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Tratamiento de mantenimiento con rituximab para pacientes con linfoma folicular
Liat Vidal, Anat Gafter-Gvili, Leonard Leibovici, Ofer Shpilberg
Esta revisión debería citarse como: Liat Vidal, Anat Gafter-Gvili, Leonard Leibovici, Ofer Shpilberg. Tratamiento de mantenimiento con rituximab para pacientes con linfoma folicular (Revision Cochrane traducida). En: Biblioteca Cochrane Plus 2009 Número 3. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2009 Issue 2 Art no. CD006552. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

Resumen

Antecedentes

El rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, en combinación con quimioterapia mejora la supervivencia global en comparación con la quimioterapia sola cuando se lo utiliza como tratamiento de inducción para pacientes con linfoma indolente recién diagnosticado o en recidiva. Los ensayos controlados aleatorios demostraron que el tratamiento de mantenimiento con rituximab prolonga la supervivencia libre de progresión, pero faltan pruebas del efecto en la supervivencia global.

Objetivos

Evaluar los efectos del tratamiento de mantenimiento con rituximab en la supervivencia global en pacientes con linfoma folicular.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas electrónicas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (The Cochrane Library 2007, número 2), PubMed (junio 2007), EMBASE (junio 2007), LILACS (junio 2007), bases de datos d ensayos en curso y actas de congresos relevantes. Se buscaron las referencias de los ensayos identificados y se contactó al revisor principal de cada ensayo incluido.

Criterios de selección

Los ensayos controlados aleatorios que compararon el tratamiento de mantenimiento con rituximab con la observación, el tratamiento en la recidiva (ningún tratamiento de mantenimiento), u otro tratamiento de mantenimiento.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores evaluaron, de forma independiente, la calidad de cada ensayo y extrajeron los datos de los ensayos incluidos. Se calcularon y se agruparon el cociente de riesgos instantáneos, los riesgos relativos (RR) con intervalos de confianza (IC) del 95% según el modelo de efectos fijos.

Resultados principales

Se incluyeron en la revisión cinco ensayos que incluían a 1056 pacientes adultos. Cuatro ensayos (895 pacientes) se incluyeron en el análisis de la supervivencia global. Los pacientes tratados con rituximab como tratamiento de mantenimiento tenían una supervivencia global significativamente mejor en comparación con la observación sola (CRI 0,53; IC del 95%: 0,38 a 0,73).

Conclusiones de los autores

El tratamiento de mantenimiento con rituximab debe agregarse al tratamiento estándar de los pacientes con linfoma folicular resistente al tratamiento o en recidiva después de un tratamiento de inducción exitoso. El fármaco debe administrarse como cuatro infusiones semanales cada seis meses o como una única infusión cada dos a tres meses. Los ensayos controlados aleatorios futuros deben explorar el efecto de diferentes protocolos de tratamiento de mantenimiento con rituximab en la supervivencia global.

Resumen en términos sencillos

Tratamiento de mantenimiento con rituximab para pacientes con linfoma folicular

El linfoma folicular es un linfoma de células B caracterizado por una respuesta inicial al tratamiento que está generalmente seguida de recidiva y progresión. La mayoría de los pacientes se presentan con la enfermedad avanzada y no pueden curarse. El linfoma de células B expresa el CD20. El rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, es activo contra las células que expresan el CD20. En comparación con la quimioterapia sola, el rituximab en combinación con quimioterapia mejora la supervivencia global cuando se lo utiliza para el tratamiento de inducción (tratamiento diseñado como un primer paso hacia la reducción del número de células cancerosas) para los pacientes con linfoma indolente recién diagnosticado o en recidiva. Los ensayos clínicos demostraron que una supervivencia libre de eventos con mejoría era inconsistente con respecto a la supervivencia global (por todas las causas). Se procura evaluar los efectos del tratamiento de mantenimiento con rituximab en la supervivencia global en pacientes con linfoma folicular.

Diseño del estudio: revisión y metanálisis sistemático de cinco ensayos controlados aleatorios (1056 pacientes).
Contribución: los pacientes con linfoma folicular y carga tumoral alta bajo tratamiento de mantenimiento con rituximab tuvieron mejor supervivencia global y control de la enfermedad, pero más infecciones que los pacientes que no recibieron rituximab.
Implicaciones: el tratamiento de mantenimiento con rituximab debe agregarse al tratamiento estándar de pacientes con linfoma folicular en recidiva o resistente al tratamiento después de un tratamiento de inducción exitoso.
Limitaciones: la variabilidad en las pautas de tratamiento entre los ensayos excluyó la decisión del régimen de mantenimiento con rituximab óptimo. Un ensayo comparó el tratamiento de mantenimiento con rituximab con el rituximab en la progresión de la enfermedad para los pacientes con carga tumoral baja y encontró que las dos opciones son equivalentes.
Las investigaciones futuras deben centrarse en:
el efecto del tratamiento de mantenimiento con rituximab en comparación con el rituximab en la progresión;
definir qué pacientes se benefician más con el rituximab, según la carga de la enfermedad, la puntuación pronóstica, el tipo de regimenes de quimioterapia usados para la inducción y la inclusión del rituximab en la inducción; y
la duración óptima del tratamiento de mantenimiento, así como de su esquema.
Ambos ensayos controlados aleatorios y los ensayos de observación deben tener un seguimiento más prolongado para evaluar la toxicidad del rituximab a largo plazo y evaluar los resultados de la calidad de vida.

Antecedentes

El linfoma folicular es un subgrupo del linfoma no Hodgkin de células B que representa el 15% a 30% de los linfomas recién diagnosticados. El linfoma folicular es un linfoma indolente caracterizado por un crecimiento lento, por una tasa de respuesta inicial alta, pero por enfermedad progresiva y en recidiva. La mayoría de los pacientes con la enfermedad avanzada, es decir en estadio III/IV, no pueden curarse con los tratamientos actualmente disponibles. El evento iniciador genético en un 70% a 90% de pacientes con linfoma folicular es t(14;18), lo cual causa sobreexpresión de la proteína antiapoptótica Bcl-2 (Cleary 1985). Los ensayos clínicos demostraron una asociación entre la ausencia de reestructuración de la Bcl-2 después del tratamiento y la reducción del riesgo de recurrencia (Corradini 2004; Lopez-Guillermo 2000; Rambaldi 2002).

Se buscan, por lo tanto, las modalidades de un nuevo tratamiento. Se espera que el anticuerpo monoclonal quimérico rituximab, dirigido contra el CD20, sea activo en muchos linfomas de células B ya que estas células expresan el CD20. El rituximab administrado por vía intravenosa en combinación con la quimioterapia mejoró la supervivencia global en comparación con la quimioterapia sola en los pacientes con linfoma indolente recién diagnosticado o en recidiva (Schulz 2005). La utilidad del rituximab como tratamiento de mantenimiento para los pacientes que respondieron al tratamiento de inducción todavía no se determinó. Las series no comparativas indican que el rituximab puede mejorar las tasas de respuesta (Hainsworth 2002; Gordan 2005). Aunque los ensayos clínicos demostraron que el tratamiento de mantenimiento con rituximab puede prolongar la remisión completa y la supervivencia libre de progresión, faltan pruebas claras de la mejoría en las tasas de supervivencia global (Ghielmini 2004). En la práctica, las normas actuales no recomiendan el tratamiento de mantenimiento con rituximab (http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp).

Hasta la fecha, hay datos limitados de los ensayos clínicos aleatorios disponibles para guiar el uso del rituximab como tratamiento de mantenimiento en esta población de pacientes, y pocos resultados a largo plazo. Se realizó una revisión sistemática y un metanálisis de la bibliografía para evaluar los efectos a largo plazo y la supervivencia global con el tratamiento de mantenimiento con rituximab en pacientes con linfoma folicular.

Objetivos

Evaluar la eficacia del tratamiento de mantenimiento con rituximab para los pacientes con linfoma folicular.

Métodos

Criterios para la valoración de los estudios para esta revisión

Tipos de estudios

Ensayos aleatorios, independientemente del idioma y estado de la publicación.

Tipos de participantes

Pacientes histológicamente diagnosticados con linfoma folicular de células B. Se incluyeron poblaciones de pacientes que recibieron tratamiento de mantenimiento después de su primer tratamiento de inducción o pacientes con linfoma folicular en recidiva o resistente al tratamiento (después de recibir dos o más terapias de inducción).

Tipos de intervenciones

Intervención: tratamiento de mantenimiento con rituximab
Intervenciones de comparación: observación u otro tratamiento de mantenimiento

El tratamiento de mantenimiento es cualquier tratamiento administrado además del tratamiento de inducción.

Tipos de medida de resultado

Resultados primarios

  • Supervivencia general (SG)

según se definió en Cheson 2007

Resultados secundarios

  • Supervivencia libre de eventos

  • Supervivencia libre de progresión

  • Duración de la respuesta

  • Calidad de vida (según se definió en cada ensayo)

  • Tasa de conversión Bcl-2

  • Eventos adversos

Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios

Búsquedas electrónicas

Se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos:

  • Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (The Cochrane Library 2007, número 2) (ver Apéndice 1),

  • MEDLINE (1966 hasta junio 2007) (mediante PubMed, ver Apéndice 2),

  • EMBASE (1974 hasta junio 2007) (ver Apéndice 3),

  • LILACS (1982 hasta junio 2007) (ver Apéndice 4),

  • ensayos clínicos en las neoplasias hematológicas malignas (www.hematology-studies.org) (ver apéndice 5).

Los términos de búsqueda se combinaron con la estrategia de búsqueda altamente sensible para identificar los informes de ensayos controlados aleatorios (Higgins 2006).

Búsqueda de otros recursos

Se buscaron las actas de congresos de la American Society of Hematology (1995 a 2006), las actas de congresos de la American Society of Clinical Oncology Annual Meeting (1995 a 2006) y las actas de la European Hematology Association para los resúmenes pertinentes.

Se hicieron búsquedas en las bases de datos disponibles de la European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) y de la Food and Drug Administration (FDA).

Se realizaron búsquedas de ensayos en curso o no publicados en las siguientes bases de datos de ensayos:

  • http://www.controlled-trials.com/;

  • http://www.centerwatch.com/;

  • http://www.clinicaltrials.gov/ct;

  • http://clinicaltrials.nci.nih.gov/;

  • www.eortc.be/;

  • www.ctc.usyd.edu.au/;

  • http://www.trialscentral.org/.

Se contactó al primer autor o al autor correspondiente de cada estudio incluido y a los investigadores del ámbito para obtener información relativa a los ensayos no publicados o a la información complementaria sobre el propio ensayo.
También se examinaron las citas de los ensayos incluidos y de las revisiones principales para obtener estudios adicionales.

Obtención y análisis de los datos

Selección de los estudios

Un revisor analizó el título y, cuando fue posible, el resumen de cada referencia identificada en la búsqueda y aplicó los criterios de inclusión. Cuando se identificaron artículos pertinentes, se obtuvo el artículo completo y dos revisores lo examinaron de forma independiente.

Extracción y manejo de los datos

Dos autores de la revisión, de forma independiente, extrajeron los datos de los ensayos incluidos. En caso de desacuerdo entre ambos revisores, un tercer revisor extrajo los datos de forma independiente. Se discutió la extracción de datos, se documentaron las decisiones y, cuando fue necesario, se contactó a los autores de los estudios en busca de clarificación. La justificación para la exclusión de los estudios de la revisión quedó documentada. Cuando fue posible, los datos se recopilaron en base a un análisis del tipo intención de tratar.

Los siguientes datos se extrajeron, verificaron y registraron.

  1. Características de los ensayos

  2. Características de los pacientes:

  3. Características de las intervenciones

  4. Características de las medidas de resultado (extraídas para cada grupo)

Evaluación del riesgo de sesgo en los estudios incluidos

Se evaluó la calidad de los ensayos incluidos en base a la ocultación de la asignación, el cegamiento (pacientes, cuidadores y evaluadores), la generación de la asignación, y el análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis). Dos autores de la revisión, de forma independiente, realizaron la evaluación de la calidad. La clasificación de la calidad metodológica se basó en las pruebas de que hay una asociación fuerte entre la ocultación de la asignación deficiente y una sobrestimación del efecto, y fue definida por:

  • A (bajo riesgo de sesgo; ocultación de la asignación adecuada),

  • B (riesgo moderado de sesgo; algunas dudas acerca de la ocultación de la asignación),

  • C (alto riesgo de sesgo; ocultación de la asignación inadecuada) (Schulz 1995).

Síntesis de los datos

Se agrupó el logaritmo del CRI para los resultados del tiempo al evento mediante un método de varianza inversa. Si no estaban disponibles suficientes datos, se calcularon los cocientes de riesgos instantáneos indirectamente mediante los métodos descritos por Parmar 1998. Se calcularon los riesgos relativos (RR) y su IC para los datos dicotómicos mediante el método de Mantel-Haenszel. Se usó un modelo de efectos fijos. Se repitió el primer análisis mediante un modelo de efectos aleatorios (método de Dersimonian y Laird, DerSimonian 1986) en un análisis de sensibilidad

Análisis de subgrupos e investigación de la heterogeneidad

La heterogeneidad (grado de diferencia entre los resultados de diferentes ensayos) en los resultados de los ensayos se evaluó e inspeccionó gráficamente mediante una prueba de heterogeneidad (estadística de ji 2e I2). Se anticiparon las variaciones entre los ensayos en la estimación de la mortalidad para los estudios que comparaban la monoterapia y el tratamiento combinado, y para los estudios que comparaban a los pacientes en diferentes estadios de la enfermedad y el estado (en estadio I/II versus III/IV, recién diagnosticado versus en recidiva). Se analizó la heterogeneidad mediante la estratificación de los subgrupos de pacientes definidos dados a continuación; ocultación de la asignación; cegamiento; y el tamaño de los estudios.

Se realizaron los siguientes análisis de subgrupos.

Características de los pacientes:

  • estadio avanzado (III/IV), estadio inicial (I/II);

  • edad (más de 60 años, igual a o menos de 60 años);

  • puntuación FLIPI al valor inicial (cero a dos, tres a cinco), donde FLIPI es un índice pronóstico que predice la supervivencia de los pacientes con linfoma folicular (Solal-Celigny 2004);

  • estado funcional (cero, uno a dos);

  • grado I/II, III;

  • pacientes recién diagnosticados, pacientes con enfermedad en recidiva o resistente al tratamiento.

Características del tratamiento

  • tratamiento de inducción: quimioterapia, rituximab, quimioterapia + rituximab, rituximab o quimioterapia + rituximab;

  • esquema de rituximab:

  • Duración de tratamiento de mantenimiento:

Se examinó un gráfico en embudo del efecto del tratamiento contra la precisión de los ensayos (gráficos del logaritmo del riesgo relativo para la eficacia contra el error estándar) para calcular la asimetría potencial que puede indicar sesgo de selección (la publicación selectiva de ensayos con resultados positivos) o defectos metodológicos en los estudios pequeños. También se calculó el sesgo de publicación mediante la prueba de regresión lineal formal (Egger 1997).

Análisis de sensibilidad

Se realizaron los análisis de sensibilidad mediante el método de ocultación de la asignación (Schulz 1995); el cegamiento (pacientes, cuidadores y evaluadores); la generación de la asignación; el tipo de publicación (artículo completo, resumen, no publicado); y el tamaño de los ensayos.

Resultados

Descripción de los estudios

Ver: Características de los estudios incluidos; Características de los estudios excluidos; Características de los estudios en curso.

Se revisaron 265 títulos y resúmenes. De los 265, veintisiete fueron pertinentes y se recuperaron para los detalles completos. Se identificó un adicional de diez resúmenes de las actas de congresos y cinco ensayos en curso potencialmente pertinentes. Se excluyeron 32 estudios. La razones para la exclusión fueron las siguientes: ensayos no aleatorios (Cheung 2007; Coiffier 2002; Ghielmini 2005; Ghielmini 2006; Kober 2006; Leppa 2006; No author 2002; No author 2004; No author 2004b; Rubio-Martinez 2006; Solal-Celigny 2006; Tomas 2006); ningún tratamiento de mantenimiento con rituximab (Baltasar 2003; Fisher 2005; Forstpointner 2004; Herold 2003; Herold 2007; Hiddemann 2003; Hiddemann 2006; Kaplan 2005; Marcus 2005; McLaughlin 2000; Ogura 2006; Sarris 2002; Schultz, en curso); no informaron resultados (Witzens-Harig 2005); y siete eran publicaciones dobles. Cuatro ensayos actualmente en curso no informaron los resultados y no estaban incluidos después de la comunicación con los investigadores (Ardeshna; Pettengell; Salles, PRIMA; Williams 2004).
Cinco ensayos cumplieron los criterios de inclusión (Forstpointner 2006; Ghielmini 2004; Hainsworth 2005; Hochster 2005; Hochster 2007; van Oers 2006). Hochster 2005 y Hochster 2007 fueron resúmenes que informaron los resultados de diferentes pacientes a partir de un ensayo;
en estos ensayos, se asignaron al azar a 1056 pacientes adultos entre los años 1998 y 2004. El promedio de seguimiento varió desde 26 a 41 meses.

Tipo de pacientes

Los cinco ensayos elegibles incluyeron a pacientes con linfoma indolente. Tres ensayos (Forstpointner 2006; Ghielmini 2004; van Oers 2006) incluyeron a pacientes con linfoma folicular de cualquier grado. Un ensayo también incluyó a pacientes con linfoma de células del manto (Forstpointner 2006). Dos ensayos incluyeron a pacientes con linfoma folicular de grado 1 y 2 o linfoma linfocítico pequeño (Hainsworth 2005; Hochster 2005; Hochster 2007).

El requisito mínimo para la inclusión era enfermedad estable después de la inducción en tres ensayos (Ghielmini 2004; Hainsworth 2005; Hochster 2005; Hochster 2007) o la remisión parcial en dos ensayos. La mayoría de los pacientes presentaban enfermedad en recidiva o resistente al tratamiento. Un ensayo incluyó ambos pacientes con enfermedad en recidiva (donde los pacientes recibieron mantenimiento después de más de un tratamiento de inducción) y a pacientes con enfermedades recién diagnosticadas (pacientes después del primer tratamiento de inducción) (Ghielmini 2004). Un ensayo sólo incluyó a pacientes después del primer tratamiento de inducción (Hochster 2005; Hochster 2007).

Los criterios de inclusión frecuentes fueron: buen estado funcional (≤ 2 por ECOG o la OMS) con exclusión de los pacientes con infección activa, enfermedad del sistema nervioso central sintomática, o antecedentes de enfermedades significativas.

El porcentaje de pacientes con linfoma folicular en estadio III/IV varió desde un 85% a un 100% en cuatro ensayos y no se informó en un ensayo (Hainsworth 2005).

Diseño del estudio

En tres ensayos, (Forstpointner 2006; Hochster 2005; Hochster 2007; van Oers 2006) se realizaron dos procesos de asignación al azar consecutivos (los pacientes se asignaron al azar al tipo de tratamiento de inducción y luego se asignaron al azar nuevamente al tratamiento de mantenimiento u observación). En los otros dos ensayos, la asignación al azar fue sólo para el tratamiento de mantenimiento.

Tratamiento de inducción

El tratamiento con rituximab previo no se permitió en dos ensayos (Ghielmini 2004; Hainsworth 2005).
El tratamiento de inducción incluyó tres opciones.

  • Quimioterapia solamente: que consistió en ciclofosfamida, vincristina, prednisona (PVC); o fludarabina, ciclofosfamida (FC) en un ensayo (Hochster 2005; Hochster 2007).

  • Quimioterapia con o sin rituximab en dos ensayos: quimioterapia que consistió en fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona (Forstpointner 2006); y ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona (van Oers 2006).

  • Rituximab solo en dos ensayos (Ghielmini 2004; Hainsworth 2005).

Los pacientes en el grupo control recibieron rituximab en la progresión del linfoma folicular en un ensayo (Hainsworth 2005) y se los observó durante el período del ensayo en los otros cuatro ensayos.

Intervenciones

Dosis: en todos los ensayos, la dosis de rituximab fue de 375 mg/m²/d; no se ajustó según el nivel sanguíneo del fármaco.
Esquema: en tres ensayos, el rituximab se administró semanalmente durante cuatro semanas consecutivas (cuatro dosis) cada seis meses (Forstpointner 2006; Hainsworth 2005; Hochster 2005; Hochster 2007); en dos ensayos, una única infusión de rituximab se administró cada dos a tres meses (Ghielmini 2004; van Oers 2006).
La duración del tratamiento varió también: En tres ensayos, fue de dos años (van Oers 2006, Hainsworth 2005; Hochster 2005; Hochster 2007); en dos ensayos, fue de ocho o nueve meses (Ghielmini 2004; Forstpointner 2006).

Medidas de resultado evaluadas

Todos los ensayos evaluaron la supervivencia global (informada en la publicación u obtenida de los autores) pero no como resultado primario. Las medidas de resultado y sus definiciones se describen en la tabla "Características de los estudios incluidos".

Riesgo de sesgo en los estudios incluidos

La generación de la secuencia de asignación al azar se evaluó como adecuada para dos ensayos (Forstpointner 2006; Hainsworth 2005). Los otros estudios no describieron los métodos usados para la generación de la asignación al azar, y en consecuencia se clasificaron como B.

Se evaluó como adecuada la ocultación de la asignación en tres ensayos (Forstpointner 2006; Hainsworth 2005; Ghielmini 2004) y no se informó en los otros ensayos.

Ninguno de los ensayos fue realizado a ciegas.

El análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis) (donde todos los pacientes asignados al azar estaban incluidos para la evaluación del resultado primario) se realizó en dos ensayos (Hainsworth 2005; van Oers 2006). La tasa de abandonos fue menor del 10% en cuatro ensayos (Forstpointner 2006; Ghielmini 2004; Hainsworth 2005; van Oers 2006).

Cuatro ensayos se publicaron en documentos revisados por pares y uno se publicó como un resumen (Hochster 2005; Hochster 2007).

Todos los ensayos excepto uno (Hochster 2005; Hochster 2007) informaron sobre la aprobación del comité de ética y el consentimiento informado se obtuvo a partir de los pacientes. Un ensayo publicó una declaración de conflicto de intereses (Hainsworth 2005).

Cuatro de los ensayos se financiaron con recursos externos: en tres ensayos, el financiamiento fue académico (Forstpointner 2006; Hainsworth 2005; van Oers 2006) y en tres, el financiamiento se recibió de la industria farmacéutica (Ghielmini 2004; Hainsworth 2005; van Oers 2006). No se proporcionó información acerca de los recursos en Hochster 2005 y Hochster 2007.

Efectos de las intervenciones

Supervivencia general (SG)

Cinco ensayos (985 pacientes con linfoma folicular) eran elegibles para la inclusión en el análisis de la supervivencia global. Los pacientes tratados con tratamiento de mantenimiento con rituximab tenían una supervivencia global significativamente mejor en comparación con los asignados al azar, o con la observación o con el tratamiento con rituximab en la progresión (CRI 0,60; IC del 95%: 0,45 a 0,79) (Figura 1).

Supervivencia libre de eventos

A partir de tres ensayos (589 pacientes) el CRI agrupado fue de 0,46 (IC del 95%: 0,37 a 0,57) (Figura 2).

Supervivencia libre de progresión

A partir de tres ensayos (454 pacientes) el CRI agrupado fue de 0,53 (IC del 95%: 0,42 a 0,66) (Figura 3).

Tasa de conversión Bcl-2

No se informó y posiblemente no se evaluó en los ensayos incluidos.

Calidad de vida

No se informó y posiblemente no se evaluó en los ensayos incluidos.

Análisis de subgrupos (sobre la supervivencia global)

Tratamiento en el grupo control: en un ensayo (Hainsworth 2005) los pacientes recibieron rituximab en la recidiva mientras que los otros ensayos usaron la observación. Se repitió el análisis sin ese ensayo que no tuvo efecto sobre los resultados (Figura 4).

Esquema de mantenimiento: en los resultados, no hubo efecto estadísticamente significativo en el esquema de rituximab utilizado (Figura 5).

Tipo de inducción: la inclusión del rituximab como parte del protocolo de inducción no cambió significativamente los resultados. Los pacientes que recibieron rituximab en el tratamiento de inducción y posteriormente se trataron con mantenimiento con rituximab tenían un CRI de 0,67 (IC del 95%: 0,45 a 1,01; 2 ensayos, 240 pacientes) (Figura 6).

No hubo suficientes datos para analizar la supervivencia global según: la edad, la puntuación de FLIPI al valor inicial, el estado funcional de los pacientes y el grado del linfoma. Casi todos los pacientes presentaban enfermedad en recidiva o resistente al tratamiento en estadio III/IV.

.Tratamiento previo los pacientes que recibieron tratamiento de inducción en el pasado y tuvieron linfoma folicular en recidiva o resistente al tratamiento (recibieron dos o más inducciones) presentaban un mejor beneficio de supervivencia con el tratamiento de mantenimiento con rituximab en comparación con la observación (Forstpointner 2006; Ghielmini 2004; Hainsworth 2005; van Oers 2006); los pacientes que no se trataron en el pasado (tratamiento de mantenimiento después del primer tratamiento de inducción) (Ghielmini 2004, Hochster 2005, Hochster 2007) no presentaron tal beneficio (CRI 0,68; IC del 95%: 0,37 a 1,25) (Figura 7).

Análisis de sensibilidad

Ocultación de la asignación: la calidad de la ocultación de la asignación (adecuada o no informada) no tuvo ningún efecto en los resultados. El beneficio del tratamiento de mantenimiento con rituximab se mostró en los ensayos de calidad adecuada (CRI 0,64; IC del 95%: 0,44 a 0,93) y en los ensayos con ocultación de la asignación incierta (riesgo relativo 0,55; IC del 95%: 0,36 a 0,83) (Figura 8).

Tipo de publicación (artículos completos, resúmenes, no publicados): el análisis de los documentos completos no cambió la supervivencia global agrupada (CRI 0,59; IC del 95%: 0,44 a 0,80). Cuando sólo se incluyeron los resúmenes en el análisis (un ensayo, Hochster 2005; Hochster 2007) no se mostró ningún beneficio estadísticamente significativo (CRI 0,62; IC del 95%: 0,31 a 1,23) (Figura 9).

Heterogeneidad y gráfico en embudo

No se demostró heterogeneidad estadística (estadística I2, prueba de Ji2). El gráfico en embudo no apoyó el sesgo de publicación (Figura 10).

Eventos adversos

La tasa de los eventos adversos de grado III/IV se informó en dos ensayos y fue mayor con el tratamiento de mantenimiento con rituximab en comparación con la observación (riesgo relativo 1,52; IC del 95%: 1,00 a 2,30) (Figura 11). Específicamente, los pacientes tratados con tratamiento de mantenimiento con rituximab tenían significativamente más efectos adversos relacionados con infección en comparación con la observación (riesgo relativo 1,99; IC del 95%: 1,21 a 3,27) (Figura 12). Cuando sólo los eventos adversos infecciosos graves estaban incluidos en el análisis, dicho efecto fue aún más pronunciado (riesgo relativo 2,90; IC del 95%: 1,24 a 6,76) (Figura 13). Las infecciones se describen en un ensayo (van Oers 2006) como principalmente infecciones de oído, nariz y garganta, y se requirió hospitalización para todos los pacientes con eventos adversos infecciosos de grado III/IV.

La tasa de eventos adversos que requirió interrupción del tratamiento se informó en un ensayo (van Oers 2006) y fue mayor en el grupo que recibió tratamiento de mantenimiento con rituximab.

Discusión

La revisión demuestra que el tratamiento de mantenimiento con rituximab mejora la supervivencia global y el control de la enfermedad en comparación con la observación en los pacientes con linfoma folicular en recidiva o resistente al tratamiento que responden al tratamiento de inducción. El efecto sobre la supervivencia global es significativo a pesar de una tasa mayor de eventos adversos graves, principalmente los eventos adversos relacionados con infección.

La revisión tiene varias limitaciones ya que los cinco estudios incluidos difieren en su tratamiento de inducción. En un ensayo no se aplicó quimioterapia, y el régimen de quimioterapia usado varió entre los otros ensayos. El tratamiento de mantenimiento con rituximab conservó el beneficio de supervivencia independientemente de régimen de inducción diferente. El ensayo de Hochster (Hochster 2007) tuvo un subgrupo de pacientes tratados con ciclofosfamida y fludarabina que experimentó un resultado más deficiente con el tratamiento de mantenimiento, aunque no estadísticamente significativo, que puede sugerir una interacción posible entre el tipo del régimen de quimioterapia y el efecto del tratamiento de mantenimiento con rituximab. Además, como estos ensayos se realizaron antes de que el rituximab se considerara parte del tratamiento de inducción estándar para los pacientes con linfoma folicular, algunos de los pacientes no recibieron rituximab en su régimen de inducción.

Con referencia a su lugar en el tratamiento de inducción, el momento adecuado y el esquema de tratamiento con rituximab en pacientes con linfoma folicular es todavía incierto. A pesar del evidente beneficio de supervivencia cuando se lo comparó con la observación, no se demostró ningún beneficio (Hainsworth 2005) cuando el tratamiento de mantenimiento con rituximab se comparó con el rituximab en la progresión. Los ensayos incluidos representan dos abordajes principales del esquema de mantenimiento con rituximab; las infusiones semanales durante cuatro semanas consecutivas cada seis meses o una única infusión de rituximab cada dos a tres meses. Nuevamente, debe señalarse que los diferentes esquemas de rituximab no afectaron significativamente los resultados.

A pesar de esas diferencias, los resultados de los ensayos tendieron hacia el mismo efecto y no se mostró heterogeneidad, lo cual apoya la solidez de los resultados.

Tres ensayos se terminaron antes de lo inicialmente planificado, después de cumplir con el conjunto de criterios para suspender los ensayos. Las teorías estadísticas y los resultados de una revisión sistemática de los ensayos aleatorios que se suspendieron antes por el beneficio aparente indican que la suspensión temprana de los ensayos sistemáticamente sobrestima los efectos del tratamiento. La validez científica de los ensayos que se suspenden antes se compromete aún más cuando los ensayos aportan datos no concluyentes acerca de los resultados que no influyeron en el truncamiento de los ensayos, en este caso la supervivencia global.

Conclusiones de los autores

Implicaciones para la práctica

El tratamiento de mantenimiento con rituximab, ya sea como cuatro infusiones semanales cada seis meses o como una única infusión cada dos a tres meses, debe agregarse al tratamiento estándar de los pacientes con linfoma folicular en recidiva o resistente al tratamiento que siguen un tratamiento de inducción exitoso.


Implicaciones para la investigación

Debe explorarse aún más el efecto del tratamiento de mantenimiento con rituximab en comparación con el rituximab en la progresión. Si se encuentra que el tratamiento de mantenimiento con rituximab da mejores resultados, luego debe evaluarse el protocolo óptimo del tratamiento de mantenimiento.
Los ensayos futuros deben centrarse en definir qué pacientes se benefician más a partir del rituximab, según el tipo de regimenes de quimioterapia usados para la inducción y la inclusión del rituximab en la inducción.
La duración óptima del tratamiento de mantenimiento (o sea, un año versus tres años) así como su esquema (o sea, semanal durante cuatro semanas cada seis meses versus una única infusión cada dos meses) debe evaluarse en los ensayos controlados aleatorios.

Los ensayos controlados aleatorios y los ensayos de observación deben tener un seguimiento más largo para evaluar la toxicidad a largo plazo del rituximab.


Agradecimientos

Se desea dar las gracias a los Dres. Dreyling, Ghielmini, Hainsworth, Hsu Schmitz y Unterhalt por su cooperación e información adicional. Un agradecimiento especial a Drs. Weingart, Schulz y Naumann del Grupo Cochrane de Neoplasias Hematológicas (Cochrane Haematological Malignancies Group).

Datos y análisis

Comparación 1.Supervivencia general

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Supervivencia global, mantenimiento con rituximab versus control

6

CRI (efectos fijos, IC del 95%)

0.60 [0.45, 0.79]



Comparación 2.Resultados secundarios, mantenimiento con rituximab versus observación

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Supervivencia libre de eventos

3

CRI (efectos fijos, IC del 95%)

0.46 [0.37, 0.57]

2 Supervivencia libre de progresión

3

CRI (efectos fijos, IC del 95%)

0.53 [0.42, 0.66]



Comparación 3.Análisis de subgrupos (supervivencia global)

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Rituximab en la inducción

2

CRI (efectos fijos, IC del 95%)

0.67 [0.45, 1.01]

2 Tipo de esquema de mantenimiento con rituximab

6

CRI (efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

2.1 Una única infusión una vez cada 2-3 meses

2

CRI (efectos fijos, IC del 95%)

0.51 [0.34, 0.75]

2.2 Cuatro infusiones semanales cada seis meses

4

CRI (efectos fijos, IC del 95%)

0.70 [0.47, 1.04]

3 Número de tratamiento de inducción (mantenimiento después de uno versus después de más de uno)

6

Cociente de riesgos instantáneos (efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

3.1 Mantenimiento después del primer tratamiento de inducción

3

Cociente de riesgos instantáneos (efectos fijos, IC del 95%)

0.68 [0.37, 1.25]

3.2 Mantenimiento después de dos tratamientos de inducción o más

4

Cociente de riesgos instantáneos (efectos fijos, IC del 95%)

0.58 [0.42, 0.79]

4 Tipo de grupo control

6

CRI (efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

4.1 Mantenimiento con rituximab versus observación

5

CRI (efectos fijos, IC del 95%)

0.53 [0.38, 0.73]

4.2 Mantenimiento con rituximab versus rituximab en la progresión de la enfermedad

1

CRI (efectos fijos, IC del 95%)

0.86 [0.49, 1.49]



Comparación 4.Análisis de sensibilidad (supervivencia global)

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Calidad de la ocultación de la asignación

6

CRI (efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

1.1 Adecuada

3

CRI (efectos fijos, IC del 95%)

0.64 [0.44, 0.93]

1.2 Incierto

3

CRI (efectos fijos, IC del 95%)

0.55 [0.36, 0.83]

2 Tipo (lugar) de la publicación

6

CRI (efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

2.1 Documentos completos

4

CRI (efectos fijos, IC del 95%)

0.59 [0.44, 0.80]

2.2 Resúmenes

2

CRI (efectos fijos, IC del 95%)

0.62 [0.31, 1.23]



Comparación 5.Eventos adversos con el tratamiento de mantenimiento con rituximab versus observación

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Grado III/IV

2

313

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.52 [1.00, 2.30]

2 Infeccioso

3

647

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.99 [1.21, 3.27]

3 Infeccioso, grave

3

647

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

2.90 [1.24, 6.76]



Apéndices

Appendix 1. CENTRAL search strategy

((mabthera OR rituximab OR rituxan OR (monoclonal NEAR antibod*) OR (MeSH descriptor, Radioimmunotherapy this term only in MeSH products) OR (MeSH descriptor , Antibodies, Monoclonal, this term only in MeSH products)) AND ((MeSH descriptor, Lymphoma, Non-Hodgkin, this term only in MeSH products) OR lymphom*)

Appendix 2. MEDLINE search strategy

(follicular OR indolent OR "low grade" OR "Lymphoma, Follicular"[MeSH] OR "Lymphoma, Low-Grade"[MeSH]) AND ("Lymphoma, Non-Hodgkin"[MeSH] OR lymphoma OR NHL) AND (rituximab OR mabthera OR rituxan OR IDEC-102 OR IDEC-C2B8 OR Rituksimabi OR Rituximabum OR (monoclonal NEAR antibod*) OR anti-CD20 OR Antibodies, Monoclonal [MESH] OR immunotherapy OR "rituximab"[Substance Name] OR "131I-rituximab"[Substance Name] OR "rituximab-alliinase conjugate"[Substance Name])

Appendix 3. EMBASE search strategy

('nonhodgkin lymphoma' OR lymphoma OR NHL) AND ('follicular lymphoma' OR follicular OR indolent OR 'b cell lymphoma') AND ('monoclonal antibody' OR 'rituximab' OR rituximab OR rituxan OR mabthera)

Appendix 4. LILACS search strategy

( "LYMPHOMA" or "LYMPHOMA, FOLLICULAR" ) and (((rituxan) or ( rituximab ) or "RITUXIMAB" or "RITUXIMABE" ) or "MONOCLONAL ANTIBODIES" )

Appendix 5. Database of clinical trials in haematological malignancies search strategy

(Free Search = rituxan OR Free Search = rituximab OR Free Search = mabthera OR Free Search = monoclonal antibody* OR Free Search = MoAb OR Free Search = immunotherapy ) AND ( Free Search = lymphom* )

Antecedentes

Primera publicación del protocolo: Número 2, 2007
Primera publicación de la revisión: Número 2, 2009

Fecha

Evento

Descripción

12 junio 2008

Se realizaron correcciones

La revisión se adaptó al nuevo formato.



Contribuciones de los autores

LV es el coordinador de la revisión, guiado por LL.
LV es responsable de la obtención de datos, de solicitar información adicional a los autores de los ensayos y de la recuperación organizada de los documentos.
LV es responsable del diseño de la estrategia de búsqueda.
AGG es responsable de realizar las búsquedas.
AGG, LV, y OS son responsables de realizar la revisión de los resultados de la búsqueda, de resumir los datos de los informes, de realizar la revisión de los informes recuperados en relación con los criterios de inclusión y de evaluar la calidad de los informes; el último revisor estuvo a cargo, en caso de disconformidad.
LV es responsable de la introducción de datos en RevMan.
Todos los autores de la revisión participaron en el análisis e interpretación de los datos.
LV es responsable de la redacción de la revisión.

Declaraciones de interés

Ninguno.

Información de contacto

Authors: Liat Vidal1, Anat Gafter-Gvili2, Leonard Leibovici2, Ofer Shpilberg3


1Beilinson Campus, Rabin Medical Center, Department of Internal Medicine E, 39 Jabotinsky Street, Petah-Tiqva, Israel

2Beilinson Campus, Rabin Medical Center, Department of Medicine E, 39 Jabotinsky Street, Petah-Tiqva, Israel

3Rabin Medical Center, Institute of Hematology, , Petah-Tikva, Israel

Contact: Liat Vidal1 vidall@clalit.org.ilvidallit@yahoo.com. Editorial group: Cochrane Haematological Malignancies Group (HM-HAEMATOL)

Referencias

( * indica la publicación principal del estudio)

Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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Forstpointner R, Unterhalt M, Dreyling M, Bock HP, Repp R, Wandt H, et al. German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Maintenance therapy with rituximab leads to a significant prolongation of response duration after salvage therapy with a combination of rituximab, fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone (R-FCM) in patients with recurring and refractory follicular and mantle cell lymphomas: Results of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood 2006; 108(13): 4003-8.

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Tablas

Características de los estudios

Características de los estudios incluidos [ordenados por ID del estudio]

Forstpointner 2006

Methods

Allocation generation: adequate, stratified by histology, response to induction therapy and the number of previous therapies
Allocation concealment: central
Blinding: no
ITT: no
Dropouts: 19/195

Median follow up: 26 months

Participants

195 randomised, 176 evaluable, 162 described adult patients
Type of lymphoma: follicular (105 patients) or mantle cell (57 patients)
Stage: III/IV
Relapsed or refractory after at least one preceding chemotherapy or recurrence after ASCT
Prior rituximab: allowed

Interventions

Two courses of rituximab at 3 and 9 months after completion of salvage therapy. Each course consisted of four doses of 375 mg/m²/d given at four consecutive weeks
versus observation
Induction type: chemotherapy+or-rituximab (24 FCM or 81 RFCM)

Outcomes

Overall survival: survival from enrolment until death
Time to progression: the interval between the start of treatment and documentation of progressive disease (event defined as PFS)
Response duration was defined from the end of successful therapy to documentation of progression or death
Adverse events

Notes

Funding: academic

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate



Ghielmini 2004

Methods

Allocation generation: unclear, stratified by centre, disease status (newly diagnosed versus relapsed/refractory), response to induction rituximab treatment
Allocation concealment: central
Blinding: no
ITT:
Number of dropouts: 1/151
Median follow up: 35 months

Participants

151 adults
Type of lymphoma: follicular

Stage: I/II 23 patients, III/IV 134 patients
Grade: I-III
Newly diagnosed (51/151 were chemotherapy naive) and relapsed or refractory
Type of response prior to maintenance: stable disease/PR/CR
Prior rituximab: not allowed
Other: Eastern Cooperative Oncology Group performance status ≤2, a cardiac ejection fraction ≥50%

Excluded: symptomatic central nervous system disease, a history of significant medical conditions, reduced renal function or liver function, patients with active opportunistic infections or with known HIV, hepatitis B or C infections

Interventions

A single infusion of rituximab 375 mg/m2 at week 12, and again at months 5, 7 and 9
versus observation
Induction type: rituximab

Outcomes

Overall survival: survival from date of second randomisation, about 8-12 weeks after induction rituximab treatment
EFS - disease progression, relapse, 2nd tumour, or death from date of second randomisation
PFS - disease progression, relapse, or death due to lymphoma from date of second randomisation
RD - the same as progression free survival, but only for patients with CR or PR at randomisation
Adverse events

Notes

Funding: industry

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate



Hainsworth 2005

Methods

Allocation generation: random card system
Allocation concealment: central
Blinding: no
ITT: yes
Number of dropouts: 0/90
Median follow up: 41 months

Participants

90 adults
Type of lymphoma: grade 1 or 2 follicular (62 patients), or small lymphocytic lymphoma (28 patients)
Stage:
Relapsed or refractory
Prior rituximab: not allowed
Other: Eastern Cooperative Oncology Group performance status ≤2, life expectancy more than 12 weeks; WBC ≥3000/L, platelets ≥100,000/L,serum bilirubin ≤2.0 mg/dL, serum creatinine ≤2.0 mg/dL, without serious active infections or other serious uncontrolled medical illnesses, without CNS involvement
Stable disease/CR/PR after 2 weeks of induction therapy

Interventions

Rituximab 375 mg/m2 IV weekly for 4 consecutive weeks at 6-month intervals, until lymphoma progression or for a total of four rituximab courses
versus rituximab (375 mg/m2 IV weekly for 4 consecutive weeks) at progression
Type of induction: rituximab

Outcomes

Duration of rituximab benefit
PFS (Cheson criteria)
Objective response rate
Complete response rate

Notes

Funding: industry (Genentech) and academic

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate



Hochster 2005

Methods

Allocation generation: unclear
Allocation concealment: unclear
Blinding: no
ITT: unclear
Number of dropouts: not reported
Median follow up: 3 years

Participants

304 adult patients, 237 with FL
Type of lymphoma: stage III–IV follicular grade 1-2 and small lymphocytic lymphoma
Untreated patients
Prior rituximab: not mentioned
Other: stable/PR/CR after induction

Interventions

Rituximab 375 mg/m2 weekly for 4 weeks every 6 months x 4
versus observation
Induction type: chemotherapy (CVP)

Outcomes

OS
PFS
no definitions

Notes

Early termination

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Unclear

B - Unclear



Hochster 2007

Methods

Allocation generation: unclear
Allocation concealment: unclear
Blinding: no
ITT: unclear
Number of dropouts: not reported
Median follow up: 3 years

Participants

69 patients
Type of lymphoma: stage III–IV follicular grade 1-2 and small lymphocytic lymphoma
Untreated patients
Prior rituximab: not mentioned
Other: stable/PR/CR after induction

Interventions

Rituximab 375 mg/m2 weekly for 4 weeks every 6 months x 4
versus observation
Induction type: chemotherapy (CF)

Outcomes

OS
PFS
no definitions

Notes

Early termination

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Unclear

B - Unclear



van Oers 2006

Methods

Allocation generation: unclear, stratified by the treatment allocated by the first randomisation, the quality of the response obtained after induction (CR/PR), and centre
Allocation concealment: unclear
Blinding: no
ITT: yes
Number of dropouts: 0/334
Median follow up: 33.3 months

Participants

340? eligible, 334 randomised adult patients
Type of lymphoma: grade 1-3 follicular
Stage: Ann Arbor stage III/IV
Relapsed or refractory
Prior rituximab: as part of induction
Other: WHO performance status ≤2, CR/PR after induction, known HIV positivity, symptomatic CNS lymphoma, IgG levels <3 g/l, severe concomitant disease (in first randomisation), active infection

Interventions

Rituximab 375 mg/m2 IV once every 3 months until relapse or for a maximum period of 2 years
versus observation
Type of induction: chemotherapy+or-rituximab (55% of patients CHOP, 59% RCHOP)

Outcomes

Overall survival: survival from second randomisation
PFS: interval between the date of second randomisation and date of first relapse, progression, or death (if death of any cause, as EFS)

Notes

Funding: academic, the study drug was provided by F Hoffmann-La Roche Ltd Pharmaceuticals Division

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Unclear

B - Unclear

CF - cyclophosphamide 1 g/m² day 1, fludarabine 20 mg/m² days 1-5 every 28 days

FCM - fludarabine 25 mg/m²/day over 30 minutes IV on days 1-3, cyclophosphamide 200 mg/m²/day as a 4-hour infusion on days 1-3 and mitoxantrone 8 mg/m²/day over 30 minutes IV on day 1

RFCM - rituximab at a dose of of 375 mg/m²/day on day 0, fludarabine 25 mg/m²/day over 30 minutes IV on days 1-3, cyclophosphamide 200 mg/m²/day as a 4-hour infusion on days 1-3 and mitoxantrone 8 mg/m²/d over 30 minutes IV on day 1
PR - partial response
CR - complete response
CVP - cyclophosphamide 1 g/m² on day 1, vincristine 1.4 mg/m² (max 2 mg) on day 1, prednisone 100 mg/m² days 1–5
FL - follicular lymphoma



Características de los estudios excluidos [ordenados por ID del estudio]

Study

Reason for exclusion

Baltasar 2003

No maintenance therapy

Cheung 2007

A systematic review on rituximab in non-Hodgkin's lymphoma, and guidelines (with no meta-analysis)

Coiffier 2002

Not a randomised controlled trial

Fisher 2005

No maintenance rituximab therapy
CHOP versus CHOP+rituximab versus CHOP+tositumomab (induction)

Forstpointner 2004

No reported maintenance rituximab therapy

Ghielmini 2005

Not a randomised controlled trial (review)

Ghielmini 2006

Not a randomised controlled trial (review)

Herold 2003

No maintenance rituximab therapy

Herold 2007

No maintenance rituximab therapy

Hiddemann 2003

No maintenance rituximab therapy

Hiddemann 2006

No maintenance rituximab therapy

Kaplan 2005

No maintenance rituximab therapy

Kober 2006

A review

Leppa 2006

Not a randomised controlled trial

Marcus 2005

No maintenance rituximab therapy

McLaughlin 2000

No maintenance rituximab therapy

No author 2002

Not a randomised controlled trial (a summary of Ghielmini 2004)

No author 2004

Not a randomised controlled trial

No author 2004b

Not a randomised controlled trial

Ogura 2006

No maintenance therapy

Rubio-Martinez 2006

Not a randomised controlled trial

Sarris 2002

No maintenance therapy; no clinical outcomes

Schultz, ongoing

No maintenance therapy; 8-weekly infusion of rituximab, patients randomised to 2 different doses of rituximab

Solal-Celigny 2006

Not a randomised controlled trial (review)

Tomas 2006

Not a randomised controlled trial

Witzens-Harig 2005

No outcomes reported



Characteristics of ongoing studies [ordered by study ID]

Ardeshna

Trial name or title

Rituximab in treating patients with newly diagnosed stage II, stage III, or stage IV follicular non-Hodgkin's lymphoma

Methods

Randomised controlled trial

Participants

Adult patients with newly diagnosed stage II, stage III, or stage IV follicular non-Hodgkin's lymphoma with no symptoms

Interventions

Arm I: patients undergo observation only until disease progression
Arm II: patients receive induction rituximab IV on day 1. Treatment repeats weekly for up to 4 weeks
Arm III: patients receive induction rituximab as in arm II. Patients then receive maintenance rituximab IV once on day 1 of weeks: 12, 20, 28, 36, 44, 52, 60, 68, 76, 84, 92, and 100

Outcomes

Time until initiation of therapy (chemotherapy or radiotherapy)
Secondary outcome measures: frequency of clinical spontaneous remission, cause-specific survival, overall survival, disease-free survival, response rate

Starting date

First published: 5/23/2005

Contact information

Trial lead organization: University College of London Hospitals
Kirit Ardeshna, Protocol chair Ph: 44-192-384-4413
Email: kirit.ardeshna@uclh.nhs.uk

Notes

http://www.cancer.gov/clinicaltrials/CRUK-2004-001621-16
ClinicalTrials.gov identifier NCT00112931



Pettengell

Trial name or title

Combination chemotherapy plus peripheral stem cell transplantation with or without rituximab in treating patients with relapsed non-Hodgkin's lymphoma

Methods

Participants

Adult patients with relapsed follicular lymphoma

Interventions

Patients are randomised to receive either in vivo rituximab purging or no purging following restaging after completion of induction. For those patients receiving purging (arms I and II), rituximab is administered IV once weekly for 4 weeks
Patients are further randomised to receive either rituximab maintenance or observation only. For those patients receiving maintenance (arms I and III), rituximab is administered IV once every 2 months for 4 doses beginning 30 days after PBSC re-infusion

Outcomes

Time to disease progression
Secondary outcome measures: response rate and survival, molecular remission rates, safety

Starting date

Contact information

Notes

No longer recruiting
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00005589



Salles, PRIMA

Trial name or title

Advanced follicular lymphoma evaluating the benefit of maintenance therapy with rituximab (MabThera®) after induction of response with chemotherapy plus rituximab in comparison with no maintenance therapy

Methods

Randomised controlled trial

Participants

Adult patients with previously untreated grade 1, 2 or 3a follicular lymphoma, with at least one symptom requiring initiation of treatment

Interventions

After induction with rituximab combined with CVP, CHOP, FCM, or MCP patients were randomised to rituximab 375 mg/m2 every 8 weeks for 24 months (12 injections) or control with no treatment

Outcomes

Progression-free survival (PFS) defined as the time from randomisation to progression, relapse, death from any cause, response rate, EFS, PFS, OS, and quality of life

Starting date

August 22, 2005

Contact information

Principal Investigator: Gilles A Salles, MD PhD, Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte

Notes

Completed
Study ID Number: PRIMA
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00140582



Williams 2004

Trial name or title

Rituximab in treating patients with low tumor burden indolent non-Hodgkin's lymphoma

Methods

Participants

Adult patients with low tumor burden indolent stage III IV non-Hodgkin's lymphoma

Interventions

After induction therapy of rituximab IV once a week for 4 weeks patients are randomised to:
arm I (retreatment rituximab): patients receive rituximab IV once a week for 4 weeks upon disease progression provided time to progression is more than 6 months
arm II (scheduled rituximab): patients receive a single dose of rituximab IV once every 12 weeks until disease progression and in the absence of unacceptable toxicity

Outcomes

Time to rituximab failure

Secondary outcome measures: time to first cytotoxic therapy, toxic effects, quality of life

Starting date

November 2003

Contact information

Comprehensive Cancer Center
Michael E Williams, MD, University of Virginia

Notes

Study ID Numbers: CDR0000346359; ECOG-E4402
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00075946



Figuras

Figure 1

Forest plot of comparison: 1 Overall survival, outcome: 1.1 Overall survival, rituximab maintenance vs. control.


Figure 1


Figure 2

Forest plot of comparison: 2 Secondary outcomes, rituximab maintenance vs. observation, outcome: 2.3 Event free survival.


Figure 2


Figure 3

Forest plot of comparison: 2 Secondary outcomes, rituximab maintenance vs. observation, outcome: 2.4 Progression free survival.


Figure 3


Figure 4

Forest plot of comparison: 4 Subgroup analysis (OS), outcome: 4.4 Type of control.


Figure 4


Figure 5

Forest plot of comparison: 4 Sensitivity analysis (OS), rituximab maintenance therapy vs. observation, outcome: 4.5 Type of rituximab maintenance schedule.


Figure 5


Figure 6

Forest plot of comparison: 4 Subgroup analysis (OS), outcome: 4.1 Rituximab in induction.


Figure 6


Figure 7

Forest plot of comparison: 4 Subgroup analysis (OS), outcome: 4.3 Number of induction therapy (maintenance after one vs. after more than one).


Figure 7


Figure 8

Forest plot of comparison: 5 Sensitivity analysis (OS), outcome: 5.1 Quality of allocation concealment.


Figure 8


Figure 9

Forest plot of comparison: 5 Sensitivity analysis (OS), outcome: 5.2 Type (place) of publication.


Figure 9


Figure 10

Forest plot, overall survival


Figure 10


Figure 11

Forest plot of comparison: 3 Adverse events with rituximab maintenance therapy vs. observation, outcome: 3.2 Life threatening or associated with permanent disability.


Figure 11


Figure 12

Forest plot of comparison: 3 Adverse events with rituximab maintenance therapy vs. observation, outcome: 3.4 Infectious.


Figure 12


Figure 13

Forest plot of comparison: 3 Adverse events with rituximab maintenance therapy vs. observation, outcome: 3.5 Infectious, severe.


Figure 13


Analysis 1.1

Comparison 1 Overall survival, Outcome 1 Overall survival, rituximab maintenance vs. control.


Analysis 1.1


Analysis 2.1

Comparison 2 Secondary outcomes, rituximab maintenance versus observation, Outcome 1 Event free survival.


Analysis 2.1


Analysis 2.2

Comparison 2 Secondary outcomes, rituximab maintenance versus observation, Outcome 2 Progression free survival.


Analysis 2.2


Analysis 3.1

Comparison 3 Subgroup analysis (OS), Outcome 1 Rituximab in induction.


Analysis 3.1


Analysis 3.2

Comparison 3 Subgroup analysis (OS), Outcome 2 Type of rituximab maintenance schedule.


Analysis 3.2


Analysis 3.2.1

Comparison 3 Subgroup analysis (OS), Outcome 2 Type of rituximab maintenance schedule, Subgroup 1 A single infusion once every 2-3 months.


Analysis 3.2.1


Analysis 3.2.2

Comparison 3 Subgroup analysis (OS), Outcome 2 Type of rituximab maintenance schedule, Subgroup 2 Four weekly infusions every 6 months.


Analysis 3.2.2


Analysis 3.3

Comparison 3 Subgroup analysis (OS), Outcome 3 Number of induction therapy (maintenance after one vs. after more than one).


Analysis 3.3


Analysis 3.3.1

Comparison 3 Subgroup analysis (OS), Outcome 3 Number of induction therapy (maintenance after one vs. after more than one), Subgroup 1 Maintenance after first induction.


Analysis 3.3.1


Analysis 3.3.2

Comparison 3 Subgroup analysis (OS), Outcome 3 Number of induction therapy (maintenance after one vs. after more than one), Subgroup 2 Maintenance after two inductions or more.


Analysis 3.3.2


Analysis 3.4

Comparison 3 Subgroup analysis (OS), Outcome 4 Type of control.


Analysis 3.4


Analysis 3.4.1

Comparison 3 Subgroup analysis (OS), Outcome 4 Type of control, Subgroup 1 Rituximab maintenance vs. observation.


Analysis 3.4.1


Analysis 3.4.2

Comparison 3 Subgroup analysis (OS), Outcome 4 Type of control, Subgroup 2 Rituximab maintenance vs. rituximab at disease progression.


Analysis 3.4.2


Analysis 4.1

Comparison 4 Sensitivity analysis (OS), Outcome 1 Quality of allocation concealment.


Analysis 4.1


Analysis 4.1.1

Comparison 4 Sensitivity analysis (OS), Outcome 1 Quality of allocation concealment, Subgroup 1 Adequate.


Analysis 4.1.1


Analysis 4.1.2

Comparison 4 Sensitivity analysis (OS), Outcome 1 Quality of allocation concealment, Subgroup 2 Unclear.


Analysis 4.1.2


Analysis 4.2

Comparison 4 Sensitivity analysis (OS), Outcome 2 Type (place) of publication.


Analysis 4.2


Analysis 4.2.1

Comparison 4 Sensitivity analysis (OS), Outcome 2 Type (place) of publication, Subgroup 1 Full papers.


Analysis 4.2.1


Analysis 4.2.2

Comparison 4 Sensitivity analysis (OS), Outcome 2 Type (place) of publication, Subgroup 2 Abstracts.


Analysis 4.2.2


Analysis 5.1

Comparison 5 Adverse events with rituximab maintenance therapy vs. observation, Outcome 1 Grade III/IV.


Analysis 5.1


Analysis 5.2

Comparison 5 Adverse events with rituximab maintenance therapy vs. observation, Outcome 2 Infectious.


Analysis 5.2


Analysis 5.3

Comparison 5 Adverse events with rituximab maintenance therapy vs. observation, Outcome 3 Infectious, severe.


Analysis 5.3