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Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) para la diabetes mellitus tipo 2 Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K, Lerch CL Fecha de la modificación más reciente: 20 de febrero de 2008 Fecha de la modificación significativa más reciente: 20 de febrero de 2008

Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) para la diabetes mellitus tipo 2

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) como sitagliptina y vildagliptina son nuevos medicamentos prometedores para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Se supone que mejoran el control metabólico (según se midió la disminución de la glucemia) sin provocar hipoglucemia grave (disminución del nivel de azúcar en sangre que produce pérdida de la conciencia y otros síntomas).
En total, 12 864 personas participaron en 25 estudios que investigaban los nuevos compuestos de sitagliptina y vildagliptina. La mayoría de los estudios duraron 24 semanas y los ensayos más largos evaluaron 52 semanas de tratamiento. Hasta ahora, los estudios no informaron parámetros orientados a los pacientes como la mortalidad, las complicaciones diabéticas, los costos del tratamiento y la calidad de vida relacionada con la salud. Comparados con el placebo, los tratamientos con sitagliptina y vildagliptina mejoraban el control metabólico. La comparación con otros fármacos ya establecidos que disminuyen la glucemia no reveló ventajas del tratamiento con DPP-4. No se observó aumento de peso después del tratamiento con sitagliptina y vildagliptina. En términos generales, la sitagliptina y la vildagliptina fueron bien toleradas; no se informó hipoglucemia grave en los pacientes que tomaban sitagliptina o vildagliptina. Sin embargo, las infecciones por todas las causas aumentaron significativamente después del tratamiento con sitagliptina, pero no lograron significación estadística después del tratamiento con vildagliptina. Lamentablemente, todos los ensayos controlados aleatorios publicados de al menos 12 semanas de tratamiento con sitagliptina y vildagliptina sólo informaron mediciones de seguridad de laboratorio habituales. Dado que los nuevos inhibidores de DPP-4 pueden influir en la función inmunitaria, se necesitan datos a largo plazo sobre la inocuidad de estos fármacos. Además, no deberían aumentar los resultados cardiovasculares como ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares con cualquier tratamiento para la diabetes, sin embargo, no hay datos suficientes hasta el presente. Hasta que se disponga de información nueva, los inhibidores de DPP-4 sólo se deben usar en condiciones controladas y en pacientes individuales.

Descripción de la enfermedad
La diabetes mellitus es un trastorno metabólico que se origina de un defecto en la secreción de insulina, la acción de la insulina o ambas. Una consecuencia de esta enfermedad es la hiperglucemia crónica (es decir, un aumento del nivel de glucosa plasmática) con trastornos del metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas. Entre las complicaciones a largo plazo de la diabetes mellitus se encuentran la retinopatía, la nefropatía y la neuropatía. El riesgo de enfermedades cardiovasculares es mayor. Para obtener un resumen detallado de la diabetes mellitus, ver la información sobre el Grupo Cochrane de Trastornos Metabólicos y Endocrinos (Metabolic and Endocrine Disorders Group) en The Cochrane Library debajo de "Información adicional" (ver "Sobre la Colaboración Cochrane", " Grupos Colaboradores de Revisión" [Collaborative Review Groups]). Para obtener una explicación de los términos metodológicos, ver el glosario principal de The Cochrane Library.

Existen dos tipos principales de diabetes mellitus, tipo 1 (llamada anteriormente diabetes mellitus insulinodependiente) y tipo 2 (antes diabetes mellitus no insulinodependiente):
Diabetes mellitus tipo 1
La diabetes tipo 1 es una enfermedad crónica que se caracteriza por la hiperglucemia debida a una deficiencia absoluta de la secreción de insulina, causada por la destrucción autoinmunitaria de las células beta pancreáticas. Las pruebas de autoinmunidad son proporcionadas por la aparición de autoanticuerpos antes de la aparición de la enfermedad clínica. El cuadro clínico varía de síntomas inespecíficos leves o ausencia de síntomas hasta el coma. Aunque la diabetes tipo 1 se desarrolla generalmente antes de los 30 años de edad, puede aparecer a cualquier edad. En su aparición, la mayoría de los pacientes son delgados y han experimentado pérdida de peso, poliuria, polidipsia, fatiga y cetoacidosis diabética.

Diabetes mellitus tipo 2
En la diabetes mellitus tipo 2, las acciones y la secreción de insulina se encuentran deterioradas, en contraposición con la deficiencia absoluta de insulina que existe con la diabetes mellitus tipo 1. La diabetes tipo 2 se caracteriza por dos principales defectos fisiopatológicos: (1) resistencia a la insulina, que genera una mayor producción de glucosa hepática y una disminución de la eliminación de glucosa periférica, (2) deficiencia de la función secretoria de las células ß (Kahn 1997). La resistencia a la insulina es una respuesta biológica deficiente a los efectos de la insulina exógena o endógena. La resistencia a la insulina en los tejidos hepáticos y periféricos, en particular en el músculo esquelético, ocasiona una producción no restringida de glucosa hepática y una disminución en la captación y utilización de la glucosa periférica estimulada por la insulina (DeFronzo 1992). La secreción de insulina por medio de las células beta pancreáticas inicialmente es suficiente para compensar la resistencia a la insulina, de modo que los niveles de glucemia se mantienen normales. La hiperinsulinemia, que acompaña a la resistencia a la insulina, puede mantener el metabolismo de glucosa en un nivel suficientemente normal, siempre y cuando se conserve la función de las células beta pancreáticas. Sin embargo, en los pacientes que pueden desarrollar diabetes tipo 2, con el paso del tiempo sucede un fallo en la secreción de insulina, lo que produce hiperglucemia y diabetes clínica (Warram 1990). Los individuos con diabetes tipo 2 pueden presentar pocos o ausencia de síntomas clínicos clásicos (ver información citada anteriormente) de hiperglucemia (Ruige 1997). La dificultad para mantener el control metabólico, por ejemplo, medido por la hemoglobina A1c (HbA1c) en el transcurso del tiempo, puede estar relacionada con varios factores conductuales (por ejemplo, dificultades con una alimentación sana, ejercicio, regímenes de medicación), pero principalmente refleja la subyacente disminución progresiva en la función de las células beta (UKPDS-16 1995).
La diabetes tipo 2 se ha tratado de forma tradicional por etapas, comenzando con modificaciones en el estilo de vida (Armour 2004; Gimenez-Perez 2001; Moore 2005), el ejercicio (Thomas 2001) y más adelante, tratamiento farmacológico con agentes orales. Hay diversas clases de agentes orales disponibles para el uso clínico. Estos agentes incluyen principalmente los secretagogos de insulina, los fármacos que retardan la absorción de los carbohidratos en el tubo digestivo y los sensibilizadores de insulina. Con el transcurso del tiempo, muchos pacientes con diabetes tipo 2 requerirán un tratamiento con insulina (Burt 2005; Misso 2005; Richter 2005; Roberts 2005; Royle 2003; Siebenhofer 2004).
Secretagogos de insulina: En la actualidad, las sulfonilureas principalmente utilizadas son glibenclamida (gliburida), glipizida, clorpropamida, tolbutamida y glimepirida. Estos fármacos estimulan la secreción de insulina de las células beta pancreáticas al unirse a un receptor de sulfonilurea. Los secretagogos de insulina no sulfonilurea de acción corta son la repaglinida y la nateglinida (Black 2003). Son agentes más nuevos que también estimulan la secreción de insulina al unirse al receptor de sulfonilurea.
Inhibidores de la alfaglucosidasa: La acarbosa y el miglitol son inhibidores de la alfaglucosidasa. Estos fármacos enlentecen la absorción de carbohidratos y reducen especialmente el aumento de la glucemia posprandial. No disminuyen significativamente la glucemia en ayunas, pero causan una reducción moderada de la HbA1c (Van de Laar 2005).
Sensibilizadores de insulina: La metformina pertenece a la clase de biguanidas (Saenz 2005; Salpeter 2003). Podría aumentar la sensibilidad a la insulina en el hígado, al inhibir la gluconeogénesis hepática y, por lo tanto, reducir la producción de glucosa hepática. La metformina también parece aumentar la sensibilidad a la insulina periférica, al mejorar la captación de glucosa en el músculo. Las tiazolidinedionas están constituidas por la rosiglitazona y la pioglitazona. Estas sustancias disminuyen la resistencia a la insulina en los tejidos musculares y adiposos, al activar el receptor gamma activado por proliferadores peroxisomales (PPAR-g) que incrementa la producción de proteínas implicadas en la captación de glucosa. También reducen la producción de glucosa hepática al mejorar la sensibilidad hepática a la insulina.

Descripción de la intervención y forma en que debería funcionar la intervención
La diabetes mellitus tipo 2 se puede tratar con medios no farmacológicos (dieta y ejercicios) y farmacológicos. La insulina, como hormona natural del cuerpo, puede administrarse como insulina animal (principalmente carne de cerdo o carne vacuna) (Richter 2005), insulina "humana" genéticamente elaborada o como "análogos" de la insulina con una estructura molecular modificada en comparación con la insulina humana (Roberts 2005; Siebenhofer 2004). En la actualidad, la insulina se administra a las personas diabéticas de diversas maneras: Inyecciones subcutáneas, bombas de insulina (Misso 2005) y por inhalación (Royle 2003). Los antidiabéticos orales se utilizan con mayor frecuencia para tratar la diabetes mellitus tipo 2 en sus estadios iniciales si fracasan las modificaciones del estilo de vida. Las tiazolidinedionas, la rosiglitazona y la pioglitazona (Richter 2006) ofrecen nuevas opciones de tratamiento oral y afectan a diversos tejidos y partes del cuerpo. Para evaluar sus efectos, no sólo sobre el control metabólico en la diabetes mellitus tipo 2, sino también sobre los resultados en el paciente como las enfermedades cardiovasculares, en esta revisión se realizará una evaluación crítica de estudios a largo plazo de una ingesta continua de al menos 24 semanas.

Se ha demostrado que, para un aumento determinado de la glucosa plasmática, el aumento de la insulina plasmática es aproximadamente tres veces mayor cuando la glucosa se administra por vía oral en comparación con la vía intravenosa. Este perfeccionamiento de la liberación de insulina se conoce como efecto de “incretina”. El péptido similar al glucagón tipo 1 (7-36) amida (GLP-1, por sus siglas en inglés) y el péptido insulinotrópico de glucosa (GIP, por sus siglas en inglés) son las hormonas incretinas más importantes. Ambos actúan como hormonas insulinotrópicas potentes, liberadas por la glucosa oral, y se cree que hasta dos tercios de la insulina normalmente secretada con relación a una comida es el resultado de las acciones de estas hormonas. Se ha demostrado que el GLP-1 es esencial para la homeostasis de la glucosa posprandial normal en los seres humanos y su secreción a lo largo del día está sumamente relacionada a la liberación de insulina. Se cree que el efecto insulinotrópico del GLP-1 es dependiente de la glucosa y esta dependencia en la concentración sanguínea de glucosa al nivel o por encima del nivel de glucosa en ayunas significa que el GLP-1 no debería producir hipoglucemia profunda. Se han demostrado los efectos directos del GLP-1 sobre el crecimiento de células beta y la supervivencia, así como la inhibición de la apoptosis de células beta en modelos animales. El GLP-1 suprime la secreción de glucagón de forma dependiente de la glucosa y, por lo tanto, es poco probable que deteriore la respuesta contrarreguladora del glucagón a la hipoglucemia. El GLP-1 retrasa el vaciamiento y la secreción gástrica, reduciendo las excursiones de glucosa posprandial al retardar la entrega de nutrientes al intestino delgado (Drucker 2006).
Se reconoce que las secreciones inadecuadas de insulina son un elemento muy temprano en el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 y la progresión sucede debido a una reducción de la función de las células beta, que en parte es un resultado de la pérdida de células beta. Los pacientes con diabetes tipo 2 muestran una pérdida casi completa del efecto de la incretina. El GLP-1 se metaboliza muy rápidamente en la circulación, con una vida media in vivo menor de dos minutos. La enzima ubicua, dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4) se encuentra en muchos tejidos, incluso en el riñón, el intestino y el endotelio capilar. La DPP-4 metaboliza el GLP-1 y participa en la regulación de la actividad biológica del GLP-1. Los inhibidores de DPP-4 o “gliptinas” previenen el deterioro del GLP-1 y mejoran el tiempo de circulación, de modo que aumentan la actividad biológica de las hormonas incretinas. Dos inhibidores se encuentran actualmente en el mercado, vildagliptina y sitagliptina para la administración oral una vez al día (Drucker 2006).
DPP-4, también conocida como el marcador superficial celular de linfocitos CD 26, es una enzima compleja ubicua que existe como una aminopeptidasa que abarca las membranas de la superficie celular que transmite las señales intracelulares por medio de una pequeña cola intracelular y una forma soluble más pequeña que circula en el plasma. Se expresa ampliamente en muchos tejidos, como el hígado, el pulmón, el riñón, el intestino, los linfocitos, el endotelio capilar y los linfocitos T, las células B y células destructoras naturales (Thornberry 2007).

Efectos adversos de la intervención
Además de estabilizar las incretinas, el GLP-1 y el GIP, los inhibidores de la DPP-4 también prolongan la acción de algunos neuropéptidos similares al neuropéptido Y, la hormona liberadora de hormona de crecimiento y las quimiocinas, como el factor 1 derivado de las células del estroma y la quimiocina derivada de macrófagos. Los posibles efectos secundarios incluyen inflamación neurogénica, aumento de la presión arterial, aumento de la inflamación y reacciones alérgicas. DPP-4 contribuye a la activación de linfocitos T, lo cual plantea la posibilidad de que estos compuestos comprometen la función inmunitaria. Por lo tanto, la seguridad a largo plazo de los inhibidores de DPP-4 merece una consideración e investigación detalladas. La aclaración de varios nuevos miembros de la familia de DPP-4 tiene consecuencias para el desarrollo de los inhibidores de DPP-4. El compuesto que anteriormente se creía específico, en realidad podría inhibir a otros miembros de la familia de la enzima DPP-4 (Green 2006).
Como coestimulante de los linfocitos T, DPP-4 es importante en el sistema inmunitario. Los niveles de DPP-4 tisular se reducen en el tejido nasal de las personas con rinosinusitis crónica y la inhibición de DPP-4 parece agravar la nasofaringitis, como es posible observar en los estudios clínicos. Por lo tanto, parece ser sumamente importante controlar a los pacientes tratados con DPP-4 en cuanto al desarrollo de enfermedades inflamatorias, como angioedema, rinitis y urticaria. La DPP-4 también regula la migración de células progenitoras CD34+ de la sangre umbilical humana y el direccionamiento y el injerto funcionante de las células madre hematopoyéticas.

Por qué es importante realizar esta revisión
Recientemente, se publicó una revisión sistemática y un metanálisis sobre la eficacia e inocuidad del tratamiento con incretina (Amori 2007). Actualmente, se está realizando una revisión Cochrane sobre los análogos de péptidos similares al glucagón para la diabetes mellitus tipo 2 (Snaith 2007). Esta revisión Cochrane se centra en los compuestos del inhibidor de DPP-4 y agrega los datos más recientes sobre el tratamiento de sitagliptina y vildagliptina. Antes del uso generalizado de estos fármacos nuevos, es necesario establecer una relación riesgo-beneficio no sesgada para ofrecer orientación a los médicos en el creciente mercado de antihipoglucemiantes orales

Evaluar los efectos de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) para la diabetes mellitus tipo 2.

Búsquedas electrónicas
Se utilizaron las siguientes fuentes para identificar ensayos:

Otras fuentes
Se planificó buscar en las siguientes fuentes adicionales:

Listas de referencias
Se intentó identificar estudios adicionales mediante búsquedas en las listas de referencias de ensayos incluidos y revisiones (sistemáticas), metanálisis e informes de evaluación de la tecnología.

Se podrían haber detectado palabras clave adicionales pertinentes durante cualquiera de las búsquedas electrónicas o de las demás búsquedas. Si esto hubiera sucedido, se habrían modificado las estrategias de búsqueda electrónicas para incorporar estos términos. No fue necesario añadir palabras clave adicionales. Se planificó incluir estudios publicados en cualquier idioma.

Selección de los estudios
A fin de determinar los estudios a evaluar, dos autores revisaron el resumen, el título o ambas secciones de cada registro recuperado de forma independiente. Se investigó el texto completo de todos los artículos potencialmente pertinentes. El acuerdo entre evaluadores para la selección de estudios se midió con la estadística kappa (Cohen 1960). Se planificó que las diferencias estuvieran marcadas y si más tarde se incluían estos estudios, la influencia de la elección primaria se habría sometido a un análisis de sensibilidad. Cuando existían diferencias de opinión, se resolvían mediante un tercero. Si no se podía resolver el desacuerdo, el artículo se agregaba a aquellos "en espera de evaluación" y se establecía contacto con los autores para aclararlo. Se adjunta un diagrama de flujo adaptado QUOROM (quality of reporting of meta-analyses - calidad del informe de los metanálisis) de la selección de los estudios (Moher 1999).

Extracción y manejo de los datos
Para los estudios que cumplieron con los criterios de inclusión, dos autores resumieron de forma independiente las características pertinentes sobre la población y la intervención mediante plantillas estándares de extracción de datos (para obtener detalles, ver “Características de los estudios incluidos” y la tabla 02 a la tabla 29 a continuación de “Tablas adicionales”); los desacuerdos se resolvieron mediante debate o, si fue necesario, por medio de un tercero. En caso de ser necesario, se planificaba solicitar la información faltante pertinente sobre el ensayo al autor original del artículo.

Evaluación de la calidad metodológica de los estudios incluidos
Dos autores evaluaron el riesgo de sesgo de cada ensayo de forma independiente. Los posibles desacuerdos se resolvieron por consenso o al consultar a un tercer revisor en caso de disconformidad. Se planificó investigar la influencia de los criterios de calidad individuales en un análisis de sensibilidad (ver a continuación de "análisis de sensibilidad"). Se calculó el acuerdo entre evaluadores para los indicadores de calidad fundamentales (por ejemplo, la ocultación de la asignación) mediante la estadística kappa (Cohen 1960). En los casos de desacuerdo, se consultó al resto del grupo y se opinó en base al consenso.

Medidas del efecto del tratamiento

Datos dicotómicos
Los resultados dicotómicos (por ejemplo, hipoglucemia grave sí / no) se expresaron como odds ratios (OR) o como riesgos relativos (RR) con intervalos de confianza (IC) del 95%.

Datos continuos
Cuando fue posible, se expresaron los resultados continuos (por ejemplo, el control metabólico según la medición de hemoglobina glucosilada A1c [HbA1c]) como diferencias de medias con IC del 95%.

Datos de tiempo transcurrido hasta el evento
Se planificó expresar los resultados de tiempo transcurrido hasta el evento (por ejemplo, tiempo hasta el desarrollo de retinopatía diabética) como cocientes de riesgos instantáneos (CRI) con IC del 95%.

Cuestiones relativas a la unidad de análisis
Se planificó someter las diferentes unidades de análisis (por ejemplo, OR y RR) a un análisis de sensibilidad.

Manejo de datos faltantes
Cuando fue posible, se obtuvieron los datos que faltaban de los autores. Se realizó una evaluación cuidadosa de los datos numéricos importantes, como los pacientes sometidos a cribado (screening), aptos y asignados al azar, así como de la población por intención de tratar (intention to treat) y por protocolo (PP). Se investigaron las tasas de deserción, por ejemplo, los abandonos, las pérdidas durante el seguimiento y los retiros. Se consideraron críticamente las cuestiones relacionadas con datos faltantes, ITT y PP y se las comparó con la especificación de los parámetros de los resultados primarios y el cálculo del poder estadístico.

Manejo de las publicaciones duplicadas
En el caso de las publicaciones duplicadas y los documentos complementarios de un estudio primario, se intentó maximizar la obtención de información mediante la evaluación simultánea de todos los datos disponibles. En los casos en que había dudas, se dio prioridad a la publicación original (generalmente, la versión más antigua).

Evaluación de la heterogeneidad
En caso de heterogeneidad significativa, clínica, metodológica o estadística, no se combinaron los resultados de los estudios en un metanálisis. La heterogeneidad se identificó con la inspección visual de los diagramas de bosque (forest plot), mediante el uso de una prueba ?2 estándar y un nivel de significación de a = 0,1; teniendo en cuenta el bajo poder estadístico de dichas pruebas. Se evaluó específicamente la heterogeneidad mediante I² (Higgins 2002), donde los valores de I² de 50% y más indicaban un importante nivel de heterogeneidad (Higgins 2003). Cuando se encontró heterogeneidad, se intentó determinar los posibles motivos, al examinar las características del estudio individual y las de los subgrupos del conjunto principal de pruebas.

Evaluación de los sesgos de notificación
Se resolvió utilizar los gráficos en embudo (funnel plot) en un análisis de datos exploratorios para evaluar la posibilidad de sesgo de estudio pequeño. Existen varias explicaciones para la asimetría de un gráfico en embudo (funnel plot), entre ellas, la heterogeneidad cierta del efecto en lo que se refiere al tamaño del estudio, el deficiente diseño metodológico de los estudios pequeños y el sesgo de publicación (Sterne 2001). Por lo tanto, se utilizó este instrumento con cautela (Lau 2006).

Síntesis de los datos (metanálisis)
Los datos se resumieron de forma estadística si estaban disponibles, si eran lo suficientemente similares y de calidad suficiente. El análisis estadístico se realizó según las normas estadísticas a las que se hace referencia en la versión más nueva del Manual Cochrane para las revisiones sistemáticas de intervenciones Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Higgins 2005).

Análisis de subgrupos e investigación de la heterogeneidad
Se propuso realizar los análisis de subgrupos sólo si uno de los parámetros de medidas de resultado primarias demostraba diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de intervención. En cualquier otro caso, se planificó que los análisis de subgrupos fueran claramente marcados como un ejercicio generador de hipótesis.

Se planificó realizar los siguientes análisis de subgrupos:

Análisis de sensibilidad
Se planificó realizar análisis de sensibilidad a fin de investigar la influencia de los siguientes factores sobre el tamaño del efecto:

Estudios identificados
En la búsqueda inicial, se identificaron 1083 registros y, entre ellos, se identificaron 52 artículos completos que se deben analizar más detalladamente. Los otros estudios fueron excluidos de acuerdo con sus resúmenes, debido a que no fueron pertinentes para la cuestión en estudio o no cumplieron claramente con los criterios de inclusión/exclusión (ver Figure 01 para obtener detalles del diagrama de flujo QUOROM enmendado [calidad del informe de los metanálisis] para la selección de estudios). Después del cribado (screening) del texto completo de los artículos seleccionados, 25 estudios publicados en 27 publicaciones finalmente cumplieron con los criterios de inclusión, 25 publicaciones eran revisiones (sistemáticas) o resúmenes (Ahren 2003; Ahren 2006; Ahren 2007; Amori 2007; Barnett 2006; Campbell 2007; Canadian 2006; Deacon 2005; Drucker 2006; Drucker 2007; Gallwitz 2007; Henness 2006; Herman 2007; Idris 2007; Kleppinger 2007; Levetan 2007; Lyseng-William. 2007; Mest 2006; Miller 2006; Pratley 2007; Ristic 2006; Schlesselman 2006; Sebokova 2007; Thornberry 2007; Todd 2007). Todos los estudios se publicaron en inglés.
De los 25 ensayos incluidos, 11 estudios analizaron el tratamiento de sitagliptina (Aschner 2006; Charbonnel 2006; Goldstein 2007; Hanefeld 2007; Hermansen 2007; Nauck 2007; Nonaka 2008; Raz 2006; Rosenstock 2006; Scott 2007a; Scott 2007b), 14 estudios evaluaron el tratamiento con vildagliptina (Ahren 2004; Bolli 2008; Bosi 2007; Dejager 2007; Fonseca 2007; Garber 2007; Mimori 2006; Pi-Sunyer 2007; Pratley 2006; Ristic 2005; Rosenstock 2007a; Rosenstock 2007b; Scherbaum 2008; Schweizer 2007).

Figure 01 Haga clic en la imagen pequeña para visualizar la imagen a tamaño natural Amended QUOROM (quality of reporting of meta-analyses) flow chart of study selection

Tratamiento antes del estudio
La mayoría de los estudios de sitagliptina permitieron el pretratamiento con antihiperglucemiantes orales, mientras que aproximadamente la mitad de los ensayos de vildagliptina comenzaron con pacientes que no habían recibido fármacos, es decir, que sólo habían sido tratados mediante dieta, ejercicios o ambas opciones.

Duración de la intervención, período previo a la intervención
Los estudios de sitagliptina tuvieron una duración de 12 a 52 semanas, la mayoría de los ensayos duraron 24 semanas y un único ensayo (Nauck 2007) duró 52 semanas. Los estudios de vildagliptina mostraron una distribución equivalente en dos ensayos que duraron 52 semanas (Scherbaum 2008; Schweizer 2007). En total, se asignaron al azar 6743 pacientes en ensayos de sitagliptina y 6121 en ensayos de vildagliptina, respectivamente.

Participantes, criterios de inclusión y exclusión, criterios de diagnóstico, comorbilidad y medicamentos
En los ensayos de sitagliptina, la mayoría de los pacientes se controlaron de forma inadecuada (rara vez definido), con dieta, ejercicio o ambas opciones, o con metformina (Charbonnel 2006; Nauck 2007; Scott 2007b), tratamiento con glimepirida con o sin metformina (Hermansen 2007) o pioglitazona (Rosenstock 2006).
La mayoría de los ensayos con vildagliptina investigaron a pacientes que no había recibido fármacos (Dejager 2007; Mimori 2006; Pi-Sunyer 2007; Pratley 2006; Ristic 2005; Rosenstock 2007a; Rosenstock 2007b; Scherbaum 2008; Schweizer 2007). Los otros estudios examinaron a pacientes con control inadecuado (rara vez definido) que recibían metformina (Ahren 2006; Bolli 2008; Bosi 2007), tratamiento con insulina (Fonseca 2007) o tiazolidinediona (Garber 2007)
Escasas veces se definieron los criterios de diagnóstico como norma de inclusión, la mayoría de los criterios de exclusión consistían en enfermedades significativas como trastornos cardiovasculares, hepáticos o renales. Las publicaciones no ofrecieron información pertinente acerca de las comorbilidades o los comedicamentos.

Medidas de resultado primarias
Para conocer los detalles sobre los datos de resultado ver Tabla 02 y Tabla 03 a continuación de “Tablas adicionales”.

Todos los estudios de sitagliptina y vildagliptina definieron la hemoglobina glucosilada A1c o el cambio en HbA1c desde el valor inicial hasta el punto final como el resultado primario (con excepción de Mimori 2006 que solo se publicó como resumen).

Medidas de resultado secundarias, otros resultados / resultados adicionales
Los resultados secundarios en los estudios de sitagliptina y vildagliptina constaban principalmente de glucosa plasmática y lípidos en ayunas, insulina, proinsulina, mediciones de la función de las células beta, como la proporción de proinsulina a insulina, modelo de determinación de homeostasis beta (HOMA-beta) y el índice insulinogénico en el nivel máximo de glucosa (I/G), así como la respuesta corregida de insulina en el nivel máximo de glucosa (CIR[GluPeak], las mediciones de resistencia a la insulina, la como resistencia a la insulina - HOMA (IR) y el índice cuantitativo de comprobación de sensibilidad a la insulina (QUICKI). Además, las pruebas estándares de tolerancia a la comida se realizaron, por ejemplo, para analizar glucosa plasmática, insulina, C-péptido, glucosa posprandial a dos horas, área bajo la curva (AUC) de insulina, AUC Péptido C y proporción de AUC de insulina - AUC de glucosa. Algunos estudios también evaluaron a quienes responden al tratamiento, definidos como el porcentaje de pacientes que alcanzaban determinados puntos finales de HbA1c A1C (p.ej., menos de 7%).
Los resultados de seguridad comprendían principalmente las experiencias adversas, incluso los episodios hipoglucémicos, las exploraciones físicas, los electrocardiogramas (ECG) y el peso corporal. Las mediciones de laboratorio estaban compuestas por la hematología habitual o estándar, la química sérica y los análisis de orina.

Para obtener detalles sobre las poblaciones de estudio (Tabla 04) y el riesgo de sesgo de los estudios incluidos, ver Tabla 05, Tabla 06, Tabla 07 y Tabla 08 a continuación de “Tablas adicionales”.

Resumen
En términos generales, las publicaciones sobre sitagliptina y vildagliptina sugirieron un riesgo de sesgo bajo, dado que estos estudios generalmente tuvieron un diseño aleatorio controlado, doble ciego, que típicamente utilizó un análisis por intención de tratar (intention to treat, ITT).
Mimori 2006 no pudo analizarse por completo, debido a que este estudio se publicó como resumen solamente.
El acuerdo entre evaluadores para los indicadores clave de calidad, asignación al azar, ocultación de la asignación y cegamiento se completó sin necesidad que la publicación completa sea tratada por un tercer autor.

Componentes específicos del riesgo de sesgo

¿Se generó de forma adecuada la secuencia de asignación?
Sólo dos publicaciones sobre sitagliptina (Nonaka 2008; Scott 2007a) y ninguna publicación sobre vildagliptina proporcionó información adecuada.

¿La asignación fue adecuadamente cegada?
Sólo una publicación sobre sitagliptina (Hermansen 2007) reveló información adecuada.

¿El conocimiento de las intervenciones asignadas se evitó adecuadamente durante el estudio?
Todos estudios tuvieron un diseño de doble ciego.

¿Se trataron de forma adecuada los datos de resultado incompletos?
La mayoría de las publicaciones informaron un análisis por ITT que utilizó el método de la última observación considerada para imputar los valores faltantes. Bolli 2008 mostró un análisis por-protocolo solamente y Scherbaum 2008 no describió un enfoque por ITT.

¿Los informes del estudio no sugieren información de resultados selectivos?
Con la posible excepción de Bolli 2008 y Scherbaum 2008 las publicaciones no indicaron información de resultados selectivos.

Aparentemente, ¿el estudio no tenía otros problemas que podrían ponerlo en alto riesgo de sesgo?
En general, el riesgo de otro sesgo pareció ser bajo. Sin embargo, las siguientes publicaciones demostraron tasas de deserción diferentes / altas entre grupos o no informaron adecuadamente los abandonos: Charbonnel 2006; Dejager 2007; Garber 2007; Goldstein 2007; Hanefeld 2007; Hermansen 2007; Nauck 2007; Pi-Sunyer 2007; Raz 2006; Ristic 2005; Rosenstock 2007b; Schweizer 2007; Scott 2007a y Scott 2007b.

Características iniciales
Para obtener detalles de las características iniciales, ver Tabla 09, Tabla 10, Tabla 11 y Tabla 12 a continuación de “Tablas adicionales”.
En líneas generales, la proporción de sexos fue equilibrada entre los grupos de intervención / control con sitagliptina / vildagliptina y también en la comparación de los dos agentes entre sí. Los pacientes fueron principalmente blancos, obesos, de aproximadamente 55 años de edad con una duración de la diabetes entre tres a cinco años. Una amplia proporción de participantes de todos los ensayos sólo fue tratada mediante dieta, ejercicios o ambas opciones. Las publicaciones no brindaron datos pertinentes sobre comorbilidades o comedicamentos.

Medidas de resultado primarias
Para obtener detalles sobre los datos de resultado primarios y secundarios, ver “Comparaciones y datos” y “Figuras” a continuación de “Análisis”.

Control metabólico
Los ensayos de sitagliptina versus placebo mostraron heterogeneidad apreciable. Después de eliminar el único estudio en pacientes japoneses solos (Nonaka 2008), la heterogeneidad disminuyó a un I² de 25%. La diferencia de medias ponderada de la hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) entre grupos de intervención fue -0,7% (intervalo de confianza [IC] del 95%: -0,8 a -0,6; p > 0,00001).
Los ensayos de vildagliptina versus placebo también mostraron heterogeneidad significativa. La eliminación de Mimori 2006 (sólo pacientes japoneses) y Scherbaum 2008 (desviaciones estándar pequeñas y dudosas) produjo un I² del 25% y una diferencia de medias ponderada de HbA1c de -0,6% (IC del 95%: -0,7 a -0,5; p < 0,00001).

Sólo dos estudios investigaron la monoterapia de sitagliptina versus otra monoterapia con un agente hipoglucemiante (Goldstein 2007; Scott 2007a), nuevamente se observó heterogeneidad apreciable. No es posible informar una estimación agrupada fiable, pero ambos ensayos indicaron una disminución de HbA1c más pronunciada después de las intervenciones de control.
Tres ensayos contrastaron la monoterapia con vildagliptina con monoterapia con otro agente hipoglucemiante (Rosenstock 2007a; Rosenstock 2007b; Schweizer 2007). La diferencia de medias ponderada agrupada de HbA1 entre los brazos de estudio fue 0,3% (IC del 95%: 0,1 a 0,5; p = 0,0002) a favor de las intervenciones de control.

El tratamiento combinado de sitagliptina o vildagliptina versus otra combinación de agentes hipoglucemiantes reveló una heterogeneidad apreciable que no podía explicarse fácilmente y se atribuyó a la gran variedad de fármacos diferentes utilizados, así como a la diversidad de pacientes (por ejemplo, participantes que no habían recibido tratamiento y que ya habían sido tratados con fármacos). No fue posible calcular una estimación agrupada significativa, pero generalmente se observó una tendencia de los inhibidores de DPP-4 de reducir más la HbA1c en comparación con el control.

Al comparar 12 semanas de tratamiento con sitagliptina y vildagliptina versus placebo con 18 a 52 semanas de tratamiento, nuevamente se observó una heterogeneidad importante. Después de eliminar los estudios anteriormente mencionados, una estimación más estable produjo e indicó una disminución equivalente en la HbA1c que no parecía disminuir con el transcurso del tiempo.

Eventos adversos
Para detalles de los eventos adversos ver Tabla 15 a Tabla 27 en "Tablas adicionales".

La interrupción debida a los efectos adversos no difirió significativamente entre los brazos de intervención con sitagliptina o vildagliptina y control. Los cocientes de riesgo de los eventos adversos graves tampoco mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos.
Las infecciones por todas las causas (por ejemplo, nasofaringitis, infección de las vías respiratorias superiores, infección urinaria) mostraron un aumento estadísticamente significativo después del tratamiento con sitagliptina (RR 1,15; IC del 95%: 1,02 a 1,31; p = 0,03), pero no lograron significación estadística después del tratamiento con vildagliptina (RR 1,04; IC del 95%: 0,87 a 1,24; p = 0,05).
No se informó hipoglucemia grave en los pacientes que tomaban sitagliptina o vildagliptina. No se observaron diferencias estadísticamente significativas (datos no mostrados) de los episodios hipoglucémicos entre grupos de sitagliptina/vildagliptina y el comparador. La cefalea se informó con más frecuencia con los inhibidores de DPP-4, especialmente después del tratamiento de vildagliptina (datos no mostrados).
En términos generales, la sitagliptina y la vildagliptina fueron bien toleradas.

Calidad de vida relacionada con la salud
Las publicaciones no informaron datos sobre la calidad de vida relacionada con la salud.

Medidas de resultado secundarias

Aumento o disminución de peso
Para obtener detalles del peso corporal ver Tabla 13 y Tabla 14 a continuación de “Tablas adicionales”.

Los ensayos de sitagliptina y vildagliptina demostraron una mayor disminución del peso después del tratamiento con placebo. La estimación agrupada para los estudios de sitagliptina fue una diferencia de medias ponderada de 0,7 kg (IC del 95%: 0,3 a 1,1; p = 0,0002) a favor del placebo y 0,8 kg (IC del 95%: 0,2 a 1,3; p = 0,009), para los estudios de vildagliptina a favor del placebo, respectivamente. La mayoría de los comparadores hipoglucemiantes activos también produjeron una disminución de peso más pronunciada que el tratamiento con sitagliptina o vildagliptina.

Función de las células beta
Para obtener detalles de la función de las células beta y la sensibilidad a la insulina, ver Tabla 28 y Tabla 29 en “Tablas adicionales”.

Había pocos datos disponibles especialmente sobre los efectos del tratamiento con vildagliptina sobre las mediciones de la función de las células beta. Diversos métodos también sacaron conclusiones definitivas sobre los efectos de los inhibidores de DPP-4 sobre la función de las células beta. Hasta que haya más estudios disponibles, se considerará el agrupamiento metanalítico. La inspección de los datos del modelo de determinación de homeostasis beta (HOMA-beta) para la sitagliptina parece indicar que la sitagliptina comparada con placebo produce valores más elevados de las mediciones de la función de las células beta, el efecto en la comparación con otros agentes hipoglucemiantes parece no ser específico.

Mortalidad
Los estudios no planificaron evaluar los resultados de mortalidad.

Morbilidad
No se planificaron estudios que evaluaran los resultados de morbilidad.

Costos
Las publicaciones no revelaron datos sobre la economía sanitaria.

Heterogeneidad
Ver las afirmaciones apropiadas en la sección de resultados.

Análisis de subgrupos
No realizado debido a la falta de datos.

Análisis de sensibilidad
Ver las declaraciones apropiadas en la sección de resultados.

Sesgo de publicación y de estudio pequeño
No fue posible interpretar claramente el gráfico en embudo (funnel plot), lo que fue principalmente atribuido al número relativamente pequeño de estudios incluidos.

Resumen
Se detectaron 25 estudios de buena calidad que investigaron el tratamiento con sitagliptina y vildagliptina, que asignaron al azar un total de 12 864 personas a intervenciones con DPP-4.
La comparación del tratamiento con sitagliptina y vildagliptina con el placebo produjo una reducción de la HbA1c de aproximadamente el 0,7% y el 0,6% respectivamente. Los datos sobre las comparaciones con comparadores activos fueron limitados, pero no indicaron una mejoría del control metabólico después de la intervención con DPP-4, a diferencia de otros agentes hipoglucemiantes. Debido a la heterogeneidad pronunciada, es difícil interpretar los efectos de la sitagliptina combinada con otros agentes antidiabéticos en comparación con combinaciones de otros fármacos hipoglucemiantes, pero los inhibidores de DPP-4 pueden proporcionar otras mejorías del control metabólico. El tratamiento con sitagliptina y vildagliptina no produjo un aumento de peso, sino que la pérdida de peso fue más pronunciada después de las intervenciones con placebo.
Lamentablemente, hasta la fecha, no se publicaron datos sobre la mortalidad, las complicaciones diabéticas, los costos del tratamiento y la calidad de vida relacionada con la salud.

La diabetes es un factor de riesgo sólido e independiente de enfermedades cardiovasculares, un problema que es responsable de aproximadamente el 70% de toda la mortalidad en personas con diabetes (Laakso 1999). Los estudios prospectivos muestran que, en comparación con sus equivalentes no diabéticos, el riesgo relativo de mortalidad cardiovascular en hombres con diabetes es de dos a tres y en mujeres con diabetes es de tres a cuatro (Manson 1991; Stamler 1993). El mayor riesgo cardiovascular asociado a la diabetes se refleja en la observación de que los individuos de mediana edad con diabetes presentan riesgos de mortalidad y morbilidad similares a los individuos no diabéticos, que ya han presentado un evento cardiovascular (Haffner 1998).
Los datos epidemiológicos y prospectivos han mostrado que el tratamiento de la hiperglucemia en la diabetes mellitus tipo 2 es efectivo para reducir el riesgo de microvasculopatía (por ejemplo, retinopatía diabética), pero es menos potente para reducir el de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y vasculopatía periférica. El tratamiento de otros factores de riesgo cardiovascular, aunque por definición son menos prevalentes que la hiperglucemia, parece ser más efectivo en la prevención de la macrovasculopatía que el tratamiento de la hiperglucemia. El estudio University Group Diabetes Program (UGDP) fue la primera investigación a largo plazo publicada de personas con diabetes tipo 2 que no indicaba reducción alguna en las variables de evaluación cardiovasculares asociadas a un mejor control metabólico, pero aumentaba la mortalidad cardiovascular después del tratamiento con tolbutamida (UGDP 1982). El estudio de Ohkubo y cols., que incluía pacientes japoneses con diabetes tipo 2 relativamente delgados, fue el primero en demostrar la prevención de complicaciones microvasculares mediante el control intensivo de la glucemia en pacientes con diabetes tipo 2 (Ohkubo 1995). Este estudio no trató el tema de si un buen control de la glucemia retrasa la evolución de la macrovasculopatía. El United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) verificó principalmente si el control intensivo de la glucemia con una sulfonilurea o insulina influye en el riesgo de complicaciones micro y macrovasculares en comparación con el tratamiento convencional (UKPDS-33 1998). Los resultados de diez años del UKPDS evaluaron el tratamiento farmacológico en participantes obesos y no obesos, donde los nuevos casos de diabetes tipo 2 fueron derivados a consultorios hospitalarios. Durante diez años, la HbA1c fue del 7,0% en el grupo intensivo en comparación con un 7,9% en el grupo convencional. Durante diez años, la diferencia de 0,9% en la HbA1c entre los grupos intensivo y convencional fue más pequeña que la diferencia del 1,9% (9,0% y 7,1%) en la HbA1c en el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). El DCCT estudió a pacientes más jóvenes con diabetes tipo 1 y evaluó los efectos del tratamiento intensivo con insulina versus convencional sobre la incidencia de las complicaciones microvasculares de la diabetes (retinopatía, nefropatía, neuropatía) con un seguimiento medio de 6,5 años (DCCT 1993). El riesgo de retinopatía, por ejemplo, se redujo estadística y significativamente con el tratamiento con insulina intensivo con un número necesario a tratar (NNT) al beneficio de seis (seis pacientes diabéticos tipos 1 necesitaron tratamiento intensivo con insulina en comparación con el tratamiento convencional durante 6,5 años para evitar que un paciente adicional desarrollara una retinopatía diabética). El UKPDS tuvo un diseño factorial, lo que significó que otro estudio que investigaba el control de la presión arterial intensivo versus regular (HDS 1993; UKPDS-38 1998) estaba incluido en el estudio principal. El control de la glucemia intensivo versus convencional no produjo una diferencia estadísticamente significativa en la mortalidad relacionada a la diabetes o en las variables principales de evaluación de macrovasculopatía, aunque redujo el riesgo relativo en "cualquier variable principal de evaluación adicional relacionada con la diabetes" (Freemantle 2003). La mayor parte de este beneficio se debió a una reducción en las variables principales de evaluación microvasculares, que incluyen la incidencia de fotocoagulación retiniana, que fue evaluada por los oftalmólogos independientes del estudio. En el UKPDS, el NNT para evitar que un paciente desarrolle cualquiera de las variables de evaluación independientes en el transcurso de diez años fue de 20 pacientes (intervalo de confianza [IC] del 95%: 10 a 500) (UKPDS-33 1998). En contraposición a estos resultados, la publicación del UKPDS-34, que se centró en pacientes obesos con diagnóstico reciente de diabetes tipo 2, encontró varias diferencias clínicamente importantes en las variables de evaluación de la macrovasculopatía con diez años de tratamiento con metformina (UKPDS-34 1998). En particular, la reducción del riesgo absoluto para las variables principales de evaluación adicionales fue mayor al 10%, y para la mortalidad global fue del 7%, lo que proporcionó números necesarios a tratar de 10 y 14, respectivamente, durante diez años (McCormack 2003).
El UKPDS recibió críticas en varios puntos, que enfatizaban especialmente sesgos ocultos en la interpretación de los resultados de este ensayo controlado aleatorio (Ewart 2001; McCormack 2003; Nathan 1998). Con frecuencia, se cita a Stratton y cols. en su publicación del UKPDS 35, que trataron de determinar la relación entre la exposición a la glucemia con el transcurso del tiempo, y el riesgo de las complicaciones macrovasculares o microvasculares en los pacientes del UKPDS (Stratton 2000). Esta publicación es una reinterpretación epidemiológica de los datos del UKPDS, que afirma que con cada reducción de 1% de la HbA1c media podrían observarse reducciones del riesgo de 21% en las muertes relacionadas con la diabetes y 14% en el infarto de miocardio. Sin embargo, el ECA en sí no mostró diferencias significativas en este sentido. Además, el UKPDS-38, que investigaba el control de la presión arterial riguroso versus menos riguroso con el uso del inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina captopril o el betabloqueante atenolol como tratamiento principal, reveló reducciones en el riesgo relativo (en el grupo asignado al control riguroso en comparación con el grupo asignado al control menos riguroso) del 24% en las variables principales de evaluación relacionadas con la diabetes, del 32% en las muertes relacionadas con la diabetes, del 44% en los accidentes cerebrovasculares y del 37% en las variables principales de evaluación microvasculares (UKPDS-38 1998). Debido al diseño factorial del UKPDS con dos intervenciones (mejoría en el control metabólico y de la presión arterial) enfocados en las mismas medidas de resultado, se debe investigar una interpretación justa de los datos de la interacción entre las dos estrategias principales de tratamiento (McAlister 2003; Montgomery 2003). Los datos del UKPDS deben estar disponibles para la comunidad científica para evaluar, entre otras cosas, la importancia de la contribución individual de un mejor control de la glucemia versus mejor control de la presión arterial en la diabetes mellitus tipo 2.

Una reducción progresiva de la masa de células beta contribuye significativamente a la pérdida gradual del control de la glucemia en individuos con diabetes tipo 2. Un importante objetivo de la investigación sobre diabetes es restaurar la masa de células beta habitualmente perdida durante la progresión natural de la diabetes tipo 2. Los tratamientos actuales no sólo no muestran una capacidad de reducir la pérdida de células beta, sino que algunos como los de sulfonilureas han demostrado inducir la apoptosis de células beta en los islotes humanos cultivados (Maedler 2005). La capacidad de los inhibidores de DPP-4 para mejorar la supervivencia y estimular el crecimiento de las células beta sugiere que estos agentes pueden proporcionar una forma de preservar o restaurar la masa funcional de células beta en los individuos con diabetes tipo 2.
Hasta el presente, no es posible obtener conclusiones definitivas a partir de los datos publicados sobre los efectos de la sitagliptina y la vildagliptina en las mediciones de la función de las células beta.
En términos generales, la sitagliptina y la vildagliptina fueron bien toleradas; no se informó hipoglucemia grave en los pacientes que tomaban sitagliptina o vildagliptina. Las infecciones por todas las causas mostraron un aumento estadísticamente significativo después del tratamiento con sitagliptina, pero no lograron significación estadística después del tratamiento con vildagliptina.
En las publicaciones disponibles, las evaluaciones de laboratorio sobre la seguridad sólo constaban de mediciones hematológicas y bioquímicas estándares. Sin embargo, existe un riesgo considerable de posibles efectos adversos de los inhibidores de DPP-4, especialmente en el sistema inmunitario. Es inquietante observar que en todos los ensayos controlados aleatorios publicados de intervenciones con sitagliptina y vildagliptina, sólo se informaron las mediciones de seguridad de laboratorio habituales. La mejor oportunidad de realizar e informar mediciones de laboratorio elaboradas habría sido en estudios de eficacia bien controlados.

Limitaciones de la revisión
Esta revisión solamente incluye datos publicados. Las actualizaciones futuras tratarán de incluir datos originales de los fabricantes, si se suministran, así como información de los organismos de reglamentación farmacéutica como la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) y European Medicines Agency (EMEA).

Los inhibidores de DPP-4 como la sitagliptina y la vildagliptina tienen algunas ventajas teóricas sobre los tratamientos existentes con compuestos antidiabéticos orales, pero actualmente deben restringirse a pacientes individuales. Se necesitan con urgencia datos a largo plazo sobre los resultados cardiovasculares y la seguridad, antes del uso generalizado de estos agentes nuevos.

Se necesita más información sobre la relación riesgo-beneficio del tratamiento con inhibidores de DPP-4, que analice especialmente los efectos adversos sobre los parámetros de la función inmunitaria. Además, se necesitan datos a largo plazo que investiguen los parámetros orientados a los pacientes, como la calidad de vida relacionada con la salud, las complicaciones diabéticas y la mortalidad por todas las causas.

Ninguno.

Ninguno conocido.