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Pregabalina para el dolor agudo y crónico en adultos
R Andrew Moore, Sebastian Straube, Philip J Wiffen, Sheena Derry, Henry J McQuay
Esta revisión debería citarse como: R Andrew Moore, Sebastian Straube, Philip J Wiffen, Sheena Derry, Henry J McQuay. Pregabalina para el dolor agudo y crónico en adultos (Revision Cochrane traducida). En: Biblioteca Cochrane Plus 2009 Número 3. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2009 Issue 3 Art no. CD007076. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

Resumen

Antecedentes

Los fármacos antiepilépticos se utilizan para el tratamiento del dolor desde la década del sesenta. La pregabalina es un fármaco antiepiléptico desarrollado recientemente que también se utiliza en el tratamiento del dolor neuropático.

Objetivos

Evaluar la eficacia analgésica y los efectos adversos de la pregabalina en el dolor agudo y crónico.

Estrategia de búsqueda

Se buscaron ensayos controlados aleatorios (ECA) en MEDLINE, EMBASE y CENTRAL hasta mayo de 2009. Se identificaron estudios adicionales a partir de las listas de referencia de los artículos recuperados y de las bases de datos electrónicas de ensayos clínicos.

Criterios de selección

Ensayos aleatorios, doble ciego que informaron los efectos analgésicos de la pregabalina, con una evaluación subjetiva del dolor por parte del paciente, así como la medida de resultado primaria o secundaria.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores de la revisión extrajeron los datos de forma independiente y evaluaron la calidad de los ensayos. Cuando fue posible, se calcularon los números necesarios a tratar (NNT) a partir de los datos dicotómicos de efectividad, los efectos adversos y los retiros del estudio.

Resultados principales

No se encontraron pruebas claras de efectos beneficiosos de la pregabalina en el dolor posoperatorio agudo. Ningún estudio evaluó la pregabalina en el dolor nociceptivo crónico, como la artritis.

La pregabalina en dosis de 300 mg, 450 mg y 600 mg a diario fue efectiva en pacientes con neuralgia posherpética, neuropatía diabética dolorosa, dolor neuropático y fibromialgia (19 estudios, 7003 participantes). La pregabalina 150 mg a diario no fue, en general, efectiva. La eficacia se demostró para los resultados dicotómicos equivalente a alivio del dolor moderado o significativo, junto con tasas inferiores debido a las interrupciones por falta de eficacia con el aumento de la dosis. El mejor (más bajo) NNT para cada afección para al menos 50% de alivio del dolor sobre el valor inicial (beneficio significativo) para la pregabalina 600 mg a diario comparada con placebo fue de 3,9 (intervalo de confianza del 95%: 3,1 a 5,1) para la neuralgia posherpética; 5,0 (4,0 a 6,6) para la neuropatía diabética dolorosa; 5,6 (3,5 a 14) para el dolor neuropático central y 11 (7,1 a 21) para la fibromialgia.

En general, se observó somnolencia en el 15% y 25% y mareos en el 27% y 46% con 600 mg de pregabalina. Entre el 18% y 28% interrumpió el tratamiento debido a eventos adversos La proporción de participantes que informaron al menos un evento adverso no fue afectada por la dosis, ni tampoco las personas con un evento adverso grave, que no fue más que con el placebo.

Se encontraron tasas más elevadas de beneficios significativos en la neuralgia posherpética y la neuropatía diabética dolorosa que en el dolor neuropático central y fibromialgia. Para el beneficio moderado y significativo en cualquier resultado, los NNT fueron, en general, seis y menos para 300 mg y 600 mg diarios; para la fibromialgia los NNT fueron más elevados, en general, siete o más.

Conclusiones de los autores

La pregabalina es eficaz para el dolor neuropático y fibromialgia. Una minoría de pacientes tendrá beneficios significativos con pregabalina, y otros beneficios moderados. Muchos no tendrán beneficios, los mismos serán triviales o habrá interrupciones debido a los eventos adversos. Es necesaria la individualización del tratamiento para maximizar el alivio del dolor y disminuir los eventos adversos. No existen pruebas que favorezcan el uso de la pregabalina en escenarios de dolor agudo.

Resumen en términos sencillos

Pregabalina para el dolor agudo y crónico en adultos

La pregabalina es efectiva para aliviar el dolor que causa el daño a los nervios ya sea por lesión o enfermedad. Los antiepilépticos (como la pregabalina) constituyen un grupo de fármacos usados con frecuencia para tratar la epilepsia, pero, además, son efectivos para tratar el dolor. El tipo de dolor que responde bien al tratamiento con pregabalina es el dolor neuropático (dolor causado por daño a los nervios). El mismo incluye neuralgia posherpética (dolor persistente en un sitio anteriormente afectado por herpes) y complicaciones dolorosas por diabetes, así como fibromialgia. Sólo una minoría de pacientes con estos tipos de dolores tendrá un beneficio apreciable, y otros beneficios moderados. Con dosis diarias de pregabalina de 300 mg a 600 mg, la impresión global de cambio del paciente en la clasificación de mejoría de buena a muy buena fue de aproximadamente el 35% en la neuralgia posherpética, el 50% en la neuropatía diabética dolorosa y del 40% en la fibromialgia. No existen pruebas que muestren que la pregabalina es efectiva en afecciones agudas cuando el dolor ya está comprobado y en afecciones crónicas en las cuales el daño nervioso no es la causa principal de dolor, como la artritis.

Antecedentes

El dolor crónico se define generalmente como dolor presentado durante un período de tres a seis meses durante los cuales el mismo se siente todos o casi todos los días. Cualquier dolor que no es crónico es agudo, aunque siempre existen circunstancias especiales, según estas definiciones, donde uno o ninguno son enteramente satisfactorios.

El dolor crónico es un importante problema de salud que afecta a una de cada cinco personas en Europa (Fricker 2004), aunque los datos de la incidencia del dolor neuropático (dolor resultante de un trastorno del sistema nervioso central o periférico) son más difíciles obtener. Los fármacos antiepilépticos se utilizan para el tratamiento del dolor desde la década del sesenta, poco después de haberse utilizado por primera vez en medicina. La impresión clínica es que son útiles para el dolor neuropático (p.ej. neuropatía diabética dolorosa, neuralgia posherpética), en especial, cuando el dolor es lacerante o urente (Jacox 1994). Aunque estos trastornos con dolor neuropático no son frecuentes (la incidencia de la neuralgia del trigémino es de cuatro por 100 000 por año (Rappaport 1994)), pueden ser incapacitantes.

Existen pruebas que muestran la efectividad de varios antiepilépticos como la carbamazepina, gabapentina, fenitoína y valproato; los mismos se consideran en otras revisiones publicadas por el grupo de revisión Cochrane de Dolor, Apoyo y Curas Paliativas (Wiffen 2005a; Wiffen 2005b; Wiffen 2005c). Los antiepilépticos son prescritos en combinación con antidepresivos, como en el tratamiento de la neuralgia posherpética (NPH) (Monks 1994). En el Reino Unido, la carbamazepina y fenitoína están autorizadas para el tratamiento del dolor por neuralgia del trigémino, y la gabapentina y pregabalina para el tratamiento del dolor neuropático.

El uso de las drogas antiepilépticas en el dolor crónico fue limitado al dolor neuropático (como la neuropatía diabética dolorosa, NDD), en lugar del dolor nociceptivo (como artritis). Sin embargo, algunos ensayos examinaron la utilidad de esta clase de fármacos para el dolor agudo. Por lo tanto, es útil extender el alcance de esta primera revisión Cochrane sobre pregabalina para buscar estudios realizados en afecciones con dolor agudo. El dolor agudo es, en general, tratado de manera deficiente como dolor crónico.

La pregabalina posee un mecanismo de acción similar a la gabapentina ya que se une a canales de calcio, modula la afluencia del mismo e influye en la neurotransmisión de GABAérgicas. Este modo de acción confiere efectos analgésicos, ansiolíticos y antiepilépticos. Es más potente que la gabapentina y, por lo tanto, se utiliza en dosis inferiores. La pregabalina, como Lyrica™, se autoriza para el tratamiento del dolor neuropático periférico y central en adultos. Se indica que el tratamiento con pregabalina puede comenzarse con una dosis de 150 mg por día para tratar el dolor neuropático. Sobre la base de la respuesta del paciente y la tolerancia, la dosificación puede aumentar a 300 mg por día luego de un intervalo de tres a siete días y, si es necesario, a una dosis máxima de 600 mg por día después de un intervalo adicional de siete días (EMC 2007). La aprobación europea para la comercialización se concedió en 2004 y la aprobación en los EE.UU. en 2005.

Esta revisión es una extensión de una revisión publicada en The Cochrane Library sobre “Anticonvulsivos en el dolor agudo y crónico” (Wiffen 2005a). Debido a que la pregabalina se introdujo en los últimos años, con varios informes de ensayos que ahora se encuentran disponibles, es apropiada una revisión específica sobre este fármaco.

Un inconveniente particular con la pregabalina es la dosis y su aumento con diferentes límites superiores utilizados en los ensayos. En los ensayos clínicos estándar, existe una dosis respuesta significativa (Straube 2008). Otro inconveniente es la repercusión posible del reclutamiento homogéneo en la eficacia informada en los ensayos, aunque la cantidad pequeña de enriquecimiento parcial que podría ocurrir en la mayoría de los ensayos no posee efectos considerables (Straube 2008). Más interesante es la publicación de los resultados de un ensayo con un diseño de retiros asignados al azar y enriquecimiento completo (EERW, por sus siglas en inglés) (Crofford 2008). Este es el más grande, más extenso y mejor ejemplo de diseño de ensayos sobre el dolor (McQuay 2008a), y es un desafío para la interpretación de los datos de ensayos clínicos. La dosis, pero no el grado de enriquecimiento, mostró ser importante para la pregabalina (Straube 2008).

Objetivos

  1. Evaluar la efectividad analgésica de la pregabalina para el dolor agudo y crónico en adultos.

  2. Evaluar los eventos adversos asociados con el uso clínico de la pregabalina para el dolor.

Métodos

Criterios para la valoración de los estudios para esta revisión

Tipos de estudios

Se incluyeron los estudios que eran ensayos controlados aleatorios (ECA), doble ciego, que investigaron los efectos analgésicos de la pregabalina con una evaluación del dolor como medida de resultado primaria o secundaria. Fue necesaria la publicación de revistas completas o informes de ensayos clínicos resumidos, con resúmenes breves no incluidos. Para el dolor crónico, fue necesario que los participantes hayan sido diagnosticados durante al menos tres meses.

Se excluyeron los estudios que no fueron aleatorios, estudios sobre dolor experimental, informes de casos, observaciones clínicas o estudios sobre pregabalina utilizada para tratar el dolor que producen otros fármacos.

Tipos de participantes

Adultos de 18 años o más que:

  • informaron dolor en el contexto de dolor agudo o fueron estudios en situaciones (posoperatorias, por ejemplo) en donde el dolor se anticipó; o

  • tuvieron uno o más de una amplia variedad de dolores crónicos o neuropáticos como neuropatía diabética, neuralgia posherpética (NPH), dolor del miembro fantasma, Guillain Barré y lesión de la médula espinal;

  • tuvieron otra afección dolorosa crónica.

Para el dolor crónico los trastornos por dolor neuropático predominantes se analizaron por separado.

Tipos de intervenciones

Administración de pregabalina, en cualquier dosis, por cualquier vía para lograr analgesia. Los estudios tuvieron que incluir control de placebo o cualquier control activo como comparaciones.

Tipos de medida de resultado

Se utilizaron varias medidas de resultado en los estudios. Para los estudios sobre dolor agudo, se esperó identificar la evaluación a las seis horas después del tratamiento. Para el dolor crónico se esperó identificar datos del alivio del dolor a las dos, cuatro semanas o tres meses. Se usaron los resultados al final del estudio, con un mínimo de cuatro semanas.

En el dolor crónico se esperó que la mayoría de los estudios usaran escalas subjetivas estándar para la intensidad o alivio del dolor, o ambos. Se acordó una jerarquía de medidas de resultado relacionadas con el dolor, tales como:

  1. El paciente informó alivio del dolor del 30% o más

  2. El paciente informó alivio del dolor del 50% o más

  3. El paciente informó impresión clínica global de cambio (ICGC)

  4. dolor con el movimiento;

  5. dolor en reposo;

  6. alguna otra medida relacionada con el dolor;

  7. los efectos adversos con un análisis de subgrupos de personas mayores si los datos estaban disponibles.

Se prestó especial atención a las definiciones IMMPACT para el beneficio moderado y significativo en los estudios sobre dolor crónico (Dworkin 2008). Los mismos se definieron como al menos 30% de alivio del dolor sobre el valor inicial (moderado), al menos 50% de alivio del dolor sobre el valor inicial (apreciable), mejor o mucho mejor según la ICGP (moderado) y mucho mejor según la ICGC (significativo).

En el dolor agudo, la medida de resultado prevista fue el consumo analgésico en el uso perioperatorio de la pregabalina.

Para las situaciones de dolor crónico o agudo, se buscaron diversos resultados de los eventos adversos:

  • número de pacientes con al menos un evento adverso;

  • número de pacientes con al menos un evento adverso grave;

  • número de participantes que experimentaron eventos adversos particulares (somnolencia y mareos);

  • retiros por todas las causas;

  • retiros por falta de eficacia;

  • retiros por eventos adversos.

Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios

Los informes fueron identificados mediante diversos métodos. ECA sobre pregabalina (y el nombre comercial clave: Lyrica) en el dolor agudo, crónico o canceroso se identificaron mediante:

  • MEDLINE (PubMed) desde 1990 hasta mayo 2009;

  • EMBASE (Ovid) desde 1990 hasta mayo 2009;

  • Cochrane CENTRAL, número 2, 2009.

Los estudios adicionales se buscaron de las listas de referencias de artículos recuperados y a partir de las búsquedas en Internet de informes de ensayos clínicos resumidos no disponibles como publicaciones totales. Debido a la bibliografía limitada sobre el tema, se realizó una estrategia general de búsqueda. Ver Apéndice 1, Apéndice 2, y Apéndice 3 para las estrategias de búsqueda de MEDLINE, EMBASE Y CENTRAL. Se realizaron búsquedas en la base de datos de resultados del estudio clínico PhRMA (www.clinicalstudyresults.org/) para obtener los resultados del ensayo sobre pregabalina (Lyrica) en afecciones dolorosas.

Obtención y análisis de los datos

Se determinó la elegibilidad mediante la lectura de los estudios identificados en la búsqueda. Dos autores de la revisión leyeron todos los estudios de forma independiente y el acuerdo se alcanzó mediante discusión. Los estudios no permanecieron anónimos antes de la evaluación.

De cada estudio se extrajo información referente al trastorno doloroso, el número de pacientes tratados, el fármaco y su régimen de dosificación, diseño del estudio (control activo o placebo), duración del mismo, seguimiento, medidas de resultados analgésicas, resultados, retiros y eventos adversos (pacientes que experimentaron eventos adversos, o eventos adversos graves), además la misma se registró en una planilla de extracción de datos.

Se siguieron las guías QUOROM (Moher 1999). Para los análisis de eficacia, se usó el número de participantes en cada grupo de tratamiento que fueron asignados al azar, recibieron medicación y proporcionaron al menos una evaluación posterior a la inicial. Para los análisis de seguridad, se utilizó el número de participantes que recibieron la medicación del estudio en cada grupo de tratamiento.

Los números necesarios a tratar (NNT) se calcularon como el recíproco de la reducción del riesgo absoluto (RRA) (McQuay 1998). Para los eventos indeseables, el NNT se transforma en el NND (número necesario para dañar), y se calcula del mismo modo. Los datos dicotómicos se usaron para calcular el riesgo relativo (RR) con intervalos de confianza del 95% (IC) mediante un modelo de efectos fijos. Los datos continuos (si es que estaban disponibles) se ingresaron en RevMan 5.0 mediante la estadística apropiada. Se evaluó la calidad de los estudios mediante la Oxford Quality Scale (Jadad 1996). El análisis de subgrupos se realizó para la dosis de pregabalina y el tipo de trastorno doloroso. Se completaron las tablas de riesgo de sesgo

Resultados

Descripción de los estudios

Ver: Características de los estudios incluidos; Características de los estudios excluidos.

Resultados de la búsqueda

La pregabalina es un fármaco relativamente nuevo y, por lo tanto, la búsqueda produjo un número limitado de títulos para el análisis.

Estudios incluidos

Veinticinco estudios se incluyeron en esta revisión.

  • Seis estudios (649 participantes; Agarwal 2008; Hill 2001; Jokela 2008a; Jokela 2008b; Mathiesen 2009; Paech 2007) trataron los efectos de la pregabalina en diversas dosis en situaciones perioperatorias por alrededor de 24 horas, en comparación con placebo o un fármaco activo (diazepam).

  • Diecinueve estudios (7003 participantes) trataron los efectos de la pregabalina en: neuralgia posherpética (A0081120 2008; Dworkin 2003; Sabatowski 2004; Stacey 2008; van Seventer 2006), neuropatía diabética dolorosa (A0081071 2007; Arezzo 2008; Freynhagen 2005; Lesser 2004; Richter 2005; Rosenstock 2004; Tolle 2008), dolor neuropático central (Siddall 2006; Vranken 2008), o fibromialgia (A0081100 2008; Arnold 2008; Crofford 2005; Crofford 2008; Mease 2008). Un estudio adicional fue un informe duplicado en alemán Freynhagen 2005. Todos estos compararon diversas dosis de pregabalina, mediante diversas estrategias de dosis fija o titulación, con placebo. La duración del estudio fue principalmente de entre cuatro y 14 semanas, con excepción de un ensayo EERW más amplio que duró 26 semanas (Crofford 2008). Todos los detalles se presentan en la tabla Características de los estudios incluidos.

Estudios excluidos

Un estudio (Reuben 2006) se incluyó inicialmente. Sin embargo, debido a las acusaciones de una publicación, se decidió excluir los datos.

Riesgo de sesgo en los estudios incluidos

Todos los estudios tuvieron puntuaciones de calidad de Oxford de tres o más con un máximo de cinco, lo que indica poca probabilidad de sesgo metodológico. Once estudios calificaron cinco, ocho cuatro y seis tres puntos. Los detalles aparecen en la tabla Características de los estudios incluidos. Las tablas de riesgo de sesgo se presentan (Figura 1 y Figura 2) y muestran el riesgo de sesgo sobre la base de la generación de secuencias, la ocultación de la asignación y el cegamiento.

Efectos de las intervenciones

Dolor agudo

Los seis estudios sobre pregabalina en el dolor agudo (Agarwal 2008; Hill 2001; Jokela 2008a; Jokela 2008b; Mathiesen 2009; Paech 2007) no presentaron un grupo suficientemente homogéneo de ensayos para permitir un análisis combinado. Se hallaron diferencias en los tipos de intervención quirúrgica, la dosis de pregabalina, y si la misma se usó preoperatoriamente para prevenir el dolor o posoperatoriamente para aliviar el dolor establecido. Un estudio fue financiados por Pfizer o Parke Davies (Hill 2001), y dos por una fundación (Jokela 2008a; Jokela 2008b).

Hill 2001) utilizó un modelo estándar de dolor posoperatorio (tratamiento oral con dosis única con mediciones del dolor por más de seis horas en participantes con dolor intenso o moderado) para comparar dosis orales únicas de pregabalina 50 mg y 300 mg con placebo e ibuprofeno 400 mg. Se incluyeron sólo participantes con dolor leve, lo que reduce la validez de los resultados ya que es difícil demostrar el alivio del dolor si existe poco dolor al comienzo (McQuay 2008b). La pregabalina 300 mg tuvo eficacia similar al ibuprofeno 400 mg, posiblemente con una duración de acción más larga, en grupos de aproximadamente 50 participantes cada uno. La tasa informada de eventos adversos fue mucho mayor (68%) con pregabalina 300 mg que otros grupo y dos participantes (4%) mostraron eventos adversos graves, que es extraño en este tipo de estudio.

Paech 2007 halló que la pregabalina 100 mg administrada una hora antes de una intervención quirúrgica ginecológica menor no logró ningún cambio en el dolor posoperatorio, aunque la mayoría de las mujeres no presentaron dolor aun con placebo. Los resultados para la pregabalina perioperatoria administrada en diversas dosis no fueron diferentes al diazepam 5 mg o 10 mg por 24 horas en mujeres que se sometieron a una intervención quirúrgica laparoscópica (Jokela 2008a; Jokela 2008b), aunque, nuevamente, las puntuaciones de dolor promedio estuvieron, en general, por debajo del nivel del dolor moderado gran parte del tiempo. En otro estudio, la pregabalina 300 mg preoperatoriamente con o sin dexametasona no logró ningún cambio en las puntuaciones de dolor por más de 24 horas; un consumo de morfina de 24 horas estadísticamente inferior se vio afectado por la gran variabilidad en el grupo placebo, donde el rango del IC del 95% para el consumo de morfina varió de 0 mg a más de 100 mg (Mathiesen 2009). Un estudio sobre pregabalina preoperatoria halló un beneficio sólido (150 mg) para la pregabalina comparada con el placebo por más de 24 horas en cuanto al dolor medido en reposo y durante el ejercicio, junto con una reducción del 26% en el consumo de fentanil posoperatorio (Agarwal 2008).

Dolor crónico

se encontraron estudios que investigaron la eficacia y la seguridad de la pregabalina comparada con placebo en el dolor crónico en cuatro afecciones con dolor neuropático: cinco estudios (1417 participantes) sobre NPH (A0081120 2008; Dworkin 2003; Sabatowski 2004; Stacey 2008; van Seventer 2006), siete estudios (2086 participantes) sobre neuropatía diabética dolorosa (NDD; A0081071 2007; Arezzo 2008; Freynhagen 2005; Lesser 2004; Richter 2005; Rosenstock 2004; Tolle 2008), dos estudios (177 participantes) sobre dolor neuropático central (DNC; Siddall 2006; Vranken 2008), y cinco estudios (3323 participantes) en fibromialgia. (A0081100 2008; Arnold 2008; Crofford 2005; Crofford 2008; Mease 2008). El número total de participantes en los ensayos sobre dolor neuropático y fibromialgia fue de 7003. Los estudios fueron todos patrocinados por Pfizer o Parke Davies, excepto un estudio donde no se mencionó algún patrocinio (Vranken 2008).

Un estudio incluyó NDD y NPH; ya que el 74% de participantes presentó NDD, este estudio se clasificó y analizó como NDD (Freynhagen 2005). Un estudio sobre fibromialgia utilizó un diseño de retiros asignados al azar y enriquecimiento completo (EERW) (Crofford 2008). Este diseño es muy diferente del diseño aleatorio clásico que se utiliza para el resto de los estudios, por los tanto, sus resultados se tratan por separado (McQuay 2008a). Algunos estudios usaron reclutamiento homogéneo parcial, en el cual algunos pacientes pueden haber sido excluidos por no responder a los tratamientos similares a la pregabalina o incluidos porque habían respondido a tratamientos como la pregabalina. Los efectos del reclutamiento homogéneo parcial en estas circunstancias se exploraron de manera adecuada y no mostraron efectos sobre los resultados (Straube 2008).

La duración del estudio fue de cuatro semanas en un estudio (Stacey 2008),cinco semanas en un estudio (Lesser 2004), y de seis semanas en otro (Richter 2005). En los otros estudios la duración fue de ocho a 14 semanas, con la excepción del estudio EERW de más de 26 semanas (Crofford 2008). Los resultados se combinaron de forma independiente a la duración del ensayo, pero los resultados del estudio de EERW no estaban incluidos en el análisis combinado.

Los resultados para la pregabalina en diferentes dosis diarias se compararon con placebo; No hubo ensayos controlados activos. La mayoría de los estudios usaron un período corto de titulación de una semana con una dosis diaria fija de pregabalina. Algunos (Stacey 2008), por ejemplo) utilizaron un régimen de dosificación más flexible, con dosificación flexible de pregabalina que incluyó una máxima dosis diaria. En el último caso, la máxima dosis diaria se consideró la dosis usada. No se realizó un análisis separado para regímenes de dosis flexibles ver sus fijos porque esto fragmentaría los datos y dejaría pocos para la comparación.

El análisis realizado se concentró en cada afección por separado, en la eficacia o resultados de los eventos adversos, y por dosis (150 mg, 300 mg, 450 mg y 600 mg a diario). El formato de los resultados es examinar la eficacia y los eventos adversos por separado, por afección. Los análisis al final del documento muestran los mismos datos por dosis, el resultado y la afección, con análisis 1 a 4 que contienen datos sobre pregabalina 150 mg, 300 mg, 450 mg y 600 mg diarios.

Los cinco resultados de eficacia informados de manera sistemática fueron participantes con:

  1. al menos 30% de alivio del dolor al inicio

  2. al menos 50% de alivio del dolor al inicio

  3. mejor o mucho mejor según la impresión global de cambio del paciente (ICGP);

  4. mucho mejor según la IGCP;

  5. interrupción por falta de eficacia.

Los resultados de los eventos adversos fueron participantes con:

  1. al menos un evento adverso;

  2. al menos un evento adverso serio;

  3. somnolencia;

  4. mareos;

  5. interrupción por eventos adversos.

El informe de los eventos adversos no fue completo, con eventos que ocurrieron del 3% al 5% de los participantes informados. Los eventos adversos comunes sistemáticamente informados fueron somnolencia y mareos.

1. Eficacia en la neuralgia posherpética

El resumen de los resultados A muestra los cuatro resultados principales de eficacia según los datos que estaban disponibles. En cada caso hubo una mayor respuesta con dosis altas, con más participantes que lograron los resultados y con valores más bajos (mejores) del NNT. Debido a las interrupciones por falta de eficacia, hubo cada vez menos interrupciones con dosis más altas, pero con un número necesario a tratar para prevenir (NNTp) una interrupción similar con 300 mg y 600 mg diarios. Al menos el 30% de alivio del dolor (beneficio moderado) produjo tasas de respuesta mayores y valores de NNT más bajos que lo que lo hizo al menos el 50% de alivio del dolor (beneficio significativo). Ningún estudio informó una medida de beneficio significativo (mucho mejor) en la escala de IGCP.

Cuando se limitaron los análisis a los estudios de ocho semanas de duración, no hubo diferencias apreciables en los resultados.

Resumen de los resultados A: Resultados de eficacia con diferentes dosis de pregabalina en la neuralgia posherpética

Número de

Porcentaje con resultados

Resultado
- dosis diaria

Estudios

Participantes

Pregabalina

Placebo

Beneficio relativo
(IC del 95%)

NNT
(IC del 95%)

Al menos 30% de alivio del dolor

150 mg

1

180

39

17

2,3 (1,4 a 3,8)

4,6 (2,9 a 11)

300 mg

2

369

49

24

2,1 (1,5 a 2,7)

4,0 (2,9 a 6,5)

300 mg (≥ 8 semanas)

1

191

41

17

2,4 (1,4 a 3,9)

4,2 (2,8 a 8,9)

600 mg

3

537

62

24

2,5 (2,0 a 3,2)

2,7 (2,2 a 3,4)

600 mg (≥ 8 semanas)

2

356

58

21

2,8 (2,0 a 3,8)

2,7 (2,2 a 3,7)

Al menos 50% de alivio del dolor

150 mg

3

527

25

11

2,3 (1,6 a 3,4

6,9 (4,8 a 13)

300 mg

4

713

32

13

2,5 (1,9 a 3,4)

5,1 (3,9 a 7,4)

300 mg (≥ 8 semanas)

3

535

30

11

2,7 (1,9 a 4,0)

5,3 (3,9 a 8,1)

600 mg

4

732

41

15

2,7 (2,1 a 3,5)

3,9 (3,1 a 5,1)

600 mg (≥ 8 semanas)

3

551

39

14

2,8 (2,0 a 3,9)

4,0 (3,1 a 5,5)

ICGP mejor o mucho mejor

150 mg

2

342

27

15

1,8 (1,2 a 2,8)

8,4 (4,9 a 30)

300 mg

2

348

32

15

2,2 (1,4 a 3,3)

5,8 (3,9 a 12)

600 mg

1

183

37

16

2,3 (1,3 a 3,9)

4,9 (3,0 a 12)

Interrupción por falta de eficacia 

NNTp
(IC del 95%)

150 mg

3

527

8

13

0,6 (0,3 a 1,0)

no calculado

300 mg

4

713

4

11

0,4 (0,2 a 0,7)

15 (9 a 34)

300 mg (≥ 8 semanas)

3

535

6

13

0,4 (0,2 a 0,7)

13 (7,9 a 35)

600 mg

4

732

3

11

0,3 (0,1 a 0,5)

13 (9 a 24)

600 mg (≥ 8 semanas)

3

551

3

13

0,3 (0,1 a 0,6)

11 (7,4 a 22)



2. Eficacia en la neuropatía diabética dolorosa

El resumen de los resultados B muestra los cuatro principales resultados de eficacia para los cuales los datos estaban disponibles. En cada caso hubo una mejor respuesta con una dosis mayor, con más participantes que mostraron los resultados y valores del NNT más bajos (mejores). Debido a las interrupciones por falta de eficacia, no hubo ninguna interrupción con dosis mayores, pero con un NNTp cuantificable debido a una tasa mayor de interrupción con placebo. Al menos el 30% de alivio del dolor (beneficio moderado) produjo tasas de respuesta más altas y valores de NNT más bajos que lo que lo hizo al menos el 50% de alivio del dolor (beneficio significativo). Ningún ensayo informó una medida de beneficio significativo (mucho mejor) según la escala de IGCP.

Cuando se limitaron los análisis a los estudios de ocho semanas de duración o más, no hubo diferencias apreciables en los resultados.

Resumen de los resultados B: Resultados de eficacia con diferentes dosis de pregabalina en la neuropatía diabética dolorosa

Número de

Porcentaje con resultados

Resultado
- dosis diaria

Estudios

Participantes

Pregabalina

Placebo

Beneficio relativo
(IC del 95%)

NNT
(IC del 95%)

Al menos 30% de alivio del dolor 

150 mg

no hay datos

300 mg

2

482

59

45

1,3 (1,1 a 1,6)

6,8 (4,3 a 17)

300 mg (≥ 8 semanas)

1

304

58

52

1,1 (0,9 a 1,4)

no calculado

600 mg

3

819

63

43

1,5 (1,3 a 1,7)

5,1 (3,8 a 7,8)

600 mg (≥ 8 semanas)

2

641

62

48

1,3 (1,1 a 1,5)

6,8 (4,4 a 15)

Al menos 50% de alivio del dolor

150 mg

2

359

27

23

1,1 (0,8 a 1,6)

no calculado

150 mg (≥ 8 semanas)

1

195

34

30

1,1 (0,8 a 1,7)

no calculado

300 mg

4

823

40

26

1,5 (1,2 a 1,8)

7,5 (5,1 a 14)

300 mg (≥ 8 semanas)

3

645

38

29

1,3 (1,1 a 1,6)

11 (6,1 a 54)

600 mg

6

1360

45

25

1,7 (1,5 a 2,0)

5,0 (4,0 a 6,6)

600 mg (≥ 8 semanas)

4

1005

46

30

1,5 (1,3 a 1,8)

6,3 (4,6 a 10)

ICGP mejor o mucho mejor

150 mg

1

195

45

34

1,4 (0,96 a 2,0)

no calculado

300 mg

2

359

48

30

1,6 (1,2 a 2,1)

5,6 (3,6 a 13)

300 mg (≥ 8 semanas)

1

195

42

33

1,3 (0,9 a 1,8)

no calculado

600 mg

4

875

56

33

1,8 (1,5 a 2,1)

4,2 (3,3 a 5,8)

600 mg (≥ 8 semanas)

3

702

54

36

1,5 (1,3 a 1,8)

5,4 (3,9 a 9,2)

Interrupción por falta de eficacia 

NNT
(IC del 95%)

150 mg

2

359

4

7

0,7 (0,3 a 1,5)

no calculado

150 mg (≥ 8 semanas)

1

195

8

11

0,7 (0,3 a 1,7)

no calculado

300 mg

2

341

3

8

0,4 (0,2 a 1,0)

no calculado

600 mg

4

869

4

11

0,3 (0,2 a 0,5)

14 (9 a 31)

600 mg (≥ 8 semanas)

3

702

4

14

0,3 (0,2 a 0,5)

10 (6,9 a 20)



3. Eficacia en el dolor neuropático central

Se obtuvieron pocos datos de dos estudios sobre dolor neuropático central, donde sólo se utilizaron 600 mg diariamente. Los resultados aparecen en el Resumen de resultados C. El uso del beneficio apreciable produjo tasas de respuesta más bajas y un mayor (peor) NNT que el beneficio moderado. Hubo menos interrupciones por “falta de eficacia” con pregabalina en comparación con placebo.

Resumen de los resultados C: Resultados de eficacia con diferentes dosis de pregabalina en el dolor neuropático central

Número de

Porcentaje con resultados

Resultado
- dosis diaria

Estudios

Participantes

Pregabalina

Placebo

Beneficio relativo
(IC del 95%)

NNT
(IC del 95%)

Al menos 30% de alivio del dolor 

600 mg

1

136

42

13

3,1 (1,6 a 6,1)

3,5 (2,3 a 7,0)

Al menos 50% de alivio del dolor

600 mg

2

176

25

7

3,6 (1,5 a 8,4)

5,6 (3,5 a 14)

Interrupción por falta de eficacia 

NNTp
(IC del 95%)

600 mg

2

177

6

24

0,3 (0,1 a 0,6)

5,4 (3,5 a 12)



4. Eficacia en la fibromialgia

Los cuatro ensayos clásicos sobre pregabalina para la fibromialgia (sin incluir los que utilizaron EERW (Crofford 2008)) proporcionaron información más coherente en cuanto a los resultados de eficacia y variación de la dosis.

El resumen de los resultados D muestra los cinco principales resultados de eficacia. En cada caso hubo una mayor respuesta con una dosis más elevada de hasta 450 mg, con más participantes que alcanzaron los resultados y con valores del NNT más bajos (mejores); 600 mg no produjeron mejores resultados que 450 mg para cualquier resultado. Debido a las interrupciones por falta de eficacia hubo menos interrupciones con dosis mayores. Una dosis diaria de pregabalina de 150 mg no fue significativamente diferente del placebo en cualquier medida.

Ambas medidas de beneficio moderado produjeron tasas mayores de respuesta con pregabalina y los valores más bajos (mejores) del NNT que las medidas de beneficios significativos, pero con superposición de los intervalos de confianza.

El ensayo EERW (Crofford 2008) usó una titulación abierta de seis semanas para permitirles a los participantes obtener un beneficio apreciable (al menos 50% de alivio del dolor y mejor o mucho mejor según la IGCP) y tener eventos adversos tolerables. Los participantes que lograron este resultado luego entraron en una fase aleatoria, doble ciego, con pérdida de 26 semanas en la que se usaron dosis o placebo. El resultado fue la pérdida de la respuesta terapéutica, definida como: tener menos del 30% de reducción del dolor desde el inicio o empeorar, según lo determinado por el investigador, de los síntomas de fibromialgia, por lo que fue necesario un tratamiento alternativo.

Durante la fase abierta, el 54% tuvo al menos 50% de alivio del dolor en una escala analógica visual (EAV) sobre el valor inicial y un ICGP de mejor o mucho mejor, y así pudieron ingresar a la fase doble ciego aleatoria. Durante la fase de tratamiento doble ciego el tiempo para la pérdida de la respuesta terapéutica fue significativamente más extenso para los participantes a los que se les administró pregabalina que a los del grupo placebo. Para la pregabalina, 90/279 (32%) experimentaron pérdida de la respuesta terapéutica por más de 26 semanas, en comparación con 174/287 (61%) con placebo. El NNT para prevenir a un paciente que experimentó pérdida de la respuesta del tratamiento por fibromialgia fue de 3,5 (IC del 95%: 2,8 a 4,9).

Resumen de los resultados D: Resultados de eficacia con diferentes dosis de pregabalina en fibromialgia (sólo diseño clásico del ensayo)

Número de

Porcentaje con resultados

Resultado
- dosis diaria

Estudios

Participantes

Pregabalina

Placebo

Beneficio relativo
(IC del 95%)

NNT
(IC del 95%)

Al menos 30% de alivio del dolor 

150 mg

1

263

31

27

1,1 (0,8 a 1,7)

no calculado

300 mg

4

1374

39

28

1,4 (1,2 a 1,6)

9,2 (6,3 a 17)

450 mg

4

1376

43

28

1,5 (1,3 a 1,8)

6,6 (5,0 a 9,8)

600 mg

3

1122

39

28

1,4 (1,2 a 1,6)

9,1 (6,1 a 18)

Al menos 50% de alivio del dolor

150 mg

1

263

13

13

1,0 (0,5 a 1,9)

no calculado

300 mg

4

1374

21

14

1,5 (1,2 a 1,9)

14 (9,0 a 33)

450 mg

4

1376

25

14

1,7 (1,4 a 2,1)

9,8 (7,0 a 16)

600 mg

3

1122

24

15

1,6 (1,3 a 2,1)

11 (7,1 a 21)

ICGP mejor o mucho mejor

150 mg

1

263

32

27

1,2 (0,8 a 1,8)

no calculado

300 mg

4

1374

36

28

1,5 (1,2 a 1,9)

11 (7,3 a 26)

450 mg

4

1376

42

28

1,5 (1,3 a 1,8)

6,8 (5,1 a 10)

600 mg

3

1122

41

28

1,5 (1,2 a 1,7)

7,7 (5,4 a 13)

ICGP mejor o mucho mejor

150 mg

no hay datos

300 mg

4

1352

17

11

1,7 (1,2 a 2,9)

16 (9,9 a 37)

450 mg

4

1354

19

11

1,8 (1,4 a 2,4)

11 (7,9 a 20)

600 mg

3

1095

12

7

1,7 (1,1 a 2,4)

21 (12 a 83)

Interrupción por falta de eficacia 

NNTp
(IC del 95%)

150 mg

1

263

9

14

0,7 (0,3 a 1,3)

no calculado

300 mg

4

1374

4

10

0,4 (0,3 a 0,7)

18 (12 a 34)

450 mg

4

1376

3

10

0,3 (0,2 a 0,5)

15 (11 a 25)

600 mg

3

1122

2

9

0,3 (0,2 a 0,5)

15 (11 a 26)



5. Participantes que experimentaron al menos un evento adverso o un evento adverso grave

Los resultados para los participantes que experimentaron al menos un evento adverso o eventos adversos graves no se informaron en todos los estudios. En consecuencia, el análisis en el Resumen de los resultados E es por la dosis sola y no por la dosis y la afección. La mayoría de los participantes con pregabalina y placebo informaron al menos un evento adverso durante el período, sin indicación de una relación dosis respuesta. Una proporción pequeña informó al menos un evento adverso considerado serio (utilizando criterios preestablecidos de seriedad). No hubo diferencias en la incidencia de los eventos adversos entre la pregabalina y el placebo y ninguna indicación de la respuesta de las dosis.

Resumen de los resultados E: Participantes que experimentaron al menos un evento adverso o un evento adverso grave

Número de

Porcentaje con resultados

Resultado
- dosis diaria

Estudios

Participantes

Pregabalina

Placebo

Riesgo relativo
(IC del 95%)

NND
(IC del 95%)

Al menos un evento adverso

150 mg

2

449

77

71

1,2 (0,97 a 1,4)

no calculado

300 mg

8

2190

82

67

1,2 (1,17 a 1,29)

6,6 (5,4 a 8,7)

450 mg

4

1379

90

74

1,2 (1,15 a 1,27)

6,3 (5,1 a 8,5)

600 mg

9

2540

83

67

1,3 (1,25 a 1,37)

6,1 (5,1 a 7,7)

Al menos un evento adverso serio

150 mg

3

542

4.1

4.0

1,0 (0,5 a 2,3)

no calculado

300 mg

8

1566

3.6

2.9

1,2 (0,7 a 2,1)

no calculado

450 mg

2

740

2.7

1.6

1,7 (0,6 a 4,5)

no calculado

600 mg

9

2101

3.7

3.2

1,2 (0,7 a 1,8)

no calculado



6. Eventos adversos en neuralgia posherpética

Los resultados de somnolencia, mareos e interrupción por eventos adversos se muestran en el Resumen de resultados F. Las dosis mayores produjeron tasas más elevadas de eventos adversos con pregabalina y valores de NND bajos (peores). Un participante en 10 y uno en cinco abandonó debido a un evento adverso. En cuanto a la somnolencia, 150 mg producen tasas mayores de eventos adversos que el placebo.

Resumen de los resultados F: Somnolencia, mareos e interrupción por eventos adversos en la neuralgia posherpética

Número de

Porcentaje con resultados

Resultado
- dosis diaria

Estudios

Participantes

Pregabalina

Placebo

Riesgo relativo
(IC del 95%)

NND
(IC del 95%)

Somnolencia

150 mg

3

527

15

7

2,2 (1,3 a 3,7)

12 (7,3 a 34)

300 mg

4

713

19

6

3,0 (2,1 a 5,3)

7,4 (5,5 a 11)

600 mg

4

732

25

6

4,4 (2,8 a 6,8)

5,2 (4,1 a 7,0)

Mareos

150 mg

3

527

13

10

1,3 (0,8 a 2,1)

no calculado

300 mg

4

713

30

9

3,2 (2,3 a 4,6)

4,7 (3,7 a 6,5)

600 mg

4

732

35

9

4,0 (2,8 a 5,7)

3,8 (3,2 a 4,9)

Interrupción por eventos adversos

150 mg

3

527

9

7

1,3 (0,7 a 2,3)

no calculado

300 mg

4

713

17

6

2,7 (1,7 a 4,3)

9,3 (6,5 a 16)

600 mg

4

732

19

5

3,7 (2,3 a 6,0)

7,1 (5,3 a 11)



7. Eventos adversos en la neuropatía diabética dolorosa

Los resultados para la somnolencia, mareos e interrupción por eventos adversos se muestran en el Resumen de los resultados G. Las dosis mayores produjeron tasas más altas de eventos adversos con pregabalina, y valores más bajos (peores) del NND. Un participante de 20 y uno de cinco abandonaron debido a un efecto adverso. La pregabalina 150 mg no produjo tasas de eventos adversos diferentes al placebo.

Resumen de los resultados G: Somnolencia, mareos e interrupción por eventos adversos en la neuropatía diabética dolorosa

Número de

Porcentaje con resultados

Resultado
- dosis diaria

Estudios

Participantes

Pregabalina

Placebo

Riesgo relativo
(IC del 95%)

NND
(IC del 95%)

Somnolencia

150 mg

2

359

5

2

2,3 (0,7 a 7,5)

no calculado

300 mg

4

823

16

4

4,6 (2,7 a 7,9)

7,8 (6,0 a 11)

600 mg

6

1351

15

2

4,6 (2,9 a 7,3)

8,8 (7,0 a 12)

Mareos

150 mg

2

359

6

2

2,8 (0,9 a 8,7)

no calculado

300 mg

4

823

23

5

4,7 (3,0 a 7,5)

5,5 (4,4 a 7,4)

600 mg

3

1122

46

10

4,4 (3,4 a 5,8)

2,8 (2,5 a 3,2)

Interrupción por eventos adversos

150 mg

2

359

4

4

1,0 (0,4 a 2,9)

no calculado

300 mg

4

823

11

5

2,3 (1,4 a 3,8)

16 (9,9 a 37)

600 mg

6

1351

18

6

2,6 (1,8 a 3,7)

8,8 (6,8 a 12)



8. Eventos adversos en el dolor neuropático central

Los resultados con respecto a la somnolencia, mareos e interrupción por eventos adversos se muestran en el Resumen de los resultados H. La pregabalina 600 mg produjo más somnolencia y mareos, pero no elevó la tasa de interrupción por eventos adversos.

Resumen de los resultados H: Somnolencia, mareos e interrupción por eventos adversos en el dolor neuropático central

Número de

Porcentaje con resultados

Resultado
- dosis diaria

Estudios

Participantes

Pregabalina

Placebo

Riesgo relativo
(IC del 95%)

NND
(IC del 95%)

Somnolencia

600 mg

2

177

42

17

2,5 (1,5 a 4,1)

4,0 (2,6 a 8,3)

Mareos

600 mg

2

177

27

14

2,0 (1,1 a 3,6)

7,8 (4,1 a 82)

Interrupción por eventos adversos

600 mg

2

177

20

14

1,5 (0,7 a 2,8)

no calculado



9. Eventos adversos en la fibromialgia

Los resultados para la somnolencia, mareos e interrupción por eventos adversos se muestran en Resumen de los resultados H. Las dosis más altas produjeron tasas más elevadas de eventos adversos con pregabalina, y valores de NND más bajos (peores). un participante en 10 y uno en tres abandonaron debido a un evento adverso. En cuanto a la somnolencia, 150 mg producen tasas mayores de eventos adversos que el placebo.

En el estudio de EERW (Crofford 2008) 863 de 1051 participantes (82%) que ingresaron en la fase abierta experimentaron al menos un evento adverso. Los eventos adversos más frecuentes durante esta fase fueron mareos y somnolencia. Ciento noventa y seis participantes (19%) se retiraron durante la fase abierta debido a eventos adversos. De los participantes que ingresaron en la fase doble ciego, 129/287 (45%) de los participantes en el grupo placebo, 37/63 (59%) de los participantes que tomaron 300 mg, 46/73 que tomaron (63%) 450 mg y 89/143 (62%) que tomaron pregabalina 600 mg experimentaron un evento adverso. Durante la fase abierta, eventos adversos graves ocurrieron en 8/1051 participantes (0,8%).

Resumen de los resultados H: Somnolencia, mareos e interrupción por eventos adversos en la fibromialgia

Número de

Porcentaje con resultados

Resultado
- dosis diaria

Estudios

Participantes

Pregabalina

Placebo

Riesgo relativo
(IC del 95%)

NND
(IC del 95%)

Somnolencia

150 mg

1

263

16

5

3,5 (1,5 a 8,3)

8,8 (5,4 a 24)

300 mg

4

1374

20

5

4,0 (2,8 a 5,8)

6,7 (5,5 a 8,7)

450 mg

4

1376

21

5

4,2 (2,9 a 6,0)

6,4 (5,2 a 8,1)

600 mg

3

1122

23

5

4,5 (3,1 a 6,7)

5,7 (4,6 a 7,3)

Mareos

150 mg

3

527

13

10

1,3 (0,8 a 2,1)

no calculado

300 mg

4

1374

32

10

3,1 (2,4 a 3,9)

4,6 (3,9 a 5,7)

450 mg

4

1376

43

10

4,1 (3,2 a 5,2)

3,1 (2,8 a 3,6)

600 mg

3

1122

46

10

4,4 (3,4 a 5,8)

2,8 (2,5 a 3,2)

Interrupción por eventos adversos

150 mg

1

263

8

8

1,1 (0,5 a 2,5)

no calculado

300 mg

4

1374

16

10

1,6 (1,2 a 2,1)

17 (11 a 43)

450 mg

4

1377

20

10

1,9 (1,5 a 2,5)

11 (7,6 a 18)

600 mg

3

1122

28

11

2,5 (1,9 a 3,3)

5,9 (4,6 a 8,0)



Para los detalles del riesgo de sesgo ver Figura 2.

Para eficacia ver Análisis 1.1; Análisis 1.2; Análisis 1.3; Análisis 1.4; Análisis 1.5; Análisis 2.2; Análisis 2.3; Análisis 2.4; Análisis 2.5; Análisis 3.1; Análisis 3.2; Análisis 3.3; Análisis 3.4; Análisis 3.5; Análisis 4.1; Análisis 4.2; Análisis 4.3; Análisis 4.4; Análisis 4.5.

Para eventos adversos ver Análisis 1.6; Análisis 1.7; Análisis 1.8; Análisis 2.6; Análisis 2.7; Análisis 2.8; Análisis 3.6; Análisis 3.7; Análisis 3.8; Análisis 4.6; Análisis 4.7; Análisis 4.8; Análisis 5.1; Análisis 6.1.

Discusión

La evaluación convencional del efecto analgésico de los fármacos incluye la medición de la reducción de la intensidad o alivio del dolor en los participantes con dolor moderado o intenso para que los estudios sean sensibles. La evaluación del uso perioperatorio de las terapias de combinación para aliviar el dolor posoperatorio es más difícil ya que los participantes, a menudo, tienen bajos niveles del dolor. Existen complejidades, y ningún método definitivo que presente claramente una respuesta correcta, como mostró una revisión metodológica de los estudios de gabapentina perioperatoria (McQuay 2008b). Esta revisión no posee ningún mensaje claro acerca de la pregabalina en afecciones dolorosas agudas ya que hubo sólo un único estudio con diseño clásico comprobado sobre el dolor posoperatorio.

Por el contrario, la revisión examinó lo que es posiblemente el conjunto más amplio de datos de alta calidad, estudios de duración más larga en cuatro afecciones dolorosas crónicas con afectación neuropática. Los fármacos antiepilépticos se utilizaron anteriormente para el dolor crónico con afectación neuropática y para la profilaxis de la migraña (McQuay 1995; Wiffen 2005a; Wiffen 2005b; Wiffen 2005c). La información sobre los efectos analgésicos de los antiepilépticos en las afecciones nociceptivas agudas y crónicas es muy limitada, sin embargo, estos fármacos no son, en general, eficaces en las afecciones dolorosas agudas como el dolor posoperatorio o afecciones nociceptivas crónicas como la artritis (Wiffen 2005c).

Resumen de los resultados principales

No existen pruebas claras de algún efecto beneficioso de la pregabalina en el dolor posoperatorio agudo. No se hallaron estudios sobre pregabalina en afecciones crónicas con dolor nociceptivo como la artritis.

La pregabalina en dosis de 300 mg, 450 mg y 600 mg diarios produjo beneficios útiles en pacientes con NPH, NDD, DNC y fibromialgia. La pregabalina 150 mg a diario fue generalmente ineficaz, excepto para la NPH. Este fue el caso para varios resultados dicotómicos que se equipararon con el alivio del dolor moderado o apreciable tal como lo definió el grupo IMMPACT (Dworkin 2008), junto a tasas más bajas de interrupciones por falta de eficacia con aumento en las dosis.

El aumento diario de la dosis también elevó las tasas de eventos adversos como somnolencia y mareos, así como más interrupciones debido a los eventos adversos. La proporción de participantes que informaron al menos un evento adverso no fue afectada por la dosis, ni tampoco el número de participantes con un evento adverso grave, que no fue más que con placebo.

Se observaron diferencias obvias en la eficacia de la pregabalina en las cuatro afecciones dolorosas, según lo medido por la tasa de respuesta y el NNT. Por ejemplo, Figura 3 muestra las tasas de beneficio significativo con pregabalina 150 mg a 600 mg para las cuatro afecciones mediante el resultado de al menos 50% de alivio del dolor sobre el valor inicial. Se encontraron tasas mucho más altas con NPH y NDD que con DNC y fibromialgia. Los NNT para el beneficio moderado y apreciable en cualquier resultado fueron, en general, seis y menos para 300 mg y 600 mg diarios; para la fibromialgia los NNT fueron más elevados, en general, siete y más. El DNC, con un NNT de 5,6 para 600 mg diarios, tuvo una tasa de respuesta baja y respuesta de placebo baja. El número bajo de participantes (177) limita cuán lejos esta interpretación puede tomarse.

Compleción y aplicabilidad general de las pruebas

Es probable que todos los ensayos clínicos completos se hayan encontrado ya que los resúmenes de los ensayos completos, pero no publicados, se encuentran disponibles en Internet, aunque no son fáciles de hallar. En esta revisión se halló información de seis estudios (649 participantes) para uso perioperatorio agudo. Esta no es demasiado para el dolor agudo y sólo uno de los estudios (Hill 2001) tuvo un diseño clásico en el dolor posoperatorio establecido diseñado para mostrar eficacia analgésica.

Para cuatro afecciones con dolor crónico y afectación neuropática hubo 19 estudios con 7003 participantes. Esta es una gran cantidad de información en cuanto a los estudios y los números de participantes. Los estudios tuvieron cuatro semanas de duración o más, y la mayoría, de ocho a 14 semanas. Esta gran cantidad de información puede compararse con menos de 600 participantes para los antidepresivos individuales en el dolor neuropático, (Sultan 2008), con 404 participantes para la carbamazepina (Wiffen 2005b), y 1468 para la gabapentina para el dolor agudo y crónico combinados (Wiffen 2005c).

Se mantiene el problema del informe coherente de los resultados, en especial de los resultados dicotómicos de eficacia. El número de participantes con al menos 30% de alivio del dolor y el número con IGCP mejor o mucho mejor no se informó con frecuencia. Para los eventos adversos el número con al menos un evento adverso y al menos un evento adverso grave no se informó en todos los estudios. El informe de los eventos adversos particulares se redujo, por lo que sólo se informaron los eventos adversos que afectaron a un 5% de los participantes. Para obtener acceso adecuado a esta información, se necesitan, en general, datos de los informes de ensayos clínicos (Edwards 2004; Moore 2005). El problema del informe de los eventos adversos se consideró anteriormente (Edwards 1999; Ioannidis 2001; Loke 2001).

Calidad de las pruebas

Todos los estudios en la revisión se describieron como aleatorios y doble ciego y recibieron una calificación de al menos tres de cinco puntos en una escala validada (Jadad 1996). Los estudios sobre dolor crónico tuvieron de seis semanas de duración o más y los resultados, en general, informaron resultados clínicamente útiles, haciéndolos válidos. Los estudios también tendieron a ser amplios, con tamaños de grupo razonables, sin considerar al azar un problema, y los números totales de participantes y eventos fueron más amplios que los necesarios para disminuir los efectos del azar (Moore 1998). Los criterios de diagnóstico para la inclusión fueron razonables ya que utilizaron definiciones apropiadas y duración del dolor, y los participantes en los estudios de dolor crónico tuvieron dolor de un 40% de máximo, lo que indica que tuvieron dolor de al menos intensidad moderada. Esto significa que los estudios fueron bastante sensibles como para medir cualquier efecto analgésico.

Sesgos potenciales en el proceso de revisión

La calidad del estudio disminuyó cualquier sesgo. No se encontró nada en el diseño del estudio que pueda causar sesgo y el aspecto que fue cuestionado, el del enriquecimiento parcial en algunos estudios, no mostró efectos cuantificables (Straube 2008). Un estudio tuvo reclutamiento homogéneo completo, pero sus resultados se examinaron por separado y no se combinaron con otros estudios en cualquiera análisis. De todas maneras, los resultados de este estudio EERW enriquecido sobre fibromialgia (Crofford 2008) no fueron sorprendentemente diferentes de los de un diseño clásico.

En los cuatro ensayos sobre fibromialgia con diseño de estudio clásico, casi el 40% de los participantes que tomó pregabalina en dosis diarias de 300 a 600 mg presentó una calificación de IGCP de mejor o mucho mejor en ocho a 14 semanas. En el estudio EERW, 54% de esos participantes que entraron en la fase no abierta presentaron al menos 50% de alivio del dolor en un EVA sobre el valor inicial y un IGCP de mejor o mucho mejor después de seis semanas y continuaron en la fase doble ciego. Comparando estas dos tasas de respuesta, el tamaño más grande del efecto en el estudio EERW se obtuvo durante una fase abierta, sin un grupo placebo y en los participantes titulados a una dosis óptima de pregabalina en lugar de a una dosis fija. El tamaño más pequeño de efecto (cerca de 40%) ocurrió en los ensayos doble ciego, controlados con placebo, en los cuales los participantes en gran parte se asignaron al azar a diferentes dosis de pregabalina de forma independiente de la dosis que podría convenirles. Dadas estas diferencias del diseño de ensayos, la diferencia en las tasas de respuesta no fue sorprendente.

No todos los resultados estuvieron disponibles para todos los estudios. Es posible que los resultados puedan cambiar si todos los resultados estuvieran disponibles para todos los estudios.

Es posible que la duración del ensayo pueda tener un efecto en la eficacia, con estudios más de menos de ocho semanas que sobrestiman la eficacia en comparación con estudios de ocho semanas o más (Moore 2009). La duración del estudio fue de cuatro semanas en un estudio sobre NPH (Stacey 2008), y cinco semanas (Lesser 2004), y seis semanas (Richter 2005) en dos sobre NDD. La contribución más grande de los estudios de menos de ocho semanas de duración fue para al menos 50% de alivio del dolor en la NDD. La omisión de estos dos estudios habrían hecho el NNT calculado 6,3 (4,6 a 10) en lugar de 5,0 (4,0 a 6,6); aunque fue más amplia, la diferencia no fue significativa.

Dieciocho de los 19 estudios sobre dolor crónico fueron patrocinados por Pfizer o Parke-Davies; el único estudio no que mencionó el patrocinio tenía sólo 40 participantes (Vranken 2008). Todos fueron publicados a partir de 2004. Se identificaron tres resúmenes extensos, con los detalles del diseño y los resultados de los ensayos no publicados, con casi 1600 participantes en la base de datos de estudios clínicos PhRMA, por lo que casi un cuarto de los datos de los participantes provinieron de estudios no publicados en febrero de 2009. No es probable que exista un cuerpo adicional apreciable de estudios sobre dolor neuropático completo pero no publicados. Por ejemplo, se necesitarían tres veces más participantes en los ensayos con cero efecto del tratamiento para aumentar el NNT de 600 mg a más de 12 en estudios sobre PHN o PDN (Moore 2008).

Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones

Varias revisiones sistemáticas anteriores y metanálisis que mencionan pregabalina.

Una revisión sistemática de gabapentina y fármacos similares en el dolor perioperatorio (Dahl 2004) encontró sólo el estudio de Hill 2001, aunque el mismo y una segunda revisión, similar, (Tiippana 2007) fueron generalmente favorables con el uso de gabapentina o pregabalina en el período perioperatorio. Se hallaron menos pruebas para el uso de pregabalina durante el período perioperatorio. Sólo uno de seis estudios tuvo un resultado positivo a favor de la pregabalina, mientras cinco fueron negativos. Es probable que las revisiones anteriores supusieran de manera incorrecta que la gabapentina y pregabalina tienen los mismos efectos en el dolor agudo.

Sobre la base de dos estudios, una revisión sistemática del tratamiento la NPH, llegó a la conclusión de que la pregabalina fue eficaz, mediante varios resultados diferentes de eficacia (Hempenstall 2005). Normas basadas en pruebas, apoyadas por la búsqueda y análisis sistemáticos, concluyeron que la pregabalina proporcionó pruebas del nivel A sobre su uso en el dolor neuropático (Attal 2006), y un segundo grupo de normas de consenso basadas en las revisiones sistemáticas indicaron que la pregabalina debe considerarse como el tratamiento de primera línea para el dolor neuropático (Moulin 2007). Una revisión sistemática que combinó diferentes afecciones con dolor neuropático y fibromialgia, pero con casi 2400 participantes en total, llegó a conclusiones similares acerca de la eficacia dicotómica y eventos adversos como esta revisión (Straube 2008), aunque los NNT fueron numéricamente diferentes. Una revisión de los eventos adversos en el sistema nervioso central de nuevos fármacos antiepilépticos, con 938 participantes en cuatro estudios que no consideraron el dolor, identificó mareos y somnolencia como principales eventos adversos, con algunas diferencias en la ataxia y la fatiga (Zaccara 2008).

Conclusiones de los autores

Implicaciones para la práctica

La pregabalina con dosis orales diarias de 300 mg a 600 mg proporciona niveles altos de beneficios a una minoría de pacientes que presentan dolor neuropático (neuropatía diabética dolorosa, neuralgia posherpética, dolor neuropático central) y fibromialgia, afecciones que son difíciles de tratar y constituyen un problema en la salud. La calidad de las pruebas es buena, de estudios con bajo riesgo de sesgo, de duración larga, con resultados clínicamente útiles y con un gran número de participantes. Un resultado importante es que algunos pacientes no tendrán un beneficio útil con la pregabalina y estos individuos deben probar otra intervención terapéutica. No existen pruebas que favorezcan el uso de la pregabalina en contextos de dolor agudo.


Implicaciones para la investigación

Si bien la calidad y el peso de las pruebas que favorecen la pregabalina en estas condiciones probablemente sobrepasan lo que está disponible para otras intervenciones, en gran parte se generó con fines reglamentarios. Se necesita más información sobre qué pacientes tienen probabilidad de beneficiarse con este fármaco, cómo titular mejor la dosis para disminuir los efectos adversos, y si los pacientes que fracasaron con otros fármacos todavía pueden obtener beneficios con el uso de pregabalina.


Datos y análisis

Comparación 1.Pregabalina 150 mg diariamente versus placebo

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Al menos 30% de alivio del dolor

2

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

1.1 Neuralgia postherpética

1

180

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

2.27 [1.35, 3.81]

1.2 Fibromialgia

1

263

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.13 [0.78, 1.65]

2 Al menos 50% de alivio del dolor

6

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

2.1 Neuralgia postherpética

3

701

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

2.61 [1.80, 3.80]

2.2 Neuropatía diabética dolorosa

2

359

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.14 [0.80, 1.63]

2.3 Fibromialgia

1

263

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.99 [0.53, 1.86]

3 Mejor o mucho mejor

4

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

3.1 Neuralgia postherpética

2

342

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.79 [1.16, 2.77]

3.2 Neuropatía diabética dolorosa

1

195

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.36 [0.96, 1.95]

3.3 Fibromialgia

1

263

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.23 [0.84, 1.80]

4 Mucho mejor

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

4.1 Fibromialgia

1

263

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.24 [0.83, 1.85]

5 Retiro - falta de eficacia

6

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

5.1 Neuralgia postherpética

3

527

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.62 [0.38, 1.02]

5.2 Neuropatía diabética dolorosa

2

359

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.67 [0.29, 1.53]

5.3 Fibromialgia

1

263

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.66 [0.33, 1.32]

6 Somnolencia

6

1149

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

2.49 [1.64, 3.77]

6.1 Neuralgia postherpética

3

527

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

2.20 [1.31, 3.70]

6.2 Neuropatía diabética dolorosa

2

359

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

2.32 [0.72, 7.47]

6.3 Fibromialgia

1

263

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

3.47 [1.45, 8.33]

7 Mareos

6

1149

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.68 [1.19, 2.37]

7.1 Neuralgia postherpética

3

527

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.29 [0.80, 2.05]

7.2 Neuropatía diabética dolorosa

2

359

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

2.84 [0.93, 8.69]

7.3 Fibromialgia

1

263

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

2.13 [1.18, 3.82]

8 Retiros - evento adverso

6

1149

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.18 [0.76, 1.82]

8.1 Neuralgia postherpética

3

527

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.29 [0.71, 2.34]

8.2 Neuropatía diabética dolorosa

2

359

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.01 [0.36, 2.86]

8.3 Fibromialgia

1

263

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.09 [0.48, 2.48]



Comparación 2.Pregabalina 300 mg diariamente versus placebo

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Al menos 30% de alivio del dolor

8

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

1.1 Neuralgia postherpética

2

369

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

2.05 [1.53, 2.75]

1.2 Neuropatía diabética dolorosa

2

482

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.32 [1.11, 1.56]

1.3 Fibromialgia

4

1368

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.66 [1.41, 1.95]

2 Al menos 50% de alivio del dolor

12

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

2.1 Neuralgia postherpética

4

713

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

2.52 [1.86, 3.42]

2.2 Neuropatía diabética dolorosa

4

833

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.47 [1.20, 1.80]

2.3 Fibromialgia

4

1374

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.50 [1.19, 1.89]

3 Mejor o mucho mejor

8

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

3.1 Neuralgia postherpética

2

348

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

2.16 [1.43, 3.27]

3.2 Neuropatía diabética dolorosa

2

359

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.59 [1.22, 2.08]

3.3 Fibromialgia

4

1374

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.32 [1.13, 1.54]

4 Mucho mejor

4

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

4.1 Fibromialgia

4

1352

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.59 [1.22, 2.07]

5 Retiro - falta de eficacia

10

2437

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.41 [0.30, 0.57]

5.1 Neuralgia postherpética

4

722

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.39 [0.23, 0.67]

5.2 Neuropatía diabética dolorosa

2

341

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.41 [0.16, 1.04]

5.3 Fibromialgia

4

1374

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.43 [0.28, 0.65]

6 Somnolencia

12

2910

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

3.96 [3.08, 5.09]

6.1 Neuralgia postherpética

4

713

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

3.40 [2.13, 5.41]

6.2 Neuropatía diabética dolorosa

4

823

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

4.59 [2.67, 7.87]

6.3 Fibromialgia

4

1374

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

4.02 [2.80, 5.77]

7 Mareos

11

2910

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

3.39 [2.82, 4.08]

7.1 Neuralgia postherpética

4

713

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

3.24 [2.27, 4.64]

7.2 Neuropatía diabética dolorosa

4

823

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

4.74 [3.00, 7.49]

7.3 Fibromialgia

4

1374

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

3.09 [2.42, 3.94]

8 Retiros - evento adverso

12

2910

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.92 [1.55, 2.37]

8.1 Neuralgia postherpética

4

713

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

2.70 [1.71, 4.27]

8.2 Neuropatía diabética dolorosa

4

823

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

2.29 [1.38, 3.80]

8.3 Fibromialgia

4

1374

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.57 [1.19, 2.07]



Comparación 3.Pregabalina 450 mg diariamente versus placebo

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Al menos 30% de alivio del dolor

4

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

1.1 Fibromialgia

4

1376

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.54 [1.33, 1.79]

2 Al menos 50% de alivio del dolor

4

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

2.1 Fibromialgia

4

1376

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.71 [1.37, 2.14]

3 Mejor o mucho mejor

4

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

3.1 Fibromialgia

4

1376

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.53 [1.32, 1.78]

4 Mucho mejor

4

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

4.1 Fibromialgia

4

1354

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.83 [1.42, 2.37]

5 Retiro - falta de eficacia

4

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

5.1 Fibromialgia

4

1376

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.34 [0.21, 0.54]

6 Somnolencia

4

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

6.1 Fibromialgia

4

1383

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

4.97 [3.47, 7.12]

7 Mareos

4

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

7.1 Fibromialgia

4

1376

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

4.07 [3.22, 5.15]

8 Retiros - evento adverso

4

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

8.1 Fibromialgia

4

1377

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.91 [1.46, 2.48]



Comparación 4.Pregabalina 600 mg diariamente versus placebo

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Al menos 30% de alivio del dolor

10

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

1.1 Neuralgia postherpética

3

537

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

2.53 [2.01, 3.18]

1.2 Neuropatía diabética dolorosa

3

819

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.48 [1.27, 1.72]

1.3 Dolor neuropático central

1

136

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

3.13 [1.60, 6.10]

1.4 Fibromialgia

3

1122

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.39 [1.18, 1.64]

2 Al menos 50% del alivio

15

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

2.1 Neuralgia postherpética

4

732

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

2.66 [2.04, 3.48]

2.2 Neuropatía diabética dolorosa

6

1425

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.76 [1.51, 2.06]

2.3 Dolor neuropático central

2

176

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

3.59 [1.53, 8.42]

2.4 Fibromialgia

3

1122

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.64 [1.28, 2.10]

3 Mejor o mucho mejor

8

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

3.1 Neuralgia postherpética

1

183

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

2.27 [1.33, 3.89]

3.2 Neuropatía diabética dolorosa

4

940

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.78 [1.52, 2.09]

3.3 Fibromialgia

3

1133

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.33 [1.13, 1.56]

4 Mucho mejor

3

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

4.1 Fibromialgia

3

1095

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.65 [1.13, 2.39]

5 Retiro - falta de eficacia

13

2965

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.26 [0.19, 0.35]

5.1 Neuralgia postherpética

4

732

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.28 [0.14, 0.53]

5.2 Neuropatía diabética dolorosa

4

934

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.24 [0.15, 0.38]

5.3 Dolor neuropático central

2

177

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.25 [0.10, 0.59]

5.4 Fibromialgia

3

1122

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.28 [0.15, 0.50]

6 Somnolencia

15

3457

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

4.53 [3.62, 5.67]

6.1 Neuralgia postherpética

4

732

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

4.36 [2.79, 6.82]

6.2 Neuropatía diabética dolorosa

6

1416

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

5.04 [3.18, 8.00]

6.3 Dolor neuropático central

2

177

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

2.47 [1.47, 4.15]

6.4 Fibromialgia

3

1132

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

5.41 [3.65, 8.02]

7 Mareos

15

3447

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

4.76 [3.99, 5.69]

7.1 Neuralgia postherpética

4

732

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

3.98 [2.78, 5.70]

7.2 Neuropatía diabética dolorosa

6

1416

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

7.70 [5.17, 11.45]

7.3 Dolor neuropático central

2

177

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.95 [1.05, 3.63]

7.4 Fibromialgia

3

1122

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

4.44 [3.42, 5.75]

8 Retiros - evento adverso

15

3447

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

2.62 [2.18, 3.16]

8.1 Neuralgia postherpética

4

732

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

3.71 [2.28, 6.03]

8.2 Neuropatía diabética dolorosa

6

1416

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

2.60 [1.86, 3.63]

8.3 Dolor neuropático central

2

177

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.45 [0.74, 2.83]

8.4 Fibromialgia

3

1122

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

2.54 [1.94, 3.32]



Comparación 5.Participantes que experimentaron al menos un evento adverso o un evento adverso grave

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Al menos un evento adverso

10

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

1.1 Pregabalina 150 mg

2

449

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.08 [0.97, 1.20]

1.2 Pregabalina 300 mg

7

2012

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.22 [1.16, 1.28]

1.3 Pregabalina 450 mg

4

1379

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.21 [1.15, 1.28]

1.4 Pregabalina 600 mg

9

2540

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.31 [1.25, 1.38]



Comparación 6.Participantes que experimentaron al menos un evento adverso o un evento adverso grave

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Al menos un evento adverso serio

10

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

1.1 Pregabalina 150 mg

3

542

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.03 [0.45, 2.38]

1.2 Pregabalina 300 mg

8

1933

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.11 [0.66, 1.85]

1.3 Pregabalina 450 mg

2

740

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.67 [0.61, 4.52]

1.4 Pregabalina 600 mg

9

2101

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.16 [0.74, 1.83]



Apéndices

Appendix 1. PubMed search strategy

  1. Exp PAIN/

  2. pain*

  3. Exp ANALGESIA/

  4. analges*

  5. neuralgi* or sciatica or headache* or colic* or toothache* OR earache* OR dysmenorrhea OR dysmenorrhoea OR arthralgi* OR neuropath*

  6. OR/1-5

  7. pregabalin OR lyrica

  8. 6 AND 7 with Limits: 'Randomized controlled trial' and 'Human'

Search repeated without limits above, but limited to 'Published in the last 90 days'

Appendix 2. EMBASE (via OVID) search strategy

  1. exp Pain/

  2. exp Analgesia/

  3. pain*.ti,ab.

  4. analgesi*.ti,ab.

  5. (neuralgi* or sciatica or headache* or colic* or toothache* OR earache* OR dysmenorrhea OR dysmenorrhoea OR arthralgi* OR arthriti* OR neuropath*).ti,ab.

  6. OR/1-5

  7. (pregabalin OR lyrica).ti,ab.

  8. clinical trials.sh.

  9. controlled clinical trials.sh.

  10. double-blind procedure.sh.

  11. (clin* adj25 trial*).ab.

  12. ((doubl* or trebl* or tripl*) adj25 (blind* or mask*)).ab.

  13. placebo*.ab.

  14. random*.ab.

  15. OR/8-14

  16. 6 AND 7 AND 15

Appendix 3. CENTRAL search strategy

  1. exp MeSH descriptor Pain

  2. exp MeSH descriptor Analgesia

  3. pain*:ti,ab.kw

  4. analgesi*:ti,ab.kw

  5. (neuralgi* or sciatica or headache* or colic* or toothache* OR earache* OR dysmenorrhea OR dysmenorrhoea OR arthralgi* OR arthriti* OR neuropath*):ti,ab.kw

  6. OR/1-5

  7. (pregabalin OR lyrica):ti,ab.kw

  8. Randomized Controlled Trial.pt

  9. MESH descriptor Double-Blind Method

  10. ((double or treble or triple) adj25 (blind* or mask*)):ti,ab,kw

  11. placebo*:ti,ab,kw

  12. random*:ti,ab,kw

  13. OR/8-12

  14. 6 AND 7 AND 13

Antecedentes

Primera publicación del protocolo: Número 2, 2008
Primera publicación de la revisión: Número 3, 2009

Fecha

Evento

Descripción

10 noviembre 2008

Se realizaron correcciones

Protocolo publicado adaptado al nuevo formato de la revisión.



Contribuciones de los autores

PW registró el título y redactó el protocolo. SS, SD, RAM y HJM colaboraron con el borrador final y aprobaron la versión publicada.

RAM y SS realizaron las búsquedas, identificaron los estudios para la inclusión y realizaron la extracción de datos. Todos los autores colaboraron en el análisis y en la redacción.

SD será el responsable de la actualización de esta revisión.

Declaraciones de interés

SD, RAM y HJM recibieron apoyo para la investigación de instituciones de beneficencia, del gobierno y de fuentes industriales varias veces. RAM y HJM han consultado a diversas compañías farmacéuticas. RAM y HJM han recibido honorarios por disertar en conferencias de parte de las compañías farmacéuticas que comercializan analgésicos y otras intervenciones de asistencia sanitaria. PW es un empleado de tiempo completo del Centro Cochrane de Reino Unido financiado por el UK National Institute of Health Research. SS: no se conocieron conflictos.

Fuentes de financiación

Recursos internos

  • Oxford Pain Research Funds, UK.

Recursos externos

  • NHS Cochrane Collaboration Grant, UK.

  • NIHR Biomedical Research Centre Programme, UK.

    Funding for RAM

Diferencias entre el protocolo y la revisión

The main difference is that the final review has given particular weight to efficacy criteria defined by the IMMPACT study group (Dworkin 2008), and published after the protocol was written. A risk of bias table was completed. A post hoc sensitivity analysis for trial duration ≥ 8 weeks was carried out, based on increasing indications that trial duration affects efficacy estimates (Moore 2009)

Información de contacto

Authors: R Andrew Moore1, Sebastian Straube2, Philip J Wiffen3, Sheena Derry1, Henry J McQuay1


1University of Oxford, Pain Research and Nuffield Department of Anaesthetics, West Wing (Level 6), John Radcliffe Hospital, Oxford, UK

2University of Göttingen, Department of Occupational and Social Medicine, Waldweg 37 B, Göttingen, Germany

3UK Cochrane Centre, National Institute for Health Research, Summertown Pavilion, Middle Way, Oxford, UK

Contact: Maura Moore1 maura.moore@pru.ox.ac.uk. Editorial group: Cochrane Pain, Palliative and Supportive Care Group (HM-SYMPT)

Referencias

( * indica la publicación principal del estudio)

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Tiippana EM, Hamunen K, Kontinen VK, Kalso E. Do surgical patients benefit from perioperative gabapentin/pregabalin? A systematic review of efficacy and safety. Anesthesia and Analgesia 2007; 104(6): 1545-56.

Wiffen 2005a

Wiffen P, Collins S, McQuay H, Carroll D, Jadad A, Moore A. Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. [DOI: 10.1002/14651858.CD001133.pub2]

Wiffen 2005b

Wiffen PJ, McQuay HJ, Moore RA. Carbamazepine for acute and chronic pain. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. [DOI: 10.1002/14651858.CD005451]

Wiffen 2005c

Wiffen PJ, McQuay HJ, Edwards JE, Moore RA. Gabapentin for acute and chronic pain. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. [DOI: 10.1002/14651858.CD005452]

Zaccara 2008

Zaccara G, Gangemi PF, Cincotta M. Central nervous system adverse effects of new antiepileptic drugs. A meta-analysis of placebo-controlled studies. Seizure 2008; 17(5): 405-21. [DOI: 10.1016/j.seizure.2007.12.003]

Tablas

Características de los estudios

Características de los estudios incluidos [ordenados por ID del estudio]

A0081071 2007

Methods

Randomised, double blind, parallel group, no obvious enriched enrolment. Initial dose titration before fixed dose (13 weeks in total)

Participants

Painful diabetic neuropathy for at least 3 months, with average daily pain score of at least 40 mm/100 mm. Mean age 59 years, 57% male, majority white

Interventions

Pregabalin 300 mg daily, n = 153

Pregabalin 600 mg daily, n = 152

Placebo daily, n = 151

Outcomes

Proportion of patients with ≥ 30% or ≥ 50% decrease in mean pain score between endpoint and baseline, and other outcomes

Notes

Oxford quality score: R1, D2, W1 = 4/5

Pfizer sponsored

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

Stated to be randomised

Allocation concealment?

Unclear

Not described

Blinding?
All outcomes

Yes

"matching placebo"



A0081100 2008

Methods

Randomised, double blind, parallel group, no obvious enriched enrolment. Initial dose titration before fixed dose (14 weeks in total)

Participants

Fibromyalgia according to ACR classification and pain of at least 40/100 mm in week before randomisation. Mean age 49 years, 91% female, 76% white

Interventions

Pregabalin 300 mg daily, n = 183

Pregabalin 450 mg daily, n = 182

Pregabalin 600 mg daily, n = 186

Placebo daily, n = 184

Outcomes

Proportion of patients with ≥ 30% or ≥ 50% decrease in mean pain score between endpoint and baseline, and other outcomes

Notes

Oxford quality score: R1, D1, W1 = 3/5

Pfizer sponsored

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

Stated to be randomised

Allocation concealment?

Unclear

Not described

Blinding?
All outcomes

Yes

"matching placebo"



A0081120 2008

Methods

Randomised, double blind, parallel group, no obvious enriched enrolment. Initial dose titration before fixed dose (13 weeks in total)

Participants

Pain persisting for at least 3 months after healing of herpes zoster skin rash, with average daily pain score of at least 40 mm/100 mm. Mean age 70 years, 54% male

Interventions

Pregabalin 150 mg daily, n = 86

Pregabalin 300 mg daily, n = 89

Pregabalin 600 mg daily, n = 97

Placebo daily, n = 97

Outcomes

Proportion of patients with ≥ 30% or ≥ 50% decrease in mean pain score between endpoint and baseline, and other outcomes

Notes

Oxford quality score: R1, D1, W1 = 3/5

Pfizer sponsored

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

Stated to be randomised

Allocation concealment?

Unclear

Not described

Blinding?
All outcomes

Unclear

Stated to be double blind



Agarwal 2008

Methods

Randomised, double blind, parallel group. Single oral dose

Participants

Adults undergoing elective laparoscopic cholecystectomy. Mean age 46 years

Interventions

Pregabalin 150 mg preoperatively, n = 30

Placebo, n = 30

Outcomes

Pain at rest and on activity, and postoperative opioid consumption

Notes

Oxford quality score: R2, D2, W1 = 5/5

No sponsorship mentioned

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Yes

"computer generated table of random numbers"

Allocation concealment?

Yes

Administered by independent nurse

Blinding?
All outcomes

Yes

"identical placebo"



Arezzo 2008

Methods

Randomised, double blind, parallel group, no enriched enrolment. Initial dose titration before fixed dose (13 weeks in total)

Participants

Painful diabetic neuropathy for at least 3 months, with average daily pain score of at least 40 mm/100 mm over seven days. Mean age 58 years, 60% male, 73% white

Interventions

Pregabalin 600 mg daily, n = 82

Placebo daily, n = 85

Outcomes

Proportion of patients with ≥ 30% or ≥ 50% decrease in mean pain score between endpoint and baseline, and other outcomes

Notes

Oxford quality score: R2, D2, W1 = 5/5

Pfizer sponsored

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Yes

"computer generated random code"

Allocation concealment?

Yes

Remote administration

Blinding?
All outcomes

Yes

"identical capsules"



Arnold 2008

Methods

Randomised, double blind, parallel group, no enriched enrolment. Initial dose titration before fixed dose (14 weeks in total)

Participants

Fibromyalgia according to ACR classification and pain of at least 40/100 mm in week before randomisation. Mean age 50 years, 95% female, 91% white

Interventions

Pregabalin 300 mg daily, n = 183

Pregabalin 450 mg daily, n = 190

Pregabalin 600 mg daily, n = 188

Placebo daily, n = 184

Outcomes

Proportion of patients with ≥ 30% or ≥ 50% decrease in mean pain score between endpoint and baseline, and other outcomes

Notes

Oxford quality score: R2, D2, W1 = 5/5

Pfizer sponsored

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Yes

"computer generated random code"

Allocation concealment?

Yes

Remote administration

Blinding?
All outcomes

Unclear

"identical in appearance and taste"



Crofford 2005

Methods

Randomised, double blind, parallel group, partial enriched enrolment. Initial dose titration before fixed dose for 450 mg only (8 weeks in total)

Participants

Fibromyalgia according to ACR classification and pain of at least 40/100 mm in week before randomisation. Mean age 49 years, 92% female, 93% white

Interventions

Pregabalin 150 mg daily, n = 132

Pregabalin 300 mg daily, n = 134

Pregabalin 450 mg daily, n = 132

Placebo daily, n = 131

Outcomes

Proportion of patients with ≥ 30% or ≥ 50% decrease in mean pain score between endpoint and baseline, and other outcomes

Notes

Oxford quality score: R2, D1, W1 = 4/5

Pfizer sponsored

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Yes

"computer generated code"

Allocation concealment?

Unclear

Not described

Blinding?
All outcomes

Unclear

Stated to be double blind



Crofford 2008

Methods

Randomised, double blind, parallel group, complete enriched enrolment with randomised withdrawal. Participants initially screened for response (≥ 50% decrease in pain and PGIC of much or very much improved). Responders to initial titration selected for randomisation to placebo or continued use of tolerated effective dose

Participants

Fibromyalgia according to ACR classification and pain of at least 40/100 mm in week before randomisation, with six months of follow up. Mean age 49 years, 95% female, 91% white

Interventions

1051 entered open label phase; 566 randomised to double blind phase

Pregabalin titrated to a maximum of 600 mg daily, n = 279

Placebo daily, n = 287

Outcomes

Loss of therapeutic response

Notes

Oxford quality score: R2, D2, W1 = 5/5

Pfizer sponsored

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

Stated to be randomised

Allocation concealment?

Yes

Remote administration

Blinding?
All outcomes

Yes

"matching placebo"



Dworkin 2003

Methods

Randomised, double blind, parallel group, partial enriched enrolment. Titration of over 1 week (9 weeks in total)

Participants

Painful postherpetic neuralgia 3 months after healing of herpes zoster skin rash and pain of at least 40/100 mm or numerical rating of at least 4/11 at baseline. Mean age 71 years, 53% female, 95% white

Interventions

Pregabalin 600 mg daily, n = 89

Placebo daily, n = 84

Outcomes

Proportion of patients with ≥ 30% or ≥ 50% decrease in mean pain score between endpoint and baseline, and other outcomes

Notes

Oxford quality score: R2, D2, W1 = 5/5

Pfizer sponsored

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Yes

Random number generator

Allocation concealment?

Yes

Protocol for concealment

Blinding?
All outcomes

Yes

"identical in appearance"



Freynhagen 2005

Methods

Randomised, double blind, parallel group, no enriched enrolment Fixed and flexible dosing regimens

Participants

Chronic neuropathic pain (diabetic neuropathy, post herpetic neuralgia) of more than 3 months, and pain at least 40/100 mm. Mean age 62 years, 46% female, 98% white

Interventions

Flexible regimen of pregabalin 150, 300, 450, or 600 mg daily daily based on individual response, n = 141

Fixed 300 mg/day for 1 week followed by 600 mg daily (12 weeks in total), n = 132

Placebo, n = 65

Outcomes

Proportion of patients with ≥ 50% decrease in mean pain score between endpoint and baseline, and other outcomes

Notes

Oxford quality score: R1, D2, W1 = 4/5

Pfizer sponsored

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

Stated to be randomised

Allocation concealment?

Unclear

Not described

Blinding?
All outcomes

Yes

"matching placebo capsules"



Hill 2001

Methods

Randomised, double blind, parallel group. Single oral dose.

Participants

Oral surgery for removal of one or more third molars. Initial pain mild in 17%, and moderate or severe in others. Mean age 24 years, 59% female, 92% white

Interventions

Pregabalin 50 mg, n = 49

Pregabalin 300 mg, n = 50

Ibuprofen 400 mg, n = 49

Placebo, n = 50

Outcomes

Pain intensity difference, time to remedication

Notes

Oxford quality score: R1, D1, W1 = 3/5

Parke-Davis/Warner-Lambert sponsored

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

Stated to be randomised

Allocation concealment?

Unclear

Not described

Blinding?
All outcomes

Unclear

Stated to be blinded



Jokela 2008a

Methods

Randomised, double blind, parallel group

Participants

Women undergoing laparoscopic hysterectomy. Mean age 50 years

Interventions

Diazepam 10 mg, n = 30

pregabalin 150 mg, n = 30

pregabalin 300 mg, n = 30

All given 1 hour preoperatively, and 12 hours later, when placebo was given to those initially given diazepam, and pregabalin 150 mg or 300 mg to those initially given pregabalin 150 mg or 300 mg (24 hr study)

Outcomes

Postoperative pain using 11-point numerical rating scale

Notes

Oxford quality score: R2, D2, W1 = 5/5

HUCH-EVO Committee and Paulo Foundation sponsored

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Yes

"computer generated random number table"

Allocation concealment?

Yes

"opaque containers"

Blinding?
All outcomes

Yes

"identical capsules"



Jokela 2008b

Methods

Randomised, double blind, parallel group. Single oral dose

Participants

Laparoscopic gynaecological surgery. Mean age 36 years

Interventions

Pregabalin 75 mg, n = 30

Pregabalin 150 mg, n = 30

Diazepam 5 mg, n = 30

all in addition to ibuprofen 800 mg

Outcomes

Postoperative pain using 11-point numerical rating scale

Notes

Oxford quality score: R2, D2, W1 = 5/5

HUCH-EVO Committee and Paulo Foundation sponsored

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Yes

"computer generated random number table"

Allocation concealment?

Yes

"opaque containers"

Blinding?
All outcomes

Yes

"identical capsules"



Lesser 2004

Methods

Randomised, double blind, parallel group, partial enriched enrolment. 5-day titration (5 weeks in total)

Participants

Painful diabetic neuropathy for 1-5 years, and pain at least 40/100 mm. Mean age 60 years, 40% female, 95% white

Interventions

Pregabalin 75 mg daily, n = 77

Pregabalin 300 mg daily, n = 81

Pregabalin 600 mg daily, n = 82,

Placebo daily, n = 97

Outcomes

Proportion of patients with ≥ 50% decrease in mean pain score between endpoint and baseline, and other outcomes

Notes

Oxford quality score: R2, D2, W1 = 5/5

Pfizer sponsored

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Yes

"random number table"

Allocation concealment?

Yes

Remote administration

Blinding?
All outcomes

Yes

double dummy technique



Mathiesen 2009

Methods

Randomised, double blind, parallel group. Single oral dose

Participants

Adult patients undergoing hip arthroplasty. Mean age 68 years

Interventions

Pregabalin 300 mg, n = 42

Pregabalin 300 mg + dexamethasone 8 mg, n = 42

Placebo, n = 42

Outcomes

24-hour postoperative morphine consumption, with pain scores at rest and on activity

Notes

Oxford quality score: R2, D2, W1 = 5/5

No pregabalin-related sponsorship mentioned

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Yes

"computer generated block randomisation"

Allocation concealment?

Yes

"no person was aware of assignment"

Blinding?
All outcomes

Yes

"identical capsules"



Mease 2008

Methods

Randomised, double blind, parallel group, partial enriched enrolment. 1-week titration for 600 mg dose (13 weeks in total)

Participants

Fibromyalgia according to ACR classification and pain of at least 40/100 mm in week before randomisation. Mean age 49 years, 94% female, 91% white

Interventions

Pregabalin 300 mg daily, n = 185

Pregabalin 450 mg daily, n = 183

Pregabalin 600 mg daily, n = 190

Placebo daily, n = 190

Outcomes

Proportion of patients with ≥ 50% decrease in mean pain score between endpoint and baseline, and other outcomes

Notes

Oxford quality score: R1, D1, W1 = 3/5

Pfizer sponsored

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

Stated to be randomised

Allocation concealment?

Unclear

Not described

Blinding?
All outcomes

Unclear

Stated to be double blind



Paech 2007

Methods

Randomised, double blind, parallel group. Single oral dose

Participants

Minor gynaecological surgery involving cervix and uterus, but without incision (dilation and curettage, hysteroscopy). Mean age 44 years

Interventions

Pregabalin 100 mg given orally 1 hour before surgical intervention (24 hour study), n = 45

Placebo, n = 45

Outcomes

Pain scores and opioid use over 24 hours

Notes

Oxford quality score: R2, D2, W1 = 5/5

Pfizer sponsored

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Yes

"computer derived random number sequence"

Allocation concealment?

Yes

"sealed opaque envelopes"

Blinding?
All outcomes

Yes

"identical capsules"



Richter 2005

Methods

Randomised, double blind, parallel group, no enriched enrolment. 2-week titration. (6 weeks in total)

Participants

Painful diabetic neuropathy for 1-5 years, and pain at least 40/100 mm. Mean age 57 years, 60% female, 84% white

Interventions

Pregabalin 150 mg daily, n = 79

Pregabalin 600 mg daily, n = 82

Placebo daily, n = 85

Outcomes

Proportion of patients with ≥ 50% decrease in mean pain score between endpoint and baseline, and other outcomes

Notes

Oxford quality score: R2, D2, W1 = 5/5

Pfizer sponsored

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Yes

"computer generated"

Allocation concealment?

Unclear

Not described

Blinding?
All outcomes

Yes

double dummy technique



Rosenstock 2004

Methods

Randomised, double blind, parallel group, partial enriched enrolment. No titration (8 weeks in total)

Participants

Painful diabetic neuropathy for 1-5 years, and pain at least 40/100 mm. Mean age 60 years, 56% female, 88% white

Interventions

Pregabalin 300 mg daily, n = 76

Placebo daily, n = 70

Outcomes

Proportion of patients with ≥ 50% decrease in mean pain score between endpoint and baseline, and other outcomes

Notes

Oxford quality score: R2, D1, W1 = 4/5

Pfizer sponsored

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Yes

"randomisation schedule"

Allocation concealment?

Unclear

Not described

Blinding?
All outcomes

Unclear

Not adequately described



Sabatowski 2004

Methods

Randomised, double blind, parallel group, partial enriched enrolment. 1-week fixed titration (8 weeks in total)

Participants

Painful postherpetic neuralgia 6 months after healing of herpes zoster skin rash and pain of at least 40/100 mm or numerical rating of at least 4/11 at baseline. Mean age 72 years, 45% female, 99% white

Interventions

Pregabalin 150 mg daily, n = 81

Pregabalin 300 mg daily, n = 76

Placebo daily, n = 81

Outcomes

Proportion of patients with ≥ 50% decrease in mean pain score between endpoint and baseline, and other outcomes

Notes

Oxford quality score: R2, D2, W1 = 5/5

Parke-Davis Pfizer sponsored

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Yes

"computer generated code"

Allocation concealment?

Unclear

Not described

Blinding?
All outcomes

Yes

"identical capsules"



Siddall 2006

Methods

Randomised, double blind, parallel group, no enriched enrolment

Participants

Spinal cord injury (paraplegia or tetraplegia) at least 1 year previously, non progressive 6 months, with chronic pain at least 3 months at least 40/100 mm. Mean age 50 years, 17% female, 97% white

Interventions

Pregabalin up to 600 mg daily, with variable titration (12 weeks in total), n = 70

Placebo, n = 67

Outcomes

Proportion of patients with ≥ 50% decrease in mean pain score between endpoint and baseline, and other outcomes

Notes

Oxford quality score: R2, D2, W1 = 5/5

Pfizer sponsored

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Yes

"computer generated"

Allocation concealment?

Unclear

Not described

Blinding?
All outcomes

Yes

"identical size colour taste and smell"



Stacey 2008

Methods

Randomised, double blind, parallel group, no enriched enrolment. Double blind phase 4 weeks, with at least two weeks of escalation allowed in flexible dose phase

Participants

Pain persisting for at least 3 months after healing of herpes zoster skin rash, with average daily pain score of at least 40 mm/100 mm. Mean age 67 years, 50% male, 96% white

Interventions

Pregabalin flexible dose (150-600 mg daily), n = 91

Fixed dose pregabalin 300 mg, n = 88

Placebo, n = 90

Outcomes

Proportion of patients with ≥ 50% decrease in mean pain score between endpoint and baseline, and other outcomes

Notes

Oxford quality score: R1, D2, W1 = 4/5

Pfizer sponsored

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

Stated to be randomised

Allocation concealment?

Unclear

Not described

Blinding?
All outcomes

Yes

"matching placebo"



Tolle 2008

Methods

Randomised, double blind, parallel group, no enriched enrolment. 1-week titration for 300/600 mg (withdrawing those not able to reach target dose) (12 weeks total)

Participants

Painful diabetic neuropathy for more than 1 year, and pain at least 40/100 mm. Mean age 59 years, 44% female, 96% white

Interventions

Pregabalin 150 mg daily, n = 99

Pregabalin 300 mg daily, n = 99

Pregabalin 600 mg daily, n = 101

Placebo daily, n = 96

Outcomes

Proportion of patients with ≥ 50% decrease in mean pain score between endpoint and baseline, and other outcomes

Notes

Oxford quality score: R1, D1, W1 = 3/5

Pfizer sponsored

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

Stated to be randomised

Allocation concealment?

Unclear

Not described

Blinding?
All outcomes

Unclear

Stated to be double blind



van Seventer 2006

Methods

Randomised, double blind, parallel group, no enriched enrolment. 1-week titration for 300/600 mg (withdrawing those not able to reach target dose) (12 weeks total)

Participants

Painful postherpetic neuralgia 6 months after healing of herpes zoster skin rash and pain of at least 40/100 mm or numerical rating of at least 4/11 at baseline. Mean age 71 years, 54% female, 99% white

Interventions

Pregabalin 150 mg daily, n = 87

Pregablin 300 mg daily, n = 98

Pregablin 600 mg daily, n = 90

Placebo daily, n = 93

Outcomes

Proportion of patients with ≥ 50% decrease in mean pain score between endpoint and baseline, and other outcomes

Notes

Oxford quality score: R1, D1, W1 = 3/5

Pfizer sponsored

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

Stated to be randomised

Allocation concealment?

Unclear

Not described

Blinding?
All outcomes

Unclear

Stated to be double blind



Vranken 2008

Methods

Randomised, double blind, parallel group, no enriched enrolment. Flexible dosing regimen

Participants

Severe central neuropathic pain lasting longer than 6 months, VAS more than 60/100 mm. Mean age 54 years, 48% female

Interventions

Pregabalin to a maximum of 600 mg, n = 20

Placebo, n = 20

Outcomes

Proportion of patients with ≥ 50% decrease in mean pain score between endpoint and baseline, and other outcomes

Notes

Oxford quality score: R2, D2, W1 = 3/5

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Yes

"automated assignment system"

Allocation concealment?

Unclear

"blinded treating physician"

Blinding?
All outcomes

Yes

"identical capsules"

D - double blind; n - number of participants; R - randomisation; W - withdrawals



Características de los estudios excluidos [ordenados por ID del estudio]

Study

Reason for exclusion

Reuben 2006

Excluded because of fabrication of data acknowledged by journal



Figuras

Figure 1

Methodological quality graph: review authors' judgements about each methodological quality item presented as percentages across all included studies.


Figure 1


Figure 2

Methodological quality summary: review authors' judgements about each methodological quality item for each included study.


Figure 2


Figure 3

Percentage of participants with at least 50% pain relief with placebo or four daily pregabalin doses at trial end in four painful conditions


Figure 3


Analysis 1.1

Comparison 1 Pregabalin 150 mg daily versus placebo, Outcome 1 At least 30% pain relief.


Analysis 1.1


Analysis 1.2

Comparison 1 Pregabalin 150 mg daily versus placebo, Outcome 2 At least 50% pain relief.


Analysis 1.2


Analysis 1.3

Comparison 1 Pregabalin 150 mg daily versus placebo, Outcome 3 Much or very much improved.


Analysis 1.3


Analysis 1.4

Comparison 1 Pregabalin 150 mg daily versus placebo, Outcome 4 Very much improved.


Analysis 1.4


Analysis 1.5

Comparison 1 Pregabalin 150 mg daily versus placebo, Outcome 5 Withdrawal - lack of efficacy.


Analysis 1.5


Analysis 1.6

Comparison 1 Pregabalin 150 mg daily versus placebo, Outcome 6 Somnolence.


Analysis 1.6


Analysis 1.7

Comparison 1 Pregabalin 150 mg daily versus placebo, Outcome 7 Dizziness.


Analysis 1.7


Analysis 1.8

Comparison 1 Pregabalin 150 mg daily versus placebo, Outcome 8 Withdrawal - adverse event.


Analysis 1.8


Analysis 2.1

Comparison 2 Pregabalin 300 mg daily versus placebo, Outcome 1 At least 30% pain relief.


Analysis 2.1


Analysis 2.2

Comparison 2 Pregabalin 300 mg daily versus placebo, Outcome 2 At least 50% pain relief.


Analysis 2.2


Analysis 2.3

Comparison 2 Pregabalin 300 mg daily versus placebo, Outcome 3 Much or very much improved.


Analysis 2.3


Analysis 2.4

Comparison 2 Pregabalin 300 mg daily versus placebo, Outcome 4 Very much improved.


Analysis 2.4


Analysis 2.5

Comparison 2 Pregabalin 300 mg daily versus placebo, Outcome 5 Withdrawal - lack of efficacy.


Analysis 2.5


Analysis 2.6

Comparison 2 Pregabalin 300 mg daily versus placebo, Outcome 6 Somnolence.


Analysis 2.6


Analysis 2.7

Comparison 2 Pregabalin 300 mg daily versus placebo, Outcome 7 Dizziness.


Analysis 2.7


Analysis 2.8

Comparison 2 Pregabalin 300 mg daily versus placebo, Outcome 8 Withdrawal - adverse event.


Analysis 2.8


Analysis 3.1

Comparison 3 Pregabalin 450 mg daily versus placebo, Outcome 1 At least 30% pain relief.


Analysis 3.1


Analysis 3.2

Comparison 3 Pregabalin 450 mg daily versus placebo, Outcome 2 At least 50% pain relief.


Analysis 3.2


Analysis 3.3

Comparison 3 Pregabalin 450 mg daily versus placebo, Outcome 3 Much or very much improved.


Analysis 3.3


Analysis 3.4

Comparison 3 Pregabalin 450 mg daily versus placebo, Outcome 4 Very much improved.


Analysis 3.4


Analysis 3.5

Comparison 3 Pregabalin 450 mg daily versus placebo, Outcome 5 Withdrawal - lack of efficacy.


Analysis 3.5


Analysis 3.6

Comparison 3 Pregabalin 450 mg daily versus placebo, Outcome 6 Somnolence.


Analysis 3.6


Analysis 3.7

Comparison 3 Pregabalin 450 mg daily versus placebo, Outcome 7 Dizziness.


Analysis 3.7


Analysis 3.8

Comparison 3 Pregabalin 450 mg daily versus placebo, Outcome 8 Withdrawal - adverse event.


Analysis 3.8


Analysis 4.1

Comparison 4 Pregabalin 600 mg daily versus placebo, Outcome 1 At least 30% pain relief.


Analysis 4.1


Analysis 4.2

Comparison 4 Pregabalin 600 mg daily versus placebo, Outcome 2 At least 50% pain relief.


Analysis 4.2


Analysis 4.3

Comparison 4 Pregabalin 600 mg daily versus placebo, Outcome 3 Much or very much improved.


Analysis 4.3


Analysis 4.4

Comparison 4 Pregabalin 600 mg daily versus placebo, Outcome 4 Very much improved.


Analysis 4.4


Analysis 4.5

Comparison 4 Pregabalin 600 mg daily versus placebo, Outcome 5 Withdrawal - lack of efficacy.


Analysis 4.5


Analysis 4.6

Comparison 4 Pregabalin 600 mg daily versus placebo, Outcome 6 Somnolence.


Analysis 4.6


Analysis 4.7

Comparison 4 Pregabalin 600 mg daily versus placebo, Outcome 7 Dizziness.


Analysis 4.7


Analysis 4.8

Comparison 4 Pregabalin 600 mg daily versus placebo, Outcome 8 Withdrawal - adverse event.


Analysis 4.8


Analysis 5.1

Comparison 5 Participants with at least one adverse event, Outcome 1 At least one adverse event.


Analysis 5.1


Analysis 6.1

Comparison 6 Participants with at least one serious adverse event, Outcome 1 At least one serious adverse event.


Analysis 6.1