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Determinación de galactomanano para la aspergilosis invasiva en pacientes inmunocomprometidos

Leeflang Mariska M., Debets-Ossenkopp Yvette J, Visser Caroline E, Scholten Rob J.P.M., Hooft Lotty, Bijlmer Henk A, Reitsma Johannes B, Bossuyt Patrick MM, Vandenbroucke-Grauls Christina M
Fecha de la modificación significativa más reciente: 03 de agosto de 2008

Esta revisión debería citarse como: Leeflang Mariska M., Debets-Ossenkopp Yvette J, Visser Caroline E, Scholten Rob J.P.M., Hooft Lotty, Bijlmer Henk A, Reitsma Johannes B, Bossuyt Patrick MM, Vandenbroucke-Grauls Christina M. Determinación de galactomanano para la aspergilosis invasiva en pacientes inmunocomprometidos (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

La aspergilosis invasiva (AI) es la micosis invasiva oportunista potencialmente mortal más frecuente en los pacientes inmunocomprometidos. Una prueba para detectar la AI requiere no ser demasiado invasiva ni una carga demasiado grande para el paciente ya debilitado. El ELISA de galactomanano sérico parece que posiblemente cumple ambos requisitos.

Objetivos

Obtener estimaciones de resumen de la exactitud diagnóstica de la determinación de galactomanano en el suero para la detección de la AI.

Estrategia de búsqueda

Se efectuaron búsquedas en MEDLINE, EMBASE y en la Web of Science con términos médicos (Medical Headings) y palabras de texto para la aspergilosis y el ELISA sandwich. Se revisaron las listas de referencias de todos los estudios incluidos y los artículos de revisión en busca de referencias adicionales.

Criterios de selección

Se incluyeron los estudios transversales, los diseños de casos y controles y las series consecutivas de pacientes, que evaluaron la exactitud diagnóstica de la determinación de galactomanano para la detección de la AI, en los pacientes con neutropenia o los pacientes cuyos neutrófilos estaban funcionalmente comprometidos. El estándar de referencia estaba compuesto por los criterios de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) y los del Mycoses Study Group (MSG).

Recopilación y análisis de datos

Dos autores de la revisión evaluaron de forma independiente la calidad de los ensayos y extrajeron los datos

Resultados principales

Se incluyeron en los metanálisis 30 estudios, con una mediana de prevalencia de AI (comprobada o probable) de un 7,7%. Siete de estos estudios (901 pacientes) utilizaron el resultado de un índice de densidad óptica (IDO) de 0,5 como valor de corte. La sensibilidad general en estos estudios fue de un 78% (61% a 89%) y la especificidad general de un 81% (72% a 88%). Doce estudios (1744 pacientes) utilizaron el resultado del IDO con un valor de 1,0 como punto de corte, la sensibilidad general fue de 75% (59% a 86%) y 91% de especificidad media (84% a 95%). Diecisiete estudios (2600 pacientes) utilizaron el resultado del IDO de 1,5 como punto de corte, la sensibilidad fue de 64% (50% a 77%) y 95% de especificidad media (91% a 97%).

Conclusiones de los autores

Con un valor del punto de corte del IDO de 0,5 en una población de 100 pacientes con una prevalencia de la enfermedad de un 8% (prevalencia mediana general), se perderán dos pacientes con AI, (78% de sensibilidad, 22% de falsos negativos) y 17 pacientes serán tratados o derivados innecesariamente (81% de especificidad, 19% de falsos negativos). Si se usa la prueba con el valor del punto de corte de 1,5 en la misma población, significará que se perderán tres pacientes con AI (64% de sensibilidad, falsos negativos 36%) y cinco pacientes serán tratados o derivados innecesariamente (95% de especificidad, 5% de falsos negativos). Estos números sin embargo se deben interpretar con cuidado, porque los resultados fueron muy heterogéneos.

Esta revisión debería citarse como:
Leeflang Mariska M., Debets-Ossenkopp Yvette J, Visser Caroline E, Scholten Rob J.P.M., Hooft Lotty, Bijlmer Henk A, Reitsma Johannes B, Bossuyt Patrick MM, Vandenbroucke-Grauls Christina M Determinación de galactomanano para la aspergilosis invasiva en pacientes inmunocomprometidos (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

ANTECEDENTES
Enfermedad objetivo diagnosticada

La aspergilosis invasiva (AI) es la micosis invasiva oportunista potencialmente mortal más frecuente en los pacientes inmunocomprometidos (Kontoyiannis 2002)). La mortalidad en los pacientes diagnosticados con esta enfermedad es de de 70% a 90% al año (Upton 2005)). La AI es causada por especies ubicuas deAspergillus que invaden órganos adyacentes desde los pulmones (con mayor frecuencia) si el sistema inmunitario no es capaz de combatir la infección. Su incidencia se mantiene en aumento, principalmente debido al número cada vez mayor de pacientes que reciben quimioterapia intensiva o tratamiento prolongado con corticosteroides y el número cada vez mayor de receptores de trasplantes (Denning 1998; Marr 2002)).

Establecer el diagnóstico de la AI en un estadio inicial de la infección y el tratamiento precoz posterior mejora la probabilidad de supervivencia (Upton 2007)). Sin embargo, los signos y síntomas clínicos no son específicos y frecuentemente están ausentes las lesiones características en las radiografías del tórax. El único estándar de referencia definido para confirmar la AI es la autopsia, combinada con el cultivo de los especimenes obtenidos en la autopsia. Como un estándar de referencia clínica, el diagnóstico de la AI se establece con la demostración de la invasión de hifas en los especimenes tisulares obtenidos con procedimientos invasivos, en combinación con un cultivo positivo de la especie Aspergillus en esos especimenes (Hope 2005; Singh 2005)). El problema es que el estado del paciente a menudo impide el uso de las técnicas invasivas. Además, el cultivo del agente causal puede dar resultados falsos positivos o falsos negativos.

En 2001, un comité constituido por el Invasive Fungal Infections Cooperative Group de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), el Mycoses Study Group (MSG) y el National Institute of Allergy and Infectious Diseases propuso calificar el diagnóstico de la aspergilosis invasiva con tres niveles de probabilidad (Ascioglu 2002)): aspergilosis invasiva comprobada, probable y posible (ver ___Tabla 1). Lamentablemente, estos niveles son sólo útiles en el contexto de la investigación, porque en la práctica clínica un gran número de pacientes se clasificarán como posible AI, lo que puede causar una sobreexposición al tratamiento antimicótico si se tratan todos los pacientes con esta clasificación (Subira 2003)).

Proven IA Histopathologic or cytopathologic examination showing hyphae from needle aspiration or biopsy specimen with evidence of associated tissue damage; or positive culture result for a sample obtained by sterile procedure from a normally sterile and clinically or radiologically abnormal site consistent with infection. 
Probable IA At least 1 host factor criterion; and 1 microbiological criterion; and 1 major (or 2 minor) clinical criteria from abnormal site consistent with infection. 
Possible IA At least 1 host factor criterion; and 1 microbiological or 1 major (or 2 minor) clinical criteria from abnormal site consistent with infection. This category is not recommended for use in clinical trials of antifungal agents 

Los aspectos principales del diagnóstico de la aspergilosis invasiva son los siguientes: una prueba debe ser sensible en la fase inicial de la infección para comenzar precozmente el tratamiento, pero no debe plantearle al paciente ya debilitado una gran molestia. La aplicación semanal o dos veces a la semana del método de detección de la AI en los pacientes inmunocomprometidos puede ayudar al tratamiento precoz y a obtener mejores resultados. Cuando los resultados del método de detección son positivos, los pacientes pueden ser remitidos para la confirmación adicional del diagnóstico o pueden ser tratados de inmediato.

Las técnicas de imaginología no son ni invasivas ni constituyen una carga demasiado grande para la mayoría de los pacientes. La presencia del denominado “signo del halo” o “signo del semicírculo de aire” en las radiografías o la tomografía computadorizada es indicativo de AI. Sin embargo, estos signos no son permanentes: desaparecen aproximadamente una semana después de la infección (Caillot 2001)). Los costos y la acumulación rápida de radiaciones asociados con la tomografía computadorizada impiden su uso como una herramienta de detección de la AI. Además, las técnicas de imaginología sólo ofrecen un diagnóstico clínico, no un diagnóstico microbiológico. Se puede lograr el diagnóstico microbiológico mediante el cultivo del hongo en tejidos que normalmente son estériles o mediante el estudio histológico de esos tejidos. Sin embargo, el resultado de estas técnicas se demora y frecuentemente son demasiado invasivas para el paciente.

Una opción es el uso de las pruebas de laboratorio. Estas pruebas incluyen la detección de antígenos (betaglucano o galactomanano), la cuantificación de los anticuerpos o las técnicas de detección de ácidos nucleicos. De estas pruebas, la detección del galactomanano es actualmente la que con mayor frecuencia se usa en la práctica. El galactomanano es un componente de la pared celular del Aspergillus spp. y del Penicillium spp. (Latgé 1994)). Es excretado por los hongos durante la fase de crecimiento y se ha sugerido que el nivel del galactomanano es proporcional a la carga micótica en el tejido y que tiene un valor pronóstico.

Prueba(s) índice

Actualmente hay dos métodos de ensayos comercialmente disponibles para la detección del galactomanano, la prueba de aglutinación de látex Pastorex© y el Platelia© sandwich ELISA test. De estos dos, actualmente el estuche Pastorex© sólo se usa raramente. El ELISA se usa principalmente para la detección del antígeno en el suero y en el líquido obtenido por lavado broncoalveolar (LBA). Otros especimenes en los que también se puede usar esta prueba son el líquido cefalorraquídeo (LCR) o la orina (Hope 2005; Ascioglu 2001)). El estudio se centró en la prueba de ELISA en el suero, porque la obtención de suero es menos molesta para el paciente que obtener líquido por LBA.Los resultados del ELISA se dan como índice de densidad óptica (IDO), que es el cociente de la densidad óptica de una solución de 1 ng/ml de galactomanano (generalmente) versus la densidad óptica de la muestra. Para mejorar la sensibilidad de la prueba, el fabricante cambió recientemente el valor de corte recomendado para la positividad en América del IDO de 1,5 a 0,5 (Maertens 2007)).

Actualmente hay diferencias importantes del uso clínico del ELISA de galactomanano. Algunos médicos no lo usan, mientras que otros usan el ELISA de galactomanano como una herramienta de detección, para monitorizar si los pacientes en riesgo desarrollan la AI o no. En esos casos, se realiza la prueba de AI en suero una o dos veces por semana. A veces el ELISA de galactomanano se usa para detectar la AI en el líquido obtenido por LBA cuando ya se sospecha la enfermedad y en esas situaciones, sólo se usa la prueba en suero cuando no hay líquido del LBA. En la mayoría de las situaciones, el ELISA de galactomanano se usa como una prueba de triage: si el ELISA es positivo, se refieren los pacientes para realizarles una prueba diagnóstica adicional (Maertens 2005)). La prueba también se usa para la definición de la AI comprobada, probable o posible, o como herramienta para la toma de decisión final sobre el comienzo del tratamiento antimicótico (Segal 2006)) .


OBJETIVOS

El objetivo primario fue evaluar la exactitud diagnóstica de la determinación de galactomanano en el suero para el diagnóstico de la aspergilosis invasiva en los pacientes inmunocomprometidos, con diferentes valores de corte para establecer la positividad de la prueba.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Se eligieron los estudios que evaluaron la exactitud del diagnóstico de la determinación de galactomanano con la prueba de Platelia© sandwich ELISA test, con la obtención de datos prospectivos o retrospectivos. El ELISA de galactomanano se podía evaluar solo o en comparación con otras pruebas.

Tipos de participantes
Tipos de intervención
Tipos de medidas de resultado

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Airways Group

Búsquedas electrónicas

Se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos electrónicas usando los términos de búsqueda mencionados a continuación:

1. MEDLINE (vía PubMed)

("aspergillosis"[MeSH Terms] OR Aspergillosis[Text Word] OR "aspergillus"[MeSH Terms] OR Aspergillus[Text Word] OR aspergill*) AND ("Nucleic Acid Amplification Techniques"[MeSH] OR Polymerase Chain Reaction[tw] OR PCR[tw] OR nucleic acid amplification[tw] OR immunosorbent assay[tw] OR immunoassay[tw] OR ELISA[tw] OR EIA[tw] OR "immunoassay"[MeSH Terms])

2. EMBASE (vía OVID)

(exp ASPERGILLOSIS/ or aspergillosis.mp. or aspergillus.mp. or exp ASPERGILLUS/ or aspergill$.mp.) and (exp Nucleic Acid Amplification/ or nucleic acid amplification.mp. or immunosorbent assay.mp. or exp Enzyme Linked Immunosorbent Assay/ or ELISA.tw. or EIA.tw. or Polymerase Chain Reaction.mp. or exp Polymerase Chain Reaction/ or PCR.tw.)

3. Web of Science

Aspergillosis or aspergillus in title, abstract or subject AND

Nucleic Acid Amplification or immunosorbent assay or Enzyme Linked Immunosorbent Assay or ELISA  or EIA or Polymerase Chain Reaction or PCR in title, abstract and subject.

Búsqueda de otros recursos

Para identificar estudios publicados, no publicados y en curso, se hizo lo siguiente:

  • se introdujeron los estudios pertinentes identificados de las fuentes anteriores en PubMed y después se usó la opción de búsqueda Related Articles;

  • se buscó en el Science Citation Index para identificar artículos que mencionaban los estudios pertinentes;

  • Se comprobaron las listas de referencias de todos los estudios pertinentes.

En el protocolo se declaró que también se iba a establecer contacto con los autores y con la industria, pero no fue posible hacerlo por las limitaciones de tiempo.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN
Selección de los estudios

Un revisor (ML) realizó la primera selección, basada en el título y el resumen. En esta etapa se excluyeron los artículos sobre estudios en animales, en plantas o de otros hongos distintos del Aspergillus. Después se obtuvo el documento completo de cada artículo potencialmente elegible localizado en la búsqueda. Tres autores de la revisión (ML, CV, YD) evaluaron de forma independiente los estudios para la inclusión. Los desacuerdos fueron resueltos mediante discusión. Se incluyeron todos los artículos en los que no se pudo resolver el desacuerdo.

Extracción y manejo de los datos

Se extrajeron los datos sobre:

  • autor, año de publicación y revista;
  • diseño del estudio;
  • población estudiada;
  • estándar de referencia y rendimiento del estándar de referencia;
  • rendimiento de la prueba índice;
  • QUADAS-ítems;
  • datos de la tabla dos por dos.

El formulario de extracción de datos iba acompañado de un documento de base que establecía cómo se debía interpretar cada ítem del formulario. Se estandarizó el formulario y se aplicó en un estudio piloto con dos estudios de diagnóstico primario, incluida la evaluación de la calidad. Seis revisores, en total, extrajeron los datos y evaluaron la calidad. Dos revisores, de forma independiente, evaluaron cada artículo. Un autor tenía conocimientos metodológicos y el otro microbiológicos. Se asignaron los artículos al azar a un par de evaluadores. Los desacuerdos fueron resueltos mediante discusión.

Evaluación de la calidad metodológica

La calidad del estudio se evaluó mediante la QUADAS-list, con cada ítem calificado como “sí”, “no”, o “poco claro” (Whiting 2003)). Los resultados se presentan en el texto, en un gráfico y en una tabla. No se calculó una puntuación de resumen de la estimación de la calidad general de un artículo, porque la interpretación de esas puntuaciones de resumen es problemática y potencialmente engañosa (Juni 1999; Whiting 2005)).

Los ítems de la escala QUADAS y su interpretación es como sigue:

1. ¿El espectro era representativo?

Se realizó un inventario de si los participantes eran enfermos hospitalizados o pacientes ambulatorios, los grupos etarios de los participantes y la causa de su mayor riesgo de AI (neutropenia, corticosteroides etc.). Además, se evaluó cómo se realizó la selección de los participantes en el estudio. Se consideró que el espectro de los participantes era representativo cuando los pacientes con neutropenia fueron seleccionados consecutivamente de forma prospectiva. No se consideró representativo un estudio que comparó los resultados de pacientes gravemente enfermos con los resultados de pacientes relativamente sanos, porque con ese diseño se puede sobrestimar la exactitud de la prueba para el diagnóstico.

2. ¿Descripción clara de los criterios de selección?

Los criterios de selección se calificaron como descritos claramente si al menos se declaró el servicio donde se reclutaron los participantes, como de hematología o de pediatría. Esa descripción puede servir de definición del espectro del participante. Este ítem por lo tanto no aparecerá en las Tablas de calidad metodológica, sino como una descripción del espectro de los pacientes en Características de los estudios incluidos.

3. ¿Estándar de referencia aceptable?

Este ítem siempre se cumplió en todos los estudios incluidos porque se consideró que los criterios de EORTC/MSG eran aceptables. Sin embargo, se registró si los autores del estudio primario usaron los criterios exactos del EORTC/MSG y cómo los interpretaron (si se informó). Si sólo mencionaron que dividieron a sus pacientes en categorías, pero no explicaron sobre qué bases, se calificó este ítem como “poco claro”.

4. ¿El período entre las pruebas era aceptable?

El cálculo de la exactitud diagnóstica de una prueba es más fiable cuando el tiempo entre la prueba de Platelia y el diagnóstico final no es demasiado largo. Si la prueba de galactomanano es negativa el día 1 y el paciente se diagnostica con AI el día 20, este resultado de la prueba se considerará un resultado falso negativo. Sin embargo, en este caso, se desconocía el estado real del paciente el primer día y el resultado falso negativo puede haber sido en aquel momento un resultado verdaderamente negativo. Se consideró como apropiado un intervalo de menos de 15 días. Hay, sin embargo, dos problemas: (1) se esperaba que este ítem estuviera mal informado; y (2) la prueba de referencia era en la mayoría de los estudios una referencia compuesta, mientras la prueba índice a menudo se usó como prueba de detección para monitorizar si los pacientes desarrollaron la AI. Así, este ítem se calificó como la media (desviación estándar [DE]) o la mediana (rango) del tiempo entre el resultado de la prueba de galactomanano y el diagnóstico, como se informó por los autores del estudio primario.

5. ¿Comprobación parcial prevenida?

Como se esperaba que la mayoría de los estudios usaran un estándar de referencia compuesto (los criterios de EORTC/MSG), se definió la comprobación parcial como la aplicación de este estándar de referencia compuesto en menos del 90% de los pacientes. La comprobación parcial habría sido un problema en los estudios donde sólo se usa la autopsia como estándar de referencia, porque sólo se hace cuando un paciente muere y su familia lo permite.

6. ¿Se evitó la comprobación diferencial?

Se definió la comprobación diferencial como la aplicación de un estándar de referencia diferente en más del 10% de los pacientes. En esta definición se aceptaron los criterios de EORTC como un estándar de referencia, aunque se sabe que algunos pacientes, los que tienen AI comprobada, se habrán diagnosticado por cultivo o histología, mientras otros pacientes, como los que tienen AI probable, pueden haber sido diagnosticados con criterios clínicos.

7. ¿Incorporación evitada?

El ELISA de galactomanano se usa como principal criterio microbiológico en los criterios de EORTC. Por lo tanto, se evaluó si los autores mencionaron explícitamente la exclusión del ELISA de los criterios de EORTC. Los estudios que incluyen los resultados del ELISA de galactomanano en los criterios EORTC/MSG lo hacen en las definiciones de las categorías probable y posible (verTabla 1). Se espera que los resultados de estos estudios estén sobrestimados, porque la inclusión de la prueba índice en el estándar de referencia puede reducir el número de clasificaciones erróneas. Sin embargo, el efecto de esta inclusión puede ser limitado, porque hay otros criterios (microbiológicos) incluidos: no se requiere necesariamente un ELISA positivo para clasificar a un paciente como probable o posible.

8 y 9. Informe de la prueba índice y de referencia

No sólo se evaluó si la prueba índice y la prueba de referencia se describieron claramente, sino también la calificación que se informó acerca de la ejecución de ambas, la prueba índice y el estándar de referencia. Estos ítems se calificaron “sí” cuando los autores se refirieron al menos a un estudio anterior, o en el caso de la prueba índice, si declararon que la prueba se realizó según las instrucciones del fabricante. Estos ítems aparecen en Características de los estudios incluidos como descripción del índice y del estándar de referencia.

10 y 11. Prueba índice cegada de los resultados de la prueba de referencia y viceversa

Estos ítems se calificaron “sí” si los autores declararon explícitamente que la evaluación de la prueba índice se ocultó de los resultados de la EORTC/MSG y viceversa.

12. ¿Se les proporcionó información clínica a los investigadores?

No se evaluó este ítem, porque los criterios de EORTC/MSG dependen parcialmente de la información clínica.

13. ¿Se informaron los resultados no interpretables o intermedios?

Los resultados intermedios son los índices de densidad óptica que no son ni positivos ni negativos. Por lo que cuando los autores informaron por ejemplo que un resultado de la prueba por debajo del IDO 1,0 era negativo y por encima de 1,5 era positivo y presentaron los resultados de estas tres categorías, este elemento se calificó como “sí”. En este protocolo también se declaró que la información acerca de la inclusión o exclusión de posibles pacientes con AI también se evaluaría bajo este ítem, pero en el documento de base de QUADAS se declara que este ítem se refiere a los resultados de la prueba índice solamente y no a los resultados del estándar de referencia (como es la clasificación “posible”). Además, se conocen los estudios que incluyeron en los análisis los pacientes con AI probable y posible y se excluyeron del metanálisis todos los estudios que no informaron los datos sobre los resultados de la prueba de estos grupos de pacientes.

14. Explicación de los retiros.

En caso de que hubo retiros del estudio, se calificó si se explicaron o no

15. Patrocinador del estudio

Adicionalmente se evaluó como un ítem de calidad si el estudio estaba patrocinado por el fabricante de la prueba comercial de galactomanano.

Análisis estadístico y síntesis de los datos

El estándar de referencia fue el conjunto de criterios de EORTC/MSG que se pueden usar para clasificar los pacientes en uno de cuatro grupos: AI comprobada, AI probable, AI posible y no AI. Lo que configuró una tabla dos por cuatro: resultado de la prueba de galactomanano positiva o negativa en los cuatro grupos de referencia. Para calcular la exactitud de la prueba y reflejar las categorías que se usan en la práctica clínica para guiar el tratamiento adicional, se definieron como pacientes con AI los clasificados como comprobados y probables y como que no tenían AI los pacientes clasificados como AI posible y sin AI, para construir las tablas dos por dos. En un análisis de subgrupos se evaluaron otras formas de distinguir los pacientes que tenían de los que no tenían AI, pero debido al valor clínico limitado y a las limitaciones estadísticas (pacientes con AI no suficientemente comprobada, por ejemplo) la revisión se orientó fundamentalmente a determinar la capacidad del ELISA de galactomanano para discriminar entre los pacientes que estaban clasificados con AI comprobada o probable y los pacientes con posible o sin AI. Se excluyeron de los análisis finales los estudios que no informaron suficientes datos para la construcción de un tabla dos por dos.Se excluyeron también de los análisis los estudios que excluyeron los pacientes con posible AI de sus análisis y no informaron algún dato sobre el rendimiento de la pruebas en este grupo de pacientes. En teoría, la exclusión de los pacientes con “posible AI”, que se puede considerar como un grupo de pacientes “difíciles o atípicos”, tiene probabilidad de afectar la exactitud diagnóstica observada en una prueba.

Los datos de las tablas dos por dos se usaron para calcular la sensibilidad y la especificidad de cada estudio. Se presentan gráficamente los resultados de los estudios individuales con las estimaciones de la sensibilidad y la especificidad (y sus intervalos de confianza del 95%) en los diagramas de bosque (forest plots) y en la curva de las características operativas del receptor (curva ROC). Se usó un modelo de efectos aleatorios bivariados para el metanálisis de los pares de sensibilidad y especificidad y para la construcción de una curva ROC resumida (Reitsma 2005)). Esta curva ROC resumida representa el cambio de la exactitud diagnóstica de acuerdo con los cambios del valor de corte. El modelo de efectos aleatorios bivariado permitió calcular las estimaciones resumidas de la sensibilidad y la especificidad, con el tratamiento correcto de las diferentes fuentes de variación: (1) la imprecisión con la que se midió la sensibilidad y la especificidad en cada estudio; (2) la variación más allá del azar de la sensibilidad y la especificidad entre los estudios; y (3) cualquier correlación que puede existir entre la sensibilidad y la especificidad. En el modelo bivariado se pueden incorporar covariables para examinar el efecto de posibles fuentes de sesgo y la variación entre los subgrupos de los estudios. Debido a la naturaleza bivariada del modelo, los efectos de las covariables sobre la sensibilidad y la especificidad se pueden modelar por separado.

Si se informó más de un punto de corte se incluyeron las tablas dos por dos de cada uno, para poder hacer un análisis de subgrupos según esta categoría. En los análisis generales y en los análisis de regresión en los que se usó el punto de corte como covariable, se seleccionó uno de ellos para incorporarlo en el metanálisis. En ese caso se seleccionó el valor de 0,5, si se informó, porque es el que actualmente recomienda el fabricante.

Investigaciones de la heterogeneidad

La heterogeneidad se investigó en primer lugar por el examen visual de los diagramas de bosque (forest plots) de la sensibilidad y la especificidad y de la curva ROC de los datos originales.

Se plantearon las tres fuentes de heterogeneidad siguientes: el efecto del valor de corte, el efecto del estándar de referencia y la existencia de subgrupos clínicos.

a. Efecto de valor de corte

Una fuente principal de heterogeneidad en las revisiones de la exactitud de una prueba diagnóstica son los diferentes valores de corte aplicados en los estudios. Se esperaba que los estudios informaran tres valores de corte diferentes: IDO 1,5 (el valor anteriormente prescrito por el fabricante), IDO 0,5 (el valor actualmente prescrito por el fabricante) y IDO 1,0(un valor intermedio). Por lo tanto, primero se investigó la influencia de estos valores de corte en la sensibilidad y la especificidad, con la comparación de estos subgrupos con el valor de corte incluido como covariable en el modelo de metarregresión.

Algunos estudios definieron como un resultado positivo de la prueba una sola muestra que excedió el valor de corte, mientras otros definieron un resultado positivo de la prueba cuando al menos dos muestras consecutivas (obtenidos en una semana) excedieron el valor de corte. Esta última definición sólo se informó en los estudios que usaron el ELISA de galactomanano para monitorizar si los pacientes desarrollaron la AI. La definición de una sola muestra se usó tanto en los estudios de detección como en los que sólo probaron el galactomanano cuando había sospecha de AI (p.ej. fiebre que no respondió a fármacos antibacterianos). En las categorías del valor de corte separadas se examinó la repercusión de una sola muestra versus muestras consecutivas.

b. Efecto del estándar de referencia

El estándar de referencia de esta revisión son los criterios del EORTC/MSG, publicados por Ascioglu 2002. Este estándar de referencia clasificó a los pacientes en cuatro grupos. Primero se estudió el efecto de la definición de pacientes “enfermos” (es decir, AI comprobada o probable) y pacientes “no enfermos” (AI posible o sin AI) versus otra definición de enfermo (sólo pacientes con AI comprobada o todos los pacientes excepto los sin AI) y no enfermo (todos los pacientes excepto los pacientes con AI comprobada o sólo los paciente sin AI).

Antes de la publicación de Ascioglu 2002, los investigadores ya usaron una clasificación similar de los pacientes en cuatro grupos (o a veces cinco o seis): AI comprobada (también llamada definida), probable, posible (también llamada presuntiva) y sin AI. Estos grupos se publicaron en Internet (verhttp://www.aspergillus.man.ac.uk/secure/diagnosis/defin1.html) o en las publicaciones anteriores en revistas (Denning 1991; Denning 1994; Machetti 1998; Rogers 1990)). Se estudió si el uso de estos criterios dio lugar a diferentes exactitudes de la prueba diagnóstica del ELISA de galactomanano, al incluir el estándar de referencia como segunda covariable en los metanálisis, además del valor de corte.

____c. Subgrupos clínicos

Se exploró la posible influencia de los subgrupos clínicos mediante análisis estratificados y al incluir covariables adicionales en los análisis de regresión. Estos análisis adicionales se hicieron dentro de los subgrupos del valor de corte.

Las siguientes variables se usaron como covariables en los metanálisis:

  • niños versus adultos;
  • grupos distintivos de pacientes (p.ej. pacientes en alto riesgo de AI versus pacientes con bajo riesgo de AI; trasplantes de órganos sólidos versus pacientes hematológicos);
  • uso de profilaxis antimicótica (sí versus no);
  • uso de tratamiento antimicótico (sí versus no)

Análisis de sensibilidad

Para evaluar si la calidad metodológica influyó en los resultados encontrados se añadió cada ítem de calidad individual como una covariable en el modelo de regresión bivariado.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

CALIDAD METODOLÓGICA

Ver Riesgo de sesgo en los estudios incluidos


RESULTADOS
Resultados de la búsqueda

La búsqueda proporcionó 651 citas (506 en agosto de 2005 y 145 en la búsqueda actualizada en abril de 2007), de las que 94 estudios reunían los requisitos para la inclusión, basado en el título y el resumen. Después de la evaluación de los artículos de texto completo, 52 estudios se desecharon por diversas razones (FIG01). No se encontraron estudios extras en las búsquedas adicionales o en el control de las referencias. Por lo tanto, esta revisión incluye 42 artículos relevantes.


FIG01
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Proceso de inclusión
  Estudios incluidos

La tabla Características de los estudios incluidos presenta las características de los 42 estudios incluidos, con un total de 271 participantes con AI comprobada, 356 participantes con AI probable, 53 participantes clasificados en un grupo como AI comprobada o probable, 656 participantes con AI posible, 5423 participantes sin AI y 33 participantes que se clasificaron en un grupo como posible o sin AI. Cinco estudios fueron retrospectivos y 22 fueron prospectivos. En 15 estudios estaba poco claro si fueron prospectivos o retrospectivos.

Aunque se excluyeron los estudios que informaron valoraciones domiciliarias y valoraciones obsoletas, cinco se referían claramente al documento de Stynen 1995, que es el estudio que se basó en el ELISA de galactomanano de Platelia©. Se informaron los resultados de estos estudios, pero no se incluyeron en el análisis.

Diez estudios excluyeron los pacientes clasificados como AI posible. Estos estudios se incluyeron en la revisión, pero no en los metanálisis.

La mayoría de los estudios informó la exactitud del diagnóstico basada en los resultados de los pacientes individuales, mientras que ocho estudios presentaron los resultados de la prueba para el tratamiento, episodios neutropénicos o de enfermedad, sin declarar exactamente cuántos episodios hubo por paciente. Como la mayoría de los pacientes tendrán sólo uno o dos episodios, no se espera que la exactitud de la prueba diagnóstica cambie por la inclusión de estos estudios y por lo tanto también se han incluido en los análisis.

Doce estudios compararon directamente los resultados del ELISA de galactomanano disponible comercialmente con otra prueba (p.ej. aglutinación de látex de galactomanano o PCR), pero no se incluyeron estas comparaciones en estos metanálisis.

El estándar de referencia se formó con los criterios de EORTC/MSG que definieron las categorías de AI comprobada, probable, posible o sin AI. También se incluyeron los estudios que usaron criterios similares a los de EORTC (por lo tanto, definieron los grupos de pacientes con certidumbre ordinal de la AI).

Estudios excluidos

Se excluyeron 52 artículos (ver "Características de los estudios excluidos"). De estos artículos excluidos, 13 evaluaron otra prueba diferente al ELISA de galactomanano disponible comercialmente o una versión obsoleta, siete estudios estudiaron muestras que no eran de suero, 18 no evaluaron la exactitud del diagnóstico, cuatro usaron otra prueba de referencia y hubo seis resúmenes con resultados que todavía no se han publicado en revistas con revisores externos. Dos estudios fueron publicados dos veces y uno se publicó tres veces. El estado de un artículo publicado en chino es incierto porque todavía no se ha traducido (ver tabla Características de los estudios en espera de clasificación).

Se excluyó un estudio que incluía sólo pacientes con infección por el VIH/SIDA, porque este grupo de pacientes y el contexto eran diferentes de los otros grupos de pacientes incluidos, de tal manera que se consideró que la población estudiada no era representativa. Se decidió incluir otros dos estudios que presentaron los resultados de pacientes con infección por el VIH/SIDA, porque estos pacientes eran la minoría de los pacientes incluidos en los estudios.

Calidad metodológica de los estudios incluidos

FIG02 muestra la calidad general de los 42 estudios incluidos.


FIG02
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Gráfico de la calidad metodológica: Los juicios de los revisores sobre cada ítem de calidad metodológica se presentan como porcentajes en todos los estudios incluidos.
 

La mayoría de los estudios habían incluido un espectro representativo de los pacientes. Cinco estudios presentaron los resultados de un estudio de casos y controles en el que incluyeron controles sanos o de un servicio diferente. Se consideró que estos estudios no tenían un espectro de pacientes representativo. En cinco estudios no estaba claro cómo interpretaron los criterios de EORTC/MSG o si usaron otros criterios como estándar de referencia. El tiempo entre el ELISA de galactomanano y el diagnóstico real se informó en sólo cinco estudios, y todos ellos informaron un período de tiempo aceptable. La comprobación parcial y diferencial no fue un problema. La mayoría de los estudios (n = 30) informaron explícitamente que no incluyeron al ELISA de galactomanano en los criterios de EORTC/MSG. Hubo diferencias en el informe del cegamiento de los resultados del estándar de referencia y de la prueba índice. La mayoría de los estudios (n = 33) no presentaron detalles de algún resultado no interpretable o indeterminado de la prueba índice. La explicación de los retiros se informó en 15 estudios. Hubo una escasa información sobre el apoyo económico y el cegamiento de la prueba índice y de la prueba de referencia: en 23 estudios no se presentaron detalles, aunque se conoce que constituyen importantes fuentes de sesgo en los estudios de intervención (Bero 2007; Jorgensen 2006)).

No se esperaban efectos de la comprobación parcial o diferencial, porque todos los estudios usan más o menos el mismo estándar de referencia aproximadamente en la misma forma. Lo mismo es válido para el ítem QUADAS “Estándar de referencia aceptable”: casi todos los estudios usaron un estándar de referencia aceptable (los criterios de EORTC o criterios semejantes), sólo unos pocos estudios no estaban claros en este aspecto. Los factores que pueden causar sesgo en esta revisión porque muestran suficiente variación en los estudios incluidos son: el sesgo de incorporación, ningún espectro representativo, ningún cegamiento de la prueba índice ni de la prueba de referencia, ninguna explicación de los retiros y el apoyo del fabricante.

Los resultados de la evaluación de la calidad de los estudios individuales se puede encontrar en FIG03. Se observa que dos estudios informaron sus métodos muy mal: Bretagne 1998 y Verweij 1995.


FIG03
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Resumen de la calidad metodológica: Juicios de los revisores sobre cada ítem de calidad metodológica de cada estudio incluido.
  Hallazgos

La sensibilidad en los 42 estudios varió de un 0% a un 100% y la especificidad de un 50% a 99% (ver ____FIG04 y FIG05).


FIG04
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Diagrama de bosque (forest plot) de los estudios incluidos. VP = Verdadero positivo; FP = Falso positivo; FN = Falso negativo; VN = Verdadero negativo. Entre paréntesis los intervalos de confianza (IC) del 95% de la sensibilidad y la especificidad. La figura muestra la sensibilidad y la especificidad estimadas del estudio (cuadrado azul) y su intervalo de confianza del 95% (línea horizontal negra).
 
FIG05
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Gráfico de la sensibilidad versus la especificidad de los 30 estudios, independientemente del valor de corte. El ancho de los bloques es proporcional al inverso del error estándar de la especificidad en cada estudio y la altura de los bloques es proporcional al inverso del error estándar de la sensibilidad.
 

El amplio rango de la sensibilidad en gran parte se debió a las variaciones al azar, debido al pequeño número de pacientes con la enfermedad (comprobada o probable) en los diversos estudios, con un rango de 1 a 98 (mediana 12). Por ejemplo, si hay sólo un paciente con AI comprobada o probable en un estudio y este paciente tuvo una prueba positiva, la sensibilidad sería 100%, pero si tuvo un resultado de la prueba negativa, la sensibilidad sería 0%. El pequeño número de pacientes no fue un problema en los grupos con AI posible o sin AI (mediana 95; rango 16 a 797).

La mediana de la prevalencia de los pacientes con AI fue de un 12% (rango de 0,8% a 44%). Esta prevalencia se basa en la proporción de los pacientes con AI comprobada y probable en los estudios que incluyeron series consecutivas de pacientes con un riesgo equivalente para desarrollar la AI (a diferencia de los estudios de casos y controles, donde el número de casos y de controles y por lo tanto la prevalencia, es determinada por los investigadores).

Análisis estadístico y síntesis de los datos

Nueve estudios excluyeron los pacientes con posible AI de sus análisis y no informaron datos sobre el rendimiento de las pruebas en este grupo de pacientes. En teoría, la exclusión de los pacientes con “posible AI”, que se puede considerar como un grupo de pacientes “difíciles o atípicos”, tiene probabilidad de afectar la exactitud diagnóstica observada en una prueba. Estos estudios, por lo tanto, se excluyeron de los análisis.

También se excluyeron de los metanálisis tres estudios que usaron una variante vieja del ensayo de galactomanano.

Por lo tanto, el conjunto final de datos del análisis contenía 30 estudios. Seis de estos estudios informaron los resultados por episodio de la enfermedad o de tratamiento, los otros informaron los datos por paciente. Como no había razones para sospechar que la inclusión de los estudios basados en episodios podía sesgar los resultados, se analizaron juntos todos los estudios.

De estos 30 estudios, 20 sólo informaron un par de sensibilidad y especificidad. Estos estudios sólo consideraron un valor de corte y no analizaron los niños y los adultos por separado. Los restantes estudios informaron datos sobre más de un valor de corte (cinco estudios), sobre los resultados cuando se necesitaron resultados positivos posteriores versus resultados de una sola muestra (cuatro estudios), o resultados por separado de niños y adultos (tres estudios).

Efecto de valor de corte

FIG06 muestra la sensibilidad y la especificidad de cada estudio, por valor de corte. FIG07, FIG08 y FIG09 muestra las curvas ROC resumidas y las estimaciones resumidas más las elipses de confianza para los diferentes valores de corte por separado. Siete estudios presentaron los resultados con un valor de corte de 0,5. La sensibilidad media de esos estudios fue 78% (IC del 95%: 61% a 89%) y la especificidad media 81% (IC del 95%: 72% a 88%). Doce estudios presentaron los resultados con un valor de corte de 1,0; en los que la sensibilidad media fue 75% (IC del 95%: 59% a 86%) y la especificidad media 91% (IC del 95%: 84% a 95%). Diecisiete estudios presentaron los resultados con un valor de corte de 1,5 en los que la sensibilidad media fue 64% (IC del 95%: 50% a 77%) y la especificidad media 95% (IC del 95%: 91% a 97%). Ver también Tabla 2. Se excluyeron de este análisis los estudios que no informaron el valor de corte que usaron o usaron otro valor de corte distinto a IDO 0,5; 1,0 o 1,5.

Cut-off Value and Analysis Proven and Probable versus Possible and no IA Proven versus Probable, Possible and no IA Proven, Probable and Possible versus no IA 
sensitivity (95% CI) specificity (95% CI) sensitivity (95% CI) specificity (95% CI) sensitivity (95% CI) specificity (95% CI) 
0.5 ODI subgroup 0.78 (0.61 to 0.89) 0.81 (0.72 to 0.88) 0.90 (0.57 to 0.99) 0.76 (0.61 to 0.86) 0.41 (0.24 to 0.60) 0.98 (0.95 to 0.99) 
0.5 ODI as covariate 0.78 (0.64 to 0.91) 0.84 (0.75 to 0.93) 0.90 (0.75 to 1.00) 0.73 (0.60 to 0.85) 0.58 (0.28 to 0.88) 0.87 (0.76 to 0.98) 
1.0 ODI subgroup 12 0.75 (0.59 to 0.86) 0.91 (0.84 to 0.95) 12 0.84 (0.50 to 0.97) 0.86 (0.76 to 0.92) 11 0.60 (0.32 to 0.83) 0.96 (0.92 to 0.98) 
1.0 ODI as covariate 0.72 (0.63 to 0.82) 0.89 (0.85 to 0.93) 0.80 (0.66 to 0.94) 0.85 (0.81 to 0.90) 0.55 (0.39 to 0.71) 0.94 (0.91 to 0.97) 
1.5 ODI subgroup 17 0.64 (0.50 to 0.77) 0.95 (0.91 to 0.97) 15 0.66 (0.55 to 0.76)* 0.92 (0.87 to 0.96) 15 0.41 (0.24 to 0.60) 0.98 (0.95 to 0.99) 
1.5 ODI as covariate 12 0.67 (0.51 to 0.83) 0.93 (0.89 to 0.97) 10 0.64 (0.37 to 0.90) 0.93 (0.89 to 0.96) 11 0.52 (0.30 to 0.74) 0.98 (0.96 to 0.99) 


FIG06
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Diagramas de bosque (forest plots) de sensibilidad y especificidad. Los cuadrados representan la sensibilidad y la especificidad de un estudio, la línea negra su intervalo de confianza. Los estudios se agrupan por el valor de corte informado. Si un estudio informó los datos de exactitud con más de un valor de corte, sus resultados están incluidos en más de un subgrupo. VP = Verdadero positivo; FP = Falso positivo; FN = Falso negativo; VN = Verdadero negativo.
 
FIG07
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Gráficos de la curva ROC resumida de la sensibilidad y la especificidad para el valor de corte del IDO de 0,5. El ancho de los rectángulos es proporcional al número de pacientes con posible o sin AI; la altura de los bloques es proporcional al número de pacientes con AI (comprobada o probable). La línea sólida es la curva ROC resumida; los puntos negros gruesos son los valores medios de la sensibilidad y la especificidad; las elipses alrededor de los puntos negros representan los intervalos de confianza del 95% en torno a las estimaciones de resumen.
 
FIG08
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Gráficos de la curva ROC resumida de la sensibilidad y la especificidad para el valor de corte del IDO de 1,0. El ancho de los rectángulos es proporcional al número de pacientes con posible o sin AI; la altura de los bloques es proporcional al número de pacientes con AI (comprobada o probable). La línea sólida es la curva ROC resumida; los puntos negros gruesos son los valores medios de la sensibilidad y la especificidad; las elipses alrededor de los puntos negros representan los intervalos de confianza del 95% en torno a las estimaciones de resumen.
 
FIG09
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Gráficos de la curva ROC resumida de la sensibilidad y la especificidad para el valor de corte del IDO de 1,5. El ancho de los rectángulos es proporcional al número de pacientes con posible o sin AI; la altura de los bloques es proporcional al número de pacientes con AI (comprobada o probable). La línea sólida es la curva ROC resumida; los puntos negros gruesos son los valores medios de la sensibilidad y la especificidad; las elipses alrededor de los puntos negros representan los intervalos de confianza del 95% en torno a las estimaciones de resumen.
 

También se usó el valor de corte como una covariable continua en el análisis de regresión. En este análisis se excluyó el estudio de Hovi 2007, porque no informó ningún valor de corte. Seis de los restantes 29 estudios usaron un valor de corte de 0,5; un estudio 0,7; nueve estudios 1,0 y 13 estudios usaron el de 1,5. Hay una clara tendencia que mostró que mientras mayor era el valor de corte, era menor la sensibilidad y mayor la especificidad, aunque el efecto del tamaño del valor de corte no fue estadísticamente significativo (p = 0,37 para la sensibilidad y p = 0,06 para la especificidad). No hubo diferencias entre los resultados de este análisis y el análisis de subgrupos (Tabla 2). Como frecuentemente era demasiado bajo el número de estudios en cada subgrupo de acuerdo con el valor de corte para poder evaluar el efecto de las otras covariables por subgrupo del valor de corte, se evaluaron los efectos de las otras fuentes de heterogeneidad en análisis de regresión adicionales a los del valor de corte.

Efecto de las pruebas consecutivas versus la prueba con una sola muestra

Un participante se puede definir como positivo en la prueba de dos formas: una sola muestra por encima del valor de corte; o dos muestras consecutivas por encima del valor de corte. La última definición sólo se podía usar en los estudios que usaron al ELISA de galactomanano para monitorizar a los participantes. En ese caso, sólo se definió que un participante tenía resultados positivos en el ELISA cuando dos pruebas consecutivas tuvieron resultados mayores que el valor de corte. Esta situación aumenta la especificidad porque es menor el número de resultados falsos positivos, y disminuye la sensibilidad (Tabla 3).

Cut-off Analysis Studies (n) Sensitivity (95% CI) Specificity (95% CI) 
0.5  0.78 (0.61 to 0.89) 0.81 (0.72 to 0.88) 
 single sample 0.94 (0.82 to 1.00) 0.61 (0.30 to 0.91) 
 subsequent samples 0.74 (0.60 to 0.88) 0.83 (0.77 to 0.90) 
 P value  0.15 0.09 
1.0  12 0.75 (0.59 to 0.86) 0.91 (0.84 to 0.95) 
 single sample 0.83 (0.70 to 0.95) 0.84 (0.74 to 0.94) 
 subsequent samples 0.61 (0.51 to 0.81) 0.95 (0.91 to 0.98) 
 P value  0.07 0.02 
1.5  17 0.64 (0.50 to 0.77) 0.95 (0.91 to 0.97) 
 single sample 10 0.62 (0.44 to 0.81) 0.92 (0.87 to 0.98) 
 subsequent samples 0.68 (0.49 to 0.87) 0.97 (0.94 to 0.99) 
 P value  0.65 0.15 

Efecto del estándar de referencia

Tabla 2 muestra también los resultados de los análisis basados en los valores de corte con diferentes definiciones de pacientes “enfermos”. En los análisis anteriores se calculó la sensibilidad basada en los pacientes con AI comprobada y probable. Si se calcula la sensibilidad con los resultados sólo de los pacientes con AI comprobada, la sensibilidad mejora de 78% (61% a 89%) a 90% (57% a 99%) en los subgrupos con un valor de corte del IDO de 0,5. Pero los intervalos de confianza son más amplios, por lo que las estimaciones son menos precisas. Este resultado se debe al bajo número de pacientes con AI comprobada incluidos en los estudios. Estos efectos, tanto el aumento de la sensibilidad como la existencia de intervalos de confianza más amplios, se encuentran con todos los valores de corte. Cuando se calculó la sensibilidad basada en todos los pacientes excepto los pacientes sin AI, la sensibilidad disminuyó aunque el intervalo de confianza no se estrechó. Este resultado se debe a la inclusión de los pacientes con AI posible, que serán más frecuentemente falsamente negativos si se clasifican como pacientes con AI.

En los análisis anteriores se calculó la especificidad basada tanto en los pacientes con AI posible como en los pacientes sin AI. Cuando se calculó la especificidad con los resultados sólo de los pacientes sin AI, la especificidad mejoró ligeramente, pero con superposición de los intervalos de confianza: de un 81% (72% a 88%) a un 87% (76% a 98%) en los subgrupos con un valor de corte del IDO de 0,5. Igualmente este efecto se encuentra con todos los valores de corte. Como los pacientes sin AI constituyen la categoría mayor en todos los estudios, el número de pacientes es suficientemente grande para prevenir un cambio grande en los resultados. Si se calcula la especificidad basada en todos los pacientes excepto los pacientes con AI comprobada, entonces disminuye la especificidad.

La mayoría de los estudios (n = 17) usaron los criterios de EORTC/MSG para establecer un diagnóstico de AI y los pacientes se separaron en cuatro categorías. Seis estudios usaron los criterios de EORTC/MSG pero separaron los participantes en dos (n = 2), tres (n = 3) o seis (n = 1) grupos. Cinco estudios usaron criterios que fueron algo diferentes de los criterios de EORTC/MSG. Cuatro de estos estudios también separaron a los participantes en cuatro grupos y un estudio separó los participantes en tres grupos. El uso de los criterios de EORTC se asoció con una sensibilidad significativamente menor (p = 0,03) sin un efecto significativo sobre la especificidad (p = 0,48) cuando se incluyó como covariable adicional al valor de corte. VerTabla 4. Aparentemente los criterios afectan los casos con AI comprobada y probable más que con posible y sin AI.

Cut-off Reference Standard Studies (n) Sensitivity (95% CI) Specificity (95% CI) 
0.5 EORTC criteria 0.69 (0.52 to 0.86) 0.85 (0.75 to 0.95) 
 Other criteria 0.86 (0.76 to 0.97) 0.82 (0.70 to 0.94) 
1.0 EORTC criteria 0.63 (0.51 to 0.75) 0.90 (0.85 to 0.95) 
 Other criteria 0.83 (0.73 to 0.93)   0.88 (0.81 to 0.95) 
1.5 EORTC criteria 0.57 (0.40 to 0.74)  0.93 (0.89 to 0.97) 
 Other criteria 0.79 (0.65 to 0.94) 0.92 (0.86 to 0.98) 

Subgrupos clínicos

Es posible que sea diferente la exactitud de los siguientes subgrupos clínicos y por lo tanto actúen como posible fuente de heterogeneidad:

  • niños versus adultos;
  • grupos distintivos de pacientes;
  • uso de profilaxis antimicótica;
  • uso de tratamiento antimicótico.

Niños versus adultos

Dentro del conjunto de 29 estudios sólo había tres estudios que informaron datos de niños. Foy 2007y Challier 2004 informaron por separado los resultados de los adultos y los niños. Bialek 2002 informó sólo los resultados de los niños (. Cada uno de esos estudios informó un valor de corte diferente (Tabla 5).

Cut-off Subgroup studies (n) Sensitivity (95% CI) Specificity (95% CI) 
0.5 All studies 0.78 (0.64 to 0.91) 0.84 (0.75 to 0.93) 
 Adults only 0 .79 (0.64 to 0.93) 0.82 (0.71 to 0.92) 
 Children only 0.80 (0.28 to 0.99) 0.98 (0.88 to 1.00) 
1.0 All studies 12 0.72 (0.63 to 0.82) 0.89 (0.85 to 0.93) 
 Adults only 11 0.71 (0.61 to 0.81) 0.90 (0.87 to 0.94) 
 Children only 0.92 (0.62 to 1.00) 0.60 (0.36 to 0.81) 
1.5 All studies 17 0.67 (0.51 to 0.83) 0.93 (0.89 to 0.97) 
 Adults only 16 0.62 (0.45 to 0.79) 0.95 (0.92 to 0.98) 
 Children only 1.00 (0.05 to 1.00) 0.50 (0.25 to 0.75) 

En los estudios que compararon directamente los niños con los adultos, en los niños hubo una sensibilidad mayor, pero el efecto sobre la especificidad no fue directo. Por este motivo, en los análisis adicionales se excluyeron los (sub)estudios que sólo incluyeron niños. Resultó un conjunto de 28 estudios.

____Efecto de grupos distintivos de pacientes

No se pudo investigar el efecto de los grupos distintivos de pacientes porque no había tales grupos en los estudios incluidos o porque esta información no se presentó en los artículos. Ninguno de los estudios incluyó o informó pacientes con trasplantes de órganos sólidos. Algunos estudios informaron la inclusión de pacientes de alto riesgo, pero la definición de alto riesgo no siempre estuvo clara o la definición de alto riesgo coincidía con los criterios de inclusión de los estudios que no informaron que incluyeron estudios de alto riesgo. Tampoco el tipo de enfermedad de base se informó siempre claramente.

Por lo tanto, se decidió post hoc analizar el efecto de la prevalencia de AI sobre la exactitud de la prueba de galactomanano y de la forma en que los pacientes fueron seleccionados para el estudio, como un sustituto de la gravedad de la enfermedad (Tabla 6). La alta prevalencia de la AI puede reflejar una población de alto riesgo para desarrollar AI. El efecto de la prevalencia sobre la sensibilidad y la especificidad no fue significativo cuando se añadió al valor de corte como covariable en el análisis de regresión (sensibilidad, p = 0,71; especificidad, p = 0,09).

Cut-off Prevalence Sensitivity (95% CI) Specificity (95% CI) 
0.5 >10% 0.78 (0.62 to 0.96) 0.78 (0.66 to 0.90) 
 =10% 0.81 (0.63 to 0.99) 0.88 (0.78 to 0.97) 
1.0 >10% 0.70 (0.56 to 0.84) 0.87 (0.80 to 0.93) 
 =10% 0.74 (0.59 to 0.89) 0.93 (0.89 to 0.96) 
1.5 >10% 0.60 (0.37 to 0.83) 0.92 (0.87 to 0.98) 
 =10% 0.65 (0.45 to 0.84) 0.96 (0.94 to 0.98) 

Otro análisis post hoc para investigar el efecto de grupos distintivos de pacientes, fue la evaluación del efecto de la selección de los pacientes sobre la exactitud de la prueba de galactomanano. Se dividieron los estudios en tres grupos: (1) los estudios que no restringieron los pacientes que se podían incluir en el estudio y que usaron el ELISA de galactomanano como una prueba de detección en todos los pacientes (mediana de la prevalencia 8,1%, rango 0,9% a 12,4%); (2) los estudios que incluyeron sólo los pacientes que tenían fiebre durante un cierto número de días y cuya fiebre no respondió al tratamiento con antibióticos (mediana de la prevalencia 10,9%, rango 2,9% a 35,8%); (3) los estudios que usaron otros métodos de selección, basados principalmente en las enfermedades subyacentes, o que no informaron claramente cómo seleccionaron a sus pacientes, o que usaron una combinación de los métodos de selección (mediana de la prevalencia 7,4%, rango 0,8% a 43,9%). Los estudios que seleccionaron sólo los pacientes con fiebre que no respondió al tratamiento con antibióticos informaron una sensibilidad significativamente menor que los otros dos grupos (p = 0,0093), pero con intervalos de confianza amplios. No hubo diferencias significativas de la especificidad (Tabla 7 y FIG10).

Cut-off Selection Sensitivity (95% CI) Specificity (95% CI) 
0.5 No selection 0.73 (0.54 to 0.92) 0.83 (0.69 to 0.96 
 Unresponsive fever 0.68 (0.45 to 0.90) 0.88 (0.77 to 0.99) 
 Other selection 0.89 (0.79 to 0.99) 0.82 (0.67 to 0.96) 
1.0 No selection 0.61 (0.38 to 0.83) 0.89 (0.87 to 0.98) 
 Unresponsive fever 0.54 (0.34 to 0.75) 0.93 (0.87 to 0.99) 
 Other selection 0.82 (0.73 to 0.91) 0.89 (0.82 to 0.95) 
1.5 No selection 0.47 (0.16 to 0.78) 0.94 (0.87 to 1.00) 
 Unresponsive fever 0.40 (0.17 to 0.64) 0.96 (0.91 to 1.00) 
 Other selection 0.72 (0.58 to 0.87) 0.93 (0.89 to 0.97) 


FIG10
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Distribución de los estudios que incluyeron sólo a pacientes con fiebre que no respondieron al tratamiento con antibióticos (diamantes negros), los estudios que incluyeron todos los pacientes consecutivos (cuadrados grises), y los pacientes que usaron otros criterios de inclusión (saltos) para los valores de corte del IDO de 0,5 (10a), 1,0 (10b) y 1,5 (10c).
  ____Uso de profilaxis antimicótica

Catorce estudios usaron la profilaxis antimicótica, cinco estudios no lo hicieron y nueve estudios no proporcionaron detalles sobre el uso de la profilaxis. El uso de la profilaxis se asoció con una especificidad significativamente menor (p = 0,029), debido al aumento de la proporción de falsos positivos. Los estudios que usaron la profilaxis tuvieron un promedio más alto de sensibilidad, pero este efecto no fue significativo (p = 0,217). VerTabla 8.

Cut-off Antifungal prophylaxis Sensitivity (95% CI) Specificity (95% CI) 
0.5 no or unclear 0.71 (0.51 to 0.92) 0.88 (0.80 to 0.96) 
 yes 0.82 (0.69 to 0.96) 0.77 (0.65 to 0.89) 
1.0 no or unclear 0.64 (0.47 to 0.80) 0.93 (0.90 to 0.97) 
 yes 0.77 (0.64 to 0.89) 0.86 (0.80 to 0.92) 
1.5 no or unclear 0.55 (0.34 to 0.77) 0.96 (0.94 to 0.99) 
 yes 0.70 (0.51 to 0.89 0.92 (0.87 to 0.97) 

____Uso de tratamiento antimicótico

Dieciocho estudios usaron una intervención terapéutica antimicótica (principalmente anfotericina B), dos no la usaron y en nueve no estaba claro si usaron el tratamiento. La mayoría de los estudios que usaron el tratamiento antimicótico continuaron la monitorización de los niveles de galactomanano durante el tratamiento. El uso del tratamiento antimicótico aumentó la sensibilidad (p = 0,073) y la especificidad (p = 0,047). VerTabla 9.

Cut-off Antifungal therapy Sensitivity (95% CI) Specificity (95% CI) 
0.5 no or unclear 0.64 (0.39 to 0.90) 0.78 (0.67 to 0.90) 
 yes 0.82 (0.70 to 0.95) 0.89 (0.80 to 0.98) 
1.0 no or unclear 0.56 (0.34 to 0.77) 0.88 (0.83 to 0.93) 
 yes 0.76 (0.66 to 0.87) 0.94 (0.90 to 0.98) 
1.5 no or unclear 0.46 (0.21 to 0.71) 0.93 (0.90 to 0.97) 
 yes 0.69 (0.52 to 0.86) 0.97 (0.95 to 0.99) 

Análisis de sensibilidad

Se exploraron las posibles fuentes de sesgo al agregar cada ítem de calidad individual como covariable en el modelo de regresión bivariada, además del valor de corte.

Los ítems de calidad que tuvieron un efecto (p < 0,10) sobre la sensibilidad o la especificidad fueron: el espectro representativo de pacientes (incrementó la sensibilidad, p = 0,07) (FIG11) y cegamiento del estándar de referencia (menor sensibilidad, p = 0,06). El excluir o no los resultados del ELISA de galactomanano de los criterios EORTC no fue significativo (sensibilidad p = 0,43; especificidad p = 0,14). Si el estudio fue o no financiado por Platelia© no fue significativo tampoco (sensibilidad p = 0,51; especificidad p = 0,89).


FIG11
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Este gráfico es una curva ROC resumen de todos los valores de corte combinados y de los estudios que incluyeron un espectro representativo de pacientes, un espectro no representantivo de pacientes o un espectro de pacientes en el que no está claro si es representativo o no. Valor de corte del IDO 0,5: todos los estudios incluyeron un espectro representativo de pacientes (cuadrados negros, curva de resumen negra sólida). Valor de corte del IDO 1,0: ocho estudios incluyeron un espectro representativo de pacientes (cuadrados azules llenos, curva de resumen azul oscuro), dos no lo incluyeron (diamantes amarillos llenos, ninguna curva de resumen) y en dos estudios estaba poco claro si lo incluyeron o no (puntos rosados llenos, ninguna curva de resumen). Valor de corte del IDO 1,5: nueve estudios incluyeron un espectro representativo de pacientes (cuadrados azul claro con cruz, curva de resumen azul claro), uno no lo incluyó (círculos rojos con cruz, ninguna curva de resumen) y en ocho estudios estaba poco claro si lo incluyó o no (diamantes negros con cruz dentro, curva de resumen roja).
  Resumen de los resultados


What is the diagnostic accuracy of the galactomannan ELISA for invasive aspergillosis for different cut-off values? Patients/population: immunocompromized patients, mostly hematology patients. Prior testing: varied, mostly underlying disease or symptoms (fever, neutropenia). Setting: mainly hematology or cancer departments, mainly inpatients. Index test: a sandwich ELISA for galactomannan, an Aspergillus antigen. Importance: depends on the time-gain the test may give. Reference standard: gold standard is autopsy, but that is nearly never done; so in most studies the reference standard is composed of clinical and microbiological criteria. Studies: patient series or case-control studies, not using an in-house test and not excluding possibly infected patients. Studies had to report cut-off values that were used (n = 29). Each study can be present in more than one subgroup. 
Subgroup Effect (95% CI) No. of participants (studies) Prevalence (median, range) What do these results mean? 
Cut-off 0.5 Sensitivity 0.79 (0.61-0.93) Specificity 0.82 (0.71-0.92) 901 (7) Median 9.9% (0.8 to 34%) With a prevalence of 8%*, 8 out of 100 patients will develop IA. Of these, 2 will be missed by the Platelia test (22% of 8), but will be tested again. Of the 92 patients without IA, 17 will be unnecessarily referred for CT scanning. In children (1 study, 71 participants), the sensitivity was higher (92%) and the specificity was lower (60%). 
Cut-off 1.0 Sensitivity 0.71 (0.61-0.81) Specificity 0.90 (0.87-0.94) 1744 (12) Median 12.4% (0.8% to 44%) With a prevalence of 8%*, 8 out of 100 patients will develop IA. Of these, 2 will be missed by the Platelia test (29% of 8), but will be tested again. Of the 92 patients without IA, 9 will be unnecessarily referred for CT scanning. In children (1 study, 32 participants), the sensitivity was higher (80%) and the specificity was higher (98%). 
Cut-off 1.5 Sensitivity 0.62 (0.45-0.79) Specificity 0.95 (0.92-0.98) 2600 (17) Median 7.4% (0.8% to 34%) With a prevalence of 8%*, 8 out of 100 patients will develop IA. Of these, 3 will be missed by the Platelia test (36% of 8), but will be tested again. Of the 92 patients without IA, only 5 will be unnecessarily referred for CT scanning. In children (1 study, 17 participants), the sensitivity was higher (100%) and the specificity was lower (50%). 


What factors influence the diagnostic accuracy of galactomannan for invasive aspergillosis? Patients/population: immunocompromized patients, mostly hematology patients. Prior testing: varied, mostly underlying disease or symptoms (fever, neutropenia). Setting: mainly hematology or cancer departments, mainly inpatients. Index test: a sandwich ELISA for galactomannan, an Aspergillus antigen. Importance: depends on the time-gain the test may give. Reference standard: gold standard is autopsy, but that is nearly never done; so in most studies the reference standard is composed of clinical and microbiological criteria. Studies: patient series or case-control studies, not using an in-house test and not excluding possibly infected patients. Studies had to report cut-off values that were used (n = 29). The analyses were done with cut-off value as first covariate and additional characteristics as second covariate. 
Subgroup Second Covariate Sensitivity (95% CI) Specificity (95% CI) Comments 
Cut-off 0.5 ODI None 0.79 (0.64 to 0.93) 082 (0.71 to 0.92) For none of the covariates added to cut-off value 0.5 ODI, sensitivity or specificity exceeded 90%. The studies that selected only patients with unresponsive fever reported a significantly lower sensitivity than the other two groups (P = 0.0093). Antifungal prophylaxis significantly decreased specificity (P = 0.029). Antifungal therapy significantly increased specificity (P = 0.047). Using the EORTC criteria was associated with a significantly lower sensitivity (P = 0.03). 
No selection Unresponsive fever  Other selection 0.73 (0.54 to 0.92) 0.68 (0.45 to 0.90) 0.89 (0.79 to 0.99) 0.83 (0.69 to 0.96) 0.88 (0.77 to 0.99) 0.82 (0.67 to 0.96) 
Antifungal prohylaxis No prophylaxis 0.82 (0.69 to 0.96) 0.71 (0.51 to 0.92) 0.88 (0.80 to 0.96) 0.77 (0.65 to 0.89) 
Antifungal therapy No therapy 0.82 (0.70 to 0.95) 0.64 (0.39 to 0.90) 0.89 (0.80 to 0.98) 0.78 (0.67 to 0.90) 
EORTC criteria used Other criteria used 0.69 (0.52 to 0.86) 0.86 (0.76 to 0.97) 0.85 (0.75 to 0.95) 0.82 (0.70 to 0.95) 
Cut-off 1.0 ODI None 0.71 (0.61 to 0.81) 090 (0.87 to 0.94) Sensitivity varies from 54% to 83%, depending on the subgroup tested.   Specificity varies from 86% to 94%.   The studies that selected only patients with unresponsive fever reported a significantly lower sensitivity than the other two groups (P = 0.0093). Antifungal prophylaxis significantly decreased specificity (P = 0.029). Antifungal therapy significantly increased specificity (P = 0.047). Using the EORTC criteria was associated with a significantly lower sensitivity (P = 0.03). 
No selection Unresponsive fever  Other selection 0.61 (0.38 to 0.83) 0.54 (0.34 to 0.75) 0.82 (0.73 to 0.91) 0.89 (0.87 to 0.98) 0.93 (0.87 to 0.99) 0.89 (0.82 to 0.95) 
Antifungal prohylaxis No prophylaxis 0.77 (0.64 to 0.89) 0.64 (0.47 to 0.80) 0.93 (0.90 to 0.97) 0.86 (0.80 to 0.92) 
Antifungal therapy No therapy 0.76 (0.66 to 0.87) 0.56 (0.34 to 0.77) 0.94 (0.90 to 0.98) 0.88 (0.83 to 0.93) 
EORTC criteria used Other criteria used 0.63 (0.51 to 0.75) 0.83 (0.73 to 0.93) 0.90 (0.85 to 0.95) 0.88 (0.81 to 0.95) 
Cut-off 1.5 ODI None 0.62 (0.45 to 0.79) 0.95 (0.92 to 0.98) Although a cut-off value of 1.5 ODI results in the highest specificity, sensitivity may be below 50% in some situations. The studies that selected only patients with unresponsive fever reported a significantly lower sensitivity than the other two groups (P = 0.0093). Antifungal prophylaxis significantly decreased specificity (P = 0.029). Antifungal therapy significantly increased specificity (P = 0.047). Using the EORTC criteria was associated with a significantly lower sensitivity (P = 0.03). 
No selection Unresponsive fever  Other selection 0.47 (0.16 to 0.78) 0.40 (0.17 to 0.64) 0.72 (0.58 to 0.87) 0.94 (0.87 to 1.00) 0.96 (0.91 to 1.00) 0.93 (0.89 to 0.97) 
Antifungal prohylaxis No prophylaxis 0.55 (0.34 to 0.77) 0.70 (0.51 to 0.89) 0.96 (0.94 to 0.99) 0.92 (0.87 to 0.97) 
Antifungal therapy No therapy 0.69 (0.52 to 0.86) 0.46 (0.21 to 0.71) 0.97 (0.95 to 0.99) 0.93 (0.90 to 0.97) 
EORTC criteria used Other criteria used 0.57 (0.40 to 0.74) 0.79 (0.65 to 0.94) 0.93 (0.89 to 0.97) 0.92 (0.86 to 0.98) 


DISCUSIÓN
Resumen de los resultados principales

Se incluyeron 42 estudios en la revisión, pero los resultados de los metanálisis se basan en los 29 estudios que informaron explícitamente el uso del ELISA de galactomanano comercialmente disponible y el valor(s) de corte y que incluyeron los resultados de las cuatro categorías de pacientes: AI comprobada, probable, posible, sin AI. Las características de calidad que estaban mal informadas fueron: el tiempo entre el ELISA de galactomanano y el diagnóstico real, si la referencia y las pruebas índices y de referencia se realizaron de una manera cegada, y la fuente de financiamiento.

La sensibilidad media (estudios de niños excluidos) del ELISA de galactomanano a un valor de corte del IDO de 0,5 fue 79% (IC del 95%: 64% a 93%) y la especificidad media 82% (IC del 95%: 71% a 92%). La sensibilidad y la especificidad media con el IDO 1,0 fue un 71% (IC del 95%: 61% a 81%) y un 90% (IC del 95%: 87% a 94%) respectivamente y con IDO 1,5 fue 62% (IC del 95%: 45% a 79%) y 95% (IC del 95%: 92% a 98%), respectivamente. Especialmente la sensibilidad fue muy heterogénea. Parte de esta heterogeneidad se puede explicar por la inclusión de los estudios pequeños y de los estudios con baja prevalencia. VerResumen de los resultados 1.

Los estudios que usaron los criterios EORTC/MSG desde 2002 como estándar de referencia tenían una sensibilidad significativamente menor. En los niños, la sensibilidad fue mayor que en los adultos. Los estudios que sólo incluyeron pacientes con fiebre que no respondió al tratamiento antibacteriano, informaron una sensibilidad menor que los otros estudios. La prevalencia de AI no tuvo efectos sobre la sensibilidad o la especificidad, pero la profilaxis antimicótica o el tratamiento si lo tuvo (la profilaxis se asoció con una especificidad significativamente menor; el tratamiento se asoció con una especificidad significativamente mayor). Los ítems de calidad no tuvieron influencia significativa sobre la sensibilidad o la especificidad. Ver Resumen de los resultados tabla 2.

Resultados comparados con otros informes

Se han publicado varias revisiones en los años recientes sobre la (ausencia de) utilidad del ELISA de galactomanano para el diagnóstico de la aspergilosis invasiva (Mennink-Kersten 2004; Pfeiffer 2006; Segal 2006; Verdaguer 2007)). La mayoría de estas revisiones, sin embargo, se basan en métodos no sistemáticos. Pfeiffer y colegas realizaron un enfoque sistemático para resumir todos los estudios disponibles hasta 2005 (Pfeiffer 2006)). Aunque este metanálisis tiene limitaciones metodológicas (la sensibilidad y la especificidad se resumieron por separado, por ejemplo), sus resultados en los diferentes subgrupos de acuerdo con el valor de corte no fueron muy diferentes de los de esta revisión (Leeflang 2006)). Como un cambio en el valor de corte siempre producirá un cambio opuesto de la sensibilidad y la especificidad entre los estudios, se estudió el efecto de otros factores potenciales que se incluyeron como covariables adicionales al valor de corte. Esta conducta da una estimación más realista de la sensibilidad y la especificidad propia de un cierto grupo de estudios. Pfeiffer 2006 también recomendó que un valor de corte mayor, y no un valor de corte menor, mejora la exactitud de la prueba diagnóstica. Sin embargo, sólo se basaron en el odds ratio diagnóstico (ORD) para esta conclusión. El uso del ORD para guiar las decisiones clínicas sobre el uso de una prueba diagnóstica tiene algunas limitaciones graves. No tiene en cuenta la importancia relativa de los resultados falsos positivos o falsos negativos. Una prueba con una sensibilidad de un 70% y una especificidad de un 90% tiene el mismo ORD que una prueba con una sensibilidad de un 90% y una especificidad de un 70%, pero las consecuencias clínicas de perder un paciente enfermo (falso negativo) no son idénticas a las de administrar tratamiento innecesario a un paciente no enfermo (falso positivo).

Fortalezas y limitaciones de la revisión

Se examinó la exactitud diagnóstica de un ELISA de galactomanano disponible comercialmente para diagnosticar la aspergilosis invasiva (AI) según las apreciaciones y métodos más recientes de los metanálisis para el diagnóstico. Los resultados sin embargo pueden estar sesgados por el uso y la implementación del estándar de referencia, de una manera que no se ha podido detectar. Sólo se incluyeron estudios que usaron los criterios EORTC/MSG o un estándar de referencia similar, pero es concebible que estos criterios pueden interpretarse subjetivamente, especialmente con respecto a los criterios de los factores del huésped. Las diferentes interpretaciones del estándar de referencia puede haber sido la razón de las grandes diferencias encontradas en la distribución de los pacientes con AI comprobada, probable, posible y sin AI. Una proporción relativamente grande de pacientes con AI comprobada y probable puede indicar que el estándar de referencia se interpreta de una manera liberal, que hace que haya más pacientes con AI comprobada/probable que realmente pueden no tener AI. En ese caso, la sensibilidad estimada será menor que la sensibilidad real.

Otra indicación de que el estándar de referencia no se puede interpretar de la misma manera en cada estudio es la diversidad de la prevalencia encontrada entre los estudios. La prevalencia de la AI comprobada y probable combinada varió de 0,8% a 44%, con una mediana general de 7,8%. Las diferencias de la prevalencia pueden ser causadas por varios mecanismos, entre los cuales están las diferentes interpretaciones de los estándares de referencia, las diferencias de la población subyacente, de la selección de los participantes y del patrón de referencia (la vía por la que los participantes fueron referidos al estudio). Estos mecanismos también pueden ser causa de diferencias en la exactitud de la prueba diagnóstica, pero pueden tener un efecto diferente sobre la sensibilidad y sobre la especificidad. Por ejemplo, los grupos de pacientes con una prevalencia mayor pueden incluir casos más graves de la enfermedad (Mulherin 2002)). En esa situación, se puede esperar que los grupos de pacientes con una prevalencia mayor también muestren una sensibilidad mayor, porque los casos más graves darán lugar a más verdaderos positivos y menos falsos negativos. No se encontró, sin embargo, ningún efecto significativo de la prevalencia sobre la exactitud diagnóstica cuando se usó la prevalencia como una covariable continua (resultados no mostrados), o cuando se usó la prevalencia como covariable dicotómica (ver Tabla 6). Este resultado puede ser porque los pacientes fueron seleccionados como “en alto riesgo” antes de que desarrollaran la AI, lo que sólo cambia la proporción de pacientes con AI comprobada o probable en este grupo, pero no la gravedad de esta enfermedad en el grupo de alto riesgo. Otra explicación puede ser que no hay relación entre la gravedad de la AI y el título de galactomanano en el suero.

Otro factor que no se pudo controlar fue el tiempo entre la prueba índice y el estándar de referencia. Dado que el estándar de referencia en esta revisión fue un estándar de referencia compuesto, el diagnóstico final podía haberse hecho en varios puntos temporales y a diferentes intervalos de la prueba índice. Si el tiempo entre la prueba índice y el estándar de referencia es demasiado largo, el estado real de la enfermedad del paciente puede haber cambiado en el momento en que se evaluó el estándar de referencia.

Se definieron los pacientes comprobados y probables como los que tenían AI y los posibles y sin AI como los que no la tenían, para construir las tablas dos por dos. Depende de la asociación entre los resultados de la prueba de galactomanano y de si podía haber influido en los resultados el estado real de base de la AI en los “probables” y los “posibles”.

Aplicabilidad de los resultados a la práctica clínica y a la política

Se examinó la exactitud diagnóstica de una sola prueba, pero habría valido la pena investigar el valor relativo del ELISA de galactomanano junto a todas las otras pruebas que pueden realizarse. Sin embargo, la prueba de galactomanano tiene la ventaja de que no es una prueba invasiva y en consecuencia se puede realizar en pacientes muy enfermos. En algunos pacientes, por lo tanto, puede ser la única prueba disponible. En ese caso, esta revisión da un resumen valioso de las posibilidades y los defectos de la prueba. Además, el uso actual del ELISA de galactomanano y su lugar en la clínica difiere de un lugar a otro. Por lo tanto, podía haber sido muy difícil hacer las comparaciones pertinentes para un público más amplio.

En algunos consultorios, la prueba de galactomanano se usa además del cuadro clínico del paciente y de las radiografías de tórax, como una herramienta para monitorizar si el paciente inmunocomprometidos desarrolla la AI. Si un paciente tiene fiebre y síntomas pulmonares que no responden al tratamiento antimicrobiano, será derivado para realizarse una TC de alta resolución (TCAR). Si la prueba de galactomanano es positiva, el paciente también será derivado para realizarse una TCAR; se cree en general que la prueba de galactomanano se torna positiva antes de que se desarrollen los signos clínicos de la aspergilosis. En consecuencia, el uso de esta prueba contribuirá a remitir precozmente al paciente para realizarle una TCAR, y para iniciar el tratamiento, si la prueba es positiva, antes de que se manifiesten los síntomas. Lo que a su vez puede originar una mayor tasa de tratamiento exitoso.

Esta supuesta ventaja de la prueba de galactomanano, sin embargo, se apoya en tres supuestos: (1) la prueba de Platelia ciertamente es positiva antes de que el paciente muestre signos y síntomas; (2) la TCAR también muestra los signos de AI en ese momento; y (3) el tratamiento precoz produce una tasa mayor de éxito. De los 42 estudios que se incluyeron en esta revisión, 24 no proporcionaron ninguna información útil sobre el momento en el que la prueba de galactomanano fue positiva. Cinco estudios informaron que la prueba nunca fue positiva antes de la TC, del diagnóstico o de los signos clínicos. Los otros estudios que informaron acerca del tiempo entre una prueba de galactomanano positiva y otras pruebas o signos clínicos, informaron períodos que variaron desde alrededor de 60 días antes a alrededor de 50 días después de cualquier otra prueba (TC, radiología, signos clínicos, fiebre, diagnóstico) para la aspergilosis. No fue posible calcular una media o mediana del tiempo, o aún la probabilidad de que la prueba de galactomanano fuera positiva antes que las otras pruebas para el diagnóstico. De manera que no se pudo evaluar la probabilidad de que los dos primeros supuestos fueran verdaderos.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

El valor de la prueba de galactomanano dependerá de la función que los resultados de esta prueba desempeñarán en las decisiones clínicas para comenzar el tratamiento de la aspergilosis. Se puede comparar el valor de corte del IDO de 0,5 con el de 1,5 en un grupo de 100 pacientes potenciales con AI con una prevalencia de la enfermedad de 8% (la mediana de la prevalencia general). En tal población, ocho pacientes tendrán AI comprobada o probable y 92 no. Si se usa la prueba con un valor de corte de 0,5; entonces se perderían dos pacientes con AI (78% de sensibilidad, tasa de falsos negativos de 22%). Aunque todavía se realice la monitorización de los signos clínicos de estos pacientes en la mayoría de las situaciones clínicas, la expectativa es que la AI se detectará posteriormente. Se tratarán 17 pacientes innecesariamente con antimicóticos o serán derivados innecesariamente para pruebas de diagnóstico adicionales (p.ej. TCAR) (especificidad de 81%, tasa de falsos positivos 19%). Si se usa la prueba con un valor de corte de 1,5; entonces se perderían tres pacientes con AI (64% de sensibilidad, tasa de falsos negativos 36%) y otros cinco serán tratados o referidos innecesariamente (especificidad de 95%, tasa de falsos positivos 5%). Los médicos deben decidir si los números que siguen al uso de la prueba con el valor de corte del IDO de 0,5 son más o menos aceptables que los que siguen al uso de la prueba con el valor de corte del IDO de 1,5.

Implicaciones para la investigación

Esta revisión mostró que aunque se realizó una buena estimación de la exactitud de la prueba del ELISA de galactomanano para el diagnóstico de la AI, no se tienen suficientes datos para estimar su valor en la práctica clínica. Los estudios futuros deben informar el espectro de pacientes en los que se usa la prueba inequívocamente, así como el tiempo entre el resultado de la prueba índice y el diagnóstico real, o entre el resultado de la prueba índice y los resultados de otras pruebas. También sería útil si los investigadores presentaran más claramente los resultados individuales de los componentes del estándar de referencia.

La exactitud diagnóstica de la prueba de Platelia se ha evaluado en varios estudios. Es el momento de que los estudios que evalúan esta prueba como herramienta de monitorización, tengan en cuenta el tiempo hasta el diagnóstico. También sería útil investigar el valor adicional que proporciona el ensayo Platelia por encima de las otras pruebas para diagnosticar la AI.


AGRADECIMIENTOS

Ningún agradecimiento.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Todos los autores declararon que no tienen conflictos de intereses.


TABLAS

Characteristics of included studies [ordered by year of study]

ID Verweij 1995 
Clinical features and settingsImmunocompromized patients at high risk for IA. No further info provided. 
ParticipantsNetherlands. Age ranged from 6 to 78 years; 47% males. 61 participants in total. 
Study designConsecutive series of patients. 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, as defined by (unclear) EORTC-like with 4 categories differing from. No reference. 
Index and comparator testsPlatelia aspergillus. Stored samples were tested. At least two samples per pt. One or two consecutive samples were positive; the rest was negative. Cut-off value: > 1 ng/ml, single sample. 
 
ID Sulahian 1996 
Clinical features and settingsPatients with hematological malignancies undergoing allogeneic Bone Marow Transplantation (BMT). Inpatients; monitoring clinical course. 
ParticipantsFrance. No info about age or gender. 217 participants in total. 
Study designProspective; consecutive series of patients. 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, as defined by EORTC-like criteria, no citation. Proven or possible IA versus no IA. 
Index and comparator testsPlatelia aspergillus. Sera were sampled weekly the first moth after BMT and then monthly. Division was made between < 30 days before diagnosis; > 30 days before diagnosis and after onset of symptoms. Analysis: any positive = positive; no positive = negative. Cut-off: 0.8 ODI, subsequent samples. 
 
ID Bretagne 1997 
Clinical features and settingsNeutropenic children and adults with hematological malignancy or aplastic anaemia; undergoing steroid therapy; or rehospitalized following allogeneic bone marrow transplantation. Inpatients; monitoring clinical course. 
ParticipantsAge ranged from 8 to 68 years; 66% males. France. 41 participants. 
Study designProspective; consecutive series of patients. 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, according to EORTC-like criteria, patients divided into five groups. Citations: Rogers 1990 and Denning 1991
Index and comparator testsPlatelia: serum collected once weekly and at admission. The mean of two, simultaneously taken samples was retained. A patient was said to be secondarily positive if he or she had more than two consecutive galactomannan titers =1 ng/ml. 
 
ID Tabone 1997 
Clinical features and settingsImmunocompromized children and adolescents from the hematology and oncology pediatric unit. Hematology and oncology pediatric unit, in- and outpatients 
ParticipantsAge ranged from 4 months to 17 years; 57% males. France. 76 participants. 
Study designProspective; consecutive series of patients. 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, as defined by EORTC-like criteria (no reference) 
Index and comparator testsPlatelia aspergillus. Samples were collected at admission and thereafter for inpatients weekly and for outpatients at every visit. Positive if two consecutive samples were positive. Cut-off: 0.8 ODI, subsequent samples. 
 
ID Bretagne 1998 
Clinical features and settingsHematology patients with neutropenia or receiving steroid therapy following allogeneic bone marrow transplantation (BMT). Inpatients; monitoring clinical course. 
ParticipantsFrance. 41 participants, no info about age or gender. 
Study designRetrospective study 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, according to EORTC-like criteria, patients divided into five groups. Reference to Rogers 1990 and Denning 1991
Index and comparator testsPlatelia: Serum was collected on admission and then once weekly. Quantitative results were used in stead of index. Cut-off value was single sample of 1 ng/ml. 
 
ID Machetti 1998 
Clinical features and settingsPatients undergoing allogeneic bone marrow transplantation (BMT). Inpatients; monitoring clinical course. 
Participants22 participants, no info about age or gender. Italy. 
Study designStudy design not clear 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, as defined by EORTC-like criteria 
Index and comparator testsPlatelia. Serum samples were collected three times a week during the first month and once a week during the second and third month. Positivity was defined as at least two consecutive positive samples. One or less positive was considered negative. Cut-off: positive if > 1.5 ODI and negative if < 1.0 ODI. 
 
ID Williamson 2000 
Clinical features and settingsChildren and adults undergoing bone marrow transplantation (BMT) or chemotherapy for hematological malignancy with severe neutropenia. Inpatients. Monitoring clinical course. 
Participants104 participants, age ranged from 3 months to 56 years. No info about gender. UK. 
Study designProspective; consecutive series of patients; blood samples re-analyzed later for ELISA. 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, as defined by EORTC-like criteria, no reference, three groups. 
Index and comparator testsPlatelia aspergillus. Serum samples were collected and tested twice weekly. One positive is positive; no positive at all is negative. Cutoff value not reported. 
 
ID Ulusakarya 2000 
Clinical features and settingsChildren and adults undergoing bone marrow transplantation (BMT). Monitoring clinical course, no further info. 
Participants135 participants, age ranged from 6 to 78 years; 47% males. France. 
Study designConsecutive series of patients. 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, as defined by EORTC-like criteria, citation Machetti 1998. Proven+probable+possible versus no IA. 
Index and comparator testsPlatelia Aspergillus. Antigenemia was monitored weekly. 507 samples from135 patients were analyzed during 193 neutropenic periods. Positive = one or more positives; negative = all negatives. Cut-off: 1.0 and 1.5 reported. 
 
ID Sulahian 2001 
Clinical features and settingsChildren with hematological malignancies and adults undergoing bone marrow transplantation (BMT), inpatients. 
Participants855 participants, ‘possibles’ were not included in the analyses. Age ranged from 6 to 54 years. No info about gender. France. 
Study designProspective; consecutive series of patients. 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, as defined by EORTC-like criteria, based on the retrospective review of clinical charts, radiology, CT scans, and mycological criteria. Proven and probable versus no IA. 
Index and comparator testsPlatelia aspergillus. Two consecutive positive tests were considered positive. The rest was negative. Suspected patients were excluded. Cut-off: 1.5 ODI. 
 
ID Fortun 2001 
Clinical features and settingsAdults undergoing liver transplantation and who were not colonized with Aspergillus spp. No other details reported. 
Participants42 participants, 'possibles' were excluded from the study. Age ranged from 25 to 66 years. No info about gender. Spain. 
Study designSeparate sampling of IA cases and controls; controls were also liver transplants 
Target condition and reference standard(s)invasive aspergillosis. EORTC-like criteria, citation Denning 1994. Proven and probable IA versus no IA. 
Index and comparator testsPlatelia: a single positive specimen was required to classify a patient as positive for the assay. Cut-off 1.0 ODI. 
 
ID Herbrecht 2002 
Clinical features and settingsNeutropenic children and adults with a persistent fever despite antibiotics, but without any other signs of infection. Daily monitoring clinical course. 
Participants177 participants, age ranged from 4 months to 88 years. France. No further info provided. 
Study designConsecutive series of patients. Episode-based analysis. 
Target condition and reference standard(s)invasive aspergillosis. EORTC-criteria, citation Ascioglu 2002
Index and comparator testsPlatelia: sera with an index > 1.5 ODI were considered positive. 
 
ID Maertens 2002 
Clinical features and settingsAdults with hematological disorders who underwent myeloablative allogeneic stem cell transplantation (ASCT). Exclusion of autologous transplants and patients undergoing nonmyeloablative conditioning. 
Participants100 participants, age ranged from 17 to 58 years; 67% males. Belgium; no further details provided. 
Study designProspective; consecutive series of patients. 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, as defined by EORTC criteria (Ascioglu 2002
Index and comparator testsPlatelia. Serum samples were collected twice weekly, and more often if patients were proven or probable. Two consecutives was positive. Results were reported back to clinicians once a week. Cut-off value 1.0 ODI. 
 
ID Doermann 2002 
Clinical features and settingsInpatients, no further info provided. 
Participants423 adult participants. No further characteristics reported. Age of cases ranged from 16 to 70 years; no info about gender. France. 
Study designStudy design not clear 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, according to EORTC-like criteria. 
Index and comparator testsPlatelia: no further details reported. Sera were tested twice a week in patients at risk. Two consecutive samples is positive, the rest is negative. Cut-off = 1.5 ng/ml. 
 
ID Bialek 2002 
Clinical features and settingsChildren undergoing bone marrow transplantation (BMT), no other details reported 
Participants17 participants, age ranged from 1 month to 9 years; 59% males. France or Germany. 
Study designStudy design not clear. 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, according to EORTC criteria, EORTC-website cited. 
Index and comparator testsPlatelia: screening (but not reported how often), single sample positive is positive; < 1.0 is negative and > 1.5 is positive. 
 
ID Moragues 2003 
Clinical features and settingsSevere neutropenic patients in the hematological department. Monitoring clinical course, inpatients. 
Participants54 participants, no info about age or gender. Spain. 
Study designRetrospective study 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, as defined by EORTC criteria (Ascioglu 2002
Index and comparator testsPlatelia. Twice a week was sampled. Two consecutive positive samples was considered as a positive result. No explanation negative result. Cut-off 1.5 ODI 
 
ID Jarque 2003 
Clinical features and settingsAdults in the hematological department, undergoing bone marrow transplantation (BMT or chemotherapy. Inpatients. 
Participants100 participants, ‘possibles’ were excluded from study. Age ranged from 21 to 70 years. No info about gender. Spain. 
Study designProspective; consecutive series of patients. 
Target condition and reference standard(s)invasive aspergillosis according to EORTC criteria (Ascioglu 2002). Proven and probable versus no IA. 
Index and comparator testsPlatelia: twice a week; some patients only once a week. Cut-off value >1.5 ODI is positive 
 
ID Pinel 2003 
Clinical features and settingsPatients from hematological and intensive care units that were at risk for invasive fungal infections. Inpatients, monitoring clinical course. 
Participants807 participants, no info about age; 62% of the cases were male. France. 
Study designProspective; series of patients with same risk profile. 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, as defined by EORTC criteria (Ascioglu 2002
Index and comparator testsPlatelia. Two consecutive positive patient samples were necessary to suspect IA. In analyses also looked at single sample results. Cut-offs analyzed: > 1.0 ODI subsequently; 0.5, 1.0, 1.5 as single sample. 
 
ID Kallel 2003 
Clinical features and settingsChildren and adults that were neutropenic; predominantly allograft patients. Inpatients, monitoring clinical course. 
Participants74 participants, age ranged from 8 to 47 years. No info about gender. Tunisia. 
Study designProspective; series of patients with same risk profile. 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, defined by the EORTC criteria 
Index and comparator testsPlatelia. Sera were monitored weekly on Mondays and Tuesdays. Both days positive = positive. All other results = negative. Cut-off 1.5 ODI. 
 
ID Becker 2003 
Clinical features and settingsAdult hematological patients with neutropenia. Inpatients, monitoring of clinical course. 
Participants160 participants, age ranged from 18 to 79 years. No info about gender. Netherlands. 
Study designProspective; consecutive series of patients. 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, modified EORTC criteria (they added two extra categories) (Ascioglu 2002). 
Index and comparator testsPlatelia: serum was sampled twice weekly during neutropenia. Two subsequent positive samples were considered positive. Cut-off 1.0 ODI. 
 
ID Rovira 2004 
Clinical features and settingsAdults undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in institution and adult outpatients receiving immunosuppressive therapy. Inpatients were screened twice weekly; outpatients weekly, if possible. 
Participants74 participants, age ranged from 15 to 60 years; 61% males. Spain. 
Study designProspective; consecutive series of patients. 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, as defined by EORTC criteria (Ascioglu 2002
Index and comparator testsPlatelia. Serum was monitored twice a week until discharge or death. Outpatients were monitored weekly where possible. Positive was above 1.5 and negative was below 1.0. In between was undetermined. Total of 832 samples from 74 patients. Positive was one or more positive; negative was all negative. 
 
ID Challier 2004 
Clinical features and settingsChildren and adults with suspected or confirmed invasive pulmonary aspergillosis and 29 control patients. Inpatients, no further info provided. 
ParticipantsResults of children and adults reported separated: 20 adults and 21 children. Age below 77 years; 63% male. France. 
Study designSeparate sampling of IA cases and controls. 
Target condition and reference standard(s)invasive aspergillosis, according to EORTC criteria, Ascioglu 2002 cited. 
Index and comparator testsPlatelia: at least 2 serum samples were obtained from each patient over a maximum of two months before and/or after suspected infection. Cut-off 1 ng/ml, single sample. 
 
ID Maertens 2004 
Clinical features and settingsNeutropenic adult inpatients receiving chemotherapy for Acute Myelogenous Leukemia or Myelodysplastic Syndrome, myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, or receiving high-dose steroids for Acute Lymphogenous Leukemia. 
Participants124 participants, age ranged from 16 to 79 years; 61% males. Belgium. 
Study designProspective; consecutive series of patients. 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, as defined by EORTC criteria (Ascioglu 2002
Index and comparator testsPlatelia. Serum samples were taken at least twice weekly, until the end of neutropenia, hospitalization or until death. Negative was below 1 and all others were reported as they were (e.g. 1.45). True positive when two consecutive samples were positive. 
 
ID Adam 2004 
Clinical features and settingsAdults with hematological malignancies who were likely to be severely neutropenic. Inpatients, monitoring clinical course. 
Participants225 participants, age ranged from 16 to 74 years. No info about gender. France. 
Study designProspective; consecutive series of patients. 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, defined according to EORTC criteria, reference Acioglu 2002. 
Index and comparator testsPlatelia: galactomannan antigenaemia is monitored weekly; first positive result is regarded positive. Cut-off 1.5 ODI. 
 
ID Marr 2004 
Clinical features and settingsChildren and adults undergoing bone marrow transplantation. Monitoring clinical course, no further info provided. 
Participants67 participants, age ranged from 5 to 66 years. No info about gender. USA. 
Study designPatients were enrolled prospectively; blood samples were analyzed after storage. 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, as defined by EORTC criteria (Ascioglu 2002
Index and comparator testsPlatelia. Blood samples were obtained weekly. Samples were frozen and relabelled randomly; samples were analyzed blinded  to both the source of the samples and clinical data. Samples that had an ODI above 0.5 were tested again to verify positive result. At least one sample had to be obtained within 1 week before or after diagnosis. 
 
ID Kawazu 2004 
Clinical features and settingsAdults with hematological disorders that were neutropenic, underwent chemotherapy, had persistent fever despite antibiotics, acute graft versus host disease, or received corticosteroids. Weekly screening of inpatients. 
Participants149 participants, age ranged from 17 to 74 years; 70% males. Japan. 
Study designProspective; consecutive series of patients. Episode-based analysis. 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, as defined by the EORTC criteria (Ascioglu 2002
Index and comparator testsPlatelia. Serum was monitored weekly. Treatment episodes with only one or two measurements were excluded. Positive is either one positive sample or two consecutive positive samples. All the rest is negative. Cut-off 0.6 ODI. 
 
ID Buchheidt 2004 
Clinical features and settingsAdults with haematological malignancies undergoing chemotherapy or bone marrow transplantation and fulfilled host factor criteria (Ascioglu 2002). Inpatients. 
ParticipantsGermany, 177 participants, age ranged from 17 to 81 years. No further info. 
Study designStudy design not clear. Episode-based analysis. 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, according to EORTC criteria (Ascioglu 2002). 
Index and comparator testsPlatelia: positivity was defined as two or more serial samples with ODI > 1.5 times the cut-off index and with > 0.7 times the cut-off index. On average every three days, samples were measured. 
 
ID Husain 2004 
Clinical features and settingsAdults undergoing lung transplantation. No neutropenic patients. Inpatients. 
Participants70 participants, no ‘possibles’ defined. Age ranged from 21 to 68 years; 47% males. USA. 
Study designProspective; consecutive series of patients. 
Target condition and reference standard(s)invasive aspergillosis according to EORTC criteria (Ascioglu 2002
Index and comparator testsPlatelia: blood samples were collected twice weekly; ODI of 0.5 was considered positive. 
 
ID Weisser 2005 
Clinical features and settingsAdults undergoing autologous or allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) or receiving chemotherapy. Inpatients; monitoring clinical course. 
Participants161 participants, age ranged from 16 to 78 years; 51% males. Switzerland. 
Study designProspective; consecutive series of patients. Episode-based analysis. 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, as defined by EORTC criteria 
Index and comparator testsPlatelia aspergillus. Sera were tested twice weekly. Two consecutives positive was considered positive. Cut-off = 0.5 ODI. 
 
ID Pereira 2005 
Clinical features and settingsChildren and adults undergoing hematopoietic stem cell transplantation and who were suspected of having fungal infections plus 22 control samples. No further details provided 
Participants17 cases and 22 controls. 1 patient younger than 10 years; 1 patient older than 40; rest between 10 and 40 years. 51% male. Brasil. 
Study designProspectively collected serum samples; analyzed after years being stored. Separate sampling of IA cases and controls. 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, as defined by EORTC criteria (Ascioglu 2002
Index and comparator testsPlatelia. Serum samples were collected within a 15-60 days interval, before and during the period when diagnosis of invasive fungal infection was established. In patients without any fungal infection, samples were selected at random. The samples selected for this study were stored and frozen for 1 to 5 years. Cut-off pos if > 1.5 ODI and neg if < 1.0 ODI. 
 
ID Marr 2005 
Clinical features and settingsChildren and adults with hematological malignancies, no further info reported. 
Participants315 participants, ‘possibles’ excluded. Age ranged from 5 to 66 years; 54% males. Canada and USA. 
Study designThree different series of patients with same risk profile; all retrospectively analyzed for GM. 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, as defined by EORTC criteria (Ascioglu 2002
Index and comparator testsPlatelia. Blood samples were collected twice weekly. For the per-patient analysis, each patient was classified as positive if they ever had a positive test result. Negative was having none positive test results. The data set was restricted to include only data from patients who had serum samples obtained within 14 days before or after diagnosis. Cut-off values: single sample above 1.5, 1.0 or 0.5 ODI. 
 
ID Allan 2005 
Clinical features and settingsAdults undergoing allogeneic or autologous stem cell transplantation or intensive chemotherapy, no other details reported. 
Participants125 participants, age ranged from 16 to 76 years. No info about gender. Scotland. 
Study designProspective; series of patients with same risk profile. Episode-based analysis. 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, according to EORTC criteria (Ascioglu 2002). 
Index and comparator testsPlatelia: twice-weekly screening; different ways of defining positive result reported and different cut-off values. 
 
ID Pazos 2005 
Clinical features and settingsAdult hematological cancer patients at high risk (Prentice 2000). Inpatients; monitoring clinical course. 
Participants40 participants, age ranged from 18 to 70 years; 58% males. Spain. 
Study designProspective; consecutive series of patients. Episode-based analysis. 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, as defined by EORTC criteria (Ascioglu 2002
Index and comparator testsPlatelia. Samples were collected twice weekly until the risk fir IFI had ended; true positive when two consecutive samples were positive. Rest is negative. Cut-off 1.5 ODI. 
 
ID Scotter 2005 
Clinical features and settingsChildren and adults undergoing stem cell transplantation or chemotherapy for hematological malignancy and had fever for > 96 hrs. Inpatients. 
Participants25 participants, age of cases ranged from 3 to 79 years; 60% males. New Zealand. 
Study designProspective; series of patients with same risk profile. 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, as defined by EORTC criteria (Ascioglu 2002
Index and comparator testsPlatelia. If the patient was febrile at least once per day for four days or if there was a high suspicion of invasive fungal infection, samples were assayed for galactomannan testing and PCR. Number of samples per patient varied from 2 to 32. At each time-point of sample/assay, the patients were classified according to their status at that moment. Negative = all samples negative; positive = at least one sample positive. Many different cut-off values analyzed (0.5, 1.0, 1.5, 2.0 ODI) 
 
ID White 2005 
Clinical features and settingsPatients considered to be at high risk for invasive fungal infection, no further details provided. 
Participants105 participants, no info about age or gender. UK. 
Study designStudy design not clear. 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, as defined by EORTC criteria (no citation) 
Index and comparator testsPlatelia aspergillus. One positive is positive; no positive is negative; not reported how often samples were taken. Positive result: single sample above 1.5 ODI. 
 
ID Yoo 2005 
Clinical features and settingsNeutropenic adults with fever that did not respond to antibiotic-therapy. Inpatients, monitoring of clinical course. 
Participants14 participants, no info about age or gender. Korea. 
Study designProspective; consecutive series of patients. Possible cases were regarded as non-IA. 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, as defined by EORTC criteria, Ascioglu 2002 cited. In analyses proven and probable versus possible and no IA. 
Index and comparator testsPlatelia aspergillus. Blood samples were usually obtained twice a week until the patient recovered from neutropenia. Two consecutive positive samples was considered as a positive result. No explanation negative result. Many different cut-off values analyzed. 
 
ID Suankratay 2006 
Clinical features and settingsPatients receiving chemotherapy or allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Patients under 16 and patients undergoing autologous stem cell transplantation were excluded. Inpatients; monitoring of clinical course. 
ParticipantsAll 50 patients older than 16; 46% male. Thailand. 
Study designProspective study. Consecutive series of patients. 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, as defined by EORTC criteria (Ascioglu 2002
Index and comparator testsPlatelia Aspergillus. Blood samples were obtained once or twice weekly until death or discharge. Two subsequent positive samples were needed to get a positive test result. Cut-off 0.5, 0.75, 1.0, 1.25, 1.5 ODI. 
 
ID Florent 2006 
Clinical features and settingsPatients with hematological malignancies, inpatients, monitoring of clinical course. 
Participants167 participants of at least 15 years old and who had samples collected within 1 week from diagnosis. No info about gender. France. 
Study designConsecutive series of patients. 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, as defined by the EORTC criteria (Ascioglu 2002
Index and comparator testsPlatelia: patients were tested twice weekly; a single positive sample was required to be test positive. Cut-off = 0.5 ODI. 
 
ID Busca 2006 
Clinical features and settingsAll adult patients undergoing allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Inpatients; monitoring clinical course. 
Participants74 participants, age ranged from 19 to 70 years. No info about gender. Italy 
Study designProspective; consecutive series of patients. 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, according to the EORTC criteria (Ascioglu 2002). 
Index and comparator testsPlatelia. Serum samples were taken twice weekly; galactomannan positivity was defined as an ODI of 1.0 or higher in two subsequent sera. 
 
ID Hovi 2007 
Clinical features and settingsInpatients at the hematology/oncology department, who had an increased risk for developing IA (receiving therapy for remission induction of acute leukemia or myeloablative high-dose chemotherapy followed by Stem Cell Transplantation); monitoring clinical course. 
Participants117 pediatric patients; age ranged from 1 to 16 years; 57% male. Finland. 
Study designProspective; consecutive series of patients. Episode-based analysis. 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, as defined by the EORTC criteria (Ascioglu 2002). 
Index and comparator testsPlatelia. Sera were tested once a week; antigen levels were recorded as positive, borderline or negative. Single and subsequent samples analyzed. Cut-off not reported. 
 
ID Maertens 2007 
Clinical features and settingsInpatients who were at high risk for developing IA because of prolonged neutropenia. 
Participants239 patients older than 16 yrs. Possibles excluded. Age ranged from 16 to 76 years; 59% males. Belgium and the Netherlands. 
Study designRetrospective study. Episode-based analysis. Multicenter study. 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, as defined by the EORTC criteria (Ascioglu 2002
Index and comparator testsPlatelia. Blood samples were tested twice weekly or once daily. Positivity defined as either single sample of above 0.5, 1.0 or 1.5 ODI; or subsequent sample of above 0.5 ODI. 
 
ID Foy 2007 
Clinical features and settingsInpatients undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplantation were screened biweekly; and outpatients when possible. 
Participants121 participants . Age ranged from 4 months to 68 years; 57% male. 
Study designUSA. 
Target condition and reference standard(s)Consecutive series of patients. Retrospective study. 
Index and comparator testsInvasive aspergillosis, as defined by the EORTC criteria (Ascioglu 2002). 
 
ID Lai 2007 
Clinical features and settingsInpatients from Intensive Care Units and hematology/oncology departments. 
Participants189 patients,age ranged from 12 to 76 years. No info about gender. Taiwan. 
Study designStudy design not clear. 
Target condition and reference standard(s)Invasive aspergillosis, as defined by EORTC criteria (Ascioglu 2002). 
Index and comparator testsPlatelia. No further information, except about definition of positive test result and cut-off values. Positive sample = subsequent samples of =1.5 ODI. 
 


Characteristics of excluded studies [ordered by study ID]

StudyReason for exclusion
Abdul 2001 No diagnostic test accuracy 
Agape 1999 Double publication 
Bart-Delabesse 2005 No diagnostic test accuracy 
Boutboul 2002 No diagnostic test accuracy 
Caillot 2001 No diagnostic test accuracy 
Costa 2002 No diagnostic test accuracy 
Fleck 1999 No galactomannan ELISA; AIDS patients. 
Gari-Toussaint 2001 Invalid reference standard 
Giacchino 2006 No diagnostic test accuracy 
Haynes 1990 In-house test (obsolete) 
Haynes 1994 No galactomannan ELISA 
Herrmann 1998 No diagnostic test accuracy 
Hohenthal 2005 No serum (BAL) 
Kami 1999 No serum (BAL) 
Kami 1999a No galactomannan ELISA 
Kami 2000 No galactomannan ELISA 
Kami 2001 Invalid reference standard 
Kappe 1996 No galactomannan ELISA 
Kwak 2004 No diagnostic test accuracy 
Lim 2004 Abstract 
Lombardi 2002 No diagnostic test accuracy 
Maertens 1999 Double publication 
Maertens 2001 Double publication 
Maertens 2005 No diagnostic test accuracy 
Maesaki 1999 No diagnostic test accuracy 
Marr 2003 Abstract 
Mattei 2001 Abstract 
Mordini 2001 Abstract 
Musher 2004 No serum (BAL) 
Pazos 2003 Double publication 
Penack 2004 No diagnostic test accuracy (letter) 
Piens 2001 No galactomannan ELISA 
Piens 2004 No serum (CSF) 
Rath 1996 No galactomannan ELISA 
Reiss 2000 No diagnostic test accuracy (review) 
Rimek 2002 No galactomannan ELISA 
Rogers 1990 In-house assay (obsolete) 
Rohrlich 1996 No diagnostic test accuracy 
Rovira 2003 Double publication 
Salonen 2000 No diagnostic test accuracy 
Sanguinetti 2003 No serum (BAL) 
Siemann 1998 No diagnostic test accuracy 
Siemann 2001 No diagnostic test accuracy 
Stynen 1995 On this in-house test was the Platelia based. 
Ulusakarya 1998 Double publication 
Upton 2005 No diagnostic test accuracy 
Verweij 1995a No serum (BAL) 
Viscoli 2002 No serum (CSF) 
Viscoli 2004 No diagnostic test accuracy 
Wheat 2007 No diagnostic test accuracy 
White 2006 No galactomannan ELISA 
Zedek 2006 Invalid reference standard 


TABLAS ADICIONALES

Table 1 EORTC/MSG Criteria
Proven IA Histopathologic or cytopathologic examination showing hyphae from needle aspiration or biopsy specimen with evidence of associated tissue damage; or positive culture result for a sample obtained by sterile procedure from a normally sterile and clinically or radiologically abnormal site consistent with infection. 
Probable IA At least 1 host factor criterion; and 1 microbiological criterion; and 1 major (or 2 minor) clinical criteria from abnormal site consistent with infection. 
Possible IA At least 1 host factor criterion; and 1 microbiological or 1 major (or 2 minor) clinical criteria from abnormal site consistent with infection. This category is not recommended for use in clinical trials of antifungal agents 

Table 2 Effect cut-off value
Cut-off Value and Analysis Proven and Probable versus Possible and no IA Proven versus Probable, Possible and no IA Proven, Probable and Possible versus no IA 
sensitivity (95% CI) specificity (95% CI) sensitivity (95% CI) specificity (95% CI) sensitivity (95% CI) specificity (95% CI) 
0.5 ODI subgroup 0.78 (0.61 to 0.89) 0.81 (0.72 to 0.88) 0.90 (0.57 to 0.99) 0.76 (0.61 to 0.86) 0.41 (0.24 to 0.60) 0.98 (0.95 to 0.99) 
0.5 ODI as covariate 0.78 (0.64 to 0.91) 0.84 (0.75 to 0.93) 0.90 (0.75 to 1.00) 0.73 (0.60 to 0.85) 0.58 (0.28 to 0.88) 0.87 (0.76 to 0.98) 
1.0 ODI subgroup 12 0.75 (0.59 to 0.86) 0.91 (0.84 to 0.95) 12 0.84 (0.50 to 0.97) 0.86 (0.76 to 0.92) 11 0.60 (0.32 to 0.83) 0.96 (0.92 to 0.98) 
1.0 ODI as covariate 0.72 (0.63 to 0.82) 0.89 (0.85 to 0.93) 0.80 (0.66 to 0.94) 0.85 (0.81 to 0.90) 0.55 (0.39 to 0.71) 0.94 (0.91 to 0.97) 
1.5 ODI subgroup 17 0.64 (0.50 to 0.77) 0.95 (0.91 to 0.97) 15 0.66 (0.55 to 0.76)* 0.92 (0.87 to 0.96) 15 0.41 (0.24 to 0.60) 0.98 (0.95 to 0.99) 
1.5 ODI as covariate 12 0.67 (0.51 to 0.83) 0.93 (0.89 to 0.97) 10 0.64 (0.37 to 0.90) 0.93 (0.89 to 0.96) 11 0.52 (0.30 to 0.74) 0.98 (0.96 to 0.99) 

Table 3 Effect of definition of test positivity
Cut-off Analysis Studies (n) Sensitivity (95% CI) Specificity (95% CI) 
0.5  0.78 (0.61 to 0.89) 0.81 (0.72 to 0.88) 
 single sample 0.94 (0.82 to 1.00) 0.61 (0.30 to 0.91) 
 subsequent samples 0.74 (0.60 to 0.88) 0.83 (0.77 to 0.90) 
 P value  0.15 0.09 
1.0  12 0.75 (0.59 to 0.86) 0.91 (0.84 to 0.95) 
 single sample 0.83 (0.70 to 0.95) 0.84 (0.74 to 0.94) 
 subsequent samples 0.61 (0.51 to 0.81) 0.95 (0.91 to 0.98) 
 P value  0.07 0.02 
1.5  17 0.64 (0.50 to 0.77) 0.95 (0.91 to 0.97) 
 single sample 10 0.62 (0.44 to 0.81) 0.92 (0.87 to 0.98) 
 subsequent samples 0.68 (0.49 to 0.87) 0.97 (0.94 to 0.99) 
 P value  0.65 0.15 

Table 4 Effect of reference standard
Cut-off Reference Standard Studies (n) Sensitivity (95% CI) Specificity (95% CI) 
0.5 EORTC criteria 0.69 (0.52 to 0.86) 0.85 (0.75 to 0.95) 
 Other criteria 0.86 (0.76 to 0.97) 0.82 (0.70 to 0.94) 
1.0 EORTC criteria 0.63 (0.51 to 0.75) 0.90 (0.85 to 0.95) 
 Other criteria 0.83 (0.73 to 0.93)   0.88 (0.81 to 0.95) 
1.5 EORTC criteria 0.57 (0.40 to 0.74)  0.93 (0.89 to 0.97) 
 Other criteria 0.79 (0.65 to 0.94) 0.92 (0.86 to 0.98) 

Table 5 Effect of age group
Cut-off Subgroup studies (n) Sensitivity (95% CI) Specificity (95% CI) 
0.5 All studies 0.78 (0.64 to 0.91) 0.84 (0.75 to 0.93) 
 Adults only 0 .79 (0.64 to 0.93) 0.82 (0.71 to 0.92) 
 Children only 0.80 (0.28 to 0.99) 0.98 (0.88 to 1.00) 
1.0 All studies 12 0.72 (0.63 to 0.82) 0.89 (0.85 to 0.93) 
 Adults only 11 0.71 (0.61 to 0.81) 0.90 (0.87 to 0.94) 
 Children only 0.92 (0.62 to 1.00) 0.60 (0.36 to 0.81) 
1.5 All studies 17 0.67 (0.51 to 0.83) 0.93 (0.89 to 0.97) 
 Adults only 16 0.62 (0.45 to 0.79) 0.95 (0.92 to 0.98) 
 Children only 1.00 (0.05 to 1.00) 0.50 (0.25 to 0.75) 

Table 6 Effect of prevalence
Cut-off Prevalence Sensitivity (95% CI) Specificity (95% CI) 
0.5 >10% 0.78 (0.62 to 0.96) 0.78 (0.66 to 0.90) 
 =10% 0.81 (0.63 to 0.99) 0.88 (0.78 to 0.97) 
1.0 >10% 0.70 (0.56 to 0.84) 0.87 (0.80 to 0.93) 
 =10% 0.74 (0.59 to 0.89) 0.93 (0.89 to 0.96) 
1.5 >10% 0.60 (0.37 to 0.83) 0.92 (0.87 to 0.98) 
 =10% 0.65 (0.45 to 0.84) 0.96 (0.94 to 0.98) 

Table 7 Effect of patient selection
Cut-off Selection Sensitivity (95% CI) Specificity (95% CI) 
0.5 No selection 0.73 (0.54 to 0.92) 0.83 (0.69 to 0.96 
 Unresponsive fever 0.68 (0.45 to 0.90) 0.88 (0.77 to 0.99) 
 Other selection 0.89 (0.79 to 0.99) 0.82 (0.67 to 0.96) 
1.0 No selection 0.61 (0.38 to 0.83) 0.89 (0.87 to 0.98) 
 Unresponsive fever 0.54 (0.34 to 0.75) 0.93 (0.87 to 0.99) 
 Other selection 0.82 (0.73 to 0.91) 0.89 (0.82 to 0.95) 
1.5 No selection 0.47 (0.16 to 0.78) 0.94 (0.87 to 1.00) 
 Unresponsive fever 0.40 (0.17 to 0.64) 0.96 (0.91 to 1.00) 
 Other selection 0.72 (0.58 to 0.87) 0.93 (0.89 to 0.97) 

Table 8 Effect antifungal prophylaxis
Cut-off Antifungal prophylaxis Sensitivity (95% CI) Specificity (95% CI) 
0.5 no or unclear 0.71 (0.51 to 0.92) 0.88 (0.80 to 0.96) 
 yes 0.82 (0.69 to 0.96) 0.77 (0.65 to 0.89) 
1.0 no or unclear 0.64 (0.47 to 0.80) 0.93 (0.90 to 0.97) 
 yes 0.77 (0.64 to 0.89) 0.86 (0.80 to 0.92) 
1.5 no or unclear 0.55 (0.34 to 0.77) 0.96 (0.94 to 0.99) 
 yes 0.70 (0.51 to 0.89 0.92 (0.87 to 0.97) 

Table 9 Effect antifungal therapy.
Cut-off Antifungal therapy Sensitivity (95% CI) Specificity (95% CI) 
0.5 no or unclear 0.64 (0.39 to 0.90) 0.78 (0.67 to 0.90) 
 yes 0.82 (0.70 to 0.95) 0.89 (0.80 to 0.98) 
1.0 no or unclear 0.56 (0.34 to 0.77) 0.88 (0.83 to 0.93) 
 yes 0.76 (0.66 to 0.87) 0.94 (0.90 to 0.98) 
1.5 no or unclear 0.46 (0.21 to 0.71) 0.93 (0.90 to 0.97) 
 yes 0.69 (0.52 to 0.86) 0.97 (0.95 to 0.99) 

Summary of results 1 Summary of results table: different cut-offs.
What is the diagnostic accuracy of the galactomannan ELISA for invasive aspergillosis for different cut-off values? Patients/population: immunocompromized patients, mostly hematology patients. Prior testing: varied, mostly underlying disease or symptoms (fever, neutropenia). Setting: mainly hematology or cancer departments, mainly inpatients. Index test: a sandwich ELISA for galactomannan, an Aspergillus antigen. Importance: depends on the time-gain the test may give. Reference standard: gold standard is autopsy, but that is nearly never done; so in most studies the reference standard is composed of clinical and microbiological criteria. Studies: patient series or case-control studies, not using an in-house test and not excluding possibly infected patients. Studies had to report cut-off values that were used (n = 29). Each study can be present in more than one subgroup. 
Subgroup Effect (95% CI) No. of participants (studies) Prevalence (median, range) What do these results mean? 
Cut-off 0.5 Sensitivity 0.79 (0.61-0.93) Specificity 0.82 (0.71-0.92) 901 (7) Median 9.9% (0.8 to 34%) With a prevalence of 8%*, 8 out of 100 patients will develop IA. Of these, 2 will be missed by the Platelia test (22% of 8), but will be tested again. Of the 92 patients without IA, 17 will be unnecessarily referred for CT scanning. In children (1 study, 71 participants), the sensitivity was higher (92%) and the specificity was lower (60%). 
Cut-off 1.0 Sensitivity 0.71 (0.61-0.81) Specificity 0.90 (0.87-0.94) 1744 (12) Median 12.4% (0.8% to 44%) With a prevalence of 8%*, 8 out of 100 patients will develop IA. Of these, 2 will be missed by the Platelia test (29% of 8), but will be tested again. Of the 92 patients without IA, 9 will be unnecessarily referred for CT scanning. In children (1 study, 32 participants), the sensitivity was higher (80%) and the specificity was higher (98%). 
Cut-off 1.5 Sensitivity 0.62 (0.45-0.79) Specificity 0.95 (0.92-0.98) 2600 (17) Median 7.4% (0.8% to 34%) With a prevalence of 8%*, 8 out of 100 patients will develop IA. Of these, 3 will be missed by the Platelia test (36% of 8), but will be tested again. Of the 92 patients without IA, only 5 will be unnecessarily referred for CT scanning. In children (1 study, 17 participants), the sensitivity was higher (100%) and the specificity was lower (50%). 

Summary of results 2 Summary of results table: factors influencing accuracy
What factors influence the diagnostic accuracy of galactomannan for invasive aspergillosis? Patients/population: immunocompromized patients, mostly hematology patients. Prior testing: varied, mostly underlying disease or symptoms (fever, neutropenia). Setting: mainly hematology or cancer departments, mainly inpatients. Index test: a sandwich ELISA for galactomannan, an Aspergillus antigen. Importance: depends on the time-gain the test may give. Reference standard: gold standard is autopsy, but that is nearly never done; so in most studies the reference standard is composed of clinical and microbiological criteria. Studies: patient series or case-control studies, not using an in-house test and not excluding possibly infected patients. Studies had to report cut-off values that were used (n = 29). The analyses were done with cut-off value as first covariate and additional characteristics as second covariate. 
Subgroup Second Covariate Sensitivity (95% CI) Specificity (95% CI) Comments 
Cut-off 0.5 ODI None 0.79 (0.64 to 0.93) 082 (0.71 to 0.92) For none of the covariates added to cut-off value 0.5 ODI, sensitivity or specificity exceeded 90%. The studies that selected only patients with unresponsive fever reported a significantly lower sensitivity than the other two groups (P = 0.0093). Antifungal prophylaxis significantly decreased specificity (P = 0.029). Antifungal therapy significantly increased specificity (P = 0.047). Using the EORTC criteria was associated with a significantly lower sensitivity (P = 0.03). 
No selection Unresponsive fever  Other selection 0.73 (0.54 to 0.92) 0.68 (0.45 to 0.90) 0.89 (0.79 to 0.99) 0.83 (0.69 to 0.96) 0.88 (0.77 to 0.99) 0.82 (0.67 to 0.96) 
Antifungal prohylaxis No prophylaxis 0.82 (0.69 to 0.96) 0.71 (0.51 to 0.92) 0.88 (0.80 to 0.96) 0.77 (0.65 to 0.89) 
Antifungal therapy No therapy 0.82 (0.70 to 0.95) 0.64 (0.39 to 0.90) 0.89 (0.80 to 0.98) 0.78 (0.67 to 0.90) 
EORTC criteria used Other criteria used 0.69 (0.52 to 0.86) 0.86 (0.76 to 0.97) 0.85 (0.75 to 0.95) 0.82 (0.70 to 0.95) 
Cut-off 1.0 ODI None 0.71 (0.61 to 0.81) 090 (0.87 to 0.94) Sensitivity varies from 54% to 83%, depending on the subgroup tested.   Specificity varies from 86% to 94%.   The studies that selected only patients with unresponsive fever reported a significantly lower sensitivity than the other two groups (P = 0.0093). Antifungal prophylaxis significantly decreased specificity (P = 0.029). Antifungal therapy significantly increased specificity (P = 0.047). Using the EORTC criteria was associated with a significantly lower sensitivity (P = 0.03). 
No selection Unresponsive fever  Other selection 0.61 (0.38 to 0.83) 0.54 (0.34 to 0.75) 0.82 (0.73 to 0.91) 0.89 (0.87 to 0.98) 0.93 (0.87 to 0.99) 0.89 (0.82 to 0.95) 
Antifungal prohylaxis No prophylaxis 0.77 (0.64 to 0.89) 0.64 (0.47 to 0.80) 0.93 (0.90 to 0.97) 0.86 (0.80 to 0.92) 
Antifungal therapy No therapy 0.76 (0.66 to 0.87) 0.56 (0.34 to 0.77) 0.94 (0.90 to 0.98) 0.88 (0.83 to 0.93) 
EORTC criteria used Other criteria used 0.63 (0.51 to 0.75) 0.83 (0.73 to 0.93) 0.90 (0.85 to 0.95) 0.88 (0.81 to 0.95) 
Cut-off 1.5 ODI None 0.62 (0.45 to 0.79) 0.95 (0.92 to 0.98) Although a cut-off value of 1.5 ODI results in the highest specificity, sensitivity may be below 50% in some situations. The studies that selected only patients with unresponsive fever reported a significantly lower sensitivity than the other two groups (P = 0.0093). Antifungal prophylaxis significantly decreased specificity (P = 0.029). Antifungal therapy significantly increased specificity (P = 0.047). Using the EORTC criteria was associated with a significantly lower sensitivity (P = 0.03). 
No selection Unresponsive fever  Other selection 0.47 (0.16 to 0.78) 0.40 (0.17 to 0.64) 0.72 (0.58 to 0.87) 0.94 (0.87 to 1.00) 0.96 (0.91 to 1.00) 0.93 (0.89 to 0.97) 
Antifungal prohylaxis No prophylaxis 0.55 (0.34 to 0.77) 0.70 (0.51 to 0.89) 0.96 (0.94 to 0.99) 0.92 (0.87 to 0.97) 
Antifungal therapy No therapy 0.69 (0.52 to 0.86) 0.46 (0.21 to 0.71) 0.97 (0.95 to 0.99) 0.93 (0.90 to 0.97) 
EORTC criteria used Other criteria used 0.57 (0.40 to 0.74) 0.79 (0.65 to 0.94) 0.93 (0.89 to 0.97) 0.92 (0.86 to 0.98) 


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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GRÁFICOS
Esta revisión no tiene gráficos.




CARÁTULA
Titulo

Determinación de galactomanano para la aspergilosis invasiva en pacientes inmunocomprometidos

Autor(es)

Leeflang Mariska M., Debets-Ossenkopp Yvette J, Visser Caroline E, Scholten Rob J.P.M., Hooft Lotty, Bijlmer Henk A, Reitsma Johannes B, Bossuyt Patrick MM, Vandenbroucke-Grauls Christina M

Contribución de los autores

ML: redacción del protocolo; Búsquedas; Selección de los estudios y extracción de datos; Análisis; borrador de la revisión.

YD: selección de los estudios y extracción de datos; realizó comentarios sobre el protocolo y la revisión.

CV: selección de los estudios y extracción de datos; realizó comentarios sobre el protocolo y la revisión.

HB: extracción de datos; realizó comentarios sobre el protocolo y la revisión.

LH: extracción de datos; realizó comentarios sobre el protocolo y la revisión.

RS: extracción de datos; realizó comentarios sobre el protocolo y la revisión.

JBR: análisis de los datos; realizó comentarios sobre la revisión.

PMB: realizó comentarios sobre el protocolo y la revisión.

CVG: inició la revisión; Realizó comentarios sobre el protocolo y la revisión.

Número de protocolo publicado inicialmenteLa información no está disponible
Número de revisión publicada inicialmente2008/4
Fecha de la modificación más recienteLa información no está disponible
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente03 agosto 2008
Cambios más recientes Última actualización evaluada: 19 agosto 2007. Fecha Evento Descripción 22 julio 2008 Se realizaron correcciones Primera versión publicada de la revisión
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
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