Descripción de la condición

Los corticosteroides tienen cuatro propiedades farmacológicas: causan constricción de los vasos sanguíneos, disminución de la proliferación de las células, inmunosupresión y efectos antiinflamatorios (Baumann 1999). Los corticosteroides tópicos son el tratamiento dermatológico que se prescribe con mayor frecuencia (Baumann 1999) y a menudo se prefieren a los corticosteroides sistémicos porque se supone que se asocia con menos efectos sistémicos. Los corticosteroides tópicos son el tratamiento principal para las dermatosis eczematosas (Berth-Jones 2004) y también son efectivos para tratar las dermatosis inflamatorias como el lupus eritematoso discoide (Jessop 2000), el pénfigo buloso (Khumalo 2005), y la pustulosis palmoplantar crónica (Marsland 2006). Las mujeres con estas dermatosis crónicas pueden necesitar continuamente un corticosteroide tópico durante el embarazo. Además, las mujeres con dermatosis específicas del embarazo, p.ej. la erupción atópica del embarazo, la erupción polimorfa del embarazo y el pénfigo gestacional también requieren corticosteroides tópicos (Ambros-Rudolph 2006). Sin embargo, se conoce poco acerca de los efectos de los corticosteroides tópicos sobre el feto.

Las afecciones maternas de la piel durante el embarazo, donde se requieren corticosteroides tópicos, se pueden clasificar en dos categorías principales según su mecanismo patológico:

1. Dermatosis autoinmunitarias como las dermatosis bulosas autoinmunitarias, el pénfigo gestacional y el lupus eritematoso;

2. Dermatosis inmunológicas e inflamatorias como la erupción atópica del embarazo, la erupción polimorfa del embarazo, el eccema, la dermatitis seborreica, la dermatitis atópica y la psoriasis.

En general, las afecciones maternas de la piel mencionadas anteriormente no afectan los resultados del embarazo, excepto que el pénfigo gestacional se asocia con un aumento de los niños pequeños para la edad gestacional (Ambros-Rudolph 2006), y el lupus eritematoso sistémico se asocia con un aumento del parto prematuro, la restricción del crecimiento fetal y el nacimiento de mortinatos (Cunningham 2005).

De qué manera podría funcionar la intervención

Los corticosteroides han mostrado ser la causa de defectos congénitos y otros efectos adversos del feto en animales. Los corticosteroides sistémicos indujeron el paladar hendido en conejos, ratones, ratas y hámsters (Nasjleti 1967; Walker 1967; Nanda 1970; Shah 1976). La incidencia de defectos del órgano sexual en ratones se correlacionó con la dosis de los corticosteroides aplicados tópicamente a los ojos (Ballard 1977). En monos Rhesus juveniles la administración prenatal de dexametasona provocó una pérdida permanente de las neuronas del hipocampo y una elevación de las concentraciones sanguíneas de cortisol inicial y posestrés (Uno 1994). Las administración prenatal de una a cuatro dosis de betametasona 0,5 mg por kg en intervalos de siete días, que comenzó desde tres semanas antes del parto, redujo un 15% el peso al nacer de los corderos después de una dosis, 19% después de dos dosis y 27% después de tres y cuatro dosis (Ikegami 1997).

Es motivo de controversia si la exposición de los seres humanos a los corticosteroides sistémicos es teratogénica y durante las dos últimas décadas han aparecido informes contradictorios en la bibliografía. Un estudio de casos y controles poblacional de 662 neonatos con hendidura orofacial y 734 controles mostró que el uso de corticosteroides sistémicos durante el período periconcepcional se asoció con hendidura orofacial (Carmichael 1999). Otro estudio de casos y controles en 1184 neonatos con hendidura orofacial no sindrómica (es decir, hendidura orofacial con ausencia de malformaciones congénitas asociadas, que se considera es causada por factores multifactoriales ambientales y genéticos con un bajo riesgo de aparición familiar (Edwards 2003)) también mostró una asociación significativa entre la exposición a los corticosteroides sistémicos en el primer trimestre y el labio leporino (Rodriguez-Pinil 1998). Por el contrario, un estudio de cohortes no encontró diferencias significativas en la incidencia de anomalías mayores entre 111 recién nacidos de madres expuestas a los corticosteroides sistémicos en el primer trimestre y 172 recién nacidos no expuestos (Park-Wyllie 2000). No se detectaron diferencias significativas en las tasas de anomalías mayores, anomalías mayores no genéticas o defectos congénitos del corazón en otro estudio de cohortes que comparó 311 mujeres expuestas y 790 no expuestas (Gur 2004). No obstante, ambos estudios encontraron una edad gestacional menor al parto, un aumento del parto prematuro y una disminución del peso al nacer en el grupo expuesto (Park-Wyllie 2000; Gur 2004).

Los efectos sistémicos de los corticosteroides tópicos dependen en gran medida del grado de absorción de la piel, que varía del 0,7% al 7% a través de la piel sana (Sifton 2002). Sin embargo, los corticosteroides tópicos se prescriben a menudo para las dermatosis inflamatorias donde la barrera de la piel se interrumpe y aumenta la absorción de la piel. Lo anterior puede dar lugar a efectos sistémicos y daño al feto. La absorción de la crema de hidrocortisona al 1% durante la exacerbación de la dermatitis atópica fue de 11 a 31 veces mayor que durante la remisión (Turpeinen 1988). Aunque la hidrocortisona es el corticosteroide más débil, la aplicación cutánea de crema de hidrocortisona al 1% durante más de un mes mostró que suprime las glándulas suprarrenales en personas con enfermedades graves de la piel (Turpeinen 1989). La pomada de propionato de clobetasol al 0,05%, el corticosteroide tópico más potente disponible, puede causar supresión suprarrenal a dosis de hasta 2 g por día durante una semana (Sifton 2002).

Los efectos de los corticosteroides sobre el feto dependen de su capacidad de pasar a través de la placenta. La enzima clave en el metabolismo de los corticosteroides en la placenta es la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa-2, altamente expresada. Esta enzima convierte el cortisol (también llamado hidrocortisona, la forma activa) a cortisona (biológicamente inactiva); por lo tanto, la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa-2 actúa como una "barrera" en el embarazo humano al regular la cantidad de cortisol materno que cruza la placenta para alcanzar el compartimiento fetal y protege el feto del daño potencial (Sun 1998). Se suponía que el uso de la hidrocortisona durante el embarazo era seguro debido a su potencia baja y al metabolismo alto en la placenta, pero un estudio de transferencia materno-fetal de cortisol en la unidad fetal-placentaria antes del aborto mostró que el 15% de ³H-cortisol cruzó la placenta sin metabolizarse (Murphy 1974). Otro estudio encontró una relación lineal entre las concentraciones de cortisol sérico maternas y fetales (Gitau 1998; Gitau 2001). Por lo tanto, la administración de hidrocortisona en el embarazo aún puede afectar al feto.

La capacidad de cruzar la barrera placentaria varía entre otros corticosteroides. Sólo del 10% al 13% de la prednisolona cruza la placenta para llegar al feto (Beitins 1972). Por el contrario, la betametasona, la metilprednisolona y dexametasona son mucho menos metabolizadas por la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa-2; alrededor del 30%, el 45% y el 67% de ellas, respectivamente, cruza la placenta (Ballard 1975; Petersen 1980; Anderson 1981; Smith 1988). La fluticasona y la budesonida no son metabolizadas por la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa-2 placentaria (Murphy 2007), y por lo tanto cruzan la placenta sin obstáculos.

Hasta donde se conoce, no hay estudios en seres humanos que evalúen las cantidades de corticosteroides tópicos que alcanzan al feto después de la aplicación tópica, pero los estudios en animales han encontrado que los corticosteroides están presentes en la sangre fetal después de la aplicación tópica. Cantidades considerables de betametasona 17,21-dipropionato aparecieron en la sangre fetal de los ratones y conejos después de la aplicación tópica en la piel de sus madres (Yamada 1981). Además, los corticosteroides son teratogénicos no sólo a través de la administración sistémica, sino también mediante la aplicación tópica en los animales. Por ejemplo, la crema de diacetato de diflorasona indujo el paladar hendido cuando se aplicó de forma tópica a la piel del tórax de las ratas embarazadas a una dosis de 0,001 mg por kg por día, que es cerca del 30% de la dosis tópica humana. Cuando la dosis de aplicación aumentó a 0,5 mg por kg por día, las ratas tratadas tuvieron una tasa mayor de muerte fetal que los controles sin tratar (Taro 1999). Los conejos que recibieron una dosis tópica de 0,016 mg por kg por día de diacetato de diflorasona presentaron restricción del crecimiento fetal, anomalías externas (31,9%), paladar hendido (22,2%) y defectos viscerales (45,5%) (Narama 1984).

Alrededor de 40 corticosteroides tópicos están comercialmente disponibles (Baumann 1999; Berth-Jones 2004; Hengge 2006; Mehta 2006). Las variaciones ya mencionadas en el metabolismo placentario y sus diferencias en la potencia y la absorción por la piel indican que pueden provocar grados variables de efectos adversos sobre la madre y el feto.

Por qué es importante realizar esta revisión

Las decisiones relacionadas con el tratamiento son casi siempre un equilibrio entre el beneficio y el daño potenciales. La falta de información y claridad acerca del riesgo de los corticosteroides tópicos aumenta la incertidumbre terapéutica y a menudo da lugar a una prescripción insuficiente, incluso en situaciones en las que se necesita el tratamiento y se considera seguro para su uso en el embarazo. Por otro lado, de todas maneras muchas personas están excesivamente preocupadas acerca de los efectos adversos de los corticosteroides. "La fobia esteroide" puede aumentar durante el embarazo debido a las inquietudes sobre el posible daño fetal y da lugar a un sufrimiento innecesario de las mujeres embarazadas debido al tratamiento insuficiente. Por lo tanto, se necesita una guía clara.

Referencias de farmacología como el British National Formulary (Mehta 2006) y Thompson Micromedex (Thomson Healthcare 2009) no proporcionan asesoramiento específico sobre la prescripción de los corticosteroides tópicos para las mujeres embarazadas. Los corticosteroides tópicos a menudo sólo se rotulan en la información de prescripción como "se debe utilizar durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial al feto" (GlaxoSmithKline 2002; Schering 2003). Una suposición general es que el uso de los corticosteroides tópicos de potencia baja, como la hidrocortisona, es seguro durante el embarazo, pero el fundamento de esta creencia puede ser erróneo. Por otro lado, a pesar de la falta de suficientes datos de seguridad, algunas mujeres todavía utilizan los corticosteroides tópicos durante el embarazo; una encuesta de la UK General Practice Research Database mostró que a más del 3% de 81 975 mujeres embarazadas se les había prescrito un corticosteroide tópico durante el primer trimestre del embarazo (Hardy 2006).

Por lo tanto, se necesita una revisión sistemática de la seguridad del uso de corticosteroides tópicos durante el embarazo para reunir las pruebas relevantes para las personas que deben tomar una decisión bien fundamentada. Esta revisión tuvo como objetivo resumir las mejores pruebas de los efectos perinatales adversos de los corticosteroides tópicos. Otros aspectos de la seguridad de los corticosteroides tópicos, por ejemplo sus efectos adversos locales y sistémicos, no se consideraron en esta revisión porque no son específicos para las mujeres embarazadas.

Criterios para la valoración de los estudios para esta revisión

Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios

Obtención y análisis de los datos

Descripción de los estudios

Ver: Características de los estudios incluidos.

Riesgo de sesgo en los estudios incluidos

Efectos de las intervenciones

Ver: Resumen de los resultados para la comparación principal

Debido a la considerable heterogeneidad metodológica entre los estudios, no fue posible ni apropiado realizar un metanálisis. Por lo tanto, sólo se utilizaron las tablas Datos y análisis para presentar los datos gráficamente y no se calcularon los riesgos agrupados, el NNT ni el NND. Tampoco se evaluó la heterogeneidad estadística con la estadística I².

Resumen de los resultados principales

Los datos disponibles no son concluyentes (Resumen de los resultados para la comparación principal). La mayoría de los estudios no encontró asociaciones significativas entre el uso materno de corticosteroides tópicos y los resultados del embarazo incluidos la forma del parto, las anomalías congénitas, el parto prematuro y el nacimiento de mortinatos, pero todos estos estudios tenían inconvenientes, como se describe más adelante (Czeizel 1997, Mygind 2002, Källén 2003, Pradat 2003, Carmichael 2007). Por otra parte, se encontró una asociación significativa entre corticosteroides tópicos y hendidura orofacial en un estudio de casos y controles (Edwards 2003). Sin embargo, las participantes de este estudio provenían de un único hospital. El poder estadístico fue muy bajo debido al pequeño tamaño de muestra (48 casos y 58 controles). Además, la tasa de respuesta para los grupos de casos y controles fue de sólo el 25,3% y el 14,2%, respectivamente. Se encontró una asociación significativa entre el uso materno de corticosteroides tópicos muy potentes y el bajo peso al nacer en un estudio de cohortes (Mahé 2007). Sin embargo, las participantes provenían de un centro único de maternidad y sólo se incluyeron mujeres que utilizaron dosis altas (media: 60 g por mes) de corticosteroides tópicos muy potentes para el alivio de la piel. El tamaño de muestra (23 mujeres expuestas y 56 controles no expuestas) también fue muy pequeño.

Compleción y aplicabilidad general de las pruebas

Las pruebas actuales son limitadas. Debido a las limitaciones en el diseño de los estudios, el único resultado medido en los cinco estudios de casos y controles incluidos fue las anomalías congénitas o la hendidura orofacial (Czeizel 1997, Edwards 2003, Källén 2003, Pradat 2003, Carmichael 2007). Sólo en los dos estudios de cohortes se investigaron otros resultados del embarazo (como peso al nacer y parto prematuro) (Mygind 2002, Mahé 2007).

Cuando se evaluó el riesgo teratogénico de los corticosteroides tópicos, la definición de casos varió de manera significativa entre los estudios de casos y controles. El estudio húngaro (Czeizel 1997) definió casos como los niños que presentaban una anomalía congénita aislada o anomalías congénitas múltiples no identificadas y excluyó los que presentaban anomalías congénitas leves, anomalías menores o síndromes de anomalías congénitas de origen conocido. Se realizó el análisis estratificado por grupos de 14 anomalías congénitas. Los otros cuatro estudios de casos y controles limitaron la definición de casos a los niños que presentaban una hendidura orofacial (Edwards 2003, Källén 2003, Pradat 2003, Carmichael 2007). Cuatro estudios de casos y controles analizaron por separado el labio leporino ± el paladar hendido y el paladar hendido aislado (Czeizel 1997, Edwards 2003, Pradat 2003, Carmichael 2007).

La hendidura orofacial se clasifica como hendidura sindrómica y no sindrómica según si hay anomalías congénitas asociadas presentes o no. La hendidura orofacial sindrómica ocurre debido a defectos idiopáticos, hereditarios o cromosómicos y se presenta con anomalías congénitas asociadas. Se considera que la hendidura no sindrómica es resultado de factores multifactoriales ambientales y genéticos, con un bajo riesgo de aparición familiar (Edwards 2003). Tiene mayor probabilidad de estar sujeta a la influencia de las agresiones ambientales, por lo que muchos estudios de teratogenia sólo incluyen casos de hendidura no sindrómica. En el estudio Australiano, (Edwards 2003), sólo se incluyeron niños con hendidura orofacial no sindrómica. El estudio de los EE.UU. también excluyó a los niños con reconocidos o altamente presuntos trastornos de un gen único o anomalías cromosómicas (Carmichael 2007). Por otra parte, los niños con un diagnóstico de síndrome no se excluyeron en el estudio sueco (Källén 2003). El investigador original alegó que los casos con diagnóstico de síndrome sólo representaron el 5% en su serie, en ocasiones la calidad del diagnóstico de los síndromes clínicos fue dudosa y la exposición a los fármacos puede modificar la expresión fenotípica. En el proyecto MADRE (Pradat 2003), los niños con anomalías congénitas múltiples, síndromes e incluso causas conocidas como los defectos cromosómicos, también se incluyeron en el grupo de casos.

En un contexto clínico, en ocasiones es difícil diferenciar la hendidura no sindrómica de la hendidura sindrómica. La hendidura orofacial sin malformaciones asociadas puede ser solamente una manifestación incompleta de la hendidura sindrómica (Wong 2004). La dificultad para identificar de forma precisa los casos vulnerables a las influencias ambientales puede comprometer la exactitud de la evaluación del riesgo. Este problema se puede resolver mediante un análisis en todas las hendiduras, seguido de una prueba de sensibilidad que excluya los casos de hendidura sindrómica, como se realizó en el estudio de los EE.UU. (Carmichael 2007): los resultados de la prueba de sensibilidad que excluyó la hendidura sindrómica fueron muy similares a los resultados sin la exclusión.

La selección y definición de los controles también variaron entre los estudios de casos y controles. En el estudio húngaro los controles fueron recién nacidos sanos seleccionados del registro nacional de nacimientos, pareados por género, semanas de gestación al nacimiento y distrito de residencia de los padres (Czeizel 1997). El estudio sueco utilizó los controles saludables de un registro nacional de nacimientos (Källén 2003). El estudio de los EE.UU. seleccionó al azar los controles saludables a partir de los certificados de nacimiento o de las maternidades (Carmichael 2007). El estudio australiano también utilizó controles saludables pareados por fecha de nacimiento, pero la fuente se limitó al propio hospital (Edwards 2003). Por otro lado, el proyecto MADRE sólo reclutó neonatos con malformaciones con antecedentes de exposición a fármacos en el primer trimestre de embarazo. Se utilizaron para la comparación los "controles enfermos", es decir los recién nacidos con otras malformaciones congénitas de la misma base de datos (Pradat 2003).Es incierta la influencia en la dirección de los efectos sobre la evaluación del riesgo. La validez externa depende en gran medida de la solidez del registro.

La selección de los sujetos de estudio en los dos estudios de cohortes también difirió. El estudio danés restringió sus sujetos de estudio a mujeres primigrávidas (Mygind 2002). El estudio del Senegal sólo incluyó mujeres que utilizaron corticosteroides tópicos potentes para el alivio de la piel durante el embarazo, y excluyó a las mujeres que recibieron corticosteroides tópicos por un motivo médico (Mahé 2007). Esta decisión limita en gran medida la validez externa de los estudios.

Calidad de las pruebas

No se encontraron ECA relevantes para esta revisión. El motivo más probable de la falta de ECA relevantes son los aspectos éticos de que las mujeres embarazadas se excluyen sistemáticamente de los ensayos clínicos a menos que el objetivo sea investigar una afección relacionada con el embarazo (Meadows 2001). Sólo se identificaron siete estudios observacionales relevantes, incluidos dos estudios de cohortes y cinco estudios de casos y controles (Czeizel 1997, Mygind 2002, Edwards 2003, Källén 2003, Pradat 2003, Carmichael 2007, Mahé 2007). El número total de participantes fue 659 675. No se realizaron metanálisis debido a la considerable heterogeneidad clínica y metodológica entre los estudios.

Se utilizó el sistema Grades of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) para evaluar la calidad de las pruebas para los resultados informados en esta revisión. Como sólo hubo estudios observacionales disponibles el cuerpo de las pruebas se clasificó, según el sistema GRADE, como de mala calidad en primer lugar (Higgins 2008). Para la mayoría de los resultados, la calidad de las pruebas disminuyó aún más a muy mala calidad (Resumen de los resultados para la comparación principal) debido a varias limitaciones, como se describe más adelante.

En el estudio danés, (Mygind 2002), los registros de las anomalías congénitas en el registro no eran completamente exactos. Entre los cinco casos registrados de anomalías congénitas en el grupo expuesto, dos recién nacidos en realidad no presentaban anomalías congénitas después de examinar sus historias clínicas. Los tres casos restantes registrados correctamente pertenecen a malformaciones del pie (pie equino, pie plano y del metatarso varus) en lugar de a hendidura orofacial, como indican los estudios en animales.

La medida de la exposición varió considerablemente entre los estudios incluidos. La exposición se midió de forma retrospectiva en tres estudios (Edwards 2003, Pradat 2003, Carmichael 2007). Se puede haber introducido sesgo de recuerdo cuando los resultados eran conocidos (Altman 1991). La información de la exposición puede ser más detallada y el momento de la exposición puede ser erróneo en el grupo de casos, ya que las madres tienden a atribuir el resultado adverso a una causa explicable. Por otra parte, a menudo la exposición en los controles se informa de manera inadecuada. Además, cuando aumenta el período de tiempo después de la exposición, se compromete el recuerdo de los detalles de la exposición y se puede amplificar el sesgo de recuerdo.

Los datos del uso de fármacos en el primer trimestre se recopilaron de manera prospectiva en las visitas prenatales en el estudio sueco (Källén 2003). La medición prospectiva puede reducir el sesgo de recuerdo, y el personal de investigación bien adiestrado puede realizar intentos enérgicos para adquirir los detalles del cumplimiento de las mujeres, la dosis, la potencia, la aplicación y la duración del uso de corticosteroides tópicos de los participantes cooperativos. En el estudio húngaro, (Czeizel 1997), se utilizaron varias fuentes de información prospectivas y retrospectivas para evaluar la exposición a los fármacos, incluidos el libro de registro prenatal, el cuestionario y la entrevista. Se utilizaron las visitas regionales de las enfermeras de distrito para aumentar en el 10% la tasa de respuesta en el grupo de casos. Este mecanismo puede haber influido en las diferencias adicionales entre los dos grupos. No se realizó un análisis de subgrupos; por lo que no está clara la dirección de su influencia sobre los resultados del embarazo.

En el estudio danés, (Mygind 2002), se utilizó el enlace con la base de datos de prescripción para proporcionar los datos de la exposición. Las bases de datos de prescripción tienen la ventaja de aportar detalles de la exposición, como los constituyentes y la dosis de los fármacos, y los datos son más exactos que la memoria de las participantes. Sin embargo, las bases de datos de prescripción no pueden ofrecer datos sobre el cumplimiento de las participantes y si las mismas utilizaron corticosteroides tópicos sin prescripción o corticosteroides tópicos de prescripciones anteriores, e incluso de sus familiares o amigos.

El período más crucial para la organogénesis fetal es de la cuarta a la décima semanas de gestación. La exposición al teratógeno durante este período puede causar malformaciones mayores. La maduración fetal y el desarrollo funcional continúan después de la oncena semana y algunos órganos aún son vulnerables. La exposición al teratógeno puede provocar defectos funcionales y malformaciones menores (Cunningham 2005). El período crítico para la fusión del labio y el paladar (de los paladares primario y secundario, respectivamente) es de la quinta a la duodécima semanas de edad gestacional (Arosarena 2007). El momento de la exposición examinado varió entre los estudios sobre anomalías congénitas o hendidura orofacial. La mayoría de los estudios examinaron la exposición en el primer trimestre de la gestación (Edwards 2003, Källén 2003, Pradat 2003). El estudio danés examinó la exposición desde 30 días antes de la concepción hasta el final del primer trimestre de la gestación (Mygind 2002). El estudio de los EE.UU. examinó la exposición desde cuatro semanas antes de la concepción hasta 12 semanas después de la concepción (Carmichael 2007). El estudio húngaro sólo consideró crucial la exposición en el segundo y tercer mes de la gestación (Czeizel 1997).

El control de los posibles factores de confusión es fundamental para los estudios observacionales y se realizó en la mayoría de los estudios incluidos (Czeizel 1997, Mygind 2002, Edwards 2003, Källén 2003, Carmichael 2007). El factor de confusión controlado con mayor frecuencia fue la edad materna (en cuatro estudios), seguido del hábito de fumar (tres estudios) y el orden del nacimiento (dos estudios). En el proyecto MADRE (Pradat 2003) no se controlaron los posibles factores de confusión, excepto que se utilizó el método de Mantel-Haenszel para ajustar por el registro que proporcionó los casos. Ningún posible factor de confusión se controló en el estudio del Senegal (Mahé 2007), aunque no hubo diferencias significativas entre las mujeres que utilizaron corticosteroides muy potentes y las que no lo hicieron en cuanto a los posibles factores de confusión como los niveles socioeconómicos y de educación, la edad y la paridad.

Las afecciones maternas indicadas para los corticosteroides tópicos pueden representar una repercusión directa sobre los resultados del embarazo. Por ejemplo, aparece un riesgo mayor de la restricción del crecimiento fetal en las mujeres con pénfigo gestacional, mientras que los resultados adversos del embarazo incluidos el parto prematuro, el sufrimiento fetal intraparto y el nacimiento de mortinatos ocurren con mayor frecuencia en las mujeres con colestasis intrahepática del embarazo (Ambros-Rudolph 2006). En el estudio húngaro, (Czeizel 1997), se prescribieron pomadas de corticosteroides para las dermatosis alérgicas como la urticaria y el eccema en los grupos de casos y en los controles. Las indicaciones en los nueve casos expuestos fueron dermatitis o eccema en el estudio australiano (Edwards 2003). Todas las mujeres expuestas en el estudio de Senegal utilizaron corticosteroides tópicos para el alivio de la piel (Mahé 2007). Por lo tanto, fue poco probable que las indicaciones maternas para los corticosteroides tópicos en estos estudios afectaran los resultados del embarazo. Por otra parte, las indicaciones para los corticosteroides tópicos en el embarazo no estaban disponibles en los otros estudios (Källén 2003, Mygind 2002, Pradat 2003). En el estudio de los EE.UU. (Carmichael 2007) no se realizó el análisis estratificado por indicación debido a la falta de registros relevantes en la mayoría de las mujeres.

El uso concurrente de otros fármacos en el embarazo también puede afectar los resultados del embarazo, por lo que se deben tomar en cuenta. Por ejemplo, la isotretinoína es un teratógeno potente, aunque el ácido fólico reduce el riesgo de los defectos del tubo neural y otras anomalías congénitas ( Briggs 2008) ) . Cuatro estudios consideraron el uso de otros fármacos (Czeizel 1997, Edwards 2003 , Källén 2003 , Carmichael 2007) ). Uno de ellos (Czeizel 1997) no encontró diferencias significativas en la frecuencia de uso concurrente de diez fármacos. Dos estudios de casos y controles (Edwards 2003 , Carmichael 2007) compararon la ingesta materna de ácido fólico en el primer trimestre del embarazo y no encontraron diferencias significativas. Otro estudio de casos y controles ( Källén 2003 ) comparó la frecuencia de uso de 30 fármacos en el primer trimestre de la gestación y también identificó una asociación significativa de la hendidura orofacial con el naproxeno. Por el contrario, los otros tres estudios (Mygind 2002 , Pradat 2003 , Mahé 2007 ) no consideraron el uso concurrente de otros fármacos, por lo que no controlaron los factores de confusión resultantes.

Sesgos potenciales en el proceso de revisión

No se examinaron deliberadamente todos los ensayos sobre corticosteroides tópicos para determinar si incluyeron alguna mujer embarazada. Sin embargo, se estableció contacto con 11 compañías farmacéuticas que han introducido un producto original de corticosteroide tópico para que proporcionaran estudios pertinentes, pero no se obtuvieron datos relevantes. Además, las mujeres embarazadas se excluyen sistemáticamente de los ensayos clínicos a menos que el objetivo sea evaluar la eficacia de un fármaco en una afección relacionada con el embarazo. Por lo tanto, es poco probable que se hayan perdido estudios relevantes para esta revisión.

Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones

No se encontraron revisiones específicas sobre la seguridad de los corticosteroides tópicos en el embarazo, sino sólo tres revisiones narrativas sobre tratamientos dermatológicos para mujeres embarazadas (Hale 2002, Leachman 2006, Zip 2006). Ninguna fue una revisión sistemática, ni incluyó alguno de los siete estudios relevantes identificados en la presente revisión. Las tres revisiones citaron solamente un informe de casos de restricción del crecimiento fetal después del uso materno de 40 mg de crema de triamcinolona por día (Katz 1990), y señalaron que los corticosteroides tópicos se clasifican como riesgo clase C durante el embarazo, según la Food and Drug Administration de los EE.UU. Por lo tanto, los datos incluidos en las revisiones anteriores estaban incompletos, por lo que sus conclusiones fueron limitadas.