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Intervenciones para el eritema nudoso leproso
Natasja HJ Van Veen, Diana NJ Lockwood, Wim H van Brakel, Jose Ramirez Jr, Jan Hendrik Richardus
Esta revisión debería citarse como: Natasja HJ Van Veen, Diana NJ Lockwood, Wim H van Brakel, Jose Ramirez Jr, Jan Hendrik Richardus. Intervenciones para el eritema nudoso leproso (Revision Cochrane traducida). En: Biblioteca Cochrane Plus 2009 Número 3. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2009 Issue 3 Art no. CD006949. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

Resumen

Antecedentes

El eritema nudoso leproso (ENL) es una complicación inmunológica grave de la lepra que causa inflamación de la piel, los nervios, otros órganos y malestar general. Existen diversos tratamientos para el ENL, pero no está claro si funcionan ni cuál es el tratamiento óptimo.

Objetivos

Evaluar los efectos de las intervenciones para el eritema nudoso leproso.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Piel (Cochrane Skin Group), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) en The Cochrane Library (número 1, 2009), MEDLINE (desde 2003), EMBASE (desde 2005), LILACS y AMED (desde su inicio), CINAHL (desde 1981) y en las bases de datos de ensayos en curso, todas en marzo 2009. Se verificaron las listas de referencias de los artículos y se estableció contacto con las American Leprosy Missions en Brasil para localizar los estudios.

Criterios de selección

Ensayos controlados aleatorios (ECA) de intervenciones para el ENL en pacientes con lepra.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores realizaron la selección de estudios, evaluaron la calidad de los ensayos y extrajeron los datos.

Resultados principales

Se incluyeron 13 estudios con un total de 445 participantes. En general, la calidad de los ensayos fue deficiente y no se pudieron agrupar los resultados debido a la gran heterogeneidad de los tratamientos. El tratamiento con talidomida reveló una remisión significativa de las lesiones cutáneas en comparación con el ácido acetilsalicílico (aspirina) (CR 2,43; IC del 95%: 1,28 a 4,59) (1 ensayo, 92 participantes). El tratamiento con clofazimina fue superior a la prednisolona (más éxitos del tratamiento; CR 3,67; IC del 95%: 1,36 a 9,91) (1 ensayo, 24 participantes) y la talidomida (menos recurrencias; CR 0,08; IC del 95%: 0,01 a 0,56) (1 ensayo, 72 participantes). No se encontraron beneficios significativos de la betametasona intravenosa comparada con la dextrosa (1 ensayo, 10 participantes), la pentoxifilina comparada con la talidomida (1 ensayo, 44 participantes), la indometacina comparada con la prednisolona, la aspirina o los tratamientos con cloroquina (2 ensayos, 80 participantes) o el levamisol en comparación con el placebo (1 ensayo, 12 participantes). Los eventos adversos leves a moderados fueron significativamente inferiores en los participantes que recibieron dosis diarias de 100 mg de talidomida en comparación con 300 mg de talidomida (CR 0,46; IC del 95%: 0,23 a 0,93). Se informó un número significativamente mayor de eventos adversos menores en participantes que recibieron clofazimina comparada con la prednisolona (CR 1,92; IC del 95%: 1,10 a 3,35). Ninguno de los ensayos evaluó la calidad de vida ni los resultados económicos.

Conclusiones de los autores

Existen algunas pruebas del beneficio de la talidomida y la clofazimina, pero en general no se encontraron pruebas claras del beneficio de las intervenciones en el tratamiento del ENL. Sin embargo, esto no significa que las intervenciones no sean efectivas, ya que los estudios eran pequeños y no fueron bien informados. Se necesitan con urgencia estudios más amplios con definiciones más claras de los participantes y las medidas de resultado, y con escalas internacionales.

Resumen en términos sencillos

Intervenciones para tratar el eritema nudoso leproso, una complicación de la lepra

La lepra todavía es un problema de salud pública en las zonas más pobres del mundo. En 2007, hubo aproximadamente 255 000 nuevos casos informados en todo el mundo. La lepra (o enfermedad de Hansen) es una enfermedad infecciosa crónica. La piel y los nervios periféricos de las personas con lepra contienen bacterias de la lepra. La lepra puede curarse con una combinación de antibióticos. El sistema inmunitario desempeña una función importante en la lepra y determina si aparecerá la enfermedad y de qué manera. La respuesta del sistema inmunitario a los antígenos de la bacteria de la lepra puede causar períodos de inflamación en la piel y los nervios, denominados reacciones. Las reacciones son la causa principal del daño nervioso agudo y la discapacidad de la lepra y ocurren en aproximadamente un tercio de las personas con lepra. Un tipo de reacción es el eritema nudoso leproso (ENL), una complicación grave y frecuentemente crónica de la lepra causada por el sistema inmunitario. Las personas con ENL presentan tumefacciones rojas dolorosas en la piel y con frecuencia decaimiento debido a la fiebre y el malestar general. Existen varios tratamientos para el ENL, incluidos los fármacos orales como la prednisolona, la talidomida y la clofazimina. Se realizó una revisión sistemática sobre este tema debido a que no estuvo claro cuáles fueron los tratamientos más beneficiosos.

La revisión incluyó 13 ensayos controlados aleatorios con 445 participantes. Estos ensayos evaluaron: la betametasona (1 ensayo), la talidomida (5 ensayos), la pentoxifilina (1 ensayo), la clofazimina (3 ensayos), la indometacina (2 ensayos) y el levamisol (1 ensayo). En general, la calidad de los estudios fue deficiente y muchos fueron demasiado pequeños para identificar diferencias clínicas significativas, aún cuando estaban presentes. Tres ensayos pequeños revelaron beneficios del tratamiento con talidomida y clofazimina con menos reacciones adicionales, más éxitos del tratamiento y menos recurrencias del ENL.

La mayoría de los ensayos informaron los eventos adversos, pero por lo general no fue posible comparar la incidencia de cualquier evento adverso entre el grupo experimental y el grupo de control. La mayoría de los eventos adversos informados no fueron demasiado graves, y sólo unos pocos participantes no pudieron terminar con el tratamiento debido a eventos adversos graves u otras razones.

Ninguno de los ensayos evaluó si las intervenciones mejoraron la calidad de vida de los participantes.

Aunque no se encontraron beneficios claros en estas series de pequeños estudios deficientes realizados, esto no significa que los fármacos no sean efectivos en el tratamiento del ENL, sólo que las pruebas científicas son insuficientes. Los estudios futuros deben estar mejor diseñados y utilizar definiciones y resultados claros, incluidas las medidas de resultados a largo plazo y de calidad de vida.

Antecedentes

Descripción de la condición

La lepra es una enfermedad infecciosa crónica causada por la bacteria Mycobacterium (M.) leprae. Las bacterias de la lepra se propagan a través de las gotículas de la nariz de los individuos infectados no tratados (Barton 1974; Pedley 1976; Job 2008), pero la importancia de otras vías de transmisión es incierta. Cuando el sistema inmunitario no responde de forma efectiva, aparece la enfermedad. Con frecuencia, el primer signo de lepra es una mácula cutánea, aunque también pueden producirse daños en los nervios periféricos (ILEP 2001). La lepra puede presentarse en diversas formas clínicas que dependen de la respuesta del sistema inmunitario. La clasificación internacional de Ridley-Jopling para la lepra reconoce cinco grupos diferentes dentro de un espectro: tuberculoide (TT), dimorfa tuberculoide (DT), dimorfa (DD), dimorfa lepromatosa (DL) y lepromatosa (LL) (Ridley 1966). En este espectro, las personas con lepra tuberculoide tienen una respuesta inmunitaria intensa, sólo unas pocas máculas cutáneas y una carga bacteriana baja, mientras que las personas con lepra lepromatosa tienen inmunidad celular muy débil o ausente para la M. leprae, muchas máculas cutáneas y una elevada carga bacteriana. La mayoría de las personas tiene uno de los tipos de lepra dimorfa: dimorfa tuberculoide (DT), dimorfa intermedia (DD), o dimorfa lepromatosa (DL). Es más difícil distinguir estos tipos y son menos estables, por lo que pueden variar de una modalidad a otra (Hastings 1988). La Organización Mundial de la Salud (OMS) desarrolló una clasificación adicional basada exclusivamente en la cantidad de lesiones cutáneas. Se considera que las personas con cinco o menos lesiones cutáneas tienen lepra paucibacilar (PB), mientras que las personas con seis o más lesiones cutáneas se considera que tienen lepra multibacilar (MB). Esta clasificación suele ser utilizada en la práctica para decidir qué tipo de tratamiento farmacológico múltiple (TFM) debe administrarse a una persona con lepra (WHO 2000; Lockwood 2007).

La infección por lepra se puede tratar de forma efectiva con una combinación de antibióticos. En la década de los ochenta, se introdujo el tratamiento farmacológico múltiple (TFM) con antibióticos como rifampicina, dapsona y clofazimina que la Organización Mundial de la Salud proporciona de forma gratuita (ILEP 2001; WHO 2006). Las personas con lepra PB reciben tratamiento (dapsona y rifampicina) durante seis meses y las personas con lepra MB son tratadas con dapsona, rifampicina y clofazimina durante 12 meses (WHO 2003). Desde la introducción del TFM, el número de personas afectadas por lepra disminuyó considerablemente. A comienzos de 2008, la prevalencia fue de aproximadamente 213 000 en todo el mundo. Este número es la cantidad registrada de personas que reciben TFM. El número de personas informadas recientemente en 2007 fue de aproximadamente 255 000 (WHO 2008).

La respuesta inmunitaria del cuerpo al bacilo de la lepra también puede causar las llamadas "reacciones". Existen dos tipos de reacciones que potencialmente causan lesiones nerviosas: reacción tipo 1 o reacción inversa, y reacción tipo 2 o eritema nudoso leproso (ENL). El tipo 1, o reacción inversa, aparece como una inflamación aguda de las lesiones cutáneas y los nervios. El eritema nudoso leproso aparece como nuevas tumefacciones cutáneas rojas, dolorosas y sensibles, particularmente en las piernas y los brazos, y a veces en el tronco; varía en la gravedad. Cuando la reacción es leve, sólo afecta la piel y se puede observar febrícula. Cuando la reacción es grave, las tumefacciones son múltiples y se pueden observar úlceras, fiebre alta e inflamación de otros órganos, como los nervios, los ojos, las articulaciones, los testículos y los ganglios linfáticos. Si se presenta neuritis, suele ser menos grave que la neuritis provocada por la reacción de tipo 1 (ILEP 2002; Kahawita 2008). La mayoría de las personas con ENL tienen episodios agudos múltiples de ENL o ENL crónico en el transcurso de varios años. Pocas personas presentan un episodio agudo único de ENL (Nery 1998; Saunderson 2000; Pocaterra 2006). La reacción aguda única del ENL puede definirse como un episodio de ENL sin recurrencia de ENL mientras se administra prednisolona, sin aumento en la gravedad que requiera una mayor dosis de esteroides y sin recurrencia tras suspender la prednisolona. La reacción aguda múltiple del ENL se define como más de un episodio de ENL con las mismas características que el ENL agudo único. El ENL crónico se define como un episodio con más de seis meses de duración. Podría incluir episodios únicos y múltiples. La distinción y el reconocimiento de los diferentes tipos de ENL serán útil en el manejo individual y el tratamiento del ENL (Pocaterra 2006).

El eritema nudoso leproso sólo se presenta en pacientes con lepra dimorfa lepromatosa (DL) y lepra lepromatosa (LL). Estas personas presentan cargas bacterianas altas que aumentan el riesgo del ENL. El porcentaje de personas con diagnóstico de ENL varía en los diferentes países y estudios. Los países de Asia y Brasil informan elevadas tasas de ENL. Un estudio de la India observó una prevalencia general del ENL del 24% (Pocaterra 2006) y un estudio del Brasil informó una tasa del ENL del 31% entre las personas con TFM para la lepra MB (Nery 1998). Los estudios que consideran los subgrupos con lepra DL y LL en lugar del grupo completo de lepra MB tendrán mejores estimaciones de las tasas de ENL, porque sólo estos subgrupos corren el riesgo de presentar ENL (Walker 2007). Un estudio de la India halló que cerca del 50% de las personas con lepra LL y un 9% de las personas con lepra DL presentaron ENL (Pocaterra 2006), y en un estudio de Etiopía 12% de las personas con lepra LL y 4% de las personas con DL presentaron ENL (Saunderson 2000). El eritema nudoso leproso puede ocurrir antes del inicio del tratamiento, pero generalmente aparece durante los tres primeros años después de comenzar el tratamiento farmacológico múltiple (TFM). Después de terminar con el tratamiento, las personas aún pueden presentar episodios de ENL durante varios años, porque presentan antígenos micobacterianos persistentes a pesar del éxito del tratamiento antibacteriano (ILEP 2002; Naafs 2003a).

Causas y factores de riesgo

El eritema nudoso leproso es una complicación inmunomediada de la lepra. Se debe en parte al depósito de complejos del antígeno del M. leprae y anticuerpos. Estos complejos circulan en la sangre y pueden aparecer en el tejido, particularmente en la pared de los vasos sanguíneos pequeños, lo que produce inflamación aguda (vasculitis) y liberación de enzimas que dañan el tejido de cualquier órgano o tejido invadido por el bacilo de la lepra. Además, el sistema inmunitario activa las células (macrófagos y linfocitos T) que atacan y destruyen las bacterias (Lockwood 1996; Naafs 2003b; Kahawita 2008). Los factores de riesgo de contraer ENL son el tipo de lepra lepromatosa, las cargas bacterianas altas y la edad inferior a 40 años (Manandhar 1999; Saunderson 2000; Kumar 2004).

Impacto

En general, las personas con ENL presentan decaimiento (malestar general, fiebre) y puede afectar muchos órganos. El eritema nudoso leproso suele ser un trastorno recurrente o crónico y requiere tratamiento durante un período prolongado. Presentar episodios reiterados de trastornos de la salud, especialmente en las personas que se encuentran en un período económicamente activo de sus vidas puede representar una carga adicional. Puede afectar la fertilidad masculina debido a la inflamación de los testículos. Las mujeres se ven afectadas por tener menos opciones de tratamiento durante la edad fértil debido a los efectos secundarios de los fármacos como la talidomida (Nery 1998; Saunderson 2000; Pocaterra 2006). La lepra tiene una imagen mucha más negativa que muchas otras enfermedades. Presentar signos visibles de lepra o efectos secundarios del tratamiento genera discriminación y estigmatización (Heijnders 2004; Rafferty 2005). La repercusión psicológica de una enfermedad crónica y estigmatizante puede ser profunda.

Descripción de la intervención

La mayoría de los tratamientos del ENL tienden a controlar la inflamación aguda, aliviar el dolor y prevenir un mayor daño nervioso o nuevos episodios. Existen varios tratamientos disponibles para el ENL.

De qué manera podría funcionar la intervención

El tratamiento convencional para el ENL leve es el reposo y los antiinflamatorios para controlar las lesiones cutáneas inflamatorias agudas y la fiebre. La aspirina es el antiinflamatorio más utilizado, pero también se probó la indometacina, la cloroquina y la colchicina. Estos antiinflamatorios no se compararon formalmente en el ENL leve y los datos no indican que sean superiores a la aspirina (ILEP 1996; Lockwood 1996).

Para el ENL grave, se utiliza mayormente la prednisolona y la clofazimina. En general, la prednisolona es de acción rápida ya que controla la inflamación aguda y alivia el dolor, la fiebre y otros signos. La dosis inicial debe ser la más baja posible para controlar el ENL, y luego se reduce en forma gradual. El esquema de reducción de la prednisolona depende del curso de la enfermedad. El eritema nudoso leproso suele ser recurrente o crónico y requiere dosis altas y ciclos prolongados de prednisolona para controlar la enfermedad. Por lo tanto, aumenta el riesgo de eventos adversos, como hipertensión o diabetes y la dependencia de esteroides (ILEP 1996; Lockwood 1996).

La clofazimina se considera un antiinflamatorio útil cuando los corticosteroides están contraindicados o se deben reducir (WHO). Sin embargo, el tratamiento con clofazimina generalmente requiere cuatro a seis semanas para que sea activo y la dosis de clofazimina necesaria para controlar el ENL es mayor que la dosis utilizada en el TFM (ILEP 1996). Las desventajas de las dosis altas continuas de clofazimina son los síntomas gastrointestinales (p.ej. diarrea) y la pigmentación oscura de la piel. Estos cambios cutáneos generalmente aparecen unas pocas semanas después del inicio del tratamiento con clofazimina y pueden demorar dos o más años en desaparecer (ILEP 1996; Lockwood 1996).

Otro fármaco utilizado para tratar el ENL es la talidomida. La efectividad de la talidomida en el ENL se debe principalmente a su acción en la citocina proinflamatoria TNF-α (factor de necrosis tumoral alfa) pero otros mecanismos pueden contribuir con su efecto antiinflamatorio (Walker 2007). El séptimo Comité de Expertos de la OMS para la Lepra consideró a la talidomida como un tratamiento efectivo para el ENL grave y recomendó la restricción del tratamiento con talidomida sólo a hombres o mujeres posmenopáusicas. La talidomida sólo debe administrarse en las mujeres en edad fértil cuando puedan tomarse las precauciones anticonceptivas generales, porque su uso puede causar defectos congénitos graves durante el primer trimestre de embarazo (WHO 1998).

Se probaron otros tratamientos, como la ciclosporina, la pentoxifilina, el cinc oral y la vacunación contra el Mycobacterium w (Uyemura 1986; Zaheer 1993; Mahajan 1994; Nery 2000). Existen nuevos tratamientos que parecen ser alentadores para otros trastornos inmunomediados. Algunos ejemplos son el tratamiento con anticuerpos TNF-α, la inmunoglobulina intravenosa y el tenidap (Lockwood 1996). Se informó que el tratamiento con anticuerpos TNF-α (infliximab) fue exitoso para tratar un único caso de ENL recurrente (Faber 2006). Sin embargo, hubo una recaída y finalmente se requirió el tratamiento con talidomida (Faber, comunicación personal). Es posible que estos tratamientos sean efectivos para controlar el ENL, pero las pruebas de ensayos controlados aleatorios son muy limitadas.

Por qué es importante realizar esta revisión

El eritema nudoso leproso es una complicación inmunológica grave de la lepra. Todavía no se terminan de comprender los complejos mecanismos subyacentes del ENL lo que dificulta el tratamiento. Los corticosteroides, la clofazimina y la talidomida son los posibles fármacos para el ENL, pero todos tienen desventajas y no se estableció cuál es el régimen óptimo. Se probaron tratamientos alternativos, pero no está claro si son beneficiosos ni cuál de ellos es el mejor. Se desconoce la función de los últimos tratamientos, como el tratamiento con anticuerpos TNF-α, la inmunoglobulina intravenosa y el tenidap.

Objetivos

Evaluar los efectos de todos los tratamientos utilizados en el ENL.

Métodos

Criterios para la valoración de los estudios para esta revisión

Tipos de estudios

Todos los ensayos controlados aleatorios (ECA), independientemente del diseño.

Tipos de participantes

Cualquier participante infectado por lepra con ENL, confirmado por el cuadro clínico. La definición de ENL es: "un trastorno inflamatorio en la cual las personas presentan una cantidad de lesiones subcutáneas eritematosas dolorosas". Puede acompañarse por neuritis, iritis (inflamación del iris), artritis, orquitis (inflamación de los testículos), dactilitis (inflamación de los dedos de manos y pies), linfadenopatía, edema y fiebre. Los signos cutáneos son imprescindibles; los signos nerviosos y generales son opcionales (Smith 2002; Van Brakel 2005).

Tipos de intervenciones

Cualquier tratamiento para el ENL, con inclusión de:

(1) Corticosteroides sistémicos

  • Tratamientos orales: prednisolona,

  • Tratamientos intravenosos: betametasona, metilprednisolona

(2) Tratamientos inmunomoduladores no esteroides sistémicos

  • Inmunomoduladores: talidomida, ciclosporina, pentoxifilina

  • Tratamientos antiinflamatorios: clofazimina, aspirina, cloroquina, colchicina, indometacina

(3) Tratamientos varios

  • Cinc oral

  • Vacuna contra el Mycobacterium w

Los comparadores incluyeron ningún tratamiento, placebo, atención habitual (p.ej. corticosteroide sistémico con o sin pentoxifilina) u otro tratamiento mencionado. Se incluyeron ensayos que compararon diferentes dosis del mismo tratamiento o diferentes vías de administración (p.ej. corticosteroides sistémicos intravenosos versus orales).

Tipos de medida de resultado

Resultados primarios

(a) Número de participantes que lograron la remisión de las lesiones cutáneas

La remisión se definió como la ausencia de nuevas lesiones subcutáneas eritematosas dolorosas al finalizar el tratamiento del ENL, según la evaluación de un médico.

Resultados secundarios

(a) Número de participantes que lograron la remisión de las inflamaciones en otras zonas

La remisión se definió como la desaparición de la inflamación asociada con el ENL en diferentes zonas con excepción de la piel (p.ej. iritis, artritis) al finalizar el tratamiento del ENL, según la evaluación de un médico.

(b) Cambio en la gravedad del ENL evaluado por el investigador

El cambio en la gravedad del ENL, en comparación con el valor inicial, mediante una escala de calificación definida en cada uno de los estudios.

(c) Tiempo transcurrido hasta el siguiente episodio clínico de ENL

El tiempo transcurrido hasta el siguiente episodio clínico de ENL se definió como el tiempo transcurrido entre la última dosis del tratamiento del ENL y la aparición de nuevos signos de reacción del ENL.

(d) Cambios en la calidad de vida

Evaluados mediante un instrumento reconocido (índice genérico, específico de dermatología, específico de la enfermedad o generado por el paciente).

Momento de la evaluación del resultado

Se tomaron en cuenta los datos registrados durante cuatro semanas o menos desde el inicio del tratamiento para exponer los beneficios a corto plazo y se analizaron independientemente de los datos que se registraron durante más de cuatro semanas desde el inicio del tratamiento, estos últimos se utilizaron para revelar el período de tiempo mínimo hasta la identificación de un beneficio a más largo plazo.

La variable principal de evaluación fue la evaluación a corto plazo (1 a 4 semanas), porque los efectos del tratamiento definitivo recién podrán observarse en las primeras semanas. Se utilizó la evaluación a medio plazo (entre 4 semanas y 6 meses) como una variable secundaria de evaluación. Las evaluaciones de más de seis meses después del inicio del tratamiento se consideraron como resultados a largo plazo.

Eventos adversos

Se observó una amplia gama de intervenciones y no se pudieron preestablecer los eventos adversos más importante/frecuentes. Por lo tanto, se documentó la incidencia y la gravedad de todos los eventos adversos locales y sistémicos registrados, en cualquier punto temporal, de todos los estudios incluidos.

Datos económicos

No se informaron los datos relacionados con los costos y no se pudieron abordar las consecuencias económicas en la discusión debido a la falta de datos.

Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios

Búsquedas electrónicas

Se hicieron búsquedas en el registro especializado del Grupo Cochrane de Piel (Cochrane Skin Group) el 11 de marzo 2009 utilizando los siguientes términos de búsqueda: (leprosy and type and 2) or lepromatous or lepra* or (erythema and nodosum) or 'ENL' or (leprosy and borderline) or leprosum.

Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) en The Cochrane Library (número 1, 2009) utilizando la estrategia de búsqueda que aparece en el Apéndice 1.

Se hicieron búsquedas en (desde 2003) el 11 de marzo 2009 utilizando la estrategia de búsqueda que aparece en el Apéndice 2.

Se hicieron búsquedas en EMBASE (desde 2005) el 11 de marzo 2009 utilizando la estrategia de búsqueda que aparece en el Apéndice 3.

El Centro Cochrane del Reino Unido (UK Cochrane Centre, UKCC) tiene un proyecto en curso para realizar búsquedas sistemáticas en MEDLINE y EMBASE de informes de ensayos, que luego se incluyen en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados. Hasta el momento, la búsqueda se realizó en MEDLINE hasta 2003 y en EMBASE hasta 2005. Se realizó una búsqueda adicional para esta revisión por el Grupo Cochrane de Piel (Cochrane Skin Group) para cubrir los años que no han sido buscados por el UKCC.

Se realizaron búsquedas en AMED (Allied and Complementary Medicine, desde 1985) el 11 de marzo de 2009, mediante la estrategia de búsqueda Apéndice 4.

Se realizaron búsquedas en LILACS (base de datos Latin American and Caribbean Health Science Information, desde 1982) el 11 de marzo de 2009 mediante la estrategia de búsqueda del Apéndice 5.

Se hicieron búsquedas en CINAHL (desde 1980) el 17 de marzo 2009, utilizando la estrategia de búsqueda que aparece en el Apéndice 6.

Ensayos en curso

Se realizaron búsquedas de ensayos en curso en los siguientes registros de ensayos en curso el 17 de marzo de 2009 mediante los términos de búsqueda "leprosy","erythema nodosum leprosum" y "type 2 reaction":

The metaRegister of Controlled Trials www.controlled-trials.com
The U.S. National Institutes of Health ongoing trials register www.clinicaltrials.gov
The Australian and New Zealand Clinical Trials Registry www.anzctr.org.au
The World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform www.who.int/trialsearch
The Ongoing Skin Trials register www.nottingham.ac.uk/ongoingskintrials

Búsqueda de otros recursos

Literatura gris

Se verificaron los resúmenes de congresos del Congreso Internacional de Lepra (2008) en busca de ECA y, cuando se consideró apropiado, se estableció contacto con los revisores para obtener mayor información.

Listas de referencias

Se revisaron las referencias de los estudios incluidos, pero no se identificaron ensayos adicionales.

Correspondencia

Cuando fue posible, se escribió a los revisores de los estudios con menos de 15 años de antigüedad sobre los ensayos no publicados y en curso. Se estableció contacto con un consultor técnico de las American Leprosy Missions en Brasil en busca de informes de los ensayos de Brasil.

Efectos adversos

No se realizó una búsqueda por separado de eventos adversos, aunque se realizaron búsquedas dentro de los estudios incluidos.

Limitaciones de idioma

No hubo restricciones de idioma en las búsquedas de publicaciones. Se realizaron búsquedas de traducciones de artículos de idiomas diferentes al inglés. Taixiang Wu tradujo un artículo en chino y Brenda Gomes y Marcos Virmond tradujeron artículos en portugués.

Obtención y análisis de los datos

Selección de los estudios

Dos autores (NVV y JHR) verificaron los títulos y los resúmenes identificados a partir de las búsquedas. Se excluyeron los estudios que no mencionaron ensayos controlados aleatorios sobre el eritema nudoso leproso. Si fue incierto, entonces se obtuvo el texto completo del estudio para ser evaluado por dos revisores (NvV, JHR) de forma independiente. Los autores decidieron qué ensayos cumplían los criterios de inclusión. Cualquier desacuerdo se resolvió mediante discusión entre los autores. No fue necesario recurrir a un tercer revisor. Se registraron los estudios excluidos y las razones de su exclusión en la tabla Características de los estudios excluidos.

Extracción y manejo de los datos

Un autor introdujo los datos en un formulario de extracción de datos y un segundo autor (JHR) verificó los datos. Los autores (NvV, JHR) discutieron las discrepancias entre ellos. Cuando fue posible, se obtuvieron datos que faltaban a través de los autores de los ensayos. Un autor (NvV) introdujo los datos en RevMan. Los autores no fueron cegados a los nombres de los revisores, las revistas ni a las instituciones.

Para las evaluaciones generales de mejoría de los participantes e investigadores, los autores reflejaron los cambios informados de la gravedad del ENL en el número de participantes con mejoría mayor a la mínima. Se consideró como mejoría mayor a la mínima a los resultados superiores a la primera categoría de mejoría en una escala Likert, o mayor al 50% de mejoría con respecto al valor inicial en una escala continua. Para calcular la eficacia clínica, se consideraron las categorías relacionadas con mejoría mayor que la mínima como un éxito del tratamiento.

El resto de los resultados se expresaron como el cambio real o porcentual con respecto al valor inicial.

Evaluación del riesgo de sesgo en los estudios incluidos

La evaluación de la calidad incluyó una evaluación de los siguientes componentes de cada estudio incluido, ya que hay algunos indicios de que los mismos podrían estar asociados con estimaciones sesgadas del efecto del tratamiento (Juni 2001):
(a) el método de generación de la secuencia de asignación al azar;
(b) el método de ocultación de la asignación, se consideró "adecuado" si la asignación no podía ser prevista;
(c) quién estaba cegado o no cegado (participantes, profesionales de la salud, evaluadores de resultado);
(d) la cantidad de participantes que se perdieron durante el seguimiento en cada brazo (divididos en exclusiones posteriores a la asignación al azar y pérdidas posteriores, si fue posible) y si los participantes fueron analizados en los grupos a los cuales fueron asignados al azar originalmente (principio de intención de tratar).
Además, se realizó una evaluación de los siguientes aspectos:
(e) grado de seguridad de que los participantes presentan ENL;
(f) comparación en el momento inicial de edad, sexo, duración y gravedad del ENL;
(g) si se describieron las medidas de resultado de forma adecuada.
La información se registra en la tabla de riesgo de sesgo en Características de los estudios incluidos.

Medidas del efecto del tratamiento

Datos dicotómicos

En el caso de los resultados dicotómicos, los resultados se expresaron como cocientes de riesgo (RR) e intervalos de confianza (IC) del 95%.

Datos continuos

Los resultados se expresan como diferencias de medias (DM) e IC del 95% para los resultados continuos. No se utilizó una diferencia de medias estandarizada (DME) ya que no se pudo combinar ninguna medida de resultado continua.

Datos del tiempo transcurrido hasta el evento

No hubo datos sobre el tiempo transcurrido hasta el evento para resumir el logaritmo del cociente de riesgos instantáneos y el IC del 95%.

Unidad de análisis

Ensayos cruzados (cross-over)

Se analizaron los ensayos cruzados (cross-over) exclusivamente con datos de la primera fase, pero no se pudieron agrupar con estudios de diseño paralelo debido a la falta de estudios o diferencias comparables en la duración de la evaluación de resultados.

Estudios con grupos de tratamiento múltiples

Cuando hubo múltiples grupos de intervención dentro de un ensayo, se realizaron comparaciones por pares de intervenciones de ENL o componentes activos de ENL similares versus ningún tratamiento, placebo u otra intervención de ENL.

Otros

No se encontraron ensayos controlados internamente. Se excluyeron los estudios controlados no aleatorios del análisis, aunque éstos se comentaron en la sección "Discusión".

Manejo de los datos faltantes

No se pudo realizar un análisis por intención de tratar cuando los abandonos resultaron en datos faltantes debido a la falta de información de los revisores. Se estableció contacto con los revisores de los estudios con menos de 15 años de antigüedad para obtener estadísticas faltantes como las desviaciones estándar, pero no hubo respuestas o bien no proporcionaron los datos faltantes.

Evaluación de la heterogeneidad

No se evaluó la heterogeneidad estadística mediante la estadística I2, porque no hubo estudios para agrupar.

Evaluación del sesgo de descripción selectiva de los resultados

No se realizaron gráficos en embudo porque hubo menos de diez estudios que podían agruparse.

Síntesis de los datos

Los ensayos no realizaron un metanálisis para calcular un efecto ponderado del tratamiento mediante un modelo de efectos aleatorios, porque no hubo estudios con un tipo de intervención similar de ENL o un componente activo similar. En su lugar, se resumieron los datos de cada ensayo.

Análisis de subgrupos e investigación de la heterogeneidad

No se realizó el análisis de subgrupos adicional debido a la falta de datos sobre los diferentes subgrupos. La gravedad del ENL (leve o grave) y la duración del ENL (único agudo, múltiple agudo o crónico) varió en cada grupo.

Análisis de sensibilidad

No se realizaron análisis de sensibilidad para examinar los efectos de la exclusión de los subgrupos de estudio, p.ej. los estudios de mala calidad metodológica, ya que no se realizó ningún metanálisis.

Otros

En caso de incertidumbre, se estableció contacto con los revisores para obtener aclaraciones. Un consumidor participó en el equipo de revisión para asegurar la relevancia y facilitar la lectura de la revisión final.

Resultados

Descripción de los estudios

Ver: Características de los estudios incluidos; Características de los estudios excluidos; Características de los estudios en curso.

Ver: Características de los estudios incluidos; Características de los estudios excluidos.

Resultados de la búsqueda

Las búsquedas electrónicas hallaron 269 citas de ensayos potencialmente relevantes. Se encontraron ocho estudios potencialmente elegibles en las referencias de los ensayos y revisiones incluidos. La correspondencia con los autores y otras personas, y la búsqueda de literatura gris reveló un ensayo potencialmente relevante. Se identificaron 48 posibles estudios, de los que 13 eran ECA; La búsqueda en los Registros de Ensayos en Curso identificó un ensayo en curso.

Estudios incluidos

Se incluyeron 13 estudios con 445 participantes en esta revisión, que se describen en la tabla Características de los estudios incluidos. Diez estudios se publicaron entre 1969 y 1985 y tres entre 2002 y 2007. El período de seguimiento de 13 ensayos osciló entre siete días y 60 semanas y fue incierto en un ensayo (Karat 1969).

Diseño

Tres ensayos tuvieron un diseño cruzado (cross-over) (Pearson 1969; Helmy 1971; Waters 1971) y diez ensayos tuvieron un diseño de grupos paralelos, de los cuales un ensayo tuvo cuatro grupos paralelos (Karat 1969).

Tamaño de las muestra

El resto de los estudios tuvieron tamaños de la muestra de nueve a 92 participantes. Dos estudios asignaron al azar y evaluaron las reacciones del ENL de los participantes (Iyer 1971; Sheskin 1969).

Ámbito del estudio

Doce estudios se realizaron en un centro único en Brasil, la India, Malasia, Filipinas, Singapur y Venezuela. Un estudio se realizó en múltiples centros en India, Mali, Somalia y España (Iyer 1971).

Participantes

El rango de edad de los participantes de ocho estudios fue de 14 a 69 años, cinco estudios no informaron la edad de los participantes. Cinco estudios incluyeron tanto a hombres como a mujeres, cuatro estudios incluyeron sólo a hombres y cuatro estudios no informaron al respecto. La duración de las reacciones del ENL de ocho ensayos osciló entre 0 y 12,5 años, y cinco ensayos no informaron al respecto. La gravedad de las reacciones fue de leve a grave y se informó en ocho ensayos.

Intervenciones

Los estudios incluidos examinaron varias intervenciones.

Corticosteroides sistémicos:

  • infusión de betametasona en dextrosa al 5% versus infusión de dextrosa al 5% (Girdhar 2002; grupo paralelo).

Tratamientos inmunomoduladores no esteroideos sistémicos:

  • talidomida versus placebo (Pearson 1969; Waters 1971: cruzado (cross-over); Sheskin 1969: grupo paralelo);

  • talidomida versus ácido acetilsalicílico (Iyer 1971; grupo paralelo);

  • régimen de 100 mg de talidomida versus régimen de 300 mg de talidomida (Villahermosa 2005; grupo paralelo);

  • pentoxifilina versus talidomida (Sales 2007; grupo paralelo);

  • clofazimina versus placebo (Helmy 1971; cruzado (cross-over);

  • clofazimina versus talidomida (Iyer 1976; grupo paralelo);

  • clofazimina versus prednisolona (Karat 1970; grupo paralelo);

  • indometacina versus prednisolona (Ing 1969; grupo paralelo);

  • indometacina versus cloroquina versus prednisolona versus aspirina (Karat 1969; grupo paralelo);

  • levamisol versus placebo (Arora 1985; grupo paralelo).

Tratamientos varios:

  • no se encontraron ensayos que evaluaran otros tratamientos.

Las cointervenciones se informaron en 11 ensayos. Estos ensayos incluyeron hierro para los pacientes con anemia, tratamientos contra la lepra (dapsona o TFM), analgésicos (p.ej. paracetamol, estibofeno), y esteroides y diuréticos para tratar el edema.

Resultados

Ningún ensayo informó de forma explícita la medida de resultado primaria de la remisión de las lesiones cutáneas, medida como la ausencia de nuevas lesiones subcutáneas eritematosas dolorosas al finalizar el tratamiento del ENL. Dos ensayos definieron el éxito del tratamiento o la mejoría incluida la ausencia de nuevas lesiones del ENL (Sheskin 1969; Karat 1970). Tres estudios informaron la resolución de lesiones cutáneas existentes (Ing 1969; Villahermosa 2005; Sales 2007), y un estudio informó el número de participantes sin reacción adicional después del primer régimen de tratamiento (Iyer 1971).

Ningún ensayo informó de forma explícita la medida de resultado secundaria de remisión de inflamación en otras zonas. Siete ensayos utilizaron diferentes escalas o puntuaciones de calificación para evaluar la gravedad del ENL (Karat 1969; Pearson 1969; Helmy 1971; Waters 1971; Arora 1985; Girdhar 2002; Villahermosa 2005). Ningún ensayo informó la medida de resultado secundaria del tiempo transcurrido hasta el siguiente episodio clínico, aunque cuatro ensayos mencionaron las tasas de recurrencia de las reacciones (Karat 1969; Karat 1970; Iyer 1976; Villahermosa 2005). Ninguno de los estudios midió los cambios en la calidad de vida.

Seis ensayos registraron datos sólo durante cuatro semanas o menos desde el inicio del tratamiento, esto reflejó beneficios a corto plazo (Ing 1969; Sheskin 1969; Helmy 1971; Iyer 1971; Waters 1971; Sales 2007). Las evaluaciones de resultados de tres ensayos fueron a medio plazo y oscilaron entre cuatro semanas y seis meses desde el inicio del tratamiento (Pearson 1969; Karat 1970; Arora 1985). Un ensayo evaluó el beneficio a largo plazo, más de seis meses después del tratamiento (Girdhar 2002). Un ensayo evaluó tanto los beneficios a corto como a medio plazo (Villahermosa 2005), y un ensayo tanto a medio plazo como a largo plazo (Iyer 1976). La duración de la evaluación de resultados de un ensayo fue incierta (Karat 1969).

Los efectos adversos no se informaron en tres ensayos (Arora 1985; Helmy 1971; Iyer 1976).

Existió gran diversidad (o heterogeneidad) entre las intervenciones y los métodos utilizados para medir los resultados en los ensayos. Ninguno de los estudios utilizó intervenciones o comparaciones similares que podrían agruparse.

Estudios excluidos

Se excluyeron 35 estudios y los detalles se presentan en la tabla Características de los estudios excluidos. De estos 35 estudios, 21 no fueron ECA, dos fueron excluidos porque realizaron la asignación al azar por alternancia, diez no tuvieron el ENL como criterio de inclusión aunque, en general, incluyeron a participantes con lepra lepromatosa, uno era un estudio duplicado y uno se excluyó porque describió sólo los resultados de ingesta y no se terminó.

Estudios en curso

Se halló un ensayo aleatorio en curso, simple ciego, que examinó el montelukast en la reacción del ENL, en comparación con la prednisolona. El reclutamiento comenzó en diciembre de 2006 y duró 18 meses. La evaluación de resultados se realizó 24 semanas después de comenzar el tratamiento.

Riesgo de sesgo en los estudios incluidos

Se utilizó la herramienta de Colaboración Cochrane recomendada para evaluar el riesgo de sesgo (Higgins 2008), en general, la calidad metodológica de los ensayos fue baja. Como no se realizaron metanálisis, no se realizó un análisis de sensibilidad basado en la calidad metodológica.

Tres ensayos tuvieron un diseño cruzado (cross-over) (Pearson 1969; Helmy 1971; Waters 1971). Las inquietudes principales relacionadas con los ensayos cruzados (cross-over) son: (i) si el diseño cruzado (cross-over) es adecuado; (ii) si hay un efecto de arrastre; (iii) si sólo se encuentran disponibles los datos del primer período; (iv) si el análisis es incorrecto; y (v) la comparación con los resultados de los ensayos de grupo paralelo. Ninguno de los ensayos tuvo un período de lavado entre ambas intervenciones, lo que posiblemente provocó un efecto de arrastre, especialmente en el ensayo que evaluó la clofazimina que puede permanecer en el cuerpo durante mucho tiempo. Estos ensayos se analizaron mediante los datos de la primera fase sólo si estuvieron disponibles para aclarar estas inquietudes.

Dos ensayos evaluaron las reacciones de los participantes. (Sheskin 1969; Iyer 1971). Los participantes recibieron hasta cuatro regímenes de tratamiento para cada reacción durante los ensayos. Lo que pudo resultar en una sobreestimación del efecto, ya que la varianza intrapaciente entre los resultados de la misma persona puede ser más pequeña que la varianza interpaciente de los resultados entre individuos. Sólo se utilizaron los datos del primer tratamiento aleatorio si estos estuvieron disponibles para aclarar esta inquietud.

Asignación

Ninguno de los ensayos fue claro sobre cómo se generaron las listas de asignación al azar. En dos de los ensayos, los revisores informaron claramente que la ocultación de la asignación fue adecuada; ambos estudios tuvieron una medicación preparada por una compañía farmacéutica (Iyer 1971; Villahermosa 2005).

Cegamiento

Se intentó el cegamiento de la evaluación de resultados para la mayoría de los ensayos. Sin embargo, el método sobre como se hizo este procedimiento generalmente estuvo poco claro y mal descrito. Ninguno de los estudios describió claramente a quién se cegó (participantes, médicos o evaluadores de resultados). Un ensayo fue abierto (Iyer 1976): este ensayo incluyó la clofazimina, conocida por otorgar pigmentación a la piel.

Seguimiento y exclusiones

En general, la información sobre los datos de resultado incompletos no se proporcionó y las pérdidas durante el seguimiento oscilaron entre 0% y 33%. Siete ensayos no informaron los datos de resultado incompletos, pero si se interpreta la no mención en el texto y la ausencia de signos de desgaste en las tablas como un seguimiento del 100%; entonces, todos estos ensayos tuvieron una tasa de seguimiento del 100% (Karat 1969; Sheskin 1969; Karat 1970; Iyer 1971; Waters 1971; Iyer 1976; Arora 1985). Dos ensayos con datos de resultado faltantes realizaron un análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis) (Pearson 1969; Sales 2007). Dos ensayos (Ing 1969; Girdhar 2002) tuvieron pérdidas de participantes (1/30 participantes y 1/10 participantes respectivamente), pero no estuvo claro si se realizó el análisis por intención de tratar (intention-to-treat análisis). Dos ensayos (Helmy 1971; Villahermosa 2005) con datos de resultado incompletos (5/15 participantes y 1/22 participantes respectivamente) no realizaron un análisis por intención de tratar.

Descripción selectiva de los resultados de interés

Seis ensayos no realizaron un análisis estadístico, sino que se limitaron a describir los resultados (Ing 1969; Pearson 1969; Helmy 1971; Iyer 1971; Waters 1971; Iyer 1976). Un estudio (Ing 1969) informó en el resumen que la "indometacina es efectiva para tratar sólo casos leves y moderados de ENL". El resumen de un estudio (Waters 1971) concluyó que "nueve de los diez participantes mostraron una reducción muy significativa en la necesidad de esteroides". Otro estudio (Pearson 1969) informó que "la talidomida fue superior a un placebo". Ninguno de estos estudios aportaron pruebas suficientes (p.ej. valores de las pruebas significativos) para apoyar esta afirmación.

Otras fuentes potenciales de sesgo

Certeza del diagnóstico

Cinco estudios especificaron eritema nudoso leproso (ENL) en los criterios de inclusión (Sheskin 1969; Karat 1970; Iyer 1971; Villahermosa 2005; Sales 2007). La mayoría de los demás estudios no definió el ENL, aunque o mencionaron en los criterios de inclusión.

Comparación en el momento inicial de edad, sexo, duración y gravedad del ENL

Cinco estudios no proporcionaron datos de la comparación en el momento inicial (Karat 1969; Pearson 1969; Helmy 1971; Iyer 1971; Girdhar 2002). Cinco estudios informaron algunos datos iniciales, pero no estuvo claro si los grupos fueron similares al inicio del estudio (Ing 1969; Sheskin 1969; Waters 1971; Iyer 1976; Arora 1985). Dos estudios informaron que sólo dos características (edad y sexo) (Sales 2007) o tres (edad, sexo y duración del ENL) (Villahermosa 2005) fueron similares en ambos grupos. En un estudio, todas las características iniciales (edad, sexo, duración y gravedad del ENL) fueron similares en ambos grupos (Karat 1970).

Medidas de resultado explícitas

Seis estudios no describieron con claridad las medidas de resultado (Karat 1969; Pearson 1969; Helmy 1971; Iyer 1971; Iyer 1976; Arora 1985). Sin embargo, los demás estudios mencionaron explícitamente las medidas de resultado, como el cambio en la gravedad del ENL, la mejoría y el éxito del tratamiento.

Efectos de las intervenciones

Ver tabla Características de los estudios incluidos. No se realizó un análisis de subgrupos ya que no existían ensayos adecuados para ser agrupados. De los 13 estudios incluidos, ninguno comparó las mismas intervenciones ni tuvo resultados comparables. No se encontraron ensayos que evaluaran los tratamientos como se mencionó en diversos tratamientos.

Momento de la evaluación del resultado

Los resultados se agruparon según la duración de la evaluación de resultados: a corto plazo (de 1 a 4 semanas), a medio plazo (entre 4 semanas y 6 meses) y a largo plazo (más de 6 meses).

Datos económicos

Ninguno de los ensayos informó los datos de los resultados económicos.

Medida de resultado primaria

(a) Número de participantes que lograron la remisión de las lesiones cutáneas

Ninguno de los estudios informó la ausencia de nuevas lesiones cutáneas al final del tratamiento. Se consideró que las medidas de resultado de dos estudios reflejaban la medida de resultado primaria. Karat 1970 informó el éxito del tratamiento, incluida la ausencia de nuevas lesiones del ENL y Sheskin 1969 informó una mejoría, incluida la ausencia de nuevas lesiones de ENL, pero no proporcionó datos individuales del primer régimen de tratamiento aleatorio para la comparación. Cinco estudios informaron las diferentes definiciones de remisión de las lesiones cutáneas. Un estudio informó el número de participantes sin reacción adicional después del primer régimen de tratamiento, lo que supone ausencia de nuevas lesiones cutáneas del ENL (Iyer 1971). Tres estudios informaron la resolución de lesiones cutáneas existentes (Ing 1969; Villahermosa 2005; Sales 2007).

Corticosteroides sistémicos

No se informó la remisión de lesiones cutáneas de ninguna intervención sistémica con corticosteroides.

Tratamientos inmunomoduladores no esteroideos sistémicos
Corto plazo:

Un número significativamente mayor de participantes que recibieron tratamiento con talidomida no tuvo reacciones adicionales después de siete días, lo que requirió nuevas pautas de tratamiento en comparación con quienes recibieron tratamiento con ácido acetilsalicílico (aspirina) (CR 2,43; IC del 95%: 1,28 a 4,59; n=92; Análisis 1.1) (Iyer 1971). No se encontraron diferencias significativas en la resolución de nódulos existentes inflamados del ENL entre el régimen de 100 mg de talidomida y el régimen de 300 mg de talidomida después de siete días (CR 1,33; IC del 95%: 0,64 a 2,79; n=22; Análisis 2.1) (Villahermosa 2005). No se observaron diferencias significativas en la resolución de nódulos cutáneos existentes inflamados del ENL entre la pentoxifilina y la talidomida después de 30 días de tratamiento (CR 1,05; IC del 95%: 0,74 a 1,49; n=25; Análisis 3.1) (Sales 2007). No se encontraron diferencias significativas en la remisión de las lesiones existentes del ENL entre la indometacina y la prednisolona después de cuatro semanas (CR 2,33; IC del 95%: 0,76 a 7,13; n=30; Análisis 6.1) (Ing 1969).

Medio plazo:

Un participante, que recibió el régimen de 300 mg de talidomida, tuvo una disminución progresiva exitosa, definida como una respuesta completa después de siete días y ausencia de nuevas lesiones inflamadas de fase aguda durante las seis semanas de disminución progresiva y durante al menos dos meses después de suspender la talidomida (Villahermosa 2005). Se observó un número significativamente mayor de éxitos del tratamiento en el grupo con clofazimina comparado con el grupo con prednisolona después de 12 semanas de tratamiento (CR 3,67; IC del 95%: 1,36 a 9,91; n=24; Análisis 4.1) (Karat 1970).

Medidas de resultado secundarias

(a) Número de participantes que logró la remisión de inflamaciones en otras zonas

Ningún estudio informó la remisión de las inflamaciones en otras zonas. En Iyer 1971, los datos se informaron de forma inadecuada ya que no hubo datos individuales de las primeras pautas de tratamiento aleatorias.

(b) Cambio en la gravedad del ENL evaluado por el investigador

Un estudio utilizó una puntuación global de evaluación para evaluar los cambios en los síntomas del ENL (anorexia, artralgias, escalofríos, malestar general, neuritis, orquitis y fiebre) (Villahermosa 2005). Un estudio utilizó una escala de calificación (0 a 3) para evaluar los cambios en la gravedad del ENL. Los grados mayores indicaron un ENL más grave (Arora 1985). Un estudio (Pearson 1969) utilizó una puntuación de la gravedad del ENL, pero no proporcionaron datos individuales de los participantes ni de las medias y las desviaciones estándar para la comparación. Dos estudios evaluaron el cambio en la gravedad del ENL mediante diferentes métodos de calificación, pero sólo proporcionaron las puntuaciones totales de las puntuaciones semanales durante el período del ensayo de cuatro semanas (Helmy 1971; Waters 1971). Un estudio evaluó la frecuencia y la gravedad del ENL, pero no proporcionó datos ni valores de prueba significativos para la comparación (Girdhar 2002). Un estudio informó el control de la reacción, pero no estuvo claro cómo se definió el control (Karat 1969). No estuvo claro si las escalas utilizadas fueron validadas formalmente.

Corticosteroides sistémicos

No se informó el cambio en la gravedad del ENL para ninguna intervención con corticosteroides sistémicos.

Tratamientos inmunomoduladores no esteroideos sistémicos
Corto plazo:

No se encontraron diferencias significativas en la mejoría (volverse asintomático) entre el régimen de 100 mg de talidomida y el régimen de 300 mg de talidomida después de siete días de tratamiento (CR 1,67; IC del 95%: 0,85 a 3,26; n=22; Análisis 2.2) (Villahermosa 2005).

Medio plazo:

No se observaron diferencias significativas en la mejoría (cambio de grado 3 a grado 1 o 0) entre el levamisol y el placebo después de tres meses (CR 0,95; IC del 95%: 0,36 a 2,49; n=12; Análisis 9.1) (Arora 1985). No se encontraron diferencias significativas en el control de la reacción entre la indometacina y la cloroquina (CR 0,95; IC del 95%: 0,52 a 1,74; n=23; Análisis 7.1), la prednisolona (CR 0,65; IC del 95%: 0,41 a 1,02; n=24; Análisis 6.2) o la aspirina (CR 0,89; IC del 95%: 0,51 a 1,55; n=25; Análisis 8.1) respectivamente. La duración del ensayo y de la evaluación de resultados fueron inciertas; el artículo informó tanto un período del ensayo de 90 días como de 12 meses (Karat 1969).

(c) Tiempo transcurrido hasta el siguiente episodio clínico de ENL

Ningún estudio informó el tiempo transcurrido hasta el siguiente episodio clínico de ENL. Cuatro estudios informaron las diferentes definiciones del tiempo transcurrido hasta el siguiente episodio clínico de ENL. Un estudio informó la recurrencia de nuevas lesiones hacia la semana siete en los participantes que lograron la remisión de las lesiones cutáneas de ENL existentes al final de la primera semana (Villahermosa 2005). Un estudio informó la recurrencia del ENL dentro de las 52 semanas después del tratamiento (Iyer 1976). Dos estudios informaron la recurrencia del ENL al final del período del ensayo de los participantes cuya reacción inicial se controló en el mismo período (Karat 1969; Karat 1970).

Corticosteroides sistémicos

El tiempo transcurrido hasta el siguiente episodio clínico de ENL no se informó para ninguna intervención con corticosteroides sistémicos.

Tratamientos inmunomoduladores no esteroideos sistémicos
Medio plazo:

No se observaron diferencias significativas en la recurrencia de nuevas lesiones después de siete semanas entre el régimen de 100 mg de talidomida y el régimen de 300 mg de talidomida (CR 3,75; IC del 95%: 0,62 a 22,64; n=13; Análisis 2.3) (Villahermosa 2005). No se encontraron diferencias significativas en la recurrencia de ENL entre la clofazimina y la prednisolona al final de las 12 semanas (CR 0,14; IC del 95%: 0,02 a 1,04; n=14; Análisis 4.2) (Karat 1970).

Largo plazo:

Los resultados informaron un número significativamente menor de participantes con recurrencia de ENL del grupo con clofazimina en comparación con el grupo con talidomida, dentro de las 52 semanas después del tratamiento (CR 0,08; IC del 95%: 0,01 a 0,56; n=72; Análisis 5.1) (Iyer 1976). No se observaron diferencias significativas en la recurrencia de ENL entre la indometacina y la cloroquina (CR 1,14; IC del 95%: 0,44 a 2,94; n=15; Análisis 7.2), la prednisolona (CR 0,83; IC del 95%: 0,40 a 1,72; n=20; Análisis 6.3) o la aspirina (CR 0,82; IC del 95%: 0,38 a 1,74; n=17; Análisis 8.2) respectivamente, al final del período del ensayo (90 días o 12 meses) (Karat 1969).

(d) Cambios en la calidad de vida

Ninguno de los ensayos informó cambios en la calidad de vida.

Eventos adversos

Tres ensayos no informaron eventos adversos (Helmy 1971; Iyer 1976; Arora 1985). Sin embargo, los demás ensayos proporcionaron información sobre los eventos adversos, pero el número de participantes con cualquier tipo de evento adverso en ambos grupos en general fue incierto.

Corticosteroides sistémicos

Los eventos adversos menores que no requirieron retiros del tratamiento (edema de la cara, "cuello de bisonte", estrías gravídicas y acné) se informaron con mayor frecuencia en los participantes que recibieron dextrosa intravenosa sola y esteroides orales por la necesidad de controlar el ENL (grupo de control) en comparación con los que recibieron betametasona intravenosa en solución de dextrosa al 5%, pero no se proporcionó el número de participantes con eventos adversos de cada grupo (Girdhar 2002).

Tratamientos inmunomoduladores no esteroideos sistémicos

Los retiros del tratamiento con talidomida fueron causados por la obstrucción intestinal (1/12 participantes) (Pearson 1969), y el empeoramiento de los síntomas del ENL (3/22 participantes) (Villahermosa 2005). Se informaron los eventos adversos menores que no requirieron retiros del tratamiento con talidomida (p.ej. dermatitis leve, estreñimiento, náuseas, somnolencia, cefalea, insomnio, mareos, sequedad), pero los datos de la comparación en general eran inciertos o faltaban (Pearson 1969; Sheskin 1969; Iyer 1971; Waters 1971; Sales 2007). Un número significativamente menor de participantes del grupo con régimen de 100 mg de talidomida informó cualquier evento adverso leve a moderado en comparación con los del grupo con régimen de 300 mg de talidomida durante el régimen de siete semanas (CR 0,46; IC del 95%: 0,23 a 0,93; n=22; Análisis 2.4) (Villahermosa 2005). Los retiros de la pentoxifilina se debieron a la intolerancia gastrointestinal al fármaco (1/24 participantes) y a la fiebre y la continua inflamación de la lesión (3/24 participantes). Dos de 24 participantes manifestaron eventos adversos que no requirieron retiros del tratamiento con pentoxifilina (p.ej. síntomas gastrointestinales, náuseas) (Sales 2007). Un número significativamente mayor de participantes que recibieron clofazimina tuvieron eventos adversos menores en comparación con los que recibieron prednisolona (CR 1,92; IC del 95%: 1,10 a 3,35; n=24; Análisis 4.3). Todos los participantes del grupo con clofazimina presentaron pigmentación roja/negra. No se informaron retiros ni en el grupo de clofazimina ni en el de prednisolona (Karat 1970). El retiro del tratamiento con indometacina se debió al deterioro del ENL (1/16 participantes). Los eventos adversos menores (p.ej. náuseas, mareos, insomnio) se informaron con mayor frecuencia en los participantes que recibieron indometacina (9 eventos) en comparación con los que recibieron prednisolona (1 evento) (Ing 1969). No se observaron diferencias significativas en los eventos adversos menores (p.ej. dolor abdominal, náuseas, cefalea) entre la indometacina y la cloroquina (CR 1,09; IC del 95%: 0,57 a 2,10; n=23; Análisis 7.3), la prednisolona (CR 0,92; IC del 95%: 0,52 a 1,63; n=24; Análisis 6.4) y la aspirina (CR 2,23; IC del 95%: 0,87 a 5,71; n=25; Análisis 8.3) respectivamente (Karat 1969).

Discusión

Resumen de los resultados principales

No existen datos adecuados de ensayos controlados sobre el tratamiento óptimo para controlar la fase aguda del ENL. La revisión incluyó 13 ensayos controlados aleatorios que incluyeron a 445 participantes y evaluaron los efectos de la betametasona, la talidomida, la pentoxifilina, la clofazimina, la indometacina y el levamisol en el tratamiento del ENL. Un ensayo reveló que el tratamiento con talidomida fue superior al tratamiento con ácido acetilsalicílico (menos reacciones nuevas que requirieron tratamiento adicional) (Iyer 1971) en el control a corto plazo del ENL. Dos ensayos revelaron beneficios significativos a más largo plazo del tratamiento con clofazimina en comparación con la talidomida (menos recurrencias) o la prednisolona (más éxitos del tratamiento) respectivamente (Karat 1970; Iyer 1976). Los eventos adversos leves a moderados fueron significativamente mayores en los participantes que recibieron una dosis de 300 mg versus 100 mg de talidomida (Villahermosa 2005) y en los participantes que recibieron clofazimina comparada con la prednisolona (Karat 1970).

Los resultados deben interpretarse con precaución debido a las limitaciones metodológicas. La extracción de datos del estudio de Iyer 1971 se limitó a los resultados de las primeras pautas del tratamiento asignado al azar para evitar más de un resultado por participante en el análisis. En el estudio de Iyer 1976 los participantes continuaron con una dosis de mantenimiento de 100 mg de clofazimina o de 50 mg de talidomida diarios durante el año posterior al tratamiento. El estudio halló un número significativamente menor de recurrencias de ENL en el grupo que recibió tratamiento con clofazimina y este resultado puede deberse a la persistencia de la clofazimina en el cuerpo durante un período más largo. Karat 1970 disminuyó la dosis de prednisolona en forma progresiva (30 mg diarios al inicio con reducción progresiva a 5 mg diarios), mientras que la dosis de la clofazimina (300 mg diarios) permaneció igual durante el tratamiento de 12 semanas.

Compleción y aplicabilidad general de las pruebas

Los estudios identificados no fueron suficientes para abordar todos los objetivos de la revisión. Se consideró que las medidas de resultado de dos estudios reflejaron la medida de resultado primaria (Sheskin 1969; Karat 1970). Tres estudios evaluaron la desaparición de las lesiones cutáneas de ENL existentes en lugar de la ausencia de nuevas lesiones cutáneas de ENL al final del tratamiento (Ing 1969; Villahermosa 2005; Sales 2007), y un estudio no informó reacciones adicionales después del primer régimen de tratamiento (Iyer 1971). Ningún estudio informó de forma adecuada la medida de resultado secundaria: la remisión de la inflamación en otras zonas después de finalizar el tratamiento de ENL, según la evaluación de un médico. Siete estudios evaluaron los cambios en la gravedad del ENL mediante una definición, escala o puntuación autodefinidas (Karat 1969; Pearson 1969; Helmy 1971; Waters 1971; Arora 1985; Girdhar 2002; Villahermosa 2005). Ninguno de los estudios informó la medida de resultado secundaria ni el tiempo transcurrido hasta el siguiente episodio clínico, pero cuatro estudios registraron recurrencias de ENL en los participantes con la primera reacción controlada (Karat 1969; Karat 1970; Iyer 1976; Villahermosa 2005). Todos los estudios, excepto tres, informaron eventos adversos (Helmy 1971; Iyer 1976; Arora 1985). Ninguno de los estudios evaluó el efecto de la intervención sobre la calidad de vida de los participantes. Los estudios no proporcionaron datos individuales de los diferentes subgrupos, como la gravedad de la enfermedad (leve o severa) o la duración (única aguda, múltiple aguda o crónica), aunque pudo haber suministrado información útil sobre la efectividad del tratamiento para los diferentes tipos de ENL. Los resultados de los estudios no permiten elaborar conclusiones sólidas con respecto a la aplicabilidad general de cualquiera de las intervenciones evaluadas.

Calidad de las pruebas

En general, la calidad de los ensayos fue deficiente, especialmente en los estudios publicados más de 20 años atrás, debido a la falta de informes claros sobre los métodos, los datos y el proceso de asignación. La mayoría de los estudios fueron demasiado pequeños (10 a 92 participantes) para identificar diferencias significativas si existieron. Tres estudios tuvieron un diseño cruzado (cross-over) que se asocia con un mayor riesgo de sesgo (Pearson 1969; Helmy 1971; Waters 1971). Por lo tanto, se consideró sólo la primera fase del tratamiento. Dos estudios utilizaron más de un resultado de cada participante en el análisis (Sheskin 1969; Iyer 1971). Lo que pudo resultar en una sobreestimación del efecto, ya que la varianza intrapaciente entre los resultados de la misma persona puede ser más pequeña que la varianza interpaciente de los resultados entre individuos. Se utilizaron exclusivamente los datos del primer tratamiento asignado al azar para solucionar esta cuestión y estos datos estuvieron disponibles para el ensayo de Iyer 1971. La mayoría de los ensayos informó fármacos complementarios, que pudieron modificar el efecto de la intervención evaluada en los estudios. No estuvo claro cómo se generaron las secuencias de asignación o cómo se ocultó la asignación. No se describió el cegamiento, especialmente del evaluador de resultados, o fue incierto. Los ensayos que evaluaron la clofazimina fueron desenmascarados cuando apareció la pigmentación cutánea. Ya que podría haber sesgado las evaluaciones de resultados. Seis estudios informaron los datos de resultado incompletos, pero sólo dos realizaron un análisis por intención de tratar (intention-to-treat análisis). Los datos iniciales fueron deficientes y no se informaron en cinco estudios. Los efectos adversos generalmente se informaron de forma inadecuada, lo que limitó las comparaciones entre los grupos experimentales y de control.

Sesgos potenciales en el proceso de revisión

El proceso de búsqueda fue complejo y no se tiene conocimiento de ningún otro ensayo controlado aleatorio que pudiera incluirse en esta revisión. Es posible que esta revisión no haya incluido todos los estudios relevantes y que no se hayan encontrado algunos ensayos no publicados. Se estableció contacto con varias personas, pero no se identificó ningún nuevo ensayo. En general, la calidad de los informes fue deficiente por lo que pudo haber interpretaciones erróneas durante la evaluación crítica de los estudios. Se estableció contacto con los autores de los estudios con menos de 15 años de antigüedad, pero la respuesta a los pedidos de información adicional fue deficiente. No fue posible evaluar el sesgo de publicación porque no había suficientes estudios para realizar un gráfico en embudo (funnel plot). La mayoría de los estudios fueron pequeños y no indicaron efectos considerables, y se consideró que este sesgo de publicación no era muy probable. Se debieron excluir algunos estudios que evaluaban las intervenciones para las personas con lepra lepromatosa y que tuvieron datos potencialmente útiles, porque no se informaron resultados individuales para las personas con ENL.

Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones

Se hallaron pocas revisiones sistemáticas sobre las intervenciones para el ENL, pero estas revisiones se concentraron en la talidomida e incluyeron estudios no aleatorios (Penna 2005; Walker 2007). Estas revisiones concluyeron que aunque se hallaron efectos beneficiosos del tratamiento con talidomida, las pruebas son limitadas debido a las diferencias metodológicas entre los estudios y el uso de la talidomida está restringido debido a posibles efectos adversos graves como la teratogenidad, la neuropatía y los tromboembolismos.

Conclusiones de los autores

Implicaciones para la práctica

Existen algunas pruebas del beneficio de la talidomida y la clofazimina, pero en general se hallaron pruebas insuficientes para recomendar con seguridad el uso de cualquiera de las intervenciones evaluadas para el tratamiento del ENL que se incluyeron en esta revisión. No necesariamente significa que no sean efectivas, ya que los estudios fueron de calidad deficiente y pequeños.

El tratamiento con talidomida mostró un beneficio significativo en comparación con el ácido acetilsalicílico (aspirina). El tratamiento con clofazimina fue superior a la prednisolona y la talidomida. Las pautas actuales para el tratamiento del ENL son proporcionadas por organismos tales como la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Federación Internacional de Asociaciones Contra la Lepra (ILEP, por sus siglas en inglés), pero estas pautas no son respaldadas por las pruebas de los ensayos controlados aleatorios y son formuladas a partir de la práctica.

La mayoría de los estudios informaron efectos adversos del tratamiento. Los eventos adversos leves a moderados fueron significativamente mayores en los participantes que recibieron una dosis de 300 mg versus 100 mg de talidomida y en participantes que recibieron clofazimina en comparación con la prednisolona. Sólo en pocas ocasiones se requirió el retiro del tratamiento, pero no siempre estuvo claro si se debió al tratamiento o a otra razón. Los efectos adversos de los fármacos utilizados con frecuencia, como la prednisolona, la clofazimina y la talidomida están bien documentados y se deben tener en cuenta cuando se prescriben fármacos para el ENL.


Implicaciones para la investigación

En general, los 13 ensayos incluidos en esta revisión fueron de calidad metodológica deficiente y en su mayoría de corta duración. Se evaluó una amplia gama de intervenciones, un ensayo evaluó la betametasona, cinco ensayos la talidomida, un ensayo la pentoxifilina, tres ensayos la clofazimina, dos ensayos la indometacina y un ensayo el levamisol.

Por lo general, no estaba claro cuál fue la duración ni la gravedad del ENL antes del inicio del tratamiento. Los futuros estudios deben tener definiciones más claras sobre los casos para el ENL y se recomienda distinguir las diferentes duraciones del ENL (episodio agudo único, episodio agudo múltiple o crónico) y los niveles de gravedad del ENL (leve o grave), ya que estos subgrupos pueden necesitar diferentes tratamientos del ENL.

El eritema nudoso leproso es una enfermedad complicada conocida por ser impredecible, por la variable gravedad y la duración, y por ser frecuentemente crónica y recurrente. Aunque la mayoría de los medicamentos poseen mecanismos de acción similares para controlar los síntomas agudos del ENL, es mucho más difícil la prevención de las recurrencias.

Se necesitan estudios de buena calidad que sigan las normas actuales para el diseño y el informe de ensayos controlados aleatorios, y estudios multicéntricos amplios para asegurar que se recluten suficientes participantes.

Ninguno de los estudios investigó si las intervenciones mejoraron la calidad de vida de los participantes y sólo unos pocos examinaron los efectos a largo plazo de las intervenciones. Se necesitan medidas de resultado claramente definidas, tanto a corto plazo como a más largo plazo. Se recomienda que los futuros estudios incluyan resultados como la ausencia de nuevas lesiones subcutáneas eritematosas dolorosas al finalizar el tratamiento del ENL, la desaparición de inflamaciones asociadas con el ENL en zonas diferentes a la piel (como la iritis y la artritis) al finalizar el tratamiento del ENL, así como también el tiempo transcurrido hasta el siguiente episodio clínico del ENL después de finalizar el tratamiento y las medidas de calidad de vida.

Se recomienda que se establezcan escalas de gravedad internacionalmente reconocidas y validadas para que se puedan comparar los resultados de diferentes países.

Se necesita con urgencia un ensayo que compare directamente la prednisolona con la talidomida; hasta el momento inexistente.

Los futuros estudios deben procurar evaluar la eficacia, la seguridad y los regímenes óptimos de la prednisolona y la talidomida para el ENL grave y la clofazimina para el ENL leve así como otros tratamientos potencialmente beneficiosos.


Agradecimientos

Se desea dar las gracias a:

Finola Delamere: asesoramiento, ejecución de búsquedas e inclusión de los resultados de la búsqueda en la revisión; Taixiang Wu: traducción de un artículo en chino, Brenda Gomes y Marcos Virmond: traducción de artículos en portugués y Linda Lehman y Ben Naafs: colaboración con la búsqueda y aclaración de la investigación original.

La base editorial del Grupo Cochrane de la Piel (Cochrane Skin Group) agradece a Indira Karawita, Alireza Firooz y Steve Walker que fueron los Evaluadores Externos de Contenido; a Jack Tweed, Evaluador externo del Consumidor; a Sue Jessop, Editora Principal; a Jo Leonardi-Bee, Editor Estadístico; y a Philippa Middleton, Editora de Metodología de esta revisión.

Datos y análisis

Comparación 1.Talidomida versus aspirina

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Remisión de las lesiones cutáneas

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Subtotales solamente



Comparación 2.100 mg de talidomida versus 300 mg de talidomida

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Remisión de las lesiones cutáneas

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Subtotales solamente

2 Cambios en la gravedad del ENL (proporción con mejoría)

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Subtotales solamente

3 Tiempo transcurrido hasta el siguiente episodio clínico de ENL

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Subtotales solamente

4 Efectos adversos

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Subtotales solamente



Comparación 3.Pentoxifilina versus talidomida

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Remisión de las lesiones cutáneas

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Subtotales solamente



Comparación 4.Clofazimina versus prednisolona

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Remisión de las lesiones cutáneas

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Subtotales solamente

2 Tiempo transcurrido hasta el siguiente episodio clínico de ENL

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Subtotales solamente

3 Efectos adversos

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Subtotales solamente



Comparación 5.Clofazimina versus talidomida

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Tiempo transcurrido hasta el siguiente episodio clínico de ENL

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Subtotales solamente



Comparación 6.Indometacina versus prednisolona

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Remisión de las lesiones cutáneas

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Subtotales solamente

2 Cambios en la gravedad del ENL (proporción con mejoría)

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Subtotales solamente

3 Tiempo transcurrido hasta el siguiente episodio clínico de ENL

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Subtotales solamente

4 Efectos adversos

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Subtotales solamente



Comparación 7.Indometacina versus cloroquina

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Cambios en la gravedad del ENL (proporción con mejoría)

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Subtotales solamente

2 Tiempo transcurrido hasta el siguiente episodio clínico de ENL

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Subtotales solamente

3 Efectos adversos

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Subtotales solamente



Comparación 8.Indometacina versus aspirina

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Cambios en la gravedad del ENL (proporción con mejoría)

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Subtotales solamente

2 Tiempo transcurrido hasta el siguiente episodio clínico de ENL

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Subtotales solamente

3 Efectos adversos

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Subtotales solamente



Comparación 9.Levamisol versus placebo

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Cambios en la gravedad del ENL (proporción con mejoría)

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Subtotales solamente



Apéndices

Appendix 1. Cochrane Library search strategy

#1(type 2 leprosy):ti,ab,kw or (lepr* reaction):ti,ab,kw or (erythema nodosum) or (erythema nodosum leprosum) or 'ENL':ti,ab,kw or (borderline leprosy):ti,ab,kw or (lepromatous leprosy):ti,ab,kw
#2MeSH descriptor Leprosy, Borderline, this term only
#3MeSH descriptor Leprosy, Lepromatous, this term only
#4(SR-SKIN)
#5(#1 OR #2 OR #3)
#6(#5 AND NOT #4)

Appendix 2. MEDLINE search strategy

1. randomized controlled trial.pt.
2. controlled clinical trial.pt.
3. randomized.ab.
4. placebo.ab.
5. clinical trials as topic.sh.
6. randomly.ab.
7. trial.ti.
8. 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7
9. humans.sh.
10. 8 and 9
11. leprosy.mp. or exp LEPROSY/
12. type 2 reaction.mp.
13. lepra reaction.mp.
14. ENL.mp.
15. *Erythema Nodosum/
16. LEPROSY, BORDERLINE/
17. LEPROSY, LEPROMATOUS/
18. 11 and 12
19. 11 and 14
20. 15 or 16 or 17 or 18 or 19
21. 10 and 20

Appendix 3. EMBASE search strategy

1. random$.mp.
2. factorial$.mp.
3. crossover$.mp.
4. placebo$.mp. or PLACEBO/
5. (doubl$ adj blind$).mp. [mp=title, abstract, subject headings, heading word, drug trade name, original title, device manufacturer, drug manufacturer name]
6. (singl$ adj blind$).mp. [mp=title, abstract, subject headings, heading word, drug trade name, original title, device manufacturer, drug manufacturer name]
7. assign$.mp.
8. volunteer$.mp. or VOLUNTEER/
9. Crossover Procedure/
10. Double Blind Procedure/
11. Randomized Controlled Trial/
12. Single Blind Procedure/
13. 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 or 12
14. leprosy.mp. or exp LEPROSY/
15. type 2 reaction.mp.
16. 14 and 15
17. lepra reaction.mp.
18. erythema nodosum leprosum.mp. or exp Erythema Nodosum Leprosum/
19. ENL.mp.
20. borderline leprosy.mp. or exp Borderline Leprosy/
21. lepromatous leprosy.mp. or exp Lepromatous Leprosy/
22. 16 or 17 or 18 or 19 or 20 or 21
23. 13 and 22

Appendix 4. AMED search strategy

1. randomized controlled trial.pt.
2. controlled clinical trial.pt.
3. randomized.ab.
4. placebo.ab.
5. clinical trials as topic.sh.
6. randomly.ab.
7. trial.ti.
8. 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7
9. humans.sh.
10. 8 and 9
11. leprosy.mp. or exp LEPROSY/
12. type 2 reaction.mp.
13. 11 or 12
14. 10 and 13

Appendix 5. LILACS search strategy

((Pt RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL OR Pt CONTROLLED CLINICAL TRIAL OR Mh RANDOMIZED CONTROLLED TRIALS OR Mh RANDOM ALLOCATION OR Mh DOUBLE-BLIND METHOD OR Mh SINGLE-BLIND METHOD OR Pt MULTICENTER STUDY) OR ((tw ensaio or tw ensayo or tw trial) and (tw azar or tw acaso or tw placebo or tw control$ or tw aleat$ or tw random$ or (tw duplo and tw cego) or (tw doble and tw ciego) or (tw double and tw blind)) and tw clinic$)) AND NOT ((CT ANIMALS OR MH ANIMALS OR CT RABBITS OR CT MICE OR MH RATS OR MH PRIMATES OR MH DOGS OR MH RABBITS OR MH SWINE) AND NOT (CT HUMAN AND CT ANIMALS)) [Palavras] and ((eritema nudoso leprso) or lepra or (leprorreacion) [Palavras] or lepra lepromatosa) or (lepra bipolar) or (lepra dimorfa intermedia) [Palavras]

Appendix 6. CINAHL search strategy

1. randomized controlled trial.pt.
2. controlled clinical trial.pt.
3. randomized.ab.
4. placebo.ab.
5. clinical trials as topic.sh.
6. randomly.ab.
7. trial.ti.
8. 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7
9. humans.sh.
10. 8 and 9
11. leprosy.tx.
12. type 2 reaction.tx.
13. erythema nodosum leprosum.tx.
14. 11 and 12
15. 11 and 13
16. 14 or 15
9. 10 and 16.

Antecedentes

Primera publicación del protocolo: Número 1, 2008
Primera publicación de la revisión: Número 3, 2009

Fecha

Evento

Descripción

6 junio 2008

Se realizaron correcciones

La revisión se adaptó al nuevo formato.



Contribuciones de los autores

Enlace con base editorial y coordinación de las contribuciones de los coautores (NVV).
Borrador del protocolo (NvV, DL, WvB, JRJ, JHR)
Ejecución de la búsqueda (NvV, FD).
Identificación de títulos y resúmenes pertinentes a partir de las búsquedas (NvV, JHR).
Obtención de copias de los ensayos (NvV).
Selección de los ensayos (NvV, JHR).
Extracción de datos de los ensayos (NvV)
Ingreso de datos en RevMan (NvV) Verificación de datos (JHR)
Realización del análisis (NvV, JHR).
Interpretación de los datos (NvV, DL, WvB, JHR)
Borrador final de la revisión (NvV, DL, WvB, JRJ, JHR)
Actualización de la revisión (NvV)
Garante de la revisión (NvV)

Declaraciones de interés

DNL es un asesor remunerado de la compañía farmacéutica Pharmion (productora de talidomida) quien les recomendó que en la solicitud se registrara la talidomida dentro de la Unión Europea.

Fuentes de financiación

Recursos internos

  • The Netherlands Leprosy Relief, Netherlands.

Recursos externos

  • No sources of support supplied

Diferencias entre el protocolo y la revisión

In the original published protocol outcomes recorded for four weeks or less from the start of treatment were considered to reflect short-term benefit, and data that were recorded for three months or longer from the start of treatment were considered long-term outcomes. After extracting data, we found that timing of outcome assessment varied between four days and one year from the start of treatment.

We decided that studies with outcomes of four weeks or less from the start of treatment were considered as short-term outcomes. We added medium-term outcomes defined as outcomes between four weeks and six months from the start of treatment and changed long-term outcome assessment to more than six months from the start of treatment.

In the original published protocol we planned for two authors to independently extract the data, but it was more efficient to have one author extract the data and enter it into Review Manager, and a second author to check the data.

Información de contacto

Authors: Natasja HJ Van Veen1, Diana NJ Lockwood2, Wim H van Brakel3, Jose Ramirez Jr4, Jan Hendrik Richardus1


1Erasmus MC, University Medical Center Rotterdam, Department of Public Health, PO Box 2040, Rotterdam, Netherlands

2London School of Hygiene & Tropical Medicine, Department of Infectious Diseases, Keppel Street, London, UK

3Royal Tropical Institute, Leprosy Unit, Wibautstraat 137J, Amsterdam, Netherlands

4University of Nottingham, c/o Cochrane Skin Group, King's Meadow Campus, Lenton Lane, Nottingham, UK

Contact: Natasja HJ Van Veen1 n.vanveen@erasmusmc.nl. Editorial group: Cochrane Skin Group (HM-SKIN)

Referencias

( * indica la publicación principal del estudio)

Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Arora 1985 {published data only}

Arora SK, Singh G, Sen PC. Levamisole in cases of E.N.L. Indian Journal of Leprosy 1985; 57(1): 17-21.

Girdhar 2002 {published data only}

Girdhar A, Chakma JK, Girdhar BK. Pulsed corticosteroid therapy in patients with chronic recurrent ENL: a pilot study. Indian Journal of Leprosy 2002; 74(3): 233-6.

Helmy 1971 {published data only}

Helmy HS, Pearson JM, Waters MF. Treatment of moderately severe erythema nodosum leprosum with clofazimine--a controlled trial. Leprosy Review 1971; 42(3): 167-77.

Ing 1969 {published data only}

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Iyer 1971 {published data only}

Iyer CG, Languillon J, Ramanujam K, Tarabini-Castellani G, De las Aguas JT, Bechelli LM, et al. WHO co-ordinated short-term double-blind trial with thalidomide in the treatment of acute lepra reactions in male lepromatous patients. Bulletin of the World Health Organization 1971; 45(6): 719-32.

Iyer 1976 {published data only}

Iyer CG, Ramu G. An open trial with clofazimine in the management of recurrent lepra reaction using thalidomide as a control drug. Lepra in India 1976; 48(4 Suppl): 690-4.

Karat 1969 {published data only}

Karat AB, Thomas G, Rao PS. Indomethacin in the management of erythema nodosum leprosum--a double-blind controlled trial. Leprosy Review 1969; 40(3): 153-8.

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Pearson JM, Vedagiri M. Treatment of moderately severe erythema nodosum leprosum with thalidomide - a double-blind controlled trial. Leprosy Review 1969; 40(2): 111-6.

Sales 2007 {published data only}

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Sheskin J, Convit J. Results of a double-blind study of the influence of thalidomide on the lepra reaction. International Journal of Leprosy & Other Mycobacterial Diseases 1969; 37(2): 135-46.

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Villahermosa LG, Fajardo TT, Abalos RM, Balagon MV, Tan EV, Cellona RV, et al. A randomized, double-blind, double-dummy, controlled dose comparison of thalidomide for treatment of erythema nodosum leprosum. The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 2005; 72(5): 518-26.

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Referencias de los estudios excluidos de esta revisión

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Anonymous . Spaced clofazimine therapy of lepromatous leprosy. The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 1976; 25(3): 437-44.

Arruda 1986 {published data only}

Arruda WO, Hacbarth E, Döi E, Santa-Maria JR, Barbosa J, Kajdacsy-Balla AA. Effect of thalidomide on serum levels of immunoglobulins IgM and IgA, rheumatoid factor and isohemagglutinins anti-A and anti-B in patients with lepromatous leprosy. A double-blind study [Efeito da talidomida sobre os niveis séricos de imunoglobulinas IgM e IgA, fator rheumatöide e isohemaglutinina anti-A e anti-B em pacientes com lepra lepromatosa. Um estudo duplo-cego]. Revista do Instituto de Medicina Tropical de São Paulo 1986; 28(1): 12-4.

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Browne SG, Harman DJ, Waudby H, McDougall AC. Clofazimine (Lamprene, B663) in the treatment of lepromatous leprosy in the United Kingdom. A 12 year review of 31 cases, 1966-1978. International Journal of Leprosy & Other Mycobacterial Diseases 1981; 49(2): 167-76.

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de Carsalade 2003 {published data only}

de Carsalade GY, Achirafi A, Flageul B. Pentoxifylline in the treatment of erythema nodosum leprosum: results of an open study [Efficacite de la pentoxifylline dans le traitement de l'erytheme noueux lepreux: resultats d'une etude ouverte]. Acta Leprologica 2003; 12(3): 117-22.

De Carsalade GY, Achirafi A, Flageul B. Pentoxifylline in the treatment of erythema nodosum leprosum. Journal of Dermatology 2003; 30(1): 64-8.

Garbino 2006 {published data only}

Garbino JA. Clinical and neurophysiologic randomized trial about ulnar neuropathy responses, in type 1 and type 2 Hansen's disease reactions under oral steroid treatment [Ensaio clinico e neurofisiologico sobre a resposta do nervo ulnar, na hanseniase em reacao tipo 1 e tipo 2, sob differentes regimes de esteroides via oral]. Thesis 2006.

Hastings 1970 {published data only}

Hastings RC, Trautman JR, Enna CD, Jacobson RR. Thalidomide in the treatment of erythema nodosum leprosum. With a note on selected laboratory abnormalities in erythema nodosum leprosum. Clinical Pharmacology and Therapeutics 1970; 11(4): 481-7.

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Imkamp FM. The treatment of corticosteroid-dependent lepromatous patients in persistent Erythema nodosum leprosum with clofazimine. Leprosy Review 1973; 44(3): 127-30.

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Jamet P, Traore I, Husser JA, Ji B. Short-term trial of clofazimine in previously untreated lepromatous leprosy. International Journal of Leprosy & Other Mycobacterial Diseases 1992; 60(4): 542-8.

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Tablas

Características de los estudios

Características de los estudios incluidos [ordenados por ID del estudio]

Arora 1985

Methods

Design: parallel group

Participants

Setting: single centre, hospital, India
Incl: participants with ENL
Excl: not stated
M/F: 11/1
Age: 14 to 55
Duration: 0 to 7 years
Severity: severe

Randomised: 12 participants
Evaluable: 12 participants

Unit of analysis: individual

Interventions

Experimental group (n=5): levamisole capsules (150 mg daily) on 3 consecutive days repeating every fortnight for 3 months

Control group (n=7): placebo capsules (dose unknown, daily) on 3 consecutive days repeating every fortnight for 3 months

Other therapy: iron for anaemic participants

Outcomes

Improvement, defined as complete recovery from reaction, after 3 months

Notes

-

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

No information provided

Allocation concealment?

Unclear

Unclear, though states 'coding of drugs was done by other person and decoding at end of study'

Blinding?
All outcomes

Unclear

Unclear who were blinded, though states trial was double-blind

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Unclear

No mention of attrition in text or tables, suggesting 100% follow-up

Free of selective reporting?

Yes

Free of other bias?

Unclear

Not clear as to whether groups were similar at baseline; outcome measures not well-described



Girdhar 2002

Methods

Design: parallel group

Participants

Setting: single centre, leprosy centre, India
Incl: lepromatous leprosy with recurrent ENL and on steroids for > 6 months
Excl: not stated
M/F: not stated
Age: not stated
Duration: not stated
Severity: not stated

Randomised: 10 participants
Evaluable: 9 participants (1 lost to follow-up)

Unit of analysis: individual

Interventions

Experimental group (n=4): infusion of betamethasone in 5% dextrose daily for 3 days every 4 weeks for 6 months

Control group (n=5): infusion of 5% dextrose daily for 3 days every 4 weeks for 6 months

Other therapy: MDT with 100 mg clofazimine daily for all participants; oral steroids as per need to control ENL for participants in control group

Outcomes

Change in severity and frequency of ENL 6 months after end of treatment

Steroid requirement

Side-effects

Notes

-

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

No information provided

Allocation concealment?

Unclear

No information provided

Blinding?
All outcomes

Unclear

No information provided

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Unclear

No information provided

Free of selective reporting?

Yes

Free of other bias?

Unclear

No information about baseline characteristics of both groups



Helmy 1971

Methods

Design: cross-over

Participants

Setting: single centre, leprosy centre, Malaysia
Incl: not stated, though included were lepromatous or indefinite leprosy with moderately severe ENL
Excl: not stated
M/F: 10/5
Age: 17 to 67
Duration: 6 months to 2 years
Severity: moderately severe ENL

Randomised: 15 participants
Evaluable: 10 participants (5 lost to follow-up)

Unit of analysis: individual

Interventions

Group A (n=3): clofazimine capsules (100 mg 3 times daily) in weeks 1 to 4, followed by placebo capsules (dose unknown, 3 times daily) in weeks 5 to 8

Group B (n=7): placebo capsules (100 mg 3 times daily) in weeks 1 to 4, followed by clofazimine capsules (dose unknown, 3 times daily) in weeks 5 to 8

Other therapy: dapsone (100 mg 2 times daily); stibophen if needed; paracetamol issued twice weekly to be taken freely

Outcomes

Severity score of ENL

Notes

The trial consisted of a first control period (2 weeks), first trial period (4 weeks), second trial period (4 weeks), second control period (4 weeks)

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

No information provided

Allocation concealment?

Unclear

Unclear, though states "key of drug allocation was kept in sealed envelope and opened only after analysis of the results"

Blinding?
All outcomes

Unclear

Participant & clinician: no, outcome assessor: unclear. Trial was designed to be double-blind, but it ceased when discolouration due to clofazimine appeared

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

No

5 participants lost to follow-up and excluded from analysis

Free of selective reporting?

Unclear

No statistical analysis performed

Free of other bias?

Unclear

No information about baseline characteristics of both groups; outcome measures not well-described



Ing 1969

Methods

Design: parallel group

Participants

Setting: single centre, Singapore
Incl: lepromatous leprosy and ENL (mild, moderate, or severe)
Excl: not stated
M/F: not stated
Age: not stated
Duration: not stated
Severity: 15 mild, 9 moderate, 6 severe

Randomised: 30 participants
Evaluable: 30 participants, though one participants did not complete 4-week treatment

Unit of analysis: individual

Interventions

Experimental group (n=16): indomethacin (25 mg 3 times daily) for 1 month

Control group (n=14): prednisolone (5 mg 3 times daily) for 1 month

Other therapy: anti-leprosy drugs were given during 4-week trial period, but no additional analgesics

Outcomes

Improvement after 4 weeks (e.g. mean change in pain relief, subsidence of lesions)

Side-effects

Notes

-

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

No information provided

Allocation concealment?

Unclear

No information provided

Blinding?
All outcomes

Unclear

No information provided

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Unclear

Not clear as to whether participant who did not complete treatment was included in analysis

Free of selective reporting?

No

No statistical evidence, though states "indomethacin is effective in treating only mild and moderate cases of ENL"

Free of other bias?

Unclear

Not clear as to whether groups were similar at baseline



Iyer 1971

Methods

Design: parallel group

Participants

Setting: multicentre, 4 centres, India, Mali, Somalia, Spain
Incl: clearly demonstrable dermatological signs of acute lepra reactions i.e. erythema nodosum-like lesions or erythema multiforme-like lesions
Excl: severe or life-threatening lepra reactions
M/F: 92 M
Age: 15 to 55+
Duration: not stated
Severity: not stated

Randomised: 214 ENL reactions (of 92 participants)
Evaluable: 214 ENL reactions

Unit of analysis: reaction

Interventions

Experimental group (n=116): thalidomide tablets (100 mg 4 times daily if ≥ 50 kg, or 100 mg 1 to 3 times daily if < 50 kg) for 7 days

Control group (n=98): acetylsalicyclic acid tablets (400 mg 4 times daily if ≥ 50 kg, or 400 mg 1 to 3 times daily if < 50 kg) for 7 days

Other therapy: upon admission all drug therapy had to be ceased

Outcomes

No further reactions

Changes in temperature, skin lesions, blood pressure, pulse rate, and blood cell count after 7 days

Side-effects

Notes

Each reaction was treated with a 7-day regimen. A new regimen was allocated to a participant if there was no improvement or if new acute reactions occurred. The statistical design provided for treatment of 4 reactions in each participant, 2 with acetylsalicyclic acid, and 2 with thalidomide, the order being random

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

No information provided

Allocation concealment?

Yes

Confidential master sheet of drug allocation kept by WHO, bottles with tablets labelled by drug manufacturer according to master sheet

Blinding?
All outcomes

Unclear

Unclear who were blinded, though states trial was double-blind

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Unclear

No mention of attrition in text or tables, suggesting 100% follow-up

Free of selective reporting?

Unclear

No statistical analysis performed

Free of other bias?

Unclear

No information about baseline characteristics of both groups; outcome measures not well-described



Iyer 1976

Methods

Design: parallel group

Participants

Setting: single centre, India
Incl: male, lepromatous leprosy and prone to recurrent reactive episodes
Excl: not stated
M/F: 72 M
Age: 15 to 54
Duration: < 6 months to > 4 years
Severity: moderate, severe

Randomised: unclear, states "72 participants available for analysis"
Evaluable: 72 participants

Unit of analysis: individual

Interventions

Experimental group (n=36): clofazimine (100 mg 3 times daily) for 8 weeks, clofazimine (100 mg once a day) for 52 weeks

Control group (n=36): thalidomide (100 mg 3 times daily) for 8 weeks, thalidomide (25 to 50 mg once a day) for 52 weeks

Other therapy: dapsone (10 mg/kg/week) during 52 weeks maintenance therapy

Outcomes

Time-to-control reaction

Maintenance of anti-reaction effect after therapy

Notes

First 8 weeks (part A) was acute treatment to control reaction as quickly and effectively as possible. Part B (52 weeks) was dosage aimed at maintaining effect

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

No information provided

Allocation concealment?

Unclear

No information provided

Blinding?
All outcomes

No

No, open trial, blinding impossible due to skin discolouration from clofazimine

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Unclear

No mention of attrition in text or tables, suggesting 100% follow-up

Free of selective reporting?

Unclear

No statistical analysis performed

Free of other bias?

Unclear

Not clear as to whether groups were similar at baseline; outcome measures not well-described



Karat 1969

Methods

Design: parallel group

Participants

Setting: single centre, leprosy centre, India
Incl: lepromatous leprosy with ENL, > 12 years
Excl: history or radiological evidence of peptic ulcer, diabetes, TB, hypertension, severe intercurrent infection, acute peripheral nerve paralysis, medical conditions requiring use of other anti-leprosy drugs
M/F: not stated
Age: not stated
Duration: not stated
Severity: 28 mild, 22 severe

Randomised: 50 participants
Evaluable: 50 participants

Unit of analysis: individual

Interventions

Group 1 (n=11): indomethacin orally (50 mg 3 times daily) in week 1 to 2, (25 mg 3 times daily) in week 3, (25 mg once a day) maintenance

Group 2 (n=12): chloroquine orally (250 mg 3 times daily) in week 1 to 2, (250 mg 2 times daily) in week 3, (250 mg once a day) maintenance

Group 3 (n=13): prednisolone orally (5 mg 3 times daily) in week 1 to 2, (5 mg 2 times daily) in week 3, (5 mg once a day) maintenance

Group 4 (n=14): aspirin orally (1 g 3 times daily) in week 1 to 2, (1 g 2 times daily) in week 3, (500 mg 2 times daily) maintenance

Other therapy: anti-leprosy drugs were stopped on admission; sedation with phenobarbitone or chlorpromazine if needed; diuretics only when oedema was progressive and uncontrolled by one of the given drugs

Outcomes

Control of reaction

Recurrence of reaction

Side-effects

Notes

Duration of trial period unclear, paper states both trial period of 90 days and 12 months

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

Unclear, though states "statistically randomised grouping"

Allocation concealment?

Unclear

Unclear, though states was confidential list

Blinding?
All outcomes

Unclear

Unclear who were blinded, though states trial was double-blind

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Unclear

No mention of attrition in text or tables, suggesting 100% follow-up

Free of selective reporting?

Yes

Free of other bias?

Unclear

No information about baseline characteristics of both groups; outcome measures not well-described



Karat 1970

Methods

Design: parallel group

Participants

Setting: single centre, leprosy centre, India
Incl: history of ≥ 3 severe reactions and with severe current reaction which could not be controlled by antimony, aspirin, or chloroquine
Excl: peptic ulcer, intercurrent acute infections, TB, or malignant lesions
M/F: not stated
Age: not stated
Duration: 4 to 150 months
Severity: severe

Randomised: 24 participants
Evaluable: 24 participants

Unit of analysis: individual

Interventions

Experimental group (n=12): clofazimine (100 mg 3 times daily) for 12 weeks

Control group (n=12): prednisolone (10 mg 3 times daily) week 1, (10 mg 2 times daily) week 2, (5 mg 3 times daily) week 3, (10 mg 2 times daily) week 4, (5 mg once daily) weeks 5 to 12

Other therapy: none

Outcomes

Treatment success at end of 12 weeks, defined as body temp < 37.2 ºC, no new ENL lesions, no pain in peripheral nerve, no progression of neurological deficit, and iritis quiescent in 2 weeks from starting treatment

Recurrence of reaction during trial

Side-effects

Notes

-

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

Unclear, though states "list of random allocations"

Allocation concealment?

Unclear

Unclear, though states "list was prepared earlier and kept confidential at pharmacy"

Blinding?
All outcomes

Unclear

Unclear who were blinded, though states trial was double-blind

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Unclear

No mention of attrition in text or tables, suggesting 100% follow-up

Free of selective reporting?

Yes

Free of other bias?

Yes



Pearson 1969

Methods

Design: cross-over

Participants

Setting: single centre, leprosy centre, Malaysia
Incl: moderately severe ENL
Excl: not stated
M/F: 11/1
Age: not stated
Duration: 10 months to 3.5 years
Severity: unclear, though title states was moderately severe ENL

Randomised: 12 participants
Evaluable: 12 participants (1 from group B withdrawn from study after 9 weeks)

Unit of analysis: individual

Interventions

Group A (n=not stated): thalidomide tablets (100 mg 3 times daily) for 6 weeks, followed by placebo (dose and frequency unknown) for 6 weeks

Group B (n=not stated): placebo tablets (dose and frequency not stated) for 6 weeks, followed by thalidomide tablets (100 mg 3 times daily) for 6 weeks

Other therapy: prednisolone, stibophen, and paracetamol in addition to placebo

Outcomes

Change in ENL score

Steroid requirement

Side-effects

Notes

-

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

No information provided

Allocation concealment?

Unclear

No information provided

Blinding?
All outcomes

Unclear

Participant & clinician: yes, outcome assessor: unclear

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

Intention-to-treat analysis performed; average scores for first 3 weeks of thalidomide have been inserted for weeks 10 to 12

Free of selective reporting?

No

No statistical evidence, though states "thalidomide was superior to a placebo"

Free of other bias?

Unclear

No information about baseline characteristics of both groups; outcome measures not well-described



Sales 2007

Methods

Design: parallel group

Participants

Setting: single centre, leprosy centre, Brazil
Incl: MB leprosy, males between 18 to 60 years old, females over 49 (postmenopausal), clinical and histopathological ENL
Excl: Acute neuritis requiring CS, hepatic, renal, mental diseases, diabetes, and/or immune-deficiencies related to HIV
M/F: 38/6
Age: 18 to 69
Duration: not stated
Severity: not stated

Randomised: 44 participants
Evaluable: 44 participants (8 lost to follow-up)

Unit of analysis: individual

Interventions

Group A (n=24): pentoxifylline (1.2 g daily) for 30 days

Group B (n=20): thalidomide (300 mg daily) for 30 days

Other therapy: participants with no improvement after 15 days treatment or with severe adverse effects were removed from study and put on recommended regimen of thalidomide or corticosteroids

Outcomes

Improvement at end of 30 days treatment, defined as complete elimination of type 2 reactional skin lesion inflammation, normal body temperature, and/or regression of systemic symptoms

Side-effects

Notes

-

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

No information provided

Allocation concealment?

Unclear

No information provided

Blinding?
All outcomes

Unclear

Unclear who were blinded, though states trial was double-blinded

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

Intention-to-treat analysis performed; participants removed from trial were categorised as treatment non-responders

Free of selective reporting?

Yes

Free of other bias?

Unclear

Unclear if all relevant baseline characteristics were similar



Sheskin 1969

Methods

Design: parallel group

Participants

Setting: single centre, hospital/ambulatory, Venezuela
Incl: lepromatous leprosy with clearly demonstrable dermatologic, neurologic, or other manifestations of ENL reaction
Excl: not stated
M/F: 37/15
Age: 17 to 58
Duration: 3 months to 9 years
Severity: not stated

Randomised: 173 ENL reactions (of 52 participants)
Evaluable: 173 ENL reactions

Unit of analysis: reaction

Interventions

Experimental group (n=85): thalidomide tablets (100 mg 4 times daily if > 50 kg, or 6 mg/kg/day if ≤ 50 kg) for 7 days

Control group (n=88): placebo tablets (100 mg 4 times daily if > 50 kg, or 6 mg/kg/day if ≤ 50 kg) for 7 days

Other therapy: if on sulfone therapy at admission, sulfone therapy was continued; if receiving steroids or adrenocorticotropic hormone (ACTH) for prolonged periods at admission, same dosage was continued

Outcomes

Total improvement, defined as all dermatologic manifestations in advanced state of remission, no new elements, disappearance of characteristic lepra reaction symptoms after 7 days

Side-effects

Notes

Each reaction was treated with a 7-day regimen. A new regimen was allocated to a participant if there was no improvement. Up to 4 consecutive treatment regimens were given to each participants

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

No information provided

Allocation concealment?

Unclear

Unclear, though states "code unknown to investigators and kept elsewhere"

Blinding?
All outcomes

Unclear

Unclear who were blinded, though states trial was double-blind

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Unclear

No mention of attrition in text or tables, suggesting 100% follow-up

Free of selective reporting?

Yes

Free of other bias?

Unclear

Not clear as to whether groups were similar at baseline



Villahermosa 2005

Methods

Design: parallel group

Participants

Setting: single centre, leprosy centre, Philippines
Incl: lepromatous leprosy, ≥ 18 years, acute histologically confirmed episode of ENL consisting of ≥ 10 skin nodules, with or without systemic symptoms; women only included if evidence of non-childbearing potential
Excl: incapacitating ENL (bed ridden), severe neuritis, thalidomide ingestion within 30 days or corticosteroid ingestion within 2 weeks of enrollment
M/F: 22 M
Age: 18 to 46
Duration: 0 to 3 years
Severity: not stated

Randomised: 22 participants
Evaluable: 19 (3 lost to follow-up)

Unit of analysis: individual

Interventions

Group A (n=12): thalidomide capsules, 100 mg daily (2x 50 mg, 4x dummy capsules) in week 1, 50 mg daily (1x 50 mg, 3x dummy capsules) in week 2 to 3, 4x dummy capsules daily in weeks 4 to 7

Group B (n=10): thalidomide capsules, 300 mg daily (6x 50 mg, 0x dummy capsules) in week 1, 200 mg daily (4x 50 mg, 0x dummy capsules) in week 2 to 3, 100 mg daily (2x 50 mg, 2x dummy capsules) in week 4 to 5, 50 mg daily (1x 50 mg, 3x dummy capsules) in week 6 to 7

Other therapy: acetaminophen for participants with fever during first 72 hours of study

Outcomes

Resolution of inflamed ENL nodules during initial 7-day treatment

Global assessment

Re-emergence of skin lesions during taper

Week 7 lesion counts

Recurrence of lesions after taper

Safety and adverse events

Notes

Week 1 treatment was acute treatment. Participants with complete or partial responses at week 1 were tapered from thalidomide during weeks 2 to 7

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

No information provided

Allocation concealment?

Yes

Adequate, coded blister packs by pharmaceutical company

Blinding?
All outcomes

Unclear

Participant: yes, clinician & outcome assessor: unclear; though states was double-blind

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

No

Three participants withdrawn from trial and excluded from analysis

Free of selective reporting?

Yes

Free of other bias?

Unclear

Unclear if all relevant baseline characteristics were similar



Waters 1971

Methods

Design: cross-over

Participants

Setting: single centre, leprosy centre, Malaysia
Incl: not stated, but included were participants with lepromatous leprosy and histologically confirmed moderately severe or severe chronic ENL
Excl: not stated
M/F: 10 M
Age: 19 to 56
Duration: 9 months to 3.5 years
Severity: moderately severe or severe chronic ENL

Randomised: 9 participants for first 16-week trial, 8 participants for second 24-week trial
Evaluable: 9 participants for first 16-week trial, 8 participants for second 24-week trial

Unit of analysis: individual

Interventions

16-week trial (n=9) and 24-week trial (n=8):

Group A (n=5 or n=3): thalidomide tablets (100 mg 3 times daily) for 4 or 6 weeks, followed by placebo tablets (dose unknown, 3 times daily) for 4 or 6 weeks

Group B (n=4 or n=5): placebo tablets (dose unknown, 3 times daily) for 4 or 6 weeks, followed by thalidomide tablets (100 mg 3 times daily) for 4 or 6 weeks

Other therapy: 100 mg dapsone twice weekly, prednisolone or corticotrophin daily, mild analgesics if needed

Outcomes

Steroid requirement during trial period

ENL score (temperature, severity)

Notes

First trial lasted 16 weeks (4 weeks control, 4 weeks A, 4 weeks B, 4 weeks control). The second trial started 11 weeks after completion of first trial. The trial lasted 24 weeks (6 weeks control, 6 weeks A, 6 weeks B, 6 weeks control) and included 8 participants of which 7 participated in the first trial

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

No information provided

Allocation concealment?

Unclear

Unclear, though states "the code of drug allocation was not revealed to anyone until after the trial was completed"

Blinding?
All outcomes

Unclear

Participant & clinician: yes, outcome assessor: unclear

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Unclear

No mention of attrition in text or tables, suggesting 100% follow-up

Free of selective reporting?

No

No statistical evidence, though states "nine of the ten participants showed a very significant reduction in steroid requirement"

Free of other bias?

Unclear

Not clear as to whether groups were similar at baseline



Características de los estudios excluidos [ordenados por ID del estudio]

Study

Reason for exclusion

Anonymous 1976

Treatment of lepromatous leprosy, not of ENL

Arruda 1986

Treatment of lepromatous leprosy, not of ENL

Browne 1981

No RCT

Dawlah 2002

No RCT

de Almeida Neto 1981

No separate results for ENL

de Carsalade 2003

No RCT

Garbino 2006

No specific treatment of ENL, but treatment of ulnar neuropathy in participants with type 1 and type 2 reactions

Hastings 1970

No RCT

Huang 1987

No RCT

Imkamp 1968

No RCT

Imkamp 1973

No RCT

Jamet 1992

Treatment of lepromatous leprosy, not of ENL

Kar 1988

Randomisation by alternation

Karat 1971a

Treatment of lepromatous leprosy, not of ENL

Karat 1971b

Propylaxis treatment, not treatment of ENL

Levy 1973

No RCT

Manungo 1982a

Treatment of lepromatous leprosy, not of ENL

Manungo 1982b

No RCT

Moreira 1998

No RCT

Partida-Sanchez 1998

No RCT

Penna 2005

Only methodology and intake results were described, trial not completed

Pettit 1967

No RCT

Plock 1976

No RCT

Ramu 1979

Randomisation by alternation

Rodriguez 1974

Treatment of lepromatous and borderline leprosy, not of ENL

Sharma 1982

No RCT

Sharma 1986

No RCT

Sheskin 1969a

No RCT

Sheskin 1971

No RCT

Sheskin 1983

No RCT

Sunderkotter 2005

No RCT

Vides 1999

No RCT

Zaheer 1993

Treatment of multibacillary (MB) leprosy, not of ENL

Zhang 2008

No RCT



Characteristics of ongoing studies [ordered by study ID]

Salim 2009

Trial name or title

Montelukast in ENL Reaction

Methods

design: parallel groups

randomised controlled trial

single blind

Participants

  • MB leprosy

  • ENL reaction

  • age 15 to 65

  • weight > 35kg

  • patient willing to participate, including agreeing to investigations and admission

  • adequate past records

  • no steroid received in past 4 weeks

Interventions

1) prednisolone alone

2) prednisolone plus montelukast

3) montelukast alone

Prednisolone starting at 40 mg daily tapered over 12 weeks. Montelukast 10 mg for 16 weeks

Outcomes

  • absence of new nerve function impairment

  • decrease in ENL score

  • incidence of adverse effects

Timing of outcome assessment at 24 weeks

Starting date

December 2006

Contact information

Abdul H Salim, MBBS: dfsalim@citechco.net

Notes



Figuras

Analysis 1.1

Comparison 1 Thalidomide versus aspirin, Outcome 1 Remission of skin lesions.


Analysis 1.1


Analysis 2.1

Comparison 2 100 mg thalidomide versus 300 mg thalidomide, Outcome 1 Remission of skin lesions.


Analysis 2.1


Analysis 2.2

Comparison 2 100 mg thalidomide versus 300 mg thalidomide, Outcome 2 Change in ENL severity (proportion improved).


Analysis 2.2


Analysis 2.3

Comparison 2 100 mg thalidomide versus 300 mg thalidomide, Outcome 3 Time to next clinical ENL episode.


Analysis 2.3


Analysis 2.4

Comparison 2 100 mg thalidomide versus 300 mg thalidomide, Outcome 4 Adverse effects.


Analysis 2.4


Analysis 3.1

Comparison 3 Pentoxifylline versus thalidomide, Outcome 1 Remission of skin lesions.


Analysis 3.1


Analysis 4.1

Comparison 4 Clofazimine versus prednisolone, Outcome 1 Remission of skin lesions.


Analysis 4.1


Analysis 4.2

Comparison 4 Clofazimine versus prednisolone, Outcome 2 Time to next clinical ENL episode.


Analysis 4.2


Analysis 4.3

Comparison 4 Clofazimine versus prednisolone, Outcome 3 Adverse effects.


Analysis 4.3


Analysis 5.1

Comparison 5 Clofazimine versus thalidomide, Outcome 1 Time to next clinical ENL episode.


Analysis 5.1


Analysis 6.1

Comparison 6 Indomethacin versus prednisolone, Outcome 1 Remission of skin lesions.


Analysis 6.1


Analysis 6.2

Comparison 6 Indomethacin versus prednisolone, Outcome 2 Change in ENL severity (proportion improved).


Analysis 6.2


Analysis 6.3

Comparison 6 Indomethacin versus prednisolone, Outcome 3 Time to next clinical ENL episode.


Analysis 6.3


Analysis 6.4

Comparison 6 Indomethacin versus prednisolone, Outcome 4 Adverse effects.


Analysis 6.4


Analysis 7.1

Comparison 7 Indomethacin versus chloroquine, Outcome 1 Change in ENL severity (proportion improved).


Analysis 7.1


Analysis 7.2

Comparison 7 Indomethacin versus chloroquine, Outcome 2 Time to next clinical ENL episode.


Analysis 7.2


Analysis 7.3

Comparison 7 Indomethacin versus chloroquine, Outcome 3 Adverse effects.


Analysis 7.3


Analysis 8.1

Comparison 8 Indomethacin versus aspirin, Outcome 1 Change in ENL severity (proportion improved).


Analysis 8.1


Analysis 8.2

Comparison 8 Indomethacin versus aspirin, Outcome 2 Time to next clinical ENL episode.


Analysis 8.2


Analysis 8.3

Comparison 8 Indomethacin versus aspirin, Outcome 3 Adverse effects.


Analysis 8.3


Analysis 9.1

Comparison 9 Levamisole versus placebo, Outcome 1 Change in ENL severity (proportion improved).


Analysis 9.1