Pulse aquí para volver atrás
Puede consultar la versión completa en inglés PULSANDO AQUÍ

Suplementos antioxidantes para la prevención de la mortalidad en participantes sanos y pacientes con diversas enfermedades
Goran Bjelakovic, Dimitrinka Nikolova, Lise Lotte Gluud, Rosa G Simonetti, Christian Gluud
Esta revisión debería citarse como: Goran Bjelakovic, Dimitrinka Nikolova, Lise Lotte Gluud, Rosa G Simonetti, Christian Gluud. Suplementos antioxidantes para la prevención de la mortalidad en participantes sanos y pacientes con diversas enfermedades (Revision Cochrane traducida). En: Biblioteca Cochrane Plus 2010 Número 1. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2 Art no. CD007176. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

Resumen

Antecedentes

Investigaciones en animales e investigaciones fisiológicas, así como estudios observacionales, indican que los suplementos antioxidantes pueden mejorar la supervivencia.

Objetivos

Evaluar en ensayos clínicos aleatorios de prevención primaria o secundaria el efecto de los suplementos antioxidantes sobre la mortalidad.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en The Cochrane Library (número 3, 2005), MEDLINE (1966 hasta octubre 2005), EMBASE (1985 hasta octubre 2005) y en Science Citation Index Expanded (1945 hasta octubre 2005). Se revisaron las bibliografías de las publicaciones pertinentes y se escribió a las compañías farmacéuticas para ensayos adicionales.

Criterios de selección

Se incluyeron todos los ensayos clínicos aleatorios de prevención primaria y secundaria con suplementos antioxidantes (betacaroteno, vitamina A, vitamina C, vitamina E y selenio) versus placebo o ninguna intervención. Los participantes incluidos eran sanos (ensayos de prevención primaria) o presentaban alguna enfermedad (ensayos de prevención secundaria).

Obtención y análisis de los datos

Tres autores extrajeron los datos. Los ensayos con asignación al azar, cegamiento y seguimiento adecuados se clasificaron como ensayos con bajo riesgo de sesgo. Para realizar los metanálisis se utilizaron los modelos de efectos aleatorios y de efectos fijos. Se realizaron análisis de metarregresión de efectos aleatorios para evaluar las fuentes de heterogeneidad entre los ensayos.

Resultados principales

Se incluyeron 67 ensayos aleatorios con 232 550 participantes. Cuarenta y siete ensayos que incluyeron 180 938 participantes tuvieron bajo riesgo de sesgo. Veintiún ensayos incluyeron 164 439 participantes sanos. Cuarenta y seis ensayos incluyeron 68 111 participantes con diversas enfermedades (gastrointestinales, cardiovasculares, neurológicas, oculares, cutáneas, reumatoides, renales, endocrinas o no especificadas). En general, los suplementos antioxidantes no tuvieron efectos significativos sobre la mortalidad en un metanálisis de efectos aleatorios (riesgo relativo [RR] 1,02; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,99 a 1,06), pero con un modelo de efectos fijos la mortalidad aumentó significativamente (RR 1,04; IC del 95%: 1,02 a 1,06). En el análisis de metarregresión, el riesgo de sesgo y el tipo de suplemento antioxidante fueron las únicas variables predictivas significativas de la heterogeneidad entre los ensayos. En los ensayos con bajo riesgo de sesgo, los suplementos antioxidantes aumentaron significativamente la mortalidad (RR 1,05; IC del 95%: 1,02 a 1,08). Cuando los diferentes antioxidantes se evaluaron por separado, los análisis que incluyeron los ensayos con bajo riesgo de sesgo y excluyeron los ensayos de selenio encontraron que la mortalidad aumentó significativamente para la vitamina A (RR 1,16; IC del 95%: 1,10 a 1,24), el betacaroteno (RR 1,07; IC del 95%: 1,02 a 1,11) y la vitamina E (RR 1,04; IC del 95%: 1,01 a 1,07), pero no hubo un efecto significativo perjudicial de la vitamina C (RR 1,06; IC del 95%: 0,94 a 1,20). Los ensayos con selenio que tuvieron bajo riesgo de sesgo no encontraron efectos significativos sobre la mortalidad (RR 0,90; IC del 95%: 0,80 a 1,01).

Conclusiones de los autores

No se encontraron pruebas que apoyaran el uso de suplementos antioxidantes para la prevención primaria o secundaria. La vitamina A, el betacaroteno y la vitamina E pueden aumentar la mortalidad. Los ensayos aleatorios futuros podrían evaluar los efectos potenciales de la vitamina C y el selenio para la prevención primaria y secundaria. En tales ensayos, se deben monitorizar cuidadosamente los efectos perjudiciales potenciales. Los suplementos antioxidantes se deben considerar productos medicinales y se deben evaluar de forma suficiente antes de su comercialización.

Resumen en términos sencillos

No hay pruebas para apoyar el uso de suplementos antioxidantes para prevenir la mortalidad en las personas sanas o en pacientes con diversas enfermedades

Las investigaciones previas sobre modelos animales y fisiológicos indican que los suplementos antioxidantes tienen efectos beneficiosos que pueden prolongar la vida. Algunos estudios observacionales también indican que los suplementos antioxidantes pueden prolongar la vida, mientras que otros estudios observacionales demuestran efectos neutrales o perjudiciales. Los ensayos aleatorios han sido en su mayoría neutrales. Se necesitan pruebas provenientes de ensayos aleatorios para decidir si los suplementos antioxidantes se deben utilizar para la prevención.

Antecedentes

El estrés oxidativo puede desempeñar una función en la patogenia del cáncer y las enfermedades cardiovasculares, las principales causas de muerte en los países de ingresos medios y altos (Sies 1985; Halliwell 1999)). La dieta proporciona numerosas vitaminas y oligoelementos que son esenciales para la buena salud. Varios estudios observacionales han mostrado una asociación positiva significativa entre una mayor ingesta de frutas y verduras y una reducción del riesgo de enfermedades crónicas (Block 1992; Ames 1993; Willcox 2004)). Sin embargo, no está claro exactamente qué constituyentes dietéticos específicos de las frutas y las verduras pueden ser beneficiosos. Además, es difícil establecer inferencias causales a partir de los estudios observacionales. Los antioxidantes han atraído la mayor parte de la atención como agentes preventivos prometedores. Las frutas y las verduras son fuentes de numerosos micronutrientes, y algunos de éstos, incluidos el betacaroteno, la vitamina A, la vitamina C, la vitamina E y el selenio tienen un potencial antioxidante. Muchas personas toman suplementos antioxidantes porque creen que mejoran su salud (Balluz 2000; Millen 2004; Radimer 2004; Nichter 2006)).

No está claro si los suplementos antioxidantes son beneficiosos o perjudiciales (Herbert 1997; Caraballoso 2003; Vivekananthan 2003; Bjelakovic 2004; Stanner 2004; Miller 2005; Berger 2005)). Los antioxidantes pueden desempeñar funciones duales y actuar como espadas de doble filo (Bjelakovic 2007b)). Un exceso de antioxidantes puede perjudicar procesos fisiológicos clave. Una revisión sistemática reciente y los metanálisis de la función de los suplementos antioxidantes para la prevención de los cánceres gastrointestinales produjeron resultados imprevistos (Bjelakovic 2004)). Se encontró que los suplementos antioxidantes aumentaron significativamente la mortalidad en el grupo antioxidante en el metanálisis con el modelo de efectos fijos pero no en el metanálisis de efectos aleatorios (Bjelakovic 2004)). El efecto de los suplementos antioxidantes sobre la mortalidad también se ha evaluado en varios ensayos grandes sobre prevención primaria y secundaria de las enfermedades (HPS 2002Low; ATBC 2003Low; CARET 2004Low; SUVIMAX 2004Low; HOPE TOO 2005Low; WHS 2005Low)). Los resultados de los ensayos individuales fueron contradictorios. Además, ningún ensayo tuvo un poder estadístico suficiente para identificar el efecto de los antioxidantes sobre la mortalidad. Por lo tanto, se realizó una revisión sistemática de los ensayos aleatorios de suplementos antioxidantes para la prevención primaria y secundaria.

Objetivos

El objetivo fue evaluar el efecto de los suplementos antioxidantes (betacaroteno, vitamina A, vitamina C, vitamina E y selenio) sobre la mortalidad global en ensayos clínicos aleatorios de prevención primaria o secundaria.

Métodos

Criterios para la valoración de los estudios para esta revisión

Tipos de estudios

Todos los ensayos clínicos aleatorios de prevención primaria y secundaria, independientemente del diseño, cegamiento, estado de publicación, año de publicación o idioma. Para los ensayos cruzados (crossover), sólo se utilizaron los datos del primer período.

Tipos de participantes

Participantes adultos (edad 18 años o más) que fueran

  • participantes sanos o que se reclutaran entre la población general (prevención primaria);

  • diagnosticados con una enfermedad específica en una fase estable (prevención secundaria).

Se excluyeron los ensayos de prevención terciaria, es decir, los ensayos aleatorios en los cuales los suplementos antioxidantes se utilizaron para tratar una enfermedad específica o defectos nutricionales, como los ensayos en pacientes con enfermedades agudas, infecciosas o malignas (excepto cáncer de piel no melanoma).

Se excluyeron los ensayos que incluyeron niños y mujeres embarazadas ya que éstos pueden necesitar ciertos suplementos antioxidantes.

Tipos de intervenciones

Se consideraron para inclusión los ensayos que compararon suplementos antioxidantes (es decir, betacaroteno, vitamina A, vitamina C, vitamina E y selenio) a cualquier dosis, duración y vía de administración versus placebo o ninguna intervención.

Los antioxidantes podían haberse administrado

  • por separado o en cualquier combinación entre ellos; o

  • en combinación con otras vitaminas; o

  • en combinación con oligoelementos sin una función antioxidante.

Se permitieron las intervenciones concomitantes si se utilizaron por igual en ambos brazos de intervención del ensayo.

Tipos de medida de resultado

La única medida de resultado fue la mortalidad por todas las causas.

Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios

Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL) en The Cochrane Library (número 3, 2005), MEDLINE (1966 hasta octubre 2005), EMBASE (Excerpta Medica Database) (1985 hasta octubre 2005), y en Science Citation Index Expanded (1945 hasta octubre 2005) (Royle 2003)). Se revisaron las bibliografías de las publicaciones pertinentes para ensayos adicionales. Todas las estrategias de búsqueda se muestran en el Apéndice 1.

Se enviaron cartas por correo postal o correo electrónico a los fabricantes principales de suplementos antioxidantes, es decir, CBH en China, DSM en Suiza, CVC4health en EE.UU. y BASF en Alemania y se les solicitaron ensayos aleatorios no publicados. No se recibieron respuestas de los fabricantes a los que se escribió.

Obtención y análisis de los datos

La presente revisión se basa en un protocolo sobre suplementos antioxidantes para prevenir los cánceres gastrointestinales (Bjelakovic 2003) adoptado para evaluar la mortalidad general. Anteriormente se publicó una versión abreviada de la revisión (Bjelakovic 2007a)).

Aplicación de los criterios de inclusión
Dos de los tres revisores (GB y DN o RGS) evaluaron de forma independiente la elegibilidad del ensayo y no estaban cegados a los autores del estudio. Se presentó la lista de los ensayos excluidos junto con las razones de exclusión. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión o consulta con LLG o CG. Se estableció contacto con los autores de los ensayos para obtener información que faltaba.

Extracción de los datos
Características de los participantes, diagnóstico e intervenciones
De cada ensayo se registró el revisor principal; país de origen; la categoría de ingresos del país (bajo, medio, alto) (World Bank 2006); número de participantes; las características de los participantes: el rango de edad (media o mediana) y la proporción de sexos; tasa de participación; la tasa de abandonos; diseño del ensayo (paralelo, factorial o cruzado [crossover]); tipo de antioxidante; dosis; duración de la suplementación; duración del seguimiento (es decir, duración de la intervención más el seguimiento posterior a la intervención); y las cointervenciones.

Características de los ensayos
Se registró la fecha, la ubicación, el patrocinador del ensayo (conocido o desconocido y tipo de patrocinador) así como el estado de publicación.

Evaluación de la calidad metodológica
Se definió la calidad metodológica como la confianza de el que diseño y el informe restringen el sesgo en la comparación de intervención (Schulz 1995; Moher 1998; Kjaergard 2001)). Debido al riesgo de sobrestimación de los efectos de la intervención en los ensayos aleatorios con calidad metodológica inadecuada (Schulz 1995; Moher 1998; Kjaergard 2001), se evaluó la influencia de la calidad metodológica de los cuatro componentes señalados a continuación, tal como se informaron en los ensayos. Cuando esta información no estuvo disponible, se solicitó a los autores de las publicaciones de los ensayos que la proporcionaran.

Generación de la secuencia de asignación

  • Adecuada, sí la secuencia de asignación fue generada por un sistema informático o una tabla de números aleatorios. Se consideraron adecuados procedimientos tales como sorteo, moneda al aire, tarjetas barajadas y lanzamiento de dados, si la persona que realizó el procedimiento no participó en el reclutamiento de los participantes.

  • Incierta, si el ensayo se describió como aleatorio, pero no se describió el método utilizado para la generación de la secuencia de asignación.

  • Inadecuada, sí se utilizó para la asignación de los pacientes un sistema que incluyera fechas, nombres o números de ingresos.

Ocultación de la asignación

  • Adecuada, sí la asignación de los pacientes incluía una unidad central independiente, un sistema informatizado in situ sin acceso, frascos o recipientes de fármacos numerados de aspecto idéntico preparados por un farmacéutico o investigador independiente, o sobres cerrados.

  • Incierta, sí el ensayo se describió como aleatorio, pero no se describió el método utilizado para la ocultación de la asignación.

  • Inadecuada, si los investigadores que asignaron los participantes conocían la secuencia de asignación o si el estudio era cuasialeatorio.

Cegamiento (o enmascaramiento)

  • Adecuado, sí se describió el ensayo como doble ciego y el método de cegamiento incluyó un placebo idéntico o fármacos activos.

  • Incierto, si el ensayo se describió como doble ciego pero no se describió el método de cegamiento.

  • No realizado, sí el ensayo no fue doble ciego.

Seguimiento

  • Adecuado, sí el número y las razones de los abandonos y retiros en todos los grupos de intervención se describieron o sí se especificó que no hubo abandonos ni retiros.

  • Incierto, sí el informe dio la impresión de que no hubo abandonos ni retiros, pero esto no se declaró específicamente.

  • Inadecuado, sí no se describió el número o las razones de los abandonos y los retiros.

Los ensayos con una generación adecuada de la secuencia de asignación, un encubrimiento de la asignación adecuado y un seguimiento adecuado se consideraron ensayos con bajo riesgo de sesgo (alta calidad metodológica) (Kjaergard 2001; Gluud 2006a)). Se agregó “Baja” a las referencias de estos ensayos. Los ensayos con uno o más componentes de calidad inciertos o inadecuados se clasificaron como ensayos de alto riesgo de sesgo (calidad metodológica baja) (Kjaergard 2001; Gluud 2006a)).

Además se informó si los investigadores realizaron un cálculo del tamaño de la muestra y si se utilizó un análisis por intención de tratar (intention to treat analysis (Gluud 2001)).

Análisis estadísticos
Se realizaron metanálisis según las recomendaciones del Manual Cochrane para las Revisiones Sistemáticas de Intervenciones (The Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions) (Higgins 2006)). Para los análisis estadísticos se utilizaron los Análisis de RevMan (RevMan 2003), STATA 8.2 (STATA Corp, College Station, Tex), Sigma Stat 3.0 (SPSS Inc, Chicago, Ill), and Stats-Direct (StatsDirect Ltd, Altrincham, Inglaterra).

Los datos se analizaron mediante los metanálisis de modelos de efectos aleatorios (DerSimonian 1986) y de efectos fijos (DeMets 1987) . Se presentaron los resultados de los análisis con el modelo de efectos aleatorios. Cuando se obtuvieron resultados estadísticamente significativos con el modelo de efectos aleatorios o fijos, se presentaron ambos análisis. Los resultados se presentaron como riesgos relativos (RR) con intervalos de confianza (IC) del 95%. La heterogeneidad se evaluó mediante I2, que describe el porcentaje de variación total entre los estudios debido a la heterogeneidad en lugar de al azar (Higgins 2002)).

Se realizaron análisis de metarregresión de efectos aleatorios para evaluar las covariables potenciales que pudieran predecir la heterogeneidad entre los ensayos, es decir, qué covariables se asociaron estadísticamente con la estimación de los efectos de la intervención. Las covariables incluidas fueron el riesgo de sesgo (bajo o alto), tipo y dosis de suplemento, régimen de suplemento antioxidante experimental único o combinado, duración del tratamiento y tipo de prevención (primaria o secundaria). También se realizaron análisis de subgrupos que compararon los ensayos de prevención primaria y secundaria. Además, se realizaron análisis de sensibilidad que excluyeron los ensayos que utilizaron dosis pequeñas de suplementos antioxidantes en los grupos de estudio experimental y control. La exclusión de los ensayos que utilizaron dosis pequeñas de suplementos antioxidantes en los grupos de estudio experimental y control se basó en el hecho de que, p.ej., agregar una tableta de vitamina podría ser un factor de confusión. Se observó que el selenio pareció tener un efecto beneficioso sobre el desarrollo del cáncer gastrointestinal (Bjelakovic 2004)). Por lo tanto, el análisis de sensibilidad que eliminó los ensayos de selenio del análisis para evaluar su influencia en las conclusiones no fue una decisión post hoc.

La influencia de los ensayos con cero eventos en el grupo tratamiento o control se evaluó recalculando los metanálisis de efectos aleatorios con correcciones de continuidad de 0,5; 0,05 y 0,005 (Sweeting 2004; Bradburn 2007)). También se realizaron metanálisis adicionales que incluyeron un gran ensayo hipotético con un evento en el grupo tratamiento y control y un tamaño de la muestra correspondiente al número total de participantes en los ensayos con cero eventos.

Todos los análisis siguieron el principio de intención de tratar (intention to treat). Se tuvieron en cuenta todos los participantes para cada ensayo y los análisis se realizaron independientemente de cómo los revisores originales habían analizado los datos. Los participantes perdidos del seguimiento se consideraron supervivientes. Para los ensayos con un diseño factorial, los resultados se basaron en el análisis “al margen”, que comparó todos los grupos que recibieron suplementos antioxidantes con los grupos que no recibieron suplementos antioxidantes (McAlister 2003)). Lo anterior implica un riesgo de interacción entre el antioxidante y la/s otra/s intervención/es evaluada/s, sea significativo o no en el ensayo individual. Debido al riesgo de confusión en los ensayos factoriales que evalúan otras intervenciones, se realizó un análisis de sensibilidad post hoc que incluyó sólo los datos del ensayo factorial, que no podían estar afectados por tales factores de confusión (es decir, análisis “dentro de la tabla”) (McAlister 2003)). Para determinar el efecto de un único antioxidante también se realizó un análisis "dentro de la tabla" (McAlister 2003) en el cual se comparó la intervención con un antioxidante único con placebo o ninguna intervención. En los ensayos con un diseño de grupos paralelos con más de dos brazos y un tratamiento adicional, sólo se comparó la intervención con antioxidante con placebo o ninguna intervención. En los ensayos cruzados (crossover) se incluyeron sólo los datos del primer período (Higgins 2006)).

La comparación de los efectos de la intervención se realizó con la prueba de interacción (Altman 2003)).

Se realizó una correlación de rangos ajustados (Begg 1994) y una prueba de asimetría de regresión (Egger 1997) para la detección del sesgo. Un valor de p < 0,10 se consideró significativo.

Resultados

Descripción de los estudios

Ver: Características de los estudios incluidos; Características de los estudios excluidos; Características de los estudios en curso..

Resultados de la búsqueda
Las búsquedas en las bases de datos produjeron 16 111 referencias (Figura 1). Al excluir los duplicados y las referencias no pertinentes quedaron 1201 referencias que describían 815 ensayos. Para obtener información adicional se contactó por escrito con los autores de aproximadamente 500 ensayos elegibles. Más de 100 autores respondieron.

Se excluyeron 815 referencias que correspondían con 748 estudios. Después de la evaluación adicional se excluyeron 339 estudios porque eran ensayos no aleatorios o no cumplían los criterios de inclusión. Los 409 restantes fueron ensayos aleatorios que examinaban suplementos antioxidantes. Cuatro de ellos aún están en curso. Los autores de los 405 ensayos no informaron datos sobre mortalidad (estos ensayos se muestran en http://ctu.rh.dk). La mayoría de éstos eran ensayos pequeños de fase I o de fase II con una duración corta del seguimiento sin evaluación de medidas de resultado clínicas. Se estableció contacto con los autores y aproximadamente la quinta parte de ellos confirmó que la mortalidad fue en realidad cero.

Se incluyeron 386 referencias que describieron 67 ensayos aleatorios que cumplieron los criterios de inclusión y pudieron proporcionar datos para los análisis (Tabla 1; Tabla 2) (http://ctu.rh.dk). Lo anterior corresponde a una mediana de seis referencias por ensayo incluido (rango: 1 a 44 referencias por ensayo).Ver Tabla 1 Ver Tabla 2

Ensayos incluidos
Los ensayos incluidos se describen detalladamente en la "Tabla de estudios incluidos" y en la Tabla 1 a la Tabla 3. Ver Tabla 3

Características de los ensayos
De los 67 ensayos incluidos, 39 ensayos utilizaron un diseño de grupo paralelo, 26 ensayos utilizaron un diseño factorial (22 ensayos 2 x 2; tres ensayos 2 x 2 x 2; un ensayo replicó la mitad de 2 x 2 x 2 x 2) y dos ensayos utilizaron un diseño cruzado (crossover) (Pocock 2004)).

En 54 ensayos (81%), las compañías farmacéuticas proporcionaron los antioxidantes sin costo alguno. En el resto de los ensayos no se informaron las fuentes de financiamiento.

Los ensayos se realizaron en Europa, América del Norte y América del Sur, Asia y Australia. Sesenta y un ensayos se realizaron en países de ingresos altos y seis ensayos provenían de países de ingresos bajos y medios. (NIT1 1993; NIT2 1993Low; de la Maza 1995; Correa 2000Low; Stevic 2001; SIT 2001)).

Participantes
En los 67 ensayos se asignaron al azar 232 550 participantes. El número de participantes en cada ensayo osciló entre 24 y 39876 (Tabla 1; Tabla 2). La edad media fue 62 años (rango 18 a 103 años). La proporción media de mujeres fue del 45% en los 63 ensayos que informaron el sexo.

Veintiún ensayos fueron ensayos de prevención primaria que incluyeron 164 439 participantes sanos; 46 ensayos fueron ensayos de prevención secundaria que incluyeron 68 111 participantes con enfermedades gastrointestinales (n = 10 ensayos), cardiovasculares (n = 9), neurológicas (n = 6), oculares (n = 5), cutáneas (n = 5), reumatoides (n = 2), renales y cardiovasculares (n = 1), endocrinas (n = 1) o no especificadas (n = 7). Las principales medidas de resultado en los ensayos de prevención primaria fueron cáncer y mortalidad (mortalidad por causa específica y por todas las causas), y en los ensayos de prevención secundaria fueron progresión de la enfermedad y mortalidad (mortalidad por causa específica y por todas las causas) (Tabla 4; Tabla 3). Ver Tabla 4

Intervenciones experimentales
Los antioxidantes se administraron solos o en combinación con antioxidantes, minerales u otras intervenciones (Tabla 1; Tabla 2). Todos los suplementos antioxidantes se administraron por vía oral. La dosis y el régimen de los suplementos antioxidantes fueron: betacaroteno 1,2 a 50,0 mg (media 18 mg), vitamina A 1333 a 200 000 UI (media 20 219 UI), vitamina C 60 a 2000 mg (media 497 mg), vitamina E 10 a 5000 UI (media 570 UI) y selenio 20 a 200 µg (media 99 µg) diarios o en días alternos durante 28 días a 12 años (media 2,8 años). En un ensayo, (Murphy 1992Low), los antioxidantes se administraron en una dosis única y los participantes se siguieron posteriormente durante tres meses. La duración media del seguimiento en todos los ensayos fue 3,4 años (rango: 28 días a 14,1 años) (Tabla 2; Tabla 1).

El betacaroteno se analizó en 25 ensayos, la vitamina A en 15, la vitamina C en 33, la vitamina E en 54 y el selenio en 21 ensayos. El betacaroteno se analizó solo en seis ensayos, la vitamina A en dos, la vitamina E en 24 y la vitamina C y el selenio en tres ensayos cada uno.

Los suplementos antioxidantes se administraron en las siguientes combinaciones:

  • betacaroteno y vitamina A

  • betacaroteno y vitamina C

  • betacaroteno y vitamina E

  • vitamina A y vitamina C

  • vitamina C y vitamina E

  • vitamina E y selenio

  • selenio y cinc

  • betacaroteno, vitamina C y vitamina E

  • betacaroteno, vitamina C, vitamina E y selenio

  • betacaroteno, vitamina C, vitamina E, selenio y cinc

  • vitamina A, vitamina C, vitamina E

  • vitamina A, vitamina C, vitamina E, selenio y cinc

  • vitamina A, vitamina C, vitamina E, selenio, metionina y ubiquinona.

Intervenciones control
Sesenta y tres ensayos utilizaron placebo como grupo control y cuatro ensayos tuvieron un grupo control ninguna intervención (ter Riet 1995; GISSI 1999; PPP 2001; Takagi 2003)).

Intervenciones concomitantes
En 11 ensayos, a los participantes se les administraron suplementos con diferentes mezclas de antioxidantes, así como vitaminas y minerales sin propiedades antioxidantes (Chandra 1992; NIT1 1993; NIT2 1993Low; Pike 1995Low; Hogarth 1996; AMDS 1996Low; Graat 2002Low; Allsup 2004Low; LAST 2004Low; MAVIS 2005 Low; Witte 2005Low)).

En nueve ensayos, los grupos experimental y control recibieron suplementos con vitaminas y minerales (con o sin propiedades antioxidantes) (Gillilan 1977; Murphy 1992Low; Takamatsu 1995; ter Riet 1995; HATS 2001Low; Sasazuki 2003; Meydani 2004Low; DATATOP 2005Low; ADCS 2 2005)). En seis ensayos la administración de suplementos incluyó vitamina E 4 UI (Takamatsu 1995; Meydani 2004Low), vitamina A 1000 UI (Murphy 1992Low), vitamina C 20 mg y 50 mg (ter Riet 1995; Sasazuki 2003); riboflavina 10 mg (Gillilan 1977); o niacina 100 mg (HATS 2001Low)).

En algunos ensayos con diseño factorial, se administraron otras intervenciones a algunos de los participantes en los brazos experimentales con antioxidantes y en los brazos control. En los ensayos con diseño factorial o de grupos paralelos las intervenciones adicionales analizadas fueron multivitaminas y minerales (zinc, cobre, cromo); ubiquinona; L-metionina; ácidos grasos poliinsaturados omega-3; complejo cítrico bioflavonoide; quercetina, extracto de arándano, rutina (bioflavonoides); taurina; N-acetil-cisteína; L-glutatión; ajo envejecido; deprenil-selegilina (inhibidor selectivo de la monoaminooxidasa B); donepezilo (inhibidor de la acetilcolinesterasa); riluzol (modulador de la neurotransmisión glutamatérgica); amoxicilina, metronidazol (antibióticos); subsalicilato de bismuto; omeprazol (inhibidor de la bomba de protones); aspirina; simvastatina (hipolipemiante); celecoxib (inhibidor de la ciclooxigenasa) y ramipril (inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina).

Mortalidad por todas las causas
Cincuenta y ocho ensayos publicaron datos sobre mortalidad. Se obtuvieron datos de mortalidad de los autores de nueve ensayos adicionales (Jacobson 2000Low; de Waart 2001; Desnuelle 2001Low; White 2002Low; Collins 2003Low; Sasazuki 2003; Allsup 2004Low; DATOR 2004Low; Tam 2005Low)). Estos ensayos representan los 67 ensayos incluidos.

Estudios excluidos
Los motivos para la exclusión de los estudios aparecen en la tabla "Características de los estudios excluidos".

Riesgo de sesgo en los estudios incluidos

Cuarenta y siete de los 67 ensayos (70,1%) tuvieron bajo riesgo de sesgo, es decir, tuvieron una generación de la secuencia de asignación, un encubrimiento de la asignación, un cegamiento y un seguimiento adecuados. Para un resumen de los ensayos con bajo riesgo de sesgo incluidos ver Tabla 1 y Tabla 4.

En 20 ensayos, uno o más componentes metodológicos eran inciertos o inadecuados. Para un resumen de los ensayos con alto riesgo de sesgo incluidos (baja calidad metodológica), ver Tabla 2 y Tabla 3.

Sesenta y seis ensayos informaron pérdidas durante el seguimiento. En 65 ensayos se informó el número exacto de participantes perdidos durante el seguimiento por separado para cada grupo. No hubo diferencias significativas en las pérdidas durante el seguimiento entre el grupo de intervención y el grupo control (2669 de 108 480 [2,5%] versus 2593 de 91 168 [2,8%])

Efectos de las intervenciones

Mortalidad en todos los ensayos
Murieron 17 880 de 136 023 participantes (13,1%) asignados al azar a suplementos antioxidantes y 10 136 de 96 527 participantes (10,5%) asignados al azar a placebo o ninguna intervención. En el metanálisis de efectos aleatorios, los suplementos antioxidantes no tuvieron efectos significativos sobre la mortalidad (RR 1,02; IC del 95%: 0,99 a 1,06). En el metanálisis de efectos fijos, los suplementos antioxidantes aumentaron significativamente la mortalidad (RR 1,04; IC del 95%: 1,02 a 1,06). No hubo heterogeneidad significativa entre los ensayos (I2 = 13.1%)(Análisis 1.1).

Análisis de sensibilidad que incluyeron los ensayos con cero eventos
Se incluyeron 14 ensayos con cero mortalidad en un brazo. Para representar la influencia potencial de estos ensayos, se calculó el RR con correcciones de continuidad empíricas de 0,5; 0,05 y 0,005 (Sweeting 2004; Bradburn 2007)). El RR con el modelo de efectos aleatorios para las tres correcciones de continuidad fue RR 1,02; RR 1,02 y RR 1,03. Ninguno de los tres análisis fue significativo. Los modelos de efectos fijos con las mismas correcciones mostraron un aumento significativo de la mortalidad en el grupo antioxidante y el RR fue 1,04 en los tres análisis.

En general, 405 ensayos tuvieron mortalidad nula en los grupos experimentales y control. Estos ensayos se excluyeron de los metanálisis que utilizaron el RR como medida de asociación. El número de participantes en estos ensayos fue aproximadamente 40 000. Por lo tanto, se realizaron análisis exploratorios en los que se agregó un ensayo imaginario con una muerte y 20 000 participantes en cada grupo de intervención. La influencia de los ensayos con cero eventos en el resultado final no fue significativa.

Análisis del riesgo de sesgo
La inspección del gráfico en embudo (funnel plot) en Figura 2 indica sesgo potencial (asimetría). Sin embargo, la prueba de correlación ajustada al rango (p = 0,41) y la prueba de asimetría de regresión (p = 0,21) no encontraron evidencia significativa de sesgo.

Análisis de metarregresión
Los análisis de metarregresión univariados mostraron que las covariables siguientes se asociaron significativamente con una estimación del efecto de la intervención sobre la mortalidad: riesgo de sesgo (RR 1,17; IC del 95%: 1,05 a 1,30; p = 0,004) y dosis de betacaroteno (RR 1,004; IC del 95%: 1,009 a 1,007; p = 0,013), dosis de vitamina A (RR 1,000006; IC del 95%: 1,000002 a 1,000009; p = 0,003) y dosis de selenio (RR 0,998; IC del 95%: 0,997 a 0,999; p = 0,005). Ninguna de las otras covariables (dosis de vitamina C; dosis de vitamina E; régimen antioxidante experimental único o combinado; duración de la suplementación; y prevención primaria o secundaria) se asoció significativamente con una estimación del efecto de la intervención sobre la mortalidad.

En el análisis de metarregresión multivariado que incluyó todas las covariables, el bajo riesgo de sesgo de los ensayos se asoció significativamente con una estimación del efecto de la intervención sobre la mortalidad (RR 1,16; IC del 95%: 1,04 a 1,29; p = 0,007) y la dosis de selenio se asoció con una estimación significativamente menor del efecto de la intervención sobre la mortalidad (RR 0,999; IC del 95%: 0,997 a 1,000; p = 0,013). Ninguna de las otras covariables se asoció significativamente con la estimación del efecto de la intervención sobre la mortalidad.

Efectos de la intervención según el riesgo de sesgo de los ensayos ( Análisis 1.1 )
En los ensayos con bajo riesgo de sesgo la mortalidad aumentó significativamente en el grupo al que se le administró suplementos (RR 1,05; IC del 95%: 1,02 a 1,08; p < 0,003), sin heterogeneidad significativa (I2 = 7.5%). El análisis exploratorio que agregó un ensayo imaginario con una muerte y 20 000 participantes en cada grupo de estudio no tuvo un efecto significativo sobre los resultados.

En los ensayos con alto riesgo de sesgo (baja calidad metodológica) la mortalidad se redujo significativamente en el grupo al que se le administró suplementos (RR 0,92; IC del 95%: 0,85 a 0,99; p = 0,03) y no se encontró heterogeneidad (I2 = 0%). El análisis exploratorio que agregó un ensayo imaginario con una muerte y 20 000 participantes en cada grupo de estudio no tuvo un efecto significativo sobre los resultados.

La diferencia entre la estimación de los antioxidantes sobre la mortalidad en los ensayos con alto y bajo riesgo de sesgo fue estadísticamente significativa con la prueba de interacción (z = 3,2; p = 0,0014).

Metanálisis con el modelo de efectos aleatorios y de efectos fijos
Para un resumen del efecto de los diferentes suplementos antioxidantes sobre la mortalidad con el modelo de efectos aleatorios o el modelo de efectos fijos ver Tabla 5 y Tabla 6. Ver Tabla 5 Ver Tabla 6

Prevención primaria y secundaria ( Análisis 1.2 )
Con el análisis de efectos aleatorios, en los ensayos de prevención primaria con bajo riesgo de sesgo la mortalidad no aumentó significativamente en el grupo al que se le administró suplementos (RR 1,05; IC del 95%: 0,98 a 1,12; p = 0,18), pero aumentó de forma significativa en un análisis de efectos fijos (RR 1,06; IC del 95%: 1,04 a 1,10; p < 0,0001), con heterogeneidad significativa (I2 = 46.9%).

En los ensayos de prevención primaria con alto riesgo de sesgo no hubo una influencia significativa de los suplementos sobre la mortalidad (RR 0,95; IC del 95%: 0,85 a 1,06; p = 0,33; I2 = 0%).

En los ensayos de prevención secundaria con bajo riesgo de sesgo la mortalidad tendió a aumentar en el grupo al que se le administró suplementos (RR 1,03; IC del 95%: 0,98 a 1,08; p = 0,20; I2 = 0%).

En los ensayos de prevención secundaria con alto riesgo de sesgo la mortalidad se redujo significativamente con los suplementos (RR 0,89; IC del 95%: 0,80 a 1,00; p = 0,04), sin heterogeneidad significativa (I2 = 25.5%).

Como se señala anteriormente, el análisis de metarregresión no encontró diferencias significativas en la estimación de los efectos de la intervención en los ensayos de prevención primaria y secundaria.

Análisis de sensibilidad con la exclusión de los ensayos con administración concomitante de suplementos adicionales al grupo experimental ( Análisis 1.3 )
Los análisis de sensibilidad que excluyeron 11 ensayos que utilizaron cointervenciones en forma de vitaminas u oligoelementos adicionales con o sin funciones antioxidantes en el grupo experimental no cambiaron significativamente los resultados. En los 39 ensayos con bajo riesgo de sesgo los suplementos antioxidantes aumentaron significativamente la mortalidad (RR 1,05; IC del 95%: 1,02 a 1,09; p = 0,0004), sin heterogeneidad significativa (I2 = 5.2%).

Análisis de sensibilidad con la exclusión de los ensayos con administración concurrente de suplementos adicionales de antioxidantes a los grupos experimental y control ( Análisis 1.4 )
Los análisis de sensibilidad que excluyeron nueve ensayos que utilizaron cointervenciones en forma de vitaminas adicionales en los grupos experimental y control no cambiaron significativamente los resultados. En los 43 ensayos con bajo riesgo de sesgo los suplementos antioxidantes aumentaron significativamente la mortalidad (RR 1,05; IC del 95%: 1,01 a 1,08; p = 0,01), sin heterogeneidad significativa (I2 = 12.6%).

Análisis de sensibilidad con la exclusión de los ensayos factoriales que probaron intervenciones colaterales ( Análisis 1.5 )
El análisis de sensibilidad que excluyó los ensayos factoriales que analizaron intervenciones colaterales que pudieran dar lugar a factores de confusión potenciales no cambió significativamente los resultados. En los 34 ensayos con bajo riesgo de sesgo, la mortalidad aumentó significativamente en el grupo al que se le administró suplementos (RR 1,11; IC del 95%: 1,05 a 1,17; p < 0,0001; I2 = 0%).

Análisis de sensibilidad con la exclusión de los ensayos con administración concurrente de suplementos adicionales a los grupos experimental y control, y los ensayos factoriales que probaron intervenciones colaterales ( Análisis 1.6 )
El análisis de sensibilidad que excluyó los ensayos con administración concurrente de suplementos adicionales a los grupos experimental y control, y los ensayos factoriales que analizaron intervenciones colaterales no cambió significativamente los resultados. En los 24 ensayos con bajo riesgo de sesgo, la mortalidad aumentó significativamente en el grupo al que se le administró suplementos (RR 1,12; IC del 95%: 1,07 a 1,19; p < 0,0001; I2 = 0%). Estos ensayos exploraron la influencia del betacaroteno, la vitamina A, la vitamina C, la vitamina E y el selenio.

La estimación del riesgo de mortalidad en los 24 ensayos de bajo riesgo de sesgo sin intervenciones de confusión potenciales (1,12; IC del 95%: 1,07 a 1,19), comparada con la estimación del riesgo de mortalidad en los 48 ensayos de bajo riesgo de sesgo con factores de confusión potenciales (1,05; IC del 95%: 1,02 a 1,08), aumentó significativamente (z = -2,09; P = 0,036).

Análisis de sensibilidad con la exclusión de los ensayos con administración concurrente de suplementos adicionales a los grupos experimental y control, los ensayos factoriales que analizaron intervenciones colaterales y los ensayos de selenio ( Análisis 1.7 )
El análisis de sensibilidad que excluyó los ensayos con administración concurrente de suplementos adicionales a los grupos experimental y control, los ensayos factoriales que analizaron intervenciones colaterales y los ensayos de selenio no cambió significativamente los resultados. En los 19 ensayos con bajo riesgo de sesgo, la mortalidad aumentó significativamente en el grupo al que se le administró suplementos (RR 1,16; IC del 95%: 1,09 a 1,23; p < 0,00001; I2 = 0%).

La estimación del riesgo de mortalidad en los 19 ensayos de bajo riesgo de sesgo sin intervenciones de confusión potenciales (1,16; IC del 95%: 1,09 a 1,23), comparada con la estimación del riesgo de mortalidad en los 48 ensayos de bajo riesgo de sesgo con factores de confusión potenciales (1,05; IC del 95%: 1,02 a 1,08), aumentó significativamente (z = -2,92; P = 0,0035).

Análisis de sensibilidad según el tipo de suplemento antioxidante
Betacaroteno

El betacaroteno utilizado solo o en combinación con otros antioxidantes no tuvo efectos significativos sobre la mortalidad cuando se incluyeron los 25 ensayos (RR 1,02; IC del 95%: 0,97 a 1,08; I2 = 45%), 20 ensayos con bajo riesgo de sesgo (RR 1,05; IC del 95%: 1,00 a 1,10; I2 = 35%), o cinco ensayos con alto riesgo de sesgo (RR 0,81; IC del 95%: 0,62 a 1,07; I2 = 31%)(Análisis 1.8). Sin embargo, después de excluir los ensayos con alto riesgo de sesgo y de selenio, el betacaroteno solo o combinado aumentó significativamente la mortalidad en 12 ensayos (RR 1,07; IC del 95%: 1,02 a 1,11; I2 = 34%) (Análisis 1.13; Tabla 5).

Un análisis con un modelo de efectos fijos encontró un efecto perjudicial significativo del betacaroteno cuando se incluyeron los 25 ensayos (RR 1,05; IC del 95%: 1,03 a 1,08) o los 20 ensayos con bajo riesgo de sesgo (RR 1,06; IC del 95%: 1,04 a 1,09), pero encontró un efecto beneficioso significativo en cinco ensayos con alto riesgo de sesgo (0,88; IC del 95%: 0,78 a 0,99) (Tabla 6).

Vitamina A
La vitamina E utilizada sola o en combinación con otros antioxidantes no tuvo efectos significativos sobre la mortalidad cuando se incluyeron los 15 ensayos (RR 1,05; IC del 95%: 0,93 a 1,19; I2 = 31%), 11 ensayos con bajo riesgo de sesgo, (RR 1,09; IC del 95%: 0,93 a 1,28; I2 = 23% ), o cinco ensayos con alto riesgo de sesgo (RR 0,96; IC del 95%: 0,84 a 1,08; I2 = 0%) (Análisis 1.9). Sin embargo, después de excluir los ensayos con alto riesgo de sesgo y de selenio, la vitamina A sola o combinada aumentó significativamente la mortalidad en cinco ensayos (RR 1,16; IC del 95%: 1,10 a 1,24; I2 = 0%) (Análisis 1.14; Tabla 5).

Un análisis con un modelo de efectos fijos encontró un efecto perjudicial significativo de la vitamina A cuando se incluyeron los 15 ensayos (RR 1,10; IC del 95%: 1,04 a 1,16) o los 11 ensayos con bajo riesgo de sesgo (RR 1,14; IC del 95%: 1,07 a 1,20) (Tabla 6).

Vitamina C
La vitamina E utilizada sola o en combinación con otros antioxidantes no tuvo efectos significativos sobre la mortalidad cuando se incluyeron los 33 ensayos (RR 0,99; IC del 95%: 0,92 a 1,06; I2 = 4,7%), 23 ensayos con bajo riesgo de sesgo (RR 1,01; IC del 95%: 0,93 a 1,10; I2 = 5,9%), o diez ensayos con alto riesgo de sesgo (RR 0,93; IC del 95%: 0,83 a 1,05; I2 = 0%) (Análisis 1.10) Después de la exclusión de los ensayos con alto riesgo de sesgo y los ensayos de selenio, la vitamina C administrada sola o combinada no tuvo efectos significativos sobre la mortalidad en 13 ensayos (RR 1,06; IC del 95%: 0,94 a 1,20; I2 = 10%) (Análisis 1.15; Tabla 5).

Vitamina E
La vitamina E utilizada sola o en combinación con otros antioxidantes no tuvo efectos significativos sobre la mortalidad cuando se incluyeron los 54 ensayos (RR 1,02; IC del 95%: 1,00 a 1,05; I2 = 0%). En 37 ensayos con bajo riesgo de sesgo, la vitamina E aumentó significativamente la mortalidad (RR 1,04; IC del 95%: 1,01 a 1,06; I2 = 0%). En 17 ensayos con alto riesgo de sesgo, la vitamina E redujo significativamente la mortalidad (RR 0,92; IC del 95%: 0,85 a 0,99; I2 = 0%) (Análisis 1.11). La vitamina E administrada sola en dosis alta (1000 UI o más) o dosis baja (menos de 1000 UI) no afectó significativamente la mortalidad (RR 1,07; IC del 95%: 0,91 a 1,25; I2 = 0% y RR 1,01; IC del 95%: 0,98 a 1,05; I2 = 0%, respectivamente). Después de excluir los ensayos con alto riesgo de sesgo y de selenio, la vitamina E sola o combinada aumentó significativamente la mortalidad en 26 ensayos (RR 1,04; IC del 95%: 1,01 a 1,07; I2 = 0%) (Análisis 1.16; Tabla 5).

Selenio
El selenio utilizado solo o en combinación con otros antioxidantes redujo significativamente la mortalidad cuando se incluyeron los 20 ensayos (RR 0,90; IC del 95%: 0,83 a 0,98; I2 = 0%). El selenio no tuvo efectos significativos sobre la mortalidad en 14 ensayos con bajo riesgo de sesgo (RR 0,90; IC del 95%: 0,80 a 1,01; I2 = 0%), o seis ensayos con alto riesgo de sesgo (RR 0,90; IC del 95%: 0,80 a 1,01; I2 = 0%) (Análisis 1.12; Tabla 5). La inspección del gráfico en embudo (funnel plot) indicó asimetría (Figura 3).

Discusión

La revisión sistemática contiene varios hallazgos. El betacaroteno, la vitamina A y la vitamina E administrados solos o combinados con otros suplementos antioxidantes aumentan significativamente la mortalidad. No existen pruebas de que la vitamina C pueda aumentar la longevidad. Se carece de pruebas para refutar un efecto negativo potencial de la vitamina C sobre la supervivencia. El selenio tendió a reducir la mortalidad pero sólo cuando se consideraron los ensayos con alto riesgo de sesgo. Por lo tanto, se necesitan más investigaciones sobre la vitamina C y el selenio. Se confirmó que los ensayos con un control inadecuado del sesgo sobrestiman significativamente los efectos de la intervención (Schulz 1995; Moher 1998; Kjaergard 2001; Bjelakovic 2004; Bjelakovic 2006)). El efecto perjudicial de los suplementos antioxidantes se hizo más significativo cuando se excluyeron todos los ensayos con factores de confusión potenciales. Los hallazgos apoyan y amplían los hallazgos anteriores con respecto a los suplementos antioxidantes y el aumento de la mortalidad (Bjelakovic 2004)).

Metanálisis con un modelo de efectos fijos y un modelo de efectos aleatorios
El metanálisis con un modelo de efectos fijos supone que el efecto real de la intervención es el mismo en cada ensayo aleatorio, es decir, el efecto es fijo entre los ensayos. El modelo de efectos aleatorios supone que la estimación de los efectos basada en los diferentes ensayos aleatorios difiere, pero sigue alguna distribución general. Cuando no hay heterogeneidad (I2= 0%), entonces los metanálisis de efectos fijos y aleatorios tienden a dar el mismo resultado. Con el aumento de la heterogeneidad, la estimación del efecto de la intervención, así como el intervalo de confianza del 95% correspondiente, diferirán entre los dos modelos.

Los metanálisis que se realizaron incluyeron un conjunto heterogéneo de ensayos aleatorios, p.ej., participantes sanos o pacientes, suplemento antioxidante solo o en combinación, duración corta o larga del seguimiento. Estos aspectos podrían justificar el empleo del modelo de efectos aleatorios solamente. A los autores se les solicitó que lo hicieran así en otra publicación similar a la presente revisión en JAMA (Bjelakovic 2007a). )El modelo estándar de efecto aleatorio utilizado en el Análisis de RevMan (RevMan 2003) es el método de DerSimonian y Laird, que modela las diferencias conocidas entre los ensayos al incorporar un parámetro de la varianza tau2 para tomar en cuenta la variación entre los ensayos (DerSimonian 1986)). La adopción del modelo de efectos aleatorios en el metanálisis permite extender las inferencias a una población de estudios más amplia que la lograda por el modelo de efectos fijos, que excluye el parámetro tau2 del modelo.

El uso del modelo de efectos aleatorios puede tener un costo. Si existe heterogeneidad entre los ensayos, disminuye la ponderación de los ensayos más grandes (que habitualmente proporcionan una estimación más realista del efecto de la intervención). Al mismo tiempo, aumenta la ponderación de los ensayos pequeños (que habitualmente proporcionan una estimación menos realista del efecto de la intervención debido al “sesgo” (errores sistemáticos) y al “azar” (errores aleatorios). Por lo tanto, los metanálisis también se analizaron con el método de efectos fijos. En todos los metanálisis, la estimación agrupada del aumento de la mortalidad en el grupo al que se le administró suplementos antioxidantes fue más pronunciada (Tabla 6). La mayoría de los metanálisis se tornó más significativa o cambiaron de efectos perjudiciales no significativos a significativos con la vitamina A, el betacaroteno y la vitamina E o a efectos marginales con el selenio (Tabla 6).

Es importante la elección del modelo estadístico para la realización del metanálisis de los datos dispersos (Sweeting 2004; Bradburn 2007)). Debido a que muchos métodos se basan en aproximaciones de muestras grandes, es posible que los mismos no sean apropiados cuando los eventos son poco frecuentes. Bradburn y cols. encontraron que ningún método ofrece estimaciones completamente no sesgadas (Bradburn 2007)). En las tasas de evento por debajo del 1%, el método del odds ratio de Peto parece ser el método menos sesgado y más potente cuando no hay desequilibrios significativos en los tamaños de los grupos tratamiento y control dentro de los ensayos, y los efectos del tratamiento no son excepcionalmente grandes. Bradburn 2007 también demostró que el odds ratio de Peto funciona bien hasta tasas de evento de alrededor del 10%. El cálculo evita agregar ajustes de evento de 0,5 o de cualquier otro ajuste. Cuando se aplicó el odds ratio de Peto (análisis con un modelo de efectos fijos), se encontró incluso un mayor apoyo para los efectos perjudiciales de los suplementos (para los 67 ensayos: 1.05; IC del 95%: 1,02 a 1,08; para los 47 ensayos con bajo riesgo de sesgo: 1.07; IC del 95%: 1,04 a 1,10; después de excluir los ensayos de alto riesgo de sesgo y de los ensayos de selenio, para el betacaroteno: 1.09; IC del 95%: 1,06 a 1,13; para la vitamina A: 1.20; IC del 95%: 1,12 a 1,29; para la vitamina C: 1.06; IC del 95%: 0,99 a 1,14; y para la vitamina E: 1.06; IC del 95%: 1,02 a 1,10). Nuevamente, los análisis con un modelo de efectos aleatorios se apoyan y amplían con los análisis con un modelo de efectos fijos.

Fortalezas
La revisión tiene varias fortalezas. Sigue los planes generales de un protocolo Cochrane publicado y revisado por pares (Bjelakovic 2003), que toma en cuenta los resultados anteriores de una revisión sistemática sobre suplementos antioxidantes para la prevención de los cánceres gastrointestinales (Bjelakovic 2004) y declara haber evaluado todos los ensayos de prevención (Forman 2004)). La revisión representa un análisis exhaustivo del tema e incluye 67 ensayos aleatorios con casi un cuarto de millón de participantes. Este hecho aumenta la precisión y el poder de los análisis (Higgins 2006)).

Los metanálisis anteriores de los ensayos preventivos de suplementos antioxidantes han incluido menos información (cáncer de pulmón, cuatro ensayos con 109 394 participantes (Caraballoso 2003); enfermedades cardiovasculares, ocho ensayos con 138 113 participantes (Vivekananthan 2003); cánceres gastrointestinales, 14 ensayos con 170 525 participantes (Bjelakovic 2004); adenoma colorrectal, ocho ensayos con 17 620 participantes (Bjelakovic 2006); cáncer o lesiones preinvasivas, siete ensayos con 5112 participantes (Davies 2006); mortalidad, 19 ensayos con 135 967 participantes (Miller 2005); así como su eficacia y seguridad, cinco ensayos con 47 289 participantes (Huang 2006)). Los metanálisis anteriores no encontraron efectos beneficiosos ni efectos perjudiciales de los suplementos (Caraballoso 2003; Vivekananthan 2003; Bjelakovic 2006; Davies 2006; Huang 2006) ni informaron un aumento significativo en la mortalidad (Caraballoso 2003; Vivekananthan 2003; Bjelakovic 2004; Miller 2005)).

Se realizó una revisión cuidadosa con una metodología que sigue las recomendaciones de la Colaboración Cochrane (Higgins 2006) y los hallazgos de los estudios metodológicos (Schulz 1995; Moher 1998; Kjaergard 2001)). Más de dos tercios de los ensayos incluidos con más de 180 000 participantes pertenecen al grupo de ensayos con bajo riesgo de sesgo. Lo anterior destaca la validez de los resultados (Schulz 1995; Moher 1998; Kjaergard 2001)). Los suplementos antioxidantes no sólo parecen ser uno de los temas más investigados en el mundo, también parecen ser uno de los tópicos más adecuadamente investigados. Habitualmente sólo una pequeña proporción de ensayos utilizan metodologías adecuadas (Gluud 2006a; Gluud 2006b)).

En los metanálisis hubo poca heterogeneidad entre los ensayos. Lo anterior aumenta la confiabilidad de los hallazgos. Los análisis fueron consistentes en los análisis de sensibilidad que incluyeron diferentes imputaciones de la mortalidad en los grupos de estudio de cero evento. Se consideraron en su totalidad los 405 ensayos identificados que evaluaron suplementos y que tuvieron cero eventos en ambos grupos de intervención. Estos ensayos evaluaron principalmente la administración de suplementos a corto plazo y medidas de resultado indirectas. Los resultados fueron consistentes en los análisis exploratorios que agregaron un ensayo imaginario con 20 000 participantes y una muerte en cada grupo de intervención. Por lo tanto, el aumento de la mortalidad no parece ser un artificio creado mediante la exclusión de los ensayos con cero eventos en ambos grupos de intervención (Sweeting 2004; Bradburn 2007)). Además, la mortalidad por todas las causas generalmente debe estar vinculada con estimaciones no sesgadas (Wood 2008)).

Las estimaciones de un aumento de la mortalidad en los ensayos con bajo riesgo de sesgo aumentaron significativamente cuando se excluyeron los ensayos factoriales, así como otros ensayos con intervenciones colaterales. Todos estos ensayos pueden presentar factores de confusión potenciales de las intervenciones colaterales. Lo anterior destaca las consecuencias potencialmente notables de estos resultados en la salud pública.

Puede existir un gran número de ensayos no publicados sobre suplementos. Es más probable que sus resultados hayan sido neutrales o negativos, en lugar de haber mostrado efectos beneficiosos (Dickersin 2003)). Por lo tanto, es probable que las estimaciones de un aumento de la mortalidad sean conservadoras.

Limitaciones
Esta revisión sistemática tiene varias limitaciones. Como con todas las revisiones sistemáticas, los hallazgos e interpretaciones están limitados por la calidad y la cantidad de las pruebas disponibles sobre los efectos de los suplementos específicos sobre la mortalidad. Las poblaciones analizadas variaron. Los efectos de los suplementos se evaluaron en la población general o en pacientes con enfermedades gastrointestinales, cardiovasculares, neurológicas, cutáneas, oculares, renales, endocrinas, reumatoides y no definidas. Estas poblaciones provienen principalmente de países sin deficiencias evidentes de suplementos específicos. Por lo tanto, no fue posible evaluar cómo los suplementos antioxidantes afectan la mortalidad en poblaciones con necesidades específicas.

Se compararon antioxidantes con diferentes propiedades, administrados a diferentes dosis y duración, solos o combinados. Se conocen los riesgos potenciales de evaluar los efectos de diferentes tipos de antioxidantes juntos que tienen diferentes mecanismos de acción, biotransformación y biodisponibilidad. En la bibliografía acerca de la vitamina A como antioxidante existen pros (Palace 1999; Vertuani 2004; Kawanishi 2005) y contras (Maxwell 1999) . Lo anterior se reconoce plenamente. La mayoría de los ensayos evaluaron combinaciones de diferentes suplementos, lo que refleja cómo se comercializan y venden los suplementos y cómo los toman las personas. (Balluz 2000; Millen 2004; Radimer 2004; Nichter 2006)).

Todos los antioxidantes no enzimáticos disponibles funcionan de forma diferente en el cuerpo humano y la mayoría de ellos ejerce efectos que no son antioxidantes. No es posible señalar los mecanismos bioquímicos específicos detrás de los efectos perjudiciales. Se encontró que los ensayos que examinaron suplementos individuales solos fueron poco frecuentes. Se ha indicado que los suplementos antioxidantes pueden mostrar interdependencia y pueden tener efectos sólo si se administran en combinación (Hercberg 1998)).

La mayoría de los ensayos investigaron los efectos de los suplementos administrados a dosis mayores que las encontradas frecuentemente en una dieta equilibrada, y algunos de los ensayos utilizaron dosis muy por encima de las asignaciones diarias recomendadas e incluso por encima de los niveles de ingesta máximos tolerables (Anonymous 2000a; Anonymous 2000b) (ver Figura 4 para el resumen de las asignaciones dietéticas diarias recomendadas, el nivel de ingesta máximo tolerable y las dosis y el régimen experimental utilizados). Los análisis de metarregresión mostraron efectos significativos de la dosis de betacaroteno, vitamina A y selenio sobre la mortalidad. La duración de la administración de los suplementos y el seguimiento varió entre los ensayos. Sin embargo, no se encontraron efectos significativos de la duración del tratamiento sobre los resultados.

Sólo se evaluó la mortalidad por todas las causas. No fue posible determinar la causa del aumento de la mortalidad. Es probable que el aumento de la mortalidad por cáncer y cardiovascular sean las razones principales del aumento de la mortalidad por todas las causas (Caraballoso 2003; Vivekananthan 2003; Bjelakovic 2004; Lawson 2007)). Se necesitan estudios adicionales sobre las causas de mortalidad. Los presentes resultados amplían las revisiones anteriores (Caraballoso 2003; Vivekananthan 2003; Bjelakovic 2004; Miller 2005; Bjelakovic 2006; Davies 2006; Huang 2006; Bjelakovic 2007a) y las guías (Ritenbaugh 1999; Atkins 2002; McKevith 2003) e indican que los suplementos antioxidantes pueden no ser beneficiosos.

Estos análisis generales se deben evaluar con cautela, ya que incluyen datos de ensayos en los cuales es probable el sesgo, así como datos de ensayos en los que el sesgo es menos probable. Además, la revisión incluye varios ensayos en los que no fue posible excluir factores de confusión provocados por otras intervenciones examinadas en estos ensayos. Al excluir los datos de tales ensayos, el riesgo relativo de mortalidad aumentó de 1,05 a 1,16 en los ensayos con bajo riesgo de sesgo.

El betacaroteno, administrado solo o en combinación con otros antioxidantes, no tuvo un efecto significativo sobre la mortalidad. Después de excluir los ensayos con alto riesgo de sesgo y los ensayos de selenio, el betacaroteno solo o combinado aumentó significativamente la mortalidad. Estudios recientes han indicado que el betacaroteno puede actuar como un cocarcinógeno (Lee 2003; Paolini 2003)).

La vitamina A utilizada sola o en combinación con otros antioxidantes no tuvo efectos significativos sobre la mortalidad. Después de la exclusión de los ensayos con alto riesgo de sesgo y los ensayos de selenio, la vitamina A sola o combinada aumentó significativamente la mortalidad. Investigaciones recientes mostraron que la vitamina A puede causar daño oxidativo al ácido desoxirribonucleico (Murata 2000))

Se encontró que la vitamina E administrada sola o combinada con otros cuatro antioxidantes no tuvo efectos significativos sobre la mortalidad. Sin embargo, después de excluir los ensayos con alto riesgo de sesgo, la vitamina E administrada sola o combinada aumentó significativamente la mortalidad. Lo anterior coincide con un metanálisis reciente (Miller 2005)). En los análisis, la dosis de vitamina E no tuvo un efecto significativo sobre la mortalidad. Es poco probable que la vitamina E sea beneficiosa (Brown 2005; Devaraj 2005; Guallar 2005)).

Los ensayos en los cuales la vitamina C se utilizó sola o en diferentes combinaciones con betacaroteno, vitamina A, vitamina E y selenio no encontraron efectos significativos sobre la mortalidad. Según los intervalos de confianza, no es posible excluir efectos beneficiosos pequeños o efectos perjudiciales grandes. Se calculó la proporción de participantes que murieron en los ensayos en los cuales los participantes tomaron vitamina C sola. En el grupo control la mortalidad fue 0,019 y en el grupo de vitamina C fue 0,017. Con un alfa fijado en 0,05; un poder estadístico de 0,90 y una diferencia mínima relevante del 2%, el tamaño de muestra necesario sería 186 000 participantes. Todavía se está lejos de haber examinado una muestra suficiente. Los estudios han demostrado que la vitamina C puede actuar como un prooxidante y como un antioxidante in vivo (Podmore 1998; Duarte 2005), los ensayos actuales y futuros deben monitorizar estrechamente el daño.

El selenio administrado solo o en combinación con otros suplementos pareció reducir significativamente la mortalidad, pero el efecto desapareció después de excluir los ensayos con alto riesgo de sesgo. La inspección del gráfico en embudo (funnel plot) de los ensayos de selenio con bajo riesgo de sesgo indicó asimetría. Es probable que los resultados de los ensayos aleatorios en curso con selenio aumenten el conocimiento sobre sus efectos (Klein 2003)). Recientemente, un ensayo aleatorio y un estudio observacional han indicado que el selenio puede conllevar riesgos para la salud (Bleys 2007a; Bleys 2007b; Stranges 2007)). Por lo tanto, cualquier ensayo actual y futuro debe monitorizar cuidadosamente el daño.

Los presentes hallazgos contradicen los de los estudios observacionales que sostienen que los antioxidantes mejoran la salud (Machlin 1987; Diplock 1994; van Poppel 1997; Diplock 1998)). Si se considera que es posible que más del 10% al 20% de la población adulta (80 millones a 160 millones de personas) en Norteamérica y Europa consuman los suplementos evaluados (Balluz 2000; Millen 2004; Radimer 2004; Nichter 2006) las consecuencias en la salud pública pueden ser significativas. Se está expuesto a una comercialización intensa. Lo anterior también se refleja en el alto número de publicaciones por ensayo aleatorio incluido encontrado en la presente revisión.

Hay varias explicaciones posibles para el aumento de la mortalidad inducido por los suplementos antioxidantes. Aunque el estrés oxidativo tiene una función hipotética en la patogenia de muchas enfermedades crónicas, éste puede ser consecuencia de diferentes afecciones (Halliwell 2000)). Al eliminar los radicales libres del organismo se interfiere con algunos mecanismos defensivos esenciales como la apoptosis, la fagocitosis y la desintoxicación (Simon 2000; Salganik 2001; Kimura 2005)). Pruebas recientes indican que la inhibición de la formación de especies de oxígeno reactivo en las células disminuye el tiempo de vida de los nemátodos (Schulz 2007)). Los suplementos antioxidantes no se someten a los mismos estudios de toxicidad rigurosos que otros agentes farmacéuticos (Bast 2002)). Es necesaria una mejor comprensión de los mecanismos y acciones de los antioxidantes con relación a una enfermedad potencial (Ratnam 2006)).

La calidad metodológica de algunos de los ensayos se evaluó mediante los informes publicados, lo que puede no reflejar el diseño y el riesgo de sesgo reales de los ensayos. Sólo algunos autores respondieron a las solicitudes de información adicional.

Debido a que sólo se examinó a influencia de los suplementos antioxidantes, los presentes resultados no se deben traducir en efectos potenciales de las frutas y verduras. Además, no se examinó el efecto del tratamiento con suplementos antioxidantes (prevención terciaria) en grupos específicos de pacientes o los efectos preventivos de los suplementos antioxidantes para grupos de pacientes con necesidades específicas comprobadas de suplementos antioxidantes. Otras revisiones sistemáticas deben abordar estos temas.

Conclusiones de los autores

Implicaciones para la práctica

No se encontraron pruebas convincentes de que los suplementos antioxidantes reduzcan la mortalidad. Aun más, el betacaroteno, la vitamina A y la vitamina E parecen aumentar la mortalidad. Por lo tanto, no es posible recomendar el uso de suplementos antioxidantes como una medida preventiva primaria y secundaria en los grupos de población estudiados en la presente revisión.


Implicaciones para la investigación

Al parecer se necesitan más ensayos aleatorios para establecer de forma más sólida los efectos potenciales de la vitamina C y el selenio. Debido a los riesgos de que tales suplementos antioxidantes puedan ser perjudiciales, los ensayos deben tener una monitorización independiente de los datos y comités de seguridad que examinen regularmente los datos acumulativos e incorporen estos datos a los de la presente revisión, así como otras pruebas que surjan.

Esta revisión destaca la necesidad de que las leyes y regulaciones nacionales e internacionales exijan que todo lo que se venda al público y proclame beneficios para la salud se someta a una evaluación adecuada de los riesgos y beneficios antes de salir al mercado.

La asociación significativa entre la calidad metodológica incierta o inadecuada y la sobrestimación de los efectos de la intervención ha centrado nuevamente la atención en la necesidad de una evaluación más objetiva de las intervenciones preventivas y terapéuticas.

Los ensayos publicados incluidos en la revisión sistemática carecían de información importante. Se indica que los investigadores en los ensayos futuros deben considerar seriamente adoptar la declaración CONSORT (CONSORT - Consolidated Standards of Reporting Trials: www.consort-statement.org).


Agradecimientos

Se dan las gracias a los participantes que ingresaron en los ensayos y a los investigadores que los realizaron. Se dan las gracias a los autores que respondieron amablemente a las solicitudes de información adicional sobre los ensayos en los que participaron. Se dan las gracias a Yan Gong, MD, MIH, Ph.D., a la Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervención Research, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Copenhague (Dinamarca), por la asistencia con los análisis estadísticos y a Sarah Louise Klingenberg, Grupo Cochrane de Revisión Hepatobiliar, (Cochrane Hepato-Biliary Group), Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervención Research, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Copenhague (Dinamarca), por la ayuda con las copias manuscritas de los artículos. Se dan las gracias a los editores y a los revisores externos de JAMA por las útiles indicaciones para las mejorías de la versión similar de JAMA de la revisión. También se dan las gracias a JAMA por haber señalado un error en la extracción de los datos que dio lugar a la revisión de toda la extracción de los datos. Los errores identificados durante este proceso se han corregido en la presente revisión. Se dan las gracias a Ronald L. Koretz, Editor de Contacto del Grupo Cochrane de Revisión Hepatobiliar, Kurinchi Gurusamy, Editor del Grupo Cochrane de Revisión Hepatobiliar, así como otros Editores del Grupo Cochrane de Revisión Hepatobiliar y los Representantes de los Consumidores del Grupo Cochrane de Revisión Hepatobiliar por las muy útiles observaciones sobre la revisión. Lo anterior benefició la claridad de la revisión. La Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervención Research, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital de Copenhague (Dinamarca) brindó apoyo monetario a la revisión.

Datos y análisis

Comparación 1. Antioxidantes versus placebo / ninguna intervención

Título del subgrupo o resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Mortalidad en los ensayos con bajo o alto riesgo de sesgo

67

232550

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.02 [0.99, 1.06]

1.1 Ensayos con riesgo de sesgo bajo

47

180938

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.05 [1.02, 1.08]

1.2 Ensayos con alto riesgo de sesgo

20

51612

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.92 [0.85, 0.99]

2 Mortalidad en los ensayos de prevención primaria y secundaria con bajo o alto riesgo de sesgo

67

232550

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.02 [0.99, 1.06]

2.1 Ensayos de prevención primaria con bajo riesgo de sesgo

14

126407

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.05 [0.98, 1.12]

2.2 Ensayos de prevención primaria con alto riesgo de sesgo

7

38032

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.95 [0.85, 1.06]

2.3 Ensayos de prevención secundaria con bajo riesgo de sesgo

33

54531

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.03 [0.98, 1.08]

2.4 Ensayos de prevención secundaria con alto riesgo de sesgo

13

13580

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.89 [0.80, 1.00]

3 Mortalidad después de excluir los ensayos que administraron suplementos adicionales en el grupo antioxidante

56

197509

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.03 [1.00, 1.07]

3.1 Ensayos con riesgo de sesgo bajo

39

175683

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.05 [1.02, 1.09]

3.2 Ensayos con alto riesgo de sesgo

17

21826

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.91 [0.82, 1.00]

4 Mortalidad después de excluir los ensayos con suplementos adicionales para ambos grupos de intervención

58

229622

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.02 [0.99, 1.06]

4.1 Ensayos con riesgo de sesgo bajo

43

179252

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.05 [1.01, 1.08]

4.2 Ensayos con alto riesgo de sesgo

15

50370

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.93 [0.86, 1.00]

5 Mortalidad después de excluir los ensayos factoriales con factores de confusión potenciales

47

55939

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.01 [0.94, 1.09]

5.1 Ensayos con bajo riesgo de sesgo

34

48369

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.11 [1.05, 1.17]

5.2 Ensayos con alto riesgo de sesgo

13

7570

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.84 [0.73, 0.98]

6 Mortalidad después de excluir los ensayos factoriales con factores de confusión potenciales y los ensayos con suplementos adicionales

33

49719

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.01 [0.91, 1.12]

6.1 Ensayos con bajo riesgo de sesgo

24

42960

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.12 [1.07, 1.19]

6.2 Ensayos con alto riesgo de sesgo

9

6759

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.84 [0.73, 0.98]

7 Mortalidad después de excluir los ensayos factoriales con factores de confusión potenciales

19

27889

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.16 [1.09, 1.23]

8 Mortalidad en los ensayos con betacaroteno con bajo o alto riesgo de sesgo

25

172826

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.02 [0.97, 1.08]

8.1 Ensayos con riesgo de sesgo bajo

20

150329

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.05 [1.00, 1.10]

8.2 Ensayos con un alto riesgo de sesgo

5

22497

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.81 [0.62, 1.07]

9 Mortalidad en los ensayos de vitamina A con bajo o alto riesgo de sesgo

15

44766

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.05 [0.93, 1.19]

9.1 Ensayos con riesgo de sesgo bajo

10

25740

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.09 [0.93, 1.28]

9.2 Ensayos con un alto riesgo de sesgo

5

19026

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.96 [0.84, 1.08]

10 Mortalidad en los ensayos de vitamina C con bajo o alto riesgo de sesgo

33

70145

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.99 [0.92, 1.06]

10.1 Ensayos con riesgo de sesgo bajo

23

46935

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.01 [0.93, 1.10]

10.2 Ensayos con un alto riesgo de sesgo

10

23210

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.93 [0.83, 1.05]

11 Mortalidad en los ensayos de vitamina E con bajo o alto riesgo de sesgo

54

163454

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.02 [1.00, 1.05]

11.1 Ensayos con riesgo de sesgo bajo

37

123761

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.04 [1.01, 1.06]

11.2 Ensayos con un alto riesgo de sesgo

17

39693

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.92 [0.85, 0.99]

12 Mortalidad en los ensayos de selenio con bajo o alto riesgo de sesgo

20

43097

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.90 [0.83, 0.98]

12.1 Ensayos con riesgo de sesgo bajo

14

20707

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.90 [0.80, 1.01]

12.2 Ensayos con un alto riesgo de sesgo

6

22390

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.90 [0.80, 1.01]

13 Mortalidad en los ensayos con betacaroteno con bajo riesgo de sesgo sin selenio

12

132610

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.07 [1.02, 1.11]

14 Mortalidad en los ensayos con vitamina A con bajo riesgo de sesgo sin selenio

5

21677

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.16 [1.10, 1.24]

15 Mortalidad en los ensayos con vitamina C con bajo riesgo de sesgo sin selenio

13

29275

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.06 [0.94, 1.20]

16 Mortalidad en los ensayos con vitamina E con bajo riesgo de sesgo sin selenio

26

105065

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.04 [1.01, 1.07]



Apéndices

Appendix 1. Search strategies

Database

Timespan

Search strategy

Number of references

Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) in The Cochrane Library

Issue 3, 2005.

antioxidant* or vitamin* and supplement* not children

2548

MEDLINE

1966 to October 2005.

antioxidant* or vitamin* and supplement* not children
Limits: Clinical Trial, Humans

2263

EMBASE

1985 to October 2005.

antioxidant* or vitamin* and supplement* not children

1572

Science Citation Index Expanded (http://portal.isiknowledge.com/portal.cgi?DestApp=WOS&Func=Frame)

1945 to October 2005.

antioxidant* or vitamin* and supplement* not children

8884



Comentarios

El estudio empleó un análisis estadístico inapropiado, 5 de junio de 2008

Resumen

El estudio empleó un análisis estadístico inapropiado
Steve Hickeyi, Claus Hancke, Rob Verkerkii, Gert Schuitemakeriii, Andrew Hickey, Hilary Roberts y Len Noriegai
iFaculty of Computing Engineering and Technology, Staffordshire University, Beaconside, Stafford, Inglaterra.
iiAlliance for Natural Health, Dorking, Surrey, Inglaterra.
iiiInternational Society for Orthomolecular Medicine, Ortho Institute, Toronto, Canadá.

La revisión de Bjelakovic y cols. (2008) tiene incongruencias estadísticas que hacen que surjan dudas acerca de sus conclusiones. Es más, sus supuestos estadísticos son biológicamente poco sólidos. Además, Bjelakovic y cols. utilizaron una selección no cegada de los ensayos y una selección post hoc de las pruebas estadísticas.

1. El estudio seleccionó los ensayos de una forma no cegada, por lo que introdujeron sesgo. El cegamiento es extremadamente importante, ya que el conocimiento previo puede dar lugar a que los revisores distorsionen las comparaciones.1 Lo que es más importante, los revisores no han abordado esta objeción crítica, a pesar de que se ha publicado como una refutación específica y directa de la versión anterior de esta revisión.2 Por lo tanto, este estudio es una afirmación de la opinión de los revisores y depende de su prejuicio previo.

2. Los resultados de esta revisión conflictiva se deben considerar una modificación tentativa de la probabilidad previa de los efectos positivos significativos (teorema de Bayes). Como los efectos señalados son relativamente pequeños y el valor de n es grande, la importancia de estos efectos se puede considerar mínima, según el conocimiento actual.

3. La presentación de los resultados parece estar sesgada. Por ejemplo, uno de los resultados principales presentados señaló un aumento del riesgo con el betacaroteno si no se incluyera el selenio. Se podría preguntar cuáles serían los resultados si se incluyera el selenio, o si se excluyeran las vitaminas C y E, y así sucesivamente. Los análisis en la última sección (10.13 a 10.16) excluyen el selenio, pero cada uno de los antioxidantes estudiados, es decir la vitamina A (que no es un antioxidante) y las otras intervenciones, se podrían haber excluido. Sin embargo, solo se informan los resultados para la exclusión del selenio. La indicación de los revisores de que éste no es un diseño post hoc porque se basa en su revisión anterior sobre los antioxidantes y el cáncer gastrointestinal, parece ser un argumento circular. La revisión actual contiene diez ensayos de suplementos antioxidantes en los cánceres gastrointestinales, y los estudios de las dos revisiones se superponen.

4. ¿Utilizar solamente el primer período de los ensayos cruzados (crossover) introduce sesgo? Para mostrar que éste no es el caso se podrían haber proporcionado los resultados de las bases de datos completas.

5. La revisión no informó un efecto sobre la mortalidad en los modelos de efectos aleatorios, más apropiados. El modelo de efectos fijos no es apropiado en este grupo heterogéneo de estudios que incluyen múltiples intervenciones. No es aceptable que se pase por alto dicha heterogeneidad.3 Los estudios agrupados deben ser compatibles. El uso de estos dos enfoques (pruebas) analíticos se debe equilibrar mediante una disminución del nivel de confianza aceptable, lo cual no se hizo.

6. La revisión no señala cuántas pruebas estadísticas se realizaron realmente en los subgrupos, ni cuántos resultados no se informaron. No incluir una descripción completa de los análisis invalida todas las conclusiones, ya que los mismos podrían haber surgido de pruebas repetidas.

7. Los análisis realizados incluyeron múltiples subgrupos y comparaciones, pero los revisores no informan un cálculo específico que apoye la validez de este procedimiento. Nuevamente, la posibilidad de sesgo es significativa.

8. Las estadísticas informadas no son consistentes; por ejemplo, el resumen señala: los ensayos de selenio con bajo riesgo de sesgo no encontraron efectos significativos sobre la mortalidad (RR 0,91; IC del 95%: 0,76 a 1,09) pero el análisis 01.12 muestra "0,90 (0,80; 1,01)" para los ensayos con bajo riesgo y exactamente los mismos resultados de salida para los ensayos con alto riesgo. Es más, el resultado combinado mostró un beneficio significativo "0,90 (0,83; 0,98)".

9. No es válido suponer que la ponderación de los estudios según el valor de n solo reduce al mínimo el sesgo, especialmente si un escaso número de estudios grandes recibe una ponderación alta. El sesgo sistemático a partir de los métodos utilizados ocurre en los experimentos independientemente de su escala. Por ejemplo, en la página 185 dos estudios, ATBC y CARET que incluyen fumadores (y trabajadores del asbesto), recibieron una ponderación total del 47,3%. En general, la presentación de los resultados estadísticos en la revisión indica un alto grado de selección de los investigadores. La revisión no proporciona detalles suficientes de todas las pruebas que realmente se hicieron para evaluar los resultados con un significado estadístico verdadero.

Las conclusiones sólo se pueden considerar como un prejuicio previo de los revisores. Cochrane debe poner de manifiesto la naturaleza subjetiva de esta revisión.

1 Higgins J.P.T. Green S. (2006) Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 4.2.6 [updated September 2006]. En: The Cochrane Library, número 4, John Wiley & Sons, Ltd.
2 S. Hickey H.J. Roberts y L.A. Noriega (2007) Poor methodology in meta-analysis of
vitamins, JOM, 22(1), 8–10.
3 Hemilä H. (2007) Antioxidant Supplements and Mortality. Vol. 298 No.

Respuesta

Leímos la carta de Hickey y cols. con interés. En general, no estamos de acuerdo con que los análisis estadísticos son inapropiados. Como se describe en la revisión, los análisis se planificaron con antelación. No comprendemos por qué los supuestos son "biológicamente poco sólidos". Se emplea la metodología de revisar sistemáticamente todos los ensayos aleatorios que fue posible identificar. Éste es el método científico más sólido que incorpora el conocimiento biológico con respecto a la interpretación de los efectos beneficiosos y perjudiciales de las intervenciones. Se utilizó el procedimiento Cochrane bien establecido para seleccionar los ensayos para la inclusión en la revisión y nadie puede acusarnos de realizar una selección sesgada de los ensayos. La selección de los análisis estadísticos no fue post hoc, sino según el protocolo y la metodología estándar dentro del Grupo Cochrane Hepatobiliar.

Conocemos que las conclusiones han despertado un debate y han recibido varias observaciones de personas que difieren con este enfoque e indican algunos análisis diferentes de subgrupos, análisis de sensibilidad y otros análisis pos hoc para probar el resultado general. Sin embargo, como las revisiones sistemáticas con metanálisis son observacionales, aunque se basan en datos que se recogieron originalmente de una manera prospectiva y controlada, consideramos que es fundamental mantener un enfoque riguroso. Por lo tanto, no se ha cambiado la estrategia analítica, pero desde luego consideraremos todas las observaciones relevantes en las revisiones futuras. Ver a continuación una respuesta detallada a las observaciones.

1. La selección de los ensayos se basó en los criterios especificados en el protocolo, descritos en la sección "Métodos" de la revisión. Ninguno de los autores de la revisión participó en los ensayos clínicos que se excluyeron o incluyeron en la presente revisión. Desde luego, los revisores conocían parte de la bibliografía en el estadio de protocolo. No hubo un interés económico, académico ni personal de parte de los revisores que se pueda interpretar como un conflicto de intereses. Además, hasta donde conocemos no hay pruebas claras que demuestren los efectos negativos de seleccionar los ensayos de una manera no cegada. Lo anterior es lo que se realiza habitualmente en las revisiones sistemáticas Cochrane. Y, por cierto ¿dónde están los ensayos que se incluyeron y excluyeron de forma equivocada?

Cuando se publican resultados como éstos, muchas personas pueden reaccionar según los diferentes antecedentes. Hickey y coautores nos acusan de no haber respondido una objeción crítica anterior publicada por ellos en JOM, es decir, la Journal of Orthomolecular Medicine. Primero, no tenemos acceso a esa revista. En segundo lugar, ninguno de los autores ha enviado sus objeciones. Tercero, Hickey y coautores deben saber que el procedimiento académico habitual es presentar dichas objeciones a JAMA, que en 2007 publicó una versión abreviada de esta revisión. De haberlo hecho, desde luego que habríamos respondido cualquiera de sus objeciones.

2. Las pruebas con respecto a los efectos preventivos primarios y secundarios de los suplementos antioxidantes se evaluaron con la metodología metanalítica tradicional de los ensayos clínicos aleatorios. Los ensayos clínicos aleatorios (y especialmente los que tienen un bajo riesgo de sesgo) se encuentran en una jerarquía superior de la evidencia. No se utilizaron los metanálisis Bayesianos. El hecho de que sea más probable que Hickey y coautores sean más positivos que neutrales hacia los suplementos antioxidantes se podría deber a que tienen demasiada confianza en los resultados de los estudios observacionales y en los hallazgos de la investigación básica de los estudios in vivo e in vitro. La bibliografía está llena de ejemplos donde las pruebas de los ensayos aleatorios no coinciden con las pruebas de los niveles inferiores de la jerarquía de pruebas. El hecho de que los suplementos antioxidantes puedan ser otro de estos ejemplos no es una sorpresa para nosotros.

3. La revisión sistemática de 2004 del Grupo Cochrane Hepatobiliar sobre los suplementos antioxidantes incluyó 14 ensayos aleatorios de los cuales sólo nueve proporcionaron datos sobre la mortalidad general, lo que dio lugar a que se observara un aumento de la mortalidad en los participantes que recibieron suplementos antioxidantes. En ese momento, se nos informó en un artículo editorial que acompañó el artículo en The Lancet que esta conclusión podría ser errónea debido a que sólo se habían incluido ensayos aleatorios que examinaron la prevención de los cánceres gastrointestinales con suplementos antioxidantes. Esta revisión sistemática del Grupo Cochrane Hepatobiliar sobre suplementos antioxidantes es una respuesta a la solicitud de un metanálisis más amplio que incluyera todos los ensayos aleatorios preventivos de suplementos antioxidantes que informan la mortalidad. Por lo tanto, concordamos con Hickey y coautores en que los resultados de la revisión anterior influyeron en la presente revisión, que ahora incluye 67 ensayos aleatorios. También es correcto que los análisis que excluyen los ensayos de selenio pueden ser vistos como una decisión post hoc. Sin embargo, se debe observar como una decisión post hoc posterior a los hallazgos de la revisión sistemática del Grupo Cochrane Hepatobiliar sobre suplementos antioxidantes de 2004. No es una decisión post hoc adoptada después del análisis de los datos en la presente revisión. Consideramos que esta distinción es de importancia fundamental para las inferencias surgidas de los análisis. Entonces, cuando escribimos: "Por lo tanto, el análisis de sensibilidad que eliminó los ensayos de selenio del análisis para evaluar su influencia en las conclusiones no fue una decisión post hoc", debimos haber agregado quizás "tomada después de los análisis de los ensayos en la presente revisión". Desde luego, estábamos informados de los resultados anteriores. ¿No es éste el sentido global de la investigación?

Retrospectivamente, no estamos tan seguros de que hayamos hecho una mezcla justa de los antioxidantes al incluir el selenio. Opinamos que es ciencia justa tomar en consideración esta opinión, ahora que se ha examinado un grupo más grande de ensayos de antioxidantes. Si no aprendemos de las equivocaciones anteriores, ¿dónde acabaríamos?

Hickey y coautores no consideran la vitamina A un antioxidante. Se remite al lector a la discusión sobre el tema en la presente revisión.

Hickey y coautores señalan que hay una superposición entre la revisión sistemática primaria sobre suplementos antioxidantes para la prevención del cáncer y la presente revisión sobre los antioxidantes en la prevención de la mortalidad. Esta superposición no es en absoluto sorprendente ni errónea. Se nos habría acusado de fragmentar las pruebas si se hubieran excluido en la presente revisión los ensayos anteriormente examinados que contenían información sobre la mortalidad.

4. Entre los 67 ensayos incluidos, sólo dos (Gililan 1977; Prince 2003) tenían un diseño cruzado (crossover). No se incluyeron los datos del segundo período de los ensayos cruzados (crossover) para evitar mezclar los efectos agudos con los efectos más prolongados (es decir, efectos de arrastre). Lo anterior pudo haber sesgado los análisis. La exclusión de la segunda fase de los ensayos cruzados (crossover) es una causa poco probable de sesgo. Primero, la gran mayoría de los ensayos cruzados (crossover) fueron ensayos con una duración relativamente corta, por lo que no es muy probable que fueran informativos en cuanto a los datos de mortalidad. Segundo, como los antioxidantes parecen aumentar la mortalidad, la inclusión de la segunda fase de los ensayos cruzados (crossover) habría provocado el riesgo de que los resultados estuvieran sesgados hacia ninguna diferencia (cuando en realidad existe una diferencia). Tercero, el enfoque que se utilizó con los ensayos cruzados (crossover) es el enfoque seleccionado en la mayoría de las revisiones Cochrane que incluyen ensayos cruzados (crossover) (Lathyris DN, Trikalinos TA, Ioannidis JP. Evidence from crossover trials: empirical evaluation and comparison against parallel arm trials. Int J Epidemiol. 2007;36(2):422-30).

5. Los análisis con los modelos de efectos aleatorios proporcionaron estimaciones más conservadoras de los efectos de los antioxidantes que los análisis con los modelos de efectos fijos, debido al hecho de que el primero le da mayor ponderación a los ensayos pequeños (que están sesgados con más frecuencia) comparados con los últimos, que le dan mayor ponderación a los resultados de los ensayos más grandes. Estos ensayos más grandes se consideran más confiables en cuanto al riesgo de error sistemático y al riesgo de error al azar.

Cuando se examinaron los análisis basados en los 47 ensayos con bajo riesgo de sesgo, se quiso resaltar que los análisis con los modelos de efectos aleatorios y fijos coincidieron completamente: RR 1,05; IC del 95%: 1,02 a 1,08; p = 0,003 en el modelo de efectos aleatorios comparado con RR 1,05; IC del 95%: 1,03 a 1,08; p = 0,00001 en el modelo de efectos fijos. En estos análisis, que se consideraron los más confiables, no se encontró una heterogeneidad significativa (I2 = 7.5%). Por lo tanto, no entendemos la acusación de que se pasó por alto la heterogeneidad y que no se observó el aumento de la mortalidad en el grupo al que se le administraron suplementos antioxidantes cuando se utilizó el modelo de efectos aleatorios.

6. No se excluyó análisis alguno. Coincidimos en que se realizaron varios análisis, lo que puede dificultar la evaluación de todos los hallazgos. También coincidimos en que los metanálisis como éste, realizados dentro y fuera de la Colaboración Cochrane, tienen el riesgo de alcanzar resultados estadísticamente significativos debido a las pruebas repetidas de los datos agrupados en los metanálisis acumulativos (Wetterslev J, Thorlund K, Brok J, Gluud C. Trial sequential analysis may establish when firm evidence is reached in cumulative meta-analysis. J Clin Epidemiol 2008;61:64-75).

En respuesta a esta crítica, quisiéramos resaltar lo siguiente. Primero, los valores de p observados fueron generalmente pequeños y fue poco probable que se afectaran, p.ej., por la corrección de Bonferroni. Segundo, se observó un efecto perjudicial de los suplementos antioxidantes. Es más probable que haya resultados de ensayos no publicados con datos perjudiciales que ensayos no publicados con resultados positivos. Por lo tanto, los hallazgos negativos significativos en los metanálisis se deben considerar pruebas más firmes que si se discutieran observaciones positivas. Lo anterior se debe al sesgo de publicación fuerte que parece afectar a la mayoría de las áreas de la investigación clínica. Estamos en el proceso de analizar los datos mediante análisis secuenciales de los ensayos.

7. Coincidimos en que los análisis de subgrupos pueden dar lugar a resultados sesgados. En el protocolo se planificó el agrupamiento de los ensayos según el riesgo de sesgo. Se realizaron análisis de subgrupos con la exclusión de los ensayos con factores de confusión potenciales para presentar comparaciones tan justas como fuera posible entre suplementos antioxidantes y placebo, a riesgo de perder el poder estadístico que introduce el metanálisis. De estos análisis, se obtuvo la clara impresión de que estas comparaciones "más justas" sólo apoyaron el efecto perjudicial de los suplementos antioxidantes observados en los análisis primarios (riesgo relativo de muerte debido a suplementos antioxidantes después de la exclusión de todos los ensayos con factores de confusión potenciales 1,16; IC del 95%: 1,09 a 1,23; p < 0,00001 sin heterogeneidad significativa (I2 = 0.0%)). Lo anterior es igual a un aumento del 16% en la mortalidad causada por los suplementos antioxidantes.

8. Hickey y coautores tienen razón. Los efectos de la intervención con respecto al selenio se citan equivocadamente en el resumen: RR 0,91; IC del 95%: 0,76 a 1,09 debe convertirse en RR 0,90; IC del 95%: 0,80 a 1,01; como se informa correctamente en la sección "Resultados". Se ha corregido este error.

No se recomienda basarse en las conclusiones que incluyen los ensayos con alto riesgo de sesgo. Es probable que dichos resultados estén sesgados.

9. Contrariamente a lo que Hickey y coautores parecen suponer se ha hecho mucho énfasis en ponderar los errores sistemáticos y los errores aleatorios en estas revisiones. Es mediante el énfasis en ambos tipos de errores que se obtuvieron resultados de investigación clínica internamente válidos que se pueden utilizar para discutir la validez externa. Hickey y coautores señalan que el ensayo ATBC y el ensayo CARET tienen una ponderación grande. Es de señalar que la inclusión de estos ensayos no da lugar a heterogeneidad significativa (I2 = 7,5%), y ambos ensayos incluyeron casi 50 000 de los cerca de 181 000 participantes en los ensayos con bajo riesgo de sesgo. Por lo tanto, no es extraño que los dos ensayos tengan una ponderación grande. En este proceso de toma de decisiones post hoc ¿se deben excluir estos dos ensayos debido a que los fumadores y los trabajadores del asbesto participaron en ellos, o deben permanecer porque ambos cumplieron unos criterios de inclusión definidos a priori?

Para dilucidar la repercusión de los dos ensayos en los resultados los mismos se excluyeron del análisis de los 47 ensayos con bajo riesgo de sesgo. La comparación del efecto de la intervención con suplementos antioxidantes en los 45 ensayos aleatorios restantes no mostró una diferencia significativa en comparación con el metanálisis del efecto en los ensayos ATBC y CARET (prueba de interacción z = -1,44; p = 0,15). Cuando se excluyó el ensayo CARET de los 19 ensayos sin factores de confusión potenciales y se compararon los 18 ensayos restantes con los resultados del ensayo CARET, no se observaron diferencias significativas (prueba de interacción z = -0,22; p = 0,83).

Por lo tanto, no se consideró que los análisis estaban sesgados por cualquier prejuicio, pero como siempre se dice con respecto al sesgo: otros pueden ser mejores jueces que uno mismo. De manera similar, quisiéramos dirigir la atención de los lectores a las publicaciones anteriores de Hickey y coautores, así como a las instituciones donde ellos trabajan. Estas piezas de información hacen que uno se pregunte: "¿Qué clase de sesgo pueden tener?"

Colaboradores

Christian Gluud,
Lise Lotte Gluud,
Dimitrinka Nikolova,
Rosanna Simonetti,
Goran Bjelakovic.

Subjetivo, selectivo y sesgado, 5 de junio de 2008

Resumen

Subjetivo, selectivo y sesgado
Gert Schuitemakeri, Bo Jonssonii, Stephen Lawsoniii, Steve Hickeyiv, Len Noriegaiv, Hilary Roberts, Damien Downingv
iInternational Society for Orthomolecular Medicine, Ortho Institute, Toronto, Canadá.
iiDepartment of Clinical Neuroscience, Karolinska Institutet, Stockholm, Suecia.
iiiLinus Pauling Institute, Oregon State University, Corvallis, OR, EE.UU.
ivFaculty of Computing Engineering and Technology, Staffordshire University, Beaconside, Stafford, Inglaterra.
v British Society for Ecological Medicine, Inglaterra.

La revisión sobre los suplementos antioxidantes y la mortalidad realizada por Bjelacovic y cols. (2008) es esencialmente una publicación repetida de una revisión que se ha criticado ampliamente. Las críticas cubren las bases biológicas y los métodos estadísticos utilizados.

Conclusiones principales
La conclusión principal del informe, "no se encontraron pruebas que apoyen el uso de los suplementos antioxidantes para la prevención primaria o secundaria", no se derivan de la naturaleza del estudio, que fue sobre mortalidad. La única medida de resultado en esta revisión fue la mortalidad por todas las causas.

El hallazgo secundario del informe "la vitamina A, el betacaroteno y la vitamina E pueden aumentar la mortalidad" está en las conclusiones del autor. Este resultado sólo se produjo mediante la manipulación estadística cuando se excluyeron los efectos del selenio, y no se informó el número de pruebas estadísticas.

El tercer hallazgo del informe "los ensayos aleatorios futuros podrían evaluar los efectos potenciales de la vitamina C y el selenio para la prevención primaria y secundaria" no es apropiado, debido a la naturaleza de este estudio sobre mortalidad. La afirmación adicional "dichos ensayos se deben monitorizar estrechamente en busca de efectos perjudiciales potenciales" implica sesgo y una falta de apreciación de que dichos factores se monitorizan normalmente en los ensayos bien diseñados.

El hallazgo principal final del informe, "los suplementos antioxidantes se deben considerar productos medicinales y deben tener una evaluación suficiente antes de la comercialización", es una afirmación política que no está justificada por el contenido científico de esta revisión.

Problemas estadísticos
1. Los revisores remiten a la publicación anterior de su revisión pero pasan por alto las críticas científicas y metodológicas detalladas que la misma produjo.1,2

2. Un metanálisis de la mortalidad no se debe utilizar como un vehículo para promover un punto de vista polémico sobre la función de la nutrición en la prevención primaria o secundaria de las enfermedades. Es más, se le debe exigir a los autores de dichos estudios que respondan las críticas principales existentes en su trabajo antes de producir una publicación repetida.

El estudio agrupó los datos de estudios en personas enfermas y saludables e incluyó otras varias intervenciones que aumentaron la variabilidad en los datos. Este aumento de la variabilidad podría esconder los efectos positivos. Las personas enfermas presentaron varias afecciones, cada una de los cuales se debe considerar por separado en el diseño. El agrupamiento de estos grupos no es biológicamente válido debido a las diferentes fuentes de variación en los datos. El agrupamiento de grupos de personas enfermas y saludables confunde la nutrición y la farmacología.

3. Se excluyeron los estudios sin muertes, 405 estudios no mostraron muertes comparados con los 67 estudios incluidos, y se informaron las estadísticas relativas. No se justifica cualquier inferencia acerca de la función de los suplementos como causa de estas muertes; puede haber habido muertes que no tenían relación con el uso de suplementos. No hubo un cálculo válido para demostrar que no hubo un sesgo bruto. En el libro clásico "How to Lie with Statistics", Darrel Huff utilizó medidas relativas para mostrar cómo las estadísticas pueden desorientar.3

4. El informe del "análisis de sensibilidad" que incluyó 14 estudios sin muertes e indicó que la exclusión de dichos estudios no tuvo un efecto, fue deficiente. Los estudios no estaban listados. De manera similar, los informes del análisis con una muerte no se describieron de forma suficiente para que el lector evaluara su significado.

5. "Los participantes perdidos del seguimiento se consideraron supervivientes". No se justifica esta suposición, no se realizó una estimación de las proporciones en cada uno de los grupos para cada prueba estadística utilizada ni se realizó un cálculo de su repercusión en los resultados.

6. La selección de los ensayos definidos como "alto sesgo" o "bajo sesgo", con criterios inadecuados, produce resultados diferentes. Como el proceso de selección no fue cegado, estos resultados son poco confiables, ya que de la selección subjetiva podría surgir un sesgo mayor que el controlado.

7. Dos ensayos grandes con resultados positivos (GISSI y NIT1) se asignaron al grupo con alto riesgo, los motivos no están claros y puede ser inapropiado.

Farmacología y nutrición
1. El uso de controles placebo en la selección de los estudios es ciencia inapropiada y deficiente, ya que los efectos placebo no provocarían ni evitarían la muerte, que es un resultado definitivo y objetivo.4

2. La vitamina A no es un antioxidante dietético. La indicación del autor de que la vitamina A tiene actividad antioxidante es espuria, ya que numerosas sustancias dietéticas tienen alguna actividad redox.

3. Los antioxidantes dietéticos tienen mecanismos redox complejos y sería simplista suponer que el consumo de una dosis o una forma molecular particular de un "antioxidante" producirá un efecto antioxidante fisiológico.5

4. Los suplementos antioxidantes estudiados fueron un subconjunto pequeño de los suplementos alimentarios disponibles. Varias sustancias activas redox como la rutina, la coenzima Q10 y el hierro, utilizados en los estudios incluidos, no se abordaron en el análisis.

5. Las dosis de vitamina C estudiadas fueron demasiado pequeñas y demasiado poco frecuentes para ser efectivas.6 Este punto solo invalida el elemento de la vitamina C del estudio. Los señalamientos de los efectos de la vitamina C se relacionan con dosis 10 a 100 veces mayores que las del artículo de Bjelakovic.

6. El artículo no logra distinguir entre diferentes formas de selenio, como selenita de sodio o metilselenocisteína, que tienen diferentes efectos farmacológicos y redox. Sin una descripción de las diferentes formas, los resultados son poco claros y confusos.

7. El término "vitamina E" como se utiliza en el artículo es vago. La vitamina E es un término genérico para los miembros de dos familias de moléculas, los tocoferoles y los tocotrienoles. Además, varios otros antioxidantes liposolubles muestran actividad de vitamina E. Los tocoferoles constan de un conjunto de cuatro moléculas, alfa-, beta-, delta- y gamma-tocoferoles y los tocotrienoles se agrupan de manera similar. Estas moléculas se subdividen aún más según la configuración molecular. Si se toma el alfa-tocoferol como un ejemplo, al RRR-alfa-tocoferol que aparece de forma natural se le llama d-alfa-tocoferol. El "dl-alfa-tocoferol” sintético consta de cantidades aproximadamente iguales de ocho estereoisómeros posibles (RRR, RR, RSR, RSS, SSS, RSS, SRS y SRR) y puede contener varias moléculas adicionales no naturales. La farmacología básica indica que cada una de estas moléculas tiene efectos específicos en el cuerpo, por lo que los resultados sin distinción para la "vitamina E" son engañosos.

8. La indicación de los revisores de que el efecto de los antioxidantes es una de las áreas investigadas de manera más adecuada indica una falta de conocimiento de las preguntas fundamentales en la biología y la medicina redox.

9. Se excluyeron ensayos que incluyeron niños y mujeres embarazadas "ya que pueden necesitar ciertos suplementos antioxidantes". Lo anterior introduce sesgo contra los antioxidantes.

10. Los revisores señalan que es más probable que los estudios no publicados de antioxidantes sean negativos, en lugar de positivos. No aportan pruebas directas o específicas para apoyar este planteamiento. El argumento opuesto, igualmente válido, es que algunas fuentes comerciales de financiamiento preferirían no publicar ensayos que favorezcan a los antioxidantes sobre los fármacos lucrativos.

Conclusiones
Como Sir Bradford Hill señaló en las "reglas" en su artículo fundamental, la epidemiología se debe ajustar rigurosamente a las limitaciones de las ciencias básicas y la fisiología. Este estudio realizado por Bjelakovic es una aplicación particularmente confusa de los métodos estadísticos, ya que incluye una ingesta variada de suplementos antioxidantes, otros nutrientes y fármacos en poblaciones heterogéneas de personas enfermas y saludables. Con tal diversidad, el significado de los resultados no está claro y las conclusiones del estudio tienen poca validez.

Los revisores podrían realizar nuevamente su análisis y proporcionar información suficiente para hacer una evaluación objetiva de sus resultados. Sin este reanálisis esta revisión se puede considerar sesgada.

1 Hickey S. Roberts H.J. Noriega L.A. (2007) Poor methodology in meta-analysis of vitamins, JOM, 22(1), 8–10.
2 Albanes D. (2007) Antioxidant Supplements and Mortality. JAMA, 298(4), 402-403.
3 Huff D. (1993) How to Lie With Statistics, W. W. Norton & Company.
4 Hróbjartsson A, Gøtzsche PC. Placebo interventions for all clinical conditions. Base de datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas (Cochrane Database of Systematic Reviews) 2003, número 1. Art. No.: CD003974.
5 Block G. Jensen C.D. Morrow J.D. Holland N. Norkusc E.P. Milneb G.L. Hudesa M.
Dalvia T.B. Crawford P.B. Fung E.B. Schumacherd L. Harmatz P. (2008) The effect of vitamins C and E on biomarkers of oxidative stress depends on baseline level, Free Radical Biology and Medicine, doi:10.1016/j.freeradbiomed.2008.04.005.
6 S. Hickey H.J. Roberts y R.F. Cathcart (2005) Dynamic flow, JOM, 20(4), 237-244.
7 Hill A.B. (1965) The environment and disease: Association or causation? Proc Roy Soc Med, 58, 295-300.

Respuesta

Como se señaló en esta revisión, una versión abreviada de la misma se publicó en JAMA (Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Mortalidad en los ensayos aleatorios de suplementos antioxidantes para la prevención primaria y secundaria: revisión sistemática y metanálisis. JAMA. 2007;297(8):842-857). Previamente se respondieron todas las observaciones críticas que se le realizaron a ese artículo (Gluud LL, Bjelakovic G, Nikolova D, Simonetti RG, Gluud C. Antioxidant supplements and mortality—Reply. JAMA. 2007;298(4):402-403).

En "Conclusiones principales"
La mayor parte de estas imputaciones hechas en la carta anterior enviada por Hickey y cols. ya se ha respondido, y se remite a los lectores a esas respuestas.

Todos estamos al tanto de la manera correcta de monitorizar los ensayos que tratan con intervenciones posiblemente perjudiciales. Sin embargo, el hecho es que la gran mayoría de los ensayos se monitoriza de manera insuficiente. Por ejemplo, sólo el 27% de los ensayos clínicos (470) utilizó un comité de monitorización de datos y sólo el 7% (116) informó alguna forma de análisis intermedio, de los 1772 ensayos aleatorios publicados en ocho revistas principales durante 2000 a 2005 (Tharmanathan P, Calvert M, Hampton J, Freemantle N. The use of interim data and Data Monitoring Committee recommendations in randomized controlled trial reports: frequency, implications and potential sources of bias. BMC Med Res Methodol. 2008;8:12).

Coincidimos con Schuitemaker y coautores en que se necesita urgentemente un resumen regulador más adecuado en cuanto a los suplementos antioxidantes, y que esta afirmación puede ser vista como una afirmación política. Lo expresamos con el objetivo de que algunos políticos y autoridades reguladoras actúen como individuos valientes y no serviles a la industria.

Sobre "Problemas estadísticos"
1. Hemos respondido la crítica emitida en JAMA (Gluud LL, Bjelakovic G, Nikolova D, Simonetti RG, Gluud C. Antioxidant supplements and mortality—Reply. JAMA. 2007;298(4):402-403). Este es el procedimiento académico normal y habitual. Schuitemaker y coautores nos acusan de no haber respondido una objeción crítica anterior publicada por ellos en JOM, es decir, la Journal of Orthomolecular Medicine. Primero, no tenemos acceso a esa revista. En segundo lugar, ninguno de los autores ha enviado sus objeciones. Tercero, Schuitemaker y coautores deben saber que el procedimiento académico habitual es presentar dichas objeciones a JAMA, que en 2007 publicó una versión abreviada de esta revisión. De haberlo hecho, desde luego que hubiéramos respondido cualquiera de sus objeciones.

2. Se realizó una versión abreviada de esta revisión para JAMA y la versión larga para The Cochrane Library, aproximadamente al mismo tiempo. La versión corta tiene cerca de 15 páginas impresas y tuvo un proceso de revisión mucho más corto. La versión larga tiene cerca de 200 páginas impresas y tuvo un proceso de revisión mucho más largo y complejo. El hecho de que las revisiones Cochrane se publiquen como versiones electrónicas en The Cochrane Library con publicaciones hermanas en las revistas de artículos es algo que ocurre a menudo.

Formó parte del protocolo que se incluirían participantes saludables y pacientes sin enfermedades activas. El efecto de los antioxidantes no difirió significativamente entre los dos subgrupos.

Como cada ensayo se tomó en cuenta y se mostró no comprendemos la acusación de que se hayan escondido los efectos positivos.

3. En nuestra revisión hemos tratado ampliamente todos estos aspectos. Se excluyeron los ensayos que no informaron muertes. Primero, proporcionan muy poca información. Segundo, la mayoría de estos ensayos no fueron "ensayos preventivos", sino ensayos explicativos que evaluaron la repercusión de los suplementos antioxidantes sobre posibles medidas de resultado substitutas. Tercero, la influencia de los ensayos con cero eventos en el grupo tratamiento o control se evaluó al calcular nuevamente los metanálisis de efectos aleatorios con correcciones de continuidad de 0,5; 0,05 y 0,005. Cuarto, también se realizaron metanálisis adicionales que incluyeron un gran ensayo hipotético con un evento en el grupo tratamiento y control y un tamaño de muestra correspondiente al número total de participantes en los 405 ensayos con cero eventos. Todos estos análisis confirmaron los resultados de los análisis primarios.

4. En nuestra revisión hemos tratado ampliamente todos estos aspectos, al igual que los anteriormente descritos. Para una explicación adicional se remite al lector a estas secciones. No sabemos a qué se refieren Schuitemaker y coautores cuando hablan del "análisis de sensibilidad que incluye 14 estudios".

5. Schuitemaker y coautores señalan el hecho de que cualquier abandono se consideró como superviviente. Primero, todos los ensayos con bajo riesgo de sesgo informaron adecuadamente el seguimiento. Los detalles se informan en la Tabla de ensayos incluidos. Aquí, Schuitemaker y los coautores pueden ver cuán bien se informó el seguimiento en los ensayos. Todos los ensayos con bajo riesgo de sesgo informaron adecuadamente el seguimiento. Segundo, en los ensayos que tuvieron pérdidas durante el seguimiento en general hubo pocas pérdidas. Tercero, el resultado en cuestión fue la mortalidad por todas las causas, un resultado que habitualmente es posible determinar en los países en los cuales se realizaron los ensayos. Cuarto, la opción de considerar los abandonos como supervivientes se seleccionó en el estadio de protocolo, la cual está entre las opciones que es posible elegir según la Sección 16.1.2 del Manual de la Colaboración Cochrane (Higgins JPT, Green S, editors. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 4.2.5 (actualizado en mayo de 2005). En: The Cochrane Library, número 3, 2005. Chichester, RU: John Wiley & Sons, Ltd.). Si se considera que los suplementos antioxidantes parecen aumentar la mortalidad, pensamos que el análisis pudo haber estado sesgado con respecto al beneficio de los suplementos antioxidantes.

Se reconoce que los datos faltantes pueden sesgar los metanálisis y cuando se actualice esta revisión se examinará este aspecto con más detalle.

6. Pensamos que Schuitemaker y coautores están errados en estos puntos y se les recomienda leer el Manual de la Colaboración Cochrane (Higgins JPT, Green S, editors. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 4.2.5 (actualizado en mayo de 2005). En: The Cochrane Library, número 3, 2005. Chichester, RU: John Wiley & Sons, Ltd.).

7. Nuevamente, pensamos que Schuitemaker y coautores están errados en estos puntos y se les recomienda leer los criterios para incluir un estudio entre los ensayos con bajo riesgo de sesgo, así como la tabla que describe los estudios incluidos. Aquí se describe que GISSI no fue controlado con placebo (es decir, no hubo intervención en el grupo control). Por lo tanto, se consideró que este ensayo tuvo un alto riesgo de sesgo. En la tabla que describe los estudios incluidos también se describe que NIT1 tuvo un seguimiento inadecuado porque no se informaron las pérdidas durante el seguimiento. Por lo tanto, se consideró que este ensayo tuvo un alto riesgo de sesgo.

Sobre "Farmacología y nutrición"
1. Pensamos que Schuitemaker y coautores están errados en estos puntos y se les recomienda leer nuevamente el artículo de Hróbjartsson y Gøtzsche sobre placebo. El placebo no se administra para provocar o evitar la muerte. El placebo se administra para cegar a los participantes, los investigadores y los evaluadores y evitar el sesgo de informe, el sesgo de intervención colateral y el sesgo de evaluación de resultado.

2. Schuitemaker y coautores no consideran la vitamina A un antioxidante. Se remite al lector a la discusión sobre el tema en la presente revisión.

3. Coincidimos con Schuitemaker y coautores en que el campo de los antioxidantes ha estado influido por cierto grado de ingenuidad. Pensamos que su crítica se debe dirigir a los investigadores y las empresas que están detrás de los ensayos; nosotros sólo examinamos y realizamos el metanálisis de las pruebas que se pueden encontrar.

4. Coincidimos. Sólo se examinaron algunos suplementos antioxidantes. Todavía pensamos que se evaluaron algunos de los antioxidantes utilizados con más frecuencia, lo que puede estar apoyado por el gran número de ensayos aleatorios que se identificaron. Los metanálisis no pueden cubrir todas las intervenciones. Se apoyan firmemente las revisiones sistemáticas adicionales de otros suplementos antioxidantes.

5. Pero los señalamientos no son una prueba válida.

6. Podemos coincidir. Pero nuevamente, se siguió el protocolo para examinar el selenio independientemente de la forma.

7. Podemos coincidir. Pero nuevamente, se siguió el protocolo para examinar la "vitamina E" independientemente de la forma.

8. Es posible obtener consenso cuando explicamos que lo que queremos decir es que esta área fue una de las áreas mejor investigadas, si se considera el gran número de ensayos con bajo riesgo de sesgo con grupos grandes de participantes. Por lo tanto, se limitan el error sistemático y el error aleatorio y la validez interna se maximiza. ¿En qué otro lugar se encuentran 47 ensayos que ofrecen esta alta validez externa?

9. En lo absoluto. No se examinan niños, mujeres embarazadas ni pacientes con enfermedades activas porque algunos de estos grupos pueden estar necesitados de uno o más suplementos antioxidantes.

10. El problema con el sesgo de publicación se conoce hace más de 50 años. Este sesgo afecta generalmente los ensayos con resultados neutrales y perjudiciales (Dickersin K, Rennie D. Registering clinical trials. JAMA 2003;290(4):516-23). Ahora Schuitemaker y coautores indican que la industria farmacéutica ha retenido estudios positivos que muestran los beneficios de los suplementos antioxidantes. No pensamos que lo anterior sea muy probable. Primero, la industria que apoya los ensayos incluidos había producido una mediana de seis publicaciones por ensayo (rango de una a 44 publicaciones por ensayo). Lo anterior es un logro de comercialización extraordinario, si se considera que los ensayos aleatorios generalmente sólo se publican dos veces (Gluud C, Nikolova D. Likely country of origin in publications on randomised controlled trials and controlled clinical trials during the last 60 years. Trials. 2007;8:7). Segundo, la misma industria ha sido llevada a juicio y se le ha ordenado pagar multas muy grandes debido a que han fijado precios de monopolio (y las han podido pagar) (Connor JM. Global Price Fixing. Second Ed., Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, 2007). Al observar estas multas exorbitantes, confiamos bastante en que esta industria no ha tenido una pérdida neta en estos productos. Pero debemos admitir que no lo sabemos.

Sobre "Conclusiones"
Las recomendaciones que Sir Bradford Hill esbozó en 1965 (antes de la introducción de las revisiones sistemáticas) no dicen que las ciencias básicas y la fisiología deben superar a las revisiones sistemáticas de ensayos con bajo riesgo de sesgo. Aunque las ciencias básicas y la fisiología se deben estudiar intensamente, nunca pueden hacer que se ignoren los resultados de la investigación empírica.

Como se señala anteriormente, se planificó analizar los datos desde diferentes aspectos en las actualizaciones futuras, para tratar de responder las inquietudes que han surgido.

Colaboradores

Christian Gluud,
Lise Lotte Gluud,
Dimitrinka Nikolova,
Rosanna Simonetti,
Goran Bjelakovic.

Suplementos antioxidantes para la prevención de la mortalidad en participantes saludables y pacientes con diversas enfermedades, 14 de septiembre de 2008

Resumen

Comentario de Enrico Magosso*, Kah Hay Yuen*, Yogheswaran Gopalan* *School of Pharmaceutical Sciences Universiti Sains Malaysia, 11800 Penang Malasia
correspondencia a: magosso.fd08@student.usm.my

En verdad es notable que los revisores hayan realizado esta revisión que incluye más de 230 000 pacientes en 67 ensayos. Los antioxidantes considerados en los ensayos fueron la vitamina A, la vitamina E (principalmente como alfatocoferol), el betacaroteno, la vitamina C y el selenio, utilizado solo o en combinación.

Sin embargo, este rango de antioxidantes se debe considerar muy limitado en comparación con los encontrados en la naturaleza y cada vez se describen más otros compuestos naturales con propiedades antioxidantes. Por ejemplo, la vitamina E es el nombre genérico dado a una familia de ocho compuestos homólogos que comprenden los alfa, beta, gamma y delta tocoferoles, así como los alfa, beta, gamma y delta tocotrienoles. Estos homólogos han mostrado tener funciones individuales (Brigelius-Flohè y Traber, 1999; McIntyre y cols., 2000; Schaffer y cols., 2004). Los tocoferoles y tocotrienoles comparten características estructurales similares del anillo o "cabeza" de cromanol y se nombran de igual manera como alfa, beta, gamma y delta según el número y la posición de los grupos metilo adjuntos a la "cabeza". La diferencia química principal entre los tocoferoles y los tocotrienoles reside en la cadena o "cola" fitil, saturada en el primero y no saturada en el último. El alfatocoferol natural sólo aparece como d- (o RRR-) isómero, aunque el alfatocoferol sintético (que se deriva del petróleo) es la mezcla d,l-racémica. Los tocotrienoles son de origen natural y son exclusivamente d-isómeros. La mayoría de las investigaciones ha utilizado la forma de vitamina E que es el alfatocoferol (principalmente de origen sintético), hasta el punto en que el alfatocoferol y la vitamina E se han hecho sinónimos.

Sen y coautores han destacado las diferencias tangibles en la eficacia y en la toxicidad entre los tocoferoles y los tocotrienoles. El siguiente planteamiento está tomado de Sen y cols. (2006): "Un creciente grupo de pruebas apoya que los miembros de la familia de la vitamina E son funcionalmente únicos. En reconocimiento a este hecho, el título presentado en los textos se debe limitar a la forma específica de vitamina E estudiada. Por ejemplo, las pruebas para la toxicidad de una forma específica de tocoferol en exceso no se pueden utilizar para concluir que la administración de suplementos de "vitamina E" a altas dosis puede aumentar la mortalidad por todas las causas. Esta conclusión implica de forma correcta que los tocotrienoles son tóxicos también en condiciones donde los tocotrienoles aún no se han considerado".

Argumentos similares se aplican al betacaroteno, que es un homólogo único de un rango de cerca de 600 carotenoides encontrados en la naturaleza, 50 de los cuales tienen la función de precursores de la vitamina A y aparecen como una mezcla racémica cis/trans en una proporción variable (Schieber y Carle, 2005; Krinsky y Johnson, 2005). Lyn (2000) en su revisión indicó "la captación eficiente de los betacarotenos sintéticos todo-trans (?) parece hacer que la forma sintética sea más aconsejable para la absorción efectiva. Pero es posible que la tendencia del betacaroteno sintético a alterar las proporciones séricas normales trans/cis a favor del transisómero no sea un efecto beneficioso" y que "las consecuencias del uso de betacarotenos sintéticos todo-trans se desconocen en este momento". Se ha indicado que el resultado negativo en los ensayos clínicos que incluyen betacarotenos quizás se deba al uso de la forma purificada sintética (Ben-Amotz y Levy, 1996; Lyn, 2000).
En la revisión titulada "El uso de tratamientos antioxidantes durante la quimioterapia", Drisko y coautores (2003) destacaron la importancia de los carotenoides mixtos naturales, e indicaron que "el uso de betacarotenos sintéticos como un único agente en lugar de carotenoides mixtos naturales en realidad puede promover la formación de cáncer".

El alfatocoferol sintético y el betacaroteno sintético se utilizaron en todos los estudios, excepto algunos, considerados en esta revisión.
Además de muchos ejemplos en los que diferentes isómeros del mismo compuesto presentan distintos niveles de actividad y toxicidad, la FDA no registra nuevos productos farmacéuticos sin una definición quiral (FDA, 1992; FDA, 1995; FDA 1997).

Consideramos que ciertos aspectos de la revisión deben considerar lo siguiente para reflejar objetivamente varios hechos:
1) No se mencionó el origen de los antioxidantes sintéticos o naturales con respecto a los estudios incluidos. Por lo tanto, se supone que no hay diferencias biológicas entre las dos fuentes.
2) Los tocotrienoles no estaban presentes en las preparaciones administradas en los estudios considerados, pero los revisores no los diferenciaron del nombre genérico de vitamina E o alfatocoferol, por lo que compartieron el mismo efecto perjudicial sobre la tasa de supervivencia.
3) Como la conclusión de los revisores señala que actualmente no se deben prohibir los ensayos con antioxidantes adicionales, sería útil realizar un análisis de subgrupos según el origen natural o sintético de los antioxidantes administrados y se debe señalar el rango de antioxidantes a los cuales es necesario aplicar la conclusión.

Referencias:
Ben-Amotz A, Levy Y (1996). Bioavailability of a natural isomer mixture compared with synthetic all-trans β-carotene in human serum. Am.J.Cl. Nutr. 63:729-734
Brigelius-Floh? R, Traber MG (1999). Vitamin E: function and metabolism. FASEB J. 13: 1145-1155
Drisko JA, Chapman J, Hunter VJ (2003). The use of antioxidant therapies during chemotherapy. Gynec. Onc. 88: 434-439
Food and Drug Administration (1992).
http://www.fda.gov/cder/guidance/stereo.htm
Food and Drug Administration (1995). http://www.fda.gov/cder/guidance/phase1.pdf
Food and Drug Administration (1997). http://www.fda.gov/cder/guidance/old038fn.pdf
Krinsky NI, Johnson EJ (2005). Carotenoid actions and their relation to health and disease. Molecular Asp. Med. 26: 459-516
Lyn P (2000). Beta-Carotene: The Controversy Continues. Altern. Med. Rev. 5 (6): 530-545
McIntyre B, Briski KP, Gapor A, Sylvester PW (2000). Antiproliferative and apoptotic effects of tocopherols and tocotrienols on preneoplastic and neoplastic mouse mammary epithelial cells. P.S.E.B.M. 224: 292-301
Schaffer S, Moller WE, Eckert GP (2005). Tocotrienols: constitutional effects in aging and disease. J.Nutr. 135: 151-154
Schieber A, Carle R (2005). Occurrence of carotenoids cis-isomers in food: Technological, analytical and nutritional implications. Trends Food Sc.Tech. 16: 416-422
Sen CK, Khanna S, Roy S (2006). Tocotrienols: Vitamin E beyond tocopherols. Life Sci. 78 (18): 2088-98

Se ha modificado la afirmación de conflicto de intereses:
La investigación de EM, KHY, YG sobre tocotrienoles ha sido financiada por la Malaysian Palm Oil Board y apoyada por la industria farmacéutica.

Respuesta

Magosso, Yuen, y Gopalan escribieron:
En verdad es notable que los revisores hayan realizado esta revisión que incluye más de 230 000 pacientes en 67 ensayos. Los antioxidantes considerados en los ensayos fueron la vitamina A, la vitamina E (principalmente como alfatocoferol), el betacaroteno, la vitamina C y el selenio, utilizado solo o en combinación.

- Se agradece a Magosso, Yuen y Gopalan por estos comentarios más positivos

Magosso, Yuen, y Gopalan escribieron:
Sin embargo, este rango de antioxidantes se debe considerar muy limitado en comparación con los encontrados en la naturaleza y cada vez se describen más otros compuestos naturales con propiedades antioxidantes. Por ejemplo, la vitamina E es el nombre genérico dado a una familia de ocho compuestos homólogos que comprenden los alfa, beta, gamma y delta tocoferoles, así como los alfa, beta, gamma y delta tocotrienoles. Estos homólogos han mostrado tener funciones individuales (Brigelius-Flohè y Traber, 1999; McIntyre y cols., 2000; Schaffer y cols., 2004). Los tocoferoles y tocotrienoles comparten características estructurales similares del anillo o "cabeza" de cromanol y se nombran de igual manera como alfa, beta, gamma y delta según el número y la posición de los grupos metilo adjuntos a la "cabeza". La diferencia química principal entre los tocoferoles y los tocotrienoles reside en la cadena o "cola" fitil, saturada en el primero y no saturada en el último. El alfatocoferol natural sólo aparece como d- (o RRR-) isómero, aunque el alfatocoferol sintético (que se deriva del petróleo) es la mezcla d,l-racémica. Los tocotrienoles son de origen natural y son exclusivamente d-isómeros. La mayoría de las investigaciones ha utilizado la forma de vitamina E que es el alfatocoferol (principalmente de origen sintético), hasta el punto en que el alfatocoferol y la vitamina E se han hecho sinónimos. Sen y coautores han destacado las diferencias tangibles en la eficacia y en la toxicidad entre los tocoferoles y los tocotrienoles. El siguiente planteamiento está tomado de Sen y cols. (2006): "Un creciente grupo de pruebas apoya que los miembros de la familia de la vitamina E son funcionalmente únicos. En reconocimiento a este hecho, el título presentado en los textos se debe limitar a la forma específica de vitamina E estudiada. Por ejemplo, las pruebas para la toxicidad de una forma específica de tocoferol en exceso no se pueden utilizar para concluir que la administración de suplementos de "vitamina E" a altas dosis puede aumentar la mortalidad por todas las causas. Esta conclusión implica de forma correcta que los tocotrienoles son tóxicos también en condiciones donde los tocotrienoles aún no se han considerado".

- Estamos al tanto de los hechos que se mencionan anteriormente. Sin embargo, no fue posible incluir ensayos con tocotrienoles, tocoferol gamma u otra forma de vitamina E porque no se han publicado tales ensayos aleatorios. La mayoría de los ensayos realizados probaron el alfa tocoferol. En actualizaciones futuras trataremos de destacar este aspecto.

Magosso, Yuen, y Gopalan escribieron:
Discusiones similares se aplican al betacaroteno, que es un homólogo único de un rango de cerca de 600 carotenoides encontrados en la naturaleza, 50 de los cuales tienen la función de precursores de la vitamina A y aparecen como una mezcla racémica cis/trans en una proporción variable (Schieber y Carle, 2005; Krinsky y Johnson, 2005). Lyn (2000) en su revisión indicó "la captación eficiente de los betacarotenos sintéticos todo-trans (?) parece hacer que la forma sintética sea más aconsejable para la absorción efectiva. Pero es posible que la tendencia del betacaroteno sintético a alterar las proporciones séricas normales trans/cis a favor del transisómero no sea un efecto beneficioso" y que "las consecuencias del uso de betacarotenos sintéticos todo-trans se desconocen en este momento". Se ha indicado que el resultado negativo en los ensayos clínicos que incluyen betacarotenos quizás se deba al uso de la forma purificada, sintética (Ben-Amotz and Levy, 1996; Lyn, 2000).
En la revisión titulada "El uso de tratamientos antioxidantes durante la quimioterapia", Drisko y coautores (2003) destacaron la importancia de los carotenoides mixtos naturales, e indicaron que "el uso de betacarotenos sintéticos como un único agente en lugar de carotenoides mixtos naturales en realidad puede promover la formación de cáncer".

- La respuesta es similar a la anterior. Se incluyeron los ensayos con betacaroteno que fue posible identificar. En actualizaciones futuras trataremos de destacar los aspectos que han surgido.

Magosso, Yuen, y Gopalan escribieron:
El alfatocoferol sintético y el betacaroteno sintético se utilizaron en todos los estudios, excepto algunos, considerados en esta revisión.

- Se incluyeron los ensayos que fue posible identificar según el protocolo. Los ensayos y las revisiones sistemáticas adicionales deben determinar si hay ciertos beneficios o daños vinculados a las vitaminas "sintéticas" y "naturales".

Magosso, Yuen, y Gopalan escribieron:
Además de muchos ejemplos en los que diferentes isómeros del mismo compuesto presentan distintos niveles de actividad y toxicidad, la FDA no registra nuevos productos farmacéuticos sin una definición quiral (FDA, 1992; FDA, 1995; FDA 1997).

- Sería mucho mejor para la FDA y otros organismos reguladores exigir que los suplementos dietéticos vendidos al público que señalan beneficios para la salud se evalúen de forma adecuada en cuanto a los beneficios y daños antes de su liberación al mercado, al igual que otros fármacos.

Magosso, Yuen, y Gopalan escribieron:
Consideramos que ciertos aspectos de la revisión deben considerar lo siguiente para reflejar objetivamente varios hechos:
1) No se mencionó el origen de los antioxidantes sintéticos o naturales con respecto a los estudios incluidos. Por lo tanto, se supone que no hay diferencias biológicas entre las dos fuentes.

- La forma de los antioxidantes utilizados se mencionan en la tabla "Características de los estudios incluidos". El origen de los antioxidantes se mencionó en la mayoría de los ensayos, pero no en algunos de ellos.

Magosso, Yuen, y Gopalan escribieron:
2) Los tocotrienoles no estaban presentes en las preparaciones administradas en los estudios considerados, pero los revisores no los diferenciaron del nombre genérico de vitamina E o alfatocoferol, por lo que compartieron el mismo efecto perjudicial sobre la tasa de supervivencia.

- No fue posible identificar tales ensayos. Cuando se realice una actualización futura de la revisión y se identifiquen ensayos aleatorios con tocotrienoles, se incluirán los mismos en los metanálisis. Como ya se declaró, este aspecto se abordará en las actualizaciones adicionales.

Magosso, Yuen, y Gopalan escribieron:
3) Como la conclusión de los revisores señala que actualmente no se deben prohibir los ensayos con antioxidantes adicionales, sería útil realizar un análisis de subgrupos según el origen natural o sintético de los antioxidantes administrados y se debe señalar el rango de antioxidantes a los cuales es necesario aplicar la conclusión.

- Si se identifica un número suficiente de ensayos con suplementos antioxidantes naturales, se podrán realizar análisis de subgrupos. Sin embargo, somos de la opinión de que se ha cumplido el criterio principal Cochrane de examinar la totalidad de las pruebas para los efectos de una intervención específica. Si usted sabe de algún ensayo aleatorio con suplementos antioxidantes "naturales" que no se haya incluido en este análisis, agradeceríamos recibir dicha información.

Una ensayo clínico aleatorio poblacional grande (Physician Health Study II1) se interrumpió recientemente. Sus autores concluyeron que los suplementos de vitamina E y de vitamina C no redujeron el riesgo de eventos cardiovasculares graves. Un segundo ensayo (SELECT2) interrumpió la administración de suplementos después que el Comité de Monitorización y Seguridad de los Datos examinó los datos disponibles y encontró que los suplementos de selenio y vitamina E no lograron prevenir el cáncer de próstata. Los participantes que tomaron vitamina E tuvieron un aumento pequeño del cáncer de próstata, mientras que los participantes que tomaron solamente selenio tuvieron mayores probabilidades de desarrollar diabetes. Estos resultados apoyan firmemente los resultados de la presente revisión.

1. Sesso HD, Buring JE, Christen WG, Kurth T, Belanger C, MacFadyen J, Bubes V, Manson JE, Glynn RJ, Gaziano JM. Vitamins E and C in the prevention of cardiovascular disease in men: the Physicians' Health Study II randomized controlled trial. JAMA 2008;300:2123-33.
2. http://www.crab.org/select/ (evaluado 19 noviembre 2008).

Colaboradores

Goran Bjelakovic,
Christian Gluud,
Dimitrinka Nikolova.

Antioxidants are not identical and their effects are not uniform over the population, 24 August 2009

Resumen

Antioxidants are not identical and their effects are not uniform over the population
Harri Hemilä, MD, PhD
Department of Public Health, University of Helsinki, Helsinki, Finland. e-mail harri.hemila@helsinki.fi 

La persona que lo ha enviado concuerda con la declaración por defecto acerca del conflicto de intereses: Certifico que no tengo vinculación ni compromiso con ninguna organización o entidad que tenga intereses económicos con respecto al contenido de mis comentarios.

Respuesta

El Dr. Harri Hemilä escribió:

Hay dos problemas fundamentales con la revisión realizada por Bjelakovic y colegas. Primero, los revisores han combinado manzanas y naranjas. Segundo, los revisores pasan por alto las pruebas que indican que el efecto de la vitamina E no es uniforme en la población.

Primero, consideremos una analogía. Si un investigador está interesado en el efecto de los antibióticos sobre la mortalidad causada por las infecciones, combina todos los antibióticos en una única categoría amplia de "antibióticos" y agrupa todos los "ensayos de antibióticos" juntos, las personas con conocimientos básicos en microbiología clínica considerarían tal proyecto absurdo. Diferentes antibióticos eliminan diferentes bacterias, existe una variación geográfica y de grupos sociales en la aparición de las bacterias patógenas, el uso de los antibióticos genera cepas resistentes, etc., etc. La biología de los antibióticos es muy compleja. Es obvio que una estimación universal única para el "efecto del antibiótico" no tiene sentido.

Los antioxidantes también son un grupo heterogéneo. La vitamina C es hidrosoluble, la vitamina E es liposoluble, el selenio es un elemento inorgánico, el betacaroteno no es un nutriente esencial, etc. Es más, en los sistemas de modelos los antioxidantes de molécula pequeña se oxidan a diferentes velocidades. Por ejemplo, los neutrófilos activados en el plasma primero oxidan la vitamina C, mientras que la oxidación del urato comienza sólo después que la vitamina C se ha consumido y el nivel de la vitamina E permanece prácticamente invariable [1]. Desde el punto de vista de la biología no hay bases para considerar que todos los antioxidantes son suficientemente similares para justificar el agrupamiento de todos los ensayos con compuestos pertenecientes a la amplia categoría de "antioxidantes". En un análisis adecuado, cada antioxidante se debe analizar de forma específica.

- Respuesta:

Se dan las gracias al Dr. Hemilä por sus comentarios. Estamos de acuerdo en que los "antioxidantes" son un grupo heterogéneo de sustancias. La vitamina E y los otros suplementos antioxidantes pueden tener diferentes efectos en diferentes poblaciones. Por lo tanto, en nuestros análisis se ha considerado la heterogeneidad estadística. Se pueden considerar varios análisis de subgrupos potencialmente interesantes, pero los ensayos incluidos no informan los datos necesarios. Cuando se realizan revisiones sistemáticas, la decisión de separar o agrupar un grupo heterogéneo de ensayos puede ser difícil. La separación de los ensayos en diversos subgrupos puede proporcionar más respuestas centradas, pero también aumentará el riesgo de resultados espurios. La agrupación de un grupo heterogéneo de ensayos proporciona una respuesta menos centrada, pero puede aumentar la validez externa. En la presente revisión se decidió centrarse en los suplementos antioxidantes para proporcionar una visión global de los efectos potenciales. Nuestros resultados proporcionan información que puede ser básica para los ensayos y las revisiones futuras.

Los suplementos antioxidantes se han analizado combinados (betacaroteno; vitamina A; vitamina C; Vitamina E; selenio) e individualmente.

El Dr. Harri Hemilä escribió:

Bjelakovic y colegas consideran la vitamina A un antioxidante. Halliwell y Gutteridge escriben en la última edición de su monografía que "¿la vitamina A puede hacer lo mismo [rescatar algunos oxidantes, como hace el betacaroteno] pero no existen datos que apoyen esta función in vivo?" [2 p. 177]. Desde luego, Halliwell y Gutteridge pueden estar equivocados, pero debido a la profundidad de su familiaridad con la bibliografía de los antioxidantes, Bjelakovic y colegas deben dar referencia/s explícita/s para rechazar la afirmación de que la vitamina A se considera un antioxidante. La mayoría de las biomoléculas es oxidada por un radical hidroxilo, pero no es razonable considerarlas a todas como antioxidantes. Halliwell y Gutteridge indican que la definición de "antioxidante" debe requerir que retrase, evite o elimine el daño oxidativo [2 p. 80-81]. Por lo tanto, una revisión sistemática que se centre en los antioxidantes debe considerar y definir lo que se considera como un "antioxidante". Bjelakovic escribe que "en la bibliografía existen aspectos a favor y en contra acerca de si la vitamina A es un antioxidante", lo que en mi opinión no es un argumento científico para justificar que la vitamina A se considere como un antioxidante. Adicionalmente, Bjelakovic y colegas escriben en la "Discusión" que "investigaciones recientes mostraron que la vitamina A puede causar daño oxidativo al ADN". Por lo tanto, hay falta de lógica cuando se indica que la vitamina A ha mostrado ser un prooxidante pero se incluye en una revisión limitada a los antioxidantes sobre la base de opiniones contradictorias.

- Respuesta:

Según pruebas anteriores la vitamina A se ha clasificado como un suplemento antioxidante. El potencial antioxidante y los potenciales prooxidantes de la vitamina A se aclaran en la sección "Discusión" de nuestra revisión. Referimos gentilmente al lector a dicha discusión.

Las multivitaminas/multiminerales (que contienen vitamina A) son los suplementos dietéticos utilizados con más frecuencia. Lo que es importante es el efecto de la vitamina A sobre la mortalidad independientemente del efecto biológico específico.

El Dr. Harri Hemilä escribió:

El análisis de los ensayos según la sustancia bioquímica específica que se prueba haría la revisión mucho más lógica. Si una revisión se concentra en, digamos, la vitamina A y la mortalidad, no hay necesidad de decidir firmemente si la vitamina A es un antioxidante o no. El problema de definir "antioxidante" y decidir si alguno de ellos es prooxidante se evita de cierta forma si las sustancias se analizan según las definiciones bioquímicas. En tal enfoque, los conceptos antioxidante y prooxidante podrían reservarse para la sección "Discusión" para proporcionar explicaciones biológicas verosímiles para los efectos observados.

Un objetivo importante en la biomedicina moderna es la especificidad. La fuerza del ensayo aleatorio es que la diferencia entre los grupos del ensayo se puede atribuir específicamente a la intervención que se prueba. Sin embargo, cuando la intervención varía de un único antioxidante a combinaciones de antioxidantes diversos e incluye 11 ensayos en los cuales "los participantes recibieron suplementos con diferentes mezclas de antioxidantes así como con vitaminas y minerales sin propiedades antioxidantes", se pierde la especificidad debido al problema de las manzanas y las naranjas.

- Respuesta:

Coincidimos en que la especificidad es un objetivo importante. Éste es el motivo por el que informamos los metanálisis de los cinco suplementos antioxidantes seleccionados juntos (betacaroteno; vitamina A; vitamina C; Vitamina E; selenio) así como los metanálisis de ellos individualmente (betacaroteno; vitamina A; vitamina C; Vitamina E; selenio). Nuestra intención al utilizar también los metanálisis de los suplementos individuales fue evadir la crítica de la mezcla de "manzanas y peras" o "manzanas y naranjas".

El Dr. Harri Hemilä escribió:

En la Tabla 6, Bjelakovic y colegas calculan el efecto específico de la vitamina A (IC del 95% para el RR: 0,84 a 1,68; n = 2406) y la vitamina E (IC del 95% para el RR: 0,98 a 1,05; n = 41341), pero estas estimaciones específicas del efecto están ocultas para el lector. En la "Discusión", Bjelakovic y colegas señalan que "el betacaroteno, la vitamina A y la vitamina E administrados solos o combinados con otros suplementos antioxidantes aumentan significativamente la mortalidad", lo que es falso y desorienta a los lectores que obvian la Tabla 6 y sólo leen la "Discusión". Los intervalos de confianza anteriores muestran que las vitaminas A y E solas no aumentan significativamente la mortalidad. En el "Resumen" Bjelakovic no proporciona estimaciones específicas para las vitaminas A y E, pero proporciona estimaciones del RR basadas en estudios con puntuaciones de otros antioxidantes incluido el betacaroteno, que se conoce que aumenta la mortalidad desde la publicación de los ensayos ATBC y CARET. Un lector del "Resumen" no puede deducir que los valores del RR proporcionados no muestran efectos específicos de las vitaminas A y E. Por lo tanto, incluso el "Resumen" no es acertado.

- Respuesta:

Como se describió en la sección "Métodos", se describieron los resultados de los análisis generales, de subgrupos y de sensibilidad. Estamos sorprendidos de que Hemilä nos acuse de esconder cualquier información sobre los análisis de los modelos de efectos aleatorios que se presentaron claramente en la Tabla 5 y sobre los análisis correspondientes a partir de los análisis de efectos fijos que se presentaron en la Tabla 6. Ahora Hemilä está especialmente interesado en ciertos resultados de subgrupos. Tales datos pueden no ser acertados ya que es posible que no tengan el poder estadístico ni la precisión necesarios. Los datos que presentamos en el "Resumen" son los que tienen el mejor poder estadístico y precisión y por lo tanto, representan los resultados con mayor validez externa.

Segundo, cuando Bjelakovic y colegas publicaron la revisión por primera vez en JAMA, yo señalé que el efecto de la vitamina E sobre las infecciones respiratorias fue heterogéneo en el Estudio ATBC a gran escala [3,4]. La vitamina E no tuvo un efecto general sobre la incidencia del resfriado común ni de la neumonía, pero los efectos fueron modificados significativamente por la edad y el tabaco [5,6]. Aunque la heterogeneidad en el efecto sobre las infecciones respiratorias no implica directamente que el efecto sobre la mortalidad deba ser heterogéneo, no se debe rechazar tal posibilidad. Si el efecto de la vitamina E es heterogéneo, entonces una estimación única para el efecto puede carecer de sentido. Sin embargo, Bjelakovic pasa por alto este aspecto.

Motivados por los resultados en las infecciones respiratorias, analizamos el efecto de la vitamina E sobre la mortalidad de los participantes de ATBC y encontramos pruebas sólidas de que el efecto de la vitamina E sobre la mortalidad total también fue heterogéneo [7,8]. La vitamina E no tuvo efecto sobre los participantes con una ingesta baja de vitamina C en la dieta; sin embargo, entre los participantes con una ingesta alta de vitamina C en la dieta la vitamina E aumentó la mortalidad de los participantes jóvenes y redujo la mortalidad de los participantes de edad avanzada. Cerca de la mitad de los participantes pertenecía a los grupos en los que el efecto de la vitamina E fue inconsistente con el efecto promedio de toda la población del estudio. Cuando el efecto promedio de un ensayo grande no es acertado para la mitad de los participantes del estudio, es obvio que calcular y presentar una "estimación para el efecto de la vitamina E" única y universal es un enfoque inadecuado.

Aunque la heterogeneidad en el efecto de la vitamina E sobre la mortalidad no implica directamente que el efecto de la vitamina C y el betacaroteno deba ser heterogéneo, tal posibilidad no se debe ignorar. En realidad, incluso podemos cambiar completamente el argumento. Debido a las pruebas sólidas de que el efecto de la vitamina E es heterogéneo, ¿por qué debemos aceptar la premisa de que los efectos de otros antioxidantes son uniformes en la población? Si suponemos que los efectos de los antioxidantes son heterogéneos, los estudios adicionales deben tratar de identificar y caracterizar las subpoblaciones donde los antioxidantes podrían ser beneficiosos, en lugar de calcular un efecto promedio ficticiamente exacto sobre todas las personas. La falta de uniformidad en el efecto de la vitamina C se indica por la interacción entre la administración de suplementos de vitamina E y la ingesta de vitamina C en la dieta. Aunque la vitamina C en la dieta tiene un alto nivel de correlación con otras sustancias en las frutas y las verduras, las otras sustancias no explican la modificación del efecto de la vitamina E en la cohorte de ATBC [7].

- Respuesta:

El Dr. Hemilä informa algunos análisis de subgrupos interesantes de un ensayo aleatorio. Los datos indican un posible efecto beneficioso de la vitamina E administrada en combinación con la vitamina C observado en ciertas poblaciones. Aunque no es posible excluir tal efecto, no podemos analizar la interrogante porque para nuestros metanálisis sólo estaban disponibles los datos a nivel del ensayo. En esta revisión hemos aclarado que el efecto de la administración de suplementos antioxidantes podría no ser uniforme entre la población.

Bjelakovic y colegas escriben en su "Discusión" que "en los análisis hubo poca heterogeneidad entre los ensayos. Lo anterior aumenta la confiabilidad de los hallazgos. No veo una justificación para tal argumento. Si existe una premisa fuerte de que el efecto de, digamos, la vitamina E debe ser uniforme en la población, en tal caso observar una heterogeneidad pequeña es compatible con nuestras expectativas. Sin embargo, como se señaló anteriormente, no existen bases para tal premisa en general, y en el caso de la vitamina E se refutó firmemente [7]. El nivel de la heterogeneidad no es medida de "confiabilidad".

Bjelakovic y colegas señalan en la "Discusión" que "la adopción del modelo de efectos aleatorios en el metanálisis permite extender las inferencias a una población de estudios más amplia, en comparación con el modelo de efectos fijos", lo que no es correcto. Si existe heterogeneidad no sabemos a quién se aplica la estimación general calculada y este problema no desaparece al utilizar el modelo de efectos aleatorios. En el modelo de efectos aleatorios el intervalo de confianza es más amplio, pero eso no nos ayuda a entender cuáles son las características que modifican el efecto: para quién existe efecto y para quién no. Cuando existen pruebas de heterogeneidad, el centro de interés principal debe ser tratar de comprender cualquier fuente de heterogeneidad que esté presente [9].

- Respuesta:

En las revisiones sistemáticas pueden existir diferentes fuentes de heterogeneidad entre ensayos que incluyen la heterogeneidad clínica, metodológica y estadística.17 En nuestra revisión encontramos pocas pruebas de heterogeneidad interensayo en los metanálisis. En los análisis de metarregresión el riesgo de sesgo y el tipo de suplemento antioxidante fueron las únicas variables predictivas significativas de la heterogeneidad interensayo. En los ensayos con bajo riesgo de sesgo, los suplementos antioxidantes aumentaron significativamente la mortalidad (RR 1,05; IC del 95%: 1,02 a 1,08).18 Hemos analizado las diferencias entre los modelos de efectos aleatorios y de efectos fijos del metanálisis en la sección "Discusión".3

Bjelakovic y colegas también concluyen que el efecto de los antioxidantes es uniforme durante la administración de los suplementos: "no se encontraron efectos significativos de la duración del tratamiento sobre los resultados" ("Discusión"). Nuestro análisis de los datos a nivel individual del estudio ATBC también refutó esta conclusión. En los participantes jóvenes con una ingesta alta de vitamina C en la dieta la administración de suplementos de vitamina E no tuvo efectos durante los 3,3 primeros años, pero posteriormente aumentó la mortalidad en 38% [7]. El agregado de los efectos de dos vitamina E diferentes mejoró significativamente el modelo de Cox (p = 0,007). La correlación del efecto del tratamiento con la duración promedio de la administración de suplementos a nivel del ensayo es un método demasiado crudo para examinar la dependencia del tiempo de los efectos de la administración de suplementos. En epidemiología, "falacia ecológica" significa pensar que las relaciones observadas en los promedios para los grupos se mantienen necesariamente para los individuos. Por lo tanto, la conclusión de Bjelakovic de que la duración del tratamiento no tiene efectos sobre el efecto de la administración de suplementos antioxidantes es un ejemplo de falacia ecológica.

- Respuesta:

Encontramos varios ensayos que evalúan regímenes de intervención similares al evaluado en el ensayo ATBC. Según nuestros análisis de metarregresión estratificados por el régimen de intervención la duración de la administración de suplementos no fue una variable predictiva de la estimación del efecto de la intervención.

Finalmente, Bjelakovic y colegas fueron ambiciosos cuando abarcaron todos los ensayos de antioxidantes más vitamina A. Esta cobertura tan amplia requiere mucho trabajo y provoca fácilmente errores en la extracción de los datos y falta de tiempo para leer los artículos y conocer el contexto de los ensayos. Como reflejo de este problema, Bjelakovic y colegas redactaron media página de fe de erratas en su artículo en JAMA [10]. No obstante, en la versión de 2008 de la revisión Cochrane Bjelakovic aún incluye el ensayo Chandra 1992 [11] en sus análisis, incluso aunque se ha mostrado que se realizó varios años antes. La historia debe resultar conocida para todos los que siguen las revistas principales [12-15]. En la lista de referencias, bajo la cita del informe Chandra 1992, Bjelakovic cita la carta de Lancet [12]. Aparentemente, Bjelakovic y colegas carecían de tiempo para leer la carta de Lancet para ver que hubiera habido buenos motivos para excluir el estudio de 1992 del análisis.

- Respuesta:

Los suplementos dietéticos utilizados con más frecuencia en adultos son multivitaminas/multiminerales.19 El uso diario de vitamina A, C y E también aumentó significativamente durante las últimas décadas. Por lo tanto, la evaluación de los efectos de estas intervenciones es importante. Estamos conscientes de que puede haber un control del sesgo limitado en el ensayo realizado por Chandra y colegas, pero hubo que incluir el ensayo en la evaluación general. No incluimos el ensayo realizado por Chandra que se retiró en 2005 (Chandra RK. Efecto de la administración de suplementos de vitaminas y oligoelementos sobre la función cognitiva en personas de edad avanzada. Nutrition 2001;17:709-12). El segundo ensayo realizado por el mismo grupo y publicado en Lancet en 1992 se incluyó en nuestro metanálisis. La exclusión de este ensayo con 96 participantes y dos muertes en el brazo placebo no cambió los resultados globales.

Bailar criticó el enfoque del metanálisis en general y proporcionó ejemplos de errores graves en cinco metanálisis influyentes [16]. En particular, Bailar criticó el enfoque "trabajo-negocio": un grupo de investigadores escoge un tema, se apresura a obtener los ensayos y agrupar sus resultados, sin familiarizarse con la biología u otro contexto relevante del tema. La falta de consideración de las diferencias entre los antioxidantes, considerar la vitamina A como un antioxidante (mientras se señala simultáneamente que la vitamina A es un prooxidante), ignorar las pruebas de heterogeneidad en el efecto de la vitamina E, el gran número de errores en la primera versión del metanálisis [10], la inclusión del ensayo Chandra 1992; todos estos aspectos me indican que hay un tipo de problema "trabajo-negocio" grave en la revisión de Bjelakovic.

- Respuesta:

Hemos incluido la vitamina A, la vitamina C, la vitamina E, el betacaroteno y el selenio debido a su función antioxidante comprobada. Estos antioxidantes se eligieron después de una discusión extensa de la bibliografía sobre los antioxidantes. Es más, estos antioxidantes se aceptaron después de extensas evaluaciones de revisores pares y editoriales por parte del Grupo Cochrane Hepatobiliar de nuestro protocolo publicado en 2003. 20 Como este protocolo abarca más allá de los cánceres en el hígado y las vías biliares (pero se centra en todos los cánceres gastrointestinales) la calidad del protocolo fue evaluada y aprobada por los Equipos Editoriales del Grupo Cochrane de Enfermedades Esófago-gástricas, del Intestino Delgado y Pancreáticas (Cochrane Upper Gastrointestinal and Pancreatic Diseases Review Group), el Grupo Cochrane de Enfermedad Inflamatoria Intestinal (Cochrane Inflammatory Bowel Diseases Group) y el Grupo Cochrane de Cáncer Colorrectal (Cochrane Colorectal Cancer Group), así como por el Grupo Cochrane Hepatobiliar. Así que muy al contrario de lo que el Dr. Hemilä parece imaginar, nosotros encontramos que la descripción del "trabajo negocio" es la peor descripción del proceso extenso por el que transitamos antes de reunir y extraer cualquier dato. La presente revisión sistemática es una extensión de este protocolo de 2003 ahora centrado en la mortalidad por todas las causas.

Hay pruebas de que no sólo la vitamina A sino también la vitamina C y el betacaroteno poseen función prooxidante.21,22

No difiero con Bjelakovic y colegas acerca de las conclusiones principales. Hasta el presente no existen pruebas convincentes que indiquen que las personas normales se beneficiarían de la ingestión de suplementos antioxidantes para reducir la mortalidad. Esta conclusión se puede establecer al leer los principales informes del ensayo por separado, sin calcular un efecto antioxidante agrupado ficticio. En este sentido, el agrupamiento de los resultados no proporciona una comprensión adicional. Aunque las pruebas de heterogeneidad en el efecto de la vitamina E sobre la mortalidad son fuertes [7], aún no considero que se justifique establecer conclusiones prácticas. En su lugar, la complejidad promueve la precaución al establecer conclusiones y paciencia al esperar por investigaciones adicionales.

- Respuesta:

Según los resultados de los ensayos aleatorios (PHS II; WACS)23,24 recientemente completado y (SELECT) 25 prematuramente terminado, así como los primeros metanálisis26,27 no indicamos ensayos aleatorios adicionales que prueben el efecto de la administración de suplementos antioxidantes para la prevención primaria ni para la prevención secundaria. Puede ser que haya un subgrupo de pacientes con enfermedades activas que se puedan beneficiar potencialmente de ciertos antioxidantes, pero se necesitan evaluaciones adecuadas en ensayos clínicos aleatorios y revisiones sistemáticas de tales ensayos.

Bailar comentó que el metanálisis puede ayudar a completar el segundo y tercer lugares decimales una vez que las preguntas están claras pero es una herramienta deficiente para desarrollar nuevos conceptos y nuevas hipótesis [16]. El metanálisis de Bjelakovic y colegas implica que no hay justificación para investigaciones adicionales sobre la vitamina E y la mortalidad porque el intervalo de confianza particularmente estrecho (0,98 a 1,05) rechaza firmemente cualquier beneficio significativo. Por el contrario, nuestro análisis del Estudio ATBC indica una vía que se debe explorar: la combinación de las vitaminas E y C mejora la salud de algunas subpoblaciones de hombres de edad avanzada. En este sentido, mis conclusiones divergen significativamente de las de Bjelakovic. Por lo tanto, los dos problemas tratados anteriormente son fundamentalmente importantes.

- Respuesta:

Estamos de acuerdo en que dogmas como que los antioxidantes, especialmente la administración de suplementos de vitamina E, podrían ser beneficiosos para la población humana, son a veces muy difícil de rebatir.

En años recientes, varios estudios importantes de vitaminas y suplementos han producido resultados decepcionantes. Un ejemplo reciente es el Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT) originalmente programado para concluir en 2011. SELECT se terminó en octubre de 2008 debido a una incidencia desproporcionadamente elevada de cáncer de próstata en los participantes del ensayo que recibieron vitamina E.25

Referencias:

1. Frei B, Stocker R, Ames BN. Antioxidant defences and lipid peroxidation in human blood plasma. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85:9748-52.

http://www.pnas.org/content/85/24/9748

2. Halliwell B, Gutteridge JMC. Free Radicals in Biology and Medicine, 4th ed. Oxford University Press, Oxford, 2007.

3. Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Mortalidad en los ensayos aleatorios de suplementos antioxidantes para la prevención primaria y secundaria: revisión sistemática y metanálisis. JAMA 2007;297:842-57. http://dx.doi.org/10.1001/jama.297.8.842

4. Hemilä H. Antioxidant supplements and mortality. JAMA 2007;298:401. http://dx.doi.org/10.1001/jama.298.4.401-a

5. Hemilä H, Virtamo J, Albanes D, Kaprio J. The effect of vitamin E on common cold incidence is modified by age, smoking and residential neighborhood. J Am Coll Nutr 2006;25:332-9.

http://www.jacn.org/cgi/content/abstract/25/4/332

6. Hemilä H, Virtamo J, Albanes D, Kaprio J. Vitamin E and beta-carotene supplementation and hospital-treated pneumonia incidence in male smokers. Chest 2004;125:557-65.http://dx.doi.org/10.1378/chest.125.2.557

7. Hemilä H, Kaprio J. Modification of the effect of vitamin E supplementation on the mortality of male smokers by age and dietary vitamin C. Am J Epidemiol 2009;169:946-53.

http://dx.doi.org/10.1093/aje/kwn413

8. Hemilä H. Vitamin E is likely to affect mortality even at low doses. Clin Trials 2009;6:392-3.

http://dx.doi.org/10.1177/1740774509340211

9. Thompson SG. Why sources of heterogeneity in meta-analysis should be investigated. BMJ 1994;309: 1351?5. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2541868

10. Bjelakovic G. Corrections. JAMA 2008;299:765-6. http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/299/7/765

11. Chandra RK. Effect of vitamin and trace-element supplementation on immune responses and infection in elderly subjects. Lancet 1992;340:1124-7. http://dx.doi.org/10.1016/0140-6736(92)93151-C

12. Carpenter KJ, Roberts S, Sternberg S. Nutrition and immune function: a 1992 report. Lancet 2003;361:2247-8. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(03)13755-5

13. White C. Three journals raise doubts on validity of Canadian studies. BMJ 2004;328:67.

http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=314042

14. Smith R. Investigating the previous studies of a fraudulent author. BMJ 2005;331:288-91.

http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1181274

15. Meguid MM. Retraction [of a Chandra study based on the Lancet 1992 data]. Nutrition 2005;21:286.

http://dx.doi.org/10.1016/j.nut.2004.12.002

16. Bailar JC. The practice of meta-analysis. J Clin Epidemiol 1995;48:149-57. http://dx.doi.org/10.1016/0895-4356(94)00149-K.

17. Higgins JPT, Green S (editores). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.0.1 [updated September 2008]. The Cochrane Collaboration, 2008. Disponible en www.cochrane-handbook.org.

18. Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy participants and patients with various diseases. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 2. Art. No.: CD007176. DOI:10.1002/14651858.CD007176.

19. Radimer K, Bindewald B, Hughes J, Ervin B, Swanson C, Picciano MF. Dietary supplement use by US adults: data from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2000. Am J Epidemiol 2004;160:339-49.

20. Bjelakovic G, Nikolova D, Simonetti R. Antioxidants for preventing gastrointestinal cancers (protocol for a Cochrane Review). The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 2.

21. Podmore ID, Grifiths HR, Herbert KE, Mistry N, Mistry P, et al. Vitamin C exhibits pro-oxidant properties. Nature 1998;392:559.

22. Paolini M, Abdel-Rahman SZ, Sapone A, Pedulli GF, Perocco P, Cantelli-Forti G, et al. Beta-carotene: a cancer chemopreventive agent or a co-carcinogen?. Mutation Research 2003;7719:1­­-6.

23. Sesso HD, Buring JE, Christen WG, Kurth T, Belanger C, MacFadyen J, et al. Vitamins E and C in the prevention of cardiovascular disease in men: the Physicians' Health Study II randomized controlled trial. JAMA 2008;300:2123-33.

24. Cook NR, Albert CM, Gaziano JM, Zaharris E, MacFadyen J, Danielson E, et al. A randomized factorial trial of vitamins C and E and beta carotene in the secondary prevention of cardiovascular events in women: results from the Women's Antioxidant Cardiovascular Study.  Arch Intern Med 2007;167:1610-8.

25. Lippman SM, Klein EA, Goodman PJ, Lucia MS, Thompson IM, Ford LG, et al. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA 2009;301:39-51.

26. Miller ER 3rd, Pastor-Barriuso R, Dalal D, Riemersma RA, Appel LJ, Guallar E. Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality. Ann Intern Med 2005;142:3746.

27. Vivekananthan DP, Penn MS, Sapp SK, Hsu A, Topol EJ. Use of antioxidant vitamins for the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of randomised trials. Lancet 2003;361:201723.  

Colaboradores

Goran Bjelakovic,
Christian Gluud,

Lise Lotte Gluud
Rosa Simonetti,
Dimitrinka Nikolova.

Novedades

Última actualización evaluada: 19 de febrero de 2008.

Fecha

Evento

Descripción

9 de noviembre de 2009

Se han incorporado comentarios

Respuestas a los comentarios de H Hemilä.



Antecedentes

El protocolo se publicó por primera vez en: Número 2, 2003
Primera publicación de la revisión: Número 2, 2008

Fecha

Evento

Descripción

11 de noviembre de 2008

Se han incorporado comentarios

Respuestas a los comentarios de E Magosso, K.H. Yuen e Y Gopalan.

12 de agosto de 2008

Se han incorporado comentarios

Respuestas a dos comentarios de varios autores.



Contribuciones de los autores

GB tuvo pleno acceso a todos los datos de la revisión y asume la responsabilidad de la integridad de los datos y la exactitud del análisis de los datos.

Concepto del estudio y diseño: GB, DN, LLG, RGS, CG.
Obtención de los datos: GB, DN, CG.
Análisis e interpretación de los datos: GB, DN, LLG, RGS, CG.
Redacción del texto: GB, DN, LLG, RGS, CG.
Revisión crítica del texto en cuanto al contenido intelectual importante: GB, DN, LLG, RGS, CG.
Análisis estadístico: GB, LLG, RGS, CG.
Obtención del financiamiento: CG.
Apoyo administrativo, técnico o material: DN, CG.
Supervisión del estudio: GB, CG.

Declaraciones de interés

None known. Las fuentes de financiamiento no tuvieron una función en la realización del estudio, la recopilación de los datos, el procesamiento, el análisis, la interpretación de los datos ni la preparación del texto.

Fuentes de financiación

Recursos internos

  • The Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Rigshospitalet, Denmark.

Recursos externos

  • Knowledge and Research Centre for Alternative Medicine (ViFAB), Denmark.

Notas

El protocolo de esta revisión se publicó con el título "Antioxidantes para la prevención de los cánceres gastrointestinales". El contenido de esta revisión se ha publicado en JAMA (Mortalidad en los ensayos aleatorios de suplementos antioxidantes para la prevención primaria y secundaria: revisión sistemática y metanálisis. JAMA 2007;297(8):842-857) y las correcciones aparecen en JAMA 2008 (Errores de Datos en: Mortalidad en los ensayos aleatorios de suplementos antioxidantes para la prevención primaria y secundaria: revisión sistemática y metanálisis. JAMA 2008;299(7):765-766). La presente versión de la revisión incorpora todas estas correcciones. Además, se detectó que en la versión de JAMA se incluyó un estudio cuasialeatorio. Este estudio ha sido excluido de la presente revisión Cochrane. Lo anterior no alteró significativamente los resultados.

En el Número 1 2009, se hizo el siguiente cambio para el ensayo AMDSAMDS 1996Low ). Al ser confusa la redacción del texto en una de sus publicaciones, se había registrado como un ensayo de betacaroteno. La revisión de la bibliografía publicada sobre este ensayo confirmó que era un ensayo de vitamina A. Ahora se corrigió en todo el texto. Esta corrección dio lugar a cambios menores en los valores en los análisis, pero no dio lugar a un cambio significativo de los resultados ni las conclusiones.

Información de contacto

Authors: Goran Bjelakovic1, Dimitrinka Nikolova2, Lise Lotte Gluud2, Rosa G Simonetti3, Christian Gluud2


1Medical Faculty, University of Nis, Department of Internal Medicine - Gastroenterology and Hepatology, Boulevard Dr Zorana Djindjica 81, Nis, Serbia

2Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 3344, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Cochrane Hepato-Biliary Group, Blegdamsvej 9, Copenhagen, Denmark

3Ospedale V.Cervello, Divisione di Medicina, Via Trabucco 180, Palermo, Italy

Contact: Goran Bjelakovic1 goranb@junis.ni.ac.rs. Editorial group: Cochrane Hepato-Biliary Group (HM-LIVER)

Index terms

Medical Subject Headings (MeSH)

*Health Status; *Mortality; Antioxidants [ *administration & dosage; adverse effects ]; Ascorbic Acid [ administration & dosage; adverse effects ]; beta Carotene [ administration & dosage; adverse effects ]; Primary Prevention [ *methods ]; Randomized Controlled Trials as Topic; Selenium [ administration & dosage; adverse effects ]; Vitamin A [ administration & dosage; adverse effects ]; Vitamin E [ administration & dosage; adverse effects ]

MeSH check words

Humans

Referencias

( * indica la publicación principal del estudio)

Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

ADCS 1 1997 {published data only}

Drachman DA, Leber P. Treatment of Alzheimer's disease - searching for a breakthrough, settling for less. New England Journal of Medicine 1997; 336(17): 1245-7. [MEDLINE: 9110915]

Kilander L, Ohrvall M. Alpha-tocopherol and Alzheimer's disease. New England Journal of Medicine 1997; 337(8): 572-3. [MEDLINE: 9265107]

Pincus MM. Alpha-tocopherol and Alzheimer's disease. New England Journal of Medicine 1997; 337(8): 572. [MEDLINE: 9265106]

Sano M, Ernesto C, Klauber MR, Schafer K, Woodbury P, Thomas R, et al. Rationale and design of a multicenter study of selegiline and alpha-tocopherol in the treatment of Alzheimer disease using novel clinical outcomes. Alzheimer's Disease Cooperative Study. Alzheimer Disease and Associated Disorders 1996; 10(3): 132-40. [MEDLINE: 8876776]

* Sano M, Ernesto C, Thomas RG, Klauber MR, Schafer K, Grundman M, et al. A controlled trial of selegiline, alpha-tocopherol, or both as treatment for Alzheimer's disease. The Alzheimer's Disease Cooperative Study. New England Journal of Medicine 1997; 336(17): 1216-22. [MEDLINE: 9110909]

ADCS 2 2005 {published data only}

Barnes DE, Yaffe K. Vitamin E and donepezil for the treatment of mild cognitive impairment. New England Journal of Medicine 2005; 353(9): 951-2. [MEDLINE: 16135844]

Blacker D. Mild cognitive impairment - no benefit from vitamin E, little from donepezil. New England Journal of Medicine 2005; 352(23): 2439-41. [MEDLINE: 15829528]

* Petersen RC, Thomas RG, Grundman M, Bennett D, Doody R, Ferris S, et al. Vitamin E and donepezil for the treatment of mild cognitive impairment. New England Journal of Medicine 2005; 352(23): 2379-88. [MEDLINE: 15829527]

Allsup 2004Low {published data only}

Allsup SJ, Shenkin A, Gosney MA, Taylor S, Taylor W, Hammond M, et al. Can a short period of micronutrient supplementation in older institutionalized people improve response to influenza vaccine? A randomized, controlled trial. Journal of the American Geriatrics Society 2004; 52(1): 20-4. [MEDLINE: 14687310]

AMDS 1996Low {published data only}

* Age Related macular Degeneration Study Group. Multicenter ophthalmic and nutritional age-related macular degeneration study - part 2: antioxidant intervention and conclusions. Journal of the American Optometric Association 1996; 67(1): 30-49. [MEDLINE: 8825017]

Age-related Macular Degeneration Study Group. Multicenter ophthalmic and nutritional age-related macular degeneration study - part 1: design, subjects and procedures. Journal of the American Optometric Association 1996; 67(1): 12-29. [MEDLINE: 8825016]

AREDS 2001Low {published data only}

Age-Related Eye Disease Research Group. The Age-Related Eye Disease Study (AREDS) system for classifying age-related macular degeneration from stereoscopic color fundus photographs. AREDS Report No. 6. American Journal of Ophtalmology 2001; 132: 668-81.

Age-Related Eye Disease Study Research Group. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS report no. 8. Archives of Ophtalmology 2001; 119(10): 1417-36. [MEDLINE: 11594942]

* Age-Related Eye Disease Study Research Group. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E and beta carotene for age-related cataract and vision loss: AREDS report no. 9. Archives of Ophtalmology 2001; 119(10): 1439-52. [MEDLINE: 11594943]

Age-Related Eye Disease Study Research Group. Impact of antioxidants, zinc, and copper on cognition in the elderly: a randomized, controlled trial. AREDS Report No. 12. Neurology 2004; 63(9): 1705–7.

Age-Related Eye Disease Study Research Group. Risk factors associated with age-related macular degeneration. A case-control study in the age-related eye disease study: age-related eye disease study report number 3. Ophthalmology 1999; 91(20): 1738-43. [MEDLINE: 11470690]

Age-Related Eye Disease Study Research Group. Risk factors associated with age-related nuclear and cortical cataract: a case-control study in the Age-Related Eye Disease Study, AREDS Report No. 5. Ophthalmology 2001; 108(8): 1400-8. [MEDLINE: 11470690]

Age-Related Eye Disease Study Research Group. The Age-Related Eye Disease Study (AREDS): design implications AREDS Report No. 1. Controlled Clinical Trials 1999; 20(6): 573-600.

Age-Related Eye Disease Study Research Group. The age-related eye disease study (AREDS) system for classifying cataracts from photographs: AREDS report no. 4. American Journal of Ophtalmology 2001; 131(2): 167-75. [MEDLINE: 11228291]

Age-Related Eye Disease Study Research Group. The effect of five-year zinc supplementation on serum zinc, serum cholesterol and hematocrit in persons randomly assigned to treatment group in the age-related eye disease study: AREDS Report No. 7. Journal of Nutrition 2002; 132(4): 697-702. [MEDLINE: 11925463]

Age-Related Macular Degeneration Study Group. Multicenter ophthalmic and nutritional age-related macular degeneration study - Part 1: design, subjects and procedures. Journal of the American Optometric Association 1996; 67(1): 12-29.

Asensio-Sanchez VM. AREDS and age-related macular degeneration [Estudio AREDS y degeneracion macular asociada a la edad]. Archivos de la Sociedad Espanola de Oftalmologia 1999; 91(20): 1738-43. [MEDLINE: 12221538]

Bartlett H, Eperjesi F. Age-related macular degeneration and nutritional supplementation: a review of randomised controlled trials. Ophthalmic & Physiological Optics 2003; 23(5): 383-99. [MEDLINE: 12950886]

Bressler NM, Bressler SB, Congdon NG, Ferris FL, Friedman DS, Klein R, et al. Potential public health impact of Age-Related Eye Disease Study results: AREDS Report No. 11. Archives of Ophtalmology 2003; 121(11): 1621-4. [MEDLINE: 14609922]

Chew EY, Clemons T. Vitamin E and the age-related eye disease study supplementation for age-related macular degeneration. Archives of Ophthalmology 2005; 123(3): 395-6. [MEDLINE: 15767485]

Clemons TE, Chew EY, Bressler SB, McBee W. National Eye Institute Visual Function Questionnaire in the Age-Related Eye Disease Study (AREDS): AREDS Report No. 10. Archives of Ophtalmology 2003; 121(2): 211-7. [MEDLINE: 12583787]

Clemons TE, Kurinij N, Sperduto RD, AREDS Research Group. Associations of mortality with ocular disorders and an intervention of high-dose antioxidants and zinc in the Age-Related Eye Disease Study: AREDS Report No. 13. Archive of Ophtalmology 2004; 122(5): 716-26. [MEDLINE: 15136320]

Clemons TE, Milton RC, Klein R, Seddon JM, Ferris FL, Age-Related Eye Disease Study Research Group. Risk factors for the incidence of Advanced Age-Related Macular Degeneration in the Age-Related Eye Disease Study (AREDS) AREDS Report no. 19. Ophthalmology 2005; 112(4): 533-9. [MEDLINE: 15808240]

Lindblad AS, Clemons TE. Responsiveness of the National Eye Institute Visual Function Questionnaire to progression to advanced age-related macular degeneration, vision loss, and lens opacity: AREDS Report No. 14. Archives of Ophtalmology 2005; 123(9): 1207-14. [MEDLINE: 16157800]

Rankin MW, Clemons TE, McBee WL. Correlation analysis of the in-clinic and telephone batteries from the AREDS cognitive function ancillary study. AREDS Report No. 15. Ophthalmic Epidemiology 2005; 12(4): 271-7. [MEDLINE: 16033748]

Sackett CS, Schenning S. The age-related eye disease study: the results of the clinical trial. Insight 2002; 27(1): 5-7. [MEDLINE: 11962062]

ASAP 2003Low {published data only}

Bruunsgaard H, Poulsen HE, Pedersen BK, Nyyssonen K, Kaikkonen J, Salonen JT. Long-term combined supplementations with alpha-tocopherol and vitamin C have no detectable anti-inflammatory effects in healthy men. Journal of Nutrition 2003; 133(4): 1170-3. [MEDLINE: 12672938]

Jialal I, Devaraj S. Antioxidants and atherosclerosis: don't throw out the baby with the bath water. Circulation 2003; 107(7): 926-8. [MEDLINE: 12600900]

Kaikkonen J, Porkkala-Sarataho E, Morrow JD, Roberts LJ, Nyyssonen K, Salonen R, et al. Supplementation with vitamin E but not with vitamin C lowers lipid peroxidation in vivo in mildly hypercholesterolemic men. Free Radical Research 2001; 35(6): 967-78. [MEDLINE: 11811547]

Porkkala-Sarataho E, Salonen JT, Nyyssonen K, Kaikkonen J, Salonen R, Ristonmaa U, et al. Long-term effects of vitamin E, vitamin C, and combined supplementation on urinary 7-hydro-8-oxo-2'-deoxyguanosine, serum cholesterol oxidation products, and oxidation resistance of lipids in nondepleted men. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2000; 20(9): 2087-93. [MEDLINE: 10978253]

Salonen JT, Nyyssonen K, Salonen R, Lakka HM, Kaikkonen J, Porkkala-Sarataho E, et al. Antioxidant Supplementation in Atherosclerosis Prevention (ASAP) Study: a randomized trial of the effect of vitamins E and C on 3-year progression of carotid atherosclerosis. Journal of Internal Medicine 2000; 248(5): 377-86. [MEDLINE: 11123502]

* Salonen RM, Nyyssonen K, Kaikkonen J, Porkkala-Sarataho E, Voutilainen S, Rissanen TH, et al. Six-year effect of combined vitamin C and E supplementation on atherosclerotic progression: the Antioxidant Supplementation in Atherosclerosis Prevention (ASAP) Study. Circulation 2003; 107(7): 947-53. [MEDLINE: 12600905]

ATBC 2003Low {published data only}

Albanes D, Heinonen OP, Huttunen JK, Taylor PR, Virtamo J, Edwards BK, et al. Effects of alpha-tocopherol and beta-carotene supplements on cancer incidence in the Alpha-Tocopherol Beta-Carotene Cancer Prevention Study. American Journal of Clinical Nutrition 1995; 62(6 Suppl): 1427s-1430s. [MEDLINE: 7495243]

Albanes D, Heinonen OP, Taylor PR, Virtamo J, Edwards BK, Rautalahti M, et al. Alpha-tocopherol and beta-carotene supplements and lung cancer incidence in the alpha-tocopherol, beta-carotene cancer prevention study: effects of base-line characteristics and study compliance. Journal of the National Cancer Institute 1996; 88(21): 1560-70. [MEDLINE: 8901854]

Albanes D, Malila N, Taylor PR, Huttunen JK, Virtamo J, Edwards BK, et al. Effects of supplemental alpha-tocopherol and beta-carotene on colorectal cancer: results from a controlled trial (Finland). Cancer Causes & Control 2000; 11(3): 197-205. [MEDLINE: 10782653]

Blumberg J. The Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study in Finland. Nutrition Reviews 1994; 52(7): 242-50. [MEDLINE: 8090376]

Freedman DM, Tangrea JA, Virtamo J, Albanes D. The effect of beta-carotene supplementation on serum vitamin D metabolite concentrations. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 1999; 8(12): 1115-6. [MEDLINE: 10613346]

Hartman TJ, Dorgan JF, Woodson K, Virtamo J, Tangrea JA, Heinonen OP, et al. Effects of long-term alpha-tocopherol supplementation on serum hormones in older men. Prostate 2001; 46(1): 33-8. [MEDLINE: 11170129]

Leppala JM, Virtamo J, Fogelholm R, Huttunen JK, Albanes D, Taylor PR, et al. Controlled trial of alpha-tocopherol and beta-carotene supplements on stroke incidence and mortality in male smokers. Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology 2000; 20(1): 230-5. [MEDLINE: 10634823]

Liede KE, Haukka JK, Saxen LM, Heinonen OP. Increased tendency towards gingival bleeding caused by joint effect of alpha-tocopherol supplementation and acetylsalicylic acid. Annals of Medicine 1998; 30(6): 542-6. [MEDLINE: 9920356]

Malila N, Taylor PR, Virtanen MJ, Korhonen P, Huttunen JK, Albanes D, et al. Effects of alpha-tocopherol and beta-carotene supplementation on gastric cancer incidence in male smokers (ATBC Study, Finland). Cancer Causes & Control 2002; 13(7): 617-23. [MEDLINE: 12296509]

Malila N, Virtamo J, Virtanen M, Albanes D, Tangrea J, Huttunen J. The effect of alpha-tocopherol and beta-carotene supplementation on colorectal adenomas in middle-aged male smokers. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 1999; 8(6): 489-93. [MEDLINE: 10385137]

Malila N, Virtamo J, Virtanen M, Pietinen P, Albanes D, Teppo L. Dietary and serum alpha-tocopherol, beta-carotene and retinol, and risk for colorectal cancer in male smokers. European Journal of Clinical Nutrition 2002; 56(7): 615-21. [MEDLINE: 12080400]

Michaud DS, Pietinen P, Taylor PR, Virtanen M, Virtamo J, Albanes D. Intakes of fruits and vegetables, carotenoids and vitamins A, E, C in relation to the risk of bladder cancer in the ATBC cohort study. British Journal of Cancer 2002; 87(9): 960-5. [MEDLINE: 12434284]

Rautalahti MT, Virtamo JR, Taylor PR, Heinonen OP, Albanes D, Haukka JK, et al. The effects of supplementation with alpha-tocopherol and beta-carotene on the incidence and mortality of carcinoma of the pancreas in a randomized, controlled trial. Cancer 1999; 86(1): 37-42. [MEDLINE: 10391561]

Stolzenberg-Solomon RZ, Blaser MJ, Limburg PJ, Perez-Perez G, Taylor PR, Virtamo J, et al. Helicobacter pylori seropositivity as a risk factor for pancreatic cancer. Journal of the National Cancer Institute 2001; 93(12): 937-41. [MEDLINE: 11416115]

Teikari JM, Laatikainen L, Rapola JM, Virtamo J, Haukka J, Liesto K, et al. Retinal vascular changes following supplementation with alpha-tocopherol or beta-carotene. Acta Ophthalmologica Scandinavica 1998; 76(1): 68-73. [MEDLINE: 9541437]

Teikari JM, Laatikainen L, Virtamo J, Haukka J, Rautalahti M, Liesto K, et al. Six-year supplementation with alpha-tocopherol and beta-carotene and age-related maculopathy. Acta Ophthalmologica Scandinavica 1998; 76(2): 224-9. [MEDLINE: 9591958]

Teikari JM, Rautalahti M, Haukka J, Jarvinen P, Hartman AM, Virtamo J, et al. Incidence of cataract operations in Finnish male smokers unaffected by alpha tocopherol or beta carotene supplements. Journal of Epidemiology and Community Health 1998; 52(7): 468-72. [MEDLINE: 9799882]

The ATBC Cancer Prevention Study Group. The Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Lung Cancer Prevention Study: design, methods, participant characteristics, and compliance. Annals of Epidemiology 1994; 4(1): 1-10. [MEDLINE: 8205268]

The ATBC Cancer Prevention Study Group. The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. New England Journal of Medicine 1994; 330(15): 1029-35. [MEDLINE: 8127329]

Tornwall ME, Virtamo J, Haukka JK, Albanes D, Huttunen JK. Alpha-tocopherol (vitamin E) and beta-carotene supplementation does not affect the risk for large abdominal aortic aneurysm in a controlled trial. Atherosclerosis 2001; 157(1): 167-73. [MEDLINE: 11427217]

Tornwall ME, Virtamo J, Haukka JK, Aro A, Albanes D, Huttunen JK. The effect of alpha-tocopherol and beta-carotene supplementation on symptoms and progression of intermittent claudication in a controlled trial. Atherosclerosis 1999; 147(1): 193-7. [MEDLINE: 10525141]

Tornwall ME, Virtamo J, Korhonen PA, Virtanen MJ, Albanes D, Huttunen JK. Postintervention effect of alpha tocopherol and beta carotene on different strokes: a 6-year follow-up of the Alpha Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study. Stroke 2004; 35(8): 1908-13. [MEDLINE: 15205487]

Varis K, Sipponen P, Laxen F, Samloff IM, Huttunen JK, Taylor PR, et al. Implications of serum pepsinogen I in early endoscopic diagnosis of gastric cancer and dysplasia. Helsinki Gastritis Study Group. Scandinavian Journal of Gastroenterology 2000; 35(9): 950-6. [MEDLINE: 11063155]

Varis K, Taylor PR, Sipponen P, Samloff IM, Heinonen OP, Albanes D, et al. Gastric cancer and premalignant lesions in atrophic gastritis: a controlled trial on the effect of supplementation with alpha-tocopherol and beta-carotene. The Helsinki Gastritis Study Group. Scandinavian Journal of Gastroenterology 1998; 33(3): 294-300. [MEDLINE: 9548624]

Virtamo J, Edwards BK, Virtanen M, Taylor PR, Malila N, Albanes D, et al. Effects of supplemental alpha-tocopherol and beta-carotene on urinary tract cancer: incidence and mortality in a controlled trial (Finland). Cancer Causes & Control 2000; 11(10): 933-9. [MEDLINE: 11142528]

* Virtamo J, Pietinen P, Huttunen JK, Korhonen P, Malila N, Virtanen MJ, et al. Incidence of cancer and mortality following alpha-tocopherol and beta-carotene supplementation: a postintervention follow-up. JAMA 2003; 290(4): 476-85. [MEDLINE: 12876090]

Woodson K, Tangrea JA, Barrett MJ, Virtamo J, Taylor PR, Albanes D. Serum alpha-tocopherol and subsequent risk of lung cancer among male smokers. Journal of the National Cancer Institute 1999; 91(20): 1738-43. [MEDLINE: 10528024]

Bonelli 1998 {published data only}

Bonelli L, Camoriano A, Ravelli P, Missale G, Bruzzi P, Aste H. Reduction of the incidence of metachronous adenomas of the large bowel by means of antioxidants. Proceedings of International Selenium Tellurium Development Association. Brussels, Belgium: Se-Te Press, 1998: 91-4.

CARET 2004Low {published data only}

Alfano CM, Klesges RC, Murray DM, Bowen DJ, McTiernan A, Vander Weg MW, et al. Physical activity in relation to all-site and lung cancer incidence and mortality in current and former smokers. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 2004; 13(12): 2233-41. [MEDLINE: 15598785]

Barnhart S, Keogh J, Cullen MR, Brodkin C, Liu D, Goodman G, et al. The CARET asbestos-exposed cohort: baseline characteristics and comparison to other asbestos-exposed cohorts. American Journal of Industrial Medicine 1997; 32(6): 573-81. [MEDLINE: 9358912]

Bowen DJ, Thornquist M, Anderson K, Barnett M, Powell C, Goodman G, et al. Stopping the active intervention: CARET. Controlled Clinical Trials 2003; 24: 39-50.

Brodkin CA, McCullough J, Stover B, Balmes J, Hammar S, Omenn GS, et al. Lobe of origin and histologic type of lung cancer associated with asbestos exposure in the Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET). American Journal of Industrial Medicine 1997; 32(6): 582-91. [MEDLINE: 9358913]

Challem JJ. Re: Risk factors for lung cancer and for intervention effects in CARET, the Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial. Journal of the National Cancer Institute 1997; 89(4): 325-6. [MEDLINE: 9048840]

Chuwers P, Barnhart S, Blanc P, Brodkin CA, Cullen M, Kelly T, et al. The protective effect of beta-carotene and retinol on ventilatory function in an asbestos-exposed cohort. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 1997; 155(3): 1066-71. [MEDLINE: 9116988]

Cullen MR, Barnett MJ, Balmes JR, Cartmel B, Redlich CA, Brodkin CA, et al. Predictors of lung cancer among asbestos-exposed men in the beta-carotene and retinol efficacy trial. American Journal of Epidemiology 2005; 161(3): 260-70. [MEDLINE: 15671258]

Goodman GE, Omenn GS. Carotene and retinol efficacy trial: lung cancer chemoprevention trial in heavy cigarette smokers and asbestos-exposed workers. CARET Coinvestigators and Staff. Advances in Experimental Medicine and Biology 1992; 320: 137-40. [MEDLINE: 1442278]

Goodman GE, Omenn GS, Thornquist MD, Lund B, Metch B, Gylys-Colwell I. The Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET) to prevent lung cancer in high-risk populations: pilot study with cigarette smokers. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 1993; 2(4): 389-96. [MEDLINE: 8348063]

Goodman GE, Schaffer S, Omenn GS, Chen C, King I. The association between lung and prostate cancer risk, and serum micronutrients: results and lessons learned from beta-carotene and retinol efficacy trial. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 2003; 12(6): 518-26. [MEDLINE: 12814997]

Goodman GE, Thornquist M, Kestin M, Metch B, Anderson G, Omenn GS. The association between participant characteristics and serum concentrations of beta-carotene, retinol, retinyl palmitate, and alpha-tocopherol among participants in the Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET) for prevention of lung cancer. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 1996; 5(10): 815-21. [MEDLINE: 8896893]

* Goodman GE, Thornquist MD, Balmes J, Cullen MR, Meyskens FL, Omenn GS, et al. The Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial: incidence of lung cancer and cardiovascular disease mortality during 6-year follow-up after stopping beta-carotene and retinol supplements. Journal of the National Cancer Institute 2004; 96(23): 1743-50. [MEDLINE: 15572756]

Goodman GE, Valanis B, Meyskens FL, Williams JH, Metch BJ, Thornquist MD, et al. Strategies for recruitment to a population-based lung cancer prevention trial: the CARET experience with heavy smokers. Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 1998; 7(5): 405-12. [MEDLINE: 9610790]

King IB, Kristal AR, Schaffer S, Thornquist M, Goodman GE. Serum trans-fatty acids are associated with risk of prostate cancer in Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 2005; 14(4): 988-92. [MEDLINE: 15824175]

Leo MA, Lieber CS. Re: Risk factors for lung cancer and for intervention effects in CARET, the Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial. Journal of the National Cancer Institute 1997; 89(22): 1722-3. [MEDLINE: 9390543]

Neuhouser ML, Patterson RE, Thornquist MD, Omenn GS, King IB, Goodman GE. Fruits and vegetables are associated with lower lung cancer risk only in the placebo arm of the Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET). Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 2003; 12(4): 350-8. [MEDLINE: 12692110]

Omenn GS. CARET, the Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial to prevent lung cancer in high-risk populations. Public Health Reviews 1991; 19(1-4): 205-8. [MEDLINE: 1844268]

Omenn GS, Goodman G, Grizzle J, Thornquist M, Rosenstock L, Barnhart S, et al. CARET, the Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial to prevent lung cancer in asbestos-exposed workers and in smokers. Anticancer Drugs 1991; 2(1): 79-86. [MEDLINE: 1958856]

Omenn GS, Goodman G, Grizzle J, Thornquist M, Rosenstock L, Barnhart S, et al. Recruitment for the Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET) to prevent lung cancer in smokers and asbestos-exposed workers. Western Journal of Medicine 1992; 156(5): 540-4. [MEDLINE: 1595284]

Omenn GS, Goodman G, Thornquist M, Barnhart S, Balmes J, Cherniack M, et al. Chemoprevention of lung cancer: the Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET) in high-risk smokers and asbestos-exposed workers. IARC Scientific Publications 1996; 136: 67-85. [MEDLINE: 8791118]

Omenn GS, Goodman G, Thornquist M, Grizzle J, Rosenstock L, Barnhart S, et al. The Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET) for chemoprevention of lung cancer in high risk populations: smokers and asbestos-exposed workers. Cancer Research 1994; 54(7 Suppl): 2038s-2043s. [MEDLINE: 8137335]

Omenn GS, Goodman GE, Thornquist M, Brunzell JD. Long-term vitamin A does not produce clinically significant hypertriglyceridemia: results from CARET, the Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 1994; 3(8): 711-3. [MEDLINE: 7881345]

Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD, Balmes J, Cullen MR, Glass A. Risk factors for lung cancer and for intervention effects in CARET, the Beta-Carotene and Retinol Efficasy Trial. Journal of the National Cancer Institute 1996; 88(21): 1550-9.

Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD, Balmes J, Cullen MR, Glass A, et al. Effects of a combination of beta carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease. New England Journal of Medicine 1996; 334(18): 1150-5.

Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD, Rosenstock L, Barnhart S, Gylys-Colwell I, et al. The Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET) to prevent lung cancer in high-risk populations: pilot study with asbestos-exposed workers. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 1993; 2(4): 381-7.

Redlich CA, Chung JS, Cullen MR, Blaner WS, Van-Bennekum AM, Berglund L. Effect of long-term beta-carotene and vitamin A on serum cholesterol and triglyceride levels among participants in the Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET). Atherosclerosis 1999; 143(2): 427-34. [MEDLINE: 10217373]

Smigel K. Beta carotene fails to prevent cancer in two major studies; CARET intervention stopped. Journal of the National Cancer Institute 1996; 88(3-4): 145. [MEDLINE: 8632485]

Sondik EJ. CARET study: women included. Science 1991; 254(5030): 360. [MEDLINE: 1925587]

Thornquist MD, Edelstein C, Goodman GE, Omenn GS. Streamlining IRB review in multisite trials through single-study IRB Cooperative Agreements: experience of the Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET). Controlled Clinical Trials 2002; 23(1): 80-6. [MEDLINE: 11852169]

Thornquist MD, Omenn GS, Goodman GE, Grizzle JE, Rosenstock L, et al. Statistical design and monitoring of the Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET). Controlled Clinical Trials 1993; 14(4): 308-24. [MEDLINE: 8365195]

Thornquist MD, Patrick DL, Omenn GS. Participation and adherence among older men and women recruited to the Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET). Gerontologist 1991; 31(5): 593-7. [MEDLINE: 1778482]

Thornquist MD, Urban N, Tseng A, Edelstein C, Lund B, Omenn GS. Research cost analyses to aid in decision making in the conduct of a large prevention trial, CARET. Carotene and Retinol Efficacy Trial. Controlled Clinical Trials 1993; 14(4): 325-39. [MEDLINE: 8365196]

Vaidya JS. Does CARET reduce lung cancer and heart disease?. National Medical Journal of India 1997; 10(1): 47. [MEDLINE: 9069714]

Valanis B, Blank J, Glass A. Mailing strategies and costs of recruiting heavy smokers in CARET, a large chemoprevention trial. Controlled Clinical Trials 1998; 19(1): 25-38. [MEDLINE: 9492967]

Chandra 1992 {published data only}

Carpenter KJ, Roberts S, Sternberg S. Nutrition and immune function: a 1992 report. Lancet 2003; 361(9376): 2247-8. [MEDLINE: 12842391]

* Chandra RK. Effect of vitamin and trace-element supplementation on immune responses and infection in elderly subjects. Lancet 1992; 340(8828): 1124-7. [MEDLINE: 1359211]

Schorah CJ. Micronutrient provision in elderly subjects. Lancet 1993; 341(8840): 306-7. [MEDLINE: 8093941]

CHAOS 1996Low {published data only}

Davey PJ, Schulz M, Gliksman M, Dobson M, Aristides M, Stephens NG. Cost-effectiveness of vitamin E therapy in the treatment of patients with angiographically proven coronary narrowing (CHAOS trial). Cambridge Heart Antioxidant Study. American Journal of Cardiology 1998; 82(4): 414-7. [MEDLINE: 9723625]

Mitchinson MJ, Stephens NG, Parsons A, Bligh E, Schofield PM, Brown MJ. Mortality in the CHAOS trial. Lancet 1999; 353(9150): 381-2. [MEDLINE: 9950454]

Morike EM. Vitamin E treatment of patients with coronary disease (Cambridge Heart Antioxidant Study - CHAOS). Deutsche Medizinische Wochenschrift 1996; 121(21): A9. [MEDLINE: 8646973]

Niki E, Noguchi N. CHAOS (Cambridge Heart Antioxidant Study). Nippon Rinsho 2001; 59(Suppl 3): 448-51. [MEDLINE: 11347112]

* Stephens NG, Parsons A, Schofield PM, Kelly F, Cheeseman K, Mitchinson MJ. Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS). Lancet 1996; 347(9004): 781-6. [MEDLINE: 8622332]

Collins 2003Low {published data only}

Collins EG, Edwin Langbein W, Orebaugh C, Bammert C, Hanson K, Reda D, et al. PoleStriding exercise and vitamin E for management of peripheral vascular disease. Medicine & Science in Sports & Exercise 2003; 35(3): 384-93.

Correa 2000Low {published data only}

* Correa P, Fontham ET, Bravo JC, Bravo LE, Ruiz B, Zarama G, et al. Chemoprevention of gastric dysplasia: randomized trial of antioxidant supplements and anti-Helicobacter pylori therapy. Journal of the National Cancer Institute 2000; 92(23): 1881-8. [MEDLINE: 11106679]

Correa P, Fontham ETH, Bravo JC, Bravo LE, Ruiz B, Zarama G, et al. Re: Chemoprevention of gastric dysplasia: randomized trial of antioxidant supplements and anti-Helicobacter pylori therapy. Journal of the National Cancer Institute 2001; 93(7): 559.

Gail MH, Brown LM, You WC. Re: Chemoprevention of gastric dysplasia: randomized trial of antioxidant supplements and anti-Helicobacter pylori therapy. Journal of the National Cancer Institute 2001; 93(7): 559-60. [MEDLINE: 11287457]

Mera R, Fontham ET, Bravo LE, Bravo JC, Piazuelo MB, Camargo MC, et al. Long term follow up of patients treated for Helicobacter pylori infection. Gut 2005; 54(11): 1536-40. [MEDLINE: 15985559]

Ruiz B, Garay J, Correa P, Fontham ET, Bravo JC, Bravo LE, et al. Morphometric evaluation of gastric antral atrophy: improvement after cure of Helicobacter pylori infection. American Journal of Gastroenterology 2001; 96(12): 3281-7.

DATATOP 2005Low {published data only}

Ben-Shlomo Y, Head J, Lees AJ. Mortality in DATATOP. Annals of Neurology 1999; 45(1): 138-9. [MEDLINE: 9894892]

Heikkila RE, Terleckyj I, Sieber BA. Monoamine oxidase and the bioactivation of MPTP and related neurotoxins: relevance to DATATOP. Journal of Neural Transmission. Supplementum 1990; 32: 217-27. [MEDLINE: 2128498]

Jankovic J, McDermott M, Carter J, Gauthier S, Goetz C, Golbe L, et al. Variable expression of Parkinson's disease: a base-line analysis of the DATATOP cohort. The Parkinson Study Group. Neurology 1990; 40(10): 1529-34.

Landau WM. Clinical neuromythology IX. Pyramid sale in the bucket shop: DATATOP bottoms out. Neurology 1990; 40(9): 1337-9. [MEDLINE: 2118239]

LeWitt P, Oakes D, Cui L. The need for levodopa as an end point of Parkinson's disease progression in a clinical trial of selegiline and alpha-tocopherol. Parkinson Study Group. Movement disorders 1997; 12(2): 183-9. [MEDLINE: 9087976]

LeWitt PA. Deprenyl's effect at slowing progression of parkinsonian disability: the DATATOP study. The Parkinson Study Group. Acta Neurologica Scandinavica. Supplementum 1991; 136: 79-86. [MEDLINE: 1801542]

Maki-Ikola O, Heinonen E. Study design problems of DATATOP study analysis. Annals of Neurology 1996; 40(6): 946-8. [MEDLINE: 9007106]

* Marras C, McDermott MP, Rochon PA, Tanner CM, Naglie G, Rudolph A. Survival in Parkinson disease: thirteen-year follow-up of the DATATOP cohort. Neurology 2005; 64(1): 87-93. [MEDLINE: 15642909]

Miklya I, Knoll B, Knoll J. A pharmacological analysis elucidating why, in contrast to (-)-deprenyl (selegiline), alpha-tocopherol was ineffective in the DATATOP study. Life Sciences 2003; 72(23): 2641-8. [MEDLINE: 12672509]

Oakes D. Antiparkinson efficacy of deprenyl. DATATOP Steering Committee of Parkinson Study Group. Annals of Neurology 1993; 34(4): 634. [MEDLINE: 8215256]

Parkinson Study Group. Cerebrospinal fluid homovanillic acid in the DATATOP study on Parkinson's disease. Archives of Neurology 1995; 52(3): 237-45. [MEDLINE: 7872875]

Parkinson Study Group. DATATOP: a multicenter controlled clinical trial in early Parkinson's disease. Archives of Neurology 1989; 46(10): 1052-60. [MEDLINE: 2508608]

Parkinson Study Group. DATATOP and clinical neuromythology IX. Neurology 1991; 41(6): 771-7. [MEDLINE: 1904562]

Parkinson Study Group. Impact of deprenyl and tocopherol treatment on Parkinson's disease in DATATOP patients requiring levodopa. Annals of Neurology 1996; 39(1): 37-45. [MEDLINE: 8572664]

Parkinson Study Group. Impact of deprenyl and tocopherol treatment on Parkinson's disease in DATATOP subjects not requiring levodopa. Annals of Neurology 1996; 39(1): 29-36. [MEDLINE: 8572663]

Parkinson Study Group. Mortality in DATATOP: a multicenter trial in early Parkinson's disease. Annals of Neurology 1998; 43(3): 318-25. [MEDLINE: 9506548]

Parkinson Study Group. Neuromythology IX and DATATOP. Neurology 1991; 41(10): 1703-4. [MEDLINE: 1922831]

Schneider E. DATATOP-study: significance of its results in the treatment of Parkinson's disease. Journal of Neural Transmission. Supplementum 1995; 46: 391-7. [MEDLINE: 8821074]

Shoulson I. DATATOP: a decade of neuroprotective inquiry. Parkinson Study Group. Deprenyl and tocopherol antioxidative therapy of parkinsonism. Annals of Neurology 1998; 44(3 Suppl 1): S160-S166.

Shoulson I. Deprenyl and tocopherol antioxidative therapy of parkinsonism (DATATOP). Parkinson Study Group. Acta Neurologica Scandinavica. Supplementum 1989; 126: 171-5. [MEDLINE: 2515723]

Vatassery GT, Fahn S, Kuskowski MA. Alpha tocopherol in CSF of subjects taking high-dose vitamin E in the DATATOP study. Parkinson Study Group. Neurology 1998; 50(6): 1900-2. [MEDLINE: 9633757]

Ward CD. Does selegiline delay progression of Parkinson's disease? A critical re-evaluation of the DATATOP study. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 1994; 57(2): 217-20. [MEDLINE: 8126510]

DATOR 2004Low {published data only}

Manuel-Y-Keenoy B, Vinckx M, Vertommen J, Van Gaal L, De Leeuw I. Impact of vitamin E supplementation on lipoprotein peroxidation and composition in type 1 diabetic patients treated with atorvastatin. Atherosclerosis 2004; 175(2): 369-76.

de la Maza 1995 {published data only}

de la Maza MP, Petermann M, Bunout D, Hirsch S. Effects of long-term vitamin E supplementation in alcoholic cirrhotics. Journal of the American College of Nutrition 1995; 14(2): 192-6. [MEDLINE: 7790695]

de Waart 2001 {published data only}

de Waart FG, Kok FJ, Smilde TJ, Hijmans A, Wollersheim H, Stalenhoef AF. Effect of glutathione S-transferase M1 genotype on progression of atherosclerosis in lifelong male smokers. Atherosclerosis 2001; 158(1): 227-31. [MEDLINE: 11500195]

Desnuelle 2001Low {published data only}

Desnuelle C, Dib M, Garrel C, Favier A. A double-blind, placebo-controlled randomized clinical trial of alpha-tocopherol (vitamin E) in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis. ALS Riluzole-Tocopherol Study Group. Amyotrophic Lateral Sclerosis and Other Motor Neuron Disorders 2001; 2(1): 9-18. [MEDLINE: 11465936]

Gillilan 1977 {published data only}

Gillilan RE, Mondell B, Warbasse JR. Quantitative evaluation of vitamin E in the treatment of angina pectoris. American Heart Journal 1977; 93(4): 444-9. [MEDLINE: 320856]

Girodon 1997 {published data only}

Girodon F, Lombard M, Galan P, Brunet-Lecomte P, Monget AL, Arnaud J, et al. Effect of micronutrient supplementation on infection in institutionalized elderly subjects: a controlled trial. Annals of Nutrition & Metabolism 1997; 41(2): 98-107. [MEDLINE: 9267584]

GISSI 1999 {published data only}

Barzi F, Woodward M, Marfisi RM, Tavazzi L, Valagussa F, Marchioli R, et al. Mediterranean diet and all-causes mortality after myocardial infarction: results from the GISSI-Prevenzione trial. European Journal of Clinical Nutrition 2003; 57(4): 604-11. [MEDLINE: 12700623]

Franzosi MG, Brunetti M, Marchioli R, Marfisi RM, Tognoni G, Valagussa F, et al. Cost-effectiveness analysis of n-3 polyunsaturated fatty acids (PUFA) after myocardial infarction: results from Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto (GISSI)-Prevenzione Trial. Pharmacoeconomics 2001; 19(4): 411-20. [MEDLINE: 11383757]

Harrison R, Burr M, Elton P. GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999; 354(9189): 1554-5. [MEDLINE: 10551519]

Hopper L, Ness A, Higgins JP, Moore T, Ebrahim S. GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999; 354(9189): 1557. [MEDLINE: 10551523]

Jialal I, Devaraj S, Huet BA, Traber M. GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999; 354: 1554. [MEDLINE: 10551518]

Leaf A. On the reanalysis of the GISSI-Prevenzione. Circulation 2002; 105(16): 1874-5. [MEDLINE: 11997268]

Marchioli R. Results of GISSI Prevenzione: diet, drugs, and cardiovascular risk. Researchers of GISSI Prevenzione. Cardiologia 1999; 44(Suppl 1 (Pt 2)): 745-6. [MEDLINE: 12503535]

Marchioli R, Avanzini F, Barzi F, Chieffo C, Di Castelnuovo A, GISSI-Prevenzione Investigators, et al. Assessment of absolute risk of death after myocardial infarction by use of multiple-risk-factor assessment equations: GISSI-Prevenzione mortality risk chart. European Heart Journal 2001; 22(22): 2085-103. [MEDLINE: 11686666]

Marchioli R, Schweiger C, Tavazzi L, Valagussa F. Efficacy of n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: results of GISSI-Prevenzione trial. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico. Lipids 2001; 36 Suppl: S119-S126. [MEDLINE: 11837985]

Marchioli R, Valagussa F. The results of the GISSI-Prevenzione trial in the general framework of secondary prevention. European Heart Journal 2000; 21(12): 949-52. [MEDLINE: 10901501]

Ng W, Tse HF, Lau CP. GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999; 354(9189): 1555-6. [MEDLINE: 10551521]

* Researchers of GISSI Prevenzione. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto miocardico. Lancet 1999; 354(9177): 447-55. [MEDLINE: 10465168]

Salen P, de Lorgeril M. GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999; 354(9189): 1555. [MEDLINE: 10551520]

Singh RB. GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999; 354(9189): 1556-7. [MEDLINE: 10551522]

Stone NJ. Abstract The Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardio (GISSI)-Prevenzione Trial on fish oil and vitamin E supplementation in myocardial infarction survivors. Current Cardiology Reports 2000; 2(5): 445-51. [MEDLINE: 10980913]

Stone NJ. The Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardio (GISSI) - Prevenzione trial on fish oil and vitamin E supplementation in myocardial infarction survivors. Current Cardiology Reports 2000; 2(5): 445-51. [MEDLINE: 10980913]

Valagussa F. Secondary prevention and contribution of the GISSI-Prevenzione. Italian Heart Journal. Supplement 2001; 2(10): 1137-8. [MEDLINE: 11723623]

Graat 2002Low {published data only}

Graat JM, Schouten EG, Kok FJ. Effect of daily vitamin E and multivitamin-mineral supplementation on acute respiratory tract infections in elderly persons: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 288(6): 715-21. [MEDLINE: 12169075]

Graf 2005Low {published data only}

Graf M, Ecker D, Horowski R, Kramer B, Riederer P, Gerlach M, et al. High dose vitamin E therapy in amyotrophic lateral sclerosis as add-on therapy to riluzole: results of a placebo-controlled double-blind study. Journal of Neural Transmission 2005; 112(5): 649-60. [MEDLINE: 15517433]

HATS 2001Low {published data only}

* Brown BG, Zhao XQ, Chait A, Fisher LD, Cheung MC, Morse JS, et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. New England Journal of Medicine 2001; 345(22): 1583-92. [MEDLINE: 11757504]

Freedman JE. Antioxidant versus lipid-altering therapy - some answers, more questions. New England Journal of Medicine 2001; 345(22): 1636-7. [MEDLINE: 11757512]

Lepor NE. Coronary artery disease. Prevention with statin and niacin. Reviews in Cardiovascular Medicine 2001; 3(4): 205-6. [MEDLINE: 12556756]

Hogarth 1996 {published data only}

Hogarth MB, Marshall P, Lovat LB, Palmer AJ, Frost CG, Fletcher AE, et al. Nutritional supplementation in elderly medical in-patients: a double-blind placebo-controlled trial. Age and Ageing 1996; 25(6): 453-7. [MEDLINE: 9003882]

HOPE TOO 2005Low {published data only}

Bosch J, Lonn E, Pogue J, Arnold JM, Dagenais GR, Yusuf S, et al. Long-term effects of ramipril on cardiovascular events and on diabetes: results of the HOPE study extension. Circulation 2005; 112(9): 1339-46. [MEDLINE: 16129815]

Gerstein HC. Reduction of cardiovascular events and microvascular complications in diabetes with ACE inhibitor treatment: HOPE and MICRO-HOPE. Diabetes/Metabolism Research and Reviews 2002; 18(Suppl 3): s82-s85. [MEDLINE: 12324991]

Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in patients with diabetis mellitus: results of the HOPE study and MIRCO-HOPE substudy. Lancet 2000; 355(9200): 253-9. [MEDLINE: 10675071]

Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000; 355(9200): 253-9. [MEDLINE: 10675071]

Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. The HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) Study: the design of a large, simple randomized trial of an angiotensin-converting enzyme inhibitor (ramipril) and vitamin E in patients at high risk of cardiovascular events. Canadian Journal of Cardiology 1996; 12(2): 127-37. [MEDLINE: 8605634]

Lamy A, Yusuf S, Pogue J, Gafni A, Heart Outcomes Prevention Evaluation Investigators. Cost implications of the use of ramipril in high-risk patients based on the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) study. Circulation 2003; 107(7): 960-5. [MEDLINE: 12600907]

* Lonn E, Bosch J, Yusuf S, Sheridan P, Pogue J, Arnold JM, et al. Effects of long-term vitamin E supplementation on cardiovascular events and cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 293(11): 1338-47. [MEDLINE: 15769967]

Lonn E, Mathew J, Pogue J, Johnstone D, Danisa K, Bosch J, et al. Relationship of electrocardiographic left ventricular hypertrophy to mortality and cardiovascular morbidity in high-risk patients. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2003; 10(6): 420-8. [MEDLINE: 14671464]

Lonn E, Roccaforte R, Yi Q, Dagenais G, Sleight P, Bosch J, et al. Effect of long-term therapy with ramipril in high-risk women. Journal of the American College of Cardiology 2002; 40(4): 693-702. [MEDLINE: 12204499]

Lonn E, Yusuf S, Hoogwerf B, Pogue J, Yi Q, Zinman B, et al. Effects of vitamin E on cardiovascular and microvascular outcomes in high-risk patients with diabetes: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Diabetes Care 2002; 25(11): 1919-27. [MEDLINE: 12401733]

Lonn E, Yusuf S, Hoogwerf B, Pogue J, Yi Q, Zinman B, et al. Effects of vitamin E on cardiovascular and microvascular outcomes in high-risk patients with diabetes: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Diabetets Care 2002; 25(11): 1919-27.

Mann JF, Gerstein HC, Pogue J, Bosch J, Yusuf S. Renal insufficiency as a predictor of cardiovascular outcomes and the impact of ramipril: the HOPE randomized trial. Annals of Internal Medicine 2001; 134(8): 629-36. [MEDLINE: 11304102]

Mann JF, Gerstein HC, Yi QL, Franke J, Lonn EM, Hoogwerf BJ, et al. Progression of renal insufficiency in type 2 diabetes with and without microalbuminuria: results of the Heart Outcomes and Prevention Evaluation (HOPE) randomized study. American Journal of Kidney Diseases 2003; 42(5): 936-42. [MEDLINE: 14582037]

Mann JF, Gerstein HC, Yi QL, Lonn EM, Hoogwerf BJ, Rashkow A, et al. Development of renal disease in people at high cardiovascular risk: results of the HOPE randomized study. Journal of the American Society of Nephrology 2003; 14(3): 641-7. [MEDLINE: 12595499]

Mann JF, Lonn EM, Yi Q, Gerstein HC, Hoogwerf BJ, Pogue J, et al. Effects of vitamin E on cardiovascular outcomes in people with mild-to-moderate renal insufficiency: results of the HOPE study. Kidney International 2004; 65(4): 1375-80. [MEDLINE: 15086477]

Mann JF, Yi QL, Sleight P, Dagenais GR, Gerstein HC, Lonn EM, et al. Serum potassium, cardiovascular risk, and effects of an ACE inhibitor: results of the HOPE study. Clinical Nephrology 2005; 63(8): 181-7. [MEDLINE: 15786818]

McQueen MJ, Lonn E, Gerstein HC, Bosch J, Yusuf S. The HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) Study and its consequences. Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation. Supplementum 2005; 240: 143-56. [MEDLINE: 16112972]

Ostergren J, Sleight P, Dagenais G, Danisa K, Bosch J, Qilong Y, et al. Impact of ramipril in patients with evidence of clinical or subclinical peripheral arterial disease. European Heart Journal 2004; 25(1): 17-24. [MEDLINE: 14683738]

Sharpe N. The HOPE TIPS: The HOPE Study translated into practices. Cardiovascular Drugs and Therapy 2005; 19(3): 197-201. [MEDLINE: 16142597]

Teo KK, Mitchell LB, Pogue J, Bosch J, Dagenais G, Yusuf S, et al. Effect of ramipril in reducing sudden deaths and nonfatal cardiac arrests in high-risk individuals without heart failure or left ventricular dysfunction. Circulation 2004; 110(11): 1413-7. [MEDLINE: 15353497]

Yusuf S, Dagenais G, Pogue J, Bosch J, Sleight P. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. New England Journal of Medicine 2000; 342(3): 154-60. [MEDLINE: 10639540]

Yusuf S, Gerstein H, Hoogwerf B, Pogue J, Bosch J, Wolffenbuttel BH, et al. Ramipril and the development of diabetes. JAMA 2001; 286(15): 1882-5. [MEDLINE: 11597291]

Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effect of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. New England Journal of Medicine 2000; 342(3): 145-53. [MEDLINE: 10639539]

HPS 2002Low {published data only}

Armitage J, Collins R. Need for large scale randomised evidence about lowering LDL cholesterol in people with diabetes mellitus: MRC/BHF Heart Protection Study and other major trials. Heart 2000; 84(4): 357-60. [MEDLINE: 10995396]

Bates CJ. MRC/BHF Heart Protection Study. Lancet 2002; 360(9347): 1781-2. [MEDLINE: 12480450]

Brown MJ. MRC/BHF Heart Protection Study. Lancet 2002; 360(9347): 1782. [MEDLINE: 12480451]

Collins R, Armitage J, Parish S, Sleight P, Peto R. MRC/BHF Heart Protection Study. Lancet 2002; 360(9347): 1783-4. [MEDLINE: 12480453]

Collins R, Peto R, Armitage J. The MRC/BHF Heart Protection Study: preliminary results. International Journal of Clinical Practice 2002; 56(1): 53-6. [MEDLINE: 11831837]

Durrington PN. MRC/BHF Heart Protection Study. Lancet 2002; 360(9347): 1781. [MEDLINE: 12480449]

Farmer JA. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomized, placebo-controlled trial. Current Atherosclerosis Reports 2003; 5(2): 93-4. [MEDLINE: 12573191]

Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering therapy and of antioxidant vitamin supplementation in a wide range of patients at increased risk of coronary heart disease death: early safety and efficacy experience. European Heart Journal 1999; 20(10): 725-41. [MEDLINE: 10329064]

Kris-Etherton PM. MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Current Atherosclerosis Reports 2002; 4(6): 411-2. [MEDLINE: 12361485]

Kulbertus H, Scheen AJ. Clinical study of the month. The MRC/BHF Heart Protection Study [L'etude clinique du mois. La MRC/BHF Heart Protection Study]. Revue Medicale de Liege 2002; 57(9): 613-6. [MEDLINE: 12440352]

Kumana CR, Cheung BM, Lauder IJ. MRC/BHF Heart Protection Study. ACP Journal Club 2003; 138(2): A15. [MEDLINE: 12614142]

* MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; Vol. 360, issue 9326: 23-33.

MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering therapy and of antioxidant vitamin supplementation in a wide range of patients at increased risk of coronary heart disease death: early safety and efficacy experience. European Heart Jornal 1999; 20: 725-41.

MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomized placebo controlled trial. Lancet 2002; 360(9326): 7-22.

Robins SJ, Despres JP. MRC/BHF Heart Protection Study. Lancet 2002; 360(9347): 1780. [MEDLINE: 12480447]

Vaughan CJ, Buckley BM. MRC/BHF Heart Protection Study. Lancet 2002; 360(9347): 1780-1. [MEDLINE: 12480446]

Violi F, Micheletta F, Iuliano L. MRC/BHF Heart Protection Study. Lancet 2002; 360(9347): 1782-3. [MEDLINE: 12480452]

Wald N, Law M. MRC/BHF Heart Protection Study. Lancet 2002; 360(9347): 1781. [MEDLINE: 12480448]

Jacobson 2000Low {published data only}

Jacobson JS, Begg MD, Wang LW, Wang Q, Agarwal M, Norkus E. Effects of a 6-month vitamin intervention on DNA damage in heavy smokers. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 2000; 9(12): 1303-11. [MEDLINE: 11142415]

LAST 2004Low {published data only}

Richer S, Stiles W, Statkute L, Pulido J, Frankowski J, Rudy D, et al. Double-masked, placebo-controlled, randomized trial of lutein and antioxidant supplementation in the intervention of atrophic age-related macular degeneration: the Veterans LAST study (Lutein Antioxidant Supplementation Trial). Optometry 2004; 75(4): 216-30. [MEDLINE: 15117055]

Limburg 2005Low {published data only}

Limburg PJ, Wei W, Ahnen DJ, Qiao Y, Hawk ET, Wang G, et al. Randomized, placebo-controlled, esophageal squamous cell cancer chemoprevention trial of selenomethionine and celecoxib. Gastroenterology 2005; 129(3): 863-73. [MEDLINE: 16143126]

MAVIS 2005 Low {published data only}

Avenell A, Campbell MK, Cook JA, Hannaford PC, Kilonzo MM, McNeill G, et al. Effect of multivitamin and multimineral supplements on morbidity from infections in older people (MAVIS trial): pragmatic, randomised, double blind, placebo controlled trial. BMJ 2005; 331(7512): 324-9. [MEDLINE: 16081445]

McKeown-Eyssen 1988 {published data only}

McKeown-Eyssen G, Holloway C, Jazmaji V, Bright-See E, Dion P, Bruce WR. A randomized trial of vitamins C and E in the prevention of recurrence of colorectal polyps. Cancer Research 1988; 48(16): 4701-5. [MEDLINE: 3293777]

Meydani 2004Low {published data only}

Hemila H, Kaprio J. Vitamin E and respiratory tract infections in elderly persons. JAMA 2004; 292(23): 2834. [MEDLINE: 15598911]

* Meydani SN, Leka LS, Fine BC, Dallal GE, Keusch GT, Singh MF, et al. Vitamin E and respiratory tract infections in elderly nursing home residents: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292(7): 828-36. [MEDLINE: 15315997]

Mezey 2004Low {published data only}

Mezey E, Potter JJ, Rennie-Tankersley L, Caballeria J, Pares A. A randomized placebo controlled trial of vitamin E for alcoholic hepatitis. Journal of Hepatology 2004; 40: 40-6.

MINVITAOX 1999Low {published data only}

Girodon F, Galan P, Monget AL, Boutron-Ruault MC, Brunet-Lecomte P, Preziosi P, et al. Impact of trace elements and vitamin supplementation on immunity and infections in institutionalized elderly patients: a randomized controlled trial. MIN. VIT. AOX. Geriatric Network. Archives of Internal Medicine 1999; 159(7): 748-54. [MEDLINE: 10218756]

Mooney 2005Low {published data only}

Mooney LA, Madsen AM, Tang D, Orjuela MA, Tsai WY, Garduno ER, et al. Antioxidant vitamin supplementation reduces benzo(a)pyrene-DNA adducts and potential cancer risk in female smokers. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 2005; 14(1): 237-42. [MEDLINE: 15668500]

Murphy 1992Low {published data only}

Murphy S, West KP, Greenough WB, Cherot E, Katz J, Clement L. Impact of vitamin A supplementation on the incidence of infection in elderly nursing-home residents: a randomized controlled trial. Age and Ageing 1992; 21(6): 435-9. [MEDLINE: 1471582]

NIT1 1993 {published data only}

Blot WJ, Li JY. Some considerations in the design of a Nutritional Intervention Trial in Linxian, People's Republic of China. National Cancer Institute Monographs 1984; 69: 29-34.

* Blot WJ, Li JY, Taylor PR, Guo W, Dawsey S, Wang GQ, et al. Nutrition intervention trials in Linxian, China: supplementation with specific vitamin/mineral combinations, cancer incidence, and disease-specific mortality in the general population. Journal of the National Cancer Institute 1993; 85(18): 1483-92.

Blot WJ, Li JY, Taylor PR, Guo W, Dawsey SM, Li B. The Linxian trials: mortality rates by vitamin-mineral intervention group. American Journal of Clinical Nutrition 1995; 62(suppl): 1424s-1426s.

Li B, Taylor PR, Li JY, Dawsey SM, Wang W, Tangrea JA, et al. Linxian Nutrition Intervention Trials. Design, methods, participant characteristics, and compliance. Annals of Epidemiology 1993; 3(6): 577-85. [MEDLINE: 7921303]

Li JY. Vitamins and minerals in cancer: The Nutrition Intervention Trials in Linxian, China. Medecine Biologie Environnement 1998; 26(2): 187-209.

Mark SD, Qiao YL, Dawsey SM, Wu YP, Katki H, Gunter EW, et al. Prospective study of serum selenium levels and incident esophageal and gastric cancers. Journal of the National Cancer Institute 2000; 92(21): 1753-63.

Taylor PR, Li B, Dawsey SM, Li JY, Yang CS, Guo W, et al. Prevention of esophageal cancer: the Nutrition Intervention Trials in Linxian, China. Linxian Nutrition Intervention Trials Study Group. Cancer Research 1994; 54(7 Suppl): 2029s-2031s.

Wang GQ, Dawsey SM, Li JY, Taylor PR, Li B, Blot WJ, et al. Effects of vitamin/mineral supplementation on the prevalence of histological dysplasia and early cancer of the esophagus and stomach: results from the General Population Trial in Linxian, China. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 1994; 3(2): 161-6.

NIT2 1993Low {published data only}

Li JY, Li B, Blot WJ, Taylor PR. Preliminary report on the results of Nutrition Prevention Trials of cancer and other common diseases among residents in Linxian, China. (Zhonghua Zhong Liu Za Zhi) Chinese Journal of Oncology 1993; 15(3): 165-81.

* Li JY, Taylor PR, Li B, Dawsey S, Wang GQ, Ershow AG, et al. Nutrition Intervention Trials in Linxian, China: multiple vitamin/mineral supplementation, cancer incidence, and disease-specific mortality among adults with esophageal dysplasia. Journal of the National Cancer Institute 1993; 85(18): 1492-8. [MEDLINE: 8360932]

Mark SD, Liu SF, Li JY, Gail MH, Shen Q, Dawsey SM, et al. The effect of vitamin and mineral supplementation on esophageal cytology: results from the Linxian Dysplasia Trial. International Journal of Cancer 1994; 57(2): 162-6.

Taylor PR, Wang GQ, Dawsey SM, Guo W, Mark SD, Li JY, et al. Effect of nutrition Intervention on intermediate endpoints in esophageal and gastric carcinogenesis. American Journal of Clinical Nutrition 1995; 62 (Suppl): 1420s-1423s.

NPCT 1996Low {published data only}

* Clark LC, Combs GF, Turnbull BW, Slate EH, Chalker DK, Chow J, et al. Effects of selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma of the skin. A randomized controlled trial. Journal of American Medical Association 1996; 276(24): 1957-63.

Clark LC, Dalkin B, Krongrad A, Combs GF, Turnbull BW, Slate EH, et al. Decreased incidence of prostate cancer with selenium supplementation: results of a double-blind cancer prevention trial. British Journal of Urology 1998; 81(5): 730-4. [MEDLINE: 9634050]

Combs GF, Clark LC, Turnbull BW. Reduction of cancer risk with an oral supplement of selenium. Biomedical and Environmental Sciences 1997; 10(2-3): 227-34.

Combs GF. Impact of selenium and cancer-prevention findings on the nutrition-health paradigm. Nutrition and Cancer 2001; 40(1): 6-11. [MEDLINE: 11799925]

Combs GF, Clark LC, Turnbull BW. Reduction of cancer mortality and incidence by selenium supplementation. Medizinische Klinik 1997; 92(Suppl 3): 42-5.

Duffield-Lillico AJ, Reid ME, Turnbull BW, Combs Jr GF, Slate EH, Fischbach LA. Baseline characteristics and the effect of selenium supplementation on cancer incidence in a randomized clinical trial: a summary report of the Nutritional Prevention of Cancer Trial. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 2002; 11(7): 630-9.

Redman C, Xu MJ, Peng YM, Scott JA, Payne C, Clark LC, et al. Involvement of polyamines in selenomethionine induced apoptosis and mitotic alterations in human tumor cells. Carcinogenesis 1997; 18(6): 1195-202. [MEDLINE: 9214603]

Reid ME, Duffield-Lillico AJ, Garland L, Turnbull BW, Clark LC, Marshall JR. Selenium supplementation and lung cancer incidence: an update of the Nutritional Prevention of Cancer Trial. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 2002; 11(11): 1285-91. [MEDLINE: 12433704]

NSCPT 1999Low {published data only}

Darlington S, Williams G, Neale R, Frost C, Green A. A randomized controlled trial to assess sunscreen application and beta carotene supplementation in the prevention of solar keratoses. Archives of Dermatology 2003; 139(4): 451-5. [MEDLINE: 12707092]

Green A, Battistutta D, Hart V, Leslie D, Marks G, Williams G, et al. The Nambour Skin Cancer and Actinic Eye Disease Prevention Trial: design and baseline characteristics of participants. Controlled Clinical Trials 1994; 15(6): 512-22. [MEDLINE: 7851112]

* Green A, Williams G, Neale R, Hart V, Leslie D, Parsons P, et al. Daily sunscreen application and betacarotene supplementation in prevention of basal-cell and squamous-cell carcinomas of the skin: a randomised controlled trial. Lancet 1999; 354(9180): 723-9. [MEDLINE: 10475183]

Penn 1991 {published data only}

Penn ND, Purkins L, Kelleher J, Heatley RV, Mascie-Taylor BH, Belfield PW. The effect of dietary supplementation with vitamins A, C and E on cell-mediated immune function in elderly long-stay patients: a randomized controlled trial. Age and Ageing 1991; 20(3): 169-74. [MEDLINE: 1853789]

PHS 1996Low {published data only}

Albert CM, Gaziano JM, Willett WC, Manson JE. Nut consumption and decreased risk of sudden cardiac death in the Physicians' Health Study. Archives of Internal Medicine 2002; 162(12): 1382-7. [MEDLINE: 12076237]

Andreotti F, Burzotta F, De-Stefano V, Maseri A, Iacoviello L. The G20210A prothrombin mutation and the Physicians' Health Study. Circulation 2000; 101(21): E207-E208. [MEDLINE: 10831536]

Berger K, Kase CS, Buring JE. Interobserver agreement in the classification of stroke in the Physicians' Health Study. Stroke 1996; 27(2): 238-42. [MEDLINE: 8571416]

Buring JE, Hebert P, Romero J, Kittross A, Cook N, Manson J, et al. Migraine and subsequent risk of stroke in the Physicians' Health Study. Archives of Neurology 1995; 52(2): 129-34. [MEDLINE: 7848119]

Buring JE, Hennekens CH. Cost and efficiency in clinical trials: the U.S. Physicians' Health Study. Statistics in Medicine 1990; 9(1-2): 29-33. [MEDLINE: 2345836]

Chan JM, Stampfer MJ, Ma J, Gann PH, Gaziano JM, Giovannucci EL. Dairy products, calcium, and prostate cancer risk in the Physicians' Health Study. American Journal of Clinical Nutrition 2001; 74(4): 549-54. [MEDLINE: 11566656]

Christen WG, Glynn RJ, Ajani UA, Schaumberg DA, Manson JE, Buring JE, et al. Baseline self-reported cataract and subsequent mortality in Physicians' Health Study I. Ophthalmic Epidemiology 2000; 7(2): 115-25. [MEDLINE: 10934462]

Christen WG, Glynn RJ, Seddon JM, Manson JE, Buring JE, Hennekens CH. Confirmation of self-reported cataract in the Physicians' Health Study. Ophthalmic Epidemiology 1994; 1(2): 85-91. [MEDLINE: 8790615]

Cook NR, Le IM, Manson JE, Buring JE, Hennekens CH. Effects of beta-carotene supplementation on cancer incidence by baseline characteristics in the Physicians' Health Study (United States). Cancer Causes & Control 2000; 11(7): 617-26. [MEDLINE: 10977106]

Frieling UM, Schaumberg DA, Kupper TS, Muntwyler J, Hennekens CH. A randomized, 12-year primary-prevention trial of beta carotene supplementation for nonmelanoma skin cancer in the Physician's Health Study. Archives of Dermatology 2000; 136(2): 179-84. [MEDLINE: 10677093]

Gaziano JM, Gaziano TA, Glynn RJ, Sesso HD, Ajani UA, Stampfer MJ, et al. Light-to-moderate alcohol consumption and mortality in the Physicians' Health Study enrollment cohort. Journal of the American College of Cardiology 2000; 35(1): 96-105. [MEDLINE: 10636266]

Hennekens CH, Buring JE. Methodologic considerations in the design and conduct of randomized trials: the U.S. Physicians' Health Study. Controlled Clinical Trials 1989; 10(4 Suppl): 142S-150S. [MEDLINE: 2605963]

* Hennekens CH, Buring JE, Manson JE, Stampfer M, Rosner B, Cook NR, et al. Lack of effect of long-term supplementation with beta carotene on the incidence of malignant neoplasms and cardiovascular disease. New England Journal of Medicine 1996; 334: 1145-9.

Hennekens CH, Eberlein K. A randomized trial of aspirin and beta-carotene among U.S. physicians. Preventive Medicine 1985; 14(2): 165-8.

Jonas S. The Physician's Health Study. A neurologist's concern. Archives of Neurology 1990; 47(12): 1352-3. [MEDLINE: 2252454]

Lang JM, Buring JE, Rosner B, Cook N, Hennekens CH. Estimating the effect of the run-in on the power of the Physicians' Health Study. Statistics In Medicine 1991; 10(10): 1585-93. [MEDLINE: 1947514]

Lee IM, Manson JE, Ajani U, Paffenbarger RS, Hennekens CH, Buring JE. Physical activity and risk of colon cancer: the Physicians' Health Study (United States). Cancer Causes & Control 1997; 8(4): 568-74. [MEDLINE: 9242472]

Liu S, Lee IM, Ajani U, Cole SR, Buring JE, Manson JE. Intake of vegetables rich in carotenoids and risk of coronary heart disease in men: The Physicians' Health Study. International Journal of Epidemiology 2001; 30(1): 130-5. [MEDLINE: 11171873]

Lotufo PA, Chae CU, Ajani UA, Hennekens CH, Manson JE. Male pattern baldness and coronary heart disease: the Physicians' Health Study. Archives of Internal Medicine 2000; 160(2): 165-71. [MEDLINE: 10647754]

Lotufo PA, Lee IM, Ajani UA, Hennekens CH, Manson JE. Cigarette smoking and risk of prostate cancer in the Physicians' Health Study (United States). International Journal of Cancer 2000; 87(1): 141-4. [MEDLINE: 10861465]

Ma J, Hennekens CH, Ridker PM, Stampfer MJ. A prospective study of fibrinogen and risk of myocardial infarction in the Physicians' Health Study. Journal of the American College of Cardiology 1999; 33(5): 1347-52. [MEDLINE: 10193737]

Morris MC, Manson JE, Rosner B, Buring JE, Willett WC, Hennekens CH. Fish consumption and cardiovascular disease in the physicians' health study: a prospective study. American Journal of Epidemiology 1995; 142(2): 166-75. [MEDLINE: 7598116]

Perera FP, Mooney LA, Stampfer M, Phillips DH, Bell DA, Rundle A, et al. Associations between carcinogen-DNA damage, glutathione S-transferase genotypes, and risk of lung cancer in the prospective Physicians' Health Cohort Study. Carcinogenesis 2002; 23(10): 1641-6. [MEDLINE: 12376472]

Physicians' Health Study Research Group. Peliminary report: findings from the aspirin component of the ongoing Physicians Health Study. New England Journal of Medicine 1988; 318(4): 262-4.

Satterfield S, Greco PJ, Goldhaber SZ, Stampfer MJ, Swartz SL, Stein EA, et al. Biochemical markers of compliance in the Physicians' Health Study. American Journal of Preventive Medicine 1990; 6(5): 290-4. [MEDLINE: 2268456]

Sesso HD, Gaziano JM, VanDenburgh M, Hennekens CH, Glynn RJ, Buring JE. Comparison of baseline characteristics and mortality experience of participants and nonparticipants in a randomized clinical trial: the Physicians' Health Study. Controlled Clinical Trials 2002; 23(6): 686-702. [MEDLINE: 12505246]

Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. New England Journal of Medicine 1989; 321(3): 129-35.

Sturmer T, Glynn RJ, Lee IM, Christen WG, Hennekens CH. Lifetime cigarette smoking and colorectal cancer incidence in the Physicians' Health Study I. Journal of the National Cancer Institute 2000; 92(14): 1178-81. [MEDLINE: 10904092]

Tang D, Phillips DH, Stampfer M, Mooney LA, Hsu Y, Cho S, et al. Association between carcinogen-DNA adducts in white blood cells and lung cancer risk in the Physicians Health Study. Cancer Research 2001; 61(18): 6708-12. [MEDLINE: 11559540]

Vieth R. Dairy products, calcium, and prostate cancer risk in the Physicians' Health Study. American Journal of Clinical Nutrition 2002; 76(2): 490-1. [MEDLINE: 12145029]

Pike 1995Low {published data only}

Pike J, Chandra RK. Effect of vitamin and trace element supplementation on immune indices in healthy elderly. International Journal for Vitamin and Nutrition Research 1995; 65(2): 117-21. [MEDLINE: 7591530]

PPP 2001 {published data only}

* Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice. Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Lancet 2001; 357(9250): 89-95. [MEDLINE: 11197445]

Elwood P, Stillings M. Antioxidant strategy for cardiovascular disease. Lancet 2001; 357(9269): 1705-6. [MEDLINE: 11548768]

Gensini GF, Conti AA. Antioxidant strategy for cardiovascular diseases. Lancet 2001; 357(9269): 1704. [MEDLINE: 11428362]

Rosser WW. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events. Lancet 2001; 357(9250): 84-5. [MEDLINE: 11197440]

Violi F, Micheletta F, Luliano L. Antioxidant strategy for cardiovascular disease. Lancet 2001; 357(9269): 1704. [MEDLINE: 11428361]

PPS 1994Low {published data only}

Baron JA, Cole BF, Mott L, Haile R, Grau M, Church TR, et al. Neoplastic and antineoplastic effects of beta-carotene on colorectal adenoma recurrence: results of a randomized trial. Journal of the National Cancer Institute 2003; 95(10): 717-22. [MEDLINE: 12759389]

Burke HB, De Leon MP, Roncucci L, Wroth TH, Greenberg ER, Baron JA, et al. Antioxidant vitamins and colorectal adenoma. New England Journal of Medicine 1994; 331(25): 1720-21. [MEDLINE: 7969373]

* Greenberg ER, Baron JA, Tosteson TD, Freeman DH, Beck GJ, Bond JH, et al. A clinical trial of antioxidant vitamins to prevent colorectal adenoma. Polyp Prevention Study Group. New England Journal of Medicine 1994; 331(3): 141-7. [MEDLINE: 8008027]

Prince 2003Low {published data only}

Prince MI, Mitchison HC, Ashley D, Burke DA, Edwards N, Bramble MG, et al. Oral antioxidant supplementation for fatigue associated with primary biliary cirrhosis: results of a multicentre, randomized, placebo-controlled, cross-over trial. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2003; 17(1): 137-43. [MEDLINE: 12492743]

Rayman 2006Low {published data only}

Rayman M, Thompson A, Warren-Perry M, Galassini R, Catterick J, Hall E, et al. Impact of selenium on mood and quality of life: a randomized, controlled trial. Biological Psychiatry 2006; 59(2): 147-54. [MEDLINE: 16181615]

REACT 2002Low {published data only}

* Chylack LT, Brown NP, Bron A, Hurst M, Kopcke W, Thien U, et al. The Roche European American Cataract Trial (REACT): a randomized clinical trial to investigate the efficacy of an oral antioxidant micronutrient mixture to slow progression of age-related cataract. Ophthalmic Epidemiology 2002; 9(1): 49-80. [MEDLINE: 11815895]

Schalch W, Chylack LT. Antioxidant micronutrients and cataract. Review and comparison of the AREDS and REACT cataract studies. Der Ophthalmologe 2003; 100(3): 181-9. [MEDLINE: 12640546]

Sasazuki 2003 {published data only}

Kim MK, Sasaki S, Sasazuki S, Okubo S, Hayashi M, Tsugane S. Lack of long-term effect of vitamin C supplementation on blood pressure. Hypertension 2002; 40(6): 797-803. [MEDLINE: 12468560]

Kim MK, Sasaki S, Sasazuki S, Okubo S, Hayashi M, Tsugane S. Long-term vitamin C supplementation has no markedly favourable effect on serum lipids in middle-aged Japanese subjects. The British Journal of Nutrition 2004; 91(1): 81-90. [MEDLINE: 14748940]

Kim MK, Sasazuki S, Sasaki S, Okubo S, Hayashi M, Tsugane S. Effect of five-year supplementation of vitamin C on serum vitamin C concentration and consumption of vegetables and fruits in middle-aged Japanese: a randomized controlled trial. Journal of the American College of Nutrition 2003; 22(3): 208-16. [MEDLINE: 12805247]

Sasaki S, Tsubono Y, Okubo S, Hayashi M, Kakizoe T, Tsugane S. Effects of three-month oral supplementation of beta-carotene and vitamin C on serum concentrations of carotenoids and vitamins in middle-aged subjects: a pilot study for a randomized controlled trial to prevent gastric cancer in high-risk Japanese population. Japanese Journal of Cancer Research 2000; 91(5): 464-70.

* Sasazuki S, Sasaki S, Tsubono Y, Okubo S, Hayashi M, Kakizoe T, et al. The effect of 5-year vitamin C supplementation on serum pepsinogen level and Helicobacter pylori infection. Cancer Science 2003; 94(4): 378-82. [MEDLINE: 12824908]

Tsubono Y, Okubo S, Hayashi M, Kakizoe T, Tsugane S. A randomized controlled trial for chemoprevention of gastric cancer in high-risk Japanese population; study design, feasibility and protocol modification. Japanese Journal of Cancer Research 1997; 88(4): 344-9. [MEDLINE: 9197524]

Tsugane S, Tsubono Y, Okubo S, Hayashi M, Kakizoe T. A pilot study for a randomized controlled trial to prevent gastric cancer in high-risk Japanese population: study design and feasibility evaluation. Japanese Journal of Cancer Research 1996; 87(7): 676-9.

SCPS 1990Low {published data only}

Greenberg ER. Carotenoids, cigarette smoking, and mortality risk. Annals of the New York Academy of Sciences 1993; 691: 120-6. [MEDLINE: 8129281]

Greenberg ER, Baron JA, Karagas MR, Stukel TA, Nierenberg DW, Stevens MM, et al. Mortality associated with low plasma concentration of beta carotene and the effect of oral supplementation. JAMA 1996; 275(9): 699-703. [MEDLINE: 8594267]

Greenberg ER, Baron JA, Stevens MM, Stukel TA, Mandel JS, Spencer SK, et al. The Skin Cancer Prevention Study: design of a clinical trial of beta-carotene among persons at high risk for nonmelanoma skin cancer. Controlled Clinical Trials 1989; 10(2): 153-66. [MEDLINE: 2666024]

* Greenberg ER, Baron JA, Stukel TA, Stevens MM, Mandel JS, Spencer SK, et al. A clinical trial of beta carotene to prevent basal-cell and squamous-cell cancers of the skin. The Skin Cancer Prevention Study Group. New England Journal of Medicine 1990; 323(12): 789-95. [MEDLINE: 2202901]

Meyskens FL. Coming of age-the chemoprevention of cancer. New England Journal of Medicine 1990; 323(112): 825-7. [MEDLINE: 2202903]

SIT 2001 {published data only}

Gail MH, You WC, Chang YS, Zhang L, Blot WJ, Brown LM, et al. Factorial trial of three interventions to reduce the progression of precancerous gastric lesions in Shandong, China: design issues and initial data. Controlled Clinical Trials 1998; 19(4): 352-69. [MEDLINE: 9683311]

* You WC, Chang YS, Heinrich J, Ma JL, Liu WD, Zhang L, et al. An intervention trial to inhibit the progression of precancerous gastric lesions: compliance, serum micronutrients and S-allyl cysteine levels, and toxicity. European Journal of Cancer Prevention 2001; 10(3): 257-63. [MEDLINE: 11432713]

SKICAP AK 1997Low {published data only}

Cartmel B, Moon TE, Levine N. Effects of long-term intake of retinol on selected clinical and laboratory indexes. American Journal of Clinical Nutrition 1999; 69(5): 937-43. [MEDLINE: 10232634]

Moon TE, Levine N, Cartmel B, Bangert J, Rodney S, Schreiber M, et al. Design and recruitment for retinoid skin cancer prevention (SKICAP) trials. The Southwest Skin Cancer Prevention Study Group. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 1995; 4(6): 661-9. [MEDLINE: 8547834]

Moon TE, Levine N, Cartmel B, Bangert JL. Retinoids in prevention of skin cancer. Cancer Letters 1997; 114(1-2): 203-5. [MEDLINE: 9103292]

* Moon TE, Levine N, Cartmel B, Bangert JL, Rodney S, Dong Q, et al. Effect of retinol in preventing squamous cell skin cancer in moderate-risk subjects: a randomized, double-blind, controlled trial. Southwest Skin Cancer Prevention Study Group. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 1997; 6(11): 949-56. [MEDLINE: 9367069]

SPACE 2000Low {published data only}

* Boaz M, Smetana S, Weinstein T, Matas Z, Gafter U, Iaina A, et al. Secondary prevention with antioxidants of cardiovascular disease in endstage renal disease (SPACE): randomised placebo-controlled trial. Lancet 2000; 356(9237): 1213-8. [MEDLINE: 11072938]

Gazis A, Fogarty A. Vitamin E supplementation. Lancet 2001; 357(9256): 631-2. [MEDLINE: 11558503]

Violi F, Micheletta F, Iuliano L. Vitamin E supplementation. Lancet 2001; 357(9256): 632-3. [MEDLINE: 11558505]

Stevic 2001 {published data only}

Stevic Z, Nicolic A, Blagjevic D, Saicia ZS, Kocev N, Apostolski S, et al. A controlled trial of combination of methionine and antioxidants in ALS patients. Jugoslovenska Medicinska Biohemija 2001; 20(4): 223-8.

SUVIMAX 2004Low {published data only}

Astorg P, Arnault N, Czernichow S, Noisette N, Galan P, Hercberg S. Dietary intakes and food sources of n-6 and n-3 PUFA in French adult men and women. Lipids 2004; 39(6): 527-35. [MEDLINE: 15554151]

Barrere X, Valeix P, Preziosi P, Bensimon M, Pelletier B, Galan P, et al. Determinants of thyroid volume in healthy French adults participating in the SU.VI.MAX cohort. Clinical Endocrinology 2000; 52(3): 273-8. [MEDLINE: 10718824]

Bellisle F, Altenburg de Assis MA, Fieux B, Preziosi P, Galan P, Guy-Grand B, et al. Use of 'light' foods and drinks in French adults: biological, anthropometric and nutritional correlates. Journal of Human Nutrition and Dietetics 2001; 14(3): 191-206. [MEDLINE: 11424511]

Bertrais S, Galan P, Renault N, Zarebska M, Preziosi P, Hercberg S. Consumption of soup and nutritional intake in French adults: consequences for nutritional status. Journal of Human Nutrition and Dietetics 2001; 14(2): 121-8. [MEDLINE: 11330261]

Bertrais S, Polo Luque ML, Preziosi P, Fieux B, Torra De Flot M, Galan P, et al. Contribution of ready-to-eat cereals to nutrition intakes in French adults and relations with corpulence. Annals of Nutrition & Metabolism 2000; 44(5-6): 249-55. [MEDLINE: 11146332]

Bertrais S, Preziosi P, Mennen L, Galan P, Hercberg S, Oppert JM. Sociodemographic and geographic correlates of meeting current recommendations for physical activity in middle-aged French adults: the Supplementation en Vitamines et Mineraux Antioxydants (SUVIMAX) Study. American Journal of Public Health 2004; 94(9): 1560-6. [MEDLINE: 15333315]

Boini S, Briancon S, Guillemin F, Galan P, Hercberg S. Impact of cancer occurrence on health-related quality of life: a longitudinal pre-post assessment. Health and Quality of Life Outcomes 2004; 2(1): 4. [MEDLINE: 14715085]

Bruckert E, Czernichow S, Bertrais S, Paillard F, Tichet J, Galan P, et al. Blood lipid and lipoprotein levels: relationships with educational level and region of residence in the French SU.VI.MAX study. Preventive Medicine 2005; 40(6): 803-11. [MEDLINE: 15850882]

Cailhol J, Czernichow S, Mennen L, Boutron-Ruault MC, Zarebska M, Franchisseur C, et al. Participation and medical follow-up in screening of colorectal cancer in France within the SU.VI.MAX study [Dépistage du cancer colorectal par test Hémoccult : taux de participation et prise en charge médicale des sujets à test positif au sein de l'étude SU.VI.MAX]. Revue d'Epidémiologie et de Santé Publique 2002; 50(3): 321-3. [MEDLINE: 12122348]

Chango A, Potier De Courcy G, Boisson F, Guilland JC, Barbe F, Perrin MO, et al. 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase common mutations, folate status and plasma homocysteine in healthy French adults of the Supplementation en Vitamines et Mineraux Antioxydants (SU.VI.MAX) cohort. The British Journal of Nutrition 2000; 84(6): 891-6. [MEDLINE: 11177206]

Czernichow S, Bertrais S, Oppert JM, Galan P, Blacher J, Ducimetiere P, et al. Body composition and fat repartition in relation to structure and function of large arteries in middle-aged adults (the SU.VI.MAX study). International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders 2005; 29(7): 826-32. [MEDLINE: 15917850]

Czernichow S, Bertrais S, Preziosi P, Galan P, Hercberg S, Oppert JM, et al. Indicators of abdominal adiposity in middle-aged participants of the SU.VI.MAX study: relationships with educational level, smoking status and physical inactivity. Diabetes & Metabolism 2004; 30(2): 153-9. [MEDLINE: 15223987]

Czernichow S, Mennen L, Bertrais S, Preziosi P, Hercberg S, Oppert JM. Relationships between changes in weight and changes in cardiovascular risk factors in middle-aged French subjects: effect of dieting. International Journal of Obesity 2002; 26(8): 1138-43. [MEDLINE: 12119581]

Derumeaux H, Valeix P, Castetbon K, Bensimon M, Boutron-Ruault MC, Arnaud J, et al. Association of selenium with thyroid volume and echostructure in 35- to 60-year-old French adults. European Journal of Endocrinology 2003; 148(3): 309-15. [MEDLINE: 12611611]

Duport N, Preziosi P, Boutron-Ruault MC, Bertrais S, Galan P, Favier A, et al. Consequences of iron depletion on health in menstruating women. European Journal of Clinical Nutrition 2003; 57(9): 1169-75. [MEDLINE: 12947438]

Galan P, Arnaud MJ, Czernichow S, Delabroise AM, Preziosi P, Bertrais S, et al. Contribution of mineral waters to dietary calcium and magnesium intake in a French adult population. Journal of the American Dietetic Association 2002; 102(11): 1658-62. [MEDLINE: 12449291]

Galan P, Briancon S, Favier A, Bertrais S, Preziosi P, Faure H, et al. Antioxidant status and risk of cancer in the SU.VI.MAX study: is the effect of supplementation dependent on baseline levels?. British Journal of Nutrition 2005; 94(1): 125-32. [MEDLINE: 12484233]

Galan P, Favier A, Preziosi P, Bertrais S, Arnault N, Hercberg S. The bank of biological material in the SU.VI.MAX study [La biothèque dans l'étude SU.VI.MAX]. Revue d'Epidemiologie et de Sante Publique 2003; 51(1 Pt 2): 147-50. [MEDLINE: 12684572]

Galan P, Preziosi P, Durlach V, Valeix P, Ribas L, Bouzid D, et al. Dietary magnesium intake in a French adult population. Magnesium Research 1997; 10(4): 321-8. [MEDLINE: 9513928]

Galan P, Renault N, Aissa M, Adad HA, Rahim B, Potier de Courcy G, et al. Relationship between soup consumption, folate, beta-carotene, and vitamin C status in a French adult population. International Journal for Vitamin and Nutrition Research 2003; 73(5): 315-21. [MEDLINE: 14639794]

Galan P, Viteri FE, Bertrais S, Czernichow S, Faure H, Arnaud J, et al. Serum concentrations of beta-carotene, vitamins C and E, zinc and selenium are influenced by sex, age, diet, smoking status, alcohol consumption and corpulence in a general French adult population. European Journal of Clinical Nutrition 2005; 59(10): 1181-90. [MEDLINE: 16034362]

Galan P, Yoon HC, Preziosi P, Viteri F, Valeix P, Fieux B, et al. Determining factors in the iron status of adult women in the SU.VI.MAX study. SUpplementation en VItamines et Mineraux AntioXydants. European Journal of Clinical Nutrition 1998; 52(6): 383-8. [MEDLINE: 9683388]

Gauthier-Chelle K, Mennen L, Arnault N, Rigalleau V, Hercberg S, Gin H. Comparison of the diet of self-declared diabetics with non-diabetic patients in the SU.VI.MAX study: did the diabetics modify their nutritional behavior?. Diabetes & Metabolism 2004; 30(6): 535-42. [MEDLINE: 15671923]

Guinot C, Latreille J, Malvy D, Preziosi P, Galan P, Hercberg S, et al. Use of multiple correspondence analysis and cluster analysis to study dietary behaviour: food consumption questionnaire in the SU.VI.MAX. cohort. European Journal of Epidemiology 2001; 17(6): 505-16. [MEDLINE: 11949721]

Guinot C, Malvy DJ, Latreille J, Ezzedine K, Galan P, Tenenhaus M, et al. Sun-reactive skin type in 4912 French adults participating in the SU.VI.MAX study paragraph sign. Photochemistry and Photobiology 2005; 81(4): 934-40. [MEDLINE: 15850423]

Hercberg S. Antioxidant micronutrients and chronic degenerative pathology: the role of complementary nutritional doses. Bulletin et Memoires de l'Academie Royale de Medecine de Belgique 1997; 152(10-11): 379-85. [MEDLINE: 9627441]

Hercberg S, Bertrais S, Czernichow S, Noisette N, Galan P, Jaouen A, et al. Alterations of the lipid profile after 7.5 years of low-dose antioxidant supplementation in the SU.VI.MAX Study. Lipids 2005; 40(4): 335-42. [MEDLINE: 16032784]

* Hercberg S, Galan P, Preziosi P, Bertrais S, Mennen L, Malvy D, et al. The SU.VI.MAX Study: a randomized, placebo-controlled trial of the health effects of antioxidant vitamins and minerals. Archives of Internal Medicine 2004; 164(21): 2335-42. [MEDLINE: 15557412]

Hercberg S, Galan P, Preziosi P, Malvy M, Briancon S, Ait HM, et al. The SU.VI.MAX trial on antioxidants. IARC Scientific Publications 2002; 156: 451-5. [MEDLINE: 12484233]

Hercberg S, Galan P, Preziosi P, Roussel AM, Arnaud J, Richard MJ, et al. Background and rationale behind the SU.VI.MAX Study, a prevention trial using nutritional doses of a combination of antioxidant vitamins and minerals to reduce cardiovascular diseases and cancers. SUpplementation en VItamines et Mineraux AntioXydants Study. International Journal for Vitamin and Nutrition Research 1998; 68(1): 3-20. [MEDLINE: 9503043]

Hercberg S, Hebel P, Preziosi P, Briancon S, Favier A, Galan P, et al. Motivations of volunteers for participation in an interventional study in the field of nutritional prevention: results of a pilot study of the SU.VI.MAX project. Revue d'Epidemiologie et de Sante Publique 1995; 43(2): 139-46. [MEDLINE: 7732200]

Hercberg S, Preziosi P, Briancon S, Galan P, Triol I, Malvy D, et al. A primary prevention trial using nutritional doses of antioxidant vitamins and minerals in cardiovascular diseases and cancers in a general population: the SU.VI.MAX study - design, methods, and participant characteristics. SUpplementation en VItamines et Mineraux AntioXydants. Controlled Clinical Trials 1998; 19(4): 336-51. [MEDLINE: 9683310]

Hercberg S, Preziosi P, Galan P, Faure H, Arnaud J, Duport N, et al. 'The SU.VI.MAX Study': a primary prevention trial using nutritional doses of antioxidant vitamins and minerals in cardiovascular diseases and cancers. SUpplementation en VItamines et Mineraux AntioXydants. Food and Chemical Toxicology 1999; 37(9-10): 925-30. [MEDLINE: 10541446]

Lairon D, Bertrais S, Vincent S, Arnault N, Galan P, Boutron MC, et al. Dietary fibre intake and clinical indices in the French Supplementation en Vitamines et Mineraux AntioXydants (SU.VI.MAX) adult cohort. The Proceedings of the Nutrition Society 2003; 62(1): 11-5. [MEDLINE: 12740051]

Leclere J. Multinodular goiters. La Revue du Praticien 2005; 55(2): 167-73. [MEDLINE: 15825997]

Lukasiewicz E, Mennen LI, Bertrais S, Arnault N, Preziosi P, Galan P, et al. Alcohol intake in relation to body mass index and waist-to-hip ratio: the importance of type of alcoholic beverage. Public Health Nutrition 2005; 8(3): 315-20. [MEDLINE: 15918929]

Malkin JE, Morand P, Malvy D, Ly TD, Chanzy B, de Labareyre C, et al. Seroprevalence of HSV-1 and HSV-2 infection in the general French population. Sexually Transmitted Infections 2002; 78(3): 201-3. [MEDLINE: 12238654]

Malvy DJ, Favier A, Faure H, Preziosi P, Galan P, Arnaud J, et al. Effect of two years' supplementation with natural antioxidants on vitamin and trace element status biomarkers: preliminary data of the SU.VI.MAX study. Cancer Detection and Prevention 2001; 25(5): 479-85. [MEDLINE: 11718454]

Malvy J, Guinot C, Preziosi P, Vaillant L, Tenenhaus M, Galan P, et al. Epidemiologic determinants of skin photoaging: baseline data of the SU.VI.MAX. cohort. Journal of the American Academy of Dermatology 2000; 42(1 Pt 1): 47-55. [MEDLINE: 10607319]

Mennen LI, Bertrais S, Galan P, Arnault N, Potier de Couray G, Hercberg S. The use of computerised 24 h dietary recalls in the French SU.VI.MAX Study: number of recalls required. European Journal of Clinical Nutrition 2002; 56(7): 659-65. [MEDLINE: 12080407]

Mennen LI, Sapinho D, de Bree A, Arnault N, Bertrais S, Galan P, et al. Consumption of foods rich in flavonoids is related to a decreased cardiovascular risk in apparently healthy French women. The Journal of Nutrition 2004; 134(4): 923-6. [MEDLINE: 15051848]

Meyer F, Galan P, Douville P, Bairati I, Kegle P, Bertrais S, et al. Antioxidant vitamin and mineral supplementation and prostate cancer prevention in the SU.VI.MAX trial. International Journal of Cancer 2005; 116(2): 182-6. [MEDLINE: 15800922]

Mohammed-Cherif S, Briancon S, Potier de Courcy G, Preziosi P, Fieux B, Zarebska M, et al. Factors determining the use of hormone replacement therapy in recent naturally postmenopausal women participating in the French SU.VI.MAX cohort. European Journal of Epidemiology 2000; 16(5): 477-82. [MEDLINE: 10997836]

Preziosi P, Czernichow S, Gehanno P, Hercberg S. Workplace air-conditioning and health services attendance among French middle-aged women: a prospective cohort study. International Journal of Epidemiology 2004; 33(5): 1120-3. [MEDLINE: 15319412]

Rouillier P, Boutron-Ruault MC, Bertrais S, Arnault N, Daudin JJ, Bacro JN, et al. Alcohol and atherosclerotic vascular disease risk factors in French men: relationships are linear, J-shaped, and U-shaped. Alcoholism, Clinical and Experimental Research 2005; 29(1): 84-8. [MEDLINE: 15654296]

Rouillier P, Boutron-Ruault MC, Bertrais S, Arnault N, Daudin JJ, Bacro JN, et al. Drinking patterns in French adult men - a cluster analysis of alcoholic beverages and relationship with lifestyle. European Journal of Nutrition 2004; 43(2): 69-76. [MEDLINE: 15083313]

Valeix P, Dos Santos C, Castetbon K, Bertrais S, Cousty C, Hercberg S. Thyroid hormone levels and thyroid dysfunction of French adults participating in the SU.VI.MAX study [Statut thyroïdien et fréquences des dysthyroïdies chez les adultes inclus dans l’étude SU.VI.MAX en 1994-1995]. Annales d'Endocrinologie 2004; 65(6): 477-86. [MEDLINE: 15731735]

Valeix P, Zarebska M, Bensimon M, Cousty C, Bertrais S, Galan P, et al. Ultrasonic assessment of thyroid nodules, and iodine status of French adults participating in the SU.VI.MAX study [Nodules thyroïdiens à l'échographie et statut en iode des adultes volontaires de l'étude SU.VI.MAX]. Annales d'Endocrinologie 2001; 62(6): 499-506. [MEDLINE: 11845024]

Vazquez Martinez C, Galan P, Preziosi P, Ribas L, Serra LL, Hercberg S. The SUVIMAX (France) study: the role of antioxidants in the prevention of cancer and cardiovascular disorders. Revista Espanola de Salud Publica 1998; 72(3): 173-83. [MEDLINE: 9810825]

Vercherin P, Gutknecht C, Guillemin F, Ecochard R, Mennen LI, Mercier M. Missing data mechanisms of the questionnaire SF-36's items in the SU.VI.MAX study [Non-réponses aux questionnaires de qualité de vie SF-36 dans un échantillon de l'étude SU.VI.MAX]. Revue d'Epidémiologie et de Santé Publique 2003; 51(5): 513-25. [MEDLINE: 14657798]

Vuillemin A, Boini S, Bertrais S, Tessier S, Oppert JM, Hercberg S, et al. Leisure time physical activity and health-related quality of life. Preventive Medicine 2005; 41(2): 562-9. [MEDLINE: 15917053]

Vuillemin A, Oppert JM, Guillemin F, Essermeant L, Fontvieille AM, Galan P, et al. Self-administered questionnaire compared with interview to assess past-year physical activity. Medicine and Science in Sports and Exercise 2000; 32(6): 1119-24. [MEDLINE: 10862539]

Zureik M, Galan P, Bertrais S, Mennen L, Czernichow S, Blacher J, et al. Effects of long-term daily low-dose supplementation with antioxidant vitamins and minerals on structure and function of large arteries. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2004; 24(8): 1485-91. [MEDLINE: 15217803]

Takagi 2003 {published data only}

Takagi H, Kakizaki S, Sohara N, Sato K, Tsukioka G, Tago Y, et al. Pilot clinical trial of the use of alpha-tocopherol for the prevention of hepatocellular carcinoma in patients with liver cirrhosis. International Journal for Vitamin and Nutrition Research 2003; 73(6): 411-5. [MEDLINE: 14743544]

Takamatsu 1995 {published data only}

Takamatsu S, Takamatsu M, Satoh K, Imaizumi T, Yoshida H, Hiramoto M, et al. Effects on health of dietary supplementation with 100 mg d-alpha-tocopheryl acetate, daily for 6 years. The Journal of International Medical Research 1995; 23(5): 342-57. [MEDLINE: 8529777]

Tam 2005Low {published data only}

Tam LS, Li EK, Leung VY, Griffith JF, Benzie IF, Lim PL, et al. Effects of vitamins C and E on oxidative stress markers and endothelial function in patients with systemic lupus erythematosus: a double blind, placebo controlled pilot study. Journal of Reumatology 2005; 32: 275-82.

ter Riet 1995 {published data only}

ter Riet G, Kessels AG, Knipschild PG. Randomized clinical trial of ascorbic acid in the treatment of pressure ulcers. Journal of Clinical Epidemiology 1995; 48: 1453-60.

VEAPS 2002Low {published data only}

Hodis HN, Mack WJ, LaBree L, Mahrer PR, Sevanian A, Liu CR, et al. Alpha-tocopherol supplementation in healthy individuals reduces low-density lipoprotein oxidation but not atherosclerosis: the Vitamin E Atherosclerosis Prevention Study (VEAPS). Circulation 2002; 106(12): 1453-9. [MEDLINE: 12234947]

VECAT 2004Low {published data only}

Garrett SK, McNeil JJ, Silagy C, Sinclair M, Thomas AP, Robman LP, et al. Abstract Methodology of the VECAT study: vitamin E intervention in cataract and age-related maculopathy. Ophthalmic Epidemiology 1999; 6(3): 195-208. [MEDLINE: 10487974]

Garrett SK, Thomas AP, Cicuttini F, Silagy C, Taylor HR, McNeil JJ. Community-based recruitment strategies for a longitudinal interventional study: the VECAT experience. Journal of Clinical Epidemiology 2000; 53(5): 541-8. [MEDLINE: 10812328]

* McNeil JJ, Robman L, Tikellis G, Sinclair MI, McCarty CA, Taylor HR. Vitamin E supplementation and cataract: randomized controlled trial. Ophthalmology 2004; 111(1): 75-84. [MEDLINE: 14711717]

Robman LD, Tikellis G, Garrett SK, Harper CA, McNeil JJ, Taylor HR, et al. Baseline ophthalmic findings in the vitamin E, cataract and age-related maculopathy (VECAT) study. Australian and New Zealand Journal of Ophthalmology 1999; 27(6): 410-6. [MEDLINE: 10641899]

Taylor HR, Tikellis G, Robman LD, McCarty CA, McNeil JJ. Vitamin E supplementation and macular degeneration: randomised controlled trial. BMJ 2002; 325(7354): 11. [MEDLINE: 12098721]

Tikellis G, Robman LD, Harper CA, Garrett SK, McNeil JJ, Taylor HR, et al. The VECAT study: methodology and statistical power for measurement of age-related macular features. Vitamin E, Cataract, and Age-related Maculopathy Study. Ophthalmic Epidemiology 1999; 6(3): 181-94. [MEDLINE: 10487973]

WAVE 2002Low {published data only}

Hathcock JN. Vitamins and hormone therapy for coronary atherosclerosis Vitamins and hormone therapy for coronary atherosclerosis. JAMA 2003; 289(8): 982. [MEDLINE: 12597741]

Hsia J, Alderman EL, Verter JI, Rogers WJ, Thompson P, Howard BV, et al. Women's angiographic vitamin and estrogen trial: design and methods. Controlled Clinical Trials 2002; 23(6): 708-27. [MEDLINE: 12505248]

Lutfiyya MN, Henley E. HRT and vitamins C and E do not improve coronary disease in women. HHRT and vitamins C and E do not improve coronary disease in women. The Journal of Family Practice 2003; 52(2): 112-4. [MEDLINE: 12585987]

* Waters DD, Alderman EL, Hsia J, Howard BV, Cobb FR, Rogers WJ, et al. Effects of hormone replacement therapy and antioxidant vitamin supplements on coronary atherosclerosis in postmenopausal women: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 288(19): 2432-40. [MEDLINE: 12435256]

White 2002Low {published data only}

White KL, Chalmers DM, Martin IG, Everett SM, Neville PM, Naylor G, et al. Dietary antioxidants and DNA damage in patients on long-term acid-suppression therapy: a randomized controlled study. British Journal of Nutrition 2002; 88(3): 265-71. [MEDLINE: 12207836]

WHS 2005Low {published data only}

Buring JE, Hennekens CH. The Women's Health Study: rationale and background. The Journal of Myocardial Ischemia 1992; 4(3): 30-40.

Buring JE, Hennekens CH. The Women's Health Study: summary of study design. The Journal of Myocardial Ischemia 1992; 4(3): 27-9.

Cook NR, Lee IM, Gaziano JM, Gordon D, Ridker PM, Manson JE, et al. Low-dose aspirin in the primary prevention of cancer: the Women's Health Study: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 294(1): 47-55. [MEDLINE: 15998890]

Karlson EW, Lee IM, Cook NR, Manson JE, Buring JE, Hennekens CH. Comparison of self-reported diagnosis of connective tissue disease with medical records in female health professionals: the Women's Health Cohort Study. American Journal of Epidemiology 1999; 150(6): 652-60. [MEDLINE: 10490005]

* Lee I-M, Cook NR, Gaziano JM, Gordon D, Ridker PM, Manson JE, et al. Vitamin E in the primary prevention of cardiovascular disease and cancer: the Women's Health Study: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 294(1): 56-65. [MEDLINE: 15998891]

Lee I-M, Cook NR, Manson JE, Buring JE. Randomized beta-carotene supplementation and incidence of cancer and cardiovascular disease in women: is the association modified by baseline plasma level. British Journal of Cancer 2002; 86: 698-701.

Lee I-M, Cook NR, Manson JE, Buring JE, Hennekens CH. Randomised beta-carotene supplementation and incidence of cancer and cardiovascular disease in women: the Women's Health Study. Journal of the National Cancer Institute 1999; 91: 2102-6. [MEDLINE: 11875728]

Liu S, Manson JE, Lee I-M, Cole SR, Hennekens CH, Willett WC, et al. Fruit and vegetable intake and risk of cardiovascular disease: the Women's Health Study. American Journal of Clinical Nutrition 2000; 72(4): 922-8. [MEDLINE: 11010932]

Rexrode KM, Lee I-M, Cook NR, Hennekens CH, Buring JE. Baseline characteristics of participants in the Women's Health Study. Journal of Women's Health and Gender Based Medicine 2000; 9(1): 19-27. [MEDLINE: 10718501]

Ridker PM, Cook NR, Lee IM, Gordon D, Gaziano JM, Manson JE, et al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. New England Journal of Medicine 2005; 352(13): 1293-304. [MEDLINE: 15753114]

Witte 2005Low {published data only}

Witte KK, Nikitin NP, Parker AC, von Haehling S, Volk HD, Anker SD, et al. The effect of micronutrient supplementation on quality-of-life and left ventricular function in elderly patients with chronic heart failure. European Heart Journal 2005; 26(21): 2238-44. [MEDLINE: 16081469]

Wluka 2002Low {published data only}

Wluka AE, Stuckey S, Brand C, Cicuttini FM. Abstract Supplementary vitamin E does not affect the loss of cartilage volume in knee osteoarthritis: a 2 year double blind randomized placebo controlled study. The Journal of Rheumatology 2002; 29(12): 2585-91. [MEDLINE: 12465157]

Referencias de los estudios excluidos de esta revisión

Abbey 1993 {published data only}

Abbey M, Nestel PJ, Baghurst PA. Antioxidant vitamins and low-density-lipoprotein oxidation. American Journal of Clinical Nutrition 1993; 58: 525-32.

Adler 1993 {published data only}

Adler LA, Peselow E, Rotrosen J, Duncan E, Lee M, Rosenthal M, et al. Vitamin E treatment of tardive dyskinesia. American Journal of Psychiatry 1993; 150: 1405-7.

Aghdassi 1999 {published data only}

Aghdassi E, Royall D, Allard JP. Oxidative stress in smokers supplemented with vitamin C. International Journal for Vitamin and Nutrition Research 1999; 69: 45-51.

Aghdassi 2003 {published data only}

Aghdassi E, Wendland BE, Steinhart AH, Wolman SL, Jeejeebhoy K, Allard JP. Antioxidant vitamin supplementation in Crohn's disease decreases oxidative stress. A randomized controlled trial. American Journal of Gastroenterology 2003; 98(2): 348-53. [MEDLINE: 12591053]

Aguilo 2004 {published data only}

Aguilo A, Tauler P, Fuentespina E, Villa G, Cordova A, Tur JA, et al. Antioxidant diet supplementation influences blood iron status in endurance athletes. International Journal of Sport Nutrition and Exercise Metabolism 2004; 14: 147-60.

Akova 2001 {published data only}

Akova B, Surmen-Gur E, Gur H, Dirican M, Sarandol E, Kucukoglu S. Exercise-induced oxidative stress and muscle performance in healthy women: role of vitamin E supplementation and endogenous oestradiol. European Journal of Applied Physiology 2001; 84: 141-7.

Al-Taie 2003 {published data only}

Al-Taie OH, Seufert J, Karvar S, Adolph C, Mork H, Scheurlen M, et al. Selenium supplementation enhances low selenium levels and stimulates glutathione peroxidase activity in peripheral blood and distal colon mucosa in past and present carriers of colon adenomas. Nutrition and Cancer 2003; 46: 125-30.

Albanes 1992 {published data only}

Albanes D, Virtamo J, Rautalahti M, Haukka J, Palmgren J, Gref CG, et al. Serum beta-carotene before and after beta-carotene supplementation. European Journal of Clinical Nutrition 1992; 46: 15-24.

Alberts 2004 {published data only}

Alberts D, Ranger-Moore J, Einspahr J, Saboda K, Bozzo P, Liu Y, et al. Safety and efficacy of dose-intensive oral vitamin A in subjects with sun-damaged skin. Clinical Cancer Research 2004; 10(6): 1875-80. [MEDLINE: 15041701]

Allard 1994 {published data only}

Allard JP, Royall D, Kurian R, Muggli R, Jeejeebhoy KN. Effects of beta-carotene supplementation on lipid peroxidation in humans. American Journal of Clinical Nutrition 1994; 59: 884-90.

Allard 1997 {published data only}

Allard JP, Kurian R, Aghdassi E, Muggli R, Royall D. Lipid peroxidation during n-3 fatty acid and vitamin E supplementation in humans. Lipids 1997; 32: 535-41.

Anah 1980 {published data only}

Anah CO, Jarike LN, Baig HA. High dose ascorbic acid in Nigerian asthmatics. Tropical and Geographical Medicine 1980; 32: 132-7.

Anderson 1974 {published data only}

Anderson TW, Reid DB. A double-blind trial of vitamin E in angina pectoris. American Journal of Clinical Nutrition 1974; 27(10): 1174-8. [MEDLINE: 4214473]

Anderson 1975 {published data only}

Anderson TW, Beaton GH, Corey P, Spero L. Winter illness and vitamin C: the effect of relatively low doses. Canadian Medical Association Journal 1975; 112: 823-6.

Anderson 1997 {published data only}

Anderson D, Phillips BJ, Yu TW, Edwards AJ, Ayesh R, Butterworth KR. The effects of vitamin C supplementation on biomarkers of oxygen radical generated damage in human volunteers with "low" or "high" cholesterol levels. Environmental and Molecular Mutagenesis 1997; 30: 161-74.

Anderson 1999 {published data only}

Anderson JW, Gowri MS, Turner J, Nichols L, Diwadkar VA, Chow CK, et al. Antioxidant supplementation effects on low-density lipoprotein oxidation for individuals with type 2 diabetes mellitus. Journal of the American College of Nutrition 1999; 18: 451-61.

Andreone 2001 {published data only}

Andreone P, Fiorino S, Cursaro C, Gramenzi A, Margotti M, Di Giammarino L, et al. Vitamin E as treatment for chronic hepatitis B: results of a randomized controlled pilot trial. Antiviral Research 2001; 49(2): 75-81. [MEDLINE: 11248360]

Angstwurm 1999 {published data only}

Angstwurm MW, Schottdorf J, Schopohl J, Gaertner R. Selenium replacement in patients with severe systemic inflammatory response syndrome improves clinical outcome. Critical Care Medicine 1999; 27(9): 1807-13. [MEDLINE: 10507602]

Arad 2005 {published data only}

Arad Y, Newstein D, Roth M, Guerci AD. Rationale and design of the St. Francis Heart Study: a randomized clinical trial of atorvastatin plus antioxidants in asymptomatic persons with elevated coronary calcification. Controlled Clinical Trials 2001; 22(5): 553-72. [MEDLINE: 11578788]

* Arad Y, Spadaro LA, Roth M, Newstein D, Guerci AD. Treatment of asymptomatic adults with elevated coronary calcium scores with atorvastatin, vitamin C, and vitamin E: the St. Francis Heart Study randomized clinical trial. Journal of the American College of Cardiology 2005; 46(1): 166-72. [MEDLINE: 15992652]

Arvilommi 1983 {published data only}

Arvilommi H, Poikonen K, Jokinen I, Muukkonen O, Rasanen L, Foreman J, et al. Selenium and immune functions in humans. Infection and Immunity 1983; 41: 185-9.

Astley 1999 {published data only}

Astley S, Langrish-Smith A, Southon S, Sampson M. Vitamin E supplementation and oxidative damage to DNA and plasma LDL in type 1 diabetes. Diabetes Care 1999; 22: 1626-31.

Avery 2003 {published data only}

Avery NG, Kaiser JL, Sharman MJ, Scheett TP, Barnes DM, Gomez AL, et al. Effects of vitamin E supplementation on recovery from repeated bouts of resistance exercise. Journal of Strength and Conditioning Research / National Strength & Conditioning Association 2003; 17: 801-9.

Bacic Vrca 2004 {published data only}

Bacic Vrca V, Skreb F, Cepelak I, Mayer L. Supplementation with antioxidants in the treatment of Graves' disease: the effect on the extracellular antioxidative parameters. Acta Pharmaceutica 2004; 54: 79-89.

Backman 1990 {published data only}

Backman E, Henriksson KG. Effect of sodium selenite and vitamin E treatment in myotonic dystrophy. Journal of Internal Medicine 1990; 228(6): 577-81. [MEDLINE: 2177768]

Bailey 2001 {published data only}

Bailey DM, Davies B. Acute mountain sickness; prophylactic benefits of antioxidant vitamin supplementation at high altitude. High Altitude Medicine & Biology 2001; 2: 21-9.

Baines 1988 {published data only}

Baines M, Bligh JG, Madden JS. Tissue thiamin levels of hospitalised alcoholics before and after oral or parenteral vitamins. Alcohol and Alcoholism 1988; 23: 49-52.

Barany 2001 {published data only}

Barany P, Stenvinkel P, Ottosson-Seeberger A, Alvestrand A, Morrow J, Roberts JJ, et al. Effect of 6 weeks of vitamin E administration on renal haemodynamic alterations following a single dose of neoral in healthy volunteers. Nephrology, Dialysis, Transplantation 2001; 16: 580-4.

Barbagallo 1999 {published data only}

Barbagallo M, Dominguez LJ, Tagliamonte MR, Resnick LM, Paolisso G. Effects of vitamin E and glutathione on glucose metabolism: role of magnesium. Hypertension 1999; 34: 1002-6.

Barbarich 2004 {published data only}

Barbarich NC, McConaha CW, Halmi KA, Gendall K, Sunday SR, Gaskill J, et al. Use of nutritional supplements to increase the efficacy of fluoxetine in the treatment of anorexia nervosa. The International Journal of Eating Disorders 2004; 35: 10-5.

Barringer 2003 {published data only}

Barringer TA, Kirk JK, Santaniello AC, Foley KL, Michielutte R. Effect of a multivitamin and mineral supplement on infection and quality of life. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Annals of Internal Medicine 2003; 138(5): 365-71. [MEDLINE: 12614088]

Basnayake 1983 {published data only}

Basnayake S, de Silva SV, Miller PC, Rogers S. A comparison of Norinyl and Brevicon in three sites in Sri Lanka. Contraception 1983; 27: 453-64.

Bassenge 1998 {published data only}

Bassenge E, Fink N, Skatchkov M, Fink B. Dietary supplement with vitamin C prevents nitrate tolerance. The Journal of Clinical Investigation 1998; 102: 67-71.

Bates 1998 {published data only}

Bates CJ, Walmsley CM, Prentice A, Finch S. Does vitamin C reduce blood pressure? Results of a large study of people aged 65 or older. Journal of Hypertension 1998; 16(7): 925-32. [MEDLINE: 9794732]

Beaton 2002 {published data only}

Beaton LJ, Allan DA, Tarnopolsky MA, Tiidus PM, Phillips SM. Contraction-induced muscle damage is unaffected by vitamin E supplementation. Medicine and Science in Sports and Exercise 2002; 34: 798-805.

Beckman 2003 {published data only}

Beckman JA, Goldfine AB, Gordon MB, Garrett LA, Keaney JF, Creager MA. Oral antioxidant therapy improves endothelial function in type 1 but not type 2 diabetes mellitus. American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology 2003; 285: H2392-H2398.

Benton 1991 {published data only}

Benton D, Cook R. Selenium supplementation improves mood in a double-blind crossover trial. Psychopharmacology 1990; 102(4): 549-50.

* Benton D, Cook R. The impact of selenium supplementation on mood. Biological Psychiatry 1991; 29(11): 1092-8. [MEDLINE: 1873372]

Berger 1998 {published data only}

Berger MM, Spertini F, Shenkin A, Wardle C, Wiesner L, Schindler C, et al. Trace element supplementation modulates pulmonary infection rates after major burns: a double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition 1998; 68(2): 365-71. [MEDLINE: 9701195]

Bernard 2003 {published data only}

Bernard D, Christophe A, Delanghe J, Langlois M, De Buyzere M, Comhaire F. The effect of supplementation with an antioxidant preparation on LDL-oxidation is determined by haptoglobin polymorphism. Redox Report: Communications in Free Radical Research 2003; 8: 41-6.

Berson 1993 {published data only}

Berson EL, Rosner B, Sandberg MA, Hayes KC, Nicholson BW, Weigel-DiFranco C, et al. A randomized trial of vitamin A and vitamin E supplementation for retinitis pigmentosa. Archives of Ophthalmology 1993; 111(6): 761-72. [MEDLINE: 8512476]

Bespalov 2004 {published data only}

Berspalov VG, Shcherbakov AM, Kalinovskii VP, Novik VI, Chepik OF, Aleksandrov VA, et al. Study of the antioxidant drug "Karinat" in patients with chronic atrophic gastritis [Izucenie antioksidatnogo preparata "Karinat" kak sredstva dla lecenih boljnih s hroniceskim atroficeskim gastritom]. Voprosii Onkologii 2004; 50(1): 81-5. [MEDLINE: 15088527]

Bierenbaum 1985 {published data only}

Bierenbaum ML, Noonan FJ, Machlin LJ, Machlin S, Stier A, Watson P, et al. The effect of supplemental vitamin E on serum parameters in diabetics, postcoronary and normal subjects. Nutrition Reports International 1985; 31(6): 1171-80.

Bjorneboe 1988 {published data only}

Bjorneboe GE, Johnsen J, Bjorneboe A, Marklund SL, Skylv N, Hoiseth A, et al. Some aspects of antioxidant status in blood from alcoholics. Alcoholism, Clinical and Experimental Research 1988; 12: 806-10.

Blackhall 2005 {published data only}

Blackhall ML, Fassett RG, Sharman JE, Geraghty DP, Coombes JS. Effects of antioxidant supplementation on blood cyclosporin A and glomerular filtration rate in renal transplant recipients. Nephrology, Dialysis, Transplantation 2005; 20(9): 1970-5. [MEDLINE: 15998657]

Block 2004 {published data only}

Block G, Jensen C, Dietrich M, Norkus EP, Hudes M, Packer L. Plasma C-reactive protein concentrations in active and passive smokers: influence of antioxidant supplementation. Journal of the American College of Nutrition 2004; 23: 141-7.

Bloomer 2004 {published data only}

Bloomer RJ, Goldfarb AH, McKenzie MJ, You T, Nguyen L. Effects of antioxidant therapy in women exposed to eccentric exercise. International Journal of Sport Nutrition and Exercise Metabolism 2004; 14: 377-88.

Boardley 2000 {published data only}

Boardley D, Fahlman M. Micronutrient supplementation does not attenuate seasonal decline of immune system indexes in well-nourished elderly women: a placebo-controlled study. Journal of the American Dietetic Association 2000; 100(3): 356-9. [MEDLINE: 10719412]

Bogden 1990 {published data only}

Bogden JD, Oleske JM, Lavenhar MA, Munves EM, Kemp FW, Bruening KS, et al. Effects of one year of supplementation with zinc and other micronutrients on cellular immunity in the elderly. Journal of the American College of Nutrition 1990; 9(3): 214-25. [MEDLINE: 2358617]

Bogden 1994 {published data only}

Bogden JD, Bendich A, Kemp FW, Bruening KS, Shurnick JH, Denny T, et al. Daily micronutrient supplements enhance delayed-hypersensitivity skin test responses in older people. American Journal of Clinical Nutrition 1994; 60(3): 437-47. [MEDLINE: 8074079]

Booth 2004 {published data only}

Booth SL, Golly I, Sacheck JM, Roubenoff R, Dallal GE, Hamada K, et al. Effect of vitamin E supplementation on vitamin K status in adults with normal coagulation status. American Journal of Clinical Nutrition 2004; 80: 143-8.

Boshtam 2002 {published data only}

Boshtam M, Rafiei M, Sadeghi K, Sarraf-Zadegan N. Vitamin E can reduce blood pressure in mild hypertensive subjects. International Journal for Vitamin and Nutrition Research 2002; 72: 309-14.

Boshtam 2005 {published data only}

Boshtam M, Rafiei M, Golshadi ID, Ani M, Shirani Z, Rostamshirazi M. Long term effects of oral vitamin E supplement in type II diabetic patients. International Journal for Vitamin and Nutrition Research 2005; 75: 341-6.

Bostom 1995 {published data only}

Bostom AG, Hume AL, Eaton CB, Laurino JP, Yanek LR, Regan MS, et al. The effect of high-dose ascorbate supplementation on plasma lipoprotein(a) levels in patients with premature coronary heart disease. Pharmacotherapy 1995; 15: 458-64.

Brand 2001 {published data only}

Brand C, Snaddon J, Bailey M, Cicuttini F. Vitamin E is ineffective for symptomatic relief of knee osteoarthritis: a six month double blind, randomised, placebo controlled study. Annals of the Rheumatic Diseases 2001; 60(10): 946-9. [MEDLINE: 11557651]

Broome 2004 {published data only}

Broome CS, McArdle F, Kyle JA, Andrews F, Lowe NM, Hart CA, et al. An increase in selenium intake improves immune function and poliovirus handling in adults with marginal selenium status. American Journal of Clinical Nutrition 2004; 80: 154-62.

Brouwers 2002 {published data only}

Brouwers FM, Van Der Werf S, Bleijenberg G, Van Der Zee L, Van Der Meer JW. The effect of a polynutrient supplement on fatigue and physical activity of patients with chronic fatigue syndrome: a double-blind randomized controlled trial. QJM: Monthly Journal of the Association of Physicians 2002; 95: 677-83.

Brown 1994 {published data only}

Brown KM, Morrice PC, Duthie GG. Vitamin E supplementation suppresses indexes of lipid peroxidation and platelet counts in blood of smokers and nonsmokers but plasma lipoprotein concentrations remain unchanged. American Journal of Clinical Nutrition 1994; 60: 383-7.

Brown 1998 {published data only}

Brown KM, Morrice PC, Duthie GG. Erythrocyte membrane fatty acid composition of smokers and non-smokers: effects of vitamin E supplementation. European Journal of Clinical Nutrition 1998; 52: 145-50.

Brown 2000 {published data only}

Brown KM, Pickard K, Nicol F, Beckett GJ, Duthie GG, Arthur JR. Effects of organic and inorganic selenium supplementation on selenoenzyme activity in blood lymphoctyes, granulocytes, platelets and erythrocytes. Clinical Science (London) 2000; 98: 593-9.

Brude 1997 {published data only}

Brude IR, Drevon CA, Hjermann I, Seljeflot I, Lund-Katz S, Saarem K, et al. Peroxidation of LDL from combined-hyperlipidemic male smokers supplied with omega-3 fatty acids and antioxidants. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 1997; 17: 2576-88.

Bucca 1989 {published data only}

Bucca C, Rolla G, Caria E, Arossa W, Bugiani M. Effects of vitamin C on airway responsiveness to inhaled histamine in heavy smokers. The European Respiratory Journal 1989; 2: 229-33.

Buchman 1999 {published data only}

Buchman AL, Killip D, Ou CN, Rognerud CL, Pownall H, Dennis K, et al. Short-term vitamin E supplementation before marathon running: a placebo-controlled trial. Nutrition 1999; 15: 278-83.

Bugianesi 2005 {published data only}

Bugianesi E, Gentilcore E, Manini R, Natale S, Vanni E, Villanova N, et al. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prescriptive diet in nonalcoholic fatty liver disease. American Journal of Gastroenterology 2005; 100(5): 1082-90. [MEDLINE: 15842582]

Bukin 1993 {published data only}

Bukin YV, Zaridze DG, Draudin-Krylenko VA, Orlov EN, Sigacheva NA, Dawei F, et al. Effect of beta-carotene supplementation on the activity of ornithine decarboxylase (ODC) in stomach mucosa of patients with chronic atrophic gastritis. European Journal of Cancer Prevention 1993; 2(1): 61-8. [MEDLINE: 8428179]

Bukin 1995 {published data only}

Bukin YV, Draudin-Krylenko VA, Orlov EN, Kuvshinov YP, Poddubny BK, Vorobyeva OV, et al. Effect of prolonged beta-carotene or DL-alpha-tocopheryl acetate supplementation on ornithine decarboxylase activity in human atrophic stomach mucosa. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 1995; 4: 865-70.

Bukin 1997 {published data only}

Bukin YV, Draudin-Krylenko VA, Kuvshinov YP, Poddubniy BK, Shabanov MA. Decrease of ornithine decarboxylase activity in premalignant gastric mucosa and regression of small intestinal metaplasia in patients supplemented with high doses of vitamin E. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 1997; 6: 543-6.

Bunker 1994 {published data only}

Bunker VW, Stansfield MF, Deacon-Smith R, Marzil RA, Hounslow A, Clayton BE. Dietary supplementation and immunocompetence in housebound elderly subjects. British Journal of Biomedical Science 1994; 51(2): 128-35. [MEDLINE: 8049610]

Bunout 2000 {published data only}

Bunout D, Garrido A, Suazo M, Kauffman R, Venegas P, de la Maza P, et al. Effects of supplementation with folic acid and antioxidant vitamins on homocysteine levels and LDL oxidation in coronary patients. Nutrition 2000; 16: 107-10.

Bursell 1999 {published data only}

Bursell SE, Clermont AC, Aiello LP, Aiello LM, Schlossman DK, Feener EP, et al. High-dose vitamin E supplementation normalizes retinal blood flow and creatinine clearance in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 1999; 22: 1245-51.

Bussey 1982 {published data only}

* Bussey HJ, DeCosse JJ, Deschner EE, Eyers AA, Lesser ML, Morson BC, et al. A randomized trial of ascorbic acid in polyposis coli. Cancer 1982; 50(7): 1434-9. [MEDLINE: 7049351]

DeCosse JJ, Adams MB, Kuzma JF, LoGerfo P, Condon RE. Effect of ascorbic acid on rectal polyps of patients with familial polyposis. Surgery 1975; 78(5): 608-12.

Butcher 1993 {published data only}

Butcher GP, Rhodes JM, Walker R, Krasner N, Jackson MJ. The effect of antioxidant supplementation on a serum marker of free radical activity and abnormal serum biochemistry in alcoholic patients admitted for detoxification. Journal of Hepatology 1993; 19: 105-9.

Cadenas 1996 {published data only}

Cadenas S, Rojas C, Mendez J, Herrero A, Barja G. Vitamin E decreases urine lipid peroxidation products in young healthy human volunteers under normal conditions. Pharmacology & Toxicology 1996; 79: 247-53.

Cafolla 2002 {published data only}

Cafolla A, Dragoni F, Girelli G, Tosti ME, Costante A, De Luca AM, et al. Effect of folic acid and vitamin C supplementation on folate status and homocysteine level: a randomised controlled trial in Italian smoker-blood donors. Atherosclerosis 2002; 163: 105-11.

Calabrese 1987 {published data only}

Calabrese EJ, Stoddard A, Leonard DA, Dinardi SR. The effects of vitamin C supplementation on blood and hair levels of cadmium, lead, and mercury. Annals of the New York Academy of Sciences 1987; 498: 347-53.

Calzada 1997 {published data only}

Calzada C, Bruckdorfer KR, Rice-Evans CA. The influence of antioxidant nutrients on platelet function in healthy volunteers. Atherosclerosis 1997; 128: 97-105.

Candan 1997 {published data only}

Candan F, Gultekin F, Candan F. Effect of vitamin C and zinc on osmotic fragility and lipid peroxidation in zinc-deficient haemodialysis patients. Cell Biochemistry and Function 2002; 20: 95-8.

Carpenter 2003 {published data only}

Carpenter KL, Kirkpatrick PJ, Weissberg PL, Challis IR, Dennis IF, Freeman MA, et al. Oral alpha-tocopherol supplementation inhibits lipid oxidation in established human atherosclerotic lesions. Free Radical Research 2003; 37: 1235-44.

Carty 2000 {published data only}

Carty JL, Bevan R, Waller H, Mistry N, Cooke M, Lunec J, et al. The effects of vitamin C supplementation on protein oxidation in healthy volunteers. Biochemical and Biophysical Research Communications 2000; 273: 729-35.

Cases 2005 {published data only}

Cases N, Aguilo A, Tauler P, Sureda A, Llompart I, Pons A, et al. Differential response of plasma and immune cell's vitamin E levels to physical activity and antioxidant vitamin supplementation. European Journal of Clinical Nutrition 2005; 59: 781-8.

Ceriello 1991 {published data only}

Ceriello A, Giugliano D, Quatraro A, Donzella C, Dipalo G, Lefebvre PJ. Vitamin E reduction of protein glycosylation in diabetes. New prospect for prevention of diabetic complications?. Diabetes Care 1991; 14: 68-72.

Chan 2005 {published data only}

Chan D, Irish A, Dogra G. Efficacy and safety of oral versus intravenous ascorbic acid for anaemia in haemodialysis patients. Nephrology 2005; 10: 336-40.

Chandra 2001 {published data only}

Chandra RK. Effect of vitamin and trace-element supplementation on cognitive function in elderly subjects. Nutrition 2001; 17(9): 709-12. [MEDLINE: 11527656]

Chandra 2002 {published data only}

Chandra RK. Influence of multinutrient supplement on immune responses and infection-related illness in 50 - 65 year old individuals. Nutrition Research 2002; 22: 5-11.

Chavance 1993 {published data only}

Chavance M, Herbeth B, Lemoine A, Zhu BP. Does multivitamin supplementation prevent infections in healthy elderly subjects? A controlled trial. International Journal for Vitamin and Nutrition Research 1993; 63(1): 11-6. [MEDLINE: 8320052]

Chesney 2000 {published data only}

* Chesney CM, Elam MB, Herd JA, Davis KB, Garg R, Hunninghake D, et al. Effect of niacin, warfarin, and antioxidant therapy on coagulation parameters in patients with peripheral arterial disease in the Arterial Disease Multiple Intervention Trial (ADMIT). American Heart Journal 2000; 140(4): 631-6. [MEDLINE: 11011338]

Egan DA, Garg R, Wilt TJ, Pettinger MB, Davis KB, Crouse J, et al. Rationale and design of the Arterial Disease Multiple Intervention Trial (ADMIT) pilot study. American Journal of Cardiology 1999; 83(4): 569-75. [MEDLINE: 10073863]

Elam MB, Hunninghake DB, Davis KB, Garg R, Johnson C, Egan D, et al. Effect of niacin on lipid and lipoprotein levels and glycemic control in patients with diabetes and peripheral arterial disease: the ADMIT study: A randomized trial. Arterial Disease Multiple Intervention Trial. JAMA 2000; 284(10): 1263-70. [MEDLINE: 10979113]

Garg R, Elam MB, Crouse JR, Davis KB, Kennedy JW, Egan D, et al. Effective and safe modification of multiple atherosclerotic risk factors in patients with peripheral arterial disease. American Heart Journal 2000; 140(5): 792-803. [MEDLINE: 11054628]

Cheung 2001 {published data only}

Cheung MC, Zhao XQ, Chait A, Albers JJ, Brown BG. Antioxidant supplements block the response of HDL to simvastatin-niacin therapy in patients with coronary artery disease and low HDL. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2001; 21: 1320-6.

Chuang 2002 {published data only}

Chuang CH, Sheu BS, Huang AH, Yang HB, Wu JJ. Vitamin C and E supplements to lansoprazole-amoxicillin-metronidazole triple therapy may reduce the eradication rate of metronidazole-susceptible Helicobacter pylori infection. Helicobacter 2002; 7: 310-6.

Clarke 2003 {published data only}

Clarke R, Harrison G, Richards S, Vital Trial Collaborative Group. Effect of vitamins and aspirin on markers of platelet activation, oxidative stress and homocysteine in people at high risk of dementia. Journal of Internal Medicine 2003; 254: 67-75.

Clausen 1989 {published data only}

Clausen J, Nielsen SA, Kristensen M. Biochemical and clinical effects of an antioxidative supplementation of geriatric patients. A double blind study. Biological Trace Element Research 1989; 20(1-2): 135-51. [MEDLINE: 2484393]

Colette 1988 {published data only}

Colette C, Pares-Herbute N, Monnier LH, Cartry E. Platelet function in type I diabetes: effects of supplementation with large doses of vitamin E. American Journal of Clinical Nutrition 1988; 47: 256-61.

Corridan 2001 {published data only}

Corridan BM, O'Donoghue M, Hughes DA, Morrissey PA. Low-dose supplementation with lycopene or beta-carotene does not enhance cell-mediated immunity in healthy free-living elderly humans. European Journal of Clinical Nutrition 2001; 55: 627-35.

Cox 1975 {published data only}

Cox BD, Butterfield WJ. Vitamin C supplements and diabetic cutaneous capillary fragility. British Medical Journal 1975; 3: 205.

Crary 1987 {published data only}

Crary EJ. Antioxidant treatment of macular degeneration of the aging and macular edema in diabetic retinopathy. Southern Medical Journal 1987; 80(9): 38.

Crimi 2004 {published data only}

Crimi E, Liguori A, Condorelli M, Cioffi M, Astuto M, Bontempo P, et al. The beneficial effects of antioxidant supplementation in enteral feeding in critically ill patients: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Anesthesia and Analgesia 2004; 99(3): 857-63. [MEDLINE: 15333422]

Crogan 2005 {published data only}

Crogan NL, Velasquez D, Gagan MJ. Testing the feasibility and initial effects of iron and vitamin C to enhance nursing home residents' immune status following an influenza vaccine. Geriatric Nursing 2005; 26: 188-94.

Dabiri 1994 {published data only}

Dabiri LM, Pasta D, Darby JK, Mosbacher D. Effectiveness of vitamin E for treatment of long-term tardive dyskinesia. American Journal of Psychiatry 1994; 151: 925-6.

Daga 2003 {published data only}

Daga MK, Chhabra R, Sharma B, Mishra TK. Effects of exogenous vitamin E supplementation on the levels of oxidants and antioxidants in chronic obstructive pulmonary disease. Journal of Biosciences 2003; 28: 7-11.

Dakhale 2005 {published data only}

Dakhale GN, Khanzode SD, Khanzode SS, Saoji A. Supplementation of vitamin C with atypical antipsychotics reduces oxidative stress and improves the outcome of schizophrenia. Psychopharmacology 2005; 182: 494-8.

Darko 2002 {published data only}

Darko D, Dornhorst A, Kelly FJ, Ritter JM, Chowienczyk PJ. Lack of effect of oral vitamin C on blood pressure, oxidative stress and endothelial function in type II diabetes. Clinical Science 2002; 103: 339-44.

Davison 2005 {published data only}

Davison GW, Hughes CM, Bell RA. Exercise and mononuclear cell DNA damage: the effects of antioxidant supplementation. International Journal of Sport Nutrition and Exercise Metabolism 2005; 15: 480-92.

Dawson 1999 {published data only}

Dawson EB, Evans DR, Harris WA, McGanity WJ. The effect of ascorbic acid supplementation on the nicotine metabolism of smokers. Preventive Medicine 1999; 29: 451-4.

De las Heras 2000 {published data only}

De las Heras Castano G, Garcia de la Paz A, Fernandez MD, Fernandez Forcelledo JL. Use of antioxidants to treat pain in chronic pancreatitis [Utilizacion de antioxidantes en el tratamiento del dolor de la pancreatitis chronica]. Revista Española de Enfermedades Digestivas 2000; 92(6): 375-80. [MEDLINE: 10985097]

de Sanjose 1996 {published data only}

de Sanjose S, Munoz N, Sobala G, Vivas J, Peraza S, Cano E, et al. Antioxidants, Helicobacter pylori and stomach cancer in Venezuela. European Journal of Cancer Prevention 1996; 5: 57-62.

de Vet 1991 {published data only}

de Vet HC, Knipschild PG, Willebrand D, Schouten HJ, Sturmans F. The effect of beta-carotene on the regression and progression of cervical dysplasia: a clinical experiment. Journal of Clinical Epidemiology 1991; 44: 273-83.

de Waart 1997 {published data only}

de Waart FG, Portengen L, Doekes G, Verwaal CJ, Kok FJ. Effect of 3 months vitamin E supplementation on indices of the cellular and humoral immune response in elderly subjects. The British Journal of Nutrition 1997; 78: 761-74.

DeCosse 1989 {published data only}

DeCosse JJ, Miller HH, Lesser ML. Effect of wheat fiber and vitamins C and E on rectal polyps in patients with familial adenomatous polyposis. Journal of the National Cancer Institute 1989; Vol. 81, issue 17: 1290-7.

DeMaio 1992 {published data only}

DeMaio SJ, King SB, Lembo NJ, Roubin GS, Hearn JA, Bhagavan HN, et al. Vitamin E supplementation, plasma lipids and incidence of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA). Journal of the American College of Nutrition 1992; 11(1): 68-73. [MEDLINE: 1541798]

Desideri 2002 {published data only}

Desideri G, Marinucci MC, Tomassoni G, Masci PG, Santucci A, Ferri C. Vitamin E supplementation reduces plasma vascular cell adhesion molecule-1 and von Willebrand factor levels and increases nitric oxide concentrations in hypercholesterolemic patients. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2002; 87: 2940-5.

Desideri 2002a {published data only}

Desideri G, Croce G, Marinucci MC, Masci PG, Stati M, Valeri L, et al. Prolonged, low dose alpha-tocopherol therapy counteracts intercellular cell adhesion molecule-1 activation. Clinica Chimica Acta 2002; 320: 5-9.

Devaraj 1997 {published data only}

Devaraj S, Adams-Huet B, Fuller CJ, Jialal I. Dose-response comparison of RRR-alpha-tocopherol and all-racemic alpha-tocopherol on LDL oxidation. Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology 1997; 17: 2273-9.

Dieber-Roth 1991 {published data only}

Dieber-Rotheneder M, Puhl H, Waeg G, Striegl G, Esterbauer H. Effect of oral supplementation with D-alpha-tocopherol on the vitamin E content of human low density lipoproteins and resistance to oxidation. Journal of Lipid Research 1991; 32: 1325-32.

Diepeveen 2005 {published data only}

Diepeveen SH, Verhoeven GW, Van Der Palen J, Dikkeschei LD, Van Tits LJ, Kolsters G, et al. Effects of atorvastatin and vitamin E on lipoproteins and oxidative stress in dialysis patients: a randomised-controlled trial. Journal of Internal Medicine 2005; 257(5): 438-45. [MEDLINE: 15836660]

Dietrich 2002 {published data only}

Dietrich M, Block G, Hudes M, Morrow JD, Norkus EP, Traber MG, et al. Antioxidant supplementation decreases lipid peroxidation biomarker F(2)-isoprostanes in plasma of smokers. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 2002; 11: 7-13.

Dietrich 2003 {published data only}

Dietrich M, Block G, Benowitz NL, Morrow JD, Hudes M, Jacob P, et al. Vitamin C supplementation decreases oxidative stress biomarker f2-isoprostanes in plasma of nonsmokers exposed to environmental tobacco smoke. Nutrition and Cancer 2003; 45: 176-84.

Dorfman-Etrog 1999 {published data only}

Dorfman-Etrog P, Hermesh H, Prilipko L, Weizman A, Munitz H. The effect of vitamin E addition to acute neuroleptic treatment on the emergence of extrapyramidal side effects in schizophrenic patients: an open label study. European Neuropsychopharmacology 1999; 9: 475-7.

Duffy 1999 {published data only}

Duffy SJ, Gokce N, Holbrook M, Huang A, Frei B, Keaney JF, et al. Treatment of hypertension with ascorbic acid. Lancet 1999; 354: 2048-9.

Duffy 2001 {published data only}

Duffy SJ, O'Brien RC, New G, Harper RW, Meredith IT. Effect of anti-oxidant treatment and cholesterol lowering on resting arterial tone, metabolic vasodilation and endothelial function in the human forearm: a randomized, placebo-controlled study. Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology 2001; 28: 409-18.

Duthie 1996 {published data only}

Duthie SJ, Ma A, Ross MA, Collins AR. Antioxidant supplementation decreases oxidative DNA damage in human lymphocytes. Cancer Research 1996; 56: 1291-5.

Earnest 2003 {published data only}

Earnest CP, Wood KA, Church TS. Complex multivitamin supplementation improves homocysteine and resistance to LDL-C oxidation. Journal of the American College of Nutrition 2003; 22: 400-7.

Economides 2005 {published data only}

Economides PA, Khaodhiar L, Caselli A, Caballero AE, Keenan H, Bursell SE, et al. The effect of vitamin E on endothelial function of micro- and macrocirculation and left ventricular function in type 1 and type 2 diabetic patients. Diabetes 2005; 54: 204-11.

Edmonds 1997 {published data only}

Edmonds SE, Winyard PG, Guo R, Kidd B, Merry P, Langrish-Smith A, et al. Putative analgesic activity of repeated oral doses of vitamin E in the treatment of rheumatoid arthritis. Results of a prospective placebo controlled double blind trial. Annals of the Rheumatic Diseases 1997; 56(11): 649-55. [MEDLINE: 9462166]

Egan 1992 {published data only}

Egan MF, Hyde TM, Albers GW, Elkashef A, Alexander RC, Reeve A, et al. Treatment of tardive dyskinesia with vitamin E. The American Journal of Psychiatry 1992; 149: 773-7.

Eiselt 2001 {published data only}

Eiselt J, Racek J, Trefil L, Opatrny K. Effects of a vitamin E-modified dialysis membrane and vitamin C infusion on oxidative stress in hemodialysis patients. Artificial Organs 2001; 25: 430-6.

El-Bayoumy 2002 {published data only}

El-Bayoumy K, Richie JP, Boyiri T, Komninou D, Prokopczyk B, Trushin N, et al. Influence of selenium-enriched yeast supplementation on biomarkers of oxidative damage and hormone status in healthy adult males: a clinical pilot study. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 2002; 11: 1459-65.

Elkashef 1990 {published data only}

Elkashef AM, Ruskin PE, Bacher N, Barrett D. Vitamin E in the treatment of tardive dyskinesia. American Journal of Psychiatry 1990; 147: 505-6.

Ernster 1985 {published data only}

Ernster VL, Goodson WH, Hunt TK, Petrakis NL, Sickles EA, Miike R, et al. Vitamin E and benign breast "disease": a double-blind, randomized clinical trial. Surgery 1985; 97(4): 490-4. [MEDLINE: 3885456]

Everett 2002 {published data only}

Everett SM, Drake IM, White KL, Mapstone NP, Chalmers DM, Schorah CJ, et al. Antioxidant vitamin supplements do not reduce reactive oxygen species activity in Helicobacter pylori gastritis in the short term. British Journal of Nutrition 2002; 87: 3-11.

Fairley 1996 {published data only}

Fairley CK, Tabrizi SN, Chen S, Baghurst P, Young H, Quinn M, et al. A randomised clinical trial of beta carotene versus placebo for the treatment of cervical HPV infection. International Journal of Gynaecol Cancer 1996; 6: 225-30.

Fairris 1989 {published data only}

Fairris GM, Lloyd B, Hinks L, Perkins PJ, Clayton BE. The effect of supplementation with selenium and vitamin E in psoriasis. Annals of Clinical Biochemistry 1989; 26(Pt 1): 83-8. [MEDLINE: 2735752]

Falsini 2003 {published data only}

Falsini B, Piccardi M, Iarossi G, Fadda A, Merendino E, Valentini P. Influence of short-term antioxidant supplementation on macular function in age-related maculopathy: a pilot study including electrophysiologic assessment. Ophthalmology 2003; 110(1): 51-60. [MEDLINE: 12511345]

Fang 2002 {published data only}

Fang JC, Kinlay S, Beltrame J, Hikiti H, Wainstein M, Behrendt D, et al. Effect of vitamins C and E on progression of transplant-associated arteriosclerosis: a randomised trial. Lancet 2002; 359(9312): 1108-13. [MEDLINE: 11943259]

Farvid 2005 {published data only}

Farvid MS, Jalali M, Siassi F, Hosseini M. Comparison of the effects of vitamins and/or mineral supplementation on glomerular and tubular dysfunction in type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28(10): 2458-64. [MEDLINE: 16186280]

Faure 2004 {published data only}

Faure P, Ramon O, Favier A, Halimi S. Selenium supplementation decreases nuclear factor-kappa B activity in peripheral blood mononuclear cells from type 2 diabetic patients. European Journal of Clinical Investigation 2004; 34: 475-81.

Fawzi 2004 {published data only}

Fawzi WW, Msamanga GI, Spiegelman D, Wei R, Kapiga S, Villamor E, et al. A randomized trial of multivitamin supplements and HIV disease progression and mortality. New England Journal of Medicine 2004; 351(1): 23-32. [MEDLINE: 15229304]

Fenech 1997 {published data only}

Fenech M, Dreosti I, Aitken C. Vitamin-E supplements and their effect on vitamin-E status in blood and genetic damage rate in peripheral blood lymphocytes. Carcinogenesis 1997; 18: 359-64.

Finley 1998 {published data only}

Finley JW, Penland JG. Adequacy or deprivation of dietary selenium in healthy men: clinical or psychological findings Selenium in Healthy Men: Clinical and Ps. The Journal of Trace Elements in Experimental Medicine 1998; 11: 11-27.

Fischer 2004 {published data only}

Fischer CP, Hiscock NJ, Penkowa M, Basu S, Vessby B, Kallner A, et al. Supplementation with vitamins C and E inhibits the release of interleukin-6 from contracting human skeletal muscle. The Journal of Physiology 2004; 558: 633-45.

Florencio 1981 {published data only}

Florencio CA. Effects of iron and ascorbic acid supplementation on hemoglobin level and work efficiency of anemic women. Journal of Occupational Medicine 1981; 23: 699-704.

Fogarty 2003 {published data only}

Fogarty A, Lewis SA, Scrivener SL, Antoniak M, Pacey S, Pringle M, et al. Oral magnesium and vitamin C supplements in asthma: a parallel group randomized placebo-controlled trial. Clinical and Experimental Allergy 2003; 33(10): 1355-9. [MEDLINE: 14519140]

Fortes 1998 {published data only}

Fortes C, Forastiere F, Agabiti N, Fano V, Pacifici R, Virgili F, et al. The effect of zinc and vitamin A supplementation on immune response in an older population. Journal of the American Geriatrics Society 1998; 46: 19-26.

Fotherby 2000 {published data only}

Fotherby MD, Williams JC, Forster LA, Craner P, Ferns GA. Effect of vitamin C on ambulatory blood pressure and plasma lipids in older persons. Journal of Hypertension 2000; 18: 411-5.

Frank 2004 {published data only}

Frank DH, Roe DJ, Chow HH, Guillen JM, Choquette K, Gracie D, et al. Effects of a high-selenium yeast supplement on celecoxib plasma levels: a randomized phase II trial. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 2004; 13: 299-303.

Fuchs 1998 {published data only}

Fuchs J, Kern H. Modulation of UV-light-induced skin inflammation by D-alpha-tocopherol and L-ascorbic acid: a clinical study using solar simulated radiation. Free Radical Biology & Medicine 1998; 25: 1006-12.

Fuller 1996 {published data only}

Fuller CJ, Chandalia M, Garg A, Grundy SM, Jialal I. RRR-alpha-tocopheryl acetate supplementation at pharmacologic doses decreases low-density-lipoprotein oxidative susceptibility but not protein glycation in patients with diabetes mellitus. American Journal of Clinical Nutrition 1996; 63: 753-9.

Fuller 2000 {published data only}

Fuller CJ, May MA, Martin KJ. The effect of vitamin E and vitamin C supplementation on LDL oxidizability and neutrophil respiratory burst in young smokers. Journal of the American College of Nutrition 2000; 19: 361-9.

Fumeron 2005 {published data only}

Fumeron C, Nguyen-Khoa T, Saltiel C, Kebede M, Buisson C, Drueke TB, et al. Effects of oral vitamin C supplementation on oxidative stress and inflammation status in haemodialysis patients. Nephrology, Dialysis, Transplantation 2005; 20(9): 1874-9. [MEDLINE: 15972322]

Gaede 2001 {published data only}

Gaede P, Poulsen HE, Parving HH, Pedersen O. Double-blind, randomised study of the effect of combined treatment with vitamin C and E on albuminuria in type 2 diabetic patients. Diabetic Medicine 2001; 18(9): 756-60. [MEDLINE: 11606175]

Gal 1996 {published data only}

Gal M, le Cathebras P, Strueby K. Pharmaton capsules in the treatment of functional fatigue: a double-blind study versus placebo evaluated by a new methodology. Phytotherapy Research 1996; 10: 49-53.

Galley 1997 {published data only}

Galley HF, Thornton J, Howdle PD, Walker BE, Webster NR. Combination oral antioxidant supplementation reduces blood pressure. Clinical Science 1997; 92: 361-5.

Garewal 1999 {published data only}

Garewal HS, Katz RV, Meyskens F, Pitcock J, Morse D, Friedman S, et al. Beta-carotene produces sustained remissions in patients with oral leukoplakia: results of a multicenter prospective trial. Archives of Otolaryngology - Head & Neck Surgery 1999; 125: 1305-10.

Garmyn 1995 {published data only}

Garmyn M, Ribaya-Mercado JD, Russel RM, Bhawan J, Gilchrest BA. Effect of beta-carotene supplementation on the human sunburn reaction. Experimental Dermatology 1995; 4: 104-11.

Gartner 2001 {published data only}

Gartner R, Albrich W, Angstwurm MW. The effect of a selenium supplementation on the outcome of patients with severe systemic inflammation, burn and trauma. Biofactors 2001; 14(1-4): 199-204. [MEDLINE: 11568457]

Gartner 2002 {published data only}

Gartner R, Gasnier BC, Dietrich JW, Krebs B, Angstwurm MW. Selenium supplementation in patients with autoimmune thyroiditis decreases thyroid peroxidase antibodies concentrations. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2002; 87: 1687-91.

Gazis 1999 {published data only}

Gazis A, White DJ, Page SR, Cockcroft JR. Effect of oral vitamin E (alpha-tocopherol) supplementation on vascular endothelial function in type 2 diabetes mellitus. Diabetic Medicine 1999; 16: 304-11.

Gertz 1990 {published data only}

Gertz MA, Kyle RA. Phase II trial of alpha-tocopherol (vitamin E) in the treatment of primary systemic amyloidosis. American Journal of Hematology 1990; 34(1): 55-8. [MEDLINE: 2327405]

Gesch 2002 {published data only}

Gesch CB, Hammond SM, Hampson SE, Eves A, Crowder MJ. Influence of supplementary vitamins, minerals and essential fatty acids on the antisocial behaviour of young adult prisoners. Randomised, placebo-controlled trial. The British Journal of Psychiatry 2002; 181: 22-8.

Ghatak 1996 {published data only}

Ghatak A, Brar MJ, Agarwal A, Goel N, Rastogi AK, Vaish AK, et al. Oxy free radical system in heart failure and therapeutic role of oral vitamin E. International Journal of Cardiology 1996; 57: 119-27.

Ghosh 1994 {published data only}

Ghosh SK, Ekpo EB, Shah IU, Girling AJ, Jenkins C, Sinclair AJ. A double-blind, placebo-controlled parallel trial of vitamin C treatment in elderly patients with hypertension. Gerontology 1994; 40: 268-72.

Gianduzzo 2003 {published data only}

Gianduzzo TR, Holmes EG, Tinggi U, Shahin M, Mactaggart P, Nicol D. Prostatic and peripheral blood selenium levels after oral supplementation. The Journal of Urology 2003; 170: 870-3.

Gokce 1999 {published data only}

Gokce N, Keaney JF, Frei B, Holbrook M, Olesiak M, Zachariah BJ, et al. Long-term ascorbic acid administration reverses endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. Circulation 1999; 99: 3234-40.

Goldfarb 2005 {published data only}

Goldfarb AH, Bloomer RJ, McKenzie MJ. Combined antioxidant treatment effects on blood oxidative stress after eccentric exercise. Medicine and Science in Sports and Exercise 2005; 37: 234-9.

Goldfarb 2005a {published data only}

Goldfarb AH, Patrick SW, Bryer S, You T. Vitamin C supplementation affects oxidative-stress blood markers in response to a 30-minute run at 75% VO2max. International Journal of Sport Nutrition and Exercise Metabolism 2005; 15: 279-90.

Gollnick 2002 {published data only}

Gollnick H. Photoprotection of UV-irradiated human skin: an antioxidative combination of vitamins E and C, carotenoids, selenium and proanthocyanidins. Skin Pharmacology and Applied Skin Physiology 2002; 15: 307-15.

Gomez-Perez 1996 {published data only}

Gomez-Perez FJ, Valles-Sanchez VE, Lopez-Alvarenga JC, Choza-Romero R, Ibarra Pascuali JJ, Gonzalez Orellana R, et al. Vitamin E modifies neither fructosamine nor HbA1c levels in poorly controlled diabetes. Revista de Investigación Clínica 1996; 48(6): 421-4. [MEDLINE: 9028151]

Goodman 1998 {published data only}

Goodman MT, Hernandez B, Wilkens LR, Lee J, Le Marchand L, Liu LQ, et al. Effects of beta-carotene and alpha-tocopherol on bleomycin-induced chromosomal damage. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 1998; 7: 113-7.

Goudev 2000 {published data only}

Goudev A, Kyurkchiev S, Gergova V, Karshelova E, Georgiev D, Atar D, et al. Reduced concentrations of soluble adhesion molecules after antioxidant supplementation in postmenopausal women with high cardiovascular risk profiles - a randomized double-blind study. Cardiology 2000; 94: 227-32.

Green 1995 {published data only}

Green D, O'Driscoll G, Blanksby B, Taylor R. Lack of effect of vitamin E administration on basal nitric oxide function in male smokers and non-smokers. Clinical Science 1995; 89: 343-8.

Greul 2002 {published data only}

Greul AK, Grundmann JU, Heinrich F, Pfitzner I, Bernhardt J, Ambach A, et al. Photoprotection of UV-irradiated human skin: an antioxidative combination of vitamins E and C, carotenoids, selenium and proanthocyanidins. Skin Pharmacology and Applied Skin Physiology 2002; 15: 307-15.

Griesinger 2002 {published data only}

Griesinger G, Franke K, Kinast C, Kutzelnigg A, Riedinger S, Kulin S, et al. Ascorbic acid supplement during luteal phase in IVF. Journal of Assisted Reproduction and Genetics 2002; 19: 164-8.

Grievink 1998 {published data only}

Grievink L, Jansen SM, van't Veer P, Brunekreef B. Acute effects of ozone on pulmonary function of cyclists receiving antioxidant supplements. Occupational and Environmental Medicine 1998; 55: 13-7.

Grievink 1999 {published data only}

Grievink L, Zijlstra AG, Ke X, Brunekreef B. Double-blind intervention trial on modulation of ozone effects on pulmonary function by antioxidant supplements. American Journal of Epidemiology 1999; 149: 306-14.

Gueguen 2003 {published data only}

Gueguen S, Pirollet P, Leroy P, Guilland JC, Arnaud J, Paille F, et al. Changes in serum retinol, alpha-tocopherol, vitamin C, carotenoids, xinc and selenium after micronutrient supplementation during alcohol rehabilitation. Journal of the American College of Nutrition 2003; 22: 303-10.

Gupta 2001 {published data only}

Gupta R, Singhal S, Goyle A, Sharma VN. Antioxidant and hypocholesterolaemic effects of Terminalia arjuna tree-bark powder: a randomised placebo-controlled trial. The Journal of the Association of Physicians of India 2001; 49: 231-5.

Hajjar 2002 {published data only}

Hajjar IM, George V, Sasse EA, Kochar MS. A randomized, double-blind, controlled trial of vitamin C in the management of hypertension and lipids. American Journal of Therapeutics 2002; 9(4): 289-93. [MEDLINE: 12115017]

Hamilton 2000 {published data only}

Hamilton IM, Gilmore WS, Benzie IF, Mulholland CW, Strain JJ. Interactions between vitamins C and E in human subjects. The British Journal of Nutrition 2000; 84: 261-7.

Harman 1986 {published data only}

Harman D, White Miller R. Effect of vitamin E on the immune response to influenza virus vaccine and the incidence of infectious disease in man. Age 1986; 9: 21-3.

Harrison 2003 {published data only}

* Harrison SA, Torgerson S, Hayashi P, Ward J, Schenker S. Vitamin E and vitamin C treatment improves fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. American Journal of Gastroenterology 2003; 98(11): 2485-90. [MEDLINE: 14638353]

Harrison SA, Ward JA, Schenker S. The role of vitamin E and C therapy in NASH. American Journal of Gastroenterology 2004; 99(9): 1862. [MEDLINE: 15330932]

Hasselmark 1993 {published data only}

Hasselmark L, Malmgren R, Zetterstrom O, Unge G. Selenium supplementation in intrinsic asthma. Allergy 1993; 48(1): 30-6. [MEDLINE: 8457023]

Hata 1992 {published data only}

Hata Y, Terashi A, Matsuzaki T, Ohtomo E, Goto Y. A prevention trial on cerebral infarction with dl-alpha-tocopheryl nicotinate - rationales for trial. The Alpha-Tocopheryl Nicotinate Prevention Study Group. Journal of Nutritional Science and Vitaminology 1992; Spec No: 204-7. [MEDLINE: 1297741]

Hawkes 1996 {published data only}

Hawkes WC, Hornbostel L. Effects of dietary selenium on mood in healthy men living in a metabolic research unit. Biological Psychiatry 1996; 39(2): 121-8. [MEDLINE: 8717610]

Heinle 1997 {published data only}

Heinle K, Adam A, Gradl M, Wiseman M, Adam O. Selenium concentration in erythrocytes of patients with rheumatoid arthritis. Clinical and laboratory chemistry infection markers during administration of selenium. Medizinische Klinik 1997; 92 Suppl 3: 29-31.

Heinrich 2003 {published data only}

Heinrich U, Gartner C, Wiebusch M, Eichler O, Sies H, Tronnier H, et al. Supplementation with beta-carotene or a similar amount of mixed carotenoids protects humans from UV-induced erythema. Journal of Nutrition 2003; 133: 98-101.

Heitzer 1999 {published data only}

Heitzer T, Yla Herttuala S, Wild E, Luoma J, Drexler H. Effect of vitamin E on endothelial vasodilator function in patients with hypercholesterolemia, chronic smoking or both. Journal of the American College of Cardiology 1999; 33: 499-505.

Hernandez 2005 {published data only}

Hernandez J, Syed S, Weiss G, Fernandes G, von Merveldt D, Troyer DA, et al. The modulation of prostate cancer risk with alpha-tocopherol: a pilot randomized, controlled clinical trial. The Journal of Urology 2005; 174(2): 519-22. [MEDLINE: 16006884]

Herraiz 1998 {published data only}

Herraiz LA, Hsieh WC, Parker RS, Swanson JE, Bendich A, Roe DA. Effect of UV exposure and beta-carotene supplementation on delayed-type hypersensitivity response in healthy older men. Journal of the American College of Nutrition 1998; 17: 617-24.

Herrick 2000 {published data only}

Herrick AL, Hollis S, Schofield D, Rieley F, Blann A, Griffin K, et al. A double-blind placebo-controlled trial of antioxidant therapy in limited cutaneous systemic sclerosis. Clinical and Experimental Rheumatology 2000; 18(3): 349-56. [MEDLINE: 10895372]

Hillert 2001 {published data only}

Hillert L, Kolmodin-Hedman B, Eneroth P, Arnetz BB. The effect of supplementary antioxidant therapy in patients who report hypersensitivity to electricity: a randomized controlled trial. Medscape General Medicine 2001; 3: 11.

Hininger 2001 {published data only}

Hininger IA, Meyer-Wenger A, Moser U, Wright A, Southon S, Thurnham D, et al. No significant effects of lutein, lycopene or beta-carotene supplementation on biological markers of oxidative stress and LDL oxidizability in healthy adult subjects. Journal of the American College of Nutrition 2001; 20: 232-8.

Hodis 1995 {published data only}

Hodis HN, Mack WJ, LaBree L, Cashin-Hemphill L, Sevanian A, Johnson R, et al. Serial coronary angiographic evidence that antioxidant vitamin intake reduces progression of coronary artery atherosclerosis. JAMA 1995; 273(23): 1849-54. [MEDLINE: 7776501]

Hoffman 1999 {published data only}

Hoffman RM, Garewal HS. Alpha-tocopherol supplementation for men with existing coronary artery disease: a feasibility study. Preventive Medicine 1999; 29: 112-8.

Hofstad 1998 {published data only}

Almendingen K, Hofstad B, Vatn MH. Dietary habits and growth and recurrence of colorectal adenomas: results from a three-year endoscopic follow-up study. Nutrition and Cancer 2004; 49(2): 131-8. [MEDLINE: 15489205]

Almendingen K, Hofstad B, Vatn MH. Does high body fatness increase the risk of presence and growth of colorectal adenomas followed up in situ for 3 years. American Journal of Gastroenterology 2001; 96(7): 2238-46. [MEDLINE: 11467659]

* Hofstad B, Almendingen K, Vatn M, Andersen SN, Owen RW, Larsen S, et al. Growth and recurrence of colorectal polyps: a double-blind 3-year intervention with calcium and antioxidants. Digestion 1998; Vol. 59, issue 2: 148-56.

Hofstad B, Vatn M, Hoff G, Larsen S, Osnes M. Growth of colorectal polyps: design of a prospective, randomized, placebo-controlled intervention study in patients with colorectal polyps. European Journal of Cancer Prevention 1992; 1: 415-22.

Hofstad B, Vatn M, Larsen S, Osnes M. Growth of colorectal polyps: recovery and evaluation of unresected polyps of less than 10 mm, 1 year after detection. Scandinavian Journal of Gastroenterology 1994; 29(7): 640-5. [MEDLINE: 7939401]

Hofstad B, Vatn MH, Andersen SN, Huitfeldt HS, Rognum T, Larsen S, et al. Growth of colorectal polyps: redetection and evaluation of unresected polyps for a period of three years. Gut 1996; 39(3): 449-56. [MEDLINE: 8949653]

Hofstad B, Vatn MH, Andersen SN, Owen RW, Larsen S, Osnes M. The relationship between faecal bile acid profile with or without supplementation with calcium and antioxidants on recurrence and growth of colorectal polyps. European Journal of Cancer Prevention 1998; 7(4): 287-94. [MEDLINE: 9806117]

Hornig 1998 {published data only}

Hornig B, Arakawa N, Kohler C, Drexler H. Vitamin C improves endothelial function of conduit arteries in patients with chronic heart failure. Circulation 1998; 97: 363-8.

Huang 2005 {published data only}

Huang HY, Appel LJ, Choi MJ, Gelber AC, Charleston J, Norkus EP, et al. The effects of vitamin C supplementation on serum concentrations of uric acid: results of a randomized controlled trial. Arthritis and Rheumatism 2005; 52(6): 1843-7. [MEDLINE: 15934094]

Hughes 1997 {published data only}

Hughes DA, Wright AJ, Finglas PM, Peerless AC, Bailey AL, Astley SB, et al. The effect of beta-carotene supplementation on the immune function of blood monocytes from healthy male nonsmokers. The Journal of Laboratory and Clinical Medicine 1997; 129: 309-17.

Huijuan 1989 {published data only}

Huijuan W, Luo X, Li X, Xing J, Dong J. Influence of selenium supplement on cadmium metabolism in human. Acta Academiae Medicinae Sinicae 1989; 11: 185-9.

Iino 1977 {published data only}

Iino K, Abe K, Kariya S, Kimura H, Kusaba T. A controlled, double-blind study of dl-alpha-tocopheryl nicotinate (Juvela-Nicotinate) for treatment of symptoms in hypertension and cerebral arteriosclerosis. Japanese Heart Journal 1977; 18(3): 277-83. [MEDLINE: 881743]

Inagaki 1978 {published data only}

Inagaki Y, Kinoshita MO, Nakamura Y, Masuda YA. Tocopherol, oxygen and biomembranes. In: C DeDuve, O Hayashi editor(s). Double-blind controlled study of the efficacy of DL-A-Tocopherylnicotinate in patients with vascular disease. Amsterdam and New York: Elsevier- North Holland Biomedical Press, 1978: 339-49.

Itoh 2000 {published data only}

Itoh H, Ohkuwa T, Yamazaki Y, Shimoda T, Wakayama A, Tamura S, et al. Vitamin E supplementation attenuates leakage of enzymes following 6 successive days of running training. International Journal of Sports Medicine 2000; 21: 369-74.

Iwanier 1995 {published data only}

Iwanier K, Zachara BA. Selenium supplementation enhances the element concentration in blood and seminal fluid but does not change the spermatozoal quality characteristics in subfertile men. Journal of Andrology 1995; 16(5): 441-7. [MEDLINE: 8575984]

Jacob 2003 {published data only}

Jacob RA, Aiello GM, Stephensen CB, Blumberg JB, Milbury PE, Wallock LM, et al. Moderate antioxidant supplementation has no effect on biomarkers of oxidant damage in healthy men with low fruit and vegetable intakes. Journal of Nutrition 2003; 133: 740-3.

Jacques 1995 {published data only}

Jacques PF, Sulsky SI, Perrone GE, Jenner J, Schaefer EJ. Effect of vitamin C supplementation on lipoprotein cholesterol, apolipoprotein, and triglyceride concentrations. Annals of Epidemiology 1995; 5: 52-9.

Jain 2002 {published data only}

Jain AL. Influence of vitamins and trace-elements on the incidence of respiratory infection in the elderly. Nutrition Research 2002; 22: 85-7.

Jantti 1991 {published data only}

Jantti J, Nikkari T, Solakivi T, Vapaatalo H-M, Isomaki H, Jantti J, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with fish oil, selenium, vitamins A and E, and placebo. Scandinavian Journal of Rheumatology 1991; 20: 225.

Jaswal 2003 {published data only}

Jaswal S, Mehta HC, Sood AK, Kaur J. Antioxidant status in rheumatoid arthritis and role of antioxidant therapy. Clinica Chimica Acta 2003; 338: 123-9.

Jeng 1996 {published data only}

Jeng KC, Yang CS, Siu WY, Tsai YS, Liao WJ, Kuo JS. Supplementation with vitamins C and E enhances cytokine production by peripheral blood mononuclear cells in healthy adults. American Journal of Clinical Nutrition 1996; 64: 960-5.

Jensen 2002 {published data only}

Jensen C, Holloway L, Block G, Spiller G, Gildengorin G, Gunderson E, et al. Long-term effects of nutrient intervention on markers of bone remodeling and calciotropic hormones in late-postmenopausal women. American Journal of Clinical Nutrition 2002; 75: 1114-20.

Jessup 2003 {published data only}

Jessup JV, Horne C, Yarandi H, Quindry J. The effects of endurance exercise and vitamin E on oxidative stress in the elderly. Biological Research for Nursing 2003; 5: 47-55.

Jialal 1992 {published data only}

Jialal I, Grundy SM. Effect of dietary supplementation with alpha-tocopherol on the oxidative modification of low density lipoprotein. Journal of Lipid Research 1992; 33: 899-906.

Jialal 1993 {published data only}

Jialal I, Grundy SM. Effect of combined supplementation with alpha-tocopherol, ascorbate, and beta carotene on low-density lipoprotein oxidation. Circulation 1993; 88: 2780-6.

Jialal 1995 {published data only}

Jialal I, Fuller CJ, Huet BA. The effect of alpha-tocopherol supplementation on LDL oxidation. A dose-response study. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 1995; 15: 190-8.

Johnson 1995 {published data only}

Johnson EJ, Suter PM, Sahyoun N, Ribaya-Mercado JD, Russell RM. Relation between beta-carotene intake and plasma and adipose tissue concentrations of carotenoids and retinoids. American Journal of Clinical Nutrition 1995; 62: 598-603.

Kahler 1993 {published data only}

Kahler W, Kuklinski B, Ruhlmann C, Plotz C. Diabetes mellitus - a free radical-associated disease. Results of adjuvant antioxidant supplementation. Zeitschrift für die Gesamte Innere Medizin und Ihre Grenzgebiete 1993; 48: 223-32.

Kaikkonen 1998 {published data only}

Kaikkonen J, Kosonen L, Nyyssonen K, Porkkala-Sarataho E, Salonen R, Korpela H, et al. Effect of combined coenzyme Q10 and d-alpha-tocopheryl acetate supplementation on exercise-induced lipid peroxidation and muscular damage: a placebo-controlled double-blind study in marathon runners. Free Radical Research 1998; 29: 85-92.

Kaikkonen 2000 {published data only}

Kaikkonen J, Nyyssonen K, Tomasi A, Iannone A, Tuomainen TP, Porkkala-Sarataho E, et al. Antioxidative efficacy of parallel and combined supplementation with coenzyme Q10 and d-alpha-tocopherol in mildly hypercholesterolemic subjects: a randomized placebo-controlled clinical study. Free Radical Research 2000; 33(3): 329-40. [MEDLINE: 10993487]

Kaiser 1995 {published data only}

Kaiser HJ, Flammer J, Stumpfig D, Hendrickson P. Visaline in the treatment of age-related macular degeneration: a pilot study. Ophthalmologica 1995; 209(6): 302-5. [MEDLINE: 8751336]

Kanter 1993 {published data only}

Kanter MM, Nolte LA, Holloszy JO. Effects of an antioxidant vitamin mixture on lipid peroxidation at rest and postexercise. Journal of Applied Physiology 1993; 74: 965-9.

Karlowski 1975 {published data only}

Karlowski TR, Chalmers TC, Frenkel LD, Kapikian AZ, Lewis TL, Lynch JM. Ascorbic acid for the common cold. A prophylactic and therapeutic trial. JAMA 1975; 231: 1038-42.

Kawahara 2002 {published data only}

Kawahara TN, Krueger DC, Engelke JA, Harke JM, Binkley NC. Short-term vitamin A supplementation does not affect bone turnover in men. Journal of Nutrition 2002; 132: 1169-72.

Keefe 2001 {published data only}

Keefe KA, Schell MJ, Brewer C, McHale M, Brewster W, Chapman JA, et al. A randomized, double blind, phase III trial using oral beta-carotene supplementation for women with high-grade cervical intraepithelial neoplasia. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 2001; 10(10): 1029-35. [MEDLINE: 11588128]

Keith 1982 {published data only}

Keith RE, Driskell JA. Lung function and treadmill performance of smoking and nonsmoking males receiving ascorbic acid supplements. American Journal of Clinical Nutrition 1982; 36: 840-5.

Keith 2001 {published data only}

Keith ME, Jeejeebhoy KN, Langer A, Kurian R, Barr A, O'Kelly B, Sole MJ. A controlled clinical trial of vitamin E supplementation in patients with congestive heart failure. The American Journal of Clinical Nutrition 2001; 73: 219-24.

Keskes-Ammar 2003 {published data only}

Keskes-Ammar L, Feki-Chakroun N, Rebai T, Sahnoun Z, Ghozzi H, Hammami S, et al. Sperm oxidative stress and the effect of an oral vitamin E and selenium supplement on semen quality in infertile men. Archives of Andrology 2003; 49(2): 83-94. [MEDLINE: 12623744]

Kessopoulou 1995 {published data only}

Kessopoulou E, Powers HJ, Sharma KK, Pearson MJ, Russell JM, Cooke ID, et al. A double-blind randomized placebo cross-over controlled trial using the antioxidant vitamin E to treat reactive oxygen species associated male infertility. Fertility and Sterility 1995; 64: 825-31.

Khajehdehi 2000 {published data only}

Khajehdehi P. Effect of vitamins on the lipid profile of patients on regular hemodialysis. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology 2000; 34: 62-6.

Khajehdehi 2001 {published data only}

Khajehdehi P, Mojerlou M, Behzadi S, Rais-Jalali GA. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of supplementary vitamins E, C and their combination for treatment of haemodialysis cramps. Nephrology, Dialysis, Transplantation 2001; 16: 1448-51.

Khassaf 2003 {published data only}

Khassaf M, McArdle A, Esanu C, Vasilaki A, McArdle F, Griffiths RD, et al. Effect of vitamin C supplements on antioxidant defence and stress proteins in human lymphocytes and skeletal muscle. The Journal of Physiology 2003; 549: 645-52.

Kim 2001 {published data only}

Kim HS, Lee BM. Protective effects of antioxidant supplementation on plasma lipid peroxidation in smokers. Journal of Toxicology and Environmental Health. Part A 2001; 63: 583-98.

King 1997 {published data only}

King TM, Trizna Z, Wu X, Amos CI, Fueger RH, Fueger JJ, et al. A clinical trial to evaluate the effect of vitamin C supplementation on in vitro mutagen sensitivity. The University of Texas M. D. Anderson Clinical Community Oncology Program Network. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 1997; 6: 537-42.

Kinlay 2004 {published data only}

Kinlay S, Behrendt D, Fang JC, Delagrange D, Morrow J, Witztum JL, et al. Long-term effect of combined vitamins E and C on coronary and peripheral endothelial function. Journal of the American College of Cardiology 2004; 43: 629-34.

Kiremidjian-S 1994 {published data only}

Kiremidjian-Schumacher L, Roy M, Wishe HI, Cohen MW, Stotzky G. Supplementation with selenium and human immune cell functions. II. Effect on cytotoxic lymphocytes and natural killer cells. Biological Trace Element Research 1994; 41: 115-27.

Kitagawa 1989 {published data only}

Kitagawa M, Mino M. Effects of elevated d-alpha(RRR)-tocopherol dosage in man. Journal of Nutritional Science and Vitaminology 1989; 35(2): 133-42. [MEDLINE: 2732807]

Koh 1999 {published data only}

Koh KK, Blum A, Hathaway L, Mincemoyer R, Csako G, Waclawiw MA, et al. Vascular effects of estrogen and vitamin E therapies in postmenopausal women. Circulation 1999; 100: 1851-7.

Konen 2000 {published data only}

Konen JC, Summerson JH, Kirk JK. Measurement feasability of advanced glycated end-products from skin samples after antioxidant vitamin supplementation in patients with type 2 diabetes. The Journal of Nutrition, Health & Aging 2000; 4: 81-4.

Korpela 1989 {published data only}

Korpela H, Kumpulainen J, Jussila E, Kemila S, Kaariainen M, Kaariainen T, et al. Effect of selenium supplementation after acute myocardial infarction. Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacology 1989; 65(2): 249-52. [MEDLINE: 2685953]

Kugiyama 1999 {published data only}

Kugiyama K, Motoyama T, Doi H, Kawano H, Hirai N, Soejima H, et al. Improvement of endothelial vasomotor dysfunction by treatment with alpha-tocopherol in patients with high remnant lipoproteins levels. Journal of the American College of Cardiology 1999; 33: 1512-8.

la Ruche 1991 {published data only}

la Ruche G, Cesarini JP. Protective effect of oral selenium plus copper associated with vitamin complex on sunburn cell formation in human skin. Photodermatology, Photoimmunology & Photomedicine 1991; 8: 232-5.

Li 2000 {published data only}

* Li W, Zhu Y, Yan X, Zhang Q, Li X, Ni Z, et al. The prevention of primary liver cancer by selenium in high risk populations. (Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi) Chinese Journal of Preventive Medicine 2000; 34(6): 336-8.

Li WG. Preliminary observations on effect of selenium yeast on high risk populations with primary liver cancer. (Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi) Chinese Journal of Preventive Medicine 1992; 26(5): 268-71.

Li 2004 {published data only}

Li H, Li HQ, Wang Y, Xu HX, Fan WT, Wang ML, et al. An intervention study to prevent gastric cancer by micro-selenium and large dose of allitridum. Chinese Medical Journal 2004; 117(8): 1155-60. [MEDLINE: 15361287]

London 1983 {published data only}

London RS, Sundaram GS, Murphy L, Goldstein PJ. The effect of alpha-tocopherol on premenstrual symptomatology: a double-blind study. Journal of the American College of Nutrition 1983; 2(2): 115-22. [MEDLINE: 6350402]

London 1985 {published data only}

London RS, Sundaram GS, Murphy L, Manimekalai S, Reynolds M, Goldstein PJ. The effect of vitamin E on mammary dysplasia: a double-blind study. Obstetrics and Gynecology 1985; 65: 104-6.

London 1987 {published data only}

London RS, Murphy L, Kitlowski KE, Reynolds MA. Efficacy of alpha-tocopherol in the treatment of the premenstrual syndrome. The Journal of Reproductive Medicine 1987; 32: 400-4.

London 1991 {published data only}

London RS, Bradley L, Chiamori NY. Effect of a nutritional supplement on premenstrual symptomatology in women with premenstrual syndrome: a double-blind longitudinal study. Journal of the American College of Nutrition 1991; 10: 494-9.

Loots 2004 {published data only}

Loots D, Oosthuizen W, Pieters M, Spies C, Vorster HH. Foodstate vitamin C complex may beneficially affect haemostasis and fibrin network structure in hyperlipidaemic patients. Blood Coagulation & Fibrinolysis 2004; 15: 677-85.

Lovat 1993 {published data only}

Lovat LB, Lu Y, Palmer AJ, Edwards R, Fletcher AE, Bulpitt CJ. Double-blind trial of vitamin C in elderly hypertensives. Journal of Human Hypertension 1993; 7: 403-5.

Lykkesfeldt 2000 {published data only}

Lykkesfeldt J, Christen S, Wallock LM, Chang HH, Jacob RA, Ames BN. Ascorbate is depleted by smoking and repleted by moderate supplementation: a study in male smokers and nonsmokers with matched dietary antioxidant intakes. American Journal of Clinical Nutrition 2000; 71: 530-6.

Mackerras 1999 {published data only}

Mackerras D, Irwig L, Simpson JM, Weisberg E, Cardona M, Webster F, et al. Randomized double-blind trial of beta-carotene and vitamin C in women with minor cervical abnormalities. British Journal of Cancer 1999; 79(9-10): 1448-53. [MEDLINE: 10188889]

MacLennan 1995 {published data only}

MacLennan R. Effect of fat, fibre, and beta carotene intake on colorectal adenomas: further analysis of a randomized controlled dietary intervention trial after colonoscopic polypectomy. Asia Pacific Journal of Clinical Nutrition 1999; 8 suppl: s54-s58.

* MacLennan R, Macrae F, Bain C, Battistutta D, Chapuis P, Gratten H, et al. Randomized trial of intake of fat, fiber, and beta carotene to prevent colorectal adenomas. The Australian Polyp Prevention Project. Journal of the National Cancer Institute 1995; 87(23): 1760-6. [MEDLINE: 7473832]

MacPherson 1995 {published data only}

MacPherson A, Balint J, Bacso J. Beard calcium concentration as a marker for coronary heart disease as affected by supplementation with micronutrients including selenium. Analyst 1995; 120: 871-5.

Mader 1988 {published data only}

Mader R, Deutsch H, Siebert GK, Gerbershagen HU, Gruhn E, Behl M, et al. Vitamin status of inpatients with chronic cephalgia and dysfunction pain syndrome and effects of a vitamin supplementation. International Journal for Vitamin and Nutrition Research 1988; 58: 436-41.

Makinson 1948 {published data only}

Makinson DH, Oleesky S, Stone RV. Vitamin E in angina pectoris. Lancet 1948; 251(6490): 89-124.

Malo 1986 {published data only}

Malo JL, Cartier A, Pineau L, L'Archeveque J, Ghezzo H, Martin RR. Lack of acute effects of ascorbic acid on spirometry and airway responsiveness to histamine in subjects with asthma. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 1986; 78: 1153-8.

Mann 1987 {published data only}

Mann BA, Garry PJ, Hunt WC, Owen GM, Goodwin JS. Daily multivitamin supplementation and vitamin blood levels in the elderly: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of the American Geriatrics Society 1987; 35(4): 302-6. [MEDLINE: 3549844]

Manzella 2001 {published data only}

Manzella D, Barbieri M, Ragno E, Paolisso G. Chronic administration of pharmacologic doses of vitamin E improves the cardiac autonomic nervous system in patients with type 2 diabetes. American Journal of Clinical Nutrition 2001; 73(6): 1052-7. [MEDLINE: 8480681]

Margaritis 2003 {published data only}

Margaritis I, Palazzetti S, Rousseau AS, Richard MJ, Favier A. Antioxidant supplementation and tapering exercise improve exercise-induced antioxidant response. Journal of the American College of Nutrition 2003; 22: 147-56.

Marotta 2003 {published data only}

Marotta F, Barreto R, Tajiri H, Bertuccelli J, Safran P, Yoshida C, et al. The aging/precancerous gastric mucosa: a pilot nutraceutical trial. Annals of the New York Academy of Sciences 2004; 1019: 195-9.

* Marotta F, Barretto R, Tajiri H, Bertuccelli J, Safran P, Bobadilla J, et al. Atrophic/metaplastic changes of gastric mucosa: a preliminary interventional trial comparing different antioxidant supplements. International Congress Series 2003; 1255: 291-4.

Martinez-Abun 2001 {published data only}

Martinez-Abundis E, Pascoe-Gonzalez S, Gonzalez-Ortiz M, Mora-Martinez JM, Cabrera-Pivaral CE. Effect of oral administration of ascorbic acid on insulin sensitivity and lipid profile in obese individuals. Revista de Investigación Clínica 2001; 53: 505-10.

Massey 2005 {published data only}

Massey LK, Liebman M, Kynast-Gales SA. Ascorbate increases human oxaluria and kidney stone risk. Journal of Nutrition 2005; 135: 1673-7.

Mastaloudis 2004 {published data only}

Mastaloudis A, Morrow JD, Hopkins DW, Devaraj S, Traber MG. Antioxidant supplementation prevents exercise-induced lipid peroxidation, but not inflammation, in ultramarathon runners. Free Radical Biology & Medicine 2004; 36: 1329-41.

Mathews-Roth 1972 {published data only}

Mathews-Roth MM, Pathak MA, Parrish J, Fitzpatrick TB, Kass EH, Toda K, et al. A clinical trial of the effects of oral beta-carotene on the responses of human skin to solar radiation. The Journal of Investigative Dermatology 1972; 59: 349-53.

McAuliffe 1998 {published data only}

McAuliffe AV, Brooks BA, Fisher EJ, Molyneaux LM, Yue DK. Administration of ascorbic acid and an aldose reductase inhibitor (tolrestat) in diabetes: effect on urinary albumin excretion. Nephron 1998; 80: 277-84.

McDowell 1994 {published data only}

McDowell IF, Brennan GM, McEneny J, Young IS, Nicholls DP, McVeigh GE, et al. The effect of probucol and vitamin E treatment on the oxidation of low-density lipoprotein and forearm vascular responses in humans. European Journal of Clinical Investigation 1994; 24: 759-65.

McGavin 2001 {published data only}

McGavin JK, Mann JI, Skeaff CM, Chisholm A. Comparison of a vitamin E-rich diet and supplemental vitamin E on measures of vitamin E status and lipoprotein profile. European Journal of Clinical Nutrition 2001; 55: 555-61.

McKay 2000 {published data only}

McKay DL, Perrone G, Rasmussen H, Dallal G, Hartman W, Cao G, et al. The effects of a multivitamin/mineral supplement on micronutrient status, antioxidant capacity and cytokine production in healthy older adults consuming a fortified diet. Journal of the American College of Nutrition 2000; 19(5): 613-21. [MEDLINE: 11022875]

Meagher 2001 {published data only}

Meagher EA, Barry OP, Lawson JA, Rokach J, FitzGerald GA. Effects of vitamin E on lipid peroxidation in healthy persons. JAMA 2001; 285: 1178-82.

Meijer 2001 {published data only}

Meijer EP, Goris AH, Senden J, van Dongen JL, Bast A, Westerterp KR. Antioxidant supplementation and exercise-induced oxidative stress in the 60-year-old as measured by antipyrine hydroxylates. The British Journal of Nutrition 2001; 86: 569-75.

Meltzer 1997 {published data only}

Meltzer HM, Folmer M, Wang S, Lie O, Maage A, Mundal HH, et al. Supplementary selenium influences the response to fatty acid-induced oxidative stress in humans. Biological Trace Element Research 1997; 60: 51-68.

Meydani 1990 {published data only}

Meydani SN, Barklund MP, Liu S, Meydani M, Miller RA, Cannon JG, et al. Vitamin E supplementation enhances cell-mediated immunity in healthy elderly subjects. American Journal of Clinical Nutrition 1990; 52(3): 557-63. [MEDLINE: 2203257]

* Meydani SN, Meydani M, Rall LC, Morrow F, Blumberg JB. Assessment of the safety of high-dose, short-term supplementation with vitamin E in healthy older adults. American Journal of Clinical Nutrition 1994; 60(5): 704-9. [MEDLINE: 7942576]

Meydani 1994 {published data only}

Meydani M, Martin A, Ribaya-Mercado JD, Gong J, Blumberg JB, Russell RM. Beta-carotene supplementation increases antioxidant capacity of plasma in older women. Journal of Nutrition 1994; 124: 2397-403.

Meydani 1997 {published data only}

Meydani SN, Meydani M, Blumberg JB, Leka LS, Siber G, Loszewski R, et al. Vitamin E supplementation and in vivo immune response in healthy elderly subjects. A randomized controlled trial. JAMA 1997; 277(17): 1380-6. [MEDLINE: 9134944]

Meyer 1990 {published data only}

Meyer EC, Sommers DK, Reitz CJ, Mentis H. Vitamin E and benign breast disease. Surgery 1990; 107(5): 549-51. [MEDLINE: 2185569]

Micheletta 2004 {published data only}

Micheletta F, Natoli S, Misuraca M, Sbarigia E, Diczfalusy U, Iuliano L. Vitamin E supplementation in patients with carotid atherosclerosis: reversal of altered oxidative stress status in plasma but not in plaque. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2004; 24: 136-40.

Micozzi 1992 {published data only}

Micozzi MS, Brown ED, Edwards BK, Bieri JG, Taylor PR, Khachik F, et al. Plasma carotenoid response to chronic intake of selected foods and beta-carotene supplements in men. American Journal of Clinical Nutrition 1992; 55: 1120-5.

Miller 1997 {published data only}

Miller ER, Appel LJ, Levander OA, Levine DM. The effect of antioxidant vitamin supplementation on traditional cardiovascular risk factors. Journal of Cardiovascular Risk 1997; 4: 19-24.

MIVIT 2005 {published data only}

Jaxa-Chamiec T, Bednarz B, Drozdowska D, Gessek J, Gniot J, Janik K, et al. Antioxidant effects of combined vitamins C and E in acute myocardial infarction. The randomized, double-blind, placebo controlled, multicenter pilot Myocardial Infarction and VITamins (MIVIT) trial. Kardiologia Polska 2005; 62(4): 344-50. [MEDLINE: 16059992]

Mohsenin 1987 {published data only}

Mohsenin V. Effect of vitamin C on NO2-induced airway hyperresponsiveness in normal subjects. A randomized double-blind experiment. The American Review of Respiratory Disease 1987; 136: 1408-11.

Moller 2004 {published data only}

Moller P, Viscovich M, Lykkesfeldt J, Loft S, Jensen A, Poulsen HE. Vitamin C supplementation decreases oxidative DNA damage in mononuclear blood cells of smokers. European Journal of Nutrition 2004; 43: 267-74.

Mosca 1997 {published data only}

Mosca L, Rubenfire M, Mandel C, Rock C, Tarshis T, Tsai A, et al. Antioxidant nutrient supplementation reduces the susceptibility of low density lipoprotein to oxidation in patients with coronary artery disease. Journal of the American College of Cardiology 1997; 30(2): 392-9. [MEDLINE: 9247510]

Mottram 1999 {published data only}

Mottram P, Shige H, Nestel P. Vitamin E improves arterial compliance in middle-aged men and women. Atherosclerosis 1999; 145: 399-404.

Mulholland 1993 {published data only}

Mulholland CW, Strain JJ. Total radical-trapping antioxidant potential (TRAP) of plasma: effects of supplementation of young healthy volunteers with large doses of alpha-tocopherol and ascorbic acid. International Journal for Vitamin and Nutrition Research 1993; 63: 27-30.

Mulholland 1996 {published data only}

Mulholland CW, Strain JJ, Trinick TR. Serum antioxidant potential, and lipoprotein oxidation in female smokers following vitamin C supplementation. International Journal of Food Sciences and Nutrition 1996; 47: 227-31.

Mullan 2002 {published data only}

Mullan BA, Young IS, Fee H, McCance DR. Ascorbic acid reduces blood pressure and arterial stiffness in type 2 diabetes. Hypertension 2002; 40: 804-9.

Munoz 1985 {published data only}

Munoz N, Wahrendorf J, Bang LJ, Crespi M, Thurnham DI, Day NE, et al. No effect of riboflavine, retinol, and zinc on prevalence of precancerous lesions of oesophagus. Randomised double-blind intervention study in high-risk population of China. Lancet 1985; 2(8447): 111-4. [MEDLINE: 2862315]

Munoz 2001 {published data only}

Munoz CA, Kiger RD, Stephens JA, Kim J, Wilson AC. Effects of a nutritional supplement on periodontal status. The Compendium of Continuing Education in Dentistry 2001; 22: 425-8.

Mustad 2002 {published data only}

Mustad VA, Smith CA, Ruey PP, Edens NK, DeMichele SJ. Supplementation with 3 compositionally different tocotrienol supplements does not improve cardiovascular disease risk factors in men and women with hypercholesterolemia. American Journal of Clinical Nutrition 2002; 76: 1237-43.

Nelson 2003 {published data only}

Nelson JL, Bernstein PS, Schmidt MC, Von Tress MS, Askew EW. Dietary modification and moderate antioxidant supplementation differentially affect serum carotenoids, antioxidant levels and markers of oxidative stress in older humans. Journal of Nutrition 2003; 133: 3117-23.

Nenseter 1995 {published data only}

Nenseter MS, Volden V, Berg T, Drevon CA, Ose L, Tonstad S. No effect of beta-carotene supplementation on the susceptibility of low density lipoprotein to in vitro oxidation among hypercholesterolaemic, postmenopausal women. Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation 1995; 55: 477-85.

Neunteufl 2000 {published data only}

Neunteufl T, Priglinger U, Heher S, Zehetgruber M, Soregi G, Lehr S, et al. Effects of vitamin E on chronic and acute endothelial dysfunction in smokers. Journal of the American College of Cardiology 2000; 35: 277-83.

Nieman 1997 {published data only}

Nieman DC, Henson DA, Butterworth DE, Warren BJ, Davis JM, Fagoaga OR, et al. Vitamin C supplementation does not alter the immune response to 2.5 hours of running. International Journal of Sport Nutrition 1997; 7: 173-84.

Nieman 2002 {published data only}

Nieman DC, Henson DA, McAnulty SR, McAnulty L, Swick NS, Utter AC, et al. Influence of vitamin C supplementation on oxidative and immune changes after an ultramarathon. Journal of Applied Physiology 2002; 92: 1970-7.

Nimmagadda 1998 {published data only}

Nimmagadda AP, Burri BJ, Neidlinger T, O'Brien WA, Goetz MB. Effect of oral beta-carotene supplementation on plasma human immunodeficiency virus (HIV) RNA levels and CD4+ cell counts in HIV-infected patients. Clinical Infectious Diseases 1998; 27(5): 1311-3. [MEDLINE: 9827288]

Nyyssonen 1994 {published data only}

Nyyssonen K, Porkkala E, Salonen R, Korpela H, Salonen JT. Increase in oxidation resistance of atherogenic serum lipoproteins following antioxidant supplementation: a randomized double-blind placebo-controlled clinical trial. European Journal of Clinical Nutrition 1994; 48: 633-42.

O'Byrne 2000 {published data only}

O'Byrne D, Grundy S, Packer L, Devaraj S, Baldenius K, Hoppe PP, et al. Studies of LDL oxidation following alpha-, gamma-, or delta-tocotrienyl acetate supplementation of hypercholesterolemic humans. Free Radical Biology & Medicine 2000; 29: 834-45.

Olmedilla 2002 {published data only}

Olmedilla B, Granado F, Southon S, Wright AJ, Blanco I, Gil-Martinez E, et al. A European multicentre, placebo-controlled supplementation study with alpha-tocopherol, carotene-rich palm oil, lutein or lycopene: analysis of serum responses. Clinical Science 2002; 102: 447-56.

Olmedilla 2003 {published data only}

Olmedilla B, Granado F, Blanco I, Vaquero M. Lutein, but not alpha-tocopherol, supplementation improves visual function in patients with age-related cataracts: a 2-y double-blind, placebo-controlled pilot study. Nutrition 2003; 19(1): 21-4. [MEDLINE: 12507634]

Ono 1985 {published data only}

Ono K. Effects of large dose vitamin E supplementation on anemia in hemodialysis patients. Nephron 1985; 40: 440-5.

Onofrj 2002 {published data only}

Onofrj M, Thomas A, Luciano AL, Iacono D, Di Rollo A, D'Andreamatteo G, et al. Donepezil versus vitamin E in Alzheimer's disease: Part 2: mild versus moderate-severe Alzheimer's disease. Clinical Neuropharmacology 2002; 25(4): 207-15. [MEDLINE: 12151908]

Orndahl 1994 {published data only}

Orndahl G, Grimby G, Grimby A, Johansson G, Wilhelmsen L. Functional deterioration and selenium-vitamin E treatment in myotonic dystrophy. A placebo-controlled study. Journal of Internal Medicine 1994; 235(3): 205-10. [MEDLINE: 8120515]

Osilesi 1991 {published data only}

Osilesi O, Trout DL, Ogunwole JO, Glover E. Blood pressure and plasma lipid during ascorbic acid. Supplementation on boarder line. Hypertensive and normotensive adults. Nutrition Research 1991; 11: 405-12.

Paganelli 1992 {published data only}

Paganelli GM, Biasco G, Brandi G, Santucci R, Gizzi G, Villani V, et al. Effect of vitamin A, C, and E supplementation on rectal cell proliferation in patients with colorectal adenomas. Journal of the National Cancer Institute 1992; 84: 47-51.

Pallast 1999 {published data only}

Pallast EG, Schouten EG, de Waart FG, Fonk HC, Doekes G, von Blomberg BM, et al. Effect of 50- and 100-mg vitamin E supplements on cellular immune function in noninstitutionalized elderly persons. American Journal of Clinical Nutrition 1999; 69(6): 1273-81. [MEDLINE: 10357750]

Paolisso 1993 {published data only}

Paolisso G, D'Amore A, Giugliano D, Ceriello A, Varricchio M, D'Onofrio F. Pharmacologic doses of vitamin E improve insulin action in healthy subjects and non-insulin-dependent diabetic patients. American Journal of Clinical Nutrition 1993; 57(5): 650-6. [MEDLINE: 8480681]

Paolisso 1993a {published data only}

Paolisso G, D'Amore A, Galzerano D, Balbi V, Giugliano D, Varricchio M, et al. Daily vitamin E supplements improve metabolic control but not insulin secretion in elderly type II diabetic patients. Diabetes Care 1993; 16: 1433-7.

Paolisso 1994 {published data only}

Paolisso G, Di Maro G, Galzerano D, Cacciapuoti F, Varricchio G, Varricchio M, et al. Pharmacological doses of vitamin E and insulin action in elderly subjects. American Journal of Clinical Nutrition 1994; 59: 1291-6.

Paolisso 1995 {published data only}

Paolisso G, Gambardella A, Giugliano D, Galzerano D, Amato L, Volpe C, et al. Chronic intake of pharmacological doses of vitamin E might be useful in the therapy of elderly patients with coronary heart disease. American Journal of Clinical Nutrition 1995; 61: 848-52.

Paolisso 1995a {published data only}

Paolisso G, Balbi V, Volpe C, Varricchio G, Gambardella A, Saccomanno F, et al. Metabolic benefits deriving from chronic vitamin C supplementation in aged non-insulin dependent diabetics. Journal of the American College of Nutrition 1995; 14: 387-92.

Paolisso 2000 {published data only}

Paolisso G, Tagliamonte MR, Barbieri M, Zito GA, Gambardella A, Varricchio G, et al. Chronic vitamin E administration improves brachial reactivity and increases intracellular magnesium concentration in type II diabetic patients. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2000; 85: 109-15.

Park 2002 {published data only}

Park S, Choi SB. Effects of alpha-tocopherol supplementation and continuous subcutaneous insulin infusion on oxidative stress in Korean patients with type 2 diabetes. American Journal of Clinical Nutrition 2002; 75: 728-33.

Pasantes-Morale 2002 {published data only}

Pasantes-Morales H, Quiroz H, Quesada O. Treatment with taurine, diltiazem, and vitamin E retards the progressive visual field reduction in retinitis pigmentosa: a 3-year follow-up study. Metabolic Brain Disease 2002; 17(3): 183-97. [MEDLINE: 12322788]

Patrignani 2000 {published data only}

Patrignani P, Panara MR, Tacconelli S, Seta F, Bucciarelli T, Ciabattoni G, et al. Effects of vitamin E supplementation on F(2)-isoprostane and thromboxane biosynthesis in healthy cigarette smokers. Circulation 2000; 102: 539-45.

Pearson 2004 {published data only}

Pearson PJ, Lewis SA, Britton J, Fogarty A. Vitamin E supplements in asthma: a parallel group randomised placebo controlled trial. Thorax 2004; 59(8): 652-6. [MEDLINE: 15282383]

Pellegrini 2004 {published data only}

Pellegrini MP, Newby DE, Johnston NR, Maxwell S, Webb DJ. Vitamin C has no effect on endothelium-dependent vasomotion and acute endogenous fibrinolysis in healthy smokers. Journal of Cardiovascular Pharmacology 2004; 44: 117-24.

Peretz 2001 {published data only}

Peretz A, Neve J, Duchateau J, Famaey JP. Adjuvant treatment of recent onset rheumatoid arthritis by selenium supplementation: preliminary observations. British Journal of Rheumatology 1992; 31(4): 281-2. [MEDLINE: 1555045]

* Peretz A, Siderova V, Neve J. Selenium supplementation in rheumatoid arthritis investigated in a double blind, placebo-controlled trial. Scandinavian Journal of Rheumatology 2001; 30(4): 208-12. [MEDLINE: 11578015]

Peters 1993 {published data only}

Peters EM, Goetzsche JM, Grobbelaar B, Noakes TD. Vitamin C supplementation reduces the incidence of postrace symptoms of upper-respiratory-tract infection in ultramarathon runners. American Journal of Clinical Nutrition 1993; 57(2): 170-4. [MEDLINE: 8185726]

Peters 2001 {published data only}

Peters EM, Anderson R, Nieman DC, Fickl H, Jogessar V. Vitamin C supplementation attenuates the increases in circulating cortisol, adrenaline and anti-inflammatory polypeptides following ultramarathon running. International Journal of Sports Medicine 2001; 22: 537-43.

Petersen 2001 {published data only}

Petersen EW, Ostrowski K, Ibfelt T, Richelle M, Offord E, Halkjaer-Kristensen J, et al. Effect of vitamin supplementation on cytokine response and on muscle damage after strenuous exercise. American Journal of Physiology. Cell Physiology 2001; 280(6): C1570-5. [MEDLINE: 11350752]

Peyser 1995 {published data only}

Peyser CE, Folstein M, Chase GA, Starkstein S, Brandt J, Cockrell JR, et al. Trial of d-alpha-tocopherol in Huntington's disease. American Journal of Psychiatry 1995; 152(12): 1771-5. [MEDLINE: 8526244]

Pfeiffer 1999 {published data only}

Pfeiffer JM, Askew EW, Roberts DE, Wood SM, Benson JE, Johnson SC, et al. Effect of antioxidant supplementation on urine and blood markers of oxidative stress during extended moderate-altitude training. Wilderness & Environmental Medicine 1999; 10: 66-74.

Pinkney 1999 {published data only}

Pinkney JH, Downs L, Hopton M, Mackness MI, Bolton CH. Endothelial dysfunction in type 1 diabetes mellitus: relationship with LDL oxidation and the effects of vitamin E. Diabetic Medicine 1999; 16: 993-9.

Ponz-de-Leon 1997 {published data only}

Ponz de Leon M, Roncucci L. Chemoprevention of colorectal tumors: role of lactulose and of other agents. Scandinavian Journal of Gastroenterology 1997; Vol. 32, issue Suppl 222: 72-5. [MEDLINE: 9145453]

Porkkala-S 1998 {published data only}

Porkkala-Sarataho EK, Nyyssonen MK, Kaikkonen JE, Poulsen HE, Hayn EM, Salonen RM, et al. A randomized, single-blind, placebo-controlled trial of the effects of 200 mg alpha-tocopherol on the oxidation resistance of atherogenic lipoproteins. American Journal of Clinical Nutrition 1998; 68(5): 1034-41. [MEDLINE: 9808219]

Preziosi 1998 {published data only}

Preziosi P, Galan P, Herbeth B, Valeix P, Roussel AM, Malvy D, et al. Effects of supplementation with a combination of antioxidant vitamins and trace elements, at nutritional doses, on biochemical indicators and markers of the antioxidant system in adult subjects. Journal of the American College of Nutrition 1998; 17: 244-9.

Prieme 1997 {published data only}

Nyyssonen K, Poulsen HE, Hayn M, Agerbo P, Porkkala-Sarataho E, Kaikkonen J, et al. Effect of supplementation of smoking men with plain or slow release ascorbic acid on lipoprotein oxidation. European Journal of Clinical Nutrition 1997; 51(3): 154-63. [MEDLINE: 9076405]

* Prieme H, Loft S, Nyyssonen K, Salonen JT, Poulsen HE. No effect of supplementation with vitamin E, ascorbic acid, or coenzyme Q10 on oxidative DNA damage estimated by 8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine excretion in smokers. American Journal of Clinical Nutrition 1997; 65(2): 503-7. [MEDLINE: 9022536]

Princen 1992 {published data only}

Princen HM, van Poppel G, Vogelezang C, Buytenhek R, Kok FJ. Supplementation with vitamin E but not beta-carotene in vivo protects low density lipoprotein from lipid peroxidation in vitro. Effect of cigarette smoking. Arteriosclerosis and Thrombosis 1992; 12: 554-62.

Proteggente 2000 {published data only}

Proteggente AR, Rehman A, Halliwell B, Rice-Evans CA. Potential problems of ascorbate and iron supplementation: pro-oxidant effect in vivo?. Biochemical and Biophysical Research Communications 2000; 277: 535-40.

Racek 2005 {published data only}

Racek J, Rusnakova H, Trefil L, Siala KK. The influence of folate and antioxidants on homocysteine levels and oxidative stress in patients with hyperlipidemia and hyperhomocysteinemia. Physiological Research 2005; 54: 87-95.

Raitakari 2000 {published data only}

Raitakari OT, Adams MR, McCredie RJ, Griffiths KA, Stocker R, Celermajer DS. Oral vitamin C and endothelial function in smokers: short-term improvement, but no sustained beneficial effect. Journal of the American College of Cardiology 2000; 35: 1616-21.

Ramos 2005 {published data only}

Ramos R, Gomez-Gerique N, Martinez-Castelao A. [Lipoprotein oxidation profile in end stage renal disease patients. Role of vitamin C supplementation]. Nefrologia 2005; 25: 178-84.

Range 2003 {published data only}

Range N, Andersen AB, Magnussen P, Mugomela A, Friis H. The effect of micronutrient supplementation on treatment outcome in patients with pulmonary tuberculosis: a randomized controlled trial in Mwanza, Tanzania. Tropical Medicine & International Health 2005; 10(9): 826-32. [MEDLINE: 16135188]

Rasool 2003 {published data only}

Rasool AH, Rehman A, Wan Yusuf WN, Rahman AR. Vitamin E and its effect on arterial stiffness in postmenopausal women - a randomized controlled trial. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 2003; 41(12): 587-92. [MEDLINE: 14692708]

Rayment 2003 {published data only}

Rayment SJ, Shaw J, Woollard KJ, Lunec J, Griffiths HR. Vitamin C supplementation in normal subjects reduces constitutive ICAM-1 expression. Biochemical and Biophysical Research Communications 2003; 308: 339-45.

Reaven 1994 {published data only}

Reaven PD, Ferguson E, Navab M, Powell FL. Susceptibility of human LDL to oxidative modification. Effects of variations in beta-carotene concentration and oxygen tension. Arteriosclerosis and Thrombosis 1994; 14: 1162-9.

Reaven 1995 {published data only}

Reaven PD, Herold DA, Barnett J, Edelman S. Effects of Vitamin E on susceptibility of low-density lipoprotein and low-density lipoprotein subfractions to oxidation and on protein glycation in NIDDM. Diabetes Care 1995; 18(6): 807-16. [MEDLINE: 7555507]

Remans 2004 {published data only}

Remans PH, Sont JK, Wagenaar LW, Wouters-Wesseling W, Zuijderduin WM, Jongma A, et al. Nutrient supplementation with polyunsaturated fatty acids and micronutrients in rheumatoid arthritis: clinical and biochemical effects. European Journal of Clinical Nutrition 2004; 58(6): 839-45. [MEDLINE: 15164103]

Richards 1990 {published data only}

Richards GA, Theron AJ, Van Rensburg CE, Van Rensburg AJ, Van der Merwe CA, Kuyl JM, et al. Investigation of the effects of oral administration of vitamin E and beta-carotene on the chemiluminescence responses and the frequency of sister chromatid exchanges in circulating leukocytes from cigarette smokers. The American Review of Respiratory Disease 1990; 142: 648-54.

Rinzler 1950 {published data only}

Rinzler SH, Bakst H, Benjamin ZH, Bobb AL, Travell J. Failure of alpha tocopherol to influence chest pain in patients with heart disease. Circulation 1950; 1(2): 288-93. [MEDLINE: 15403032]

Robinson 1997 {published data only}

Robinson MF, Thomson CD, Jenkinson CP, Luzhen G, Whanger PD. Long-term supplementation with selenate and selenomethionine: urinary excretion by New Zealand women. The British Journal of Nutrition 1997; 77: 551-63.

Robson 2003 {published data only}

Robson PJ, Bouic PJ, Myburgh KH. Antioxidant supplementation enhances neutrophil oxidative burst in trained runners following prolonged exercise. International Journal of Sport Nutrition and Exercise Metabolism 2003; 13: 369-81.

Rokitzki 1994 {published data only}

Rokitzki L, Logemann E, Huber G, Keck E, Keul J. Alpha-Tocopherol supplementation in racing cyclists during extreme endurance training. International Journal of Sport Nutrition 1994; 4: 253-64.

Rokitzki 1994a {published data only}

Rokitzki L, Logemann E, Sagredos AN, Murphy M, Wetzel-Roth W, Keul J. Lipid peroxidation and antioxidative vitamins under extreme endurance stress. Acta Physiologica Scandinavica 1994; 151: 149-58.

Romieu 1998 {published data only}

Romieu I, Meneses F, Ramirez M, Ruiz S, Perez Padilla R, Sienra JJ, et al. Antioxidant supplementation and respiratory functions among workers exposed to high levels of ozone. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 1998; 158(1): 226-32. [MEDLINE: 9655734]

Romney 1997 {published data only}

Romney SL, Ho GY, Palan PR, Basu J, Kadish AS, Klein S, et al. Effects of beta-carotene and other factors on outcome of cervical dysplasia and human papillomavirus infection. Gynecologic Oncology 1997; 65(3): 483-92. [MEDLINE: 9190980]

Roncucci 1993 {published data only}

Roncucci L, Di Donato P, Carati L, Ferrari A, Perini M, Bertoni G, et al. Antioxidant vitamins or lactulose for the prevention of the recurrence of colorectal adenomas. Colorectal Cancer Study Group of the University of Modena and the Health Care District 16. Diseases of the Colon and Rectum 1993; 36(3): 227-34.

Roodenburg 2000 {published data only}

Roodenburg AJ, Leenen R, van het Hof KH, Weststrate JA, Tijburg LB. Amount of fat in the diet affects bioavailability of lutein esters but not of alpha-carotene, beta-carotene, and vitamin E in humans. American Journal of Clinical Nutrition 2000; 71: 1187-93.

Rossig 2001 {published data only}

Rossig L, Hoffmann J, Hugel B, Mallat Z, Haase A, Freyssinet JM, et al. Vitamin C inhibits endothelial cell apoptosis in congestive heart failure. Circulation 2001; 104: 2182-7.

Sacheck 2003 {published data only}

Sacheck JM, Milbury PE, Cannon JG, Roubenoff R, Blumberg JB. Effect of vitamin E and eccentric exercise on selected biomarkers of oxidative stress in young and elderly men. Free Radical Biology & Medicine 2003; 34: 1575-88.

Salonen 1991 {published data only}

Salonen JT, Salonen R, Seppanen K, Rinta-Kiikka S, Kuukka M, Korpela H, et al. Effects of antioxidant supplementation on platelet function: a randomized pair-matched, placebo-controlled, double-blind trial in men with low antioxidant status. American Journal of Clinical Nutrition 1991; 53: 1222-9.

Samet 2001 {published data only}

Samet JM, Hatch GE, Horstman D, Steck-Scott S, Arab L, Bromberg PA, et al. Effect of antioxidant supplementation on ozone-induced lung injury in human subjects. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2001; 164: 819-25.

Samman 1997 {published data only}

Samman S, Brown AJ, Beltran C, Singh S. The effect of ascorbic acid on plasma lipids and oxidisability of LDL in male smokers. European Journal of Clinical Nutrition 1997; 51: 472-7.

Sampson 2001 {published data only}

Sampson MJ, Astley S, Richardson T, Willis G, Davies IR, Hughes DA, et al. Increased DNA oxidative susceptibility without increased plasma LDL oxidizability in type II diabetes: effects of alpha-tocopherol supplementation. Clinical Science 2001; 101: 235-41.

Sankaranarayana 1997 {published data only}

Sankaranarayanan R, Mathew B, Varghese C, Sudhakaran PR, Menon V, Jayadeep A, et al. Chemoprevention of oral leukoplakia with vitamin A and beta carotene: an assessment. Oral Oncology 1997; 33(4): 231-6. [MEDLINE: 9307711]

Schachter 1982 {published data only}

Schachter EN, Schlesinger A. The attenuation of exercise-induced bronchospasm by ascorbic acid. Annals of Allergy 1982; 49: 146-51.

Schlebusch 2000 {published data only}

Schlebusch L, Bosch BA, Polglase G, Kleinschmidt I, Pillay BJ, Cassimjee MH. A double-blind, placebo-controlled, double-centre study of the effects of an oral multivitamin-mineral combination on stress. South African Medical Journal 2000; 90: 1216-23.

Schneider 2003 {published data only}

Schneider M, Niess AM, Rozario F, Angres C, Tschositsch K, Golly I, et al. Vitamin E supplementation does not increase the vitamin C radical concentration at rest and after exhaustive exercise in healthy male subjects. European Journal of Nutrition 2003; 42: 195-200.

Schorah 1981 {published data only}

Schorah CJ, Tormey WP, Brooks GH, Robertshaw AM, Young GA, Talukder R, et al. The effect of vitamin C supplements on body weight, serum proteins, and general health of an elderly population. American Journal of Clinical Nutrition 1981; 34: 871-6.

Schroder 2001 {published data only}

Schroder H, Navarro E, Mora J, Galiano D, Tramullas A. Effects of alpha-tocopherol, beta-carotene and ascorbic acid on oxidative, hormonal and enzymatic exercise stress markers in habitual training activity of professional basketball players. European Journal of Nutrition 2001; 40: 178-84.

Schutte 2004 {published data only}

Schutte AE, Huisman HW, Oosthuizen W, van Rooyen JM, Jerling JC. Cardiovascular effects of oral Supplementation of vitamin C, E and folic acid in young healthy males. International Journal for Vitamin and Nutrition Research 2004; 74: 285-93.

Scott 1998 {published data only}

Scott R, MacPherson A, Yates RW, Hussain B, Dixon J. The effect of oral selenium supplementation on human sperm motility. British Journal of Urology 1998; 82(1): 76-80. [MEDLINE: 9698665]

Scott 2005 {published data only}

Scott DA, Poston RN, Wilson RF, Coward PY, Palmer RM. The influence of vitamin C on systemic markers of endothelial and inflammatory cell activation in smokers and non-smokers. Inflammation Research 2005; 54: 138-44.

SECURE 2001 {published data only}

* Lonn E, Yusuf S, Dzavik V, Doris C, Yi Q, Smith S, et al. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis: the study to evaluate carotid ultrasound changes in patients treated with ramipril and vitamin E (SECURE). Circulation 2001; 103(7): 919-25. [MEDLINE: 11181464]

Lonn EM, Yusuf S, Doris CI, Sabine MJ, Dzavik V, Hutchison K, et al. Study design and baseline characteristics of the study to evaluate carotid ultrasound changes in patients treated with ramipril and vitamin E: SECURE. American Journal of Cardiology 1996; 78(8): 914-9. [MEDLINE: 8888665]

Seppanen 2000 {published data only}

Seppanen K, Kantola M, Laatikainen R, Nyyssonen K, Valkonen VP, Kaarlopp V, et al. Effect of supplementation with organic selenium on mercury status as measured by mercury in pubic hair. Journal of Trace Elements in Medicine and Biology 2000; 14: 84-7.

Serwin 2003 {published data only}

Serwin AB, Mysliwiec H, Hukalowicz K, Porebski P, Borawska M, Chodynicka B. Soluble tumor necrosis factor-alpha receptor type 1 during selenium supplementation in psoriasis patients. Nutrition 2003; 19: 847-50.

Shafat 2004 {published data only}

Shafat A, Butler P, Jensen RL, Donnelly AE. Effects of dietary supplementation with vitamins C and E on muscle function during and after eccentric contractions in humans. European Journal of Applied Physiology 2004; 93: 196-202.

Shahar 2004 {published data only}

Shahar E, Hassoun G, Pollack S. Effect of vitamin E supplementation on the regular treatment of seasonal allergic rhinitis. Annals of Allergy, Asthma & Immunology 2004; 92: 654-8.

Shriqui 1992 {published data only}

Shriqui CL, Bradwejn J, Annable L, Jones BD. Vitamin E in the treatment of tardive dyskinesia: a double-blind placebo-controlled study. American Journal of Psychiatry 1992; 149: 391-3.

Simon-Schnass 1990 {published data only}

Simon-Schnass I, Korniszewski L. The influence of vitamin E on rheological parameters in high altitude mountaineers. International Journal for Vitamin and Nutrition Research 1990; 60: 26-34.

Simone 2002 {published data only}

Simone F, Pappalardo G, Maiani G, Guadalaxara A, Bugianesi R, Conte AM, et al. Accumulation and interactions of beta-carotene and alpha-tocopherol in patients with adenomatous polyps. European Journal of Clinical Nutrition 2002; 56: 546-50.

Simons 1996 {published data only}

Simons LA, Von Konigsmark M, Balasubramaniam S. What dose of vitamin E is required to reduce susceptibility of LDL to oxidation?. Australian and New Zealand Journal of Medicine 1996; 26: 496-503.

Simons 1999 {published data only}

Simons LA, von Konigsmark M, Simons J, Stocker R, Celermajer DS. Vitamin E ingestion does not improve arterial endothelial dysfunction in older adults. Atherosclerosis 1999; 143: 193-9.

Singh 1992 {published data only}

Singh A, Moses FM, Deuster PA. Vitamin and mineral status in physically active men: effects of a high-potency supplement. American Journal of Clinical Nutrition 1992; 55: 1-7.

Singh 2002 {published data only}

Singh N, Graves J, Taylor PD, MacAllister RJ, Singer DR. Effects of a 'healthy' diet and of acute and long-term vitamin C on vascular function in healthy older subjects. Cardiovascular Research 2002; 56: 118-25.

Sisto 1995 {published data only}

Sisto T, Paajanen H, Metsa-Ketela T, Harmoinen A, Nordback I, Tarkka M. Pretreatment with antioxidants and allopurinol diminishes cardiac onset events in coronary artery bypass grafting. The Annals of Thoracic Surgery 1995; 59(6): 1519-23. [MEDLINE: 7771834]

SKICAP S/B 1997 {published data only}

Levine N, Moon TE, Cartmel B, Bangert JL, Rodney S, Dong Q, et al. Trial of retinol and isotretinoin in skin cancer prevention: a randomized, double-blind, controlled trial. Southwest Skin Cancer Prevention Study Group. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 1997; 6(11): 957-61. [MEDLINE: 9367070]

Skyrme-Jones 2000 {published data only}

Skyrme-Jones RA, O'Brien RC, Berry KL, Meredith IT. Vitamin E supplementation improves endothelial function in type I diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study. Journal of the American College of Cardiology 2000; 36: 94-102.

Spiller 1985 {published data only}

Spiller GA, Pattison TS, Jensen CD, Wong LG, Whittam JH, Scala J. Multivitamin-mineral supplementation: effects on blood chemistries of college-age women. Acta Vitaminologica et Enzymologica 1985; 7: 217-22.

Stampfer 1988 {published data only}

Stampfer MJ, Jakubowski JA, Faigel D, Vaillancourt R, Deykin D. Vitamin E supplementation effect on human platelet function, arachidonic acid metabolism, and plasma prostacyclin levels. American Journal of Clinical Nutrition 1988; 47: 700-6.

Stark 1985 {published data only}

Stark H. Long-term treatment of senile macular degeneration with Cosaldon A+E [Langzeitbehandlung der senilen Makuladegeneration mit Cosaldon A + E]. Klinische Monatsblatter für Augenheilkunde 1985; 187(4): 296-302. [MEDLINE: 3934458]

Steck-Scott 2004 {published data only}

Steck-Scott S, Arab L, Craft NE, Samet JM. Plasma and lung macrophage responsiveness to carotenoid supplementation and ozone exposure in humans. European Journal of Clinical Nutrition 2004; 58: 1571-9.

Steinberg 1998 {published data only}

Steinberg FM, Chait A. Antioxidant vitamin supplementation and lipid peroxidation in smokers. The American Journal of Clinical Nutrition 1998; 68: 319-27.

Steiner 1995 {published data only}

Steiner M, Glantz M, Lekos A. Vitamin E plus aspirin compared with aspirin alone in patients with transient ischemic attacks. American Journal of Clinical Nutrition 1995; 62(6 Suppl): 1381S-1384S. [MEDLINE: 7495235]

Stich 1986 {published data only}

Stich HF, Hornby AP, Dunn BP. Beta-carotene levels in exfoliated human mucosa cells following its oral administration. Cancer Letters 1986; 30: 133-41.

Stich 1988 {published data only}

Stich HF, Hornby AP, Mathew B, Sankaranarayanan R, Nair MK. Response of oral leukoplakias to the administration of vitamin A. Cancer Letters 1988; 40(1): 93-101. [MEDLINE: 3370632]

Stone 2005 {published data only}

Stone PH, Lloyd-Jones DM, Kinlay S, Frei B, Carlson W, Rubenstein J, et al. Evaluating cardiovascular pathophysiology and anatomy in atherosclerosis. The American Heart Hospital Journal 2005; 3(3): 187-92. [MEDLINE: 16106140]

Studinger 2004 {published data only}

Studinger P, Mersich B, Lenard Z, Somogyi A, Kollai M. Effect of vitamin E on carotid artery elasticity and baroreflex gain in young, healthy adults. Autonomic Neuroscience 2004; 113: 63-70.

Subakir 2000 {published data only}

Subakir SB, Setiadi E, Affandi B, Pringgoutomo S, Freisleben HJ. Benefits of vitamin E supplementation to Norplant users - in vitro and in vivo studies. Toxicology 2000; 148: 173-8.

Subudhi 2004 {published data only}

Subudhi AW, Jacobs KA, Hagobian TA, Fattor JA, Fulco CS, Muza SR, et al. Antioxidant supplementation does not attenuate oxidative stress at high altitude. Aviation, Space, and Environmental Medicine 2004; 75: 881-8.

Sumida 1997 {published data only}

Sumida S, Doi T, Sakurai M, Yoshioka Y, Okamura K. Effect of a single bout of exercise and beta-carotene supplementation on the urinary excretion of 8-hydroxy-deoxyguanosine in humans. Free Radical Research 1997; 27: 607-18.

Sureda 2004 {published data only}

Sureda A, Batle JM, Tauler P, Aguilo A, Cases N, Tur JA, et al. Hypoxia/reoxygenation and vitamin C intake influence NO synthesis and antioxidant defenses of neutrophils. Free Radical Biology & Medicine 2004; 37: 1744-55.

Surmen-Gur 1999 {published data only}

Surmen-Gur E, Ozturk E, Gur H, Punduk Z, Tuncel P. Effect of vitamin E supplementation on post-exercise plasma lipid peroxidation and blood antioxidant status in smokers: with special reference to haemoconcentration effect. European Journal of Applied Physiology and Occupational Physiology 1999; 79: 472-8.

Tahir 2005 {published data only}

Tahir M, Foley B, Pate G, Crean P, Moore D, McCarroll N, et al. Impact of vitamin E and C supplementation on serum adhesion molecules in chronic degenerative aortic stenosis: a randomized controlled trial. American Heart Journal 2005; 150(2): 302-6. [MEDLINE: 16086935]

Tardif 1997 {published data only}

Cote G. Prevention de la restenose post-angioplastie par la therapie antioxydante. Annales de Cardiologie et D'Angeiologie 1997; 4: 223-4.

Cote G, Tardif JC, Lesperance J, Lambert J, Bourassa M, Bonan R, et al. Effects of probucol on vascular remodeling after coronary angioplasty. Multivitamins and Protocol Study Group. Circulation 1997; 99(1): 30-5. [MEDLINE: 9884376]

* Tardif JC, Cote G, Lesperance J, Bourassa M, Lambert J, Doucet S, et al. Probucol and multivitamins in the prevention of restenosis after coronary angioplasty. Multivitamins and Probucol Study Group. The New England Journal of Medicine 1997; 337(6): 365-72. [MEDLINE: 9241125]

Tarng 2004 {published data only}

Tarng DC, Liu TY, Huang TP. Protective effect of vitamin C on 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine level in peripheral blood lymphocytes of chronic hemodialysis patients. Kidney International 2004; 66: 820-31.

Tarp 1985 {published data only}

Tarp U, Overvad K, Thorling EB, Graudal H, Hansen JC. Selenium treatment in rheumatoid arthritis. Scandinavian Journal of Rheumatology 1985; 14(4): 364-8. [MEDLINE: 3909379]

Tauler 2002 {published data only}

Tauler P, Aguilo A, Fuentespina E, Tur JA, Pons A. Diet supplementation with vitamin E, vitamin C and beta-carotene cocktail enhances basal neutrophil antioxidant enzymes in athletes. Pflügers Archiv 2002; 443: 791-7.

Tessier 1995 {published data only}

Tessier F, Hida H, Favier A, Marconnet P. Muscle GSH-Px activity after prolonged exercise, training, and selenium supplementation. Biological Trace Element Research 1995; 47: 279-85.

Thomson 1988 {published data only}

Thomson CD, Steven SM, van Rij AM, Wade CR, Robinson MF. The absence of adaptive changes in tissue activities of glutathione-S-transferase, superoxide dismutase and catalase following selenium and vitamin E supplementation in subjects with low selenium status. Biochemistry International 1988; 16: 83-92.

Title 2000 {published data only}

Title LM, Cummings PM, Giddens K, Nassar BA. Oral glucose loading acutely attenuates endothelium-dependent vasodilation in healthy adults without diabetes: an effect prevented by vitamins C and E. Journal of the American College of Cardiology 2000; 36: 2185-91.

Tofler 2000 {published data only}

Tofler GH, Stec JJ, Stubbe I, Beadle J, Feng D, Lipinska I, et al. The effect of vitamin C supplementation on coagulability and lipid levels in healthy male subjects. Thrombosis Research 2000; 100: 35-41.

Tolonen 1985 {published data only}

Tolonen M, Halme M, Sarna S. Vitamin E and selenium supplementation in geriatric patients A double blind preliminary clinical trial. Biological Trace Element Research 1985; 7: 161-8.

Tousoulis 2003 {published data only}

Tousoulis D, Antoniades C, Tentolouris C, Tsioufis C, Toutouza M, Toutouzas P, et al. Effects of combined administration of vitamins C and E on reactive hyperemia and inflammatory process in chronic smokers. Atherosclerosis 2003; 170: 261-7.

Trebble 2003 {published data only}

Trebble T, Arden NK, Stroud MA, Wootton SA, Burdge GC, Miles EA, et al. Inhibition of tumour necrosis factor-alpha and interleukin 6 production by mononuclear cells following dietary fish-oil supplementation in healthy men and response to antioxidant co-supplementation. The British Journal of Nutrition 2003; 90: 405-12.

Trebble 2005 {published data only}

Trebble TM, Stroud MA, Wootton SA, Calder PC, Fine DR, Mullee MA, et al. High-dose fish oil and antioxidants in Crohn's disease and the response of bone turnover: a randomised controlled trial. The British Journal of Nutrition 2005; 94: 253-61.

Trenga 2001 {published data only}

Trenga CA, Koenig JQ, Williams PV. Dietary antioxidants and ozone-induced bronchial hyperresponsiveness in adults with asthma. Archives of Environmental Health 2001; 56: 242-9.

Tsai 1978 {published data only}

Tsai AC, Kelley JJ, Peng B, Cook N. Study on the effect of megavitamin E supplementation in man. American Journal of Clinical Nutrition 1978; 31(5): 831-7. [MEDLINE: 347918]

Tutuncu 1998 {published data only}

Tutuncu NB, Bayraktar M, Varli K. Reversal of defective nerve conduction with vitamin E supplementation in type 2 diabetes: a preliminary study. Diabetes Care 1998; 21: 1915-8.

Uden 1990 {published data only}

Uden S, Bilton D, Nathan L, Hunt LP, Main C, Braganza JM. Antioxidant therapy for recurrent pancreatitis: placebo-controlled trial. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 1990; 4(4): 357-71. [MEDLINE: 2103755]

Uden S, Schofield D, Miller PF, Day JP, Bottiglier T, Braganza JM. Antioxidant therapy for recurrent pancreatitis: biochemical profiles in a placebo-controlled trial. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 1992; 6(2): 229-40. [MEDLINE: 1600043]

Upritchard 2000 {published data only}

Upritchard JE, Sutherland WH, Mann JI. Effect of supplementation with tomato juice, vitamin E, and vitamin C on LDL oxidation and products of inflammatory activity in type 2 diabetes. Diabetes Care 2000; 23: 733-8.

Upritchard 2003 {published data only}

Upritchard JE, Schuurman CR, Wiersma A, Tijburg LB, Coolen SA, Rijken PJ, et al. Spread supplemented with moderate doses of vitamin E and carotenoids reduces lipid peroxidation in healthy, nonsmoking adults. American Journal of Clinical Nutrition 2003; 78: 985-92.

van Amsterdam 2005 {published data only}

van Amsterdam J, van der Horst-Graat J, Bischoff E, Steerenberg P, Opperhuizen A, Schouten E. The effect of vitamin E supplementation on serum DHEA and neopterin levels in elderly subjects. International Journal for Vitamin and Nutrition Research 2005; 75: 327-31.

Van Gossum 1995 {published data only}

Van Gossum A, Neve J. Low selenium status in alcoholic cirrhosis is correlated with aminopyrine breath test. Preliminary effects of selenium supplementation. Biological Trace Element Research 1995; 47: 201-7.

Van Hoydonck 2004 {published data only}

Van Hoydonck PG, Schouten EG, Manuel-Y-Keenoy B, van Campenhout A, Hoppenbrouwers KP, Temme EH. Does vitamin C supplementation influence the levels of circulating oxidized LDL, sICAM-1, sVCAM-1 and vWF-antigen in healthy male smokers?. European Journal of Clinical Nutrition 2004; 58: 1587-93.

van Poppel 1994 {published data only}

van Poppel G, Hospers J, Buytenhek R, Princen HM. No effect of beta-carotene supplementation on plasma lipoproteins in healthy smokers. American Journal of Clinical Nutrition 1994; 60: 730-4.

van Rhijn 1990 {published data only}

van Rhijn AG, Prior AC, Corrigan FM. Dietary Supplementation with Zinc Sulphate, Sodium Selenite and Fatty Acids in early dementia of Alzheimer's type. Journal of Nutritional Medicine 1990; 1: 259-66.

Van Straten 2002 {published data only}

Van Straten M, Josling P. Preventing the common cold with a vitamin C supplement: a double-blind, placebo-controlled survey. Advances in Therapy 2002; 19: 151-9.

van Tits 2003 {published data only}

van Tits LJ, de Waart F, Hak-Lemmers HL, de Graaf J, Demacker PN, Stalenhoef AF. Neutrophil superoxide-anion generating capacity in chronic smoking: effect of long-term alpha-tocopherol therapy. Journal of Biosciences 2003; 28: 23-7.

Vannas 1958 {published data only}

Vannas S, Orma H. On the treatment of arteriosclerotic chorioretinopathy. Acta Ophthalmologica 1958; 36(3): 601-12. [MEDLINE: 13594370]

Vasankari 1997 {published data only}

Vasankari TJ, Kujala UM, Vasankari TM, Vuorimaa T, Ahotupa M. Increased serum and low-density-lipoprotein antioxidant potential after antioxidant supplementation in endurance athletes. American Journal of Clinical Nutrition 1997; 65: 1052-6.

Vasankari 1998 {published data only}

Vasankari T, Kujala U, Sarna S, Ahotupa M. Effects of ascorbic acid and carbohydrate ingestion on exercise induced oxidative stress. The Journal of Sports Medicine and Physical Fitness 1998; 38: 281-5.

Vega-Lopez 2004 {published data only}

Vega-Lopez S, Kaul N, Devaraj S, Cai RY, German B, Jialal I. Supplementation with omega3 polyunsaturated fatty acids and all-rac alpha-tocopherol alone and in combination failed to exert an anti-inflammatory effect in human volunteers. Metabolism 2004; 53: 236-40.

Vela 2000 {published data only}

Vela C, Cristol JP, Ribstein J, Mimran A, Descomps B, Mourad G. Antioxidant supplementation and chronic renal transplant dysfunction. Transplantation Proceedings 2000; 32: 427-8.

Venn 2003 {published data only}

Venn BJ, Grant AM, Thomson CD, Green TJ. Selenium supplements do not increase plasma total homocysteine concentrations in men and women. The Journal of Nutrition 2003; 133: 418-20.

Verret 2005 {published data only}

Verret WJ, Chen Y, Ahmed A, Islam T, Parvez F, Kibriya MG, et al. A randomized, double-blind placebo-controlled trial evaluating the effects of vitamin E and selenium on arsenic-induced skin lesions in Bangladesh. Journal of Occupational and Environmental Medicine 2005; 47(10): 1026-35. [MEDLINE: 16217243]

Vertrugno 2001 {published data only}

Vetrugno M, Maino A, Cardia G, Quaranta GM, Cardia L. A randomised, double masked, clinical trial of high dose vitamin A and vitamin E supplementation after photorefractive keratectomy. The British Journal of Ophthalmology 2001; 85(5): 537-9. [MEDLINE: 11316710]

Viscovich 2004 {published data only}

Viscovich M, Lykkesfeldt J, Poulsen HE. Vitamin C pharmacokinetics of plain and slow release formulations in smokers. Clinical Nutrition 2004; 23: 1043-50.

Volkovova 2005 {published data only}

Volkovova K, Barancokova M, Kazimirova A, Collins A, Raslova K, Smolkova B, et al. Antioxidant supplementation reduces inter-individual variation in markers of oxidative damage. Free Radical Research 2005; 39: 659-66.

von Herbay 1997 {published data only}

von Herbay A, Stahl W, Niederau C, Sies H. Vitamin E improves the aminotransferase status of patients suffering from viral hepatitis C: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Free Radical Research 1997; 27(6): 599-605. [MEDLINE: 9455695]

Wander 1996 {published data only}

Wander RC, Du SH, Ketchum SO, Rowe KE. Effects of interaction of RRR-alpha-tocopheryl acetate and fish oil on low-density-lipoprotein oxidation in postmenopausal women with and without hormone-replacement therapy. The American Journal of Clinical Nutrition 1996; 63: 184-93.

Watanabe 1997 {published data only}

Watanabe H, Kakihana M, Ohtsuka S, Sugishita Y. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of supplemental vitamin E on attenuation of the development of nitrate tolerance. Circulation 1997; 96: 2545-50.

Watanabe 1998 {published data only}

Watanabe H, Kakihana M, Ohtsuka S, Sugishita Y. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of the preventive effect of supplemental oral vitamin C on attenuation of development of nitrate tolerance. Journal of the American College of Cardiology 1998; 31: 1323-9.

Watson 1991 {published data only}

Watson RR, Prabhala RH, Plezia PM, Alberts DS. Effect of beta-carotene on lymphocyte subpopulations in elderly humans: evidence for a dose-response relationship. American Journal of Clinical Nutrition 1991; 53(1): 90-4. [MEDLINE: 1824583]

Welch 1999 {published data only}

Welch RW, Turley E, Sweetman SF, Kennedy G, Collins AR, Dunne A, et al. Dietary antioxidant supplementation and DNA damage in smokers and nonsmokers. Nutrition and Cancer 1999; 34: 167-72.

Wen 1997 {published data only}

Wen Y, Cooke T, Feely J. The effect of pharmacological supplementation with vitamin C on low-density lipoprotein oxidation. British Journal of Clinical Pharmacology 1997; 44(1): 94-7. [MEDLINE: 9241103]

Wen 1999 {published data only}

Wen Y, Killalea S, Norris LA, Cooke T, Feely J. Vitamin E supplementation in hyperlipidaemic patients: effect of increasing doses on in vitro and in vivo low-density lipoprotein oxidation. European Journal of Clinical Investigation 1999; 29: 1027-34.

Wenzel 1993 {published data only}

Wenzel G, Kuklinski B, Ruhlmann C, Ehrhardt D. Alcohol-induced toxic hepatitis - a 'free radical' associated disease. Lowering fatality by adjuvant antioxidant therapy [Alkoholtoxische hepatitis - eine freie radikale - assoziierte erkrankung Letalitatssenkung durch adjuvante antioxidantientherapie]. Zeitschrift für die gesamte innere Medizin und ihre Grenzgebiete 1993; 48: 490-6.

Werninghaus 1994 {published data only}

Werninghaus K, Meydani M, Bhawan J, Margolis R, Blumberg JB, Gilchrest BA. Evaluation of the photoprotective effect of oral vitamin E supplementation. Archives of Dermatology 1994; 130: 1257-61.

Wesnes 2003 {published data only}

Wesnes K, Luthringer R, Ambrosetti L, Edgar C, Petrini O. The effects of a combination of Panax ginseng, vitamins and minerals on mental performance, mood and physical fatigue in nurses working night shifts: a double-blind, placebo controllled trial. Current Topics in Nutraceutical Research 2003; 1: 169-74.

Wijnen 2002 {published data only}

Wijnen MH, Roumen RM, Vader HL, Goris RJ. A multiantioxidant supplementation reduces damage from ischaemia reperfusion in patients after lower torso ischaemia. A randomised trial. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery 2002; 23(6): 486-90. [MEDLINE: 12093062]

Willett 1983 {published data only}

Willett WC, Stampfer MJ, Underwood BA, Taylor JO, Hennekens CH. Vitamins A, E, and carotene: effects of supplementation on their plasma levels. The American Journal of Clinical Nutrition 1983; 38: 559-66.

Willett 1984 {published data only}

Willett WC, Stampfer MJ, Underwood BA, Sampson LA, Hennekens CH, Wallingford JC, et al. Vitamin A supplementation and plasma retinol levels: a randomized trial among women. Journal of the National Cancer Institute 1984; 73: 1445-8.

Williams 2001 {published data only}

Williams MJ, Sutherland WH, McCormick MP, de Jong SA, McDonald JR, Walker RJ. Vitamin C improves endothelial dysfunction in renal allograft recipients. Nephrology, Dialysis, Transplantation 2001; 16: 1251-5.

Winkler 2005 {published data only}

Winkler P, de Vrese M, Laue Ch, Schrezenmeir J. Effect of a dietary supplement containing probiotic bacteria plus vitamins and minerals on common cold infections and cellular immune parameters. International Journal of Clinical Pharmacology & Therapeutics 2005; 43: 318-26.

Wittenborg 1998 {published data only}

Wittenborg A, Petersen G, Lorkowski G, Brabant T. Effectiveness of vitamin E in comparison with diclofenac sodium in treatment of patients with chronic polyarthritis [Wirksamkeit von vitamin E im vergleich zu Diclofenac-Natrium in der behandlung von patienten mit chronicher polyarthritis]. Zeitschrift für Rheumatologie 1998; 57(4): 215-21. [MEDLINE: 9782602]

Wolters 2005 {published data only}

Wolters M, Hickstein M, Flintermann A, Tewes U, Hahn A. Cognitive performance in relation to vitamin status in healthy elderly German women-the effect of 6-month multivitamin supplementation. Preventive Medicine 2005; 41: 253-9.

Wood 1999 {published data only}

Wood SM, Beckham C, Yosioka A, Darban H, Watson RR. Beta-carotene and selenium supplementation enhances immune response in aged humans. Integrative Medicine 2000; 2(2): 85-92. [MEDLINE: 10882881]

Woodside 1999 {published data only}

Woodside JV, Young IS, Yarnell JW, Roxborough HE, McMaster D, McCrum EE, et al. Antioxidants, but not B-group vitamins increase the resistance of low-density lipoprotein to oxidation: a randomized, factorial design, placebo-controlled trial. Atherosclerosis 1999; 144: 419-27.

Wu 2004 {published data only}

Wu D, Han SN, Meydani M, Meydani SN. Effect of concomitant consumption of fish oil and vitamin E on production of inflammatory cytokines in healthy elderly humans. Annals of the New York Academy of Sciences 2004; 1031: 422-4.

Wuyi 2001 {published data only}

Wuyi W, Linsheng Y, Shaofan H, Jian T, Hairong L. Prevention of endemic arsenism with selenium. Current Science 2001; 81: 1215-8.

Xia 2005 {published data only}

Xia Y, Hill KE, Byrne DW, Xu J, Burk RF. Effectiveness of selenium supplements in a low-selenium area of China. American Journal of Clinical Nutrition 2005; 81(4): 829-34. [MEDLINE: 15817859]

Xu 1992 {published data only}

Xu MJ, Plezia PM, Alberts DS, Emerson SS, Peng YM, Sayers SM, et al. Reduction in plasma or skin alpha-tocopherol concentration with long-term oral administration of beta-carotene in humans and mice. Journal of the National Cancer Institute 1992; 84: 1559-65.

Yu 1990 {published data only}

Yu SY, Mao BL, Xiao P, Yu WP, Wang YL, Huang CZ, et al. Intervention trial with selenium for the prevention of lung cancer among tin miners in Yunnan, China. A pilot study. Biological Trace Element Research 1990; 24: 105-8.

Yu 1991 {published data only}

Yu SY, Zhu YJ, Li WG, Huang QS, Huang CZ, Zhang QN, et al. A preliminary report on the intervention trials of primary liver cancer in high-risk populations with nutritional supplementation of selenium in China. Biological Trace Element Research 1991; 29(3): 289-94.

Yu 1997 {published data only}

Yu SY, Zhu YJ, Li WG. Protective role of selenium against hepatitis B virus and primary liver cancer in Qidong. Biological Trace Element Research 1997; 56: 117-24. [MEDLINE: 97297046]

Zaridze 1993 {published data only}

Zaridze D, Evstifeeva T, Boyle P. Abstract Chemoprevention of oral leukoplakia and chronic esophagitis in an area of high incidence of oral and esophageal cancer. Annals of Epidemiology 1993; 3(3): 225-34. [MEDLINE: 8275193]

Zhu 2002 {published data only}

Zhu S, Mason J, Shi Y, Hu Y, Li R, Wahg M, et al. The effect of folic acid on the development of stomach and other gastrointestinal cancers. Chinese Medical Journal 2003; 116(1): 15-9. [MEDLINE: 12667380]

* Zhu S, Mason J, Shi Y, Hu Y, Li R, Wang M, et al. The interventional effect of folic acid on the development of gastric and other gastrointestinal cancers - Clinical trial and follow-up for seven years. Chinese Journal of Gastroenterology 2002; Vol. 7, issue 2: 73-8.

Zielinski 1978 {published data only}

Zielinski HW. On the treatment of arteriosclerotic retinopathy with Cosaldon A+E [Zur behandlung der arteriosklerotischen Chorioretinopathie mit Cosaldon R A + E]. Klinische Monatsblatter fur Augenheilkunde 1978; 173(6): 857-64. [MEDLINE: 732204]

Zimmermann 1997 {published data only}

Zimmermann T, Albrecht S, Kühne H, Vogelsang U, Grützman R, Kopprausch S. Selenium administration in patients with sepsis syndrome. A prospective randomized study [Selensubstitution bei Sepsispatienten. Eine prospektiv randomisierte Studie]. Medizinische Klinik 1997; 92(Suppl III): 3-4.

Zollinger 1999 {published data only}

Zollinger PE, Tuinebreijer WE, Kreis RW, Breederveld RS. Effect of vitamin C on frequency of reflex sympathetic dystrophy in wrist fractures: a randomised trial. Lancet 1999; 354: 2025-8.

References to ongoing studies

APPOSE 2001 {published data only}

Costello AJ. A randomized, controlled chemoprevention trial of selenium in familial prostate cancer: Rationale, recruitment, and design issues. Urology 2001; 57(4): 182-4. [MEDLINE: 11295622]

PHS II 2000 {published data only}

Christen WG, Gaziano JM, Hennekens CH. Design of Physicians' Health Study II a randomized trial of beta-carotene, vitamins E and C, and multivitamins, in prevention of cancer, cardiovascular disease, and eye disease, and review of results of completed trials. Annals of Epidemiology 2000; 10(2): 125-34. [MEDLINE: 10691066]

SELECT 2003 {published data only}

Klein EA. Selenium and vitamin E cancer prevention trial. Annals of the New York Academy of Sciences 2004; 1031: 234-41. [MEDLINE: 15753149]

* Klein EA, Thompson IM, Lippman SM, Goodman PJ, Albanes D, Taylor PR, et al. SELECT: the selenium and vitamin E cancer prevention trial. Urologic Oncology 2003; 21(1): 59-65. [MEDLINE: 12684129]

Lippman SM, Goodman PJ, Klein EA, Parnes HL, Thompson IM, Kristal AR, et al. Designing the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). Journal of the National Cancer Institute 2005; 97(2): 94-102. [MEDLINE: 15657339]

WACS 1995 {published data only}

Bassuk SS, Albert CM, Cook NR, Zaharris E, MacFadyen JG, Danielson E, et al. The Women's Antioxidant Cardiovascular Study: design and baseline characteristics of participants. Journal of Women's Health 2004; 13(1): 99-117. [MEDLINE: 15006283]

* Manson JE, Gaziano JM, Spelsberg A, Ridker PM, Cook NR, Buring JE, et al. A secondary prevention trial of antioxidant vitamins and cardiovascular disease in women. Rationale, design, and methods. The WACS Research Group. Annals of Epidemiology 1995; 5(4): 261-9. [MEDLINE: 8520707]

Mason PJ, Manson JE, Sesso HD, Albert CM, Chown MJ, Cook NR, et al. Blood pressure and risk of secondary cardiovascular events in women: the Women's Antioxidant Cardiovascular Study (WACS). Circulation 2004; 109(13): 1623-9. [MEDLINE: 15023883]

Referencias adicionales

Altman 2003

Altman DG, Bland JM. Interaction revisited: the difference between two estimates. BMJ 2003; 326(7382): 219. [MEDLINE: 12543843]

Ames 1993

Ames BN, Shigenaga MK, Hagen TM. Oxidants, antioxidants, and the degenerative diseases of aging. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1993; 90: 7915-22.

Anonymous 2000a

Panel on Micronutrients, Subcommittees on Upper Reference Levels of Nutrients and of Interpretation and Use of Dietary Reference Intakes, and the Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes. Institute of Medicine, Food and Nutrition Board. Dietary reference intakes for Vitamin A, Vitamin K, Arsenic, Boron, Chromium, Copper, Iodine, Iron, Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vanadium, and Zinc. National Academy Press, Washington DC 2000: 1-800.

Anonymous 2000b

Panel on Dietary Antioxidants and Related Compounds, Subcommittees on Upper Reference Levels of Nutrients and Interpretation and Uses of DRIs, Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes, Food and Nutrition Board. Institute of Medicine. Dietary reference intakes for Vitamin C, Vitamin E, Selenium, and Carotenoids. National Academy Press, Washington, DC 2000: 1-529.

Atkins 2002

Atkins D, Shetty P. Update of the evidence from randomized controlled trials, 1999-2002. Routine vitamin supplementation to prevent cancer. http://www.ahrq.gov/clinic/3rduspstf/vitamins/vitupdate.htm. Agency for Healthcare Research and Quality, Rockville, MD., (accessed 24 May 2007).

Balluz 2000

Balluz LS, Kieszak SM, Philen RM, Mulinare J. Vitamin and mineral supplement use in the United States. Results from the third National Health and Nutrition Examination Survey. Archives of Family Medicine 2000; 9: 258-62.

Bast 2002

Bast A, Haenen GR. The toxicity of antioxidants and their metabolites. Environmental Toxicology and Pharmacology 2002; 11: 251-8.

Begg 1994

Begg CB, Mazumdar M. Operating characteristics of a rank correlation test for publication bias. Biometrics 1994; 50: 1088-101.

Berger 2005

Berger MM. Can oxidative damage be treated nutritionally. Clinical Nutrition 2005; 24(2): 172-83. [MEDLINE: 15784476]

Bjelakovic 2003

Bjelakovic G, Nikolova D, Simonetti R. Antioxidants for preventing gastrointestinal cancers. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 2. [DOI: 10.1002/14651858.CD004183]

Bjelakovic 2004

Bjelakovic G, Nikolova D, Simonetti RG, Gluud C. Antioxidant supplements for preventing gastrointestinal cancers. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 4. [DOI: 10.1002/14651858.CD004183.pub2]

Bjelakovic 2006

Bjelakovic G, Nagorni A, Nikolova D, Simonetti RG, Bjelakovic M, Gluud C. Meta-analysis: antioxidant supplements for primary and secondary prevention of colorectal adenoma. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2006; 24: 281-91.

Bjelakovic 2007b

Bjelakovic G, Gluud C. Surviving antioxidant supplements. Journal of the National Cancer Institute 2007; 99: 742-3.

Bleys 2007a

Bleys J, Navas-Acien A, Guallar E. Serum selenium and diabetes in U.S. adults. Diabetes Care 2007; 30(4): 829-34.

Bleys 2007b

Bleys J, Navas-Acien A, Guallar E. Selenium and diabetes: more bad news for supplements. Annals of Internal Medicine 2007; 147(4): 271-2.

Block 1992

Block G, Patterson B, Subar A. Fruit, vegetables, and cancer prevention: a review of the epidemiological evidence. Nutrition and Cancer 1992; 18: 1-29.

Bradburn 2007

Bradburn MJ, Deeks JJ, Berlin JA, Russell Localio A. Much ado about nothing: a comparison of the performance of meta-analytical methods with rare events. Statistics in Medicine 2007; 26: 53-77.

Brown 2005

Brown BG, Crowley J. Is there any hope for vitamin E. JAMA 2005; 293(11): 1387-90. [MEDLINE: 15769974]

Caraballoso 2003

Caraballoso M, Sacristan M, Serra C, Bonfill X. Drugs for preventing lung cancer in healthy people. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 2. Art. No.: CD002141. DOI: 10.1002/14651858.CD002141.

Davies 2006

Davies AA, Davey Smith G, Harbord R, Bekkering GE, Sterne JA, Beynon R, et al. Nutritional interventions and outcome in patients with cancer or preinvasive lesions: systematic review. Journal of the National Cancer Institute 2006; 98(14): 961-73. [MEDLINE: 16849679]

DeMets 1987

DeMets DL. Methods for combining randomized clinical trials: strengths and limitations. Statistics in Medicine 1987; 6(3): 341-50.

DerSimonian 1986

DerSimonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Controlled Clinical Trials 1986; 7(3): 177-88.

Devaraj 2005

Devaraj S, Jialal I. Failure of vitamin E in clinical trials: is gamma-tocopherol the answer. Nutrition Reviews 2005; 63: 290-3.

Dickersin 2003

Dickersin K, Rennie D. Registering clinical trials. Journal of the American Medical Association 2003; 290: 516-23.

Diplock 1994

Diplock AT. Antioxidants and disease prevention. Molecular Aspects of Medicine 1994; 15: 293-376.

Diplock 1998

Diplock AT, Charleux JL, Crozier-Willi G, Kok FJ, Rice-Evans C, Roberfroid M, et al. Functional food science and defence against reactive oxidative species. British Journal of Nutrition 1998; 80(Suppl 1): S77-S112.

Duarte 2005

Duarte TL, Lunec J. When is an antioxidant not an antioxidant? A review of novel actions and reactions of vitamin C. Free Radical Research 2005; 39: 671-86.

Egger 1997

Egger M, Davey SG, Schneider M, Minder C. Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test. BMJ 1997; 315(7109): 629-34. [MEDLINE: 1997456606]

Forman 2004

Forman D, Altman D. Vitamins to prevent cancer: supplementary problems. Lancet 2004; 364: 1193-4.

Gluud 2001

Gluud C. Alcoholic hepatitis: no glucocorticosteroids? In: Leuschner U, James OFW, Dancygier H, editor(s). Steatohepatitis (NASH and ASH) - Falk Symposium 121. Lancaster: Kluwer Academic Publisher. 2001: 322-42.

Gluud 2006a

Gluud LL. Bias in clinical intervention research. American Journal of Epidemiology 2006; 163: 493-501.

Gluud 2006b

Gluud C. The culture of designing hepato-biliary randomised trials. Journal of Hepatology 2006; 44: 607-15.

Guallar 2005

Guallar E, Hanley DF, Miller ER. Annus horribilis for vitamin E. Annals of Internal Medicine 2005; 143: 143-5.

Halliwell 1999

Halliwell B, Gutteridge JMC. Free Radicals. Biology and Medicine. . London, England: Oxford University Press, 1998: 89-94.

Halliwell 2000

Halliwell B. Free radicals, antioxidants, and human disease: curiosity, cause, or consequence. Lancet 2000; 344: 721-4.

Herbert 1997

Herbert V. The value of antioxidant supplements vs their natural counterparts. Journal of the American Dietetic Association 1997; 97: 375-6.

Hercberg 1998

Hercberg S, Galan P, Preziosi P, Alfarez MJ, Vazquez C. The potential role of antioxidant vitamins in preventing cardiovascular diseases and cancers. Nutrition 1998; 14: 513-20.

Higgins 2002

Higgins JP, Thompson SG. Quantifying heterogeneity in a meta-analysis. Statistics in Medicine 2002; 21(11): 1539-58. [MEDLINE: 12111919]

Higgins 2006

Higgins JPT, Green S, editors. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 4.2.6 [updated September 2006]. The Cochrane Library, Issue 4, 2006. Chichester, UK: John Wiley & sons, Ltd, 2006.

http://ctu.rh.dk

Copenhagen Trial Unit. Publications 2007 - contains lists of references to included and excluded trials. http://ctu.rh.dk (accessed 24 May 2007).

Huang 2006

Huang HY, Caballero B, Chang S, Alberg AJ, Semba RD, Schneyer CR, et al. The efficacy and safety of multivitamin and mineral supplement use to prevent cancer and chronic disease in adults: a systematic review for a National Institutes of Health state-of-the-science conference. Annals of Internal Medicine 2006; 145(5): 372-85. [MEDLINE: 16880453]

Kawanishi 2005

Kawanishi S, Oikawa S, Murata M. Evaluation for safety of antioxidant chemopreventive agents. Antioxidants & Redox Signaling 2005; 7: 1728-39.

Kimura 2005

Kimura H, Sawada T, Oshima S, Kozawa K, Ishioka T, Kato M. Toxicity and roles of reactive oxygen species. Current Drug Targets - Inflammation & Allergy 2005; 4: 489-95.

Kjaergard 2001

Kjaergard LL, Villumsen J, Gluud C. Reported methodologic quality and discrepancies between large and small randomized trials in meta-analyses. Annals of Internal Medicine 2001; 135(11): 982-9.

Klein 2003

Klein EA, Thompson IM, Lippman SM, Goodman PJ, Albanes D, Taylor PR, et al. SELECT: the selenium and vitamin E cancer prevention trial. Urologic Oncology 2003; 21: 59-65.

Lawson 2007

Lawson KA, Wright ME, Subar A, Mouw T, Hollenbeck A, Schatzkin A, et al. Multivitamin use and risk of prostate cancer in the National Institutes of Health – AARP diet and health study. Journal of the National Cancer Institute 2007; 99(10): 754-64.

Lee 2003

Lee BM, Park KK. Beneficial and adverse effects of chemopreventive agents. Mutation Research 2003; 523-4: 265-78.

Machlin 1987

Machlin LJ, Bendich A. Free radical tissue damage: protective role of antioxidant nutrients. The FASEB Journal 1987; 1: 441-5.

Maxwell 1999

Maxwell SR. Antioxidant vitamin supplements: update of their potential benefits and possible risks. Drug Safety 1999; 21(4): 253-66. [MEDLINE: 10514018]

McAlister 2003

McAlister FA, Straus SE, Sackett DL, Altman DG. Analysis and reporting of factorial trials - A systematic review. Journal of the American Medical Association 2003; 289: 2545-53.

McKevith 2003

McKevith B, Kelly C, Stanner S, Hughes J, Buttriss J. The Food Standards Agency's antioxidants in food programme - a summary. Journal of Human Nutrition and Dietetics 2003; 16: 257-63.

Millen 2004

Millen AE, Dodd KW, Subar AF. Use of vitamin, mineral, nonvitamin, and nonmineral supplements in the United States: The 1987, 1992, and 2000 National Health Interview Survey results. Journal of the American Dietetic Association 2004; 104: 942-50.

Miller 2005

Miller ER, Pastor-Barriuso R, Dalal D, Riemersma RA, Appel LJ, Guallar E. Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality. Annals of Internal Medicine 2005; 142: 37-46.

Moher 1998

Moher D, Pham B, Jones A, Cook DJ, Jadad A, Moher M, et al. Does quality of reports of randomised trials affect estimates of intervention efficacy reported in meta-analysis. Lancet 1998; 352: 609-13.

Murata 2000

Murata M, Kawanishi S. Oxidative DNA damage by vitamin A and its derivative via superoxide generation. The Journal of Biological Chemistry 2000; 275(3): 2003-8. [MEDLINE: 10636903]

Nichter 2006

Nichter M, Thompson JJ. For my wellness, not just my illness: North Americans' use of dietary supplements. Culture, Medicine and Psychiatry 2006; 30: 175-222.

Palace 1999

Palace VP, Khaper N, Qin Q, Singal PK. Antioxidant potentials of vitamin A and carotenoids and their relevance to heart disease. Free Radical Biology & Medicine 1999; 26: 746-61.

Paolini 2003

Paolini M, Abdel-Rahman SZ, Sapone A, Pedulli GF, Perocco P, Cantelli-Forti G, et al. Beta-carotene: a cancer chemopreventive agent or a co-carcinogen?. Mutation Research 2003; 543(3): 195-200.

Pocock 2004

Pocock SJ. Clinical Trials: A Practical Approach. John Wiley & Sons, 2004.

Podmore 1998

Podmore ID, Griffiths HR, Herbert KE, Mistry N, Mistry P, Lunec J. Vitamin C exhibits pro-oxidant properties. Nature 1998; 392(6676): 559.

Radimer 2004

Radimer K, Bindewald B, Hughes J, Ervin B, Swanson C, Picciano MF. Dietary supplement use by US adults: data from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2000. American Journal of Epidemiology 2004; 160: 339-49.

Ratnam 2006

Ratnam DV, Ankola DD, Bhardwaj V, Sahana DK, Kumar MN. Role of antioxidants in prophylaxis and therapy: a pharmaceutical perspective. Journal of Controlled Release 2006; 113: 189-207.

RevMan 2003

Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration. Review Manager (RevMan). 4.2 for Windows. Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2003.

Ritenbaugh 1999

Ritenbaugh C, Streit K, Helfand M. Routine vitamin supplementation to prevent cancer: Summary of evidence from randomized controlled trials. http://www.ahrq.gov/clinic/3rduspstf/vitamins/vitasum.htm. Agency for Healthcare Research and Quality, Rockville, MD, (accessed 24 May 2007).

Royle 2003

Royle P, Milne R. Literature searching for randomized controlled trials used in Cochrane reviews: rapid versus exhaustive searches. International Journal of Technology Assessment in Health Care 2003; 19: 591-603.

Salganik 2001

Salganik RI. The benefits and hazards of antioxidants: controlling apoptosis and other protective mechanisms in cancer patients and the human population. Journal of the American College of Nutrition 2001; 20(5 Suppl): 464S-472S. [MEDLINE: 11603657]

SCF 2003

European Commission Scientific Committee on Food. Opinion of the Scientific Committee on Food on the Tolerable Upper Intake Level of Vitamin E. 2003.

Schulz 1995

Schulz KF, Chalmers I, Hayes RJ, Altman DG. Empirical evidence of bias. Dimensions of methodological quality associated with estimates of treatment effects in controlled trials. Journal of the American Medical Association 1995; 273: 408-12.

Schulz 2007

Schulz TJ, Zarse K, Voigt A, Urban N, Birringer M, Ristow M. Glucose restriction extends Caenorhabditis elegans life span by Inducing mitochondrial respiration and Increasing oxidative stress Respiration and Increasing Oxidative Stress. Cell Metabolism 2007; 6(4): 280-293. [MEDLINE: 17908557]

Sies 1985

Sies H. Introductory remarks. In: Sies H editor(s). Oxidative Stress. Orlando, Fla: Academic Press, 1985: 1-7.

Simon 2000

Simon HU, Haj-Yehia A, Levi-Schaffer F. Role of reactive oxygen species (ROS) in apoptosis induction. Apoptosis 2000; 5(5): 415-8. [MEDLINE: 11256882]

Stanner 2004

Stanner SA, Hughes J, Kelly CN, Buttriss J. A review of the epidemiological evidence for the 'antioxidant hypothesis'. Public Health Nutrition 2004; 7: 407-22.

Stranges 2007

Stranges S, Marshall JR, Natarajan R, Donahue RP, Trevisan M, Combs GF, et al. Effects of long-term selenium supplementation on the incidence of type 2 diabetes: a randomized trial. Annals of Internal Medicine 2007; 147(4): 217-23.

Sweeting 2004

Sweeting MJ, Sutton AJ, Lambert PC. What to add to nothing? Use and avoidance of continuity corrections in meta-analyses of sparse data. Statistics in Medicine 2004; 23: 1351-75.

van Poppel 1997

van Poppel G, van den Berg H. Vitamins and cancer. Cancer Letters 1997; 114: 195-202.

Vertuani 2004

Vertuani S, Angusti A, Manfredini S. The antioxidants and pro-antioxidants network: an overview. Current Pharmaceutical Design 2004; 10: 1677-94.

Vivekananthan 2003

Vivekananthan DP, Penn MS, Sapp SK, Hsu A, Topol EJ. Use of antioxidant vitamins for the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of randomised trials. Lancet 2003; 361(9374): 2017-23.

Willcox 2004

Willcox JK, Ash SL, Catignani GL. Antioxidants and prevention of chronic disease. Critical Reviews in Food Science and Nutrition 2004; 44: 275-95.

Wood 2008

Wood L, Egger M, Gluud LL, Schulz K, Jüni P, Altman D, et al. Methodological quality and treatment effect estimates in controlled trials with different interventions and outcomes: Emprical evidence of bias. BMJ (in press) 2008.

World Bank 2006

World Bank List of Economies (July 2006). http://siteresources.worldbank.org/DATASTATISTICS/Resources/CLASS.XLS (accessed 24 March 2007).

References to other published versions of this review

Bjelakovic 2007a

Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simoneti RG, Gluud C. Mortality in randomized trials on antioxidant supplements for primary and secondary prevention. Systematic review and meta-analysis. JAMA 2007; 297(8): 842-57.

Tablas

Características de los estudios

Características de los estudios incluidos [ordenados por ID del estudio]

ADCS 1 1997

Methods

Alzheimer`s Disease Cooperative Study (ADCS 1)

Randomised, double-blind, placebo-controlled trial with two-by-two factorial design.

Generation of the allocation sequence: unclear, not reported.

Allocation concealment: unclear, not reported.

Blinding: adequate, identical placebo pills.

Follow-up: adequate. The losses to follow-up were 7% in the placebo group, 5% in the selegiline group, 9% in the alpha-tocopherol group, and 6% in the selegiline and alpha-tocopherol group.

Intention-to-treat analysis: yes.

Sample-size calculation: yes.

Participants

Country: United States of America.

Number of participants randomised: 341, older than 18 years, mean age 73 years, 65% females from 23 centres participating in the Alzheimers Disease Co-operative Study

Inclusion criteria: patients with probable Alzheimer's disease of moderate severity, as measured by a Clinical Dementia Rating of 2, free of other central nervous system diseases, were not taking psychoactive medications, and were residing either at home or in a supervised setting with a care giver but not in a skilled-nursing facility.

Exclusion criteria: none stated.

Interventions

The patients were randomly assigned to receive:

group 1: selegiline 5 mg (n = 87),

group 2: alpha-tocopherol 1000 IU (n = 85),

group 3: selegiline and alpha-tocopherol (n = 85),

group 4: placebo (n = 84).

Selegiline was given in a dose of 5 mg twice a day, and a racemic mixture of dl-alpha-tocopherol was given in a dose of 1000 IU twice a day. Both agents were given in the morning and in the afternoon for two years.

Outcomes

The primary outcome measure was: the time to the occurrence of any one of the following outcomes: death; institutionalisation; loss of the ability to perform at least two of three basic activities of daily living (ie, eating, grooming, using the toilet), as measured by part 2 of the Blessed Dementia Scale; and severe dementia, defined as a Clinical Dementia Rating of 3.

Secondary outcome measures were: measures of cognition, function, behaviour, and the presence or absence of extrapyramidal signs.

Notes

Compliance was monitored in two ways. At each visit, unused medication was returned and the pills were counted. Measures to counter poor compliance included additional phone contact or review of the correct medication dosing schedule with the appropriate caregivers. Compliance was also monitored with surveillance of serum tocopherol concentrations, and the level of selegiline was monitored by measuring amphetamine, its major metabolite, in the urine.

Compliance with treatment was good. Urine samples were available from 318 patients for analysis of amphetamine levels. The proportion of patients with positive tests for selegiline was 93% in the combined group, 98% in the selegiline group, 11% in the alpha-tocopherol group, and 13% in the placebo group. Serum samples were available from 332 patients. The proportion of patients with positive tests for alpha-tocopherol was 91% in the combined group, 93% in the alpha-tocopherol group, 9% in the selegiline group, and 12% in the placebo group.

Follow-up was conducted one month after enrolment and at three-month intervals for the remainder of the two-year trial period. At each interval, every effort was made to assess primary and secondary outcomes, regardless of whether an outcome measure had been reached or the medication had been discontinued.

Study agents were supplied by Somerset Pharmaceuticals, Tampa, Fla. (Selegiline) and Hoffmann-LaRoche, Nutley, N.J. (alpha tocopherol).

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Unclear

B - Unclear



ADCS 2 2005

Methods

Alzheimer`s Disease Cooperative Study (ADCS 2).

Randomised, double-blind, placebo-controlled trial with parallel group design.

Generation of the allocation sequence: unclear, not reported.

Allocation concealment: unclear, not reported.

Blinding: adequate, identical placebo pills.

Follow-up: adequate. A total of 230 (29.9%) participants discontinued treatment during the double-blind phase; 92 in the donepezil group, 72 in the vitamin E group, and 66 in the placebo group.

Intention-to-treat analysis: yes.

Sample-size calculation: no.

Participants

Country: United States and Canada.

Number of participants randomised: 769, 417 (54%) men and 352 (46%) women, aged 55-90 years, mean age 72.9 years.

Inclusion criteria: amnestic mild cognitive impairment (MCI), age 55-90 years, inclusive, study informant available, mini-mental state examination (MMSE) 24-30, adequate vision and hearing for neuropsychological testing, normal vitamin B12 level and thyroid function studies and non-reactive rapid plasma reagin, electrocardiogram normal or no clinically significant abnormalities, a clinical dementia rating (CDR) of 0.5, all participants and study informants signed written consent

Exclusion criteria: significant cerebral vascular disease, depression, central nervous system infarct, infection or focal lesions of clinical significance on computed tomography or magnetic resonance Imaging, medical diseases or psychiatric disorders that could interfere with study participation, pregnant, lactating or of child bearing potential, taking vitamin supplements, other supplements or a multi-vitamin, restrictions on concomitant medication usage, including those with significant cholinergic or anticholinergic effects or potential adverse effects on cognition.

Interventions

Participants were randomly assigned to receive:

group 1: 2000 IU of vitamin E, placebo donepezil, and a multivitamin daily (n = 257);

group 2: 10 mg of donepezil, placebo vitamin E, and a multivitamin daily (n = 253);

group 3: placebo vitamin E, placebo donepezil, and a multivitamin daily (n = 259);

over a period of 3 years.

The multivitamin contained 15 IU of vitamin E.

The initial dose of donepezil was 5 mg daily, and the dose was increased to 10 mg after six weeks.

The initial dose of vitamin E was 1000 IU daily, and the dose was increased to 2000 IU (1000 IU twice daily) after six weeks. If a participant had difficulty tolerating the higher dose of vitamin E or donepezil, the investigator could reduce the dose of either medication temporarily and then rechallenge with the higher dose.

On verification by a central review committee that a participant met clinical criteria for Alzheimer's disease, the participant stopped taking donepezil or matching placebo in a blinded fashion and was offered open-label donepezil until he or she completed the study at month 36.

Outcomes

The primary outcome measure was: the time to the development of possible or probable Alzheimer's disease.

The secondary outcome measures were: the scores for the mini-mental state examination (MMSE); the Alzheimer's Disease Assessment Scale, cognitive subscale (ADASCog); the global CDR (Clinical Dementia Rating); the CDR sum of boxes (the sum of individual CDR domain scores); the ADCS Mild Cognitive Impairment Activities of Daily Living Scale; the Global Deterioration Scale; and a neuropsychological battery of tests.

Notes

Compliance with treatment is not described.

Supported by a grant from Pfizer and Eisai. DSM Nutritional Products donated the vitamin E.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Unclear

B - Unclear



Allsup 2004Low

Methods

Randomised, double-blind, placebo-controlled trial with parallel group design.

Generation of the allocation sequence: adequate, using a computer generated list of random numbers in the order in which consent was obtained.

Allocation concealment: adequate, the identities of placebo and supplement were kept with the manufacturer (Recip AB, Arsta, Sweden) and were not revealed to the researchers until all data had been analysed.

Blinding: adequate, active intervention and placebo had identical appearance.

Follow-up: adequate. Analysed for primary outcome were 61 (75.3%) participants in the active and 57 (68.7%) participants in the placebo group. Overall, 20 participants in the active and 26 participants in the placebo group were lost to follow-up.

Intention-to-treat analysis: yes.

Sample size calculations: yes.

Participants

Country: Great Britain

Number of participants randomised: 164, mean age 83 (37% males).

Inclusion criteria: older people (60 or older) living in nursing and residential homes able to give informed consent (abbreviated mental test score > 7), not having neoplastic disease, and not prescribed immunosuppressant medication at the time of recruitment.

Exclusion criteria: taking multivitamin supplements, vitamin C, or vitamin B, previous adverse reaction to influenza vaccine.

Interventions

Participants were randomly assigned to receive:

group 1: multivitamin and trace element supplement (vitamin A 2666 IU, vitamin D3 400 IU, vitamin E 60 mg, vitamin B1 1.2 mg, vitamin B2 1.4 mg, vitamin B6 3.0 mg, nicotinamide 14 mg, folic acid 0.6 mg, vitamin B12 200 µg, biotin 30 mg, calciumpantothenate 5 mg, vitamin C 120 mg, iron 12 mg, zinc 14 mg, copper 2 mg, iodine 150 µg, manganese 1 mg, chromium 50 µg, selenium 60 µg, molybdenum 100 µg, calcium 240 mg, and magnesium 100 mg, n = 81;

group 2: placebo, n = 83.

Tablets were taken over an 8-week period.

Influenza vaccine was administered 4 weeks after tablet commencement.

Outcomes

The primary outcome was: response to influenza vaccine.

Notes

The nursing staff at each home were responsible for the administration of tablets.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate



AMDS 1996Low

Methods

Age Related Macular Degeneration Study (AMDS)

Randomised, double-blind placebo-controlled trial with parallel group design.

Generation of the allocation sequence: adequate, on a computer. Group one and group two patients were randomised between capsule number 1601 (starch placebo) and capsule number 1602 (Ocugard) at each centre by the optometrist co-investigator.

Allocation concealment: adequate, coded bottles. Both the capsule for the placebo and antioxidant group (Ocuguard) were formulated by independent laboratories, and an intermediary company was responsible for assigning and maintaining the identity of codes, labelling and distributing masked bottles of capsules to each Medical Centre pharmacy service, informing the Medical Centre of capsule identity in case of adverse reaction, and breaking the code. None of the optometrist and the registered dietician co-investigators and the participants knew of the identity of the capsules.

Blinding: adequate, identical looking capsules.

Follow-up: adequate. Attrition data were as follows: 71 patients at baseline, 61 patients at 6 months, 59 patients at 12 months, and 59 patients at 18 months. Overall 2 participants from active intervention arm and 1 participant from placebo arm were lost to follow-up.

Intention-to-treat analysis: no.

Sample size calculations: no.

Participants

Country: United States.

Number of participants randomised: 71, 66 men (93%) and 5 women (7%), mean age 72 years.

Inclusion criteria: monocular one line drop of acuity, not attributable to cataract, amblyopia, systemic or ophthalmic disease, loss of macular reflex, Retinal Pigment Epithelium disruption and drusen observable by 90 degrees lens stereoscopic evaluation.

Exclusion criteria: greater than 1 year prior use of vitamins, veterans who were former prisoners of war and veterans who were chronic alcoholics with tobacco/nutritional amblyopia or gastrointestinal absorption disorders.

Interventions

Patients were randomly assigned to receive:

group 1: antioxidants (beta-carotene 20,000 IU; vitamin E 200 IU; vitamin C 750 mg; citrus bioflavonoid complex 125 mg; quercitin 50 mg; bilberry extract 5 mg; rutin 50 mg; zinc picolinate 12.5 mg; selenium 50 µg; taurine 100 mg; n-acetyl cysteine 100 mg; l-glutathione 5 mg; vitamin B2 25 mg; chromium 100 µg (n = 39);

group 2: starch placebo (n = 32);

for a period of 18 months.

Outcomes

The primary outcome was: non-exudative age-related macular degeneration.

Notes

Compliance with treatment was not described.

Trial agents were provided by Twin Laboratories, Inc., Ronkonkoma, NY.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate



AREDS 2001Low

Methods

Age Related Eye Disease Study (AREDS). Randomised, double-blind, placebo-controlled trial.

Generation of the allocation sequence: adequate, centrally by the Co-ordinating Centre using the on-site computers, with procedures to protect the integrity of randomisation. Multiple levels of data encryption ensured the integrity of the treatment assignment files.

Allocation concealment: adequate. Each centre had two treatment assignment databases: one for patients without age-related macular degeneration (AMD); (category 1) containing approximately 100 records consisting of bottle numbers for placebo (five bottle numbers) or antioxidants (five bottle numbers), and one for patients with some AMD (categories 2, 3, or 4) containing approximately 420 records consisting of a different sequence of bottle numbers for placebo and antioxidants (ten bottle numbers each) as well as for zinc and antioxidant and zinc formulations ten bottle numbers each). Each treatment assignment database residing on the hard drives at each Clinical Center is encrypted and includes check numbers to insure tamper-free operation and proper sequential treatment assignments. The computerised randomisation system identified which of the two randomisation tables (category 1 compared to categories 2, 3, or 4) should be used for assigning a treatment, and the participant was randomly assigned a bottle number from the appropriate list.

Blinding: adequate, identical placebo tablets.

Follow-up: adequate. About 2.3% of participants were lost to follow-up. The rate of participants withdrawal from the trial medication was 14% by 60 months and 15% by the end of trial. This rates include participants lost to follow-up and current smokers, 24% of whom withdrew from the trial medication after the results from the clinical trials of beta-carotene and lung cancer were announced. Overall, the vital status was known for 4753 out of 4757 particcipants.

Intention-to-treat analysis: yes.

Sample-size calculation: yes.

Participants

Country: United States of America.

Number of participants randomised: 4757; 56% female, aged 55 to 80 years, median age 68 years.

Inclusion criteria: participants free of any illness or condition that would make long-term follow-up or compliance with study medications unlikely or difficult. On the basis of fundus photographs graded by a central reading centre, best corrected visual acuity, and ophthalmologic evaluations, participants were enrolled in one of several AMD categories. At least one eye of each participant was free from eye disease that could complicate assessment of AMD, lens opacity progression, or visual acuity, and that eye could not have had previous ocular surgery (other than cataract surgery).

Exclusion criteria: illness or disorders (eg, history of cancer with a poor 7-year prognosis, major cardiovascular or cerebrovascular event within the last year, haemachromatosis) that would make long term follow-up or compliance with the study protocol unlikely or difficult. Persons bilaterally aphakic or pseudophakic were ineligible for AMD category one.

Interventions

Participants were divided into two clinical trials:
AMD Trial (n = 128) and
Cataract Trial (n = 4629).

In the Cataract Trial participants were randomly assigned to receive:

group 1: placebo (n = 1456);

group 2: zinc 80 mg (as zinc oxide) (n = 869);

group 3: beta-carotene 15 mg, vitamin C 500 mg, vitamin E 400 IU, (n = 1451);

group 4: beta-carotene 15 mg, vitamin C 500 mg, vitamin E 400 IU and zinc (n = 853).

Two study medication tablets were to be taken each morning and two each evening, to meet the total daily dose requirement. Tablets were to be taken with food to avoid potential irritation of an empty stomach by zinc.

Participants were followed up for an average of 6.3 years.

Outcomes

Primary outcome measures were: an increase from baseline in nuclear, cortical, or posterior subcapsular opacity grades or cataract surgery, and at least moderate visual acuity loss from baseline (> 15 letters).

Notes

Compliance with treatment was checked by random serum assessments. Compliance with treatment was excellent. Overall adherence was estimated to be 75% or greater (participants took > 75% of their study tablets) for 70% of participants at five years. At 60 months, 20% of participants (20% both for current smokers and former or non-smokers) reported taking some multivitamin supplement containing at least one of the study medication. In 1994 and 1996, AREDS participants were informed of the results of the Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study and the Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial suggesting potential harmful effects of beta-carotene among smokers.

The trial was supported from Bausch & Lomb Inc, Rochester, NY.

Additional information received through personal communication with the authors.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate



ASAP 2003Low

Methods

The Antioxidant Supplementation in Atherosclerosis Prevention (ASAP) Study. Randomised, partially double-blind, placebo-controlled trial with two-by-two factorial design. Generation of the allocation sequence: adequate, computer generated randomisation lists. Participants were randomised separately in four strata of approximately equal size. Allocation concealment: adequate, the masking was carried out by the provider of the supplements and delivered to the data centre of the Field Centre, Research Institute of Public Health, University of Kuopio. Blinding: adequate, tablets were identical in appearance, size, and colour. Follow-up: adequate. Of the 520 participants randomised, 440 (84.6%) completed the study and underwent the 6-year re-examination. overall, 55 participants in the three vitamin groups and 25 participants in the placebo group were lost to follow-up. Intention-to-treat analysis: yes. Sample-size calculation: yes.

Participants

Country: Finland. Number of participants randomised: 520, 256 men and 264 postmenopausal women, smoking and non smoking, aged 45 to 69 years with serum cholesterol > 5 mmol/L (193 mg/dL). Inclusion criteria: participants with hypercholesterolaemia defined as serum cholesterol levels > 5 mmol/L (193 mg/dL). Exclusion criteria: regular intake of antioxidants, acetosalicylate, or any other drug with antioxidative properties, severe obesity (body mass index >32 kg/m2), type 1 diabetes, uncontrolled hypertension (sitting diastolic blood pressure >105 mm Hg), any condition limiting mobility, or severe disease shortening life expectancy. Premenopausal women and those taking oral oestrogen therapy were also excluded.

Interventions

The study consisted of 8-week dietary counselling and placebo lead-in phase, a 3-year double-masked treatment period, and a 3-year open treatment period. The participants were randomly allocated to receive twice daily with meal:

group 1: d-alpha tocopherol 91 mg (corresponding to 100 mg of d-alpha-tocopheryl acetate and 136 IU of vitamin E) (n = 130);

group 2: 250 mg slow-release vitamin C (n = 130);

group 3: both d-alpha-tocopherol and slow-release ascorbic acid in a single tablet (CellaVie), (n = 130);

group 4: placebo only (n = 130);

for a period of 6 years.

Outcomes

The primary outcome measure was: progression of carotid atherosclerosis.

Notes

Compliance with treatment was checked by random serum assessments. Of the 390 participants randomised to supplementation, 335 continued the study after 3 years and 256 (76.4%) took the supplements as instructed for 6 years, whereas 62 participants stopped the supplements during the first 3 study years and additional 18 participants during the last 3 study years. The mean plasma alpha-tocopherol and ascorbate concentration increased in 6 years in the group randomised to supplementation, and in the nonsupplemented group decrease. Ferrosan A/S, Denmark, provided the vitamin supplements.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate



ATBC 2003Low

Methods

Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study (ATBC). Randomised, double-blind, placebo-controlled trial with two-by-two factorial design. Generation of the allocation sequence: adequate, centrally by computer. Randomisation performed in blocks of eight within each of the study areas. Allocation concealment: adequate, coded capsule packs maintained centrally. Blinding: adequate, identical placebo capsules. Follow-up: adequate, no losses to follow-up. Intention-to-treat analysis: yes. Sample size calculations: yes.

Participants

Country: Finland. Number of participants randomised: 29,133 males. Inclusion criteria: male smokers (five or more cigarettes daily), aged 50 to 69 years, averaged 57.2 years of age at study entry, who lived in south-western Finland. Exclusion criteria: men with a prior cancer or with other serious illness, or who used vitamin E, vitamin A, or beta-carotene supplements in excess of predefined doses (> 20 mg, > 20000 IU, or > 6 mg, respectively), or anticoagulants.

Interventions

Participants were randomly assigned in four groups to receive:

group 1: alpha-tocopherol 50 mg (n = 7286);

group 2: beta-carotene 20 mg (n = 7282);

group 3: alpha-tocopherol and beta-carotene, (n = 7278);

group 4: placebo (n = 7287); daily for five to eight years (median 6.1 years).

All participants took a single capsule daily. The four trial intervention groups were well balanced for all baseline characteristics evaluated. The two-by-two factorial design allowed assessment of the two intervention agents independently, with one-half of participants receiving alpha-tocopherol (n = 14,564) and the other half not (n = 14,569); similarly, half of the participants received beta-carotene (n = 14,560) and half did not (n = 14,573).

The study was conducted between 1985 and 1993 (mean 6.1 years). The active intervention continued through April 30, 1993 and postintervention follow-up until April 30, 2001. Mean follow-up time regarding incident cancers and cause-specific deaths was 12.1 years and overall mortality 14.1 years.

Outcomes

The primary outcome measure was: incidence of lung cancer. Secondary outcome measures were: incidence of other major cancers, overall and cause specific mortality and incidence of other diseases.

Notes

Compliance with treatment was assessed by counts of the remaining capsules at each visit, by measurement of serum alpha-tocopherol and beta-carotene levels after three years of supplementation, and by measurements in random serum samples throughout the study. Compliance with treatment was excellent with four out of five active participants taking more than 95% of the scheduled capsules. Dropout rate and compliance were similar between all four groups. All capsules were supplied by Hoffmann-La Roche, Basel, Switzerland. Additional information received through personal communication with the authors.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate



Bonelli 1998

Methods

Randomised, double-blind, placebo-controlled trial with parallel group design.

Generation of the allocation sequence: unclear, not reported.

Allocation concealment: unclear, not reported.

Blinding: adequate, active intervention and placebo had identical appearance.

Follow-up: adequate. Of 304 patients randomised, 233 (76.6%) underwent at least one endoscopic follow-up examination. Overall, 30 participants in the active treatment group and 41 participant in the placebo group were lost to follow-up.

Intention-to-treat analysis: yes.

Sample size calculations: yes.

Participants

Country: Italy.

Number of patients randomised: 304, patients who had histologically confirmed adenomatous polyps removed from the colon, aged 25 to 75 years.

Inclusion criteria: age 25 to 75 years, at least one histologically confirmed colorectal adenoma endoscopically removed with a clean colon as a result of the work up.

Exclusion criteria: Familiar adenomatous polyposis, inflammatory bowel diseases, polypectomy performed more than six months before randomisation, adenoma with invasive carcinoma, previous colorectal resection, invasive cancer at any site, life-threatening chronic heart, liver or kidney diseases, current use of vitamin or calcium supplements, mental disability precluding informed consent to participate and adherence to the treatment, patients with 10 adenomas or more and those with large sessile adenomas (3 cm or more in diameter). The clean colon after polypectomy was assessed by means of total colonoscopy. When a total colonoscopy was not feasible a double contrast barium enema was performed. Colonoscopy was scheduled on years one, three and five after randomisation.

Interventions

Patients were randomly assigned to receive:

group 1: selenium 200 µg (l-selenemethionine), zinc 30 mg, vitamin A 6000 IU, vitamin C 180 mg, vitamin E 30 mg (n = 147);

group 2: placebo (n = 157);

daily for 5 years.

Outcomes

The primary outcome measure was: occurrence of metachronous adenomas detected at follow-up endoscopic examinations.

Notes

The overall 5 year actuarial compliance to the treatment was 51%. Of the 304 randomised patients, 233 (76.6%) underwent at least one endoscopic follow up examination: 117 in the active compound group and 116 in the placebo group.

Active intervention and placebo were provided by Pharma Nord.

Additional information obtained through personal communication with authors.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Unclear

B - Unclear



CARET 2004Low

Methods

The Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET). Randomised, double-blind, placebo-controlled trial with two-by-two factorial design in a pilot phase and then one-by-one. Generation of the allocation sequence: adequate, permuted block design with random block size chosen uniformly among 8, 10, 12, 14, and 16. Allocation concealment: adequate, locked central database with the link between study identifier and intervention assignment; all data analyses were performed centrally; the analyses that involved intervention assignment were performed only by the Co-ordinating Center's statisticians using coded intervention assignment unknown to the statisticians; analyses involving the coded intervention assignments were seen only by CARET's Data and Safety Monitoring Board, Co-ordinating Center statisticians, and a single CARET investigator who saw no participants. Blinding: adequate, identical placebo capsules provided by a sponsor. Follow-up: adequate. The losses to follow-up were less than 2% at the end of treatment. Intention-to-treat analysis: yes. Sample size calculations: yes.

Participants

Country: United States of America. Number of participants randomised: 18314; 12025 males and 6289 females. Inclusion criteria: smokers, former smokers, and workers exposed to asbestos at high risk of developing lung cancer. A total of 4060 male workers, mean age 57 years, exposed to asbestos and 14254 heavy smokers (44% of whom were women), mean age 58 years, were randomised. The participants agreed to limit their supplemental intake of vitamin A to less than 5500 IU per day and to take no supplemental beta-carotene.

Interventions

CARET builds on the experience of two pilot studies performed in Seattle (1985-1988). The first pilot study initiated a phase III trial of the safety and efficacy of the study vitamins in 816 asbestos-exposed participants randomised to a daily combination of 15 mg 13-carotene and 25,000 IU retinol or a placebo medication. Participants were eligible up to age 74 and were not required to have a history of cigarette smoking; otherwise, the eligibility criteria were the same as for the asbestos-exposed population in CARET. The second pilot study was a phase II trial of the comparative safety of the study vitamins in heavy smokers. The eligibility criteria were identical to those for heavy smokers in CARET. Overall 539 men and 490 women were randomised to one of four intervention groups: group 1: a daily combination of 30 mg 13-carotene and 25,000 IU retinol; group 2: 30 mg 13-carotene only; group 3: 25,000 IU retinol only; group 4: placebo medication. All 1845 participants in the two pilot studies continue to be followed for outcomes in CARET, together with approximately 16,000 additional participants. Participants of CARET trial were randomly assigned to receive: group 1: combination of 30 mg beta-carotene and 25,000 IU vitamin A (n = 9420); group 2: placebo, (n = 8894). Both formulations were given as capsules. Beta-carotene beadlets were combined with retinyl palmitate in a single capsule and dispensed in bottles, which were weighed and their content checked. The design projected active intervention until late 1997. The CARET active intervention was stopped 21 months earlier because of clear evidence of no benefit and substantial evidence of possible harm. The average duration of follow-up was 10.0 years

Outcomes

The primary outcome measure was: the incidence of lung cancer. Other outcomes reported are: mortality rates, and incidence of other cancers.

Notes

Compliance was assessed by weighing the returned bottles to estimate the number of capsules remaining (in 85% of the assessments), or by relying on the participants own estimates (in 15% of the assessments). Compliance with treatment was excellent. Among the active participants, the mean rate of capsule consumption was 93% through five years of follow-up, with no significant differences between the treatment groups. Participants who stopped receiving study vitamins for any reason other than death were defined as inactive participants and were still followed for outcomes and counted in the analysis. As of December 15, 1995 ascertainment of vital status for more than 98% was complete. Active agents and placebos were purchased from Hoffmann-La Roche and formulated by Tischon Corporation. Data were extracted from the primary publication, but additional information was received through personal communication with the authors.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate



Chandra 1992

Methods

Randomised, double-blind, placebo-controlled trial.

Generation of the allocation sequence: adequate, four blocks of 24 random numbers.

Allocation concealment: unclear, not reported.

Blinding: adequate, the supplement and the placebo appeared identical and were prepared specifically for this study.

Follow-up: adequate. Five participants on placebo and 3 participants from the supplemented group withdrew from the trial for personal reasons.

Intention-to-treat analysis: yes.

Sample-size calculation: no.

Participants

Country: Canada.

Number of participants randomised: 96 independently living, healthy elderly individuals aged 66 to 86 years, mean age 74 years, 41 men and 55 women.

Inclusion criteria: independently living, healthy elderly individuals over 65 years of age.

Exclusion criteria: none stated.

Interventions

Participants were randomly assigned to receive:

group 1: vitamin A 400 µg retinol equivalents, beta-carotene 16 mg, thiamin 2.2 mg, riboflavin 1.5 mg, niacin 16 mg, vitamin B6 3.0 mg, folate 400 µg, vitamin B12 4.0 µg, vitamin C 80 mg, vitamin D 4 µg, vitamin E 44 mg, iron 16 mg, zinc 14 mg, copper 1 .4 mg, selenium 20 µg, iodine 0.2 mg, calcium 200 mg, and magnesium 100 mg (n = 48);

group 2: placebo, calcium 200 mg and magnesium 100 mg (n = 48)

for one year.

Influenza vaccine was given four weeks before the end of the study. Participants with infection were treated appropriately with antimicrobial agents and supportive measures.

Outcomes

The primary outcome measures were: immunocompetence and occurrence of infection related illness.

Notes

Compliance was verified by interview at fortnightly visits and counting of leftover medication. There was no report about the compliance.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Unclear

B - Unclear



CHAOS 1996Low

Methods

Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS).

Randomised, double-blind, placebo-controlled trial.

Generation of the allocation sequence: adequate, computer-generated lists.

Allocation concealment: adequate, computer programme that used a random-number database to allocate treatment by blocks of two after clinical data had been entered.

Blinding: adequate, identical placebo capsules.

Follow-up: adequate, complete follow-up data were available in 98% of participants. There were no differences between the groups in completeness of follow-up (98% placebo, 97.8% active treatment). Overall 23 participants in the active and 19 participants in the placebo group were lost to follow-up.

Intention-to-treat analysis: yes.

Sample-size calculation: yes.

Participants

Country: United Kingdom.

Number of participants randomised: 2002; 1690 men and 312 women, mean age 61.8 years.

Inclusion criteria: angiographically proven coronary artherosclerosis.

Exclusion criteria: prior use of vitamin supplements containing vitamin E.

Interventions

Participants were randomly assigned to receive:

group 1: vitamin E 800 IU, and then 400 IU (free 2R,4'R,8'R-alpha-tocopherol from natural sources in soya oil) (n = 1035): 546 patients received 800 IU daily for a median of 731 days (range 3 to 981), and 489 newly recruited patients received 400 IU daily for a median of 366 days (8 to 961). These two groups are not distinguished in the analysis.

group 2: matching placebo (oil only), (n = 967).

Median follow-up was 510 days (range 3 to 981).

Outcomes

The primary outcome measures were: non-fatal myocardial infarction alone and combination of non-fatal myocardial infarction and cardiovascular death.

Notes

Compliance with treatment was measured as the ratio of days that study medication was requested to per-protocol days prescribed. 73.2% of all prescribed alpha-tocopherol or placebo were requested as follow-up medications. There was no difference between treatment groups in the proportion of participants who were 100% compliant with the trial medication (48% placebo, 49% alpha-tocopherol).

Study agents were supplied by Henkel Corporation (La Grange, Illinois, USA)

Data were extracted from Mitchinson MJ, Stephens NG, Parsons A, Bligh E, Schofield PM, Brown MJ. Mortality in the CHAOS trial.
Lancet 1999;353:381-2.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate



Collins 2003Low

Methods

Randomised, double-blind, placebo-controlled trial with two-by-two factorial design.

Generation of the allocation sequence: adequate, using computer generated permuted blocks.

Allocation concealment: adequate, for the vitamin E randomisation sequence was given to research pharmacist and the prescription bottles were coded. Experimental and control assignments were in sealed envelopes.

Blinding: adequate, identical placebo capsules.

Follow-up: adequate. Six randomised participants did not complete the study; 1 participant from the exercise and vitamin E group, 3 participants from exercise plus placebo group, and 2 participants from the placebo group.

Intention-to-treat analysis: yes.

Sample size calculations: yes.

Participants

Country: United States of America. Number of participants randomised: 52, mean age 67, 98% males.

Inclusion criteria: current diagnosis of peripheral arterial disease, a history of intermittent claudication, and an ankle-brachial index < 0.95 at rest and/or < 0.85 after exercise.

Exclusion criteria: taking any of the following drugs, vitamin E, Coumadin, or pentoxifylline.

Interventions

Participants were randomly assigned in four groups to receive:

group 1: PoleStriding exercise with vitamin E (n = 13);

group 2: PoleStriding exercise with placebo (n = 14);

group 3: vitamin E without PoleStriding exercise (n = 13);

group 4: placebo without exercise (n = 12).

The dose of vitamin E was 400 IU daily. Participants were supplemented 0.5 year, and followed 2.5 years.

PoleStriding is a form of walking that uses muscles of the upper and lower body in a continuous movement similar to cross country skiing.

Outcomes

The primary outcome was: walking ability and perceived quality of life.

Notes

Compliance with the study drug treatment was monitored in two ways: patient self-report and measured vitamin E levels. Vitamin E levels were obtained at baseline and 3 and 6 months. Investigators did not receive the measured vitamin E levels until the trial ended.

For the first 3 months drug compliance was assessed biweekly by the study staff and monthly thereafter.

Vitamin E and placebo capsules were provided by the Henkel Corporation, La- Grange, IL).

Additional information received through personal communication with the authors.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate



Correa 2000Low

Methods

Randomised, controlled, partially double-blind, chemoprevention trial with two-by-two-by-two factorial design.

Generation of the allocation sequence: adequate, computer-generated lists. Participants were randomly assigned in a single step, using a permuted block design, to one of eight different treatment regimens.

Allocation concealment: adequate, coded capsules.

Blinding: adequate, using identical placebo capsules.

Follow-up: adequate, the average rate of loss was 4.3% per year over the six-year trial. Two hundred twenty-one participants withdrew from the study before their 72-month evaluation: 102 quitted treatment, 59 were lost to follow-up, 34 dropped out of the study because of pregnancy and other medical conditions, 18 died of causes unrelated to gastric cancer, and eight developed cancer other than gastric cancer. In one participant, the 72-month biopsy specimen was inadequate for histologic evaluation and determination of outcome. A total of 684 participants came to the 36-month biopsy; of those, 92% (631) came for the 72-month biopsy, there was a dropout rate of 2.6% per year for the last three years of the trial. Overall 24 participants from the placebo group, 25 from anti-Helicobacter pylori (anti-HP), 34 from the beta carotene (BC), 23 from the ascorbic acid (AA), 20 from the anti-HP + BC, 23 from anti-HP + AA, 17 from BC + AA, and 37 from anti-HP + BC + AA were lost to follow-up.

Intention-to-treat analysis: no.

Sample size calculations: no.

Participants

Country: Colombia.

Number of participants randomised: 976; 46% males, aged 29 to 69 years, mean age 51.1 years.

Inclusion criteria: preliminary histologic diagnosis of multifocal atrophic gastritis with or without intestinal metaplasia and dysplasia, good health.

Exclusion criteria: normal histology, non-atrophic gastritis, gastric cancer.

Before randomisation, participants were classified into one of three strata: atrophy (without metaplasia), intestinal metaplasia, or dysplasia, according to baseline histologic diagnosis.

Interventions

Participants were assigned to a dietary supplement of beta-carotene (30 mg once per day) and/or ascorbic acid (1 g twice a day) or their corresponding placebos, for a six-year period. The prevalence of Helicobacter pylori infection among all gastric biopsy specimens was 97%. Anti-Helicobacter pylori treatment consisting of amoxicillin (500 mg three times per day), metronidazole (375 mg three times per day), and bismuth subsalicylate (262 mg three times per day) was given for 14 days to half of the study participants assigned randomly. This treatment was not blinded or placebo controlled because an appropriate placebo was not available for bismuth subsalicylate.

Participants were divided in eight treatment groups to receive:

group 1: placebo (n = 117);

group 2: anti-Helicobacter pylori treatment, which consisted of amoxicillin, metronidazole, and bismuth subsalicylate (n = 120);

group 3: beta-carotene (n = 117);

group 4: ascorbic acid (n = 130);

group 5: Helicobacter pylori treatment, which consisted of amoxicillin, metronidazole, and bismuth subsalicylate, and additionally beta-carotene (n = 126);

group 6: Helicobacter pylori treatment, which consisted of amoxicillin, metronidazole, and bismuth subsalicylate, and additionally ascorbic acid (n = 111);

group 7: beta-carotene and ascorbic acid (n = 121);

group 8: Helicobacter pylori treatment, which consisted of amoxicillin, metronidazole, and bismuth subsalicylate, and additionally beta-carotene and ascorbic acid (n = 134).

Gastric biopsy specimens taken at baseline were compared with those taken at 72 months.

Outcomes

The primary outcome measures were: progression, no change or regression of gastric precancerous lesions (preliminary histologic diagnosis of multifocal atrophic gastritis with or without intestinal metaplasia and dysplasia). For our purposes we extracted data about the incidence of gastric cancer.

We have also extracted data on overall mortality for all antioxidants as well as for beta-carotene and vitamin C.

Notes

Compliance with treatment was constantly encouraged and monitored by a social worker who interviewed the participants and recorded pill counts every three months. In addition, blood levels of beta-carotene and ascorbic acid were measured every three months in a 20% random sample of the participants.

Compliance with treatment among participants who completed the study was high for all intervention modalities (mean compliance for ascorbic acid, 91.8%; for beta-carotene, 92.3%; and for anti-Helicobacter pylori treatment, 99.1%).

Active medication and placebos were provided like identical coded tablets by Hoffmann-La Roche Inc. (Nutley, NJ).

Additional information received through personal communication with the authors.

Data were extracted from the article: Correa, et al. Re: Chemoprevention of gastric dysplasia: Randomized trial of antioxidant supplements and anti-Helicobacter pylori therapy. Journal of the National Cancer Institute 2001; 93: 559.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate



DATATOP 2005Low

Methods

The Deprenyl and Tocopherol Antioxidative Therapy of Parkinsonism (DATATOP). Randomised, double-blind, placebo-controlled secondary prevention trial with two-by-two factorial design. Generation of the allocation sequence: adequate, centrally by computer. Allocation concealment: adequate, coded capsule packs maintained centrally. Blinding: adequate, identical placebo capsules. Follow-up: adequate, losses to follow-up almost equal in each treatment group. Intention-to-treat analysis: yes. Sample size calculations: yes.

Participants

Country: United States and Canada.

Number of patients randomised: 800, 530 men and 270 women, 66% men, mean age 61 years.

Inclusion criteria: early Parkinsons disease not requiring levodopa without severe postural instability (Parkinsons Disease at Hoehn and Yahr stage 1 or 2) within a 5 years of symptom onset and not yet requiring symptomatic therapy.

Exclusion criteria: important comorbid illness, cognitive impairment (Mini Mental State examination score of < 23, or severe tremor (tremor score of >3 on the Unified Parkinsons Disease Rating Scale.

Interventions

Patients were randomly assigned to receive: group 1: vitamin E (dl-alpha-tocopherol; all-racemic) 1000 IU; group 2: deprenyl 5 mg; group 3: tocopherol and deprenyl; group 4: placebo; twice daily with morning and evening meals. 401 participants were assigned to tocopherol and 399 participants to deprenyl. Participants were instructed to take one tablet and one capsule twice daily with morning and evening meals. A standard multivitamin containing vitamin E (30 IU) was provided to all participants. Median duration of vitamin E exposure during the randomised phase was 2.6 years. Preliminary analysis in the fall of 1989, after an average 1.5 years of follow-up, indicated unexpectedly striking effects of deprenyl in postponing PD disability as measured by the need for levodopa therapy. After this disclosure, all active trial participants, whether or not they required levodopa therapy, were placed on open-label deprenyl, 10 mg/day, for about 3.5 years, from fall 1989 to spring 1993. Blinded tocopherol treatment assignments were maintained for about 3 years after the initial randomisation. Participants began taking levodopa (with carbidopa, a peripheral dopa decarboxylase inhibitor) in addition to their experimental treatments at any point in the trial when they were judged clinically to require therapy for emerging disability. Investigators adjusted levodopa dosage to achieve optimal clinical benefits and avoid dopaminergic adverse effects. Because of concerns about the sustained benefit of deprenyl, a second randomisation was undertaken in spring 1993. Consenting research participants who required levodopa were randomised, independently of their original randomisation, to continue deprenyl (50%) or to switch to deprenyl placebo (50%). Further adjustments of levodopa dosage were permitted after the second randomisation. This additional placebo-controlled phase of deprenyl assignment was continued for 2 years until the last formal (face-to-face) clinical evaluation in spring 1995. The 800 participants have therefore been followed at least annually for an average of 8.2 years. Participants who underwent the second randomisation had a minimum of 3.2 years and a maximum of 7.3 years of exposure to active deprenyl. Participants were followed 13 years.

Outcomes

The primary outcome in the trial occurred when, in the judgement of the enrolling investigator, a participant reached a level of functional disability sufficient to warrant the initiation of levo-dopa therapy. Operationally, the primary response variable in the trial was defined as the time from randomisation to the end point. After the outcome, the experimental treatments were withdrawn in blinded fashion, and approximately 30 days later the participants received a final evaluation.

Notes

Monitoring of compliance was carried out in follow-up evaluations in which unused doses return by the subject were counted, the serum tocopherol levels measured, and the urinary levels of amphetamine and metamphetamine metabolites of deprenyl determined. The results of the compliance monitoring were not shared with the participants or the investigators. Compliance in taking experimental medications was excellent among all treatment groups. The overall compliance rate, as a percentage of the doses dispensed that were actually taken, ranged from 97.9 to 99.5 percent for both tocopherol and deprenyl. Tablets of l-deprenyl and matching placebos were provided by Someret Pharmaceuticals, Denville; N.J. Capsules of d-l-alpha tocopherol and matching placebos were provided by Hoffman-LaRoche, Nutley, N.J. A standard vitamin (One-A-Day) by Miles Laboratories, Elkhart, Ind.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate



DATOR 2004Low

Methods

Randomised, single-blind, placebo-controlled trial with parallel group design.

Generation of the allocation sequence: adequate, block randomisation using the Geigy manual randomisation tables.

Allocation concealment: adequate, sealed envelopes.

Blinding: adequate, identical placebo capsules.

Follow-up: adequate. During the course of the trial, 1 participant from each group dropped out - 1 participant due to thyroid dysfunction and 1 participant due to an accident.

Intention-to-treat analysis: no.

Sample size calculations: no.

Participants

Country: Belgium.

Number of participants randomised: 24, mean age 51, 86% males.

Inclusion criteria: type 1 diabetic patients attending the outpatient diabetes clinic having history of high serum cholesterol, (total cholesterol > 4.9 and LDL cholesterol > 3.0 mmol/L but Triglycerides < 4.5 mmol/L) and normal blood levels of thyroxin (9.7-23.4 pmol/L) and TSH (0.47-4.7µU/mL).

Exclusion criteria: none reported.

Interventions

Participants were randomly assigned to receive:

group 1: Atorvastastin® 20 mg together with 750 IU (504 mg) d-alpha-tocopherol;

group 2: Atorvastastin® with placebo (280 mg soybean oil containing 0.25 mg tocopherol per capsule), daily.

Participants were supplemented 0.5 years and followed 4.5 years.

Outcomes

The primary outcome measure was: impact on lipids and peroxidation during statin treatment.

Notes

Omega–Pharma NV is acknowledged for the supply of alpha-tocopherol and placebo.

Additional information received through personal communication with the authors.

Due to the addition of 0.25 mg tocopherol to the control group, the 'placebo' control of the trial can be discussed.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate



de la Maza 1995

Methods

Randomised, double-blind, placebo-controlled trial with parallel group design.

Generation of the allocation sequence: unclear, not reported.

Allocation concealment: unclear, not reported.

Blinding: adequate, identical placebo tablets.

Follow-up: adequate: 7 randomised participants were removed from the trial due to lack of compliance.

Intention-to-treat analysis: no.

Sample size calculations: no.

Participants

Country: Chile.

Number of participants randomised: 74, mean age 50, 85% males.

Inclusion criteria: clinical evidence of alcoholic liver disease at the time of enrolment (two or more of the following): jaundice, encephalopathy, ascites, oedema, spider nevi, marked collateral circulation, bleeding disorders, esophageal varices on endoscopy; a history of > 5 years of heavy alcohol consumption (daily alcohol intake > 150 g); absence of hepatitis B surface antigen; absence of significant renal, pulmonary or cardiac disease, clinical diabetes or malignant tumours (including hepatoma).

Exclusion criteria: none mentioned.

Interventions

Patients were randomly assigned to receive:

group 1: vitamin E 500 mg (in the form of alpha-tocopheryl acetate, n = 37;

group 2: placebo, n = 37.

Participants were supplemented and followed 1 year.

Outcomes

The primary outcome measure was: the liver function, mortality, and hospitalisation rates.