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Antibiogramas combinados para las exacerbaciones agudas en la infección crónica por Pseudomonas aeruginosa en la fibrosis quística

Waters Valerie, Ratjen Felix
Fecha de la modificación significativa más reciente: 07 de mayo de 2008

Esta revisión debería citarse como: Waters Valerie, Ratjen Felix. Antibiogramas combinados para las exacerbaciones agudas en la infección crónica por Pseudomonas aeruginosa en la fibrosis quística (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

El tratamiento con antibióticos para las exacerbaciones pulmonares agudas en las personas con fibrosis quística (FQ) generalmente se elige en base a los resultados de los antibiogramas de fármacos individuales. Los antibiogramas combinados evalúan la eficacia de las combinaciones medicamentosas que incluyen a dos o tres antibióticos in vitro y, con frecuencia, pueden demostrar eficacia antimicrobiana contra las cepas de bacterias aisladas aún cuando los antibióticos individuales tengan poco o ningún efecto. Por lo tanto, la elección de los antibióticos en base a los antibiogramas combinados podría mejorar la respuesta al tratamiento en las personas con FQ con exacerbaciones agudas.

Objetivos

Comparar el tratamiento con antibióticos en base a los antibiogramas convencionales con el tratamiento con antibióticos en base a los antibiogramas combinados para el tratamiento de las exacerbaciones pulmonares agudas en la infección crónica por P. aeruginosa. en personas con FQ

Estrategia de búsqueda

Se identificaron estudios relevantes en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Fibrosis Quística (Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group).

Búsqueda más reciente: noviembre de 2007.

Criterios de selección

Ensayos controlados con asignación al azar y cuasialeatorios sobre el tratamiento con antibióticos en base a antibiogramas convencionales comparado con el tratamiento con antibióticos en base a antibiogramas combinados en el tratamiento para las exacerbaciones pulmonares agudas en la infección crónica por P. aeruginosa. en la FQ

Recopilación y análisis de datos

Ambos autores, de forma independiente, seleccionaron los ensayos, evaluaron su calidad y extrajeron los datos de los estudios elegibles. Además, los autores de la revisión establecieron contacto con los investigadores de los estudios para obtener mayor información.

Resultados principales

La búsqueda identificó un estudio elegible para su inclusión en la revisión. Este estudio evaluó de manera prospectiva si el uso de las pruebas de sensibilidad para combinaciones de múltiples antibióticos bactericidas (MCBT, por sus siglas en inglés, multiple combination bactericidal antibiotic testing) mejoraban los resultados clínicos en los participantes con exacerbaciones pulmonares agudas de FQ que estaban infectados por bacterias resistentes a múltiples fármacos. En el estudio, se asignaron al azar 132 participantes. Los investigadores del estudio proporcionaron datos específicos para los participantes que infectados por P. aeruginosa solamente para la medida de resultado primaria: el período de tiempo hasta la próxima exacerbación pulmonar. Para el "Tiempo hasta la próxima exacerbación pulmonar" en los participantes específicamente infectados por P. aeruginosa solamente, el cociente de riesgos instantáneos era de 0,82, a favor del grupo control (IC del 95%: 0,44 a 1,51) (p = 0,52). Los datos no evidenciaron que las pruebas de sensibilidad para combinaciones eran superiores a las pruebas de sensibilidad convencionales.

Conclusiones de los autores

Las pruebas actuales, limitadas a un estudio, indica que no hay pruebas suficientes para determinar el efecto de la elección de antibióticos en base a los antibiogramas combinados en comparación con la elección de los antibióticos en base a los antibiogramas convencionales en el tratamiento de las exacerbaciones pulmonares agudas en la infección crónica por P. aeruginosa en personas con FQ. Se necesita un ensayo internacional y multicéntrico amplio para investigar este tema más a fondo.

Esta revisión debería citarse como:
Waters Valerie, Ratjen Felix Antibiogramas combinados para las exacerbaciones agudas en la infección crónica por Pseudomonas aeruginosa en la fibrosis quística (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

La causa principal de muerte en las personas con fibrosis quística (FQ) se debe a la infección pulmonar crónica. Actualmente, las personas con FQ viven más tiempo debido al uso dinámico de antibióticos para tratar las infecciones pulmonares. Tradicionalmente, se eligen los antibióticos en base a los resultados de las pruebas de laboratorio de cada antibiótico por separado contra la bacteria que se encuentra en los pulmones de un paciente con FQ. Los antibióticos evaluados en combinación pueden tener actividad contra una bacteria, aunque evaluados individualmente sean ineficaces. Sin embargo, no está claro si la elección de los antibióticos para tratar las infecciones pulmonares causadas por Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) en las personas con FQ, en base a los resultados de las pruebas para combinaciones de antibióticos es mejor que la elección de los antibióticos en base a los resultados de los antibióticos evaluados por separado.

La búsqueda identificó un estudio que se trataba de responder a esta pregunta y reunía los requisitos para su inclusión en la revisión. Era un estudio clínico controlado con asignación al azar, multicéntrico, doble ciego. El estudio evaluaba si el uso de los resultados de las pruebas para combinaciones de antibióticos versus las pruebas de antibióticos por separado mejora los resultados clínicos en las personas con FQ e infecciones pulmonares. El estudio asignó al azar a 132 personas con FQ, la mayoría con infección pulmonar por P. aeruginosa. Los investigadores del estudio pudieron proporcionar los datos específicos de los pacientes infectados exclusivamente por P. aeruginosa para el tiempo hasta la próxima infección pulmonar. La elección de los antibióticos para tratar las infecciones pulmonares por P. aeruginosa en las personas con FQ en base a los resultados de las pruebas para combinaciones de antibióticos no produjo un lapso de tiempo más largo hasta la próxima infección pulmonar en comparación con la elección de los antibióticos en base a los resultados de las pruebas de antibióticos por separado.

El estudio estaba limitado por el hecho de que no estaba diseñado para evaluar específicamente a las personas con FQ e infecciones por P. aeruginosa . Además, la elección de los antibióticos para tratar las infecciones pulmonares en la FQ en base a las pruebas para combinaciones de antibióticos puede ser útil sólo en los pacientes en los que ya haya fracasado el tratamiento elegido en base a las pruebas de los antibióticos por separado. Los estudios futuros que aborden estas inquietudes requerirán la colaboración internacional debido al número limitado de personas con FQ que cumplen con estos criterios.


ANTECEDENTES

Descripción de la enfermedad

La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad genética más común que amenaza la vida en la población caucásica y la insuficiencia respiratoria causada por la infección pulmonar crónica es la principal causa de muerte en personas con FQ (Gibson 2003). Habitualmente, se detecta inicialmente Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae en los cultivos respiratorios. Con el transcurso del tiempo, las personas con FQ se infectan crónicamente por cepas mucoides de Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) lo que está asociado con deterioro de la función pulmonar y mayores síntomas (Burns 2001; Henry 1992; Kosorok 2001; Pamukcu 1995).

Descripción de la intervención

Durante las últimas décadas, la esperanza de vida de las personas con FQ ha aumentado significativamente, en parte debido al tratamiento agresivo con antibióticos para las infecciones respiratorias (Gibson 2003). La atención estándar para el tratamiento de las exacerbaciones pulmonares incluye el uso de antibióticos intravenosos (i.v.). Las cepas bacterianas aisladas de las vías respiratorias de las personas con FQ comúnmente se someten a pruebas in vitro de sensibilidad a los antibióticos. Los antibiogramas convencionales in vitro se realizan en morfotipos, o tipos de colonias de bacterias, seleccionados como P. aeruginosa. Sin embargo, puede haber una gran variabilidad en los modelos de sensibilidad a los antibióticos de los diferentes morfotipos e incluso de las colonias individuales del mismo morfotipo de P. aeruginosa (Foweraker 2005). Por lo tanto, los antibiogramas convencionales pueden subestimar la resistencia y los resultados no suelen ser reproducibles. Aunque se ha demostrado que los antibiogramas in vitro son beneficiosos para orientar la elección de antibióticos para las infecciones pulmonares en personas que no tienen FQ, la función de las pruebas convencionales de sensibilidad en la orientación del tratamiento de las exacerbaciones pulmonares en las personas con FQ está menos claro (Gaillard 1995; Smith 2003). En realidad, los médicos con frecuencia pasarán por alto los resultados de las pruebas de sensibilidad de las cepas bacterianas obtenidas durante una exacerbación pulmonar si el individuo está mejorando con antibióticos intravenosos.

De qué manera podría funcionar la intervención

Si los antibiogramas convencionales identifican una cepa resistente a múltiples fármacos en las vías respiratorias de un individuo con FQ, se pueden realizar en esa cepa antibiogramas combinados. Este tipo de pruebas a menudo muestra que las combinaciones de dos o tres antibióticos tienen actividad in vitro contra una cepa bacteriana aislada cuando los antibióticos individuales tienen poca o ninguna actividad (Aaron 2000; Saiman 1996). Aunque el tratamiento con antibióticoterapia combinada puede ser mejor que el tratamiento con un solo antibiótico para tratar las exacerbaciones de la FQ causadas por P. aeruginosa (Smith 1999), la elección de los antibióticos en base a antibiogramas combinados de múltiples antibióticos (MCBT), un tipo de antibiograma combinado, puede no afectar los resultados clínicos (Aaron 2005).

Tanto las pruebas convencionales como las pruebas para combinaciones de antibióticos generalmente se realizan en bacterias que crecen a base de plancton o en "flotación libre". Existen pruebas en aumento de que una bacteria como la P. aeruginosa en realidad crece como un biocapa o una "capa de solución viscosa" en las vías respiratorias de las personas con FQ con infecciones pulmonares crónicas (Drenkard 2002; Singh 2000). Las biocapas son comunidades de bacterias insertas en una matriz exopolisacárida y son sumamente resistentes a los antibióticos (Prince 2002). Se ha trabajado para desarrollar antibiogramas en base al crecimiento de las biocapas de las bacterias en lugar del crecimiento a base de plancton, con la finalidad de imitar la fisiopatología pulmonar en la FQ (Ceri 1999; Moskowitz 2004; Moskowitz 2005). Aunque los antibiogramas para biocapas de cepas de P. aeruginosa han demostrado perfiles de sensibilidad diferentes y más resistentes, aún no se ha determinado el efecto de estos resultados sobre los resultados del tratamiento.

Por qué es importante realizar esta revisión

Considerando las incertidumbres descritas, se procuró comparar el tratamiento con antibióticos en base a los antibiogramas convencionales con el tratamiento con antibióticos en base a los antibiogramas combinados, para el tratamiento de las exacerbaciones pulmonares agudas en la FQ.


OBJETIVOS

El objetivo era comparar el tratamiento con antibióticos en base a antibiogramas convencionales con el tratamiento con antibióticos en base a los antibiogramas combinados, para el tratamiento de las exacerbaciones pulmonares agudas en las personas con FQ e infección crónica por P. aeruginosa.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Ensayos controlados con asignación al azar (ECAs) y cuasialeatorios.

Tipos de participantes

Adultos y niños (con todos los niveles de gravedad de la enfermedad) diagnosticados con FQ, confirmada con prueba de sudor, evaluación genética o ambas, con una exacerbación pulmonar aguda por P. aeruginosa.

Tipos de intervención

La intervención era el tratamiento con antibióticos en base a los antibiogramas convencionales en comparación con el tratamiento con antibióticos en base a los antibiogramas combinados, para el tratamiento de las exacerbaciones pulmonares agudas en la FQ debido a la infección crónica por P. aeruginosa.

La exacerbación pulmonar aguda fue definida según los síntomas, los resultados del examen de tórax y el cambio en el volumen expiratorio forzado en un segundo (Rosenfeld 2001). La infección crónica fue definida del siguiente modo: cuando se medía mensualmente durante un período de 12 meses, más del 50% de los meses en los que se habían tomado las muestras, mostraron cultivos positivos de P. aeruginosa (Lee 2003).

Tipos de medidas de resultado

Se planificó medir los resultados a menos de una semana, una a dos semanas, más de dos semanas a tres semanas, más de tres semanas a cuatro semanas; la medida de resultado “Tiempo hasta la próxima exacerbación pulmonar” se mediría en intervalos mensuales después de estos puntos temporales. También se considerarían las medidas de resultado evaluadas en otros puntos temporales.

Medidas de resultado primarias

Función pulmonara) volumen expiratorio forzado en un segundo (VEF1) (l/min o porcentaje teórico)b) capacidad vital forzada (CVF) (l/min o porcentaje teórico)Tiempo hasta la siguiente exacerbación pulmonar

Medidas de resultado secundarias

Calidad de vidaDuración de la estancia hospitalariaDensidad bacteriana del esputo medida en unidades formadoras de colonias/ml (UFC/ml)Eventos adversosMortalidad


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group

Búsquedas electrónicas

Se identificaron ensayos pertinentes a partir del Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Fibrosis Quística mediante los términos "susceptibility testing" o "sensitivity testing".

El Registro Especializado de Ensayos Controlados sobre Fibrosis Quística se compila a partir de búsquedas electrónicas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Registre Of Controlled Trials, CENTRAL) (actualizado cada número nuevo de The Cochrane Library), búsquedas trimestrales en MEDLINE, una búsqueda en EMBASE hasta 1995 y la búsqueda manual prospectiva de dos revistas - Pediatric Pulmonology y Journal of Cystic Fibrosis. Los trabajos no publicados se identificaron mediante búsquedas en los libros de resúmenes de los tres congresos más importantes de fibrosis quística: la International Cystic Fibrosis Conference; la European Cystic Fibrosis Conference y la North American Cystic Fibrosis Conference. Para ver todos los detalles de las actividades de búsqueda en el registro, consultar las secciones pertinentes del Módulo del Grupo Cochrane de Fibrosis Quística.

Fecha de la búsqueda más reciente en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Fibrosis Quística (Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group): noviembre de 2007.

También se verificó el sitio Web www.clinicaltrials.gov patrocinado por the National Institutes of Health (NIH) para identificar cualquier estudio en curso con potenciales resultados provisionales.

Búsqueda de otros recursos

También se verificaron las listas de referencias de todos los ensayos identificados para obtener ensayos relevantes adicionales.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Selección de los estudios

Los dos autores (VW, FR) aplicaron de forma independiente los criterios de inclusión a todos los potenciales ensayos. Los revisores no estuvieron cegados a los ensayos. Si hubiera ocurrido un desacuerdo, habría sido resuelto por una tercera persona (Nikki Jahnke [NJ]).

Extracción y procesamiento de los datos

Mediante un formulario para la obtención de datos, los revisores VW y FR obtuvieron los datos de forma independiente a partir de informes publicados o de los investigadores. Cualquier desacuerdo hubiese sido resuelto por una tercera persona (NJ). Además de la información acerca de las referencias del estudio y los revisores y la comprobación de la elegibilidad del estudio, el formulario para la obtención de datos incluía información acerca de los métodos del estudio (por ejemplo, duración del estudio, tipo de ensayo, cegamiento, número de abandonos y potenciales factores de confusión). También se informaron en el formulario las características de los participantes del estudio, incluida la edad, el sexo y el ámbito. La intervención, específicamente el tratamiento con antibióticos, también se describió con respecto al tipo de antibiótico, la vía de la administración, las dosis y la duración del tratamiento. Se extrajeron los datos de todos los participantes asignados al azar en el ensayo. Cuando fue posible, se registró el cambio medio (antes y después del tratamiento con antibióticos) en el VEF1 y la CVF, la puntuación media de la calidad de vida después del tratamiento con antibióticos, la estancia hospitalaria media, el cambio medio en la densidad bacteriana del esputo (antes y después del tratamiento con antibióticos) y el número de eventos adversos y la mortalidad. Para cada valor medio, también se obtuvo la desviación estándar. Para el tiempo hasta la próxima exacerbación, se registró la prueba del rango logarítmico y del modelo de Cox.

Evaluación del riesgo de sesgo en los estudios incluidos

Los autores VW y FR evaluaron de forma independiente el riesgo de sesgo de los ensayos seleccionados utilizando los siguientes criterios (Jüni 2001).

Evaluación de la generación de secuencias de asignación

Se evaluó la generación de la secuencia de asignación de cada ensayo:

Adecuada: sí la secuencia de asignación es apropiada para prevenir el sesgo de selección (es decir, tabla de números aleatorios, sorteo de sobres, moneda al aire, lanzamiento de dados, etc.);Inadecuada: sí la secuencia de asignación pudiera estar relacionada con el pronóstico, y por lo tanto, podría introducir sesgo de selección (es decir, asignar participantes en base al número de historia clínica, la fecha de nacimiento, la fecha de admisión etc.);Incierta: sí el ensayo se describió como aleatorio, pero no se describió el método utilizado para generar la secuencia de asignación.

Evaluación de la ocultación de las secuencias de asignación

También se evaluó el método usado para ocultar las secuencias de asignación en cada ensayo:

Adecuada: sí los participantes y los investigadores no pueden predecir a qué grupo será asignado el participante (es decir, envases del fármaco codificados, asignación al azar central, sobres numerados, cerrados, opacos etc.);Inadecuada: sí los participantes y los investigadores pueden predecir a qué grupo será asignado el participante, y por lo tanto, se introduce el sesgo de selección (es decir, esquema de asignación abierto, sobres no opacos, etc.);Incierta: sí no se describe el método de ocultación de la secuencia de asignación.

Evaluación del cegamiento

Para determinar la posibilidad sesgo de realización y de detección, se evaluó cada ensayo en lo que se refiere al grado de cegamiento:

se ciega al participante a la asignación;se ciega al profesional de la salud a la asignación del participante;se ciega al investigador que mide los resultados del estudio a la asignación del participante.

Evaluación del seguimiento

Para evaluar la posibilidad de sesgo de deserción, se examinó cada ensayo en lo que se refiere a:

si se declaraba cuántos participantes se perdieron durante el seguimiento y por qué se perdieron;si se usaba un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) (es decir, la inclusión en el análisis final de todos los participantes asignados al azar en el estudio, en los grupos en los que habían sido asignados, independientemente de lo que sucedió posteriormente).

Incorporación de las evaluaciones de la validez de los estudios en las revisiones

Se propuso evaluar el peso de los estudios según la inversa de la varianza de la medida de efecto estimada. Si se considerara que había un alto riesgo de sesgo, se investigarían sus efectos con un análisis de sensibilidad (ver abajo).

Medidas del efecto del tratamiento

Para los datos dicotómicos, se recopiló la información sobre los participantes asignados al azar a cada grupo de tratamiento, en base a un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis). Se propuso incluir en el análisis, los resultados provisionales de participantes individuales asignados al azar en los estudios en curso. Para cada meidda de resultado de los estudios, se planificó definir puntos temporales de acuerdo a cuándo se evaluaran (menos de 1 semana, de 1 a 2 semanas, más de 2 semanas a 3 semanas, más de 3 semanas a 4 semanas). Las medidas de resultado del estudio se analizaron por separado según estos puntos temporales. Ya que se identificó sólo un estudio para su inclusión en la revisión, no fue necesario combinar los resultados de diferentes estudios. Sin embargo, para las futuras actualizaciones, cuando se incluyan más estudios, se plantea agrupar el efecto del tratamiento entre los estudios para determinar odds ratio o la diferencia de medias ponderada para cada medida de resultado de los estudios.

Para los datos continuos, se estimó la diferencia entre los valores medios (diferencia de medias ponderada) del efecto del tratamiento para cada grupo. Como estadísticas de resumen entre los ensayos, se usará la diferencia de medias (DM) si se usa la misma escala o la diferencia de medias estandarizada (DME) si se usan diferentes escalas (por ejemplo, las medidas de calidad de vida). Para los datos del tiempo transcurrido hasta el evento, la mayoría de los estudios usan el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier. De esta manera, se registraron las estimaciones del rango logarítmico y el modelo de Cox para posteriormente resumir los datos del tiempo transcurrido hasta el evento como cociente de riesgos instantáneos con intervalos de confianza del 95% (IC) (Higgins 2008; Parmar 1998).

Cuestiones relativas a la unidad de análisis

Si en el futuro se identifican estudios adicionales, se incluirán los datos de los ensayos de diseño aleatorio grupal, si la información está disponible. Para los ensayos de diseño aleatorio grupal, se estimará el coeficiente de correlación intragrupo (CCI) según Donner (Donner 2001).

Manejo de los datos que faltaban

Aunque un verdadero análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) debe incluir a todos los participantes asignados al azar, independientemente si se compilaron sus resultados, en realidad, generalmente los datos no se encuentran disponibles para los participantes que se pierden durante el seguimiento. Éste no era el caso en el único estudio incluido en la revisión. Sin embargo, para las futuras actualizaciones, se realizará un análisis de casos disponible (analizando datos para cada uno de los participantes para quienes se obtiene el resultado) en estas situaciones. Se obtendrán e informarán en el formulario para la obtención de datos los porcentajes de los participantes para los cuales no se obtuvieron datos de las medidas de resultado. Se incluirán solamente los datos de los participantes cuyos resultados se conocen, al usar como denominador el número total de personas que completaron el ensayo para el resultado específico en cuestión. La variación en el grado de datos que falten entre los estudios también se considerará como una posible fuente de heterogeneidad.

Evaluación de la heterogeneidad

En la realización de un metanálisis, se mediría la variabilidad de los resultados entre los ensayos (heterogeneidad) mediante el método I2 esbozado por Higgins (Higgins 2003). La cantidad de I2 describe el porcentaje de la diferencia total entre los estudios debido a la heterogeneidad y no al azar. Se calcula mediante el uso de la estadística de heterogeneidad Cochrane y los grados de libertad. Las puntuaciones I2 pueden variar entre 0 y 100 %. Un valor del 0% indica que no se observa heterogeneidad, y los valores mayores indican heterogeneidad en aumento. Un valor superior al 50% puede ser considerado como heterogeneidad significativa.

Evaluación de los sesgos de notificación

Dado que la búsqueda sólo identificó un estudio, se evaluará el sesgo de notificación en las actualizaciones futuras. Para evaluar si la revisión está sujeta al sesgo de publicación, se realizará un gráfico en embudo (funnel plot). En ausencia de sesgo, el gráfico se asemeja a un embudo simétrico invertido (Higgins 2008). Si hay asimetría, se considerará el sesgo de publicación y otras razones (como el sesgo de ubicación, la heterogeneidad verdadera, la calidad metodológica deficiente de los estudios más pequeños, etc.) como causa potencial.

Síntesis de los datos

Sólo se identificó un estudio para su inclusión en la revisión. Para las actualizaciones futuras, cuando se incluyan más estudios, se propuso combinar múltiples estudios del siguiente modo. Si los estudios son clínicamente demasiado diversos (por ejemplo, diferentes duraciones del tratamiento con antibióticos), no se realizará un metanálisis. Si los estudios se consideran lo suficientemente clínicamente similares como para combinarlos y cuando no haya heterogeneidad significativa, se derivarán las estimaciones agrupadas del efecto mediante un modelo de efectos fijos. Si hay heterogeneidad estadística, se investigará según se describe a continuación y se realizará un metanálisis de efectos aleatorios para incorporar la heterogeneidad entre los ensayos.

Análisis de subgrupos e investigación de la heterogeneidad

Si se encontrara heterogeneidad significativa (evaluación según lo detallado anteriormente y p < 0,10 por la prueba Q) (Higgins 2008), se explorarán sus causas potenciales (es decir, diferentes tipos de antibiogramas, diferentes poblaciones de participantes, etc.) y si fuera posible, se realizarán análisis de subgrupos de los estudios. Por ejemplo, los resultados de los estudios pueden variar si se usan diferentes tipos de antibiogramas combinados (por ejemplo, MCBT en comparación con las pruebas por dilución con el método de "tablero de damas" ["checkboard"]). Además, los resultados pueden variar si un estudio tiene más participantes adultos que pueden producir esputo (una muestra más exacta potencialmente con resultados de sensibilidad más fiables) y otro estudio tiene más participantes pediátricos en los que sólo se pueden hacer hisopados faríngeos (una muestra de las vías respiratorias menos fiable).

Análisis de sensibilidad

Cuando se incluyan más estudios en la revisión, se realizará un análisis de sensibilidad para determinar la solidez de los resultados. Se investigará si el cambio de los estudios que están incluidos, en base a la evaluación de la calidad metodológica (inclusión o exclusión de ECC, inclusión o exclusión de ensayos que informan grados de cegamiento, etc.) o el cambio del modelo estadístico elegido (es decir, el modelo de efectos aleatorios en comparación con un modelo de efectos fijos) cambia los resultados de la revisión. Si los análisis de sensibilidad no cambian sustancialmente los resultados, se fortalece la confianza que pueda atribuirse a tales resultados.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Ver: Características de los estudios incluidos.

Resultados de la búsqueda

La búsqueda identificó un estudio elegible para su inclusión en la revisión (Aaron 2005).

Estudios incluidos

El único estudio incluido era un estudio clínico controlado con asignación al azar, multicéntrico, doble ciego que evaluó de manera prospectiva si el uso de las pruebas de sensibilidad para combinaciones de antibióticos mejoraba los resultados clínicos en los participantes con exacerbaciones pulmonares agudas en la FQ infectados por bacterias resistentes a múltiples fármacos. Se asignó al azar a los participantes que desarrollaron una exacerbación de la enfermedad pulmonar a recibir un ciclo de 14 días de dos antibióticos intravenosos cualquiera (rotulados "antibiótico #1" y "antibiótico #2") elegidos en base a los resultados del cultivo del esputo y las pruebas de sensibilidad convencionales o el resultado de las pruebas MCBT. Los individuos cumplían con los requisitos para su inclusión en el estudio sí tenían un diagnóstico confirmado de FQ, tenían al menos 12 años de edad, podían producir esputo espontáneamente para realizar un cultivo y estaban infectados crónicamente por P. aeruginosa resistente a múltiples fármacos, el complejo Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia o Achromobacter xylosoxidans. Aunque el estudio incluía participantes que estaban infectados por diferentes tipos de microorganismos resistentes a múltiples fármacos, la mayoría estaba infectada por P. aeruginosa (67,2% del grupo de MCBT y 57,4% del grupo control). Los revisores proporcionaron los datos específicos para los participantes que sólo estaban infectados por P. aeruginosa para la medida de resultado primaria del estudio; sin embargo, la información acerca de los participantes en estudio proporcionada a continuación es pertinente a la cohorte de estudio en su totalidad. La medida de resultado primaria del estudio era el tiempo desde la asignación al azar hasta la próxima exacerbación pulmonar del participante y correspondía con la duración del seguimiento del paciente. Las mediciones de resultados se tomaron e informaron para el día cero y el día 14 del tratamiento con antibióticos.

Se asignó al azar a 132 participantes en el estudio; 64 al grupo tratado en base a las MCBT y 68 al grupo tratado en base a las pruebas convencionales (control). Los 132 participantes recibieron el tratamiento asignado y los 132 participantes se incluyeron en el análisis final. La media de edad (DE) de los pacientes del grupo de MCBT fue de 29,5 años (8,2) y la del grupo control fue de 25,8 años (6,5). En el grupo de MCBT, 29 participantes eran hombres y 35 eran mujeres, y en el grupo control, 31 eran hombres y 37 eran mujeres. Al inicio del estudio, el VEF1 (DE) en el grupo de MCBT fue de 1,67 l (0,66), y en el grupo control, 1,63 l (0,67). El número de participantes con diabetes fue de 15 (23,4%) en el grupo de MCBT y 13 (19,1%) en el grupo control. El número de participantes con insuficiencia pancreática fue de 63 (98,4%) del grupo de MCBT y 65 (95,6%) del grupo control. El número de participantes con enfermedad hepática fue de 6 (9,4%) en el grupo de MCBT y 8 (11,8%) en el grupo control.


CALIDAD METODOLÓGICA

Ver Riesgo de sesgo en los estudios incluidos


RESULTADOS

Ver: Características de los estudios incluidos.

Resultados de la búsqueda

La búsqueda identificó un estudio elegible para su inclusión en la revisión (Aaron 2005).

Estudios incluidos

El único estudio incluido era un estudio clínico controlado con asignación al azar, multicéntrico, doble ciego que evaluó de manera prospectiva si el uso de las pruebas de sensibilidad para combinaciones de antibióticos mejoraba los resultados clínicos en los participantes con exacerbaciones pulmonares agudas en la FQ infectados por bacterias resistentes a múltiples fármacos. Se asignó al azar a los participantes que desarrollaron una exacerbación de la enfermedad pulmonar a recibir un ciclo de 14 días de dos antibióticos intravenosos cualquiera (rotulados "antibiótico #1" y "antibiótico #2") elegidos en base a los resultados del cultivo del esputo y las pruebas de sensibilidad convencionales o el resultado de las pruebas MCBT. Los individuos cumplían con los requisitos para su inclusión en el estudio sí tenían un diagnóstico confirmado de FQ, tenían al menos 12 años de edad, podían producir esputo espontáneamente para realizar un cultivo y estaban infectados crónicamente por P. aeruginosa resistente a múltiples fármacos, el complejo Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia o Achromobacter xylosoxidans. Aunque el estudio incluía a participantes que estaban infectados por diferentes tipos de microorganismos resistentes a múltiples fármacos, la mayoría estaba infectada por P. aeruginosa (67,2% del grupo de MCBT y 57,4% del grupo control). Los revisores proporcionaron los datos específicos para los participantes que sólo estaban infectados por P. aeruginosa para la medida de resultado primaria del estudio; sin embargo, la información acerca de los participantes en estudio proporcionada a continuación es pertinente a la cohorte de estudio en su totalidad. La medida de resultado primaria del estudio era el tiempo desde la asignación al azar hasta la próxima exacerbación pulmonar del participante y correspondía con la duración del seguimiento del paciente. Las mediciones de resultados se tomaron e informaron para el día cero y el día 14 del tratamiento con antibióticos.

Se asignó al azar a 132 participantes en el estudio; 64 al grupo tratado en base a las MCBT y 68 al grupo tratado en base a las pruebas convencionales (control). Los 132 participantes recibieron el tratamiento asignado y los 132 participantes se incluyeron en el análisis final. La media de edad (DE) de los pacientes del grupo de MCBT fue 29,5 años (8,2) y la del grupo control fue 25,8 años (6,5). En el grupo de MCBT, 29 participantes eran hombres y 35 eran mujeres, y en el grupo control, 31 eran hombres y 37 eran mujeres. Al inicio del estudio, el VEF1 (DE) en el grupo de MCBT fue de 1,67 l (0,66), y en el grupo control, 1,63 l (0,67). El número de participantes con diabetes fue de 15 (23,4%) en el grupo de MCBT y 13 (19,1%) en el grupo control. El número de participantes con insuficiencia pancreática fue de 63 (98,4%) del grupo de MCBT y 65 (95,6%) del grupo control. El número de participantes con enfermedad hepática fue de 6 (9,4%) en el grupo de MCBT y 8 (11,8%) en el grupo control.

Riesgo de sesgo en los estudios incluidos

En el ensayo incluido, el riesgo de sesgo era mínimo.

Asignación

La asignación de los participantes se realizó a través de una lista aleatoria generada por un sistema informático de las dos asignaciones de tratamientos colocados en grupos de cuatro y se estratificaron por sitio. Por lo tanto, la asignación de la intervención se calificó como adecuada. La asignación al azar se hizo centralmente por la farmacia de investigación. El personal de investigación, los participantes y los cuidadores desconocían la asignación. Por lo tanto, la ocultación de la asignación fue calificada como adecuada.

Cegamiento

La persona responsable de la atención del participante, el participante y el evaluador de resultado fueron cegados.

Seguimiento y exclusiones

Los 132 participantes que recibieron una intervención fueron incluidos en el análisis final (análisis del tipo intención de tratar [intentio-to-treat anaylsis]). No había retiros del estudio.

Efectos de las intervenciones
Medidas de resultado primarias
1. Función pulmonar
a) volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) (l/min o % teórico)

Los datos específicos para los participantes con infección causada por P. aeruginosa solamente no estaban disponibles para este resultado.

b) capacidad vital forzada (CVF) (l/min o % teórico)

Los datos específicos para los participantes con infección causada por P. aeruginosa solamente no estaban disponibles para estea medida deresultado.

2. Tiempo hasta la siguiente exacerbación pulmonar

Siete participantes (3 del grupo de MCBT y 4 del grupo control) no presentaron una exacerbación pulmonar posterior durante el período de seguimiento del estudio (hasta 4,5 años). En base a la información enviada a los autores de la revisión directamente por el investigador del estudio, para los participantes específicamente infectados por P. aeruginosa solamente, el cociente de riesgos instantáneos para la exacerbación posterior fue de 0,82 para el grupo de pruebas convencionales (control) en comparación con el grupo de MCBT (IC del 95%: 0,44 a 1,51) (p = 0,52) (Aaron 2005).

Medidas de resultado secundarias
1. Calidad de vida

Aunque el estudio incluido midió la disnea mediante la puntuación transitional dyspnoea index, el estudio no tenía una medición validada de la calidad de vida (Aaron 2005).

2. Duración de la estancia hospitalaria

Los datos específicos para los participantes con infección causada por P. aeruginosa solamente no estaban disponibles para esta medida de resultado.

3. Densidad bacteriana del esputo medida en unidades formadoras de colonias/ml (UFC/ml)

Los datos específicos para los participantes con infección causada por P. aeruginosa solamente no estaban disponibles para esta medida de resultado.

4. Eventos adversos

Los datos específicos para los participantes con infección causada por P. aeruginosa solamente no estaban disponibles para esta medida de resultado. Sin embargo, el estudio informó eventos adversos graves para todos los participantes. Hubo dos eventos adversos graves (1 caso de erupción cutánea alérgica y 1 caso de hepatitis reversible) en el grupo de MCBT y siete eventos adversos graves en el grupo control (5 casos de la erupción cutánea alérgica y dos muertes debido a insuficiencia respiratoria; p = 0,17).

5. Mortalidad

Los datos específicos para los participantes con infección causada por P. aeruginosa solamente no estaban disponibles para esta medida de resultado. Sin embargo, el estudio informó dos muertes en la cohorte de estudio en su totalidad.


DISCUSIÓN

El estudio de Aaron reveló que el uso de las MCBT para guiar el tratamiento con antibióticos de las personas con FQ con exacerbaciones pulmonares agudas por P. aeruginosa no prolongó el tiempo hasta las exacerbaciones pulmonares posteriores (Aaron 2005). Cabe destacar que los resultados de este estudio se basan en un método de antibiograma combinado (MCBT). Pueden no ser generalizables a otras metodologías como las pruebas por dilución con el método de "tablero de damas" ("checkerboard"). Las principales ventajas del estudio eran la calidad de los métodos y la elección de una medida de resultado primario clínicamente relevante. Si los antibióticos elegidos en base a la prueba MCBT fueran más eficaces que los antibióticos elegidos en base a las pruebas convencionales, sería de esperar que la carga bacteriana pulmonar disminuyera más en el grupo de MCBT que en el grupo control, lo que causaría un lapso de tiempo mayor hasta la siguiente exacerbación (Regelmann 1990; Smith 1999). El estudio de Aaron, sin embargo, tenía suficiente poder estadístico como para detectar una diferencia en el tiempo hasta la próxima exacerbación pulmonar en las personas con FQ infectadas por diferentes tipos de bacterias gramnegativas resistentes a múltiples fármacos y no para las personas con FQ infectadas por P. aeruginosa solamente. Había otras limitaciones al estudio. La primera tiene que ver con la aplicabilidad del estudio. Cualquier individuo con FQ infectado crónicamente por bacterias gramnegativas resistentes a múltiples fármacos reunía los requisitos para su inclusión en el estudio. En la práctica, se tiende a reservar la prueba MCBT para los individuos en los cuales fracasa el tratamiento con antibióticos elegido empíricamente o que tienen cepas bacterianas respiratorias que son resistentes a todos los antibióticos probados por los métodos convencionales. Es posible que el uso de la prueba MCBT pueda mejorar los resultados en este subgrupo de personas con FQ. Sería difícil realizar un estudio para abordar esta pregunta dado el limitado número de individuos en este subgrupo de la población con FQ. Otra limitación es que el estudio sólo tenía suficiente poder estadístico como para mostrar un aumento mínimo del 79% del período de tiempo hasta la próxima exacerbación. No tenía suficiente poder como para detectar un aumento más pequeño del lapso de tiempo hasta la próxima exacerbación. Dada la naturaleza multifactorial de las exacerbaciones pulmonares en la FQ, es improbable que sólo la elección de los antibióticos pueda duplicar el período de tiempo hasta la próxima exacerbación. Por lo tanto, no es posible excluir un efecto más pequeño del tratamiento guiado con la prueba MCBT. En el estudio incluido, una persona prescribía los antibióticos para el grupo de MCBT, mientras que varios médicos individuales prescribían los antibióticos para el grupo control. Aunque se realizó de esta manera para simular las condiciones de la "vida real", este método introduce un grado significativo de variabilidad que los revisores no pudieron controlar, ya que no existe un método estandarizado para elegir los antibióticos. Además, la elección de los antibióticos en base a su capacidad de matar bacterias in vitro puede no ser tan importante como sus potenciales efectos antiinflamatorios. Los investigadores del estudio señalan correctamente que el uso de antibióticos como la azitromicina, que no tiene efectos bactericidas contra la P. aeruginosa, pero puede tener un efecto antiinflamatorio, se ha asociado con mejoría clínica en las personas con FQ (Equi 2002; Saiman 2003). Además, la prueba de los antibióticos contra las bacterias que crecen en base a plancton, o en "flotación libre", en el laboratorio puede no reflejar con exactitud el ambiente en el pulmón del paciente con FQ. Se conoce que la P. aeruginosa, por ejemplo, crece como un biocapa, o una capa de solución viscosa, en el esputo de las personas con FQ (Drenkard 2002; Singh 2000). Por lo tanto, los antibiogramas en base al crecimiento de la P. aeruginosa en biocapas puede ser una manera más racional de elegir los antibióticos para tratar las exacerbaciones pulmonares y puede mejorar los resultados clínicos en las personas con FQ.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

La evidencia actual, limitada a un estudio, indica que no hay pruebas suficientes para determinar el efecto de la elección de los antibióticos en base a los antibiogramas combinados en comparación con la elección de los antibióticos en base a los antibiogramas convencionales en el tratamiento de las exacerbaciones pulmonares agudas y la infección crónica por P. aeruginosaen las personas con FQ.

Implicaciones para la investigación

Se necesita un estudio más amplio, con el poder estadístico adecuado, para determinar si los antibiogramas combinados pueden ser beneficiosas en las personas con FQ específicamente infectadas por P. aeruginosa. Se podría realizar un análisis de subgrupos para los individuos en los que fracasa el tratamiento con antibióticos elegidos empíricamente o que tienen cepas bacterianas respiratorias resistentes a todos los antibióticos probados por los métodos convencionales. Para realizar tal estudio se requiere la colaboración internacional para tener el suficiente poder estadístico como para detectar una mejoría más moderada en un resultado similar de importancia clínica.


AGRADECIMIENTOS

Los revisores agradecen la gentil colaboración del Dr. Shawn Aaron que proporcionó los datos específicos de los participantes de su estudio infectados exclusivamente por P. aeruginosa.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno conocido.


TABLAS

Characteristics of included studies [ordered by study ID]

ID Aaron 2005 
MethodsMulticentre, randomised, double-blind controlled trial 
Participants132 participants with acute pulmonary exacerbations of CF who were infected with multiresistant bacteria 
Interventions14-day course of any two intravenous antibiotics 
OutcomesLung function, time to next pulmonary exacerbation, length of hospital stay, sputum bacterial density, adverse events, mortality. 
Notes 
 

CF: cystic fibrosis



REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Aaron 2005{Datos publicados y no publicados}
Aaron S, Vandemheen K, Ferris W, Tullis E, Haase D, Berthiaume Y, et al. Treatment of CF exacerbations based on multiple combination antibiotic susceptibility testing-a randomized, double-blind, controlled clinical trial [abstract]. Pediatric Pulmonology 2005;40(Suppl 28):304.

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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio



GRÁFICOS
Esta revisión no tiene gráficos.




CARÁTULA
Titulo

Antibiogramas combinados para las exacerbaciones agudas en la infección crónica por Pseudomonas aeruginosa en la fibrosis quística

Autor(es)

Waters Valerie, Ratjen Felix

Contribución de los autores

La revisión fue concebida por la Dra. Valerie Waters. El Dr. Waters redactó el protocolo con observaciones del profesor Felix Ratjen.

El Dr. Waters avala la revisión.

Número de protocolo publicado inicialmente2008/1
Número de revisión publicada inicialmente2008/3
Fecha de la modificación más recienteLa información no está disponible
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente07 mayo 2008
Cambios más recientes Última actualización evaluada: 7 mayo 2008 Fecha Evento Descripción 8 mayo 2008 Modificado Adaptación de la revisión a un nuevo formato.
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Valerie Waters
Department of Pediatrics, Division of Infectious Diseases
Hospital for Sick Children
555 University Avenue
Toronto
M5G 1X8
Ontario
Canada
Número de la Cochrane LibraryCD006961
Grupo editorialCochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group
Código del grupo editorialHM-CF


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
Recursos internos



Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.