubefacientes causan irritación en la piel y se considera que alivian el dolor en los músculos, las articulaciones y los tendones, así como otros dolores osteomusculares en las extremidades, por contrairritación (BNF 2008). El término "contrairritante" se deriva del hecho de que estos agentes causan enrojecimiento de la piel al dilatar los vasos sanguíneos de la misma, lo que proporciona una cálida sensación de alivio. El término contrairritante se refiere a la idea de que la irritación de las terminaciones del nervio sensitivo altera o compensa el dolor en el músculo o las articulaciones subyacentes inervados por los mismos nervios (Morton 2002). Por el contrario, los medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) tópicos penetran la piel y los tejidos subyacentes donde inhiben las enzimas ciclooxigenasas responsables de la biosíntesis de prostaglandina y el desarrollo de la inflamación.

Existe confusión acerca de qué compuestos se deben clasificar como rubefacientes. Algunos compuestos como los salicilatos están relacionados farmacológicamente con la aspirina y los AINE, pero por la forma en que se utilizan habitualmente en los productos tópicos (a menudo como derivados de aminas) actúan principalmente como irritantes de la piel. La capsaicina aplicada tópicamente puede producir una sensación de ardor en el sitio de aplicación y también se ha agrupado con los rubefacientes, aunque el mecanismo de alivio del dolor es desensibilizar los nociceptores (receptores sensoriales que envían señales que causan la percepción de dolor en respuesta a un estímulo potencialmente perjudicial). Esta revisión incluirá salicilatos y ésteres de nicotinato pero no capsaicina, ya que se trató en otra revisión (Derry 2008a).

En 2006 hubo casi 1,8 millones de prescripciones para rubefacientes en Inglaterra, de los cuales alrededor de la mitad fueron para gel o crema Movelat (PACT 2006). Muchos productos de venta libre contienen rubefacientes. No se conoce la calidad y el costo de estos productos, pero es probable que éste último sea significativo.

Una revisión sistemática sobre rubefacientes en 2004 (Mason 2004a) sólo encontró 12 ensayos pequeños y de calidad y validez moderadas. Esta revisión estableció la conclusión de que, en el mejor de los casos, los rubefacientes que contenían salicilatos tuvieron una eficacia moderada a deficiente en el dolor crónico, y buena eficacia en el dolor agudo. Estos resultados no fueron consistentes debido a que los datos fueron muy limitados. Se necesita una revisión actualizada de las pruebas de su eficacia para que los comisionados (compradores de asistencia sanitaria), los profesionales que prescriben medicamentos y los consumidores tomen decisiones fundamentadas acerca de su uso.

Esta revisión forma parte de una serie que estudia los analgésicos tópicos, incluida la capsaicina tópica (Derry 2008a), y los AINE tópicos en el dolor agudo (Massey 2008) y dolor crónico (Derry 2008b).

Objetivos

Examinar las pruebas de los ensayos controlados sobre la eficacia y la seguridad de los rubefacientes aplicados tópicamente en el dolor agudo y crónico en adultos.

Métodos

Criterios para la valoración de los estudios para esta revisión

Tipos de estudios

Ensayos aleatorios, doble ciego y controlados que comparan rubefacientes tópicos con placebo u otro tratamiento activo para el dolor agudo (distensiones, esguinces y lesiones del deporte) o el dolor crónico (artritis, problemas osteomusculares), con al menos diez participantes por brazo de tratamiento. Se buscaron los resultados cerca de los siete días (mínimo tres días) para las afecciones agudas y 14 días (mínimo siete días) para las afecciones crónicas. Se excluyeron los ensayos que se publicaron sólo como resúmenes o que estudiaran el dolor inducido experimentalmente.

Tipos de participantes

Participantes adultos (16 años o más) con dolor agudo o crónico de intensidad al menos moderada de cualquier causa.

Tipos de intervenciones

Los estudios incluidos tenían al menos un brazo de tratamiento que utilizó un rubefaciente tópico (incluidos salicilatos y ésteres de nicotinato, pero no capsaicina sola, pero se incluyeron los que utilizaron capsaicina como componente adicional del principio activo), y un brazo comparador que utilizó placebo u otro tratamiento activo, donde el tratamiento se aplicó por lo menos una vez al día.

Tipos de medida de resultado

Se buscó información sobre las características de los participantes: edad, sexo y afección por la que recibió tratamiento.

Resultados primarios

El resultado primario fue "éxito clínico", definido como una reducción del dolor del 50%, o una medida equivalente como evaluación global "muy buena" o "excelente" del tratamiento, o "ninguno" o dolor "leve" en reposo o en movimiento, medido en una escala categórica (Moore 1998). Se utilizó la siguiente jerarquía de resultados, en orden de preferencia, para extraer los datos de resultado primario:

  • reducción del dolor informada por el paciente de al menos el 50%;

  • evaluación global del tratamiento informada por el paciente;

  • dolor con el movimiento;

  • dolor en reposo o dolor espontáneo;

  • "mejoría" no definida.

Sólo se utilizaron los resultados informados por los pacientes. No se utilizaron los resultados de eficacia informados por investigadores o médicos.

Resultados secundarios

Las medidas de resultado secundarias fueron:

  • número de participantes con eventos adversos: local y sistémico, y tos;

  • número de retiros: todas las causas, falta de eficacia, eventos adversos.

Los resultados se informaron después de diferentes duraciones del tratamiento, por lo que se tuvo cuidado en obtener los datos informados tan cerca del tiempo especificado como fuera posible y no menos del mínimo. Los resultados con una mayor duración se extrajeron donde estuvieron disponibles. También se tuvo cuidado en determinar si los eventos adversos informados se informaron exhaustivamente, así como los métodos de comprobación.

Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios

Se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos:

  • MEDLINE vía Ovid (hasta Diciembre de 2008)

  • EMBASE vía Ovid (hasta diciembre 2008);

  • Cochrane CENTRAL (diciembre 2008);

  • Oxford Pain Relief Database (Jadad 1996a).

Ver Apéndice 1 para la estrategia de búsqueda en MEDLINE, Apéndice 2 para la estrategia de búsqueda en EMBASE y Apéndice 3 para la estrategia de búsqueda en CENTRAL.

Idioma

No se aplicó ninguna restricción de idioma.

Estudios no publicados

Anteriormente se les solicitaron a los fabricantes detalles de los estudios no publicados (Mason 2004a), y se buscaron nuevos fabricantes o distribuidores del RU para preguntarles acerca de estudios no publicados.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores de la revisión seleccionaron de forma independiente los estudios para su inclusión, evaluaron la calidad metodológica y extrajeron los datos. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión con un árbitro.

Selección de los estudios

Los títulos y los resúmenes de los estudios identificados por las búsquedas se examinaron en pantalla para eliminar los que claramente no cumplían con los criterios de inclusión. Se obtuvieron los informes completos de los estudios restantes para determinar su inclusión en la revisión. Los ensayos cruzados (crossover) sólo se consideraron si los datos del primer período de tratamiento se habían informado por separado. No se incluyeron estudios de enfermedades bucodentales, oculares o bucales.

Evaluación de la calidad metodológica

La calidad de los estudios incluidos se evaluó mediante una escala de 5 puntos (Jadad 1996b) que considera la asignación al azar, el cegamiento, los retiros y los abandonos del estudio.

La validez del estudio se evaluó mediante una escala de 16 puntos (Smith 2000).

Extracción de los datos

La información sobre los participantes, las intervenciones y los resultados de los informes originales se extrajo en un formulario estándar de extracción de datos. No se estableció contacto con los autores de los estudios para obtener más información.

Análisis de los datos

Se realizaron análisis por intención de tratar. La homogeneidad se examinó visualmente mediante los diagramas L’Abbé (L'Abbé 1987).

De ser apropiado, los datos para cada resultado dicotómico se agruparon y se utilizaron para calcular las estimaciones del beneficio relativo (BR) con los intervalos de confianza (IC) del 95% mediante el modelo de efectos fijos (Morris 1995). El número necesario a tratar (NNT) con intervalos de confianza del 95% se calculó mediante el número de eventos agrupados a través del método de Cook y Sackett (Cook 1995). Se supuso que había un beneficio estadísticamente significativo del tratamiento activo con respecto al control cuando el límite inferior del IC del 95% del beneficio relativo fue mayor de uno. Se supuso que había un beneficio estadísticamente significativo del control con respecto al tratamiento activo cuando el límite superior del IC del 95% fue menor de uno. El número necesario a tratar para dañar (NND) y el riesgo relativo (RR) se calcularon para estos resultados de la misma manera que para el NNT y el BR.

Los datos de eficacia para las afecciones agudas y crónicas se analizaron por separado. Para cada categoría se combinaron los datos para todos los rubefacientes versus placebo para el análisis del resultado primario éxito clínico, y se planificaron análisis de sensibilidad para:

  • el resultado ("mejoría" no definida versus otros);

  • las puntuaciones de calidad alta versus baja (2 versus 3 o más) y la validez (8 o menos versus 9 o más);

  • el tamaño del estudio (39 o menos versus 40 o más participantes en ambos brazos de tratamiento);

  • el momento de la evaluación del resultado primario (seis días o menos versus siete días o más para las afecciones agudas y 13 días o menos versus 14 días o más para las afecciones crónicas).

Para los resultados secundarios relacionados con los eventos adversos y los retiros, se combinaron los datos para todos los rubefacientes versus placebo.

También se examinaron los ensayos que compararon rubefacientes con un comparador activo.

Se requirieron al menos 200 pacientes en cualquiera de estos contextos diferentes antes de agrupar la información (Moore 1998b).

Resultados

Descripción de los estudios

Ver: Características de los estudios incluidos; Características de los estudios excluidos.

No se identificaron nuevos fabricantes de rubefacientes tópicos, por lo que no fueron posibles nuevos enfoques para los estudios no publicados.

Resultados de la búsqueda

Las búsquedas identificaron 28 estudios potencialmente relevantes. Se excluyeron 12 después de leer la publicación completa (Crielaard 1986; Dettoni 1982; He 2006; Heindl 1977; Howell 1955; Jolley 1972; Kantor 1990; Kleinschmidt 1975; Pasila 1980; Shamszad 1986; von Batky 1971; Weisinger 1970) y se incluyeron 16 (Algozzine 1982; Camus 1975; Diebschlag 1987; Frahm 1993; Geller 1980; Ginsberg 1987; Golden 1978; Ibanez 1988; Lester 1981; Lobo 2004; Rothhaar 1982; Rutner 1995; Shackel 1997; Stam 2001; von Bach 1979; Wanet 1979). La revisión de Mason 2004a identificó 14 de los estudios incluidos aquí. Además, estas búsquedas identificaron un estudio con control activo (Ibanez 1988), y un estudio controlado con placebo (Lobo 2004). Ninguno proporcionó datos de eficacia utilizables, pero ambos tenían información sobre eventos adversos. También se identificó una publicación (Shamszad 1986) que publicó nuevamente los resultados de otro estudio (Golden 1978) junto con datos de un estudio adicional, que posteriormente se excluyó de la revisión porque no tenía datos extraíbles.

Estudios incluidos

Se incluyeron seis estudios controlados con placebo de lesiones agudas (Diebschlag 1987; Frahm 1993; Ginsberg 1987; Lester 1981; Rothhaar 1982; Stam 2001) con 560 participantes en total, de los cuales 236 procedían de dos estudios que no tuvieron información utilizable sobre eficacia (Diebschlag 1987; Frahm 1993) y sólo suministraron datos de retiros y eventos adversos. Se identificó un estudio agudo con un comparador activo y 137 participantes (Ibanez 1988).

Se incluyeron siete estudios controlados con placebo de afecciones dolorosas crónicas (Algozzine 1982; Camus 1975; Lobo 2004; Rutner 1995; Shackel 1997; von Bach 1979; Wanet 1979), donde participaron 489 participantes (incluidos 26 que recibieron tratamiento y placebo en un ensayo cruzado [crossover]), de los cuales 52 estaban en un estudio que proporcionó datos de eventos adversos, pero no datos utilizables sobre eficacia (Lobo 2004). También se incluyeron dos estudios con comparadores activos en afecciones dolorosas crónicas, con 90 participantes, (Geller 1980; Golden 1978).

Todos los estudios utilizaron salicilatos como rubefaciente, con salicilato de trolamina (Algozzine 1982; Golden 1978), salicilato de dietilamina (Camus 1975; Geller 1980; Rothhaar 1982; Wanet 1979), ácido salicílico (Diebschlag 1987; Frahm 1993; Lester 1981), salicilato de bencidamina (Ibanez 1988), salicilato metílico (Lobo 2004), salicilato de glicol (Rutner 1995; Stam 2001), salicilato de cobre (Shackel 1997), éster de monosalicilato de etilén glicol (von Bach 1979), o una mezcla de salicilatos (Ginsberg 1987). Las formulaciones variaron ampliamente. Se agregaron varios componentes adicionales al principio activo, como el anestésico local mirtecaína (Camus 1975; Wanet 1979), oleorresina de capsicum (Ginsberg 1987; Stam 2001), o extracto suprarrenal (Diebschlag 1987; Lester 1981).

Los comparadores activos utilizados fueron aspirina oral (Golden 1978), el AINE tópico etofenamato (Geller 1980), y fepradinol (Ibanez 1988). En algunos estudios los participantes recibieron analgésicos orales o fisioterapia adicionales.

En dos estudios estaba poco claro si el comparador era placebo o control activo; un estudio de dolor lumbar agudo utilizó un control "homeopático" (que contenía concentraciones apreciables de principios activos herbarios sin efectos analgésicos conocidos) (Stam 2001), y un estudio en afecciones osteomusculares crónicas que utilizó una concentración inferior de salicilato (von Bach 1979). Estos estudios se analizaron como ensayos controlados con placebo, pero se sometieron a un análisis de sensibilidad.

De los estudios en afecciones agudas, dos fueron de siete días de duración (Lester 1981; Stam 2001), tres entre siete y 14 días (Frahm 1993; Ibanez 1988; Rothhaar 1982), y dos de 14 días o más (Diebschlag 1987; Ginsberg 1987). Tres estudios en afecciones crónicas duraron siete días (Algozzine 1982; Geller 1980; Golden 1978), uno duró diez días (Camus 1975), y cinco duraron 14 días o más (Lobo 2004; Rutner 1995; Shackel 1997; von Bach 1979; Wanet 1979).

Las afecciones agudas estudiadas fueron esguinces (Diebschlag 1987; Frahm 1993; Lester 1981) y otras lesiones del deporte (Ibanez 1988; Rothhaar 1982), o dolor lumbar agudo (Ginsberg 1987; Stam 2001). Las afecciones crónicas incluyeron dolor osteomuscular articular (Algozzine 1982; Geller 1980; Golden 1978; Shackel 1997; von Bach 1979; Wanet 1979), dolor extraarticular (Camus 1975; Geller 1980; Golden 1978; von Bach 1979), dolor lumbar (Geller 1980; Rutner 1995; von Bach 1979; Wanet 1979), y trastornos temporomandibulares (Lobo 2004).

Riesgo de sesgo en los estudios incluidos

Todos los estudios incluidos fueron aleatorios y doble ciego. De los estudios sobre afecciones agudas, dos tuvieron una puntuación de calidad de 2 (Ibanez 1988; Lester 1981), dos de 3 (Frahm 1993; Ginsberg 1987), dos de 4 (Rothhaar 1982; Stam 2001), y uno de 5 (Diebschlag 1987). Un estudio tuvo una puntuación de validez de 7 (Ibanez 1988), uno de 8 (Rothhaar 1982), uno de 9 (Ginsberg 1987), uno de 10 (Frahm 1993), uno de 11 (Lester 1981), y dos de 12 (Diebschlag 1987; Frahm 1993).

En las afecciones crónicas hubo cinco estudios con una puntuación de calidad de 3 (Camus 1975; Geller 1980; Lobo 2004; Rutner 1995; Wanet 1979), dos de 4 (Algozzine 1982; Golden 1978), y dos de 5 (Shackel 1997; von Bach 1979). Dos estudios presentaron una puntuación de validez de 7 (Geller 1980; Lobo 2004), dos de 9 (Golden 1978; Wanet 1979); tres de 10 (Algozzine 1982; Camus 1975; von Bach 1979), uno de 11 (Shackel 1997), y uno de 12 (Rutner 1995).

Una puntuación de calidad 3 o más de 5 se considera que indica una calidad razonable del estudio (Jadad 1996b) y cinco de los siete estudios de afecciones agudas y los ocho de afecciones crónicas cumplieron con este criterio. Se considera que las puntuaciones de validez de 9 o más de 16 representan una validez de estudio razonable (Smith 2000) y cinco de los siete estudios en afecciones agudas y siete de los nueve en afecciones crónicas cumplieron con este criterio. La mayoría de los estudios perdieron puntos en la escala de validez por no considerarse convincente el doble cegamiento. Otras razones comunes fueron que el tamaño de la muestra fue pequeño, el dolor inicial fue leve o hubo falta de sensibilidad interna, no estuvo claro o fue inadecuado cómo se procedió con los retiros y los análisis estadísticos fueron poco claros o inadecuados. A pesar de que los estudios demostraron sensibilidad interna, habitualmente incluían participantes con niveles de dolor poco claros o sólo de intensidad leve.

Aunque en general se definieron los resultados, se utilizó una amplia variedad de escalas para evaluar la eficacia. Generalmente los eventos adversos y los retiros se informaron de forma deficiente y se proporcionaron pocos detalles. Incluso cuando se especificó el esquema de aplicación, la mayoría de los estudios no aportaron detalles del volumen de crema aplicada.

Efectos de las intervenciones

Los resúmenes de los resultados de eficacia se proporcionan en la Tabla 1 y los de los eventos adversos y los retiros en la Tabla 2. No hubo datos suficientes para los análisis de sensibilidad que comparaban dos grupos, como estudios de mayor calidad versus otros de inferior calidad, de manera que los análisis de sensibilidad se realizaron al omitir los estudios con características menos apropiadas (Tabla 3; Tabla 4; Tabla 5). Como hubo un escaso número de estudios con una amplia variedad de formulaciones, no fue posible evaluar las relaciones dosis-respuesta. Como no hubo datos suficientes no fue posible realizar análisis adicionales de sensibilidad post hoc de las formulaciones particulares de salicilato, la mayoría de los principios activos adicionales y diferentes afecciones osteomusculares.

Hubo heterogeneidad considerable entre los ensayos, en particular para las afecciones agudas. Cuando se utilizó el modelo de efectos aleatorios en lugar del modelo de efectos fijos (Tabla 6) para calcular el BR hubo pocas diferencias en los estudios crónicos, pero aumentó el tamaño de la estimación del efecto en los estudios agudos. El examen de los daños relativos muestra que las estimaciones para todos los eventos adversos y todos los retiros se mantuvieron similares, pero el tamaño del efecto para los eventos adversos locales y los retiros debidos a eventos adversos se redujeron y se hicieron no significativos.

Número de participantes que alcanzaron el éxito clínico (un alivio del dolor de al menos el 50% o equivalente)

(Tabla 1)

Afecciones agudas

Cuatro estudios controlados con placebo con 324 participantes proporcionaron datos para el análisis de eficacia (Ginsberg 1987; Lester 1981; Rothhaar 1982; Stam 2001). La proporción de participantes que lograron alivio del dolor del 50% o equivalente a los siete días fue del 64% (rango 25% al 95%; 101/157) para el grupo de rubefaciente, y 34% (0% al 59%; 56/167) para el grupo placebo, lo que proporciona un BR del tratamiento de 1,9 (IC del 95%: 1,5 a 2,5) y un NNT de 3,2 (IC del 95%: 2,4 a 4,9) (Análisis 1.1; Figura 1; Tabla 3). Como los estudios fueron pequeños y hubo una gran variabilidad entre ellos, estos resultados también se verificaron mediante un modelo de efectos aleatorios; el resultado se mantuvo significativo, con un RR de 2,7 (IC del 95%: 1,1 a 7,0) (Tabla 6).

Sólo se identificó un estudio con control activo (Ibanez 1988); con calidad y validez deficientes. No hubo datos suficientes para el análisis estadístico.

Análisis de sensibilidad
Tamaño del estudio

Sólo un estudio (Stam 2001) tuvo ≥ 40 participantes en ambos brazos de tratamiento, por lo que no fue posible realizar un análisis para el efecto del tamaño del estudio.

Calidad y validez de los estudios

La exclusión del único estudio con una puntuación de calidad < 3 (Lester 1981) no afectó en forma significativa la estimación del BR del tratamiento (2,0 [IC del 95%: 1,5 a 2,5]), pero la exclusión del único estudio con una puntuación de validez < 9 (Rothhaar 1982) redujo la estimación del beneficio a una significación estadística marginal (1,3 [IC del 95%: 1,0 a 1,7]), y la exclusión de ambos estudios (lo que deja a Ginsberg 1987 y Stam 2001) dio lugar a una estimación de beneficio que no fue estadísticamente significativa (1,2 [IC del 95%: 0,90 a 1,7]).

Resultados de los estudios

Sólo un estudio utilizó "mejoría" no definida como medida de éxito clínico (Lester 1981) y la exclusión de este estudio no afectó significativamente la estimación del beneficio, como se describió anteriormente. En un estudio el resultado de eficacia se midió en menos de siete días (Ginsberg 1987) y la exclusión de este estudio no afectó significativamente la estimación del BR (1,8 [IC del 95%: 1,4 a 2,4]), lo que también ocurrió cuando se incluyeron datos adicionales de este estudio medidos a los 14 días (2,0 [IC del 95%: 1,5 a 2,5]).

Análisis post hoc

El estudio agudo de Stam 2001 utilizó un tratamiento control que contenía principios activos herbarios que pudieran potencialmente representar un control activo y subestimar el efecto del tratamiento del rubefaciente. Con 161 participantes no fue posible eliminar este estudio del análisis sin reducir el número general de participantes por debajo de 200, pero vale la pena observar que este estudio no demostró un beneficio del rubefaciente en comparación con placebo (BR del tratamiento 1,1 [0,80 a 1,5]), por lo que los sesgos disminuyen la estimación del beneficio de los rubefacientes en las afecciones agudas.

La exclusión del único estudio que utilizó extractos suprarrenales y mucopolisacárido (Lester 1981) logró diferencias mínimas en el efecto general, mientras que el análisis de los dos rubefacientes que contenían bajos niveles de oleorresina de capsicum (Ginsberg 1987; Stam 2001) no dio lugar a beneficios significativos con el rubefaciente cuando se combinaron estos estudios (ver anteriormente "Calidad y validez de los estudios").

Afecciones crónicas

Seis estudios controlados con placebo, con 455 participantes, proporcionaron datos para el análisis de eficacia (Algozzine 1982; Camus 1975; Rutner 1995; Shackel 1997; von Bach 1979; Wanet 1979). La proporción de participantes que lograron un alivio del dolor del 50% o equivalente a los 14 días fue 45% (rango 38% al 80%; 103/230) para el grupo de rubefaciente, y 28% (17% al 38%; 64/225) para el grupo placebo, lo que proporciona un BR del tratamiento de 1,6 (1,2 a 2,0) y un NNT de 6,2 (4,0 a 13) (Análisis 1.1; Figura 1; Tabla 4).

Se identificaron dos estudios con control activo con resultados a los siete días, el primero (Geller 1980) tuvo una validez deficiente y encontró un beneficio del rubefaciente en comparación con el AINE tópico etofenamato (aunque este AINE tópico no tiene pruebas de eficacia (Mason 2004b)), y el segundo (Golden 1978) no encontró beneficios comparado con la aspirina oral (Análisis 2.1). Los estudios fueron demasiado pequeños para que cualquiera de estos resultados fuera consistente.

Análisis de sensibilidad
Calidad y validez de los estudios

No hubo ensayos controlados con placebo de calidad o validez deficientes en el dolor crónico, por lo que no se realizaron análisis de sensibilidad para estos criterios.

Tamaño del estudio

No hubo datos suficientes para un análisis formal del tamaño del estudio. Tres estudios controlados con placebo tuvieron tamaños de grupo < 40 (Algozzine 1982; Camus 1975; Wanet 1979) y la exclusión de estos estudios redujo levemente el BR a 1,5 (1,1 a 2,0), lo que proporciona un NNT 7,4 (4,2 a 31).

Resultados de los estudios

Dos estudios controlados con placebo utilizaron "mejoría" no definida como medida de éxito clínico (Algozzine 1982; Rutner 1995) y la exclusión de estos estudios aumentó la estimación del BR (1,8 [IC del 95%: 1,3 a 2,5]). En dos estudios los resultados de eficacia se midieron con < 14 días (Algozzine 1982; Camus 1975) pero la exclusión de estos estudios no afectó significativamente la estimación del beneficio (1,6 [1,2 a 2,1]).

Análisis post hoc

Un estudio sobre dolor crónico (von Bach 1979) utilizó un tratamiento control que contenía dosis inferiores de salicilato, lo que se pudiera considerar un control activo y subestimar el efecto beneficioso de los rubefacientes. La exclusión de este estudio redujo la estimación del BR de los rubefacientes a una significación estadística marginal (1,4 [IC del 95%: 1,03 a 1,8]). En Shackel 1997 el rubefaciente se aplicó lejos del sitio del dolor, lo que pudiera subestimar el beneficio, y la exclusión de este estudio aumentó el BR de los rubefacientes (1,9 [IC del 95%: 1,4 a 2,5]). La omisión de los estudios que utilizaron el anestésico local mirtecaína (Camus 1975; Wanet 1979) no afectó significativamente la estimación del BR (1,4 [IC del 95%: 1,1 a 1,9]).

Eventos adversos

(Tabla 2)

Se recopilaron datos durante períodos de siete a 15 días, excepto para un estudio en el cual los datos se recopilaron luego de cuatro semanas (Shackel 1997).

Todos los eventos adversos

Once estudios proporcionaron datos sobre los eventos adversos comparados con placebo, seis en afecciones agudas (Diebschlag 1987; Frahm 1993; Ginsberg 1987; Lester 1981; Rothhaar 1982; Stam 2001) y cinco en afecciones crónicas (Algozzine 1982; Lobo 2004; Rutner 1995; Shackel 1997; von Bach 1979). Tres no tuvieron eventos en los brazos de estudio (Algozzine 1982; Diebschlag 1987; Rothhaar 1982). En todos los estudios combinados los eventos adversos fueron relativamente poco frecuentes; el 15% (74/484; rango 0% al 83%) de los participantes del grupo de rubefaciente presentó un evento adverso y el 9% (47/500; rango 0% al 52%) del grupo placebo. El daño relativo con rubefaciente comparado con placebo fue 1,6 (1,2 a 2,0), lo que proporciona un NND de 17 (9,9 a 58) (Análisis 1.2; Figura 2; Tabla 5). En dos estudios no estaba claro si el control fue realmente placebo (Stam 2001; von Bach 1979) lo que pudiera sobrestimar la tasa de eventos adversos en el grupo placebo. La exclusión de estos estudios dio lugar a pequeñas diferencias, con tasas de eventos del 15% y el 10% para rubefaciente y placebo respectivamente, y una estimación del daño relativo de 1,5 (1,1 a 2,0). La mayoría de los eventos aparecieron en el único estudio que duró cuatro semanas (Shackel 1997), el cual tuvo tasas altas en ambos brazos de tratamiento, y la exclusión de este estudio proporcionó tasas de eventos del 6% y el 4% para rubefaciente y placebo, respectivamente, sin diferencias significativas entre los grupos.

Eventos adversos locales

Diez estudios proporcionaron datos sobre eventos adversos locales, seis en afecciones agudas (Diebschlag 1987; Frahm 1993; Ginsberg 1987; Lester 1981; Rothhaar 1982; Stam 2001) y cuatro en afecciones crónicas (Algozzine 1982; Lobo 2004; Rutner 1995; von Bach 1979), cuatro que no presentaron eventos en cualquiera de los brazos de estudio (Algozzine 1982; Diebschlag 1987; Rothhaar 1982; Rutner 1995). Las tasas locales de eventos adversos fueron del 6% (24/426; rango 0% al 24%) y del 2% (11/443; rango 0% al 9%) para los grupos rubefaciente y placebo respectivamente, con un daño relativo significativo de 2,2 (1,1 a 4,1) y un NND de 31 (16 a 300) (Análisis 1.2; Figura 2). La exclusión de Stam 2001 y von Bach 1979 (control con placebo no verdadero) dio una tasa de eventos del 2% para ambos brazos de tratamiento.

Análisis de sensibilidad post hoc

La omisión de los dos estudios en afecciones agudas que contenían oleorresina de capsicum altamente irritante (Ginsberg 1987; Stam 2001) redujo discretamente la estimación del RR de los eventos adversos a una significación estadística marginal (1,4 [1,03 a 1,8]). Los eventos adversos locales se redujeron a 2/331 y 7/342 en los grupos de rubefaciente y placebo respectivamente, por lo que fueron insuficientes para el análisis.

Los dos ensayos con control activo que utilizaron AINE tópicos (Geller 1980; Ibanez 1988) no encontraron diferencias en las tasas de eventos adversos entre los brazos de estudio, y el estudio en afecciones crónicas controlado con aspirina (Golden 1978) informó tasas altas de eventos adversos en el brazo de aspirina (Análisis 2.2).

Retiros

(Tabla 2)

Se recopilaron datos durante períodos de siete a 15 días, excepto para un estudio en el cual los datos se recopilaron luego de cuatro semanas (Shackel 1997).

Cinco estudios controlados con placebo tenían información sobre los retiros debido a la falta de eficacia, dos en afecciones agudas (Frahm 1993; Rothhaar 1982) y tres en afecciones crónicas (Algozzine 1982; Shackel 1997; von Bach 1979), dos mencionaron que no hubo eventos en los grupos (Algozzine 1982; Frahm 1993). La tasa de retiros debido a la falta de eficacia para todos los estudios combinados fue del 2% (6/250; rango 0% al 5%) y del 7% (18/251, 0% al 38%) para rubefaciente y placebo respectivamente, lo que da como resultado un RR de 0,4 (0,2 a 0,9) y un número necesario a tratar para prevenir un retiro (NNTp) de 21 (12 a 120) (Análisis 1.3; Figura 3).

Siete estudios controlados con placebo proporcionaron datos sobre los retiros debido a eventos adversos, cuatro en afecciones agudas (Diebschlag 1987; Frahm 1993; Rothhaar 1982; Stam 2001) y tres en afecciones crónicas (Algozzine 1982; Shackel 1997; von Bach 1979), y cuatro de ellos no tuvieron eventos en los brazos de tratamiento (Algozzine 1982; Diebschlag 1987; Frahm 1993; Rothhaar 1982). La tasa de retiros debido a eventos adversos fue 5% (18/364; rango 0% al 17%) y 1% (4/373, 0% al 4%) para rubefaciente y placebo respectivamente, con un daño relativo significativo de 4,2 (1,5 a 12) y un NND de 26 (15 a 85) (Análisis 1.3; Figura 3).

Análisis de sensibilidad post hoc

Los 18 retiros por eventos adversos con tratamiento activo ocurrieron en dos estudios (Stam 2001 [agudos], Shackel 1997 [crónicos]). Stam 2001) incluyó la oleorresina de capsicum altamente irritante en el tratamiento activo y Shackel 1997 obtuvo los datos luego de cuatro semanas. Aunque la combinación de todos los estudios dio lugar a un riesgo significativamente mayor de retiro debido a eventos adversos con rubefacientes que con placebo el resultado no es consistente, ya que al extraer cualquiera de estos estudios no se observaron diferencias significativas entre los brazos de tratamiento.

El estudio controlado con AINE tópico en las afecciones crónicas (Geller 1980) no tuvo retiros en los brazos de tratamiento, pero el estudio controlado con aspirina en las afecciones crónicas (Golden 1978) informó un retiro debido a falta de eficacia en el brazo de rubefaciente y dos debido a falta de eficacia y seis debido a eventos adversos en el brazo de aspirina (Análisis 2.3).

Los retiros y las exclusiones por razones diferentes a la falta de eficacia fueron poco frecuentes y en general se debieron a violaciones del protocolo o pérdidas durante el seguimiento.

Ver Tabla 1:, Tabla 2:, Tabla 3:, Tabla 4:, Tabla 5:, Tabla 6: para más detalles.Ver Tabla 1 Ver Tabla 2 Ver Tabla 3 Ver Tabla 4 Ver Tabla 5 Ver Tabla 6

Discusión

Esta revisión identificó relativamente pocos estudios de rubefacientes, donde todos utilizaron salicilato como principio activo. Los estudios fueron generalmente pequeños. En estos estudios se utilizó una variedad de intervenciones y resultados, así como un rango de métodos diferentes para medir la intensidad o el alivio del dolor.

Aunque el análisis de todos los estudios en las afecciones agudas produjo un beneficio significativo comparado con placebo a los siete días y un NNT para el alivio del dolor del 50% de cerca de tres, lo que indica un efecto terapéutico útil de los rubefacientes en las lesiones osteomusculares agudas, este resultado se basó en sólo cuatro estudios heterogéneos. La estimación del NNT no fue consistente en los análisis de sensibilidad, y, en particular, la exclusión de los estudios con baja puntuación de calidad o validez produjo una reducción del beneficio, el cual dejó de ser estadísticamente significativo. No existen pruebas convincentes de la eficacia de los rubefacientes en las afecciones osteomusculares agudas.

El análisis de seis estudios en afecciones crónicas produjo un beneficio significativo comparado con el placebo a los 14 días, con un NNT para el alivio del dolor del 50% de cerca de seis, y el resultado fue relativamente consistente en los análisis de sensibilidad. Este resultado se compara en forma deficiente con los AINE tópicos que tienen un NNT de cerca de tres comparados con placebo y se basan en un número extenso de estudios más pequeños y más cortos, y también en recientes comparaciones convincentes con placebo y AINE orales en estudios grandes en osteoartritis, de alta calidad y de hasta 12 semanas (Moore 2008).

Los datos limitados que existen indican que los rubefacientes fueron relativamente bien tolerados y que tuvieron eventos adversos poco frecuentes, excepto el estudio Shackel 1997 que tuvo tasas altas en los brazos salicilato de cobre y placebo. Los rubefacientes mostraron una tasa mayor de eventos adversos que el placebo, con un riesgo de daño de más de 1,5 veces, lo que produjo un NND de 17 a los siete a 14 días y dos veces el riesgo de eventos adversos locales, con un NND de 31 a los siete a 14 días. Los retiros debido a eventos adversos fueron cuatro veces mayores en el grupo de rubefaciente, con un NND de 26. Todos los análisis de eventos adversos fueron sensibles a la inclusión de los estudios individuales, por lo que no se deben considerar consistentes. Hubo significativamente menos retiros debido a falta de eficacia con rubefaciente que con placebo, lo que produjo un NNTp de 21 a los siete a 14 días.

Estos hallazgos difieren discretamente de la revisión Mason 2004a que encontró un mayor beneficio para los rubefacientes en los estudios de afecciones agudas, un nivel similar de beneficio para los estudios de afecciones crónicas y ningún aumento significativo del riesgo de eventos adversos. Estas diferencias se deben a que Mason 2004a utilizó evaluaciones de eficacia de médicos e investigadores, mientras que el presente estudio sólo utilizó evaluaciones de pacientes (o "mejoría" no especificada), la inclusión de Stam 2001 como un ensayo controlado con placebo, la identificación de datos adicionales sobre eventos adversos, y la combinación de los eventos de ensayos agudos y crónicos para el análisis de eventos adversos y retiros.

El National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) publicó recientemente una norma clínica nacional para la osteoartritis y concluyó que los "rubefacientes no se recomiendan para el tratamiento de la osteoartritis" (NICE 2008), pero estas conclusiones se basaron en sólo dos de los estudios en afecciones crónicas incluidos en la presente revisión (Algozzine 1982; Shackel 1997) más dos estudios de dosis única (Rothacker 1994; Rothacker 1998).

No existe una definición comúnmente acordada de un rubefaciente, y hay una considerable superposición en las propiedades químicas de los salicilatos, el rubefaciente utilizado con más frecuencia, y otros compuestos como los AINE o la capsaicina. Aún está poco claro si los salicilatos tópicos alivian el dolor mediante la inhibición de la ciclooxigenasa, aunque existen pocas pruebas de que haya absorción sistémica significativa (Martin 2004). Este resultado es compatible con el estudio Shackel 1997 que no encontró beneficios con el uso de un rubefaciente aplicado distalmente al sitio del dolor.

La capsaicina a menudo se considera diferente a otros rubefacientes (al menos debido a su efecto sumamente irritante) pero las pruebas recientes indican que los salicilatos y otros rubefacientes, así como los compuestos variados como el mentol, pueden actuar vía el receptor de los canales iónicos transitorios potenciales que participan en la sensación térmica y del dolor (Nilius 2007; Stanos 2007) de una manera similar para la capsaicina y el receptor vanilloid (Nagy 2004). Sin embargo, el metanálisis de capsaicina tópica para el dolor osteomuscular crónico calculó un NNT de ocho (Mason 2004c) lo que indica que la capsaicina también es marginalmente efectiva.

Un tema pendiente en los ensayos de rubefacientes es la pregunta de si en realidad es posible realizar un ensayo verdaderamente cegado cuando el mecanismo definitivo de la acción de un rubefaciente es causar irritación local en la piel, pues cualquier placebo que intente imitar este efecto sería de facto un rubefaciente.

Aunque se ha indicado que la eficacia de los analgésicos tópicos se debe en gran parte a la frotación local, este planteamiento no es compatible con los resultados presentados aquí, ni con una gran cantidad de estudios de buena calidad de AINE tópicos en afecciones agudas y crónicas, ni con las comparaciones con placebo (también aplicado con frotación) y con analgésicos orales de eficacia conocida (Moore 2008).

Conclusiones de los autores

Implicaciones para la práctica

Las pruebas no apoyan la prescripción de rubefacientes tópicos que contienen salicilatos para el dolor osteomuscular agudo o crónico y no hay pruebas para apoyar el uso de rubefacientes tópicos con otros componentes. No hay datos suficientes ni de calidad adecuada para evaluar si los rubefacientes son efectivos para las lesiones agudas, y las pruebas para las afecciones crónicas indican que su eficacia se compara de forma deficiente con los AINE tópicos. Los salicilatos tópicos parecen tolerarse relativamente bien a corto plazo, aunque la conclusión está limitada por un número relativamente pequeño de participantes.


Implicaciones para la investigación

Se necesitan ECA de buena calidad de rubefacientes tópicos para legitimar su uso clínico. Estos ensayos deben ser grandes para aportar pruebas del daño y de la eficacia, de larga duración si la intención es utilizar los rubefacientes tópicos en afecciones dolorosas crónicas, y deben utilizar resultados validados.


Datos y análisis

Comparación 1.Rubefaciente versus placebo

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Éxito clínico (p.ej. 50% de reducción del dolor)

10

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

1.1 Afecciones agudas

4

324

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.93 [1.51, 2.46]

1.2 Afecciones crónicas

6

455

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.58 [1.22, 2.04]

2 Eventos adversos.

11

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

2.1 Cualquier evento adverso

11

984

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.56 [1.19, 2.04]

2.2 Eventos adversos locales

10

869

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

2.15 [1.12, 4.12]

3 Retiros

7

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

3.1 Falta de eficacia

5

501

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.36 [0.15, 0.87]

3.2 Eventos adversos.

7

737

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

4.19 [1.52, 11.56]



Comparación 2.Rubefaciente versus control activo

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Éxito clínico (p.ej. 50% de reducción del dolor)

3

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Totales no seleccionados

1.1 Agudas

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

No estimable

1.2 Crónicas

2

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

No estimable

2 Eventos adversos.

3

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Totales no seleccionados

2.1 Cualquier evento adverso

3

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

No estimable

2.2 Eventos adversos locales

3

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

No estimable

3 Retiros

3

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Totales no seleccionados

3.1 Falta de eficacia

2

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

No estimable

3.2 Eventos adversos.

3

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

No estimable



Apéndices

Appendix 1. MEDLINE search strategy

1. exp Irritants/

2. (rubefacient OR "counter-irritant" OR "ammonium salicylate" OR "radian B" OR "benzyl nicotinate" OR kausalpunkt OR pykaryl OR rubriment OR "bornyl salicylate" OR camphor OR "choline salicylate" OR "diethylamine salicylate" OR algesal OR algoderm OR algoflex OR artogota OR "Lloyd's cream" OR physiogesic OR rheumagel OR "transvasin heat spray" OR "diethyl salicylate" OR "ethyl nicotinate" OR mucotherm OR transvasin "PR heat spray" OR "ethyl salicylate" OR "glycol monosalicylate" OR ralgex OR salonpas OR intralgin OR "glycol salicylate" OR "algipan rub" OR menthol OR "methyl butetisalicylate" OR doloderm OR "methyl gentisate" OR "methyl nicotinate" OR "nella red oil" OR wintergreen OR "sweet birch oil" OR "methyl salicylate" OR aezodent OR argesic OR aspellin OR balmosa OR "bengue's balsam" OR "chymol emollient balm" OR " deep heat" OR dencorub OR dermacreme OR dubam OR eftab OR exocaine OR germolene OR "gone balm" OR gordogesic OR linsal OR salonpas OR intralgin OR mentholatum OR monophytol OR nasciodine OR phlogont rheuma OR "PR heat spray" OR ralgex OR rheumabad OR rheumax OR salonair OR thermo-rub OR nicoboxil OR finalgon OR ortholan OR nonivamide OR Warme-Pflaster OR picolamine OR salicylate OR algiospray OR reflex OR "propyl nicotinate" OR elacur OR nicodan OR salicylamide OR isosal OR salicylate OR salycilic OR movelat OR radian OR "thurfyl salicylate" OR "triethanolamine salicylate" OR "analgesia crme" OR antiphlogistine OR aspercreme OR Ben-Gay OR bexidermil OR dencorub OR exocaine OR metsal OR miosal OR mobisyl OR myoflex OR pro-gesic OR royflex OR sportscreme OR topicrem).ti,ab,kw.

3. 1 OR 2

4. exp Administration, topical/

5. (topical$ OR cutaneous OR dermal OR transcutaneous OR transdermal OR percutaneous OR skin OR massage OR embrocation OR gel OR ointment OR aerosol OR cream OR crme OR lotion OR mousse OR foam OR liniment OR spray OR rub OR balm OR salve OR emulsion OR oil OR patch OR plaster).ti,ab,kw.

6. 4 OR 5

7. exp Athletic injuries/

8. (strain OR sprain$ OR "sports injury").ti,ab,kw.

9. exp Musculoskeletal diseases/

10. (arthrit$ OR rhemat$ or osteoarth$ OR tend?nitis OR sciatica OR lumbago OR fibrositis).ti,ab,kw.

11. OR/7-10

12. (pain OR painful OR analgesi$).ti,ab,kw.

13. randomized controlled trial.pt.

14. controlled clinical trial.pt.

15. randomized.ab.

16. placebo.ab.

17. drug therapy.fs.

18. randomly.ab.

19. trial.ab.

20. groups.ab.

21. OR/13-20

22. Humans.sh.

23. 21 AND 22

24. 3 AND 6 AND 11 AND 12 AND 23

Appendix 2. EMBASE search strategy

1. exp Irritants/

2. (rubefacient OR "counter-irritant" OR "ammonium salicylate" OR "radian B" OR "benzyl nicotinate" OR kausalpunkt OR pykaryl OR rubriment OR "bornyl salicylate" OR camphor OR "choline salicylate" OR "diethylamine salicylate" OR algesal OR algoderm OR algoflex OR artogota OR "Lloyd's cream" OR physiogesic OR rheumagel OR "transvasin heat spray" OR "diethyl salicylate" OR "ethyl nicotinate" OR mucotherm OR transvasin "PR heat spray" OR "ethyl salicylate" OR "glycol monosalicylate" OR ralgex OR salonpas OR intralgin OR "glycol salicylate" OR "algipan rub" OR menthol OR "methyl butetisalicylate" OR doloderm OR "methyl gentisate" OR "methyl nicotinate" OR "nella red oil" OR wintergreen OR "sweet birch oil" OR "methyl salicylate" OR aezodent OR argesic OR aspellin OR balmosa OR "bengue's balsam" OR "chymol emollient balm" OR " deep heat" OR dencorub OR dermacreme OR dubam OR eftab OR exocaine OR germolene OR "gone balm" OR gordogesic OR linsal OR salonpas OR intralgin OR mentholatum OR monophytol OR nasciodine OR phlogont rheuma OR "PR heat spray" OR ralgex OR rheumabad OR rheumax OR salonair OR thermo-rub OR nicoboxil OR finalgon OR ortholan OR nonivamide OR Warme-Pflaster OR picolamine OR salicylate OR algiospray OR reflex OR "propyl nicotinate" OR elacur OR nicodan OR salicylamide OR isosal OR salicylate OR salycilic OR movelat OR radian OR "thurfyl salicylate" OR "triethanolamine salicylate" OR "analgesia crme" OR antiphlogistine OR aspercreme OR Ben-Gay OR bexidermil OR dencorub OR exocaine OR metsal OR miosal OR mobisyl OR myoflex OR pro-gesic OR royflex OR sportscreme OR topicrem).ti,ab,kw.

3. 1 OR 2

4. exp Administration, topical/

5. (topical$ OR cutaneous OR dermal OR transcutaneous OR transdermal OR percutaneous OR skin OR massage OR embrocation OR gel OR ointment OR aerosol OR cream OR crme OR lotion OR mousse OR foam OR liniment OR spray OR rub OR balm OR salve OR emulsion OR oil OR patch OR plaster).ti,ab,kw.

6. 4 OR 5

7. exp Athletic injuries/

8. (strain OR sprain$ OR "sports injury").ti.ab.kw.

9. exp Musculoskeletal diseases/

10. (arthrit$ OR rhemat$ or osteoarth$ OR tend?nitis OR sciatica OR lumbago OR fibrositis).ti,ab,kw.

11. OR/7-10

12. (pain OR painful OR analgesi$).ti,ab,kw.

13. clinical trials.sh

14. controlled clinical trials.sh

15. randomized controlled trial.sh

16. double-blind procedure.sh

17. (clin$ adj25 trial$).ab

18. ((doubl$ or trebl$ or tripl$) adj25 (blind$ or mask$)).ab

19. placebo$.ab

20. random$.ab

21. OR/13-20

22. 3 AND 6 AND 11 AND 12 AND 21

Appendix 3. CENTRAL search strategy

1. exp MESH descriptor Irritants

2. (rubefacient OR "counter-irritant" OR "ammonium salicylate" OR "radian B" OR "benzyl nicotinate" OR kausalpunkt OR pykaryl OR rubriment OR "bornyl salicylate" OR camphor OR "choline salicylate" OR "diethylamine salicylate" OR algesal OR algoderm OR algoflex OR artogota OR "Lloyd's cream" OR physiogesic OR rheumagel OR "transvasin heat spray" OR "diethyl salicylate" OR "ethyl nicotinate" OR mucotherm OR transvasin "PR heat spray" OR "ethyl salicylate" OR "glycol monosalicylate" OR ralgex OR salonpas OR intralgin OR "glycol salicylate" OR "algipan rub" OR menthol OR "methyl butetisalicylate" OR doloderm OR "methyl gentisate" OR "methyl nicotinate" OR "nella red oil" OR wintergreen OR "sweet birch oil" OR "methyl salicylate" OR aezodent OR argesic OR aspellin OR balmosa OR "bengue's balsam" OR "chymol emollient balm" OR " deep heat" OR dencorub OR dermacreme OR dubam OR eftab OR exocaine OR germolene OR "gone balm" OR gordogesic OR linsal OR salonpas OR intralgin OR mentholatum OR monophytol OR nasciodine OR phlogont rheuma OR "PR heat spray" OR ralgex OR rheumabad OR rheumax OR salonair OR thermo-rub OR nicoboxil OR finalgon OR ortholan OR nonivamide OR Warme-Pflaster OR picolamine OR salicylate OR algiospray OR reflex OR "propyl nicotinate" OR elacur OR nicodan OR salicylamide OR isosal OR salicylate OR salycilic OR movelat OR radian OR "thurfyl salicylate" OR "triethanolamine salicylate" OR "analgesia crme" OR antiphlogistine OR aspercreme OR Ben-Gay OR bexidermil OR dencorub OR exocaine OR metsal OR miosal OR mobisyl OR myoflex OR pro-gesic OR royflex OR sportscreme OR topicrem):ti,ab,kw.

3. 1 OR 2

4. exp MESH descriptor Administration, topical

5. (topical$ OR cutaneous OR dermal OR transcutaneous OR transdermal OR percutaneous OR skin OR massage OR embrocation OR gel OR ointment OR aerosol OR cream OR crme OR lotion OR mousse OR foam OR liniment OR spray OR rub OR balm OR salve OR emulsion OR oil OR patch OR plaster:ti,ab,kw.

6. 4 OR 5

7. exp MESH descriptor Athletic injuries

8. (strain OR sprain$ OR "sports injury"):ti,ab,kw.

9. exp MESH descriptor Musculoskeletal diseases

10. (arthrit$ OR rhemat$ or osteoarth$ OR tend?nitis OR sciatica OR lumbago OR fibrositis):ti,ab,kw.

11. OR/7-10

12. (pain OR painful OR analgesi$):ti,ab,kw.

13. Clinical trials:pt.

14. Controlled Clinical Trial:pt.

15. Randomized Controlled Trial:pt.

16. MESH descriptor Double-Blind Method

17. (clin$ adj25 trial$):ti,ab,kw.

18. ((doubl$ or trebl$ or tripl$) adj25 (blind$ or mask$)):ti,ab,kw.

19. placebo$:ti,ab,kw.

20. random$:ti,ab,kw.

21. OR/13-20

22. 3 AND 6 AND 11 AND 12 AND 21

Antecedentes

Primera publicación del protocolo: Número 4, 2008
Primera publicación de la revisión: Número 3, 2009

Contribuciones de los autores

PM y SD identificaron los estudios y realizaron la extracción de los datos, el análisis y la redacción. RAM y HJM participaron en la planificación, actuaron como árbitros y participaron en la redacción del protocolo y la revisión completa. SD se encargará de realizar cualquier actualización de esta revisión.

Declaraciones de interés

RAM, HJM y SD recibieron apoyo para la investigación de instituciones de beneficencia, del gobierno y de fuentes industriales en diversos momentos. RAM y HJM han realizado consultas para varias compañías farmacéuticas y han recibido honorarios por disertar en conferencias por parte de las compañías farmacéuticas para presentaciones sobre analgésicos y otras intervenciones de asistencia sanitaria. El apoyo para esta revisión provino de la Oxford Pain Research, el NHS Cochrane Collaboration Programme Grant Scheme y el NIHR Biomedical Research Centre Programme.

Fuentes de financiación

Recursos internos

  • Pain Research Funds, UK.

Recursos externos

  • NHS Cochrane Collaboration Programme Grant Scheme, UK.

  • NIHR Biomedical Research Centre Programme, UK.

Información de contacto

Authors: Paul Matthews2, Sheena Derry1, R Andrew Moore1, Henry J McQuay1


1University of Oxford, Pain Research and Nuffield Department of Anaesthetics, West Wing (Level 6), John Radcliffe Hospital, Oxford, UK

2University of Oxford, St Hugh's College, , Oxford, UK

Contact: Maura Moore1 maura.moore@pru.ox.ac.uk. Editorial group: Cochrane Pain, Palliative and Supportive Care Group (HM-SYMPT)

Referencias

( * indica la publicación principal del estudio)

Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Algozzine 1982 {published data only}

Algozzine GJ, Stein GH, Doering PL, Araujo OE, Akin KC. Trolamine salicylate cream in osteoarthritis of the knee. Journal of the American Medical Association 1982; 247(9): 1311-3.

Camus 1975 {published data only}

Camus JP. Action of Myrtécaïne associated with Salicylate with Diéthylamine, in local treatment, in various rheumatic conditions [Action de la Myrtécaïne associée au Salicylate de Diéthylamine, en traitement local, dans diverses affections rhumatismales]. Rheumatologie 1975; 27: 61-6.

Diebschlag 1987 {published data only}

Diebschlag W, Nocker W. The effect of topical treatment in the treatment of disease in ankle sprains. Arzneimittelforschung 1987; 37(9): 1076-81.

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Tablas

Características de los estudios

Características de los estudios incluidos [ordenados por ID del estudio]

Algozzine 1982

Methods

RCT DB crossover groups

Duration 7 days in each phase

Participants

Chronic osteoarthritis of the knee (mean 17 years duration, not secondary to other arthritis or acute trauma, confirmed by X-ray)

All patients had at least moderate pain

N = 26 (one excluded from analysis due to unrelated medical problem)

M = 24, F = 1

Mean age 62 years (range 35-72)

Interventions

Triethanolamine salicylate (10%) cream (Myoflex), n = 25

Placebo cream, n = 25

3.5 g x 4 daily to affected knee

Outcomes

Preferred drug or placebo or neither based on:

Pain 4 point scale

Pain 11 point scale

Patient assessed pain relief 5 point scale

Physician assessed pain relief 5 point scale

Physician assessed tenderness 4 point scale

Patient preference

Continuous measures of swelling, stiffness, and activity

Withdrawals

Adverse events

Notes

Oxford Quality Score: R1 DB2 W1

Oxford Pain Validity Scale: 10

Ineligible for inclusion if salicylates within two days before test period

Eligible if on other drug treatment, if taking NSAIDs included only if stable on stated dose for preceding month

No change in dose of existing drugs or new analgesics started during the study period

No intra-articular steroids within last 6 weeks

No other treatment (heat, exercise, massage) during study period



Camus 1975

Methods

RCT DB parallel groups

Duration 10 days

Participants

Musculoskeletal pain (e.g. tendon, muscle, or ligament injury)

Patients had moderate or mild pain

N = 20

M = 8, F = 12

Age range 19-86 years

Interventions

Diethylamine salicylate (10%), myrtecaine (1%) cream (Algesal Suractive), n = 10

Placebo cream, n = 10

x 3 daily at the site of pain

Outcomes

Rest pain 4 point scale

Functional limitation 5 point scale

Presence of:

Spontaneous pain

Swelling

Heat

Composite score based on above (20 points)

Improvement in:

Rest pain 4 point scale

Composite score

Notes

Oxford Quality Score: R1 DB2 W0

Oxford Pain Validity Scale: 10

Myrtecaine (Nopoxamine) is a local anaesthetic agent



Diebschlag 1987

Methods

RCT DB parallel groups

Duration 15 days

Assessment on days 2, 3, 4, 8, 15, 29

Participants

Acute ankle sprain presenting within 48 h

Injury severity rated moderate or severe

N = 80

M = 63, F = 17

Mean age 27 years (range 18-50)

Interventions

Salicylic acid (2%), adrenal extract (1%), mucopolysaccharide polysulphate (.2%) ointment (Mobilat), n = 40

Placebo ointment, n = 40

10-15 cm x 2 daily

Outcomes

Pressure distribution on walking

Swelling

Ankle joint movement

Rest pain 100 mm VAS

Movement pain 100 mm VAS

Adverse events

Notes

Oxford Quality Score: R2 DB2 W1

Oxford Pain Validity Scale: 12

Suprarenal extract results in 0.02% corticosteroids



Frahm 1993

Methods

RCT DB parallel groups

Duration 11 days

Assessment at on days 2, 4, 9, 11

Participants

Acute ankle or knee sprain within 24 h

Patients had moderate or slight pain

N = 156

M = 98, F = 58

Mean age 32 years (range 18-65)

Interventions

Salicylic acid (2%), mucopolysaccharide polysulphate (.2%) cream (Movelat), n = 78

Placebo cream, n = 78

10 cm x 2 daily

Outcomes

Movement pain 100 mm VAS

Rest pain 100 mm VAS

Swelling

Physician global assessment 4 point scale

Withdrawals

Adverse events

Notes

Oxford Quality Score: R1 DB2 W0

Oxford Pain Validity Scale: 10

No concomitant treatment allowed except max 1 g paracetamol x3 daily



Geller 1980

Methods

RCT DB active control crossover groups

Duration 7 days in each phase

4 day washout between phases

Participants

Chronic musculoskeletal disorders (extra-articular, articular, and vertebral musculoskeletal illness, some sprains)

N = 50

M = 25, F = 25

Average age 49 years

Interventions

Diethylamine salicylate (10%), sodium heparin (50 IU/g), menthol (0.2%) gel (Dolo-Menthoneurin), n = 25

Etofenamate (5%), n = 25

Outcomes

Spontaneous pain 4 point scale

Tenderness 4 point scale

Swelling 4 point scale

Movement restriction 4 point scale

After first phase:

Patient global assessment 4 point scale

Physician global assessment 4 point scale

After second phase:

Patient global assessment 3 point scale

Physician global assessment 3 point scale

Withdrawals

Adverse events

Notes

Oxford Quality Score: R1 DB1 W1

Oxford Pain Validity Scale: 7

Etofenamate is an NSAID

Adverse events reported for both phases combined



Ginsberg 1987

Methods

RCT DB parallel groups

Duration 14 days

Assessment on days 3, 14

Participants

Acute mechanical low back pain

N = 40

Interventions

Methylsalicylate (2.6%), ethylsalicylate (1.8%), glycol salicylate (.9%), salicylic acid (.9%), camphor (0.4%), menthol (5.5%), capsicum oleoresin (1.5%) ointment (Rado-Salil), n = 20

Placebo ointment, n = 20

Frequency of application not stated

Outcomes

Pain 100 mm VAS

Duration of confinement to bed

Muscular reflex contracture 5 point scale

Spine mobility:

Schober's index

Finger-floor distance

Lumbar extension

Patient global assessment 5 point scale

Physician global assessment 5 point scale

Number of rescue paracetamol (250 mg) tablets

Amount of ointment used

Adverse events

Notes

Oxford Quality Score: R1 DB2 W0

Oxford Pain Validity Scale: 9

No analgesics, anti-inflammatories, or physical treatments allowed other than rescue medication (max 45 x 250 mg paracetamol)



Golden 1978

Methods

RCT DB double dummy active control parallel groups

Duration 7 days

Daily assessment

Participants

Chronic musculoskeletal pain (articular, e.g. osteoarthritis, and non-articular, e.g. bursitis) for at least weeks (mean 3 years' duration, range weeks to 25 years)

Baseline pain at least mild to moderate

N = 40

M = 10, F = 30

Mean age 53 years (range 20-81)

Interventions

Triethanolamine salicylate (10%) cream (Aspercreme) + placebo tablets, n = 20

Aspirin (325 mg) tablets + placebo cream, n = 20

Cream applied to affected area and two tablets taken x 4 daily (mealtimes and bedtime)

Outcomes

Pain relief 4 point scale

Speed of pain relief

Pain severity

Patient global assessment of pain relief 4 point scale

Physician global assessment of pain relief 4 point scale

Combined physician and patient global assessment 4 point scale

Withdrawals

Adverse events

Notes

Oxford Quality Score: R1 DB2 W1

Oxford Pain Validity Scale: 9

One week washout of aspirin before trial

All other anti-inflammatories allowed during trial

Excluded if pre-existing high dose aspirin therapy



Ibanez 1988

Methods

RCT DB active control parallel group

Duration 12 days

Assessment on days 4, 8, 12

Participants

Slight articular and extra-articular sports injuries in last 24 h

N = 137

Average age 23 years (range 13-59)

Interventions

Benzydamine salicylate (6%) spray (Benzasal), n = 35

Fepradinol (6%) spray (Dalgen), n = 102

One spray x 4 daily

Outcomes

Pain on passive movement 5 point scale

Pain on active movement 5 point scale

Inflammation 5 point scale

Functional limitation 5 point scale

Time to cure

Physician global assessment 5 point scale

Adverse events

Notes

Oxford Quality Score: R1 DB1 W0

Oxford Pain Validity Scale: 7

Baseline scores for inflammation differed between the two groups

Fepradinol is an NSAID



Lester 1981

Methods

RCT DB parallel groups

Duration 7 days

Assessment on days 3, 7

Participants

Sprained ankle

Baseline pain slight to severe

N = 42

M = 20, F = 22

Age range 15 to 60+ years

Interventions

Salicylic acid (2%), adrenal extract (1%), mucopolysaccharide polysulphate (0.2%) gel (Movelat), n = 20

Placebo gel, n = 22

Outcomes

Relief of pain

Time to return to normal activity

Adverse events

Composite score based on above plus ankle ROM, swelling

Withdrawals

Notes

Oxford Quality Score: R1 DB1 W0

Oxford Pain Validity Scale: 11



Lobo 2004

Methods

RCT DB parallel groups

Duration 15 days

Assessment on days 10, 15, 20

Participants

Temporomandibular disorders

N = 52

M = 5, F = 47

Interventions

Methylsalicylate, copper and zinc pyrocarboxylate, lysine-aspartic acid, herbal extracts cream (Theraflex-TMJ), n = 26

Placebo cream, n = 26 

1/4 to 1/2 teaspoon cream onto affected area x 2 daily (morning, bedtime)

Outcomes

Spontaneous pain 10 cm VAS

Adverse events

Notes

Oxford Quality Score: R2 DB1 W0

Oxford Pain Validity Scale: 7



Rothhaar 1982

Methods

RCT DB parallel groups

Duration 9 days

Assessment on days 3, 7, 9

Participants

Sports injuries

Baseline pain mild to severe

N = 100

M = 49, F = 32

Average age 30 years (range 14-58)

Interventions

Escin 1%, diethylamine salicylate 5% (Reparil-Gel), n = 50

Placebo gel, n = 50

Gel applied at least x 4 daily to affected area

Outcomes

Spontaneous pain 4 point scale

Loaded pain 4 point scale

Movement pain 4 point scale

Pain on pressure 4 point scale

Tightness 4 point scale

Temperature 4 point scale

Haematoma 4 point scale

Swelling 4 point scale

Ratio of range of movement to unaffected limb

Ratio of size to unaffected limb

Patient global assessment 5 point scale

Physician global assessment 5 point scale

Improvement in spontaneous pain 3 point scale

Improvement in movement pain 3 point scale

Remission in spontaneous pain 3 point scale

Remission in movement pain 3 point scale

Withdrawals

Adverse events

Notes

Oxford Quality Score: R1 DB2 W1

Oxford Pain Validity Score: 8

19 patients had no data and were not included



Rutner 1995

Methods

RCT DB parallel groups

Duration 14 days

Assessment days 7, 14

Participants

Non-articular rheumatic back pain

N = 113

Average age 56 years

Interventions

Glycol salicylate 10% gel (Phardol-Mono), n = 54

Placebo gel, n = 59

5 cm x 3 or x 4 on affected area

Outcomes

Drop-out pain-free at day 14

Drop-out pain-free at day 7

2 point reduction on 10 cm VAS at day 14

Withdrawals

Adverse events

Notes

Oxford Quality Score: R1 DB2 W0

Oxford Pain Validity Score: 12

16 patients excluded due to high rheumatoid factor levels



Shackel 1997

Methods

RCT DB parallel groups

Duration 4 weeks

Assessment weeks 2, 4

Participants

Osteoarthritis of the hip or knee

N = 116

M = 52, F = 64

Mean age 61 years (range 19-86)

Interventions

Copper (0.4%) salicylate (4%) gel in vehicle (methanol 2%, camphor 1%, eucalyptus oil 1%), n = 58

Placebo vehicle gel, n = 58

1.5 g x 2 daily applied to inner forearm

Outcomes

Rest pain 100 mm VAS

Movement pain 100 mm VAS

Patient rated efficacy 4 point scale

Investigator rated 4 point scale

Use of rescue medication

Withdrawals

Adverse events

Notes

Oxford Quality Score: R2 DB2 W1

Oxford Pain Validity Score: 11

Gel applied remote to site of injury

500 mg paracetamol rescue medication provided

Excluded if:

NSAIDs in last 7 days

Corticosteroids in last 28 days

Alterations in arthritis treatment in last 28 days



Stam 2001

Methods

RCT DB pseudo-active control (assumed to be placebo in this review), parallel groups

Duration 7 days

Daily assessment

One day washout if NSAIDs or other analgesia taken in last 24 h

Participants

Acute low back pain in last 72 h

Moderate to severe pain on movement

N = 161

M = 87, F = 74

Mean age 41 years

Interventions

Glycol salicylate (10%), methylnicotinate (1%), capsicum oleoresin (0.1%), histamine hydrochloride (0.1%) (Cremor Capsici Compositus FNA), n = 78

Comfrey (10%), poison ivy (5%), marsh Labrador tea (5%) gel (Spiroflor SRL), n = 83

3 g x3 daily applied to affected area

Outcomes

80% reduction in pain 100 mm VAS

100% reduction in pain 100 mm VAS

Nights of disturbed sleep

Absence from work

Use of rescue analgesia

Patient global assessment 6 point scale

Physician global assessment 6 point scale

Withdrawals

Adverse events

Notes

Oxford Quality Score: R2 DB1 W1

Oxford Pain Validity Score: 12

Spiroflor SRL, while officially classified as 'homeopathic' in some countries, would be better considered as a herbal remedy because the active ingredients are not diluted to homeopathic levels

500 mg paracetamol rescue medication (max 8 x 500 mg tablets daily)

Treatments were not identical in smell, colour, or consistency

Protocol compliance was poor (mainly due to under/over dosing)

Concentration of capsaicin is only 0.008%



von Bach 1979

Methods

RCT DB pseudo-active control (assumed to be placebo in this review), parallel groups

Duration 14 days

Assessment at days 3, 6, 9, 14

Participants

Musculoskeletal (knee, spinal or shoulder) disease

N = 100

M = 48, F = 52

Average age 51 years

Interventions

Ethylene glycol monosalicylate ester (10%), nonivamide (0.2%) in ointment base of sodium heparin (50 IU/g), methylsalicylate (0.1%) and essential oils (Enelbin-Rheuma), n = 50

Salicylic acid (2%) in above ointment base n = 50

8-10 cm of ointment on affected site x 3 or x 4 daily

Outcomes

Restriction of movement 4 point scale

Swelling 4 point scale

Muscle tension 4 point scale

Spontaneous pain 4 point scale

Pain on pressure 4 point scale

Movement pain 4 point scale

Physician global assessment 4 point scale based on above scores

Curative efficacy 4 point scale

Withdrawals

Adverse events

Notes

Oxford Quality Score: R2 DB2 W1

Oxford Pain Validity Score: 10



Wanet 1979

Methods

RCT DB parallel groups

Duration 15 days

Participants

Musculoskeletal disease (e.g. osteoarthritis) and traumatic injury (e.g. sprains)

Baseline pain none to intense

N = 56

M = 20, F = 36

Mean age 54 years

Interventions

Diethylamine salicylate (10%), myrtecaine (1%) cream (Algesal Suractive), n = 32

Placebo cream, n = 24

Application x 3 daily

Outcomes

Improvement in global assessment 4 point scale (global assessment based on 18 point scale of basic pain, paroxysmal pain, swelling, functional limitation)

Improvement in rest pain 4 point scale

Improvement in paroxysmal pain 4 point scale

Improvement in swelling 4 point scale

Improvement in functional limitation 4 point scale

Notes

Oxford Quality Score: R2 DB1 W0

Oxford Pain Validity Scale: 9

Myrtecaine (Nopoxamine) is a local anaesthetic agent

Patients on anti-inflammatories or analgesics excluded

DB - double blind; F - female; M - male; N - total number in study; n - number in treatment arm; R - randomised; RCT - randomised controlled trial; W - withdrawals



Características de los estudios excluidos [ordenados por ID del estudio]

Study

Reason for exclusion

Crielaard 1986

Not RCT

Dettoni 1982

Cannot extrapolate data

He 2006

Not rubefacient, not blinded

Heindl 1977

Not RCT

Howell 1955

Not randomised

Jolley 1972

Oral condition

Kantor 1990

Too short duration

Kleinschmidt 1975

Quasi-randomised

Pasila 1980

No usable data

Shamszad 1986

Study I is a republished version of Golden 1978 but no data could be extracted for either Study I or Study II

von Batky 1971

Not RCT

Weisinger 1970

Oral condition, not RCT



Table 1. Summary of outcomes - efficacy and rescue medication

Analgesia

Study ID

Treatment

Outcome measure

Success

Rescue Medication

Acute

Diebschlag 1987

(1) Salicylate, adrenal extract, and mucopolysaccharide ointment (Mobilat)

(2) Placebo ointment

Movement pain on 100 mm VAS at:

(a) 8 days

(b) 15 days

No dichotomous data

(a) Significant difference in favour of (1)

(b) Significant difference in favour of (1)

No data

Frahm 1993

(1) Salicylate and mucopolysaccharide cream (Movelat)

(2) Placebo cream

Movement pain on 100 mm VAS at:

(a) 9 days

(b) 11 days

No dichotomous data

(a) Significant difference in favour of (1)

(b) No significant difference

No data

Ginsberg 1987

(1) Salicylate and capsicum oleoresin ointment (Rado-Salil)

(2) Placebo ointment

Patient global assessment ('excellent' or 'good') at:

(a) 3 days

(b) 14 days

(a)

(1) 5/20

(2) 0/20

(b)

(1) 10/20

(2) 2/20

Total number of rescue tablets (250 mg paracetamol) used:

(1) 24

(2) 36

Ibanez 1988

(1) Salicylate spray

(2) Fepradinol spray active control

'Cure' at 12 days

(1) 23/35

(2) 85/102

No data

Lester 1981

(1) Salicylate, adrenal extract, and mucopolysaccharide gel (Movelat)

(2) Placebo gel

Relief of pain by 7 days

(1) 18/20

(2) 13/22

No data

Rothhaar 1982

(1) Salicylate gel (Reparil-Gel)

(2) Placebo gel

Patient global assessment ('very good' or 'good') at 9 days

(1) 37/39

(2) 3/42

No data

Stam 2001

(1) Salicylate, nicotinate, capsicum oleoresin, and histamine gel (Cremor Capsici Compositus FNA)

(2) Herbal gel (Spiroflor SRL) active control

80% reduction in pain on 100 mm VAS at 7 days

(1) 41/78

(2) 40/83

Number using rescue medication (paracetamol):

(1) 65/82

(2) 56/75

Chronic

Algozzine 1982

(1) Salicylate cream (Myoflex)

(2) Placebo cream

Pain relief score at 7 days favours (1) or (2)

(1) 10/26

(2) 8/26

No data

Camus 1975

(1) Salicylate and myrtecaine cream (Algesal Suractive)

(2) Placebo cream

Improvement in rest pain score at 10 days

(1) 8/10

(2) 3/10

No data

Geller 1980

(1) Salicylate and heparin gel (Dolo-Menthoneurin)

(2) Etofenamate gel active control

Patient global score ('very good' or 'good') after phase 1 at 7 days

(1) 24/25

(2) 8/25

No data

Golden 1978

(1) Salicylate cream (Aspercreme) + placebo tablets

(2) Aspirin tablets + placebo cream active control

Patient global assessment of pain relief ('excellent' or 'good') at 7 days

(1) 13/20

(2) 10/20

No data

Lobo 2004

(1) Salicylate cream (Theraflex-TMJ)
(2) Placebo cream

Spontaneous pain VAS (10 cm) at:

(a) 15 days

(b) 10 days

No dichotomous data

(a) Significant difference in favour of (1)

(b) No significant difference

No data

Rutner 1995

(1) Salicylate gel (Phardol-Mono)

(2) Placebo gel

Drop-out 'pain free' by day 14

(1) 21/54

(2) 18/59

No data

Shackel 1997

(1) Salicylate gel

(2) Placebo gel

Patient global assessment ('very good' or 'good') at 28 days

(1) 22/58

(2) 21/56

Number using rescue medication (paracetamol):

(1) 43/56

(2) 39/55

Average dose (mg/day):

(1) 555

(2) 600

von Bach 1979

(1) Salicylate and nonivamide in heparin and salicylate ointment (Enelbin-Rheuma)

(2) Salicylate in heparin and salicylate ointment active control

Global assessment ('very good' or 'good') at 14 days

(1) 27/50

(2) 10/50

No data

Wanet 1979

(1) Salicylate and myrtecaine cream (Algesal Suractive)

(2) Placebo cream

Rest pain score at 15 days

(1) 15/32

(2) 4/24

No data



Table 2. Summary of outcomes - withdrawals and adverse events

Withdrawals and exclusions

Adverse events

Study ID

Treatment

All withdrawals and exclusions

Lack of efficacy

Adverse events

All adverse events

Local adverse events

Algozzine 1982

(1) Salicylate cream (Myoflex)

(2) Placebo cream

1/26

unrelated to study

(1) 0/25

(2) 0/25

(1) 0/25

(2) 0/25

(1) 0/25

(2) 0/25

(1) 0/25

(1) 0/25

Camus 1975

(1) Salicylate and myrtecaine cream (Algesal Suractive)

(2) Placebo cream

No data

No data

No data

No data

No data

Diebschlag 1987

(1) Salicylate, adrenal extract, and mucopolysaccharide ointment (Mobilat)

(2) Placebo ointment

No data

No data

(1) 0/40

(2) 0/40

(1) 0/40

(2) 0/40

(1) 0/40

(2) 0/40

Frahm 1993

(1) Salicylate and mucopolysaccharide cream (Movelat)

(2) Placebo cream

7/16

violation of protocol

(1) 0/78

(2) 0/78

(1) 0/78

(2) 0/78

(1) 0/78

(2) 1/78

(1) 0/78

(2) 1/78

Geller 1980

(1) Salicylate and heparin gel (Dolo-Menthoneurin)

(2) Etofenamate gel active control

Phase 1:

(1) 0/25

(2) 0/25

Phase 1:

(1) 0/25

(2) 0/25

Phase 1:

(1) 0/25

(2) 0/25

Phase 2:

(1) 0/25

(2) 0/25

Phases 1 and 2 combined:

(1) 2/50

(2) 2/50

Phases 1 and 2 combined:

(1) 2/50

(2) 2/50

Ginsberg 1987

(1) Salicylate and capsicum oleoresin ointment (Rado-Salil)

(2) Placebo ointment

No data

No data

No data

(1) 4/20

(2) 1/20

(1) 4/20

(2) 1/20

Golden 1978

(1) Salicylate cream (Aspercreme) + placebo tablets

(2) Aspirin tablets + placebo cream active control

(1) 1/20

(2) 8/20

(1) 1/20

(2) 2/20

(1) 0/20

(2) 6/20

(1) 3/20

(2) 12/20

(1) 0/20

(2) 0/20

Ibanez 1988

(1) Salicylate spray

(2) Fepradinol spray active control

No data

No data

(1) 0/35

(2) 0/102

(1) 0/35

(2) 0/102

(1) 0/35

(2) 0/102

Lester 1981

(1) Salicylate, adrenal extract, and mucopolysaccharide gel (Movelat)

(2) Placebo gel

8/50

4 excluded due to fractures, 4 lost to follow-up

No data

No data

(1) 0/20

(2) 2/22

(1) 0/20

(2) 2/22

Lobo 2004

(1) Salicylate cream (Theraflex-TMJ)
(2) Placebo cream

No data

No data

No data

(1) 2/26

(2) 2/26

(1) 2/26

(2) 2/26

Rothhaar 1982

(1) Salicylate gel (Reparil-Gel)

(2) Placebo gel

(1) 13/50

11 with no data, rest lack of efficacy

(2) 24/50

8 with no data, rest lack of efficacy

(1) 2/39

(2) 16/42

(1) 0/39

(2) 0/42

(1) 0/39

(2) 0/42

(1) 0/39

(2) 0/42

Rutner 1995

(1) Salicylate gel (Phardol-Mono)

(2) Placebo gel

7/136

lost to follow-up

No data

No data

(1) 1/54

unrelated disc prolapse

(2) 0/59

(1) 0/54

(2) 0/59

Shackel 1997

(1) Salicylate gel

(2) Placebo gel

(1) 15/58

14 withdrew during trial, 1 lost to follow-up

(2) 10/58

2 withdrew before treatment, 7 withdrew during trial, 1 lost to follow-up

(1) 3/58
(2) 2/56

(1) 10/58
(2) 1/56

(1) 48/58
(2) 29/56

Total number of adverse events:

(1) 80

(2) 27

Stam 2001

(1) Salicylate, nicotinate, capsicum oleoresin, and histamine gel (Cremor Capsici Compositus FNA)

(2) Herbal gel (Spiroflor SRL) active control

(1) 4/78

lost to follow-up

(2) 2/83

1 death, 1 lost to follow-up

No data

(1) 8/74

(2) 1/82

unrelated death

(1) 19/74

(2) 10/82

(1) 18/74

(2) 3/81

von Bach 1979

(1) Salicylate and nonivamide in heparin and salicylate ointment (Enelbin-Rheuma)

(2) Salicylate in heparin and salicylate ointment active control

(1) 0/50

(2) 2/50

(1) 1/50

(2) 0/50

(1) 0/50

(2) 2/50

(1) 0/50

(2) 2/50

(1) 0/50

(2) 2/50

Wanet 1979

(1) Salicylate and myrtecaine cream (Algesal Suractive)

(2) Placebo cream

No data

No data

No data

No data

No data



Table 3. Sensitivity analyses - acute efficacy

Subgroup

Studies

Participants

Fixed-effect RR (95% CI)

NNT (95% CI)

All acute studies

4

324

1.9 (1.5 to 2.5)

3.2 (2.4 to 4.9)

Excluding Lester 1981 1

3

282

2.0 (1.5 to 2.7)

3.2 (2.4 to 5.0)

Excluding validity < 9

3

243

1.3 (1.01 to 1.7)

not calculated

Excluding quality < 3 or validity < 9

2

201

1.2 (0.90 to 1.7)

not calculated

Outcomes ≥ 7 days

3

202

1.8 (1.4 to 2.4)

3.1 (2.3 to 4.8)

Outcomes ≥ 7 days2

4

324

2.0 (1.5 to 2.5)

3.1 (2.3 to 4.4)

1. Quality score < 3, outcome measure unspecified 'improvement'

2. Including additional data at 14 days from Ginsberg 1987



Table 4. Sensitivity analyses - chronic efficacy

Subgroup

Studies

Participants

Fixed-effect RR (95% CI)

NNT (95% CI)

All chronic studies

6

429*

1.6 (1.2 to 2.0)

6.2 (4.0 to 13)

Excluding von Bach 1979 1

5

329*

1.4 (1.03 to 1.8)

8.8 (4.7 to 70)

Excluding Shackel 1997 2

5

315*

1.9 (1.4 to 2.5)

4.6 (3.2 to 8.5)

Group size ≥ 40

3

327

1.5 (1.1 to 2.0)

7.4 (4.2 to 31)

Outcome measure global assessment or categorical score

4

290

1.8 (1.3 to 2.5)

4.8 (3.2 to 10)

Duration ≥ 14 days

4

383

1.6 (1.2 to 2.1)

6.3 (4.0 to 16)

* Including 26 patients in a crossover trial (Algozzine 1982)

1. Lower dose salicylate control

2. Application to a site remote from pain



Table 5. Sensitivity analyses - adverse events and withdrawals

Event rate (%)

Subgroup

Rubefacient

Placebo

Studies (with ≥ 1 event)

Participants (in studies with ≥ 1 event)

Fixed effect RR (95% CI)

NNH (95% CI)

Any adverse event

All studies

74/484 (15%)

47/500 (9%)

8

773

1.6 (1.2 to 2.0)

13 (7.9 to 43)

All studies excluding Shackel 1997 1

26/426 (6%)

18/44 (4%)

7

659

1.5 (0.88 to 2.6)

not calculated

All studies excluding Stam 2001 2 and von Bach 1979 3

55/360 (15%)

35/368 (10%)

6

517

1.5 (1.1 to 2.0)

12 (6.8 to 67)

Acute studies only

23/271 (8%)

14/284 (5%)

4

394

1.7 (0.96 to 3.2)

not calculated

Acute excluding Stam 2001 2

4/197 (2%)

4/202 (2%)

3

238

1.03 (0.30 to 3.5)

not calculated

Chronic studies only

51/213 (24%)

33/216 (15%)

4

379

1.5 (1.1 to 2.0)

10 (5.5 to 68)

Chronic excluding Shackel 1997 1

3/155 (2%)

4/160 (3%)

3

265

0.82 (0.23 to 2.9)

not calculated

Chronic excluding von Bach 1979 3

51/163 (31%)

31/166 (19%)

3

279

1.6 (1.2 to 2.1)

6.7 (3.9 to 23)

Local adverse events

All studies

24/426 (6%)

11/443 (2%)

6

545

2.2 (1.1 to 4.1)

20 (11 to 140)

All studies excluding Stam 2001 2 and von Bach 1979 3

6/302 (2%)

6/312 (2%)

4

290

1.02 (0.37 to 2.8)

not calculated

Acute studies only

22/271 (8%)

7/283(2%)

4

393

3.1 (1.4 to 6.7)

13 (7.5 to 37)

Acute excluding Stam 2001 2

4/197 (2%)

4/202 (2%)

3

238

1.03 (0.30 to 3.5)

not calculated

Withdrawals due to adverse events

All studies

18/364 (5%)

4/373 (1%)

3

370

4.2 (1.5 to 12)

13 (7.9 to 35)

Chronic studies only

10/133 (8%)

3/131 (2%)

2

214

2.9 (0.88 to 9.7)

not calculated

1. High event rate

2. Herbal control

3. Lower dose salicylate control



Table 6. Random-effects model

Outcome

Fixed-effect RR estimate (95% CI)

Random-effects RR estimate (95% CI)

Acute efficacy

1.9 (1.5 to 2.5)

2.7 (1.05 to 7.0)

Chronic efficacy

1.6 (1.2 to 2.0)

1.6 (1.1 to 2.4)

Any adverse events

1.6 (1.2 to 2.0)

1.6 (1.3 to 2.1)

Local adverse events

2.2 (1.1 to 4.1)

1.3 (0.35 to 4.7)

All withdrawals

0.85 (0.57 to 1.3)

0.92 (0.41 to 2.1)

Withdrawal due to adverse events

4.2 (1.5 to 12)

3.4 (0.40 to 28)



Figuras

Figure 1

Forest plot of comparison: 1 Rubefacient versus placebo, outcome: 1.1 Clinical success (e.g. 50% reduction in pain).


Figure 1


Figure 2

Forest plot of comparison: 1 Rubefacient versus placebo, outcome: 1.4 Adverse events.


Figure 2


Figure 3

Forest plot of comparison: 1 Rubefacient versus placebo, outcome: 1.2 Withdrawals.


Figure 3


Analysis 1.1

Comparison 1 Rubefacient versus placebo, Outcome 1 Clinical success (e.g. 50% reduction in pain).


Analysis 1.1


Analysis 1.2

Comparison 1 Rubefacient versus placebo, Outcome 2 Adverse events.


Analysis 1.2


Analysis 1.3

Comparison 1 Rubefacient versus placebo, Outcome 3 Withdrawals.


Analysis 1.3


Analysis 2.1

Comparison 2 Rubefacient versus active control, Outcome 1 Clinical success (e.g. 50% reduction in pain).


Analysis 2.1


Analysis 2.2

Comparison 2 Rubefacient versus active control, Outcome 2 Adverse events.


Analysis 2.2


Analysis 2.3

Comparison 2 Rubefacient versus active control, Outcome 3 Withdrawals.


Analysis 2.3