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Suplementos antioxidantes para la prevención de la mortalidad en participantes sanos y pacientes con diversas enfermedades

Goran Bjelakovic, Dimitrinka Nikolova, Lise Lotte Gluud, Rosa G Simonetti, Christian Gluud

Esta revisión debería citarse como: Goran Bjelakovic, Dimitrinka Nikolova, Lise Lotte Gluud, Rosa G Simonetti, Christian Gluud. Suplementos antioxidantes para la prevención de la mortalidad en participantes sanos y pacientes con diversas enfermedades (Revision Cochrane traducida). En: Biblioteca Cochrane Plus 2010 Número 1. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2 Art no. CD007176. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

Resumen

Antecedentes

Investigaciones en animales e investigaciones fisiológicas, así como estudios observacionales, indican que los suplementos antioxidantes pueden mejorar la supervivencia.

Objetivos

Evaluar en ensayos clínicos aleatorios de prevención primaria o secundaria el efecto de los suplementos antioxidantes sobre la mortalidad.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en The Cochrane Library (número 3, 2005), MEDLINE (1966 hasta octubre 2005), EMBASE (1985 hasta octubre 2005) y en Science Citation Index Expanded (1945 hasta octubre 2005). Se revisaron las bibliografías de las publicaciones pertinentes y se escribió a las compañías farmacéuticas para ensayos adicionales.

Criterios de selección

Se incluyeron todos los ensayos clínicos aleatorios de prevención primaria y secundaria con suplementos antioxidantes (betacaroteno, vitamina A, vitamina C, vitamina E y selenio) versus placebo o ninguna intervención. Los participantes incluidos eran sanos (ensayos de prevención primaria) o presentaban alguna enfermedad (ensayos de prevención secundaria).

Obtención y análisis de los datos

Tres autores extrajeron los datos. Los ensayos con asignación al azar, cegamiento y seguimiento adecuados se clasificaron como ensayos con bajo riesgo de sesgo. Para realizar los metanálisis se utilizaron los modelos de efectos aleatorios y de efectos fijos. Se realizaron análisis de metarregresión de efectos aleatorios para evaluar las fuentes de heterogeneidad entre los ensayos.

Resultados principales

Se incluyeron 67 ensayos aleatorios con 232 550 participantes. Cuarenta y siete ensayos que incluyeron 180 938 participantes tuvieron bajo riesgo de sesgo. Veintiún ensayos incluyeron 164 439 participantes sanos. Cuarenta y seis ensayos incluyeron 68 111 participantes con diversas enfermedades (gastrointestinales, cardiovasculares, neurológicas, oculares, cutáneas, reumatoides, renales, endocrinas o no especificadas). En general, los suplementos antioxidantes no tuvieron efectos significativos sobre la mortalidad en un metanálisis de efectos aleatorios (riesgo relativo [RR] 1,02; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,99 a 1,06), pero con un modelo de efectos fijos la mortalidad aumentó significativamente (RR 1,04; IC del 95%: 1,02 a 1,06). En el análisis de metarregresión, el riesgo de sesgo y el tipo de suplemento antioxidante fueron las únicas variables predictivas significativas de la heterogeneidad entre los ensayos. En los ensayos con bajo riesgo de sesgo, los suplementos antioxidantes aumentaron significativamente la mortalidad (RR 1,05; IC del 95%: 1,02 a 1,08). Cuando los diferentes antioxidantes se evaluaron por separado, los análisis que incluyeron los ensayos con bajo riesgo de sesgo y excluyeron los ensayos de selenio encontraron que la mortalidad aumentó significativamente para la vitamina A (RR 1,16; IC del 95%: 1,10 a 1,24), el betacaroteno (RR 1,07; IC del 95%: 1,02 a 1,11) y la vitamina E (RR 1,04; IC del 95%: 1,01 a 1,07), pero no hubo un efecto significativo perjudicial de la vitamina C (RR 1,06; IC del 95%: 0,94 a 1,20). Los ensayos con selenio que tuvieron bajo riesgo de sesgo no encontraron efectos significativos sobre la mortalidad (RR 0,90; IC del 95%: 0,80 a 1,01).

Conclusiones de los autores

No se encontraron pruebas que apoyaran el uso de suplementos antioxidantes para la prevención primaria o secundaria. La vitamina A, el betacaroteno y la vitamina E pueden aumentar la mortalidad. Los ensayos aleatorios futuros podrían evaluar los efectos potenciales de la vitamina C y el selenio para la prevención primaria y secundaria. En tales ensayos, se deben monitorizar cuidadosamente los efectos perjudiciales potenciales. Los suplementos antioxidantes se deben considerar productos medicinales y se deben evaluar de forma suficiente antes de su comercialización.

Resumen en términos sencillos

No hay pruebas para apoyar el uso de suplementos antioxidantes para prevenir la mortalidad en las personas sanas o en pacientes con diversas enfermedades

Las investigaciones previas sobre modelos animales y fisiológicos indican que los suplementos antioxidantes tienen efectos beneficiosos que pueden prolongar la vida. Algunos estudios observacionales también indican que los suplementos antioxidantes pueden prolongar la vida, mientras que otros estudios observacionales demuestran efectos neutrales o perjudiciales. Los ensayos aleatorios han sido en su mayoría neutrales. Se necesitan pruebas provenientes de ensayos aleatorios para decidir si los suplementos antioxidantes se deben utilizar para la prevención.

Antecedentes

El estrés oxidativo puede desempeñar una función en la patogenia del cáncer y las enfermedades cardiovasculares, las principales causas de muerte en los países de ingresos medios y altos (Sies 1985; Halliwell 1999)). La dieta proporciona numerosas vitaminas y oligoelementos que son esenciales para la buena salud. Varios estudios observacionales han mostrado una asociación positiva significativa entre una mayor ingesta de frutas y verduras y una reducción del riesgo de enfermedades crónicas (Block 1992; Ames 1993; Willcox 2004)). Sin embargo, no está claro exactamente qué constituyentes dietéticos específicos de las frutas y las verduras pueden ser beneficiosos. Además, es difícil establecer inferencias causales a partir de los estudios observacionales. Los antioxidantes han atraído la mayor parte de la atención como agentes preventivos prometedores. Las frutas y las verduras son fuentes de numerosos micronutrientes, y algunos de éstos, incluidos el betacaroteno, la vitamina A, la vitamina C, la vitamina E y el selenio tienen un potencial antioxidante. Muchas personas toman suplementos antioxidantes porque creen que mejoran su salud (Balluz 2000; Millen 2004; Radimer 2004; Nichter 2006)).

No está claro si los suplementos antioxidantes son beneficiosos o perjudiciales (Herbert 1997; Caraballoso 2003; Vivekananthan 2003; Bjelakovic 2004; Stanner 2004; Miller 2005; Berger 2005)). Los antioxidantes pueden desempeñar funciones duales y actuar como espadas de doble filo (Bjelakovic 2007b)). Un exceso de antioxidantes puede perjudicar procesos fisiológicos clave. Una revisión sistemática reciente y los metanálisis de la función de los suplementos antioxidantes para la prevención de los cánceres gastrointestinales produjeron resultados imprevistos (Bjelakovic 2004)). Se encontró que los suplementos antioxidantes aumentaron significativamente la mortalidad en el grupo antioxidante en el metanálisis con el modelo de efectos fijos pero no en el metanálisis de efectos aleatorios (Bjelakovic 2004)). El efecto de los suplementos antioxidantes sobre la mortalidad también se ha evaluado en varios ensayos grandes sobre prevención primaria y secundaria de las enfermedades (HPS 2002Low; ATBC 2003Low; CARET 2004Low; SUVIMAX 2004Low; HOPE TOO 2005Low; WHS 2005Low)). Los resultados de los ensayos individuales fueron contradictorios. Además, ningún ensayo tuvo un poder estadístico suficiente para identificar el efecto de los antioxidantes sobre la mortalidad. Por lo tanto, se realizó una revisión sistemática de los ensayos aleatorios de suplementos antioxidantes para la prevención primaria y secundaria.

Objetivos

El objetivo fue evaluar el efecto de los suplementos antioxidantes (betacaroteno, vitamina A, vitamina C, vitamina E y selenio) sobre la mortalidad global en ensayos clínicos aleatorios de prevención primaria o secundaria.

Métodos

Criterios para la valoración de los estudios para esta revisión

Tipos de estudios

Todos los ensayos clínicos aleatorios de prevención primaria y secundaria, independientemente del diseño, cegamiento, estado de publicación, año de publicación o idioma. Para los ensayos cruzados (crossover), sólo se utilizaron los datos del primer período.

Tipos de participantes

Participantes adultos (edad 18 años o más) que fueran

participantes sanos o que se reclutaran entre la población general (prevención primaria);
diagnosticados con una enfermedad específica en una fase estable (prevención secundaria).

Se excluyeron los ensayos de prevención terciaria, es decir, los ensayos aleatorios en los cuales los suplementos antioxidantes se utilizaron para tratar una enfermedad específica o defectos nutricionales, como los ensayos en pacientes con enfermedades agudas, infecciosas o malignas (excepto cáncer de piel no melanoma).

Se excluyeron los ensayos que incluyeron niños y mujeres embarazadas ya que éstos pueden necesitar ciertos suplementos antioxidantes.

Tipos de intervenciones

Se consideraron para inclusión los ensayos que compararon suplementos antioxidantes (es decir, betacaroteno, vitamina A, vitamina C, vitamina E y selenio) a cualquier dosis, duración y vía de administración versus placebo o ninguna intervención.

Los antioxidantes podían haberse administrado

por separado o en cualquier combinación entre ellos; o
en combinación con otras vitaminas; o
en combinación con oligoelementos sin una función antioxidante.

Se permitieron las intervenciones concomitantes si se utilizaron por igual en ambos brazos de intervención del ensayo.

Tipos de medida de resultado

La única medida de resultado fue la mortalidad por todas las causas.

Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios

Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL) en The Cochrane Library (número 3, 2005), MEDLINE (1966 hasta octubre 2005), EMBASE (Excerpta Medica Database) (1985 hasta octubre 2005), y en Science Citation Index Expanded (1945 hasta octubre 2005) (Royle 2003)). Se revisaron las bibliografías de las publicaciones pertinentes para ensayos adicionales. Todas las estrategias de búsqueda se muestran en el Apéndice 1.

Se enviaron cartas por correo postal o correo electrónico a los fabricantes principales de suplementos antioxidantes, es decir, CBH en China, DSM en Suiza, CVC4health en EE.UU. y BASF en Alemania y se les solicitaron ensayos aleatorios no publicados. No se recibieron respuestas de los fabricantes a los que se escribió.

Obtención y análisis de los datos

La presente revisión se basa en un protocolo sobre suplementos antioxidantes para prevenir los cánceres gastrointestinales (Bjelakovic 2003) adoptado para evaluar la mortalidad general. Anteriormente se publicó una versión abreviada de la revisión (Bjelakovic 2007a)).

Aplicación de los criterios de inclusión
Dos de los tres revisores (GB y DN o RGS) evaluaron de forma independiente la elegibilidad del ensayo y no estaban cegados a los autores del estudio. Se presentó la lista de los ensayos excluidos junto con las razones de exclusión. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión o consulta con LLG o CG. Se estableció contacto con los autores de los ensayos para obtener información que faltaba.

Extracción de los datos
Características de los participantes, diagnóstico e intervenciones
De cada ensayo se registró el revisor principal; país de origen; la categoría de ingresos del país (bajo, medio, alto) (World Bank 2006); número de participantes; las características de los participantes: el rango de edad (media o mediana) y la proporción de sexos; tasa de participación; la tasa de abandonos; diseño del ensayo (paralelo, factorial o cruzado [crossover]); tipo de antioxidante; dosis; duración de la suplementación; duración del seguimiento (es decir, duración de la intervención más el seguimiento posterior a la intervención); y las cointervenciones.

Características de los ensayos
Se registró la fecha, la ubicación, el patrocinador del ensayo (conocido o desconocido y tipo de patrocinador) así como el estado de publicación.

Evaluación de la calidad metodológica
Se definió la calidad metodológica como la confianza de el que diseño y el informe restringen el sesgo en la comparación de intervención (Schulz 1995; Moher 1998; Kjaergard 2001)). Debido al riesgo de sobrestimación de los efectos de la intervención en los ensayos aleatorios con calidad metodológica inadecuada (Schulz 1995; Moher 1998; Kjaergard 2001), se evaluó la influencia de la calidad metodológica de los cuatro componentes señalados a continuación, tal como se informaron en los ensayos. Cuando esta información no estuvo disponible, se solicitó a los autores de las publicaciones de los ensayos que la proporcionaran.

Generación de la secuencia de asignación

Adecuada, sí la secuencia de asignación fue generada por un sistema informático o una tabla de números aleatorios. Se consideraron adecuados procedimientos tales como sorteo, moneda al aire, tarjetas barajadas y lanzamiento de dados, si la persona que realizó el procedimiento no participó en el reclutamiento de los participantes.
Incierta, si el ensayo se describió como aleatorio, pero no se describió el método utilizado para la generación de la secuencia de asignación.
Inadecuada, sí se utilizó para la asignación de los pacientes un sistema que incluyera fechas, nombres o números de ingresos.

Ocultación de la asignación

Adecuada, sí la asignación de los pacientes incluía una unidad central independiente, un sistema informatizado in situ sin acceso, frascos o recipientes de fármacos numerados de aspecto idéntico preparados por un farmacéutico o investigador independiente, o sobres cerrados.
Incierta, sí el ensayo se describió como aleatorio, pero no se describió el método utilizado para la ocultación de la asignación.
Inadecuada, si los investigadores que asignaron los participantes conocían la secuencia de asignación o si el estudio era cuasialeatorio.

Cegamiento (o enmascaramiento)

Adecuado, sí se describió el ensayo como doble ciego y el método de cegamiento incluyó un placebo idéntico o fármacos activos.
Incierto, si el ensayo se describió como doble ciego pero no se describió el método de cegamiento.
No realizado, sí el ensayo no fue doble ciego.

Seguimiento

Adecuado, sí el número y las razones de los abandonos y retiros en todos los grupos de intervención se describieron o sí se especificó que no hubo abandonos ni retiros.
Incierto, sí el informe dio la impresión de que no hubo abandonos ni retiros, pero esto no se declaró específicamente.
Inadecuado, sí no se describió el número o las razones de los abandonos y los retiros.

Los ensayos con una generación adecuada de la secuencia de asignación, un encubrimiento de la asignación adecuado y un seguimiento adecuado se consideraron ensayos con bajo riesgo de sesgo (alta calidad metodológica) (Kjaergard 2001; Gluud 2006a)). Se agregó “Baja” a las referencias de estos ensayos. Los ensayos con uno o más componentes de calidad inciertos o inadecuados se clasificaron como ensayos de alto riesgo de sesgo (calidad metodológica baja) (Kjaergard 2001; Gluud 2006a)).

Además se informó si los investigadores realizaron un cálculo del tamaño de la muestra y si se utilizó un análisis por intención de tratar (intention to treat analysis (Gluud 2001)).

Análisis estadísticos
Se realizaron metanálisis según las recomendaciones del Manual Cochrane para las Revisiones Sistemáticas de Intervenciones (The Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions) (Higgins 2006)). Para los análisis estadísticos se utilizaron los Análisis de RevMan (RevMan 2003), STATA 8.2 (STATA Corp, College Station, Tex), Sigma Stat 3.0 (SPSS Inc, Chicago, Ill), and Stats-Direct (StatsDirect Ltd, Altrincham, Inglaterra).

Los datos se analizaron mediante los metanálisis de modelos de efectos aleatorios (DerSimonian 1986) y de efectos fijos (DeMets 1987) . Se presentaron los resultados de los análisis con el modelo de efectos aleatorios. Cuando se obtuvieron resultados estadísticamente significativos con el modelo de efectos aleatorios o fijos, se presentaron ambos análisis. Los resultados se presentaron como riesgos relativos (RR) con intervalos de confianza (IC) del 95%. La heterogeneidad se evaluó mediante I², que describe el porcentaje de variación total entre los estudios debido a la heterogeneidad en lugar de al azar (Higgins 2002)).

Se realizaron análisis de metarregresión de efectos aleatorios para evaluar las covariables potenciales que pudieran predecir la heterogeneidad entre los ensayos, es decir, qué covariables se asociaron estadísticamente con la estimación de los efectos de la intervención. Las covariables incluidas fueron el riesgo de sesgo (bajo o alto), tipo y dosis de suplemento, régimen de suplemento antioxidante experimental único o combinado, duración del tratamiento y tipo de prevención (primaria o secundaria). También se realizaron análisis de subgrupos que compararon los ensayos de prevención primaria y secundaria. Además, se realizaron análisis de sensibilidad que excluyeron los ensayos que utilizaron dosis pequeñas de suplementos antioxidantes en los grupos de estudio experimental y control. La exclusión de los ensayos que utilizaron dosis pequeñas de suplementos antioxidantes en los grupos de estudio experimental y control se basó en el hecho de que, p.ej., agregar una tableta de vitamina podría ser un factor de confusión. Se observó que el selenio pareció tener un efecto beneficioso sobre el desarrollo del cáncer gastrointestinal (Bjelakovic 2004)). Por lo tanto, el análisis de sensibilidad que eliminó los ensayos de selenio del análisis para evaluar su influencia en las conclusiones no fue una decisión post hoc.

La influencia de los ensayos con cero eventos en el grupo tratamiento o control se evaluó recalculando los metanálisis de efectos aleatorios con correcciones de continuidad de 0,5; 0,05 y 0,005 (Sweeting 2004; Bradburn 2007)). También se realizaron metanálisis adicionales que incluyeron un gran ensayo hipotético con un evento en el grupo tratamiento y control y un tamaño de la muestra correspondiente al número total de participantes en los ensayos con cero eventos.

Todos los análisis siguieron el principio de intención de tratar (intention to treat). Se tuvieron en cuenta todos los participantes para cada ensayo y los análisis se realizaron independientemente de cómo los revisores originales habían analizado los datos. Los participantes perdidos del seguimiento se consideraron supervivientes. Para los ensayos con un diseño factorial, los resultados se basaron en el análisis “al margen”, que comparó todos los grupos que recibieron suplementos antioxidantes con los grupos que no recibieron suplementos antioxidantes (McAlister 2003)). Lo anterior implica un riesgo de interacción entre el antioxidante y la/s otra/s intervención/es evaluada/s, sea significativo o no en el ensayo individual. Debido al riesgo de confusión en los ensayos factoriales que evalúan otras intervenciones, se realizó un análisis de sensibilidad post hoc que incluyó sólo los datos del ensayo factorial, que no podían estar afectados por tales factores de confusión (es decir, análisis “dentro de la tabla”) (McAlister 2003)). Para determinar el efecto de un único antioxidante también se realizó un análisis "dentro de la tabla" (McAlister 2003) en el cual se comparó la intervención con un antioxidante único con placebo o ninguna intervención. En los ensayos con un diseño de grupos paralelos con más de dos brazos y un tratamiento adicional, sólo se comparó la intervención con antioxidante con placebo o ninguna intervención. En los ensayos cruzados (crossover) se incluyeron sólo los datos del primer período (Higgins 2006)).

La comparación de los efectos de la intervención se realizó con la prueba de interacción (Altman 2003)).

Se realizó una correlación de rangos ajustados (Begg 1994) y una prueba de asimetría de regresión (Egger 1997) para la detección del sesgo. Un valor de p < 0,10 se consideró significativo.

Resultados

Descripción de los estudios

Ver: Características de los estudios incluidos; Características de los estudios excluidos; Características de los estudios en curso..

Resultados de la búsqueda
Las búsquedas en las bases de datos produjeron 16 111 referencias (Figura 1). Al excluir los duplicados y las referencias no pertinentes quedaron 1201 referencias que describían 815 ensayos. Para obtener información adicional se contactó por escrito con los autores de aproximadamente 500 ensayos elegibles. Más de 100 autores respondieron.

Se excluyeron 815 referencias que correspondían con 748 estudios. Después de la evaluación adicional se excluyeron 339 estudios porque eran ensayos no aleatorios o no cumplían los criterios de inclusión. Los 409 restantes fueron ensayos aleatorios que examinaban suplementos antioxidantes. Cuatro de ellos aún están en curso. Los autores de los 405 ensayos no informaron datos sobre mortalidad (estos ensayos se muestran en http://ctu.rh.dk). La mayoría de éstos eran ensayos pequeños de fase I o de fase II con una duración corta del seguimiento sin evaluación de medidas de resultado clínicas. Se estableció contacto con los autores y aproximadamente la quinta parte de ellos confirmó que la mortalidad fue en realidad cero.

Se incluyeron 386 referencias que describieron 67 ensayos aleatorios que cumplieron los criterios de inclusión y pudieron proporcionar datos para los análisis (Tabla 1; Tabla 2) (http://ctu.rh.dk). Lo anterior corresponde a una mediana de seis referencias por ensayo incluido (rango: 1 a 44 referencias por ensayo).Ver Tabla 1 Ver Tabla 2

Ensayos incluidos
Los ensayos incluidos se describen detalladamente en la "Tabla de estudios incluidos" y en la Tabla 1 a la Tabla 3. Ver Tabla 3

Características de los ensayos
De los 67 ensayos incluidos, 39 ensayos utilizaron un diseño de grupo paralelo, 26 ensayos utilizaron un diseño factorial (22 ensayos 2 x 2; tres ensayos 2 x 2 x 2; un ensayo replicó la mitad de 2 x 2 x 2 x 2) y dos ensayos utilizaron un diseño cruzado (crossover) (Pocock 2004)).

En 54 ensayos (81%), las compañías farmacéuticas proporcionaron los antioxidantes sin costo alguno. En el resto de los ensayos no se informaron las fuentes de financiamiento.

Los ensayos se realizaron en Europa, América del Norte y América del Sur, Asia y Australia. Sesenta y un ensayos se realizaron en países de ingresos altos y seis ensayos provenían de países de ingresos bajos y medios. (NIT1 1993; NIT2 1993Low; de la Maza 1995; Correa 2000Low; Stevic 2001; SIT 2001)).

Participantes
En los 67 ensayos se asignaron al azar 232 550 participantes. El número de participantes en cada ensayo osciló entre 24 y 39876 (Tabla 1; Tabla 2). La edad media fue 62 años (rango 18 a 103 años). La proporción media de mujeres fue del 45% en los 63 ensayos que informaron el sexo.

Veintiún ensayos fueron ensayos de prevención primaria que incluyeron 164 439 participantes sanos; 46 ensayos fueron ensayos de prevención secundaria que incluyeron 68 111 participantes con enfermedades gastrointestinales (n = 10 ensayos), cardiovasculares (n = 9), neurológicas (n = 6), oculares (n = 5), cutáneas (n = 5), reumatoides (n = 2), renales y cardiovasculares (n = 1), endocrinas (n = 1) o no especificadas (n = 7). Las principales medidas de resultado en los ensayos de prevención primaria fueron cáncer y mortalidad (mortalidad por causa específica y por todas las causas), y en los ensayos de prevención secundaria fueron progresión de la enfermedad y mortalidad (mortalidad por causa específica y por todas las causas) (Tabla 4; Tabla 3). Ver Tabla 4

Intervenciones experimentales
Los antioxidantes se administraron solos o en combinación con antioxidantes, minerales u otras intervenciones (Tabla 1; Tabla 2). Todos los suplementos antioxidantes se administraron por vía oral. La dosis y el régimen de los suplementos antioxidantes fueron: betacaroteno 1,2 a 50,0 mg (media 18 mg), vitamina A 1333 a 200 000 UI (media 20 219 UI), vitamina C 60 a 2000 mg (media 497 mg), vitamina E 10 a 5000 UI (media 570 UI) y selenio 20 a 200 µg (media 99 µg) diarios o en días alternos durante 28 días a 12 años (media 2,8 años). En un ensayo, (Murphy 1992Low), los antioxidantes se administraron en una dosis única y los participantes se siguieron posteriormente durante tres meses. La duración media del seguimiento en todos los ensayos fue 3,4 años (rango: 28 días a 14,1 años) (Tabla 2; Tabla 1).

El betacaroteno se analizó en 25 ensayos, la vitamina A en 15, la vitamina C en 33, la vitamina E en 54 y el selenio en 21 ensayos. El betacaroteno se analizó solo en seis ensayos, la vitamina A en dos, la vitamina E en 24 y la vitamina C y el selenio en tres ensayos cada uno.

Los suplementos antioxidantes se administraron en las siguientes combinaciones:

betacaroteno y vitamina A
betacaroteno y vitamina C
betacaroteno y vitamina E
vitamina A y vitamina C
vitamina C y vitamina E
vitamina E y selenio
selenio y cinc
betacaroteno, vitamina C y vitamina E
betacaroteno, vitamina C, vitamina E y selenio
betacaroteno, vitamina C, vitamina E, selenio y cinc
vitamina A, vitamina C, vitamina E
vitamina A, vitamina C, vitamina E, selenio y cinc
vitamina A, vitamina C, vitamina E, selenio, metionina y ubiquinona.

Intervenciones control
Sesenta y tres ensayos utilizaron placebo como grupo control y cuatro ensayos tuvieron un grupo control ninguna intervención (ter Riet 1995; GISSI 1999; PPP 2001; Takagi 2003)).

Intervenciones concomitantes
En 11 ensayos, a los participantes se les administraron suplementos con diferentes mezclas de antioxidantes, así como vitaminas y minerales sin propiedades antioxidantes (Chandra 1992; NIT1 1993; NIT2 1993Low; Pike 1995Low; Hogarth 1996; AMDS 1996Low; Graat 2002Low; Allsup 2004Low; LAST 2004Low; MAVIS 2005 Low; Witte 2005Low)).

En nueve ensayos, los grupos experimental y control recibieron suplementos con vitaminas y minerales (con o sin propiedades antioxidantes) (Gillilan 1977; Murphy 1992Low; Takamatsu 1995; ter Riet 1995; HATS 2001Low; Sasazuki 2003; Meydani 2004Low; DATATOP 2005Low; ADCS 2 2005)). En seis ensayos la administración de suplementos incluyó vitamina E 4 UI (Takamatsu 1995; Meydani 2004Low), vitamina A 1000 UI (Murphy 1992Low), vitamina C 20 mg y 50 mg (ter Riet 1995; Sasazuki 2003); riboflavina 10 mg (Gillilan 1977); o niacina 100 mg (HATS 2001Low)).

En algunos ensayos con diseño factorial, se administraron otras intervenciones a algunos de los participantes en los brazos experimentales con antioxidantes y en los brazos control. En los ensayos con diseño factorial o de grupos paralelos las intervenciones adicionales analizadas fueron multivitaminas y minerales (zinc, cobre, cromo); ubiquinona; L-metionina; ácidos grasos poliinsaturados omega-3; complejo cítrico bioflavonoide; quercetina, extracto de arándano, rutina (bioflavonoides); taurina; N-acetil-cisteína; L-glutatión; ajo envejecido; deprenil-selegilina (inhibidor selectivo de la monoaminooxidasa B); donepezilo (inhibidor de la acetilcolinesterasa); riluzol (modulador de la neurotransmisión glutamatérgica); amoxicilina, metronidazol (antibióticos); subsalicilato de bismuto; omeprazol (inhibidor de la bomba de protones); aspirina; simvastatina (hipolipemiante); celecoxib (inhibidor de la ciclooxigenasa) y ramipril (inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina).

Mortalidad por todas las causas
Cincuenta y ocho ensayos publicaron datos sobre mortalidad. Se obtuvieron datos de mortalidad de los autores de nueve ensayos adicionales (Jacobson 2000Low; de Waart 2001; Desnuelle 2001Low; White 2002Low; Collins 2003Low; Sasazuki 2003; Allsup 2004Low; DATOR 2004Low; Tam 2005Low)). Estos ensayos representan los 67 ensayos incluidos.

Estudios excluidos
Los motivos para la exclusión de los estudios aparecen en la tabla "Características de los estudios excluidos".

Riesgo de sesgo en los estudios incluidos

Cuarenta y siete de los 67 ensayos (70,1%) tuvieron bajo riesgo de sesgo, es decir, tuvieron una generación de la secuencia de asignación, un encubrimiento de la asignación, un cegamiento y un seguimiento adecuados. Para un resumen de los ensayos con bajo riesgo de sesgo incluidos ver Tabla 1 y Tabla 4.

En 20 ensayos, uno o más componentes metodológicos eran inciertos o inadecuados. Para un resumen de los ensayos con alto riesgo de sesgo incluidos (baja calidad metodológica), ver Tabla 2 y Tabla 3.

Sesenta y seis ensayos informaron pérdidas durante el seguimiento. En 65 ensayos se informó el número exacto de participantes perdidos durante el seguimiento por separado para cada grupo. No hubo diferencias significativas en las pérdidas durante el seguimiento entre el grupo de intervención y el grupo control (2669 de 108 480 [2,5%] versus 2593 de 91 168 [2,8%])

Efectos de las intervenciones

Mortalidad en todos los ensayos
Murieron 17 880 de 136 023 participantes (13,1%) asignados al azar a suplementos antioxidantes y 10 136 de 96 527 participantes (10,5%) asignados al azar a placebo o ninguna intervención. En el metanálisis de efectos aleatorios, los suplementos antioxidantes no tuvieron efectos significativos sobre la mortalidad (RR 1,02; IC del 95%: 0,99 a 1,06). En el metanálisis de efectos fijos, los suplementos antioxidantes aumentaron significativamente la mortalidad (RR 1,04; IC del 95%: 1,02 a 1,06). No hubo heterogeneidad significativa entre los ensayos (I² = 13.1%)(Análisis 1.1).

Análisis de sensibilidad que incluyeron los ensayos con cero eventos
Se incluyeron 14 ensayos con cero mortalidad en un brazo. Para representar la influencia potencial de estos ensayos, se calculó el RR con correcciones de continuidad empíricas de 0,5; 0,05 y 0,005 (Sweeting 2004; Bradburn 2007)). El RR con el modelo de efectos aleatorios para las tres correcciones de continuidad fue RR 1,02; RR 1,02 y RR 1,03. Ninguno de los tres análisis fue significativo. Los modelos de efectos fijos con las mismas correcciones mostraron un aumento significativo de la mortalidad en el grupo antioxidante y el RR fue 1,04 en los tres análisis.

En general, 405 ensayos tuvieron mortalidad nula en los grupos experimentales y control. Estos ensayos se excluyeron de los metanálisis que utilizaron el RR como medida de asociación. El número de participantes en estos ensayos fue aproximadamente 40 000. Por lo tanto, se realizaron análisis exploratorios en los que se agregó un ensayo imaginario con una muerte y 20 000 participantes en cada grupo de intervención. La influencia de los ensayos con cero eventos en el resultado final no fue significativa.

Análisis del riesgo de sesgo
La inspección del gráfico en embudo (funnel plot) en Figura 2 indica sesgo potencial (asimetría). Sin embargo, la prueba de correlación ajustada al rango (p = 0,41) y la prueba de asimetría de regresión (p = 0,21) no encontraron evidencia significativa de sesgo.

Análisis de metarregresión
Los análisis de metarregresión univariados mostraron que las covariables siguientes se asociaron significativamente con una estimación del efecto de la intervención sobre la mortalidad: riesgo de sesgo (RR 1,17; IC del 95%: 1,05 a 1,30; p = 0,004) y dosis de betacaroteno (RR 1,004; IC del 95%: 1,009 a 1,007; p = 0,013), dosis de vitamina A (RR 1,000006; IC del 95%: 1,000002 a 1,000009; p = 0,003) y dosis de selenio (RR 0,998; IC del 95%: 0,997 a 0,999; p = 0,005). Ninguna de las otras covariables (dosis de vitamina C; dosis de vitamina E; régimen antioxidante experimental único o combinado; duración de la suplementación; y prevención primaria o secundaria) se asoció significativamente con una estimación del efecto de la intervención sobre la mortalidad.

En el análisis de metarregresión multivariado que incluyó todas las covariables, el bajo riesgo de sesgo de los ensayos se asoció significativamente con una estimación del efecto de la intervención sobre la mortalidad (RR 1,16; IC del 95%: 1,04 a 1,29; p = 0,007) y la dosis de selenio se asoció con una estimación significativamente menor del efecto de la intervención sobre la mortalidad (RR 0,999; IC del 95%: 0,997 a 1,000; p = 0,013). Ninguna de las otras covariables se asoció significativamente con la estimación del efecto de la intervención sobre la mortalidad.

Efectos de la intervención según el riesgo de sesgo de los ensayos ( Análisis 1.1 )
En los ensayos con bajo riesgo de sesgo la mortalidad aumentó significativamente en el grupo al que se le administró suplementos (RR 1,05; IC del 95%: 1,02 a 1,08; p < 0,003), sin heterogeneidad significativa (I² = 7.5%). El análisis exploratorio que agregó un ensayo imaginario con una muerte y 20 000 participantes en cada grupo de estudio no tuvo un efecto significativo sobre los resultados.

En los ensayos con alto riesgo de sesgo (baja calidad metodológica) la mortalidad se redujo significativamente en el grupo al que se le administró suplementos (RR 0,92; IC del 95%: 0,85 a 0,99; p = 0,03) y no se encontró heterogeneidad (I² = 0%). El análisis exploratorio que agregó un ensayo imaginario con una muerte y 20 000 participantes en cada grupo de estudio no tuvo un efecto significativo sobre los resultados.

La diferencia entre la estimación de los antioxidantes sobre la mortalidad en los ensayos con alto y bajo riesgo de sesgo fue estadísticamente significativa con la prueba de interacción (z = 3,2; p = 0,0014).

Metanálisis con el modelo de efectos aleatorios y de efectos fijos
Para un resumen del efecto de los diferentes suplementos antioxidantes sobre la mortalidad con el modelo de efectos aleatorios o el modelo de efectos fijos ver Tabla 5 y Tabla 6. Ver Tabla 5 Ver Tabla 6

Prevención primaria y secundaria ( Análisis 1.2 )
Con el análisis de efectos aleatorios, en los ensayos de prevención primaria con bajo riesgo de sesgo la mortalidad no aumentó significativamente en el grupo al que se le administró suplementos (RR 1,05; IC del 95%: 0,98 a 1,12; p = 0,18), pero aumentó de forma significativa en un análisis de efectos fijos (RR 1,06; IC del 95%: 1,04 a 1,10; p < 0,0001), con heterogeneidad significativa (I² = 46.9%).

En los ensayos de prevención primaria con alto riesgo de sesgo no hubo una influencia significativa de los suplementos sobre la mortalidad (RR 0,95; IC del 95%: 0,85 a 1,06; p = 0,33; I² = 0%).

En los ensayos de prevención secundaria con bajo riesgo de sesgo la mortalidad tendió a aumentar en el grupo al que se le administró suplementos (RR 1,03; IC del 95%: 0,98 a 1,08; p = 0,20; I² = 0%).

En los ensayos de prevención secundaria con alto riesgo de sesgo la mortalidad se redujo significativamente con los suplementos (RR 0,89; IC del 95%: 0,80 a 1,00; p = 0,04), sin heterogeneidad significativa (I² = 25.5%).

Como se señala anteriormente, el análisis de metarregresión no encontró diferencias significativas en la estimación de los efectos de la intervención en los ensayos de prevención primaria y secundaria.

Análisis de sensibilidad con la exclusión de los ensayos con administración concomitante de suplementos adicionales al grupo experimental ( Análisis 1.3 )
Los análisis de sensibilidad que excluyeron 11 ensayos que utilizaron cointervenciones en forma de vitaminas u oligoelementos adicionales con o sin funciones antioxidantes en el grupo experimental no cambiaron significativamente los resultados. En los 39 ensayos con bajo riesgo de sesgo los suplementos antioxidantes aumentaron significativamente la mortalidad (RR 1,05; IC del 95%: 1,02 a 1,09; p = 0,0004), sin heterogeneidad significativa (I² = 5.2%).

Análisis de sensibilidad con la exclusión de los ensayos con administración concurrente de suplementos adicionales de antioxidantes a los grupos experimental y control ( Análisis 1.4 )
Los análisis de sensibilidad que excluyeron nueve ensayos que utilizaron cointervenciones en forma de vitaminas adicionales en los grupos experimental y control no cambiaron significativamente los resultados. En los 43 ensayos con bajo riesgo de sesgo los suplementos antioxidantes aumentaron significativamente la mortalidad (RR 1,05; IC del 95%: 1,01 a 1,08; p = 0,01), sin heterogeneidad significativa (I² = 12.6%).

Análisis de sensibilidad con la exclusión de los ensayos factoriales que probaron intervenciones colaterales ( Análisis 1.5 )
El análisis de sensibilidad que excluyó los ensayos factoriales que analizaron intervenciones colaterales que pudieran dar lugar a factores de confusión potenciales no cambió significativamente los resultados. En los 34 ensayos con bajo riesgo de sesgo, la mortalidad aumentó significativamente en el grupo al que se le administró suplementos (RR 1,11; IC del 95%: 1,05 a 1,17; p < 0,0001; I² = 0%).

Análisis de sensibilidad con la exclusión de los ensayos con administración concurrente de suplementos adicionales a los grupos experimental y control, y los ensayos factoriales que probaron intervenciones colaterales ( Análisis 1.6 )
El análisis de sensibilidad que excluyó los ensayos con administración concurrente de suplementos adicionales a los grupos experimental y control, y los ensayos factoriales que analizaron intervenciones colaterales no cambió significativamente los resultados. En los 24 ensayos con bajo riesgo de sesgo, la mortalidad aumentó significativamente en el grupo al que se le administró suplementos (RR 1,12; IC del 95%: 1,07 a 1,19; p < 0,0001; I² = 0%). Estos ensayos exploraron la influencia del betacaroteno, la vitamina A, la vitamina C, la vitamina E y el selenio.

La estimación del riesgo de mortalidad en los 24 ensayos de bajo riesgo de sesgo sin intervenciones de confusión potenciales (1,12; IC del 95%: 1,07 a 1,19), comparada con la estimación del riesgo de mortalidad en los 48 ensayos de bajo riesgo de sesgo con factores de confusión potenciales (1,05; IC del 95%: 1,02 a 1,08), aumentó significativamente (z = -2,09; P = 0,036).

Análisis de sensibilidad con la exclusión de los ensayos con administración concurrente de suplementos adicionales a los grupos experimental y control, los ensayos factoriales que analizaron intervenciones colaterales y los ensayos de selenio ( Análisis 1.7 )
El análisis de sensibilidad que excluyó los ensayos con administración concurrente de suplementos adicionales a los grupos experimental y control, los ensayos factoriales que analizaron intervenciones colaterales y los ensayos de selenio no cambió significativamente los resultados. En los 19 ensayos con bajo riesgo de sesgo, la mortalidad aumentó significativamente en el grupo al que se le administró suplementos (RR 1,16; IC del 95%: 1,09 a 1,23; p < 0,00001; I² = 0%).

La estimación del riesgo de mortalidad en los 19 ensayos de bajo riesgo de sesgo sin intervenciones de confusión potenciales (1,16; IC del 95%: 1,09 a 1,23), comparada con la estimación del riesgo de mortalidad en los 48 ensayos de bajo riesgo de sesgo con factores de confusión potenciales (1,05; IC del 95%: 1,02 a 1,08), aumentó significativamente (z = -2,92; P = 0,0035).

Análisis de sensibilidad según el tipo de suplemento antioxidante
Betacaroteno
El betacaroteno utilizado solo o en combinación con otros antioxidantes no tuvo efectos significativos sobre la mortalidad cuando se incluyeron los 25 ensayos (RR 1,02; IC del 95%: 0,97 a 1,08; I² = 45%), 20 ensayos con bajo riesgo de sesgo (RR 1,05; IC del 95%: 1,00 a 1,10; I² = 35%), o cinco ensayos con alto riesgo de sesgo (RR 0,81; IC del 95%: 0,62 a 1,07; I² = 31%)(Análisis 1.8). Sin embargo, después de excluir los ensayos con alto riesgo de sesgo y de selenio, el betacaroteno solo o combinado aumentó significativamente la mortalidad en 12 ensayos (RR 1,07; IC del 95%: 1,02 a 1,11; I² = 34%) (Análisis 1.13; Tabla 5).

Un análisis con un modelo de efectos fijos encontró un efecto perjudicial significativo del betacaroteno cuando se incluyeron los 25 ensayos (RR 1,05; IC del 95%: 1,03 a 1,08) o los 20 ensayos con bajo riesgo de sesgo (RR 1,06; IC del 95%: 1,04 a 1,09), pero encontró un efecto beneficioso significativo en cinco ensayos con alto riesgo de sesgo (0,88; IC del 95%: 0,78 a 0,99) (Tabla 6).

Vitamina A
La vitamina E utilizada sola o en combinación con otros antioxidantes no tuvo efectos significativos sobre la mortalidad cuando se incluyeron los 15 ensayos (RR 1,05; IC del 95%: 0,93 a 1,19; I² = 31%), 11 ensayos con bajo riesgo de sesgo, (RR 1,09; IC del 95%: 0,93 a 1,28; I² = 23% ), o cinco ensayos con alto riesgo de sesgo (RR 0,96; IC del 95%: 0,84 a 1,08; I² = 0%) (Análisis 1.9). Sin embargo, después de excluir los ensayos con alto riesgo de sesgo y de selenio, la vitamina A sola o combinada aumentó significativamente la mortalidad en cinco ensayos (RR 1,16; IC del 95%: 1,10 a 1,24; I² = 0%) (Análisis 1.14; Tabla 5).

Un análisis con un modelo de efectos fijos encontró un efecto perjudicial significativo de la vitamina A cuando se incluyeron los 15 ensayos (RR 1,10; IC del 95%: 1,04 a 1,16) o los 11 ensayos con bajo riesgo de sesgo (RR 1,14; IC del 95%: 1,07 a 1,20) (Tabla 6).

Vitamina C
La vitamina E utilizada sola o en combinación con otros antioxidantes no tuvo efectos significativos sobre la mortalidad cuando se incluyeron los 33 ensayos (RR 0,99; IC del 95%: 0,92 a 1,06; I² = 4,7%), 23 ensayos con bajo riesgo de sesgo (RR 1,01; IC del 95%: 0,93 a 1,10; I² = 5,9%), o diez ensayos con alto riesgo de sesgo (RR 0,93; IC del 95%: 0,83 a 1,05; I² = 0%) (Análisis 1.10) Después de la exclusión de los ensayos con alto riesgo de sesgo y los ensayos de selenio, la vitamina C administrada sola o combinada no tuvo efectos significativos sobre la mortalidad en 13 ensayos (RR 1,06; IC del 95%: 0,94 a 1,20; I² = 10%) (Análisis 1.15; Tabla 5).

Vitamina E
La vitamina E utilizada sola o en combinación con otros antioxidantes no tuvo efectos significativos sobre la mortalidad cuando se incluyeron los 54 ensayos (RR 1,02; IC del 95%: 1,00 a 1,05; I² = 0%). En 37 ensayos con bajo riesgo de sesgo, la vitamina E aumentó significativamente la mortalidad (RR 1,04; IC del 95%: 1,01 a 1,06; I² = 0%). En 17 ensayos con alto riesgo de sesgo, la vitamina E redujo significativamente la mortalidad (RR 0,92; IC del 95%: 0,85 a 0,99; I² = 0%) (Análisis 1.11). La vitamina E administrada sola en dosis alta (1000 UI o más) o dosis baja (menos de 1000 UI) no afectó significativamente la mortalidad (RR 1,07; IC del 95%: 0,91 a 1,25; I² = 0% y RR 1,01; IC del 95%: 0,98 a 1,05; I² = 0%, respectivamente). Después de excluir los ensayos con alto riesgo de sesgo y de selenio, la vitamina E sola o combinada aumentó significativamente la mortalidad en 26 ensayos (RR 1,04; IC del 95%: 1,01 a 1,07; I² = 0%) (Análisis 1.16; Tabla 5).

Selenio
El selenio utilizado solo o en combinación con otros antioxidantes redujo significativamente la mortalidad cuando se incluyeron los 20 ensayos (RR 0,90; IC del 95%: 0,83 a 0,98; I² = 0%). El selenio no tuvo efectos significativos sobre la mortalidad en 14 ensayos con bajo riesgo de sesgo (RR 0,90; IC del 95%: 0,80 a 1,01; I² = 0%), o seis ensayos con alto riesgo de sesgo (RR 0,90; IC del 95%: 0,80 a 1,01; I² = 0%) (Análisis 1.12; Tabla 5). La inspección del gráfico en embudo (funnel plot) indicó asimetría (Figura 3).

Discusión

La revisión sistemática contiene varios hallazgos. El betacaroteno, la vitamina A y la vitamina E administrados solos o combinados con otros suplementos antioxidantes aumentan significativamente la mortalidad. No existen pruebas de que la vitamina C pueda aumentar la longevidad. Se carece de pruebas para refutar un efecto negativo potencial de la vitamina C sobre la supervivencia. El selenio tendió a reducir la mortalidad pero sólo cuando se consideraron los ensayos con alto riesgo de sesgo. Por lo tanto, se necesitan más investigaciones sobre la vitamina C y el selenio. Se confirmó que los ensayos con un control inadecuado del sesgo sobrestiman significativamente los efectos de la intervención (Schulz 1995; Moher 1998; Kjaergard 2001; Bjelakovic 2004; Bjelakovic 2006)). El efecto perjudicial de los suplementos antioxidantes se hizo más significativo cuando se excluyeron todos los ensayos con factores de confusión potenciales. Los hallazgos apoyan y amplían los hallazgos anteriores con respecto a los suplementos antioxidantes y el aumento de la mortalidad (Bjelakovic 2004)).

Metanálisis con un modelo de efectos fijos y un modelo de efectos aleatorios
El metanálisis con un modelo de efectos fijos supone que el efecto real de la intervención es el mismo en cada ensayo aleatorio, es decir, el efecto es fijo entre los ensayos. El modelo de efectos aleatorios supone que la estimación de los efectos basada en los diferentes ensayos aleatorios difiere, pero sigue alguna distribución general. Cuando no hay heterogeneidad (I²= 0%), entonces los metanálisis de efectos fijos y aleatorios tienden a dar el mismo resultado. Con el aumento de la heterogeneidad, la estimación del efecto de la intervención, así como el intervalo de confianza del 95% correspondiente, diferirán entre los dos modelos.

Los metanálisis que se realizaron incluyeron un conjunto heterogéneo de ensayos aleatorios, p.ej., participantes sanos o pacientes, suplemento antioxidante solo o en combinación, duración corta o larga del seguimiento. Estos aspectos podrían justificar el empleo del modelo de efectos aleatorios solamente. A los autores se les solicitó que lo hicieran así en otra publicación similar a la presente revisión en JAMA (Bjelakovic 2007a). )El modelo estándar de efecto aleatorio utilizado en el Análisis de RevMan (RevMan 2003) es el método de DerSimonian y Laird, que modela las diferencias conocidas entre los ensayos al incorporar un parámetro de la varianza tau² para tomar en cuenta la variación entre los ensayos (DerSimonian 1986)). La adopción del modelo de efectos aleatorios en el metanálisis permite extender las inferencias a una población de estudios más amplia que la lograda por el modelo de efectos fijos, que excluye el parámetro tau² del modelo.

El uso del modelo de efectos aleatorios puede tener un costo. Si existe heterogeneidad entre los ensayos, disminuye la ponderación de los ensayos más grandes (que habitualmente proporcionan una estimación más realista del efecto de la intervención). Al mismo tiempo, aumenta la ponderación de los ensayos pequeños (que habitualmente proporcionan una estimación menos realista del efecto de la intervención debido al “sesgo” (errores sistemáticos) y al “azar” (errores aleatorios). Por lo tanto, los metanálisis también se analizaron con el método de efectos fijos. En todos los metanálisis, la estimación agrupada del aumento de la mortalidad en el grupo al que se le administró suplementos antioxidantes fue más pronunciada (Tabla 6). La mayoría de los metanálisis se tornó más significativa o cambiaron de efectos perjudiciales no significativos a significativos con la vitamina A, el betacaroteno y la vitamina E o a efectos marginales con el selenio (Tabla 6).

Es importante la elección del modelo estadístico para la realización del metanálisis de los datos dispersos (Sweeting 2004; Bradburn 2007)). Debido a que muchos métodos se basan en aproximaciones de muestras grandes, es posible que los mismos no sean apropiados cuando los eventos son poco frecuentes. Bradburn y cols. encontraron que ningún método ofrece estimaciones completamente no sesgadas (Bradburn 2007)). En las tasas de evento por debajo del 1%, el método del odds ratio de Peto parece ser el método menos sesgado y más potente cuando no hay desequilibrios significativos en los tamaños de los grupos tratamiento y control dentro de los ensayos, y los efectos del tratamiento no son excepcionalmente grandes. Bradburn 2007 también demostró que el odds ratio de Peto funciona bien hasta tasas de evento de alrededor del 10%. El cálculo evita agregar ajustes de evento de 0,5 o de cualquier otro ajuste. Cuando se aplicó el odds ratio de Peto (análisis con un modelo de efectos fijos), se encontró incluso un mayor apoyo para los efectos perjudiciales de los suplementos (para los 67 ensayos: 1.05; IC del 95%: 1,02 a 1,08; para los 47 ensayos con bajo riesgo de sesgo: 1.07; IC del 95%: 1,04 a 1,10; después de excluir los ensayos de alto riesgo de sesgo y de los ensayos de selenio, para el betacaroteno: 1.09; IC del 95%: 1,06 a 1,13; para la vitamina A: 1.20; IC del 95%: 1,12 a 1,29; para la vitamina C: 1.06; IC del 95%: 0,99 a 1,14; y para la vitamina E: 1.06; IC del 95%: 1,02 a 1,10). Nuevamente, los análisis con un modelo de efectos aleatorios se apoyan y amplían con los análisis con un modelo de efectos fijos.

Fortalezas
La revisión tiene varias fortalezas. Sigue los planes generales de un protocolo Cochrane publicado y revisado por pares (Bjelakovic 2003), que toma en cuenta los resultados anteriores de una revisión sistemática sobre suplementos antioxidantes para la prevención de los cánceres gastrointestinales (Bjelakovic 2004) y declara haber evaluado todos los ensayos de prevención (Forman 2004)). La revisión representa un análisis exhaustivo del tema e incluye 67 ensayos aleatorios con casi un cuarto de millón de participantes. Este hecho aumenta la precisión y el poder de los análisis (Higgins 2006)).

Los metanálisis anteriores de los ensayos preventivos de suplementos antioxidantes han incluido menos información (cáncer de pulmón, cuatro ensayos con 109 394 participantes (Caraballoso 2003); enfermedades cardiovasculares, ocho ensayos con 138 113 participantes (Vivekananthan 2003); cánceres gastrointestinales, 14 ensayos con 170 525 participantes (Bjelakovic 2004); adenoma colorrectal, ocho ensayos con 17 620 participantes (Bjelakovic 2006); cáncer o lesiones preinvasivas, siete ensayos con 5112 participantes (Davies 2006); mortalidad, 19 ensayos con 135 967 participantes (Miller 2005); así como su eficacia y seguridad, cinco ensayos con 47 289 participantes (Huang 2006)). Los metanálisis anteriores no encontraron efectos beneficiosos ni efectos perjudiciales de los suplementos (Caraballoso 2003; Vivekananthan 2003; Bjelakovic 2006; Davies 2006; Huang 2006) ni informaron un aumento significativo en la mortalidad (Caraballoso 2003; Vivekananthan 2003; Bjelakovic 2004; Miller 2005)).

Se realizó una revisión cuidadosa con una metodología que sigue las recomendaciones de la Colaboración Cochrane (Higgins 2006) y los hallazgos de los estudios metodológicos (Schulz 1995; Moher 1998; Kjaergard 2001)). Más de dos tercios de los ensayos incluidos con más de 180 000 participantes pertenecen al grupo de ensayos con bajo riesgo de sesgo. Lo anterior destaca la validez de los resultados (Schulz 1995; Moher 1998; Kjaergard 2001)). Los suplementos antioxidantes no sólo parecen ser uno de los temas más investigados en el mundo, también parecen ser uno de los tópicos más adecuadamente investigados. Habitualmente sólo una pequeña proporción de ensayos utilizan metodologías adecuadas (Gluud 2006a; Gluud 2006b)).

En los metanálisis hubo poca heterogeneidad entre los ensayos. Lo anterior aumenta la confiabilidad de los hallazgos. Los análisis fueron consistentes en los análisis de sensibilidad que incluyeron diferentes imputaciones de la mortalidad en los grupos de estudio de cero evento. Se consideraron en su totalidad los 405 ensayos identificados que evaluaron suplementos y que tuvieron cero eventos en ambos grupos de intervención. Estos ensayos evaluaron principalmente la administración de suplementos a corto plazo y medidas de resultado indirectas. Los resultados fueron consistentes en los análisis exploratorios que agregaron un ensayo imaginario con 20 000 participantes y una muerte en cada grupo de intervención. Por lo tanto, el aumento de la mortalidad no parece ser un artificio creado mediante la exclusión de los ensayos con cero eventos en ambos grupos de intervención (Sweeting 2004; Bradburn 2007)). Además, la mortalidad por todas las causas generalmente debe estar vinculada con estimaciones no sesgadas (Wood 2008)).

Las estimaciones de un aumento de la mortalidad en los ensayos con bajo riesgo de sesgo aumentaron significativamente cuando se excluyeron los ensayos factoriales, así como otros ensayos con intervenciones colaterales. Todos estos ensayos pueden presentar factores de confusión potenciales de las intervenciones colaterales. Lo anterior destaca las consecuencias potencialmente notables de estos resultados en la salud pública.

Puede existir un gran número de ensayos no publicados sobre suplementos. Es más probable que sus resultados hayan sido neutrales o negativos, en lugar de haber mostrado efectos beneficiosos (Dickersin 2003)). Por lo tanto, es probable que las estimaciones de un aumento de la mortalidad sean conservadoras.

Limitaciones
Esta revisión sistemática tiene varias limitaciones. Como con todas las revisiones sistemáticas, los hallazgos e interpretaciones están limitados por la calidad y la cantidad de las pruebas disponibles sobre los efectos de los suplementos específicos sobre la mortalidad. Las poblaciones analizadas variaron. Los efectos de los suplementos se evaluaron en la población general o en pacientes con enfermedades gastrointestinales, cardiovasculares, neurológicas, cutáneas, oculares, renales, endocrinas, reumatoides y no definidas. Estas poblaciones provienen principalmente de países sin deficiencias evidentes de suplementos específicos. Por lo tanto, no fue posible evaluar cómo los suplementos antioxidantes afectan la mortalidad en poblaciones con necesidades específicas.

Se compararon antioxidantes con diferentes propiedades, administrados a diferentes dosis y duración, solos o combinados. Se conocen los riesgos potenciales de evaluar los efectos de diferentes tipos de antioxidantes juntos que tienen diferentes mecanismos de acción, biotransformación y biodisponibilidad. En la bibliografía acerca de la vitamina A como antioxidante existen pros (Palace 1999; Vertuani 2004; Kawanishi 2005) y contras (Maxwell 1999) . Lo anterior se reconoce plenamente. La mayoría de los ensayos evaluaron combinaciones de diferentes suplementos, lo que refleja cómo se comercializan y venden los suplementos y cómo los toman las personas. (Balluz 2000; Millen 2004; Radimer 2004; Nichter 2006)).

Todos los antioxidantes no enzimáticos disponibles funcionan de forma diferente en el cuerpo humano y la mayoría de ellos ejerce efectos que no son antioxidantes. No es posible señalar los mecanismos bioquímicos específicos detrás de los efectos perjudiciales. Se encontró que los ensayos que examinaron suplementos individuales solos fueron poco frecuentes. Se ha indicado que los suplementos antioxidantes pueden mostrar interdependencia y pueden tener efectos sólo si se administran en combinación (Hercberg 1998)).

La mayoría de los ensayos investigaron los efectos de los suplementos administrados a dosis mayores que las encontradas frecuentemente en una dieta equilibrada, y algunos de los ensayos utilizaron dosis muy por encima de las asignaciones diarias recomendadas e incluso por encima de los niveles de ingesta máximos tolerables (Anonymous 2000a; Anonymous 2000b) (ver Figura 4 para el resumen de las asignaciones dietéticas diarias recomendadas, el nivel de ingesta máximo tolerable y las dosis y el régimen experimental utilizados). Los análisis de metarregresión mostraron efectos significativos de la dosis de betacaroteno, vitamina A y selenio sobre la mortalidad. La duración de la administración de los suplementos y el seguimiento varió entre los ensayos. Sin embargo, no se encontraron efectos significativos de la duración del tratamiento sobre los resultados.

Sólo se evaluó la mortalidad por todas las causas. No fue posible determinar la causa del aumento de la mortalidad. Es probable que el aumento de la mortalidad por cáncer y cardiovascular sean las razones principales del aumento de la mortalidad por todas las causas (Caraballoso 2003; Vivekananthan 2003; Bjelakovic 2004; Lawson 2007)). Se necesitan estudios adicionales sobre las causas de mortalidad. Los presentes resultados amplían las revisiones anteriores (Caraballoso 2003; Vivekananthan 2003; Bjelakovic 2004; Miller 2005; Bjelakovic 2006; Davies 2006; Huang 2006; Bjelakovic 2007a) y las guías (Ritenbaugh 1999; Atkins 2002; McKevith 2003) e indican que los suplementos antioxidantes pueden no ser beneficiosos.

Estos análisis generales se deben evaluar con cautela, ya que incluyen datos de ensayos en los cuales es probable el sesgo, así como datos de ensayos en los que el sesgo es menos probable. Además, la revisión incluye varios ensayos en los que no fue posible excluir factores de confusión provocados por otras intervenciones examinadas en estos ensayos. Al excluir los datos de tales ensayos, el riesgo relativo de mortalidad aumentó de 1,05 a 1,16 en los ensayos con bajo riesgo de sesgo.

El betacaroteno, administrado solo o en combinación con otros antioxidantes, no tuvo un efecto significativo sobre la mortalidad. Después de excluir los ensayos con alto riesgo de sesgo y los ensayos de selenio, el betacaroteno solo o combinado aumentó significativamente la mortalidad. Estudios recientes han indicado que el betacaroteno puede actuar como un cocarcinógeno (Lee 2003; Paolini 2003)).

La vitamina A utilizada sola o en combinación con otros antioxidantes no tuvo efectos significativos sobre la mortalidad. Después de la exclusión de los ensayos con alto riesgo de sesgo y los ensayos de selenio, la vitamina A sola o combinada aumentó significativamente la mortalidad. Investigaciones recientes mostraron que la vitamina A puede causar daño oxidativo al ácido desoxirribonucleico (Murata 2000))

Se encontró que la vitamina E administrada sola o combinada con otros cuatro antioxidantes no tuvo efectos significativos sobre la mortalidad. Sin embargo, después de excluir los ensayos con alto riesgo de sesgo, la vitamina E administrada sola o combinada aumentó significativamente la mortalidad. Lo anterior coincide con un metanálisis reciente (Miller 2005)). En los análisis, la dosis de vitamina E no tuvo un efecto significativo sobre la mortalidad. Es poco probable que la vitamina E sea beneficiosa (Brown 2005; Devaraj 2005; Guallar 2005)).

Los ensayos en los cuales la vitamina C se utilizó sola o en diferentes combinaciones con betacaroteno, vitamina A, vitamina E y selenio no encontraron efectos significativos sobre la mortalidad. Según los intervalos de confianza, no es posible excluir efectos beneficiosos pequeños o efectos perjudiciales grandes. Se calculó la proporción de participantes que murieron en los ensayos en los cuales los participantes tomaron vitamina C sola. En el grupo control la mortalidad fue 0,019 y en el grupo de vitamina C fue 0,017. Con un alfa fijado en 0,05; un poder estadístico de 0,90 y una diferencia mínima relevante del 2%, el tamaño de muestra necesario sería 186 000 participantes. Todavía se está lejos de haber examinado una muestra suficiente. Los estudios han demostrado que la vitamina C puede actuar como un prooxidante y como un antioxidante in vivo (Podmore 1998; Duarte 2005), los ensayos actuales y futuros deben monitorizar estrechamente el daño.

El selenio administrado solo o en combinación con otros suplementos pareció reducir significativamente la mortalidad, pero el efecto desapareció después de excluir los ensayos con alto riesgo de sesgo. La inspección del gráfico en embudo (funnel plot) de los ensayos de selenio con bajo riesgo de sesgo indicó asimetría. Es probable que los resultados de los ensayos aleatorios en curso con selenio aumenten el conocimiento sobre sus efectos (Klein 2003)). Recientemente, un ensayo aleatorio y un estudio observacional han indicado que el selenio puede conllevar riesgos para la salud (Bleys 2007a; Bleys 2007b; Stranges 2007)). Por lo tanto, cualquier ensayo actual y futuro debe monitorizar cuidadosamente el daño.

Los presentes hallazgos contradicen los de los estudios observacionales que sostienen que los antioxidantes mejoran la salud (Machlin 1987; Diplock 1994; van Poppel 1997; Diplock 1998)). Si se considera que es posible que más del 10% al 20% de la población adulta (80 millones a 160 millones de personas) en Norteamérica y Europa consuman los suplementos evaluados (Balluz 2000; Millen 2004; Radimer 2004; Nichter 2006) las consecuencias en la salud pública pueden ser significativas. Se está expuesto a una comercialización intensa. Lo anterior también se refleja en el alto número de publicaciones por ensayo aleatorio incluido encontrado en la presente revisión.

Hay varias explicaciones posibles para el aumento de la mortalidad inducido por los suplementos antioxidantes. Aunque el estrés oxidativo tiene una función hipotética en la patogenia de muchas enfermedades crónicas, éste puede ser consecuencia de diferentes afecciones (Halliwell 2000)). Al eliminar los radicales libres del organismo se interfiere con algunos mecanismos defensivos esenciales como la apoptosis, la fagocitosis y la desintoxicación (Simon 2000; Salganik 2001; Kimura 2005)). Pruebas recientes indican que la inhibición de la formación de especies de oxígeno reactivo en las células disminuye el tiempo de vida de los nemátodos (Schulz 2007)). Los suplementos antioxidantes no se someten a los mismos estudios de toxicidad rigurosos que otros agentes farmacéuticos (Bast 2002)). Es necesaria una mejor comprensión de los mecanismos y acciones de los antioxidantes con relación a una enfermedad potencial (Ratnam 2006)).

La calidad metodológica de algunos de los ensayos se evaluó mediante los informes publicados, lo que puede no reflejar el diseño y el riesgo de sesgo reales de los ensayos. Sólo algunos autores respondieron a las solicitudes de información adicional.

Debido a que sólo se examinó a influencia de los suplementos antioxidantes, los presentes resultados no se deben traducir en efectos potenciales de las frutas y verduras. Además, no se examinó el efecto del tratamiento con suplementos antioxidantes (prevención terciaria) en grupos específicos de pacientes o los efectos preventivos de los suplementos antioxidantes para grupos de pacientes con necesidades específicas comprobadas de suplementos antioxidantes. Otras revisiones sistemáticas deben abordar estos temas.

Conclusiones de los autores

Implicaciones para la práctica

No se encontraron pruebas convincentes de que los suplementos antioxidantes reduzcan la mortalidad. Aun más, el betacaroteno, la vitamina A y la vitamina E parecen aumentar la mortalidad. Por lo tanto, no es posible recomendar el uso de suplementos antioxidantes como una medida preventiva primaria y secundaria en los grupos de población estudiados en la presente revisión.

Implicaciones para la investigación

Al parecer se necesitan más ensayos aleatorios para establecer de forma más sólida los efectos potenciales de la vitamina C y el selenio. Debido a los riesgos de que tales suplementos antioxidantes puedan ser perjudiciales, los ensayos deben tener una monitorización independiente de los datos y comités de seguridad que examinen regularmente los datos acumulativos e incorporen estos datos a los de la presente revisión, así como otras pruebas que surjan.

Esta revisión destaca la necesidad de que las leyes y regulaciones nacionales e internacionales exijan que todo lo que se venda al público y proclame beneficios para la salud se someta a una evaluación adecuada de los riesgos y beneficios antes de salir al mercado.

La asociación significativa entre la calidad metodológica incierta o inadecuada y la sobrestimación de los efectos de la intervención ha centrado nuevamente la atención en la necesidad de una evaluación más objetiva de las intervenciones preventivas y terapéuticas.

Los ensayos publicados incluidos en la revisión sistemática carecían de información importante. Se indica que los investigadores en los ensayos futuros deben considerar seriamente adoptar la declaración CONSORT (CONSORT - Consolidated Standards of Reporting Trials: www.consort-statement.org).

Agradecimientos

Se dan las gracias a los participantes que ingresaron en los ensayos y a los investigadores que los realizaron. Se dan las gracias a los autores que respondieron amablemente a las solicitudes de información adicional sobre los ensayos en los que participaron. Se dan las gracias a Yan Gong, MD, MIH, Ph.D., a la Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervención Research, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Copenhague (Dinamarca), por la asistencia con los análisis estadísticos y a Sarah Louise Klingenberg, Grupo Cochrane de Revisión Hepatobiliar, (Cochrane Hepato-Biliary Group), Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervención Research, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Copenhague (Dinamarca), por la ayuda con las copias manuscritas de los artículos. Se dan las gracias a los editores y a los revisores externos de JAMA por las útiles indicaciones para las mejorías de la versión similar de JAMA de la revisión. También se dan las gracias a JAMA por haber señalado un error en la extracción de los datos que dio lugar a la revisión de toda la extracción de los datos. Los errores identificados durante este proceso se han corregido en la presente revisión. Se dan las gracias a Ronald L. Koretz, Editor de Contacto del Grupo Cochrane de Revisión Hepatobiliar, Kurinchi Gurusamy, Editor del Grupo Cochrane de Revisión Hepatobiliar, así como otros Editores del Grupo Cochrane de Revisión Hepatobiliar y los Representantes de los Consumidores del Grupo Cochrane de Revisión Hepatobiliar por las muy útiles observaciones sobre la revisión. Lo anterior benefició la claridad de la revisión. La Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervención Research, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital de Copenhague (Dinamarca) brindó apoyo monetario a la revisión.

Datos y análisis

Comparación 1. Antioxidantes versus placebo / ninguna intervención

Título del subgrupo o resultado	Nº de estudios	Nº de participantes	Método estadístico	Tamaño del efecto
1 Mortalidad en los ensayos con bajo o alto riesgo de sesgo	67	232550	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	1.02 [0.99, 1.06]
1.1 Ensayos con riesgo de sesgo bajo	47	180938	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	1.05 [1.02, 1.08]
1.2 Ensayos con alto riesgo de sesgo	20	51612	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	0.92 [0.85, 0.99]
2 Mortalidad en los ensayos de prevención primaria y secundaria con bajo o alto riesgo de sesgo	67	232550	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	1.02 [0.99, 1.06]
2.1 Ensayos de prevención primaria con bajo riesgo de sesgo	14	126407	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	1.05 [0.98, 1.12]
2.2 Ensayos de prevención primaria con alto riesgo de sesgo	7	38032	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	0.95 [0.85, 1.06]
2.3 Ensayos de prevención secundaria con bajo riesgo de sesgo	33	54531	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	1.03 [0.98, 1.08]
2.4 Ensayos de prevención secundaria con alto riesgo de sesgo	13	13580	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	0.89 [0.80, 1.00]
3 Mortalidad después de excluir los ensayos que administraron suplementos adicionales en el grupo antioxidante	56	197509	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	1.03 [1.00, 1.07]
3.1 Ensayos con riesgo de sesgo bajo	39	175683	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	1.05 [1.02, 1.09]
3.2 Ensayos con alto riesgo de sesgo	17	21826	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	0.91 [0.82, 1.00]
4 Mortalidad después de excluir los ensayos con suplementos adicionales para ambos grupos de intervención	58	229622	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	1.02 [0.99, 1.06]
4.1 Ensayos con riesgo de sesgo bajo	43	179252	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	1.05 [1.01, 1.08]
4.2 Ensayos con alto riesgo de sesgo	15	50370	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	0.93 [0.86, 1.00]
5 Mortalidad después de excluir los ensayos factoriales con factores de confusión potenciales	47	55939	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	1.01 [0.94, 1.09]
5.1 Ensayos con bajo riesgo de sesgo	34	48369	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	1.11 [1.05, 1.17]
5.2 Ensayos con alto riesgo de sesgo	13	7570	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	0.84 [0.73, 0.98]
6 Mortalidad después de excluir los ensayos factoriales con factores de confusión potenciales y los ensayos con suplementos adicionales	33	49719	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	1.01 [0.91, 1.12]
6.1 Ensayos con bajo riesgo de sesgo	24	42960	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	1.12 [1.07, 1.19]
6.2 Ensayos con alto riesgo de sesgo	9	6759	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	0.84 [0.73, 0.98]
7 Mortalidad después de excluir los ensayos factoriales con factores de confusión potenciales	19	27889	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	1.16 [1.09, 1.23]
8 Mortalidad en los ensayos con betacaroteno con bajo o alto riesgo de sesgo	25	172826	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	1.02 [0.97, 1.08]
8.1 Ensayos con riesgo de sesgo bajo	20	150329	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	1.05 [1.00, 1.10]
8.2 Ensayos con un alto riesgo de sesgo	5	22497	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	0.81 [0.62, 1.07]
9 Mortalidad en los ensayos de vitamina A con bajo o alto riesgo de sesgo	15	44766	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	1.05 [0.93, 1.19]
9.1 Ensayos con riesgo de sesgo bajo	10	25740	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	1.09 [0.93, 1.28]
9.2 Ensayos con un alto riesgo de sesgo	5	19026	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	0.96 [0.84, 1.08]
10 Mortalidad en los ensayos de vitamina C con bajo o alto riesgo de sesgo	33	70145	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	0.99 [0.92, 1.06]
10.1 Ensayos con riesgo de sesgo bajo	23	46935	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	1.01 [0.93, 1.10]
10.2 Ensayos con un alto riesgo de sesgo	10	23210	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	0.93 [0.83, 1.05]
11 Mortalidad en los ensayos de vitamina E con bajo o alto riesgo de sesgo	54	163454	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	1.02 [1.00, 1.05]
11.1 Ensayos con riesgo de sesgo bajo	37	123761	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	1.04 [1.01, 1.06]
11.2 Ensayos con un alto riesgo de sesgo	17	39693	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	0.92 [0.85, 0.99]
12 Mortalidad en los ensayos de selenio con bajo o alto riesgo de sesgo	20	43097	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	0.90 [0.83, 0.98]
12.1 Ensayos con riesgo de sesgo bajo	14	20707	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	0.90 [0.80, 1.01]
12.2 Ensayos con un alto riesgo de sesgo	6	22390	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	0.90 [0.80, 1.01]
13 Mortalidad en los ensayos con betacaroteno con bajo riesgo de sesgo sin selenio	12	132610	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	1.07 [1.02, 1.11]
14 Mortalidad en los ensayos con vitamina A con bajo riesgo de sesgo sin selenio	5	21677	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	1.16 [1.10, 1.24]
15 Mortalidad en los ensayos con vitamina C con bajo riesgo de sesgo sin selenio	13	29275	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	1.06 [0.94, 1.20]
16 Mortalidad en los ensayos con vitamina E con bajo riesgo de sesgo sin selenio	26	105065	Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)	1.04 [1.01, 1.07]

Apéndices

Appendix 1. Search strategies

Database	Timespan	Search strategy	Number of references
Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) in The Cochrane Library	Issue 3, 2005.	antioxidant* or vitamin* and supplement* not children	2548
MEDLINE	1966 to October 2005.	antioxidant* or vitamin* and supplement* not children Limits: Clinical Trial, Humans	2263
EMBASE	1985 to October 2005.	antioxidant* or vitamin* and supplement* not children	1572
Science Citation Index Expanded (http://portal.isiknowledge.com/portal.cgi?DestApp=WOS&Func=Frame)	1945 to October 2005.	antioxidant* or vitamin* and supplement* not children	8884

Comentarios

El estudio empleó un análisis estadístico inapropiado, 5 de junio de 2008

Resumen

El estudio empleó un análisis estadístico inapropiado
Steve Hickey^i, Claus Hancke, Rob Verkerkⁱⁱ, Gert Schuitemakerⁱⁱⁱ, Andrew Hickey, Hilary Roberts y Len Noriegaⁱ
ⁱFaculty of Computing Engineering and Technology, Staffordshire University, Beaconside, Stafford, Inglaterra.
ⁱⁱAlliance for Natural Health, Dorking, Surrey, Inglaterra.
ⁱⁱⁱInternational Society for Orthomolecular Medicine, Ortho Institute, Toronto, Canadá.

La revisión de Bjelakovic y cols. (2008) tiene incongruencias estadísticas que hacen que surjan dudas acerca de sus conclusiones. Es más, sus supuestos estadísticos son biológicamente poco sólidos. Además, Bjelakovic y cols. utilizaron una selección no cegada de los ensayos y una selección post hoc de las pruebas estadísticas.

1. El estudio seleccionó los ensayos de una forma no cegada, por lo que introdujeron sesgo. El cegamiento es extremadamente importante, ya que el conocimiento previo puede dar lugar a que los revisores distorsionen las comparaciones.¹ Lo que es más importante, los revisores no han abordado esta objeción crítica, a pesar de que se ha publicado como una refutación específica y directa de la versión anterior de esta revisión.² Por lo tanto, este estudio es una afirmación de la opinión de los revisores y depende de su prejuicio previo.

2. Los resultados de esta revisión conflictiva se deben considerar una modificación tentativa de la probabilidad previa de los efectos positivos significativos (teorema de Bayes). Como los efectos señalados son relativamente pequeños y el valor de n es grande, la importancia de estos efectos se puede considerar mínima, según el conocimiento actual.

3. La presentación de los resultados parece estar sesgada. Por ejemplo, uno de los resultados principales presentados señaló un aumento del riesgo con el betacaroteno si no se incluyera el selenio. Se podría preguntar cuáles serían los resultados si se incluyera el selenio, o si se excluyeran las vitaminas C y E, y así sucesivamente. Los análisis en la última sección (10.13 a 10.16) excluyen el selenio, pero cada uno de los antioxidantes estudiados, es decir la vitamina A (que no es un antioxidante) y las otras intervenciones, se podrían haber excluido. Sin embargo, solo se informan los resultados para la exclusión del selenio. La indicación de los revisores de que éste no es un diseño post hoc porque se basa en su revisión anterior sobre los antioxidantes y el cáncer gastrointestinal, parece ser un argumento circular. La revisión actual contiene diez ensayos de suplementos antioxidantes en los cánceres gastrointestinales, y los estudios de las dos revisiones se superponen.

4. ¿Utilizar solamente el primer período de los ensayos cruzados (crossover) introduce sesgo? Para mostrar que éste no es el caso se podrían haber proporcionado los resultados de las bases de datos completas.

5. La revisión no informó un efecto sobre la mortalidad en los modelos de efectos aleatorios, más apropiados. El modelo de efectos fijos no es apropiado en este grupo heterogéneo de estudios que incluyen múltiples intervenciones. No es aceptable que se pase por alto dicha heterogeneidad.³ Los estudios agrupados deben ser compatibles. El uso de estos dos enfoques (pruebas) analíticos se debe equilibrar mediante una disminución del nivel de confianza aceptable, lo cual no se hizo.

6. La revisión no señala cuántas pruebas estadísticas se realizaron realmente en los subgrupos, ni cuántos resultados no se informaron. No incluir una descripción completa de los análisis invalida todas las conclusiones, ya que los mismos podrían haber surgido de pruebas repetidas.

7. Los análisis realizados incluyeron múltiples subgrupos y comparaciones, pero los revisores no informan un cálculo específico que apoye la validez de este procedimiento. Nuevamente, la posibilidad de sesgo es significativa.

8. Las estadísticas informadas no son consistentes; por ejemplo, el resumen señala: los ensayos de selenio con bajo riesgo de sesgo no encontraron efectos significativos sobre la mortalidad (RR 0,91; IC del 95%: 0,76 a 1,09) pero el análisis 01.12 muestra "0,90 (0,80; 1,01)" para los ensayos con bajo riesgo y exactamente los mismos resultados de salida para los ensayos con alto riesgo. Es más, el resultado combinado mostró un beneficio significativo "0,90 (0,83; 0,98)".

9. No es válido suponer que la ponderación de los estudios según el valor de n solo reduce al mínimo el sesgo, especialmente si un escaso número de estudios grandes recibe una ponderación alta. El sesgo sistemático a partir de los métodos utilizados ocurre en los experimentos independientemente de su escala. Por ejemplo, en la página 185 dos estudios, ATBC y CARET que incluyen fumadores (y trabajadores del asbesto), recibieron una ponderación total del 47,3%. En general, la presentación de los resultados estadísticos en la revisión indica un alto grado de selección de los investigadores. La revisión no proporciona detalles suficientes de todas las pruebas que realmente se hicieron para evaluar los resultados con un significado estadístico verdadero.

Las conclusiones sólo se pueden considerar como un prejuicio previo de los revisores. Cochrane debe poner de manifiesto la naturaleza subjetiva de esta revisión.

1 Higgins J.P.T. Green S. (2006) Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 4.2.6 [updated September 2006]. En: The Cochrane Library, número 4, John Wiley & Sons, Ltd.
2 S. Hickey H.J. Roberts y L.A. Noriega (2007) Poor methodology in meta-analysis of
vitamins, JOM, 22(1), 8–10.
3 Hemilä H. (2007) Antioxidant Supplements and Mortality. Vol. 298 No.

Respuesta

Leímos la carta de Hickey y cols. con interés. En general, no estamos de acuerdo con que los análisis estadísticos son inapropiados. Como se describe en la revisión, los análisis se planificaron con antelación. No comprendemos por qué los supuestos son "biológicamente poco sólidos". Se emplea la metodología de revisar sistemáticamente todos los ensayos aleatorios que fue posible identificar. Éste es el método científico más sólido que incorpora el conocimiento biológico con respecto a la interpretación de los efectos beneficiosos y perjudiciales de las intervenciones. Se utilizó el procedimiento Cochrane bien establecido para seleccionar los ensayos para la inclusión en la revisión y nadie puede acusarnos de realizar una selección sesgada de los ensayos. La selección de los análisis estadísticos no fue post hoc, sino según el protocolo y la metodología estándar dentro del Grupo Cochrane Hepatobiliar.

Conocemos que las conclusiones han despertado un debate y han recibido varias observaciones de personas que difieren con este enfoque e indican algunos análisis diferentes de subgrupos, análisis de sensibilidad y otros análisis pos hoc para probar el resultado general. Sin embargo, como las revisiones sistemáticas con metanálisis son observacionales, aunque se basan en datos que se recogieron originalmente de una manera prospectiva y controlada, consideramos que es fundamental mantener un enfoque riguroso. Por lo tanto, no se ha cambiado la estrategia analítica, pero desde luego consideraremos todas las observaciones relevantes en las revisiones futuras. Ver a continuación una respuesta detallada a las observaciones.

1. La selección de los ensayos se basó en los criterios especificados en el protocolo, descritos en la sección "Métodos" de la revisión. Ninguno de los autores de la revisión participó en los ensayos clínicos que se excluyeron o incluyeron en la presente revisión. Desde luego, los revisores conocían parte de la bibliografía en el estadio de protocolo. No hubo un interés económico, académico ni personal de parte de los revisores que se pueda interpretar como un conflicto de intereses. Además, hasta donde conocemos no hay pruebas claras que demuestren los efectos negativos de seleccionar los ensayos de una manera no cegada. Lo anterior es lo que se realiza habitualmente en las revisiones sistemáticas Cochrane. Y, por cierto ¿dónde están los ensayos que se incluyeron y excluyeron de forma equivocada?

Cuando se publican resultados como éstos, muchas personas pueden reaccionar según los diferentes antecedentes. Hickey y coautores nos acusan de no haber respondido una objeción crítica anterior publicada por ellos en JOM, es decir, la Journal of Orthomolecular Medicine. Primero, no tenemos acceso a esa revista. En segundo lugar, ninguno de los autores ha enviado sus objeciones. Tercero, Hickey y coautores deben saber que el procedimiento académico habitual es presentar dichas objeciones a JAMA, que en 2007 publicó una versión abreviada de esta revisión. De haberlo hecho, desde luego que habríamos respondido cualquiera de sus objeciones.

2. Las pruebas con respecto a los efectos preventivos primarios y secundarios de los suplementos antioxidantes se evaluaron con la metodología metanalítica tradicional de los ensayos clínicos aleatorios. Los ensayos clínicos aleatorios (y especialmente los que tienen un bajo riesgo de sesgo) se encuentran en una jerarquía superior de la evidencia. No se utilizaron los metanálisis Bayesianos. El hecho de que sea más probable que Hickey y coautores sean más positivos que neutrales hacia los suplementos antioxidantes se podría deber a que tienen demasiada confianza en los resultados de los estudios observacionales y en los hallazgos de la investigación básica de los estudios in vivo e in vitro. La bibliografía está llena de ejemplos donde las pruebas de los ensayos aleatorios no coinciden con las pruebas de los niveles inferiores de la jerarquía de pruebas. El hecho de que los suplementos antioxidantes puedan ser otro de estos ejemplos no es una sorpresa para nosotros.

3. La revisión sistemática de 2004 del Grupo Cochrane Hepatobiliar sobre los suplementos antioxidantes incluyó 14 ensayos aleatorios de los cuales sólo nueve proporcionaron datos sobre la mortalidad general, lo que dio lugar a que se observara un aumento de la mortalidad en los participantes que recibieron suplementos antioxidantes. En ese momento, se nos informó en un artículo editorial que acompañó el artículo en The Lancet que esta conclusión podría ser errónea debido a que sólo se habían incluido ensayos aleatorios que examinaron la prevención de los cánceres gastrointestinales con suplementos antioxidantes. Esta revisión sistemática del Grupo Cochrane Hepatobiliar sobre suplementos antioxidantes es una respuesta a la solicitud de un metanálisis más amplio que incluyera todos los ensayos aleatorios preventivos de suplementos antioxidantes que informan la mortalidad. Por lo tanto, concordamos con Hickey y coautores en que los resultados de la revisión anterior influyeron en la presente revisión, que ahora incluye 67 ensayos aleatorios. También es correcto que los análisis que excluyen los ensayos de selenio pueden ser vistos como una decisión post hoc. Sin embargo, se debe observar como una decisión post hoc posterior a los hallazgos de la revisión sistemática del Grupo Cochrane Hepatobiliar sobre suplementos antioxidantes de 2004. No es una decisión post hoc adoptada después del análisis de los datos en la presente revisión. Consideramos que esta distinción es de importancia fundamental para las inferencias surgidas de los análisis. Entonces, cuando escribimos: "Por lo tanto, el análisis de sensibilidad que eliminó los ensayos de selenio del análisis para evaluar su influencia en las conclusiones no fue una decisión post hoc", debimos haber agregado quizás "tomada después de los análisis de los ensayos en la presente revisión". Desde luego, estábamos informados de los resultados anteriores. ¿No es éste el sentido global de la investigación?

Retrospectivamente, no estamos tan seguros de que hayamos hecho una mezcla justa de los antioxidantes al incluir el selenio. Opinamos que es ciencia justa tomar en consideración esta opinión, ahora que se ha examinado un grupo más grande de ensayos de antioxidantes. Si no aprendemos de las equivocaciones anteriores, ¿dónde acabaríamos?

Hickey y coautores no consideran la vitamina A un antioxidante. Se remite al lector a la discusión sobre el tema en la presente revisión.

Hickey y coautores señalan que hay una superposición entre la revisión sistemática primaria sobre suplementos antioxidantes para la prevención del cáncer y la presente revisión sobre los antioxidantes en la prevención de la mortalidad. Esta superposición no es en absoluto sorprendente ni errónea. Se nos habría acusado de fragmentar las pruebas si se hubieran excluido en la presente revisión los ensayos anteriormente examinados que contenían información sobre la mortalidad.

4. Entre los 67 ensayos incluidos, sólo dos (Gililan 1977; Prince 2003) tenían un diseño cruzado (crossover). No se incluyeron los datos del segundo período de los ensayos cruzados (crossover) para evitar mezclar los efectos agudos con los efectos más prolongados (es decir, efectos de arrastre). Lo anterior pudo haber sesgado los análisis. La exclusión de la segunda fase de los ensayos cruzados (crossover) es una causa poco probable de sesgo. Primero, la gran mayoría de los ensayos cruzados (crossover) fueron ensayos con una duración relativamente corta, por lo que no es muy probable que fueran informativos en cuanto a los datos de mortalidad. Segundo, como los antioxidantes parecen aumentar la mortalidad, la inclusión de la segunda fase de los ensayos cruzados (crossover) habría provocado el riesgo de que los resultados estuvieran sesgados hacia ninguna diferencia (cuando en realidad existe una diferencia). Tercero, el enfoque que se utilizó con los ensayos cruzados (crossover) es el enfoque seleccionado en la mayoría de las revisiones Cochrane que incluyen ensayos cruzados (crossover) (Lathyris DN, Trikalinos TA, Ioannidis JP. Evidence from crossover trials: empirical evaluation and comparison against parallel arm trials. Int J Epidemiol. 2007;36(2):422-30).

5. Los análisis con los modelos de efectos aleatorios proporcionaron estimaciones más conservadoras de los efectos de los antioxidantes que los análisis con los modelos de efectos fijos, debido al hecho de que el primero le da mayor ponderación a los ensayos pequeños (que están sesgados con más frecuencia) comparados con los últimos, que le dan mayor ponderación a los resultados de los ensayos más grandes. Estos ensayos más grandes se consideran más confiables en cuanto al riesgo de error sistemático y al riesgo de error al azar.

Cuando se examinaron los análisis basados en los 47 ensayos con bajo riesgo de sesgo, se quiso resaltar que los análisis con los modelos de efectos aleatorios y fijos coincidieron completamente: RR 1,05; IC del 95%: 1,02 a 1,08; p = 0,003 en el modelo de efectos aleatorios comparado con RR 1,05; IC del 95%: 1,03 a 1,08; p = 0,00001 en el modelo de efectos fijos. En estos análisis, que se consideraron los más confiables, no se encontró una heterogeneidad significativa (I² = 7.5%). Por lo tanto, no entendemos la acusación de que se pasó por alto la heterogeneidad y que no se observó el aumento de la mortalidad en el grupo al que se le administraron suplementos antioxidantes cuando se utilizó el modelo de efectos aleatorios.

6. No se excluyó análisis alguno. Coincidimos en que se realizaron varios análisis, lo que puede dificultar la evaluación de todos los hallazgos. También coincidimos en que los metanálisis como éste, realizados dentro y fuera de la Colaboración Cochrane, tienen el riesgo de alcanzar resultados estadísticamente significativos debido a las pruebas repetidas de los datos agrupados en los metanálisis acumulativos (Wetterslev J, Thorlund K, Brok J, Gluud C. Trial sequential analysis may establish when firm evidence is reached in cumulative meta-analysis. J Clin Epidemiol 2008;61:64-75).

En respuesta a esta crítica, quisiéramos resaltar lo siguiente. Primero, los valores de p observados fueron generalmente pequeños y fue poco probable que se afectaran, p.ej., por la corrección de Bonferroni. Segundo, se observó un efecto perjudicial de los suplementos antioxidantes. Es más probable que haya resultados de ensayos no publicados con datos perjudiciales que ensayos no publicados con resultados positivos. Por lo tanto, los hallazgos negativos significativos en los metanálisis se deben considerar pruebas más firmes que si se discutieran observaciones positivas. Lo anterior se debe al sesgo de publicación fuerte que parece afectar a la mayoría de las áreas de la investigación clínica. Estamos en el proceso de analizar los datos mediante análisis secuenciales de los ensayos.

7. Coincidimos en que los análisis de subgrupos pueden dar lugar a resultados sesgados. En el protocolo se planificó el agrupamiento de los ensayos según el riesgo de sesgo. Se realizaron análisis de subgrupos con la exclusión de los ensayos con factores de confusión potenciales para presentar comparaciones tan justas como fuera posible entre suplementos antioxidantes y placebo, a riesgo de perder el poder estadístico que introduce el metanálisis. De estos análisis, se obtuvo la clara impresión de que estas comparaciones "más justas" sólo apoyaron el efecto perjudicial de los suplementos antioxidantes observados en los análisis primarios (riesgo relativo de muerte debido a suplementos antioxidantes después de la exclusión de todos los ensayos con factores de confusión potenciales 1,16; IC del 95%: 1,09 a 1,23; p < 0,00001 sin heterogeneidad significativa (I² = 0.0%)). Lo anterior es igual a un aumento del 16% en la mortalidad causada por los suplementos antioxidantes.

8. Hickey y coautores tienen razón. Los efectos de la intervención con respecto al selenio se citan equivocadamente en el resumen: RR 0,91; IC del 95%: 0,76 a 1,09 debe convertirse en RR 0,90; IC del 95%: 0,80 a 1,01; como se informa correctamente en la sección "Resultados". Se ha corregido este error.

No se recomienda basarse en las conclusiones que incluyen los ensayos con alto riesgo de sesgo. Es probable que dichos resultados estén sesgados.

9. Contrariamente a lo que Hickey y coautores parecen suponer se ha hecho mucho énfasis en ponderar los errores sistemáticos y los errores aleatorios en estas revisiones. Es mediante el énfasis en ambos tipos de errores que se obtuvieron resultados de investigación clínica internamente válidos que se pueden utilizar para discutir la validez externa. Hickey y coautores señalan que el ensayo ATBC y el ensayo CARET tienen una ponderación grande. Es de señalar que la inclusión de estos ensayos no da lugar a heterogeneidad significativa (I² = 7,5%), y ambos ensayos incluyeron casi 50 000 de los cerca de 181 000 participantes en los ensayos con bajo riesgo de sesgo. Por lo tanto, no es extraño que los dos ensayos tengan una ponderación grande. En este proceso de toma de decisiones post hoc ¿se deben excluir estos dos ensayos debido a que los fumadores y los trabajadores del asbesto participaron en ellos, o deben permanecer porque ambos cumplieron unos criterios de inclusión definidos a priori?

Para dilucidar la repercusión de los dos ensayos en los resultados los mismos se excluyeron del análisis de los 47 ensayos con bajo riesgo de sesgo. La comparación del efecto de la intervención con suplementos antioxidantes en los 45 ensayos aleatorios restantes no mostró una diferencia significativa en comparación con el metanálisis del efecto en los ensayos ATBC y CARET (prueba de interacción z = -1,44; p = 0,15). Cuando se excluyó el ensayo CARET de los 19 ensayos sin factores de confusión potenciales y se compararon los 18 ensayos restantes con los resultados del ensayo CARET, no se observaron diferencias significativas (prueba de interacción z = -0,22; p = 0,83).

Por lo tanto, no se consideró que los análisis estaban sesgados por cualquier prejuicio, pero como siempre se dice con respecto al sesgo: otros pueden ser mejores jueces que uno mismo. De manera similar, quisiéramos dirigir la atención de los lectores a las publicaciones anteriores de Hickey y coautores, así como a las instituciones donde ellos trabajan. Estas piezas de información hacen que uno se pregunte: "¿Qué clase de sesgo pueden tener?"

Colaboradores

Christian Gluud,
Lise Lotte Gluud,
Dimitrinka Nikolova,
Rosanna Simonetti,
Goran Bjelakovic.

Subjetivo, selectivo y sesgado, 5 de junio de 2008

Resumen

Subjetivo, selectivo y sesgado
Gert Schuitemakerⁱ, Bo Jonssonⁱⁱ, Stephen Lawsonⁱⁱⁱ, Steve Hickey^iv, Len Noriega^iv, Hilary Roberts, Damien Downing^v
ⁱInternational Society for Orthomolecular Medicine, Ortho Institute, Toronto, Canadá.
ⁱⁱDepartment of Clinical Neuroscience, Karolinska Institutet, Stockholm, Suecia.
ⁱⁱⁱLinus Pauling Institute, Oregon State University, Corvallis, OR, EE.UU.
^ivFaculty of Computing Engineering and Technology, Staffordshire University, Beaconside, Stafford, Inglaterra.
^v British Society for Ecological Medicine, Inglaterra.

La revisión sobre los suplementos antioxidantes y la mortalidad realizada por Bjelacovic y cols. (2008) es esencialmente una publicación repetida de una revisión que se ha criticado ampliamente. Las críticas cubren las bases biológicas y los métodos estadísticos utilizados.

Conclusiones principales
La conclusión principal del informe, "no se encontraron pruebas que apoyen el uso de los suplementos antioxidantes para la prevención primaria o secundaria", no se derivan de la naturaleza del estudio, que fue sobre mortalidad. La única medida de resultado en esta revisión fue la mortalidad por todas las causas.

El hallazgo secundario del informe "la vitamina A, el betacaroteno y la vitamina E pueden aumentar la mortalidad" está en las conclusiones del autor. Este resultado sólo se produjo mediante la manipulación estadística cuando se excluyeron los efectos del selenio, y no se informó el número de pruebas estadísticas.

El tercer hallazgo del informe "los ensayos aleatorios futuros podrían evaluar los efectos potenciales de la vitamina C y el selenio para la prevención primaria y secundaria" no es apropiado, debido a la naturaleza de este estudio sobre mortalidad. La afirmación adicional "dichos ensayos se deben monitorizar estrechamente en busca de efectos perjudiciales potenciales" implica sesgo y una falta de apreciación de que dichos factores se monitorizan normalmente en los ensayos bien diseñados.

El hallazgo principal final del informe, "los suplementos antioxidantes se deben considerar productos medicinales y deben tener una evaluación suficiente antes de la comercialización", es una afirmación política que no está justificada por el contenido científico de esta revisión.

Problemas estadísticos
1. Los revisores remiten a la publicación anterior de su revisión pero pasan por alto las críticas científicas y metodológicas detalladas que la misma produjo.^1,2

2. Un metanálisis de la mortalidad no se debe utilizar como un vehículo para promover un punto de vista polémico sobre la función de la nutrición en la prevención primaria o secundaria de las enfermedades. Es más, se le debe exigir a los autores de dichos estudios que respondan las críticas principales existentes en su trabajo antes de producir una publicación repetida.

El estudio agrupó los datos de estudios en personas enfermas y saludables e incluyó otras varias intervenciones que aumentaron la variabilidad en los datos. Este aumento de la variabilidad podría esconder los efectos positivos. Las personas enfermas presentaron varias afecciones, cada una de los cuales se debe considerar por separado en el diseño. El agrupamiento de estos grupos no es biológicamente válido debido a las diferentes fuentes de variación en los datos. El agrupamiento de grupos de personas enfermas y saludables confunde la nutrición y la farmacología.

3. Se excluyeron los estudios sin muertes, 405 estudios no mostraron muertes comparados con los 67 estudios incluidos, y se informaron las estadísticas relativas. No se justifica cualquier inferencia acerca de la función de los suplementos como causa de estas muertes; puede haber habido muertes que no tenían relación con el uso de suplementos. No hubo un cálculo válido para demostrar que no hubo un sesgo bruto. En el libro clásico "How to Lie with Statistics", Darrel Huff utilizó medidas relativas para mostrar cómo las estadísticas pueden desorientar.³

4. El informe del "análisis de sensibilidad" que incluyó 14 estudios sin muertes e indicó que la exclusión de dichos estudios no tuvo un efecto, fue deficiente. Los estudios no estaban listados. De manera similar, los informes del análisis con una muerte no se describieron de forma suficiente para que el lector evaluara su significado.

5. "Los participantes perdidos del seguimiento se consideraron supervivientes". No se justifica esta suposición, no se realizó una estimación de las proporciones en cada uno de los grupos para cada prueba estadística utilizada ni se realizó un cálculo de su repercusión en los resultados.

6. La selección de los ensayos definidos como "alto sesgo" o "bajo sesgo", con criterios inadecuados, produce resultados diferentes. Como el proceso de selección no fue cegado, estos resultados son poco confiables, ya que de la selección subjetiva podría surgir un sesgo mayor que el controlado.

7. Dos ensayos grandes con resultados positivos (GISSI y NIT1) se asignaron al grupo con alto riesgo, los motivos no están claros y puede ser inapropiado.

Farmacología y nutrición
1. El uso de controles placebo en la selección de los estudios es ciencia inapropiada y deficiente, ya que los efectos placebo no provocarían ni evitarían la muerte, que es un resultado definitivo y objetivo.⁴

2. La vitamina A no es un antioxidante dietético. La indicación del autor de que la vitamina A tiene actividad antioxidante es espuria, ya que numerosas sustancias dietéticas tienen alguna actividad redox.

3. Los antioxidantes dietéticos tienen mecanismos redox complejos y sería simplista suponer que el consumo de una dosis o una forma molecular particular de un "antioxidante" producirá un efecto antioxidante fisiológico.⁵

4. Los suplementos antioxidantes estudiados fueron un subconjunto pequeño de los suplementos alimentarios disponibles. Varias sustancias activas redox como la rutina, la coenzima Q10 y el hierro, utilizados en los estudios incluidos, no se abordaron en el análisis.

5. Las dosis de vitamina C estudiadas fueron demasiado pequeñas y demasiado poco frecuentes para ser efectivas.⁶ Este punto solo invalida el elemento de la vitamina C del estudio. Los señalamientos de los efectos de la vitamina C se relacionan con dosis 10 a 100 veces mayores que las del artículo de Bjelakovic.

6. El artículo no logra distinguir entre diferentes formas de selenio, como selenita de sodio o metilselenocisteína, que tienen diferentes efectos farmacológicos y redox. Sin una descripción de las diferentes formas, los resultados son poco claros y confusos.

7. El término "vitamina E" como se utiliza en el artículo es vago. La vitamina E es un término genérico para los miembros de dos familias de moléculas, los tocoferoles y los tocotrienoles. Además, varios otros antioxidantes liposolubles muestran actividad de vitamina E. Los tocoferoles constan de un conjunto de cuatro moléculas, alfa-, beta-, delta- y gamma-tocoferoles y los tocotrienoles se agrupan de manera similar. Estas moléculas se subdividen aún más según la configuración molecular. Si se toma el alfa-tocoferol como un ejemplo, al RRR-alfa-tocoferol que aparece de forma natural se le llama d-alfa-tocoferol. El "dl-alfa-tocoferol” sintético consta de cantidades aproximadamente iguales de ocho estereoisómeros posibles (RRR, RR, RSR, RSS, SSS, RSS, SRS y SRR) y puede contener varias moléculas adicionales no naturales. La farmacología básica indica que cada una de estas moléculas tiene efectos específicos en el cuerpo, por lo que los resultados sin distinción para la "vitamina E" son engañosos.

8. La indicación de los revisores de que el efecto de los antioxidantes es una de las áreas investigadas de manera más adecuada indica una falta de conocimiento de las preguntas fundamentales en la biología y la medicina redox.

9. Se excluyeron ensayos que incluyeron niños y mujeres embarazadas "ya que pueden necesitar ciertos suplementos antioxidantes". Lo anterior introduce sesgo contra los antioxidantes.

10. Los revisores señalan que es más probable que los estudios no publicados de antioxidantes sean negativos, en lugar de positivos. No aportan pruebas directas o específicas para apoyar este planteamiento. El argumento opuesto, igualmente válido, es que algunas fuentes comerciales de financiamiento preferirían no publicar ensayos que favorezcan a los antioxidantes sobre los fármacos lucrativos.

Conclusiones
Como Sir Bradford Hill señaló en las "reglas" en su artículo fundamental, la epidemiología se debe ajustar rigurosamente a las limitaciones de las ciencias básicas y la fisiología. Este estudio realizado por Bjelakovic es una aplicación particularmente confusa de los métodos estadísticos, ya que incluye una ingesta variada de suplementos antioxidantes, otros nutrientes y fármacos en poblaciones heterogéneas de personas enfermas y saludables. Con tal diversidad, el significado de los resultados no está claro y las conclusiones del estudio tienen poca validez.

Los revisores podrían realizar nuevamente su análisis y proporcionar información suficiente para hacer una evaluación objetiva de sus resultados. Sin este reanálisis esta revisión se puede considerar sesgada.

1 Hickey S. Roberts H.J. Noriega L.A. (2007) Poor methodology in meta-analysis of vitamins, JOM, 22(1), 8–10.
2 Albanes D. (2007) Antioxidant Supplements and Mortality. JAMA, 298(4), 402-403.
3 Huff D. (1993) How to Lie With Statistics, W. W. Norton & Company.
4 Hróbjartsson A, Gøtzsche PC. Placebo interventions for all clinical conditions. Base de datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas (Cochrane Database of Systematic Reviews) 2003, número 1. Art. No.: CD003974.
5 Block G. Jensen C.D. Morrow J.D. Holland N. Norkusc E.P. Milneb G.L. Hudesa M.
Dalvia T.B. Crawford P.B. Fung E.B. Schumacherd L. Harmatz P. (2008) The effect of vitamins C and E on biomarkers of oxidative stress depends on baseline level, Free Radical Biology and Medicine, doi:10.1016/j.freeradbiomed.2008.04.005.
6 S. Hickey H.J. Roberts y R.F. Cathcart (2005) Dynamic flow, JOM, 20(4), 237-244.
7 Hill A.B. (1965) The environment and disease: Association or causation? Proc Roy Soc Med, 58, 295-300.

Respuesta

Como se señaló en esta revisión, una versión abreviada de la misma se publicó en JAMA (Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Mortalidad en los ensayos aleatorios de suplementos antioxidantes para la prevención primaria y secundaria: revisión sistemática y metanálisis. JAMA. 2007;297(8):842-857). Previamente se respondieron todas las observaciones críticas que se le realizaron a ese artículo (Gluud LL, Bjelakovic G, Nikolova D, Simonetti RG, Gluud C. Antioxidant supplements and mortality—Reply. JAMA. 2007;298(4):402-403).

En "Conclusiones principales"
La mayor parte de estas imputaciones hechas en la carta anterior enviada por Hickey y cols. ya se ha respondido, y se remite a los lectores a esas respuestas.

Todos estamos al tanto de la manera correcta de monitorizar los ensayos que tratan con intervenciones posiblemente perjudiciales. Sin embargo, el hecho es que la gran mayoría de los ensayos se monitoriza de manera insuficiente. Por ejemplo, sólo el 27% de los ensayos clínicos (470) utilizó un comité de monitorización de datos y sólo el 7% (116) informó alguna forma de análisis intermedio, de los 1772 ensayos aleatorios publicados en ocho revistas principales durante 2000 a 2005 (Tharmanathan P, Calvert M, Hampton J, Freemantle N. The use of interim data and Data Monitoring Committee recommendations in randomized controlled trial reports: frequency, implications and potential sources of bias. BMC Med Res Methodol. 2008;8:12).

Coincidimos con Schuitemaker y coautores en que se necesita urgentemente un resumen regulador más adecuado en cuanto a los suplementos antioxidantes, y que esta afirmación puede ser vista como una afirmación política. Lo expresamos con el objetivo de que algunos políticos y autoridades reguladoras actúen como individuos valientes y no serviles a la industria.

Sobre "Problemas estadísticos"
1. Hemos respondido la crítica emitida en JAMA (Gluud LL, Bjelakovic G, Nikolova D, Simonetti RG, Gluud C. Antioxidant supplements and mortality—Reply. JAMA. 2007;298(4):402-403). Este es el procedimiento académico normal y habitual. Schuitemaker y coautores nos acusan de no haber respondido una objeción crítica anterior publicada por ellos en JOM, es decir, la Journal of Orthomolecular Medicine. Primero, no tenemos acceso a esa revista. En segundo lugar, ninguno de los autores ha enviado sus objeciones. Tercero, Schuitemaker y coautores deben saber que el procedimiento académico habitual es presentar dichas objeciones a JAMA, que en 2007 publicó una versión abreviada de esta revisión. De haberlo hecho, desde luego que hubiéramos respondido cualquiera de sus objeciones.

2. Se realizó una versión abreviada de esta revisión para JAMA y la versión larga para The Cochrane Library, aproximadamente al mismo tiempo. La versión corta tiene cerca de 15 páginas impresas y tuvo un proceso de revisión mucho más corto. La versión larga tiene cerca de 200 páginas impresas y tuvo un proceso de revisión mucho más largo y complejo. El hecho de que las revisiones Cochrane se publiquen como versiones electrónicas en The Cochrane Library con publicaciones hermanas en las revistas de artículos es algo que ocurre a menudo.

Formó parte del protocolo que se incluirían participantes saludables y pacientes sin enfermedades activas. El efecto de los antioxidantes no difirió significativamente entre los dos subgrupos.

Como cada ensayo se tomó en cuenta y se mostró no comprendemos la acusación de que se hayan escondido los efectos positivos.

3. En nuestra revisión hemos tratado ampliamente todos estos aspectos. Se excluyeron los ensayos que no informaron muertes. Primero, proporcionan muy poca información. Segundo, la mayoría de estos ensayos no fueron "ensayos preventivos", sino ensayos explicativos que evaluaron la repercusión de los suplementos antioxidantes sobre posibles medidas de resultado substitutas. Tercero, la influencia de los ensayos con cero eventos en el grupo tratamiento o control se evaluó al calcular nuevamente los metanálisis de efectos aleatorios con correcciones de continuidad de 0,5; 0,05 y 0,005. Cuarto, también se realizaron metanálisis adicionales que incluyeron un gran ensayo hipotético con un evento en el grupo tratamiento y control y un tamaño de muestra correspondiente al número total de participantes en los 405 ensayos con cero eventos. Todos estos análisis confirmaron los resultados de los análisis primarios.

4. En nuestra revisión hemos tratado ampliamente todos estos aspectos, al igual que los anteriormente descritos. Para una explicación adicional se remite al lector a estas secciones. No sabemos a qué se refieren Schuitemaker y coautores cuando hablan del "análisis de sensibilidad que incluye 14 estudios".

5. Schuitemaker y coautores señalan el hecho de que cualquier abandono se consideró como superviviente. Primero, todos los ensayos con bajo riesgo de sesgo informaron adecuadamente el seguimiento. Los detalles se informan en la Tabla de ensayos incluidos. Aquí, Schuitemaker y los coautores pueden ver cuán bien se informó el seguimiento en los ensayos. Todos los ensayos con bajo riesgo de sesgo informaron adecuadamente el seguimiento. Segundo, en los ensayos que tuvieron pérdidas durante el seguimiento en general hubo pocas pérdidas. Tercero, el resultado en cuestión fue la mortalidad por todas las causas, un resultado que habitualmente es posible determinar en los países en los cuales se realizaron los ensayos. Cuarto, la opción de considerar los abandonos como supervivientes se seleccionó en el estadio de protocolo, la cual está entre las opciones que es posible elegir según la Sección 16.1.2 del Manual de la Colaboración Cochrane (Higgins JPT, Green S, editors. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 4.2.5 (actualizado en mayo de 2005). En: The Cochrane Library, número 3, 2005. Chichester, RU: John Wiley & Sons, Ltd.). Si se considera que los suplementos antioxidantes parecen aumentar la mortalidad, pensamos que el análisis pudo haber estado sesgado con respecto al beneficio de los suplementos antioxidantes.

Se reconoce que los datos faltantes pueden sesgar los metanálisis y cuando se actualice esta revisión se examinará este aspecto con más detalle.

6. Pensamos que Schuitemaker y coautores están errados en estos puntos y se les recomienda leer el Manual de la Colaboración Cochrane (Higgins JPT, Green S, editors. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 4.2.5 (actualizado en mayo de 2005). En: The Cochrane Library, número 3, 2005. Chichester, RU: John Wiley & Sons, Ltd.).

7. Nuevamente, pensamos que Schuitemaker y coautores están errados en estos puntos y se les recomienda leer los criterios para incluir un estudio entre los ensayos con bajo riesgo de sesgo, así como la tabla que describe los estudios incluidos. Aquí se describe que GISSI no fue controlado con placebo (es decir, no hubo intervención en el grupo control). Por lo tanto, se consideró que este ensayo tuvo un alto riesgo de sesgo. En la tabla que describe los estudios incluidos también se describe que NIT1 tuvo un seguimiento inadecuado porque no se informaron las pérdidas durante el seguimiento. Por lo tanto, se consideró que este ensayo tuvo un alto riesgo de sesgo.

Sobre "Farmacología y nutrición"
1. Pensamos que Schuitemaker y coautores están errados en estos puntos y se les recomienda leer nuevamente el artículo de Hróbjartsson y Gøtzsche sobre placebo. El placebo no se administra para provocar o evitar la muerte. El placebo se administra para cegar a los participantes, los investigadores y los evaluadores y evitar el sesgo de informe, el sesgo de intervención colateral y el sesgo de evaluación de resultado.

2. Schuitemaker y coautores no consideran la vitamina A un antioxidante. Se remite al lector a la discusión sobre el tema en la presente revisión.

3. Coincidimos con Schuitemaker y coautores en que el campo de los antioxidantes ha estado influido por cierto grado de ingenuidad. Pensamos que su crítica se debe dirigir a los investigadores y las empresas que están detrás de los ensayos; nosotros sólo examinamos y realizamos el metanálisis de las pruebas que se pueden encontrar.

4. Coincidimos. Sólo se examinaron algunos suplementos antioxidantes. Todavía pensamos que se evaluaron algunos de los antioxidantes utilizados con más frecuencia, lo que puede estar apoyado por el gran número de ensayos aleatorios que se identificaron. Los metanálisis no pueden cubrir todas las intervenciones. Se apoyan firmemente las revisiones sistemáticas adicionales de otros suplementos antioxidantes.

5. Pero los señalamientos no son una prueba válida.

6. Podemos coincidir. Pero nuevamente, se siguió el protocolo para examinar el selenio independientemente de la forma.

7. Podemos coincidir. Pero nuevamente, se siguió el protocolo para examinar la "vitamina E" independientemente de la forma.

8. Es posible obtener consenso cuando explicamos que lo que queremos decir es que esta área fue una de las áreas mejor investigadas, si se considera el gran número de ensayos con bajo riesgo de sesgo con grupos grandes de participantes. Por lo tanto, se limitan el error sistemático y el error aleatorio y la validez interna se maximiza. ¿En qué otro lugar se encuentran 47 ensayos que ofrecen esta alta validez externa?

9. En lo absoluto. No se examinan niños, mujeres embarazadas ni pacientes con enfermedades activas porque algunos de estos grupos pueden estar necesitados de uno o más suplementos antioxidantes.

10. El problema con el sesgo de publicación se conoce hace más de 50 años. Este sesgo afecta generalmente los ensayos con resultados neutrales y perjudiciales (Dickersin K, Rennie D. Registering clinical trials. JAMA 2003;290(4):516-23). Ahora Schuitemaker y coautores indican que la industria farmacéutica ha retenido estudios positivos que muestran los beneficios de los suplementos antioxidantes. No pensamos que lo anterior sea muy probable. Primero, la industria que apoya los ensayos incluidos había producido una mediana de seis publicaciones por ensayo (rango de una a 44 publicaciones por ensayo). Lo anterior es un logro de comercialización extraordinario, si se considera que los ensayos aleatorios generalmente sólo se publican dos veces (Gluud C, Nikolova D. Likely country of origin in publications on randomised controlled trials and controlled clinical trials during the last 60 years. Trials. 2007;8:7). Segundo, la misma industria ha sido llevada a juicio y se le ha ordenado pagar multas muy grandes debido a que han fijado precios de monopolio (y las han podido pagar) (Connor JM. Global Price Fixing. Second Ed., Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, 2007). Al observar estas multas exorbitantes, confiamos bastante en que esta industria no ha tenido una pérdida neta en estos productos. Pero debemos admitir que no lo sabemos.

Sobre "Conclusiones"
Las recomendaciones que Sir Bradford Hill esbozó en 1965 (antes de la introducción de las revisiones sistemáticas) no dicen que las ciencias básicas y la fisiología deben superar a las revisiones sistemáticas de ensayos con bajo riesgo de sesgo. Aunque las ciencias básicas y la fisiología se deben estudiar intensamente, nunca pueden hacer que se ignoren los resultados de la investigación empírica.

Como se señala anteriormente, se planificó analizar los datos desde diferentes aspectos en las actualizaciones futuras, para tratar de responder las inquietudes que han surgido.

Colaboradores

Christian Gluud,
Lise Lotte Gluud,
Dimitrinka Nikolova,
Rosanna Simonetti,
Goran Bjelakovic.

Suplementos antioxidantes para la prevención de la mortalidad en participantes saludables y pacientes con diversas enfermedades, 14 de septiembre de 2008

Resumen

Comentario de Enrico Magosso*, Kah Hay Yuen*, Yogheswaran Gopalan* *School of Pharmaceutical Sciences Universiti Sains Malaysia, 11800 Penang Malasia
correspondencia a: magosso.fd08@student.usm.my

En verdad es notable que los revisores hayan realizado esta revisión que incluye más de 230 000 pacientes en 67 ensayos. Los antioxidantes considerados en los ensayos fueron la vitamina A, la vitamina E (principalmente como alfatocoferol), el betacaroteno, la vitamina C y el selenio, utilizado solo o en combinación.

Sin embargo, este rango de antioxidantes se debe considerar muy limitado en comparación con los encontrados en la naturaleza y cada vez se describen más otros compuestos naturales con propiedades antioxidantes. Por ejemplo, la vitamina E es el nombre genérico dado a una familia de ocho compuestos homólogos que comprenden los alfa, beta, gamma y delta tocoferoles, así como los alfa, beta, gamma y delta tocotrienoles. Estos homólogos han mostrado tener funciones individuales (Brigelius-Flohè y Traber, 1999; McIntyre y cols., 2000; Schaffer y cols., 2004). Los tocoferoles y tocotrienoles comparten características estructurales similares del anillo o "cabeza" de cromanol y se nombran de igual manera como alfa, beta, gamma y delta según el número y la posición de los grupos metilo adjuntos a la "cabeza". La diferencia química principal entre los tocoferoles y los tocotrienoles reside en la cadena o "cola" fitil, saturada en el primero y no saturada en el último. El alfatocoferol natural sólo aparece como d- (o RRR-) isómero, aunque el alfatocoferol sintético (que se deriva del petróleo) es la mezcla d,l-racémica. Los tocotrienoles son de origen natural y son exclusivamente d-isómeros. La mayoría de las investigaciones ha utilizado la forma de vitamina E que es el alfatocoferol (principalmente de origen sintético), hasta el punto en que el alfatocoferol y la vitamina E se han hecho sinónimos.

Sen y coautores han destacado las diferencias tangibles en la eficacia y en la toxicidad entre los tocoferoles y los tocotrienoles. El siguiente planteamiento está tomado de Sen y cols. (2006): "Un creciente grupo de pruebas apoya que los miembros de la familia de la vitamina E son funcionalmente únicos. En reconocimiento a este hecho, el título presentado en los textos se debe limitar a la forma específica de vitamina E estudiada. Por ejemplo, las pruebas para la toxicidad de una forma específica de tocoferol en exceso no se pueden utilizar para concluir que la administración de suplementos de "vitamina E" a altas dosis puede aumentar la mortalidad por todas las causas. Esta conclusión implica de forma correcta que los tocotrienoles son tóxicos también en condiciones donde los tocotrienoles aún no se han considerado".

Argumentos similares se aplican al betacaroteno, que es un homólogo único de un rango de cerca de 600 carotenoides encontrados en la naturaleza, 50 de los cuales tienen la función de precursores de la vitamina A y aparecen como una mezcla racémica cis/trans en una proporción variable (Schieber y Carle, 2005; Krinsky y Johnson, 2005). Lyn (2000) en su revisión indicó "la captación eficiente de los betacarotenos sintéticos todo-trans (?) parece hacer que la forma sintética sea más aconsejable para la absorción efectiva. Pero es posible que la tendencia del betacaroteno sintético a alterar las proporciones séricas normales trans/cis a favor del transisómero no sea un efecto beneficioso" y que "las consecuencias del uso de betacarotenos sintéticos todo-trans se desconocen en este momento". Se ha indicado que el resultado negativo en los ensayos clínicos que incluyen betacarotenos quizás se deba al uso de la forma purificada sintética (Ben-Amotz y Levy, 1996; Lyn, 2000).
En la revisión titulada "El uso de tratamientos antioxidantes durante la quimioterapia", Drisko y coautores (2003) destacaron la importancia de los carotenoides mixtos naturales, e indicaron que "el uso de betacarotenos sintéticos como un único agente en lugar de carotenoides mixtos naturales en realidad puede promover la formación de cáncer".

El alfatocoferol sintético y el betacaroteno sintético se utilizaron en todos los estudios, excepto algunos, considerados en esta revisión.
Además de muchos ejemplos en los que diferentes isómeros del mismo compuesto presentan distintos niveles de actividad y toxicidad, la FDA no registra nuevos productos farmacéuticos sin una definición quiral (FDA, 1992; FDA, 1995; FDA 1997).

Consideramos que ciertos aspectos de la revisión deben considerar lo siguiente para reflejar objetivamente varios hechos:
1) No se mencionó el origen de los antioxidantes sintéticos o naturales con respecto a los estudios incluidos. Por lo tanto, se supone que no hay diferencias biológicas entre las dos fuentes.
2) Los tocotrienoles no estaban presentes en las preparaciones administradas en los estudios considerados, pero los revisores no los diferenciaron del nombre genérico de vitamina E o alfatocoferol, por lo que compartieron el mismo efecto perjudicial sobre la tasa de supervivencia.
3) Como la conclusión de los revisores señala que actualmente no se deben prohibir los ensayos con antioxidantes adicionales, sería útil realizar un análisis de subgrupos según el origen natural o sintético de los antioxidantes administrados y se debe señalar el rango de antioxidantes a los cuales es necesario aplicar la conclusión.

Referencias:
Ben-Amotz A, Levy Y (1996). Bioavailability of a natural isomer mixture compared with synthetic all-trans β-carotene in human serum. Am.J.Cl. Nutr. 63:729-734
Brigelius-Floh? R, Traber MG (1999). Vitamin E: function and metabolism. FASEB J. 13: 1145-1155
Drisko JA, Chapman J, Hunter VJ (2003). The use of antioxidant therapies during chemotherapy. Gynec. Onc. 88: 434-439
Food and Drug Administration (1992).
http://www.fda.gov/cder/guidance/stereo.htm
Food and Drug Administration (1995). http://www.fda.gov/cder/guidance/phase1.pdf
Food and Drug Administration (1997). http://www.fda.gov/cder/guidance/old038fn.pdf
Krinsky NI, Johnson EJ (2005). Carotenoid actions and their relation to health and disease. Molecular Asp. Med. 26: 459-516
Lyn P (2000). Beta-Carotene: The Controversy Continues. Altern. Med. Rev. 5 (6): 530-545
McIntyre B, Briski KP, Gapor A, Sylvester PW (2000). Antiproliferative and apoptotic effects of tocopherols and tocotrienols on preneoplastic and neoplastic mouse mammary epithelial cells. P.S.E.B.M. 224: 292-301
Schaffer S, Moller WE, Eckert GP (2005). Tocotrienols: constitutional effects in aging and disease. J.Nutr. 135: 151-154
Schieber A, Carle R (2005). Occurrence of carotenoids cis-isomers in food: Technological, analytical and nutritional implications. Trends Food Sc.Tech. 16: 416-422
Sen CK, Khanna S, Roy S (2006). Tocotrienols: Vitamin E beyond tocopherols. Life Sci. 78 (18): 2088-98

Se ha modificado la afirmación de conflicto de intereses:
La investigación de EM, KHY, YG sobre tocotrienoles ha sido financiada por la Malaysian Palm Oil Board y apoyada por la industria farmacéutica.

Respuesta

Magosso, Yuen, y Gopalan escribieron:
En verdad es notable que los revisores hayan realizado esta revisión que incluye más de 230 000 pacientes en 67 ensayos. Los antioxidantes considerados en los ensayos fueron la vitamina A, la vitamina E (principalmente como alfatocoferol), el betacaroteno, la vitamina C y el selenio, utilizado solo o en combinación.

- Se agradece a Magosso, Yuen y Gopalan por estos comentarios más positivos

Magosso, Yuen, y Gopalan escribieron:
Sin embargo, este rango de antioxidantes se debe considerar muy limitado en comparación con los encontrados en la naturaleza y cada vez se describen más otros compuestos naturales con propiedades antioxidantes. Por ejemplo, la vitamina E es el nombre genérico dado a una familia de ocho compuestos homólogos que comprenden los alfa, beta, gamma y delta tocoferoles, así como los alfa, beta, gamma y delta tocotrienoles. Estos homólogos han mostrado tener funciones individuales (Brigelius-Flohè y Traber, 1999; McIntyre y cols., 2000; Schaffer y cols., 2004). Los tocoferoles y tocotrienoles comparten características estructurales similares del anillo o "cabeza" de cromanol y se nombran de igual manera como alfa, beta, gamma y delta según el número y la posición de los grupos metilo adjuntos a la "cabeza". La diferencia química principal entre los tocoferoles y los tocotrienoles reside en la cadena o "cola" fitil, saturada en el primero y no saturada en el último. El alfatocoferol natural sólo aparece como d- (o RRR-) isómero, aunque el alfatocoferol sintético (que se deriva del petróleo) es la mezcla d,l-racémica. Los tocotrienoles son de origen natural y son exclusivamente d-isómeros. La mayoría de las investigaciones ha utilizado la forma de vitamina E que es el alfatocoferol (principalmente de origen sintético), hasta el punto en que el alfatocoferol y la vitamina E se han hecho sinónimos. Sen y coautores han destacado las diferencias tangibles en la eficacia y en la toxicidad entre los tocoferoles y los tocotrienoles. El siguiente planteamiento está tomado de Sen y cols. (2006): "Un creciente grupo de pruebas apoya que los miembros de la familia de la vitamina E son funcionalmente únicos. En reconocimiento a este hecho, el título presentado en los textos se debe limitar a la forma específica de vitamina E estudiada. Por ejemplo, las pruebas para la toxicidad de una forma específica de tocoferol en exceso no se pueden utilizar para concluir que la administración de suplementos de "vitamina E" a altas dosis puede aumentar la mortalidad por todas las causas. Esta conclusión implica de forma correcta que los tocotrienoles son tóxicos también en condiciones donde los tocotrienoles aún no se han considerado".

- Estamos al tanto de los hechos que se mencionan anteriormente. Sin embargo, no fue posible incluir ensayos con tocotrienoles, tocoferol gamma u otra forma de vitamina E porque no se han publicado tales ensayos aleatorios. La mayoría de los ensayos realizados probaron el alfa tocoferol. En actualizaciones futuras trataremos de destacar este aspecto.

Magosso, Yuen, y Gopalan escribieron:
Discusiones similares se aplican al betacaroteno, que es un homólogo único de un rango de cerca de 600 carotenoides encontrados en la naturaleza, 50 de los cuales tienen la función de precursores de la vitamina A y aparecen como una mezcla racémica cis/trans en una proporción variable (Schieber y Carle, 2005; Krinsky y Johnson, 2005). Lyn (2000) en su revisión indicó "la captación eficiente de los betacarotenos sintéticos todo-trans (?) parece hacer que la forma sintética sea más aconsejable para la absorción efectiva. Pero es posible que la tendencia del betacaroteno sintético a alterar las proporciones séricas normales trans/cis a favor del transisómero no sea un efecto beneficioso" y que "las consecuencias del uso de betacarotenos sintéticos todo-trans se desconocen en este momento". Se ha indicado que el resultado negativo en los ensayos clínicos que incluyen betacarotenos quizás se deba al uso de la forma purificada, sintética (Ben-Amotz and Levy, 1996; Lyn, 2000).
En la revisión titulada "El uso de tratamientos antioxidantes durante la quimioterapia", Drisko y coautores (2003) destacaron la importancia de los carotenoides mixtos naturales, e indicaron que "el uso de betacarotenos sintéticos como un único agente en lugar de carotenoides mixtos naturales en realidad puede promover la formación de cáncer".

- La respuesta es similar a la anterior. Se incluyeron los ensayos con betacaroteno que fue posible identificar. En actualizaciones futuras trataremos de destacar los aspectos que han surgido.

Magosso, Yuen, y Gopalan escribieron:
El alfatocoferol sintético y el betacaroteno sintético se utilizaron en todos los estudios, excepto algunos, considerados en esta revisión.

- Se incluyeron los ensayos que fue posible identificar según el protocolo. Los ensayos y las revisiones sistemáticas adicionales deben determinar si hay ciertos beneficios o daños vinculados a las vitaminas "sintéticas" y "naturales".

Magosso, Yuen, y Gopalan escribieron:
Además de muchos ejemplos en los que diferentes isómeros del mismo compuesto presentan distintos niveles de actividad y toxicidad, la FDA no registra nuevos productos farmacéuticos sin una definición quiral (FDA, 1992; FDA, 1995; FDA 1997).

- Sería mucho mejor para la FDA y otros organismos reguladores exigir que los suplementos dietéticos vendidos al público que señalan beneficios para la salud se evalúen de forma adecuada en cuanto a los beneficios y daños antes de su liberación al mercado, al igual que otros fármacos.

Magosso, Yuen, y Gopalan escribieron:
Consideramos que ciertos aspectos de la revisión deben considerar lo siguiente para reflejar objetivamente varios hechos:
1) No se mencionó el origen de los antioxidantes sintéticos o naturales con respecto a los estudios incluidos. Por lo tanto, se supone que no hay diferencias biológicas entre las dos fuentes.

- La forma de los antioxidantes utilizados se mencionan en la tabla "Características de los estudios incluidos". El origen de los antioxidantes se mencionó en la mayoría de los ensayos, pero no en algunos de ellos.

Magosso, Yuen, y Gopalan escribieron:
2) Los tocotrienoles no estaban presentes en las preparaciones administradas en los estudios considerados, pero los revisores no los diferenciaron del nombre genérico de vitamina E o alfatocoferol, por lo que compartieron el mismo efecto perjudicial sobre la tasa de supervivencia.

- No fue posible identificar tales ensayos. Cuando se realice una actualización futura de la revisión y se identifiquen ensayos aleatorios con tocotrienoles, se incluirán los mismos en los metanálisis. Como ya se declaró, este aspecto se abordará en las actualizaciones adicionales.

Magosso, Yuen, y Gopalan escribieron:
3) Como la conclusión de los revisores señala que actualmente no se deben prohibir los ensayos con antioxidantes adicionales, sería útil realizar un análisis de subgrupos según el origen natural o sintético de los antioxidantes administrados y se debe señalar el rango de antioxidantes a los cuales es necesario aplicar la conclusión.

- Si se identifica un número suficiente de ensayos con suplementos antioxidantes naturales, se podrán realizar análisis de subgrupos. Sin embargo, somos de la opinión de que se ha cumplido el criterio principal Cochrane de examinar la totalidad de las pruebas para los efectos de una intervención específica. Si usted sabe de algún ensayo aleatorio con suplementos antioxidantes "naturales" que no se haya incluido en este análisis, agradeceríamos recibir dicha información.

Una ensayo clínico aleatorio poblacional grande (Physician Health Study II¹) se interrumpió recientemente. Sus autores concluyeron que los suplementos de vitamina E y de vitamina C no redujeron el riesgo de eventos cardiovasculares graves. Un segundo ensayo (SELECT²) interrumpió la administración de suplementos después que el Comité de Monitorización y Seguridad de los Datos examinó los datos disponibles y encontró que los suplementos de selenio y vitamina E no lograron prevenir el cáncer de próstata. Los participantes que tomaron vitamina E tuvieron un aumento pequeño del cáncer de próstata, mientras que los participantes que tomaron solamente selenio tuvieron mayores probabilidades de desarrollar diabetes. Estos resultados apoyan firmemente los resultados de la presente revisión.

1. Sesso HD, Buring JE, Christen WG, Kurth T, Belanger C, MacFadyen J, Bubes V, Manson JE, Glynn RJ, Gaziano JM. Vitamins E and C in the prevention of cardiovascular disease in men: the Physicians' Health Study II randomized controlled trial. JAMA 2008;300:2123-33.
2. http://www.crab.org/select/ (evaluado 19 noviembre 2008).

Colaboradores

Goran Bjelakovic,
Christian Gluud,
Dimitrinka Nikolova.

Antioxidants are not identical and their effects are not uniform over the population, 24 August 2009

Resumen

Antioxidants are not identical and their effects are not uniform over the population
Harri Hemilä, MD, PhD
Department of Public Health, University of Helsinki, Helsinki, Finland. e-mail harri.hemila@helsinki.fi

La persona que lo ha enviado concuerda con la declaración por defecto acerca del conflicto de intereses: Certifico que no tengo vinculación ni compromiso con ninguna organización o entidad que tenga intereses económicos con respecto al contenido de mis comentarios.

Respuesta

El Dr. Harri Hemilä escribió:

Hay dos problemas fundamentales con la revisión realizada por Bjelakovic y colegas. Primero, los revisores han combinado manzanas y naranjas. Segundo, los revisores pasan por alto las pruebas que indican que el efecto de la vitamina E no es uniforme en la población.

Primero, consideremos una analogía. Si un investigador está interesado en el efecto de los antibióticos sobre la mortalidad causada por las infecciones, combina todos los antibióticos en una única categoría amplia de "antibióticos" y agrupa todos los "ensayos de antibióticos" juntos, las personas con conocimientos básicos en microbiología clínica considerarían tal proyecto absurdo. Diferentes antibióticos eliminan diferentes bacterias, existe una variación geográfica y de grupos sociales en la aparición de las bacterias patógenas, el uso de los antibióticos genera cepas resistentes, etc., etc. La biología de los antibióticos es muy compleja. Es obvio que una estimación universal única para el "efecto del antibiótico" no tiene sentido.

Los antioxidantes también son un grupo heterogéneo. La vitamina C es hidrosoluble, la vitamina E es liposoluble, el selenio es un elemento inorgánico, el betacaroteno no es un nutriente esencial, etc. Es más, en los sistemas de modelos los antioxidantes de molécula pequeña se oxidan a diferentes velocidades. Por ejemplo, los neutrófilos activados en el plasma primero oxidan la vitamina C, mientras que la oxidación del urato comienza sólo después que la vitamina C se ha consumido y el nivel de la vitamina E permanece prácticamente invariable [1]. Desde el punto de vista de la biología no hay bases para considerar que todos los antioxidantes son suficientemente similares para justificar el agrupamiento de todos los ensayos con compuestos pertenecientes a la amplia categoría de "antioxidantes". En un análisis adecuado, cada antioxidante se debe analizar de forma específica.

- Respuesta:

Se dan las gracias al Dr. Hemilä por sus comentarios. Estamos de acuerdo en que los "antioxidantes" son un grupo heterogéneo de sustancias. La vitamina E y los otros suplementos antioxidantes pueden tener diferentes efectos en diferentes poblaciones. Por lo tanto, en nuestros análisis se ha considerado la heterogeneidad estadística. Se pueden considerar varios análisis de subgrupos potencialmente interesantes, pero los ensayos incluidos no informan los datos necesarios. Cuando se realizan revisiones sistemáticas, la decisión de separar o agrupar un grupo heterogéneo de ensayos puede ser difícil. La separación de los ensayos en diversos subgrupos puede proporcionar más respuestas centradas, pero también aumentará el riesgo de resultados espurios. La agrupación de un grupo heterogéneo de ensayos proporciona una respuesta menos centrada, pero puede aumentar la validez externa. En la presente revisión se decidió centrarse en los suplementos antioxidantes para proporcionar una visión global de los efectos potenciales. Nuestros resultados proporcionan información que puede ser básica para los ensayos y las revisiones futuras.

Los suplementos antioxidantes se han analizado combinados (betacaroteno; vitamina A; vitamina C; Vitamina E; selenio) e individualmente.

El Dr. Harri Hemilä escribió:

Bjelakovic y colegas consideran la vitamina A un antioxidante. Halliwell y Gutteridge escriben en la última edición de su monografía que "¿la vitamina A puede hacer lo mismo [rescatar algunos oxidantes, como hace el betacaroteno] pero no existen datos que apoyen esta función in vivo?" [2 p. 177]. Desde luego, Halliwell y Gutteridge pueden estar equivocados, pero debido a la profundidad de su familiaridad con la bibliografía de los antioxidantes, Bjelakovic y colegas deben dar referencia/s explícita/s para rechazar la afirmación de que la vitamina A se considera un antioxidante. La mayoría de las biomoléculas es oxidada por un radical hidroxilo, pero no es razonable considerarlas a todas como antioxidantes. Halliwell y Gutteridge indican que la definición de "antioxidante" debe requerir que retrase, evite o elimine el daño oxidativo [2 p. 80-81]. Por lo tanto, una revisión sistemática que se centre en los antioxidantes debe considerar y definir lo que se considera como un "antioxidante". Bjelakovic escribe que "en la bibliografía existen aspectos a favor y en contra acerca de si la vitamina A es un antioxidante", lo que en mi opinión no es un argumento científico para justificar que la vitamina A se considere como un antioxidante. Adicionalmente, Bjelakovic y colegas escriben en la "Discusión" que "investigaciones recientes mostraron que la vitamina A puede causar daño oxidativo al ADN". Por lo tanto, hay falta de lógica cuando se indica que la vitamina A ha mostrado ser un prooxidante pero se incluye en una revisión limitada a los antioxidantes sobre la base de opiniones contradictorias.

- Respuesta:

Según pruebas anteriores la vitamina A se ha clasificado como un suplemento antioxidante. El potencial antioxidante y los potenciales prooxidantes de la vitamina A se aclaran en la sección "Discusión" de nuestra revisión. Referimos gentilmente al lector a dicha discusión.

Las multivitaminas/multiminerales (que contienen vitamina A) son los suplementos dietéticos utilizados con más frecuencia. Lo que es importante es el efecto de la vitamina A sobre la mortalidad independientemente del efecto biológico específico.

El Dr. Harri Hemilä escribió:

El análisis de los ensayos según la sustancia bioquímica específica que se prueba haría la revisión mucho más lógica. Si una revisión se concentra en, digamos, la vitamina A y la mortalidad, no hay necesidad de decidir firmemente si la vitamina A es un antioxidante o no. El problema de definir "antioxidante" y decidir si alguno de ellos es prooxidante se evita de cierta forma si las sustancias se analizan según las definiciones bioquímicas. En tal enfoque, los conceptos antioxidante y prooxidante podrían reservarse para la sección "Discusión" para proporcionar explicaciones biológicas verosímiles para los efectos observados.

Un objetivo importante en la biomedicina moderna es la especificidad. La fuerza del ensayo aleatorio es que la diferencia entre los grupos del ensayo se puede atribuir específicamente a la intervención que se prueba. Sin embargo, cuando la intervención varía de un único antioxidante a combinaciones de antioxidantes diversos e incluye 11 ensayos en los cuales "los participantes recibieron suplementos con diferentes mezclas de antioxidantes así como con vitaminas y minerales sin propiedades antioxidantes", se pierde la especificidad debido al problema de las manzanas y las naranjas.

- Respuesta:

Coincidimos en que la especificidad es un objetivo importante. Éste es el motivo por el que informamos los metanálisis de los cinco suplementos antioxidantes seleccionados juntos (betacaroteno; vitamina A; vitamina C; Vitamina E; selenio) así como los metanálisis de ellos individualmente (betacaroteno; vitamina A; vitamina C; Vitamina E; selenio). Nuestra intención al utilizar también los metanálisis de los suplementos individuales fue evadir la crítica de la mezcla de "manzanas y peras" o "manzanas y naranjas".

El Dr. Harri Hemilä escribió:

En la Tabla 6, Bjelakovic y colegas calculan el efecto específico de la vitamina A (IC del 95% para el RR: 0,84 a 1,68; n = 2406) y la vitamina E (IC del 95% para el RR: 0,98 a 1,05; n = 41341), pero estas estimaciones específicas del efecto están ocultas para el lector. En la "Discusión", Bjelakovic y colegas señalan que "el betacaroteno, la vitamina A y la vitamina E administrados solos o combinados con otros suplementos antioxidantes aumentan significativamente la mortalidad", lo que es falso y desorienta a los lectores que obvian la Tabla 6 y sólo leen la "Discusión". Los intervalos de confianza anteriores muestran que las vitaminas A y E solas no aumentan significativamente la mortalidad. En el "Resumen" Bjelakovic no proporciona estimaciones específicas para las vitaminas A y E, pero proporciona estimaciones del RR basadas en estudios con puntuaciones de otros antioxidantes incluido el betacaroteno, que se conoce que aumenta la mortalidad desde la publicación de los ensayos ATBC y CARET. Un lector del "Resumen" no puede deducir que los valores del RR proporcionados no muestran efectos específicos de las vitaminas A y E. Por lo tanto, incluso el "Resumen" no es acertado.

- Respuesta:

Como se describió en la sección "Métodos", se describieron los resultados de los análisis generales, de subgrupos y de sensibilidad. Estamos sorprendidos de que Hemilä nos acuse de esconder cualquier información sobre los análisis de los modelos de efectos aleatorios que se presentaron claramente en la Tabla 5 y sobre los análisis correspondientes a partir de los análisis de efectos fijos que se presentaron en la Tabla 6. Ahora Hemilä está especialmente interesado en ciertos resultados de subgrupos. Tales datos pueden no ser acertados ya que es posible que no tengan el poder estadístico ni la precisión necesarios. Los datos que presentamos en el "Resumen" son los que tienen el mejor poder estadístico y precisión y por lo tanto, representan los resultados con mayor validez externa.

Segundo, cuando Bjelakovic y colegas publicaron la revisión por primera vez en JAMA, yo señalé que el efecto de la vitamina E sobre las infecciones respiratorias fue heterogéneo en el Estudio ATBC a gran escala [3,4]. La vitamina E no tuvo un efecto general sobre la incidencia del resfriado común ni de la neumonía, pero los efectos fueron modificados significativamente por la edad y el tabaco [5,6]. Aunque la heterogeneidad en el efecto sobre las infecciones respiratorias no implica directamente que el efecto sobre la mortalidad deba ser heterogéneo, no se debe rechazar tal posibilidad. Si el efecto de la vitamina E es heterogéneo, entonces una estimación única para el efecto puede carecer de sentido. Sin embargo, Bjelakovic pasa por alto este aspecto.

Motivados por los resultados en las infecciones respiratorias, analizamos el efecto de la vitamina E sobre la mortalidad de los participantes de ATBC y encontramos pruebas sólidas de que el efecto de la vitamina E sobre la mortalidad total también fue heterogéneo [7,8]. La vitamina E no tuvo efecto sobre los participantes con una ingesta baja de vitamina C en la dieta; sin embargo, entre los participantes con una ingesta alta de vitamina C en la dieta la vitamina E aumentó la mortalidad de los participantes jóvenes y redujo la mortalidad de los participantes de edad avanzada. Cerca de la mitad de los participantes pertenecía a los grupos en los que el efecto de la vitamina E fue inconsistente con el efecto promedio de toda la población del estudio. Cuando el efecto promedio de un ensayo grande no es acertado para la mitad de los participantes del estudio, es obvio que calcular y presentar una "estimación para el efecto de la vitamina E" única y universal es un enfoque inadecuado.

Aunque la heterogeneidad en el efecto de la vitamina E sobre la mortalidad no implica directamente que el efecto de la vitamina C y el betacaroteno deba ser heterogéneo, tal posibilidad no se debe ignorar. En realidad, incluso podemos cambiar completamente el argumento. Debido a las pruebas sólidas de que el efecto de la vitamina E es heterogéneo, ¿por qué debemos aceptar la premisa de que los efectos de otros antioxidantes son uniformes en la población? Si suponemos que los efectos de los antioxidantes son heterogéneos, los estudios adicionales deben tratar de identificar y caracterizar las subpoblaciones donde los antioxidantes podrían ser beneficiosos, en lugar de calcular un efecto promedio ficticiamente exacto sobre todas las personas. La falta de uniformidad en el efecto de la vitamina C se indica por la interacción entre la administración de suplementos de vitamina E y la ingesta de vitamina C en la dieta. Aunque la vitamina C en la dieta tiene un alto nivel de correlación con otras sustancias en las frutas y las verduras, las otras sustancias no explican la modificación del efecto de la vitamina E en la cohorte de ATBC [7].

- Respuesta:

El Dr. Hemilä informa algunos análisis de subgrupos interesantes de un ensayo aleatorio. Los datos indican un posible efecto beneficioso de la vitamina E administrada en combinación con la vitamina C observado en ciertas poblaciones. Aunque no es posible excluir tal efecto, no podemos analizar la interrogante porque para nuestros metanálisis sólo estaban disponibles los datos a nivel del ensayo. En esta revisión hemos aclarado que el efecto de la administración de suplementos antioxidantes podría no ser uniforme entre la población.

Bjelakovic y colegas escriben en su "Discusión" que "en los análisis hubo poca heterogeneidad entre los ensayos. Lo anterior aumenta la confiabilidad de los hallazgos. No veo una justificación para tal argumento. Si existe una premisa fuerte de que el efecto de, digamos, la vitamina E debe ser uniforme en la población, en tal caso observar una heterogeneidad pequeña es compatible con nuestras expectativas. Sin embargo, como se señaló anteriormente, no existen bases para tal premisa en general, y en el caso de la vitamina E se refutó firmemente [7]. El nivel de la heterogeneidad no es medida de "confiabilidad".

Bjelakovic y colegas señalan en la "Discusión" que "la adopción del modelo de efectos aleatorios en el metanálisis permite extender las inferencias a una población de estudios más amplia, en comparación con el modelo de efectos fijos", lo que no es correcto. Si existe heterogeneidad no sabemos a quién se aplica la estimación general calculada y este problema no desaparece al utilizar el modelo de efectos aleatorios. En el modelo de efectos aleatorios el intervalo de confianza es más amplio, pero eso no nos ayuda a entender cuáles son las características que modifican el efecto: para quién existe efecto y para quién no. Cuando existen pruebas de heterogeneidad, el centro de interés principal debe ser tratar de comprender cualquier fuente de heterogeneidad que esté presente [9].

- Respuesta:

En las revisiones sistemáticas pueden existir diferentes fuentes de heterogeneidad entre ensayos que incluyen la heterogeneidad clínica, metodológica y estadística.¹⁷ En nuestra revisión encontramos pocas pruebas de heterogeneidad interensayo en los metanálisis. En los análisis de metarregresión el riesgo de sesgo y el tipo de suplemento antioxidante fueron las únicas variables predictivas significativas de la heterogeneidad interensayo. En los ensayos con bajo riesgo de sesgo, los suplementos antioxidantes aumentaron significativamente la mortalidad (RR 1,05; IC del 95%: 1,02 a 1,08).¹⁸ Hemos analizado las diferencias entre los modelos de efectos aleatorios y de efectos fijos del metanálisis en la sección "Discusión".³

Bjelakovic y colegas también concluyen que el efecto de los antioxidantes es uniforme durante la administración de los suplementos: "no se encontraron efectos significativos de la duración del tratamiento sobre los resultados" ("Discusión"). Nuestro análisis de los datos a nivel individual del estudio ATBC también refutó esta conclusión. En los participantes jóvenes con una ingesta alta de vitamina C en la dieta la administración de suplementos de vitamina E no tuvo efectos durante los 3,3 primeros años, pero posteriormente aumentó la mortalidad en 38% [7]. El agregado de los efectos de dos vitamina E diferentes mejoró significativamente el modelo de Cox (p = 0,007). La correlación del efecto del tratamiento con la duración promedio de la administración de suplementos a nivel del ensayo es un método demasiado crudo para examinar la dependencia del tiempo de los efectos de la administración de suplementos. En epidemiología, "falacia ecológica" significa pensar que las relaciones observadas en los promedios para los grupos se mantienen necesariamente para los individuos. Por lo tanto, la conclusión de Bjelakovic de que la duración del tratamiento no tiene efectos sobre el efecto de la administración de suplementos antioxidantes es un ejemplo de falacia ecológica.

- Respuesta:

Encontramos varios ensayos que evalúan regímenes de intervención similares al evaluado en el ensayo ATBC. Según nuestros análisis de metarregresión estratificados por el régimen de intervención la duración de la administración de suplementos no fue una variable predictiva de la estimación del efecto de la intervención.

Finalmente, Bjelakovic y colegas fueron ambiciosos cuando abarcaron todos los ensayos de antioxidantes más vitamina A. Esta cobertura tan amplia requiere mucho trabajo y provoca fácilmente errores en la extracción de los datos y falta de tiempo para leer los artículos y conocer el contexto de los ensayos. Como reflejo de este problema, Bjelakovic y colegas redactaron media página de fe de erratas en su artículo en JAMA [10]. No obstante, en la versión de 2008 de la revisión Cochrane Bjelakovic aún incluye el ensayo Chandra 1992 [11] en sus análisis, incluso aunque se ha mostrado que se realizó varios años antes. La historia debe resultar conocida para todos los que siguen las revistas principales [12-15]. En la lista de referencias, bajo la cita del informe Chandra 1992, Bjelakovic cita la carta de Lancet [12]. Aparentemente, Bjelakovic y colegas carecían de tiempo para leer la carta de Lancet para ver que hubiera habido buenos motivos para excluir el estudio de 1992 del análisis.

- Respuesta:

Los suplementos dietéticos utilizados con más frecuencia en adultos son multivitaminas/multiminerales.¹⁹ El uso diario de vitamina A, C y E también aumentó significativamente durante las últimas décadas. Por lo tanto, la evaluación de los efectos de estas intervenciones es importante. Estamos conscientes de que puede haber un control del sesgo limitado en el ensayo realizado por Chandra y colegas, pero hubo que incluir el ensayo en la evaluación general. No incluimos el ensayo realizado por Chandra que se retiró en 2005 (Chandra RK. Efecto de la administración de suplementos de vitaminas y oligoelementos sobre la función cognitiva en personas de edad avanzada. Nutrition 2001;17:709-12). El segundo ensayo realizado por el mismo grupo y publicado en Lancet en 1992 se incluyó en nuestro metanálisis. La exclusión de este ensayo con 96 participantes y dos muertes en el brazo placebo no cambió los resultados globales.

Bailar criticó el enfoque del metanálisis en general y proporcionó ejemplos de errores graves en cinco metanálisis influyentes [16]. En particular, Bailar criticó el enfoque "trabajo-negocio": un grupo de investigadores escoge un tema, se apresura a obtener los ensayos y agrupar sus resultados, sin familiarizarse con la biología u otro contexto relevante del tema. La falta de consideración de las diferencias entre los antioxidantes, considerar la vitamina A como un antioxidante (mientras se señala simultáneamente que la vitamina A es un prooxidante), ignorar las pruebas de heterogeneidad en el efecto de la vitamina E, el gran número de errores en la primera versión del metanálisis [10], la inclusión del ensayo Chandra 1992; todos estos aspectos me indican que hay un tipo de problema "trabajo-negocio" grave en la revisión de Bjelakovic.

- Respuesta:

Hemos incluido la vitamina A, la vitamina C, la vitamina E, el betacaroteno y el selenio debido a su función antioxidante comprobada. Estos antioxidantes se eligieron después de una discusión extensa de la bibliografía sobre los antioxidantes. Es más, estos antioxidantes se aceptaron después de extensas evaluaciones de revisores pares y editoriales por parte del Grupo Cochrane Hepatobiliar de nuestro protocolo publicado en 2003. ²⁰ Como este protocolo abarca más allá de los cánceres en el hígado y las vías biliares (pero se centra en todos los cánceres gastrointestinales) la calidad del protocolo fue evaluada y aprobada por los Equipos Editoriales del Grupo Cochrane de Enfermedades Esófago-gástricas, del Intestino Delgado y Pancreáticas (Cochrane Upper Gastrointestinal and Pancreatic Diseases Review Group), el Grupo Cochrane de Enfermedad Inflamatoria Intestinal (Cochrane Inflammatory Bowel Diseases Group) y el Grupo Cochrane de Cáncer Colorrectal (Cochrane Colorectal Cancer Group), así como por el Grupo Cochrane Hepatobiliar. Así que muy al contrario de lo que el Dr. Hemilä parece imaginar, nosotros encontramos que la descripción del "trabajo negocio" es la peor descripción del proceso extenso por el que transitamos antes de reunir y extraer cualquier dato. La presente revisión sistemática es una extensión de este protocolo de 2003 ahora centrado en la mortalidad por todas las causas.

Hay pruebas de que no sólo la vitamina A sino también la vitamina C y el betacaroteno poseen función prooxidante.^21,22

No difiero con Bjelakovic y colegas acerca de las conclusiones principales. Hasta el presente no existen pruebas convincentes que indiquen que las personas normales se beneficiarían de la ingestión de suplementos antioxidantes para reducir la mortalidad. Esta conclusión se puede establecer al leer los principales informes del ensayo por separado, sin calcular un efecto antioxidante agrupado ficticio. En este sentido, el agrupamiento de los resultados no proporciona una comprensión adicional. Aunque las pruebas de heterogeneidad en el efecto de la vitamina E sobre la mortalidad son fuertes [7], aún no considero que se justifique establecer conclusiones prácticas. En su lugar, la complejidad promueve la precaución al establecer conclusiones y paciencia al esperar por investigaciones adicionales.

- Respuesta:

Según los resultados de los ensayos aleatorios (PHS II; WACS)^23,24 recientemente completado y (SELECT) ²⁵ prematuramente terminado, así como los primeros metanálisis^26,27 no indicamos ensayos aleatorios adicionales que prueben el efecto de la administración de suplementos antioxidantes para la prevención primaria ni para la prevención secundaria. Puede ser que haya un subgrupo de pacientes con enfermedades activas que se puedan beneficiar potencialmente de ciertos antioxidantes, pero se necesitan evaluaciones adecuadas en ensayos clínicos aleatorios y revisiones sistemáticas de tales ensayos.

Bailar comentó que el metanálisis puede ayudar a completar el segundo y tercer lugares decimales una vez que las preguntas están claras pero es una herramienta deficiente para desarrollar nuevos conceptos y nuevas hipótesis [16]. El metanálisis de Bjelakovic y colegas implica que no hay justificación para investigaciones adicionales sobre la vitamina E y la mortalidad porque el intervalo de confianza particularmente estrecho (0,98 a 1,05) rechaza firmemente cualquier beneficio significativo. Por el contrario, nuestro análisis del Estudio ATBC indica una vía que se debe explorar: la combinación de las vitaminas E y C mejora la salud de algunas subpoblaciones de hombres de edad avanzada. En este sentido, mis conclusiones divergen significativamente de las de Bjelakovic. Por lo tanto, los dos problemas tratados anteriormente son fundamentalmente importantes.

- Respuesta:

Estamos de acuerdo en que dogmas como que los antioxidantes, especialmente la administración de suplementos de vitamina E, podrían ser beneficiosos para la población humana, son a veces muy difícil de rebatir.

En años recientes, varios estudios importantes de vitaminas y suplementos han producido resultados decepcionantes. Un ejemplo reciente es el Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT) originalmente programado para concluir en 2011. SELECT se terminó en octubre de 2008 debido a una incidencia desproporcionadamente elevada de cáncer de próstata en los participantes del ensayo que recibieron vitamina E.²⁵

Referencias:

1. Frei B, Stocker R, Ames BN. Antioxidant defences and lipid peroxidation in human blood plasma. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85:9748-52.

http://www.pnas.org/content/85/24/9748

2. Halliwell B, Gutteridge JMC. Free Radicals in Biology and Medicine, 4th ed. Oxford University Press, Oxford, 2007.

3. Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Mortalidad en los ensayos aleatorios de suplementos antioxidantes para la prevención primaria y secundaria: revisión sistemática y metanálisis. JAMA 2007;297:842-57. http://dx.doi.org/10.1001/jama.297.8.842

4. Hemilä H. Antioxidant supplements and mortality. JAMA 2007;298:401. http://dx.doi.org/10.1001/jama.298.4.401-a

5. Hemilä H, Virtamo J, Albanes D, Kaprio J. The effect of vitamin E on common cold incidence is modified by age, smoking and residential neighborhood. J Am Coll Nutr 2006;25:332-9.

http://www.jacn.org/cgi/content/abstract/25/4/332

6. Hemilä H, Virtamo J, Albanes D, Kaprio J. Vitamin E and beta-carotene supplementation and hospital-treated pneumonia incidence in male smokers. Chest 2004;125:557-65.http://dx.doi.org/10.1378/chest.125.2.557

7. Hemilä H, Kaprio J. Modification of the effect of vitamin E supplementation on the mortality of male smokers by age and dietary vitamin C. Am J Epidemiol 2009;169:946-53.

http://dx.doi.org/10.1093/aje/kwn413

8. Hemilä H. Vitamin E is likely to affect mortality even at low doses. Clin Trials 2009;6:392-3.

http://dx.doi.org/10.1177/1740774509340211

9. Thompson SG. Why sources of heterogeneity in meta-analysis should be investigated. BMJ 1994;309: 1351?5. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2541868

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11. Chandra RK. Effect of vitamin and trace-element supplementation on immune responses and infection in elderly subjects. Lancet 1992;340:1124-7. http://dx.doi.org/10.1016/0140-6736(92)93151-C

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Colaboradores

Goran Bjelakovic,
Christian Gluud,
Lise Lotte Gluud
Rosa Simonetti,
Dimitrinka Nikolova.

Novedades

Última actualización evaluada: 19 de febrero de 2008.

Fecha	Evento	Descripción
9 de noviembre de 2009	Se han incorporado comentarios	Respuestas a los comentarios de H Hemilä.

Antecedentes

El protocolo se publicó por primera vez en: Número 2, 2003
Primera publicación de la revisión: Número 2, 2008

Fecha	Evento	Descripción
11 de noviembre de 2008	Se han incorporado comentarios	Respuestas a los comentarios de E Magosso, K.H. Yuen e Y Gopalan.
12 de agosto de 2008	Se han incorporado comentarios	Respuestas a dos comentarios de varios autores.

Contribuciones de los autores

GB tuvo pleno acceso a todos los datos de la revisión y asume la responsabilidad de la integridad de los datos y la exactitud del análisis de los datos.

Concepto del estudio y diseño: GB, DN, LLG, RGS, CG.
Obtención de los datos: GB, DN, CG.
Análisis e interpretación de los datos: GB, DN, LLG, RGS, CG.
Redacción del texto: GB, DN, LLG, RGS, CG.
Revisión crítica del texto en cuanto al contenido intelectual importante: GB, DN, LLG, RGS, CG.
Análisis estadístico: GB, LLG, RGS, CG.
Obtención del financiamiento: CG.
Apoyo administrativo, técnico o material: DN, CG.
Supervisión del estudio: GB, CG.

Declaraciones de interés

None known. Las fuentes de financiamiento no tuvieron una función en la realización del estudio, la recopilación de los datos, el procesamiento, el análisis, la interpretación de los datos ni la preparación del texto.

Fuentes de financiación

Recursos internos

The Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Rigshospitalet, Denmark.

Recursos externos

Knowledge and Research Centre for Alternative Medicine (ViFAB), Denmark.

Notas

El protocolo de esta revisión se publicó con el título "Antioxidantes para la prevención de los cánceres gastrointestinales". El contenido de esta revisión se ha publicado en JAMA (Mortalidad en los ensayos aleatorios de suplementos antioxidantes para la prevención primaria y secundaria: revisión sistemática y metanálisis. JAMA 2007;297(8):842-857) y las correcciones aparecen en JAMA 2008 (Errores de Datos en: Mortalidad en los ensayos aleatorios de suplementos antioxidantes para la prevención primaria y secundaria: revisión sistemática y metanálisis. JAMA 2008;299(7):765-766). La presente versión de la revisión incorpora todas estas correcciones. Además, se detectó que en la versión de JAMA se incluyó un estudio cuasialeatorio. Este estudio ha sido excluido de la presente revisión Cochrane. Lo anterior no alteró significativamente los resultados.

En el Número 1 2009, se hizo el siguiente cambio para el ensayo AMDSAMDS 1996Low ). Al ser confusa la redacción del texto en una de sus publicaciones, se había registrado como un ensayo de betacaroteno. La revisión de la bibliografía publicada sobre este ensayo confirmó que era un ensayo de vitamina A. Ahora se corrigió en todo el texto. Esta corrección dio lugar a cambios menores en los valores en los análisis, pero no dio lugar a un cambio significativo de los resultados ni las conclusiones.

Información de contacto

Authors: Goran Bjelakovic¹, Dimitrinka Nikolova², Lise Lotte Gluud², Rosa G Simonetti³, Christian Gluud²

¹Medical Faculty, University of Nis, Department of Internal Medicine - Gastroenterology and Hepatology, Boulevard Dr Zorana Djindjica 81, Nis, Serbia

²Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 3344, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Cochrane Hepato-Biliary Group, Blegdamsvej 9, Copenhagen, Denmark

³Ospedale V.Cervello, Divisione di Medicina, Via Trabucco 180, Palermo, Italy

Contact: Goran Bjelakovic¹ goranb@junis.ni.ac.rs. Editorial group: Cochrane Hepato-Biliary Group (HM-LIVER)

Index terms

Medical Subject Headings (MeSH)

*Health Status; *Mortality; Antioxidants [ *administration & dosage; adverse effects ]; Ascorbic Acid [ administration & dosage; adverse effects ]; beta Carotene [ administration & dosage; adverse effects ]; Primary Prevention [ *methods ]; Randomized Controlled Trials as Topic; Selenium [ administration & dosage; adverse effects ]; Vitamin A [ administration & dosage; adverse effects ]; Vitamin E [ administration & dosage; adverse effects ]

MeSH check words

Humans

Referencias

( ^* indica la publicación principal del estudio)

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Tablas

Características de los estudios

Características de los estudios incluidos [ordenados por ID del estudio]

ADCS 1 1997

Methods	Alzheimer`s Disease Cooperative Study (ADCS 1) Randomised, double-blind, placebo-controlled trial with two-by-two factorial design. Generation of the allocation sequence: unclear, not reported. Allocation concealment: unclear, not reported. Blinding: adequate, identical placebo pills. Follow-up: adequate. The losses to follow-up were 7% in the placebo group, 5% in the selegiline group, 9% in the alpha-tocopherol group, and 6% in the selegiline and alpha-tocopherol group. Intention-to-treat analysis: yes. Sample-size calculation: yes.
Participants	Country: United States of America. Number of participants randomised: 341, older than 18 years, mean age 73 years, 65% females from 23 centres participating in the Alzheimers Disease Co-operative Study Inclusion criteria: patients with probable Alzheimer's disease of moderate severity, as measured by a Clinical Dementia Rating of 2, free of other central nervous system diseases, were not taking psychoactive medications, and were residing either at home or in a supervised setting with a care giver but not in a skilled-nursing facility. Exclusion criteria: none stated.
Interventions	The patients were randomly assigned to receive: group 1: selegiline 5 mg (n = 87), group 2: alpha-tocopherol 1000 IU (n = 85), group 3: selegiline and alpha-tocopherol (n = 85), group 4: placebo (n = 84). Selegiline was given in a dose of 5 mg twice a day, and a racemic mixture of dl-alpha-tocopherol was given in a dose of 1000 IU twice a day. Both agents were given in the morning and in the afternoon for two years.
Outcomes	The primary outcome measure was: the time to the occurrence of any one of the following outcomes: death; institutionalisation; loss of the ability to perform at least two of three basic activities of daily living (ie, eating, grooming, using the toilet), as measured by part 2 of the Blessed Dementia Scale; and severe dementia, defined as a Clinical Dementia Rating of 3. Secondary outcome measures were: measures of cognition, function, behaviour, and the presence or absence of extrapyramidal signs.
Notes	Compliance was monitored in two ways. At each visit, unused medication was returned and the pills were counted. Measures to counter poor compliance included additional phone contact or review of the correct medication dosing schedule with the appropriate caregivers. Compliance was also monitored with surveillance of serum tocopherol concentrations, and the level of selegiline was monitored by measuring amphetamine, its major metabolite, in the urine. Compliance with treatment was good. Urine samples were available from 318 patients for analysis of amphetamine levels. The proportion of patients with positive tests for selegiline was 93% in the combined group, 98% in the selegiline group, 11% in the alpha-tocopherol group, and 13% in the placebo group. Serum samples were available from 332 patients. The proportion of patients with positive tests for alpha-tocopherol was 91% in the combined group, 93% in the alpha-tocopherol group, 9% in the selegiline group, and 12% in the placebo group. Follow-up was conducted one month after enrolment and at three-month intervals for the remainder of the two-year trial period. At each interval, every effort was made to assess primary and secondary outcomes, regardless of whether an outcome measure had been reached or the medication had been discontinued. Study agents were supplied by Somerset Pharmaceuticals, Tampa, Fla. (Selegiline) and Hoffmann-LaRoche, Nutley, N.J. (alpha tocopherol).
*Risk of bias*
Item	Authors' judgement	Description
Allocation concealment?	Unclear	B - Unclear

ADCS 2 2005

Methods	Alzheimer`s Disease Cooperative Study (ADCS 2). Randomised, double-blind, placebo-controlled trial with parallel group design. Generation of the allocation sequence: unclear, not reported. Allocation concealment: unclear, not reported. Blinding: adequate, identical placebo pills. Follow-up: adequate. A total of 230 (29.9%) participants discontinued treatment during the double-blind phase; 92 in the donepezil group, 72 in the vitamin E group, and 66 in the placebo group. Intention-to-treat analysis: yes. Sample-size calculation: no.
Participants	Country: United States and Canada. Number of participants randomised: 769, 417 (54%) men and 352 (46%) women, aged 55-90 years, mean age 72.9 years. Inclusion criteria: amnestic mild cognitive impairment (MCI), age 55-90 years, inclusive, study informant available, mini-mental state examination (MMSE) 24-30, adequate vision and hearing for neuropsychological testing, normal vitamin B12 level and thyroid function studies and non-reactive rapid plasma reagin, electrocardiogram normal or no clinically significant abnormalities, a clinical dementia rating (CDR) of 0.5, all participants and study informants signed written consent Exclusion criteria: significant cerebral vascular disease, depression, central nervous system infarct, infection or focal lesions of clinical significance on computed tomography or magnetic resonance Imaging, medical diseases or psychiatric disorders that could interfere with study participation, pregnant, lactating or of child bearing potential, taking vitamin supplements, other supplements or a multi-vitamin, restrictions on concomitant medication usage, including those with significant cholinergic or anticholinergic effects or potential adverse effects on cognition.
Interventions	Participants were randomly assigned to receive: group 1: 2000 IU of vitamin E, placebo donepezil, and a multivitamin daily (n = 257); group 2: 10 mg of donepezil, placebo vitamin E, and a multivitamin daily (n = 253); group 3: placebo vitamin E, placebo donepezil, and a multivitamin daily (n = 259); over a period of 3 years. The multivitamin contained 15 IU of vitamin E. The initial dose of donepezil was 5 mg daily, and the dose was increased to 10 mg after six weeks. The initial dose of vitamin E was 1000 IU daily, and the dose was increased to 2000 IU (1000 IU twice daily) after six weeks. If a participant had difficulty tolerating the higher dose of vitamin E or donepezil, the investigator could reduce the dose of either medication temporarily and then rechallenge with the higher dose. On verification by a central review committee that a participant met clinical criteria for Alzheimer's disease, the participant stopped taking donepezil or matching placebo in a blinded fashion and was offered open-label donepezil until he or she completed the study at month 36.
Outcomes	The primary outcome measure was: the time to the development of possible or probable Alzheimer's disease. The secondary outcome measures were: the scores for the mini-mental state examination (MMSE); the Alzheimer's Disease Assessment Scale, cognitive subscale (ADASCog); the global CDR (Clinical Dementia Rating); the CDR sum of boxes (the sum of individual CDR domain scores); the ADCS Mild Cognitive Impairment Activities of Daily Living Scale; the Global Deterioration Scale; and a neuropsychological battery of tests.
Notes	Compliance with treatment is not described. Supported by a grant from Pfizer and Eisai. DSM Nutritional Products donated the vitamin E.
*Risk of bias*
Item	Authors' judgement	Description
Allocation concealment?	Unclear	B - Unclear

Allsup 2004Low

Methods	Randomised, double-blind, placebo-controlled trial with parallel group design. Generation of the allocation sequence: adequate, using a computer generated list of random numbers in the order in which consent was obtained. Allocation concealment: adequate, the identities of placebo and supplement were kept with the manufacturer (Recip AB, Arsta, Sweden) and were not revealed to the researchers until all data had been analysed. Blinding: adequate, active intervention and placebo had identical appearance. Follow-up: adequate. Analysed for primary outcome were 61 (75.3%) participants in the active and 57 (68.7%) participants in the placebo group. Overall, 20 participants in the active and 26 participants in the placebo group were lost to follow-up. Intention-to-treat analysis: yes. Sample size calculations: yes.
Participants	Country: Great Britain Number of participants randomised: 164, mean age 83 (37% males). Inclusion criteria: older people (60 or older) living in nursing and residential homes able to give informed consent (abbreviated mental test score > 7), not having neoplastic disease, and not prescribed immunosuppressant medication at the time of recruitment. Exclusion criteria: taking multivitamin supplements, vitamin C, or vitamin B, previous adverse reaction to influenza vaccine.
Interventions	Participants were randomly assigned to receive: group 1: multivitamin and trace element supplement (vitamin A 2666 IU, vitamin D3 400 IU, vitamin E 60 mg, vitamin B1 1.2 mg, vitamin B2 1.4 mg, vitamin B6 3.0 mg, nicotinamide 14 mg, folic acid 0.6 mg, vitamin B12 200 µg, biotin 30 mg, calciumpantothenate 5 mg, vitamin C 120 mg, iron 12 mg, zinc 14 mg, copper 2 mg, iodine 150 µg, manganese 1 mg, chromium 50 µg, selenium 60 µg, molybdenum 100 µg, calcium 240 mg, and magnesium 100 mg, n = 81; group 2: placebo, n = 83. Tablets were taken over an 8-week period. Influenza vaccine was administered 4 weeks after tablet commencement.
Outcomes	The primary outcome was: response to influenza vaccine.
Notes	The nursing staff at each home were responsible for the administration of tablets.
*Risk of bias*
Item	Authors' judgement	Description
Allocation concealment?	Yes	A - Adequate

AMDS 1996Low

Methods	Age Related Macular Degeneration Study (AMDS) Randomised, double-blind placebo-controlled trial with parallel group design. Generation of the allocation sequence: adequate, on a computer. Group one and group two patients were randomised between capsule number 1601 (starch placebo) and capsule number 1602 (Ocugard) at each centre by the optometrist co-investigator. Allocation concealment: adequate, coded bottles. Both the capsule for the placebo and antioxidant group (Ocuguard) were formulated by independent laboratories, and an intermediary company was responsible for assigning and maintaining the identity of codes, labelling and distributing masked bottles of capsules to each Medical Centre pharmacy service, informing the Medical Centre of capsule identity in case of adverse reaction, and breaking the code. None of the optometrist and the registered dietician co-investigators and the participants knew of the identity of the capsules. Blinding: adequate, identical looking capsules. Follow-up: adequate. Attrition data were as follows: 71 patients at baseline, 61 patients at 6 months, 59 patients at 12 months, and 59 patients at 18 months. Overall 2 participants from active intervention arm and 1 participant from placebo arm were lost to follow-up. Intention-to-treat analysis: no. Sample size calculations: no.
Participants	Country: United States. Number of participants randomised: 71, 66 men (93%) and 5 women (7%), mean age 72 years. Inclusion criteria: monocular one line drop of acuity, not attributable to cataract, amblyopia, systemic or ophthalmic disease, loss of macular reflex, Retinal Pigment Epithelium disruption and drusen observable by 90 degrees lens stereoscopic evaluation. Exclusion criteria: greater than 1 year prior use of vitamins, veterans who were former prisoners of war and veterans who were chronic alcoholics with tobacco/nutritional amblyopia or gastrointestinal absorption disorders.
Interventions	Patients were randomly assigned to receive: group 1: antioxidants (beta-carotene 20,000 IU; vitamin E 200 IU; vitamin C 750 mg; citrus bioflavonoid complex 125 mg; quercitin 50 mg; bilberry extract 5 mg; rutin 50 mg; zinc picolinate 12.5 mg; selenium 50 µg; taurine 100 mg; n-acetyl cysteine 100 mg; l-glutathione 5 mg; vitamin B2 25 mg; chromium 100 µg (n = 39); group 2: starch placebo (n = 32); for a period of 18 months.
Outcomes	The primary outcome was: non-exudative age-related macular degeneration.
Notes	Compliance with treatment was not described. Trial agents were provided by Twin Laboratories, Inc., Ronkonkoma, NY.
*Risk of bias*
Item	Authors' judgement	Description
Allocation concealment?	Yes	A - Adequate

AREDS 2001Low

Methods	Age Related Eye Disease Study (AREDS). Randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Generation of the allocation sequence: adequate, centrally by the Co-ordinating Centre using the on-site computers, with procedures to protect the integrity of randomisation. Multiple levels of data encryption ensured the integrity of the treatment assignment files. Allocation concealment: adequate. Each centre had two treatment assignment databases: one for patients without age-related macular degeneration (AMD); (category 1) containing approximately 100 records consisting of bottle numbers for placebo (five bottle numbers) or antioxidants (five bottle numbers), and one for patients with some AMD (categories 2, 3, or 4) containing approximately 420 records consisting of a different sequence of bottle numbers for placebo and antioxidants (ten bottle numbers each) as well as for zinc and antioxidant and zinc formulations ten bottle numbers each). Each treatment assignment database residing on the hard drives at each Clinical Center is encrypted and includes check numbers to insure tamper-free operation and proper sequential treatment assignments. The computerised randomisation system identified which of the two randomisation tables (category 1 compared to categories 2, 3, or 4) should be used for assigning a treatment, and the participant was randomly assigned a bottle number from the appropriate list. Blinding: adequate, identical placebo tablets. Follow-up: adequate. About 2.3% of participants were lost to follow-up. The rate of participants withdrawal from the trial medication was 14% by 60 months and 15% by the end of trial. This rates include participants lost to follow-up and current smokers, 24% of whom withdrew from the trial medication after the results from the clinical trials of beta-carotene and lung cancer were announced. Overall, the vital status was known for 4753 out of 4757 particcipants. Intention-to-treat analysis: yes. Sample-size calculation: yes.
Participants	Country: United States of America. Number of participants randomised: 4757; 56% female, aged 55 to 80 years, median age 68 years. Inclusion criteria: participants free of any illness or condition that would make long-term follow-up or compliance with study medications unlikely or difficult. On the basis of fundus photographs graded by a central reading centre, best corrected visual acuity, and ophthalmologic evaluations, participants were enrolled in one of several AMD categories. At least one eye of each participant was free from eye disease that could complicate assessment of AMD, lens opacity progression, or visual acuity, and that eye could not have had previous ocular surgery (other than cataract surgery). Exclusion criteria: illness or disorders (eg, history of cancer with a poor 7-year prognosis, major cardiovascular or cerebrovascular event within the last year, haemachromatosis) that would make long term follow-up or compliance with the study protocol unlikely or difficult. Persons bilaterally aphakic or pseudophakic were ineligible for AMD category one.
Interventions	Participants were divided into two clinical trials: AMD Trial (n = 128) and Cataract Trial (n = 4629). In the Cataract Trial participants were randomly assigned to receive: group 1: placebo (n = 1456); group 2: zinc 80 mg (as zinc oxide) (n = 869); group 3: beta-carotene 15 mg, vitamin C 500 mg, vitamin E 400 IU, (n = 1451); group 4: beta-carotene 15 mg, vitamin C 500 mg, vitamin E 400 IU and zinc (n = 853). Two study medication tablets were to be taken each morning and two each evening, to meet the total daily dose requirement. Tablets were to be taken with food to avoid potential irritation of an empty stomach by zinc. Participants were followed up for an average of 6.3 years.
Outcomes	Primary outcome measures were: an increase from baseline in nuclear, cortical, or posterior subcapsular opacity grades or cataract surgery, and at least moderate visual acuity loss from baseline (> 15 letters).
Notes	Compliance with treatment was checked by random serum assessments. Compliance with treatment was excellent. Overall adherence was estimated to be 75% or greater (participants took > 75% of their study tablets) for 70% of participants at five years. At 60 months, 20% of participants (20% both for current smokers and former or non-smokers) reported taking some multivitamin supplement containing at least one of the study medication. In 1994 and 1996, AREDS participants were informed of the results of the Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study and the Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial suggesting potential harmful effects of beta-carotene among smokers. The trial was supported from Bausch & Lomb Inc, Rochester, NY. Additional information received through personal communication with the authors.
*Risk of bias*
Item	Authors' judgement	Description
Allocation concealment?	Yes	A - Adequate

ASAP 2003Low

Methods	The Antioxidant Supplementation in Atherosclerosis Prevention (ASAP) Study. Randomised, partially double-blind, placebo-controlled trial with two-by-two factorial design. Generation of the allocation sequence: adequate, computer generated randomisation lists. Participants were randomised separately in four strata of approximately equal size. Allocation concealment: adequate, the masking was carried out by the provider of the supplements and delivered to the data centre of the Field Centre, Research Institute of Public Health, University of Kuopio. Blinding: adequate, tablets were identical in appearance, size, and colour. Follow-up: adequate. Of the 520 participants randomised, 440 (84.6%) completed the study and underwent the 6-year re-examination. overall, 55 participants in the three vitamin groups and 25 participants in the placebo group were lost to follow-up. Intention-to-treat analysis: yes. Sample-size calculation: yes.
Participants	Country: Finland. Number of participants randomised: 520, 256 men and 264 postmenopausal women, smoking and non smoking, aged 45 to 69 years with serum cholesterol > 5 mmol/L (193 mg/dL). Inclusion criteria: participants with hypercholesterolaemia defined as serum cholesterol levels > 5 mmol/L (193 mg/dL). Exclusion criteria: regular intake of antioxidants, acetosalicylate, or any other drug with antioxidative properties, severe obesity (body mass index >32 kg/m2), type 1 diabetes, uncontrolled hypertension (sitting diastolic blood pressure >105 mm Hg), any condition limiting mobility, or severe disease shortening life expectancy. Premenopausal women and those taking oral oestrogen therapy were also excluded.
Interventions	The study consisted of 8-week dietary counselling and placebo lead-in phase, a 3-year double-masked treatment period, and a 3-year open treatment period. The participants were randomly allocated to receive twice daily with meal: group 1: d-alpha tocopherol 91 mg (corresponding to 100 mg of d-alpha-tocopheryl acetate and 136 IU of vitamin E) (n = 130); group 2: 250 mg slow-release vitamin C (n = 130); group 3: both d-alpha-tocopherol and slow-release ascorbic acid in a single tablet (CellaVie), (n = 130); group 4: placebo only (n = 130); for a period of 6 years.
Outcomes	The primary outcome measure was: progression of carotid atherosclerosis.
Notes	Compliance with treatment was checked by random serum assessments. Of the 390 participants randomised to supplementation, 335 continued the study after 3 years and 256 (76.4%) took the supplements as instructed for 6 years, whereas 62 participants stopped the supplements during the first 3 study years and additional 18 participants during the last 3 study years. The mean plasma alpha-tocopherol and ascorbate concentration increased in 6 years in the group randomised to supplementation, and in the nonsupplemented group decrease. Ferrosan A/S, Denmark, provided the vitamin supplements.
*Risk of bias*
Item	Authors' judgement	Description
Allocation concealment?	Yes	A - Adequate

ATBC 2003Low

Methods	Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study (ATBC). Randomised, double-blind, placebo-controlled trial with two-by-two factorial design. Generation of the allocation sequence: adequate, centrally by computer. Randomisation performed in blocks of eight within each of the study areas. Allocation concealment: adequate, coded capsule packs maintained centrally. Blinding: adequate, identical placebo capsules. Follow-up: adequate, no losses to follow-up. Intention-to-treat analysis: yes. Sample size calculations: yes.
Participants	Country: Finland. Number of participants randomised: 29,133 males. Inclusion criteria: male smokers (five or more cigarettes daily), aged 50 to 69 years, averaged 57.2 years of age at study entry, who lived in south-western Finland. Exclusion criteria: men with a prior cancer or with other serious illness, or who used vitamin E, vitamin A, or beta-carotene supplements in excess of predefined doses (> 20 mg, > 20000 IU, or > 6 mg, respectively), or anticoagulants.
Interventions	Participants were randomly assigned in four groups to receive: group 1: alpha-tocopherol 50 mg (n = 7286); group 2: beta-carotene 20 mg (n = 7282); group 3: alpha-tocopherol and beta-carotene, (n = 7278); group 4: placebo (n = 7287); daily for five to eight years (median 6.1 years). All participants took a single capsule daily. The four trial intervention groups were well balanced for all baseline characteristics evaluated. The two-by-two factorial design allowed assessment of the two intervention agents independently, with one-half of participants receiving alpha-tocopherol (n = 14,564) and the other half not (n = 14,569); similarly, half of the participants received beta-carotene (n = 14,560) and half did not (n = 14,573). The study was conducted between 1985 and 1993 (mean 6.1 years). The active intervention continued through April 30, 1993 and postintervention follow-up until April 30, 2001. Mean follow-up time regarding incident cancers and cause-specific deaths was 12.1 years and overall mortality 14.1 years.
Outcomes	The primary outcome measure was: incidence of lung cancer. Secondary outcome measures were: incidence of other major cancers, overall and cause specific mortality and incidence of other diseases.
Notes	Compliance with treatment was assessed by counts of the remaining capsules at each visit, by measurement of serum alpha-tocopherol and beta-carotene levels after three years of supplementation, and by measurements in random serum samples throughout the study. Compliance with treatment was excellent with four out of five active participants taking more than 95% of the scheduled capsules. Dropout rate and compliance were similar between all four groups. All capsules were supplied by Hoffmann-La Roche, Basel, Switzerland. Additional information received through personal communication with the authors.
*Risk of bias*
Item	Authors' judgement	Description
Allocation concealment?	Yes	A - Adequate

Bonelli 1998

Methods	Randomised, double-blind, placebo-controlled trial with parallel group design. Generation of the allocation sequence: unclear, not reported. Allocation concealment: unclear, not reported. Blinding: adequate, active intervention and placebo had identical appearance. Follow-up: adequate. Of 304 patients randomised, 233 (76.6%) underwent at least one endoscopic follow-up examination. Overall, 30 participants in the active treatment group and 41 participant in the placebo group were lost to follow-up. Intention-to-treat analysis: yes. Sample size calculations: yes.
Participants	Country: Italy. Number of patients randomised: 304, patients who had histologically confirmed adenomatous polyps removed from the colon, aged 25 to 75 years. Inclusion criteria: age 25 to 75 years, at least one histologically confirmed colorectal adenoma endoscopically removed with a clean colon as a result of the work up. Exclusion criteria: Familiar adenomatous polyposis, inflammatory bowel diseases, polypectomy performed more than six months before randomisation, adenoma with invasive carcinoma, previous colorectal resection, invasive cancer at any site, life-threatening chronic heart, liver or kidney diseases, current use of vitamin or calcium supplements, mental disability precluding informed consent to participate and adherence to the treatment, patients with 10 adenomas or more and those with large sessile adenomas (3 cm or more in diameter). The clean colon after polypectomy was assessed by means of total colonoscopy. When a total colonoscopy was not feasible a double contrast barium enema was performed. Colonoscopy was scheduled on years one, three and five after randomisation.
Interventions	Patients were randomly assigned to receive: group 1: selenium 200 µg (l-selenemethionine), zinc 30 mg, vitamin A 6000 IU, vitamin C 180 mg, vitamin E 30 mg (n = 147); group 2: placebo (n = 157); daily for 5 years.
Outcomes	The primary outcome measure was: occurrence of metachronous adenomas detected at follow-up endoscopic examinations.
Notes	The overall 5 year actuarial compliance to the treatment was 51%. Of the 304 randomised patients, 233 (76.6%) underwent at least one endoscopic follow up examination: 117 in the active compound group and 116 in the placebo group. Active intervention and placebo were provided by Pharma Nord. Additional information obtained through personal communication with authors.
*Risk of bias*
Item	Authors' judgement	Description
Allocation concealment?	Unclear	B - Unclear

CARET 2004Low

Methods	The Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET). Randomised, double-blind, placebo-controlled trial with two-by-two factorial design in a pilot phase and then one-by-one. Generation of the allocation sequence: adequate, permuted block design with random block size chosen uniformly among 8, 10, 12, 14, and 16. Allocation concealment: adequate, locked central database with the link between study identifier and intervention assignment; all data analyses were performed centrally; the analyses that involved intervention assignment were performed only by the Co-ordinating Center's statisticians using coded intervention assignment unknown to the statisticians; analyses involving the coded intervention assignments were seen only by CARET's Data and Safety Monitoring Board, Co-ordinating Center statisticians, and a single CARET investigator who saw no participants. Blinding: adequate, identical placebo capsules provided by a sponsor. Follow-up: adequate. The losses to follow-up were less than 2% at the end of treatment. Intention-to-treat analysis: yes. Sample size calculations: yes.
Participants	Country: United States of America. Number of participants randomised: 18314; 12025 males and 6289 females. Inclusion criteria: smokers, former smokers, and workers exposed to asbestos at high risk of developing lung cancer. A total of 4060 male workers, mean age 57 years, exposed to asbestos and 14254 heavy smokers (44% of whom were women), mean age 58 years, were randomised. The participants agreed to limit their supplemental intake of vitamin A to less than 5500 IU per day and to take no supplemental beta-carotene.
Interventions	CARET builds on the experience of two pilot studies performed in Seattle (1985-1988). The first pilot study initiated a phase III trial of the safety and efficacy of the study vitamins in 816 asbestos-exposed participants randomised to a daily combination of 15 mg 13-carotene and 25,000 IU retinol or a placebo medication. Participants were eligible up to age 74 and were not required to have a history of cigarette smoking; otherwise, the eligibility criteria were the same as for the asbestos-exposed population in CARET. The second pilot study was a phase II trial of the comparative safety of the study vitamins in heavy smokers. The eligibility criteria were identical to those for heavy smokers in CARET. Overall 539 men and 490 women were randomised to one of four intervention groups: group 1: a daily combination of 30 mg 13-carotene and 25,000 IU retinol; group 2: 30 mg 13-carotene only; group 3: 25,000 IU retinol only; group 4: placebo medication. All 1845 participants in the two pilot studies continue to be followed for outcomes in CARET, together with approximately 16,000 additional participants. Participants of CARET trial were randomly assigned to receive: group 1: combination of 30 mg beta-carotene and 25,000 IU vitamin A (n = 9420); group 2: placebo, (n = 8894). Both formulations were given as capsules. Beta-carotene beadlets were combined with retinyl palmitate in a single capsule and dispensed in bottles, which were weighed and their content checked. The design projected active intervention until late 1997. The CARET active intervention was stopped 21 months earlier because of clear evidence of no benefit and substantial evidence of possible harm. The average duration of follow-up was 10.0 years
Outcomes	The primary outcome measure was: the incidence of lung cancer. Other outcomes reported are: mortality rates, and incidence of other cancers.
Notes	Compliance was assessed by weighing the returned bottles to estimate the number of capsules remaining (in 85% of the assessments), or by relying on the participants own estimates (in 15% of the assessments). Compliance with treatment was excellent. Among the active participants, the mean rate of capsule consumption was 93% through five years of follow-up, with no significant differences between the treatment groups. Participants who stopped receiving study vitamins for any reason other than death were defined as inactive participants and were still followed for outcomes and counted in the analysis. As of December 15, 1995 ascertainment of vital status for more than 98% was complete. Active agents and placebos were purchased from Hoffmann-La Roche and formulated by Tischon Corporation. Data were extracted from the primary publication, but additional information was received through personal communication with the authors.
*Risk of bias*
Item	Authors' judgement	Description
Allocation concealment?	Yes	A - Adequate

Chandra 1992

Methods	Randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Generation of the allocation sequence: adequate, four blocks of 24 random numbers. Allocation concealment: unclear, not reported. Blinding: adequate, the supplement and the placebo appeared identical and were prepared specifically for this study. Follow-up: adequate. Five participants on placebo and 3 participants from the supplemented group withdrew from the trial for personal reasons. Intention-to-treat analysis: yes. Sample-size calculation: no.
Participants	Country: Canada. Number of participants randomised: 96 independently living, healthy elderly individuals aged 66 to 86 years, mean age 74 years, 41 men and 55 women. Inclusion criteria: independently living, healthy elderly individuals over 65 years of age. Exclusion criteria: none stated.
Interventions	Participants were randomly assigned to receive: group 1: vitamin A 400 µg retinol equivalents, beta-carotene 16 mg, thiamin 2.2 mg, riboflavin 1.5 mg, niacin 16 mg, vitamin B6 3.0 mg, folate 400 µg, vitamin B12 4.0 µg, vitamin C 80 mg, vitamin D 4 µg, vitamin E 44 mg, iron 16 mg, zinc 14 mg, copper 1 .4 mg, selenium 20 µg, iodine 0.2 mg, calcium 200 mg, and magnesium 100 mg (n = 48); group 2: placebo, calcium 200 mg and magnesium 100 mg (n = 48) for one year. Influenza vaccine was given four weeks before the end of the study. Participants with infection were treated appropriately with antimicrobial agents and supportive measures.
Outcomes	The primary outcome measures were: immunocompetence and occurrence of infection related illness.
Notes	Compliance was verified by interview at fortnightly visits and counting of leftover medication. There was no report about the compliance.
*Risk of bias*
Item	Authors' judgement	Description
Allocation concealment?	Unclear	B - Unclear

CHAOS 1996Low

Methods	Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS). Randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Generation of the allocation sequence: adequate, computer-generated lists. Allocation concealment: adequate, computer programme that used a random-number database to allocate treatment by blocks of two after clinical data had been entered. Blinding: adequate, identical placebo capsules. Follow-up: adequate, complete follow-up data were available in 98% of participants. There were no differences between the groups in completeness of follow-up (98% placebo, 97.8% active treatment). Overall 23 participants in the active and 19 participants in the placebo group were lost to follow-up. Intention-to-treat analysis: yes. Sample-size calculation: yes.
Participants	Country: United Kingdom. Number of participants randomised: 2002; 1690 men and 312 women, mean age 61.8 years. Inclusion criteria: angiographically proven coronary artherosclerosis. Exclusion criteria: prior use of vitamin supplements containing vitamin E.
Interventions	Participants were randomly assigned to receive: group 1: vitamin E 800 IU, and then 400 IU (free 2R,4'R,8'R-alpha-tocopherol from natural sources in soya oil) (n = 1035): 546 patients received 800 IU daily for a median of 731 days (range 3 to 981), and 489 newly recruited patients received 400 IU daily for a median of 366 days (8 to 961). These two groups are not distinguished in the analysis. group 2: matching placebo (oil only), (n = 967). Median follow-up was 510 days (range 3 to 981).
Outcomes	The primary outcome measures were: non-fatal myocardial infarction alone and combination of non-fatal myocardial infarction and cardiovascular death.
Notes	Compliance with treatment was measured as the ratio of days that study medication was requested to per-protocol days prescribed. 73.2% of all prescribed alpha-tocopherol or placebo were requested as follow-up medications. There was no difference between treatment groups in the proportion of participants who were 100% compliant with the trial medication (48% placebo, 49% alpha-tocopherol). Study agents were supplied by Henkel Corporation (La Grange, Illinois, USA) Data were extracted from Mitchinson MJ, Stephens NG, Parsons A, Bligh E, Schofield PM, Brown MJ. Mortality in the CHAOS trial. Lancet 1999;353:381-2.
*Risk of bias*
Item	Authors' judgement	Description
Allocation concealment?	Yes	A - Adequate

Collins 2003Low

Methods	Randomised, double-blind, placebo-controlled trial with two-by-two factorial design. Generation of the allocation sequence: adequate, using computer generated permuted blocks. Allocation concealment: adequate, for the vitamin E randomisation sequence was given to research pharmacist and the prescription bottles were coded. Experimental and control assignments were in sealed envelopes. Blinding: adequate, identical placebo capsules. Follow-up: adequate. Six randomised participants did not complete the study; 1 participant from the exercise and vitamin E group, 3 participants from exercise plus placebo group, and 2 participants from the placebo group. Intention-to-treat analysis: yes. Sample size calculations: yes.
Participants	Country: United States of America. Number of participants randomised: 52, mean age 67, 98% males. Inclusion criteria: current diagnosis of peripheral arterial disease, a history of intermittent claudication, and an ankle-brachial index < 0.95 at rest and/or < 0.85 after exercise. Exclusion criteria: taking any of the following drugs, vitamin E, Coumadin, or pentoxifylline.
Interventions	Participants were randomly assigned in four groups to receive: group 1: PoleStriding exercise with vitamin E (n = 13); group 2: PoleStriding exercise with placebo (n = 14); group 3: vitamin E without PoleStriding exercise (n = 13); group 4: placebo without exercise (n = 12). The dose of vitamin E was 400 IU daily. Participants were supplemented 0.5 year, and followed 2.5 years. PoleStriding is a form of walking that uses muscles of the upper and lower body in a continuous movement similar to cross country skiing.
Outcomes	The primary outcome was: walking ability and perceived quality of life.
Notes	Compliance with the study drug treatment was monitored in two ways: patient self-report and measured vitamin E levels. Vitamin E levels were obtained at baseline and 3 and 6 months. Investigators did not receive the measured vitamin E levels until the trial ended. For the first 3 months drug compliance was assessed biweekly by the study staff and monthly thereafter. Vitamin E and placebo capsules were provided by the Henkel Corporation, La- Grange, IL). Additional information received through personal communication with the authors.
*Risk of bias*
Item	Authors' judgement	Description
Allocation concealment?	Yes	A - Adequate

Correa 2000Low

Methods	Randomised, controlled, partially double-blind, chemoprevention trial with two-by-two-by-two factorial design. Generation of the allocation sequence: adequate, computer-generated lists. Participants were randomly assigned in a single step, using a permuted block design, to one of eight different treatment regimens. Allocation concealment: adequate, coded capsules. Blinding: adequate, using identical placebo capsules. Follow-up: adequate, the average rate of loss was 4.3% per year over the six-year trial. Two hundred twenty-one participants withdrew from the study before their 72-month evaluation: 102 quitted treatment, 59 were lost to follow-up, 34 dropped out of the study because of pregnancy and other medical conditions, 18 died of causes unrelated to gastric cancer, and eight developed cancer other than gastric cancer. In one participant, the 72-month biopsy specimen was inadequate for histologic evaluation and determination of outcome. A total of 684 participants came to the 36-month biopsy; of those, 92% (631) came for the 72-month biopsy, there was a dropout rate of 2.6% per year for the last three years of the trial. Overall 24 participants from the placebo group, 25 from anti-Helicobacter pylori (anti-HP), 34 from the beta carotene (BC), 23 from the ascorbic acid (AA), 20 from the anti-HP + BC, 23 from anti-HP + AA, 17 from BC + AA, and 37 from anti-HP + BC + AA were lost to follow-up. Intention-to-treat analysis: no. Sample size calculations: no.
Participants	Country: Colombia. Number of participants randomised: 976; 46% males, aged 29 to 69 years, mean age 51.1 years. Inclusion criteria: preliminary histologic diagnosis of multifocal atrophic gastritis with or without intestinal metaplasia and dysplasia, good health. Exclusion criteria: normal histology, non-atrophic gastritis, gastric cancer. Before randomisation, participants were classified into one of three strata: atrophy (without metaplasia), intestinal metaplasia, or dysplasia, according to baseline histologic diagnosis.
Interventions	Participants were assigned to a dietary supplement of beta-carotene (30 mg once per day) and/or ascorbic acid (1 g twice a day) or their corresponding placebos, for a six-year period. The prevalence of Helicobacter pylori infection among all gastric biopsy specimens was 97%. Anti-Helicobacter pylori treatment consisting of amoxicillin (500 mg three times per day), metronidazole (375 mg three times per day), and bismuth subsalicylate (262 mg three times per day) was given for 14 days to half of the study participants assigned randomly. This treatment was not blinded or placebo controlled because an appropriate placebo was not available for bismuth subsalicylate. Participants were divided in eight treatment groups to receive: group 1: placebo (n = 117); group 2: anti-Helicobacter pylori treatment, which consisted of amoxicillin, metronidazole, and bismuth subsalicylate (n = 120); group 3: beta-carotene (n = 117); group 4: ascorbic acid (n = 130); group 5: Helicobacter pylori treatment, which consisted of amoxicillin, metronidazole, and bismuth subsalicylate, and additionally beta-carotene (n = 126); group 6: Helicobacter pylori treatment, which consisted of amoxicillin, metronidazole, and bismuth subsalicylate, and additionally ascorbic acid (n = 111); group 7: beta-carotene and ascorbic acid (n = 121); group 8: Helicobacter pylori treatment, which consisted of amoxicillin, metronidazole, and bismuth subsalicylate, and additionally beta-carotene and ascorbic acid (n = 134). Gastric biopsy specimens taken at baseline were compared with those taken at 72 months.
Outcomes	The primary outcome measures were: progression, no change or regression of gastric precancerous lesions (preliminary histologic diagnosis of multifocal atrophic gastritis with or without intestinal metaplasia and dysplasia). For our purposes we extracted data about the incidence of gastric cancer. We have also extracted data on overall mortality for all antioxidants as well as for beta-carotene and vitamin C.
Notes	Compliance with treatment was constantly encouraged and monitored by a social worker who interviewed the participants and recorded pill counts every three months. In addition, blood levels of beta-carotene and ascorbic acid were measured every three months in a 20% random sample of the participants. Compliance with treatment among participants who completed the study was high for all intervention modalities (mean compliance for ascorbic acid, 91.8%; for beta-carotene, 92.3%; and for anti-Helicobacter pylori treatment, 99.1%). Active medication and placebos were provided like identical coded tablets by Hoffmann-La Roche Inc. (Nutley, NJ). Additional information received through personal communication with the authors. Data were extracted from the article: Correa, et al. Re: Chemoprevention of gastric dysplasia: Randomized trial of antioxidant supplements and anti-Helicobacter pylori therapy. Journal of the National Cancer Institute 2001; 93: 559.
*Risk of bias*
Item	Authors' judgement	Description
Allocation concealment?	Yes	A - Adequate

DATATOP 2005Low

Methods	The Deprenyl and Tocopherol Antioxidative Therapy of Parkinsonism (DATATOP). Randomised, double-blind, placebo-controlled secondary prevention trial with two-by-two factorial design. Generation of the allocation sequence: adequate, centrally by computer. Allocation concealment: adequate, coded capsule packs maintained centrally. Blinding: adequate, identical placebo capsules. Follow-up: adequate, losses to follow-up almost equal in each treatment group. Intention-to-treat analysis: yes. Sample size calculations: yes.
Participants	Country: United States and Canada. Number of patients randomised: 800, 530 men and 270 women, 66% men, mean age 61 years. Inclusion criteria: early Parkinsons disease not requiring levodopa without severe postural instability (Parkinsons Disease at Hoehn and Yahr stage 1 or 2) within a 5 years of symptom onset and not yet requiring symptomatic therapy. Exclusion criteria: important comorbid illness, cognitive impairment (Mini Mental State examination score of < 23, or severe tremor (tremor score of >3 on the Unified Parkinsons Disease Rating Scale.
Interventions	Patients were randomly assigned to receive: group 1: vitamin E (dl-alpha-tocopherol; all-racemic) 1000 IU; group 2: deprenyl 5 mg; group 3: tocopherol and deprenyl; group 4: placebo; twice daily with morning and evening meals. 401 participants were assigned to tocopherol and 399 participants to deprenyl. Participants were instructed to take one tablet and one capsule twice daily with morning and evening meals. A standard multivitamin containing vitamin E (30 IU) was provided to all participants. Median duration of vitamin E exposure during the randomised phase was 2.6 years. Preliminary analysis in the fall of 1989, after an average 1.5 years of follow-up, indicated unexpectedly striking effects of deprenyl in postponing PD disability as measured by the need for levodopa therapy. After this disclosure, all active trial participants, whether or not they required levodopa therapy, were placed on open-label deprenyl, 10 mg/day, for about 3.5 years, from fall 1989 to spring 1993. Blinded tocopherol treatment assignments were maintained for about 3 years after the initial randomisation. Participants began taking levodopa (with carbidopa, a peripheral dopa decarboxylase inhibitor) in addition to their experimental treatments at any point in the trial when they were judged clinically to require therapy for emerging disability. Investigators adjusted levodopa dosage to achieve optimal clinical benefits and avoid dopaminergic adverse effects. Because of concerns about the sustained benefit of deprenyl, a second randomisation was undertaken in spring 1993. Consenting research participants who required levodopa were randomised, independently of their original randomisation, to continue deprenyl (50%) or to switch to deprenyl placebo (50%). Further adjustments of levodopa dosage were permitted after the second randomisation. This additional placebo-controlled phase of deprenyl assignment was continued for 2 years until the last formal (face-to-face) clinical evaluation in spring 1995. The 800 participants have therefore been followed at least annually for an average of 8.2 years. Participants who underwent the second randomisation had a minimum of 3.2 years and a maximum of 7.3 years of exposure to active deprenyl. Participants were followed 13 years.
Outcomes	The primary outcome in the trial occurred when, in the judgement of the enrolling investigator, a participant reached a level of functional disability sufficient to warrant the initiation of levo-dopa therapy. Operationally, the primary response variable in the trial was defined as the time from randomisation to the end point. After the outcome, the experimental treatments were withdrawn in blinded fashion, and approximately 30 days later the participants received a final evaluation.
Notes	Monitoring of compliance was carried out in follow-up evaluations in which unused doses return by the subject were counted, the serum tocopherol levels measured, and the urinary levels of amphetamine and metamphetamine metabolites of deprenyl determined. The results of the compliance monitoring were not shared with the participants or the investigators. Compliance in taking experimental medications was excellent among all treatment groups. The overall compliance rate, as a percentage of the doses dispensed that were actually taken, ranged from 97.9 to 99.5 percent for both tocopherol and deprenyl. Tablets of l-deprenyl and matching placebos were provided by Someret Pharmaceuticals, Denville; N.J. Capsules of d-l-alpha tocopherol and matching placebos were provided by Hoffman-LaRoche, Nutley, N.J. A standard vitamin (One-A-Day) by Miles Laboratories, Elkhart, Ind.
*Risk of bias*
Item	Authors' judgement	Description
Allocation concealment?	Yes	A - Adequate

DATOR 2004Low

Methods	Randomised, single-blind, placebo-controlled trial with parallel group design. Generation of the allocation sequence: adequate, block randomisation using the Geigy manual randomisation tables. Allocation concealment: adequate, sealed envelopes. Blinding: adequate, identical placebo capsules. Follow-up: adequate. During the course of the trial, 1 participant from each group dropped out - 1 participant due to thyroid dysfunction and 1 participant due to an accident. Intention-to-treat analysis: no. Sample size calculations: no.
Participants	Country: Belgium. Number of participants randomised: 24, mean age 51, 86% males. Inclusion criteria: type 1 diabetic patients attending the outpatient diabetes clinic having history of high serum cholesterol, (total cholesterol > 4.9 and LDL cholesterol > 3.0 mmol/L but Triglycerides < 4.5 mmol/L) and normal blood levels of thyroxin (9.7-23.4 pmol/L) and TSH (0.47-4.7µU/mL). Exclusion criteria: none reported.
Interventions	Participants were randomly assigned to receive: group 1: Atorvastastin® 20 mg together with 750 IU (504 mg) d-alpha-tocopherol; group 2: Atorvastastin® with placebo (280 mg soybean oil containing 0.25 mg tocopherol per capsule), daily. Participants were supplemented 0.5 years and followed 4.5 years.
Outcomes	The primary outcome measure was: impact on lipids and peroxidation during statin treatment.
Notes	Omega–Pharma NV is acknowledged for the supply of alpha-tocopherol and placebo. Additional information received through personal communication with the authors. Due to the addition of 0.25 mg tocopherol to the control group, the 'placebo' control of the trial can be discussed.
*Risk of bias*
Item	Authors' judgement	Description
Allocation concealment?	Yes	A - Adequate

de la Maza 1995

Methods	Randomised, double-blind, placebo-controlled trial with parallel group design. Generation of the allocation sequence: unclear, not reported. Allocation concealment: unclear, not reported. Blinding: adequate, identical placebo tablets. Follow-up: adequate: 7 randomised participants were removed from the trial due to lack of compliance. Intention-to-treat analysis: no. Sample size calculations: no.
Participants	Country: Chile. Number of participants randomised: 74, mean age 50, 85% males. Inclusion criteria: clinical evidence of alcoholic liver disease at the time of enrolment (two or more of the following): jaundice, encephalopathy, ascites, oedema, spider nevi, marked collateral circulation, bleeding disorders, esophageal varices on endoscopy; a history of > 5 years of heavy alcohol consumption (daily alcohol intake > 150 g); absence of hepatitis B surface antigen; absence of significant renal, pulmonary or cardiac disease, clinical diabetes or malignant tumours (including hepatoma). Exclusion criteria: none mentioned.
Interventions	Patients were randomly assigned to receive: group 1: vitamin E 500 mg (in the form of alpha-tocopheryl acetate, n = 37; group 2: placebo, n = 37. Participants were supplemented and followed 1 year.
Outcomes	The primary outcome measure was: the liver function, mortality, and hospitalisation rates.