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Neuroprotección para el tratamiento del glaucoma en adultos
Dayse F Sena, Kanchan Ramchand, Kristina Lindsley
Esta revisión debería citarse como: Dayse F Sena, Kanchan Ramchand, Kristina Lindsley. Neuroprotección para el tratamiento del glaucoma en adultos (Revision Cochrane traducida). En: Biblioteca Cochrane Plus 2010 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2010 Issue 2 Art no. CD006539. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

Resumen

Antecedentes

El glaucoma es un grupo heterogéneo de afecciones que incluye daño progresivo en el nervio óptico, deterioro de las células ganglionares retinales y, por último, pérdida del campo visual. El glaucoma es una causa frecuente de ceguera en todo el mundo. El glaucoma de ángulo abierto (GAA), la forma más común de glaucoma, es una afección crónica que puede o no presentarse con presión intraocular (PIO) elevada. La neuroprotección del glaucoma se refiere a cualquier intervención para prevenir el daño en el nervio óptico o la muerte celular. El tratamiento puede considerar factores extracelulares, como la disminución de la PIO, o factores celulares derivados del nervio óptico, como el bloqueo de los signos de muerte intracelular.

Objetivos

El objetivo de esta revisión fue examinar sistemáticamente las pruebas sobre la efectividad de agentes neuroprotectores, tópicos u orales, para disminuir la evolución del GAA en adultos.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (que contiene el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Trastornos de los Ojos y la Visión [Cochrane Eyes and Vision Group]) (The Cochrane Library, número 4, 2009), MEDLINE (enero 1960 hasta enero 2010), EMBASE (enero 1980 hasta enero 2010), Latin American and Caribbean Literature on Health Sciences (LILACS) (enero 1982 hasta enero 2010) y ClinicalTrials.gov (http://clinicaltrials.gov). (5 enero 2010). No hubo restricciones de idioma o de fecha en la búsqueda de ensayos. La última búsqueda en las bases de datos electrónicas se realizó el 5 de enero 2010.

Criterios de selección

Esta revisión se limitó a ensayos controlados aleatorios (ECAs) en los cuales los tratamientos tópicos u orales se utilizaron para evitar la muerte celular del ganglio retinal. La población de interés estuvo constituida por adultos con GAA. Debido a que la medida de resultado primaria para esta revisión fue la proporción de participantes que desarrollaron alguna evolución en la pérdida del campo visual cinco años después de la intervención, sólo se incluyeron los ensayos con al menos cinco años de seguimiento.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores de la revisión examinaron de forma independiente los títulos y resúmenes obtenidos a partir de las búsquedas en la literatura. Se obtuvieron copias de textos completos de estudios relevantes o potencialmente relevantes y se reevaluaron para su inclusión. No se identificaron ensayos para esta revisión, por lo tanto, no se realizó la extracción de datos o el metanálisis. Dos estudios que compararon memantina con placebo esperan ser clasificados hasta que se proporcionen detalles de estudios adicionales. Se documentaron las razones para la exclusión de los estudios de la revisión.

Resultados principales

No se identificaron estudios relevantes a partir de los criterios de selección para su inclusión. Los resultados de ensayos a corto plazo y otros estudios son discutidos en esta revisión.

Conclusiones de los autores

Aunque los agentes neuroprotectores pueden actuar como antagonistas farmacológicos para prevenir la muerte celular, no se obtuvieron pruebas que demuestren su efectividad para evitar la muerte celular del ganglio retinal y, por lo tanto, preservar la visión en pacientes con GAA. Se requieren ECAs a largo plazo para determinar si los agentes neuroprotectores pueden ser beneficiosos para los individuos con GAA.

Resumen en términos sencillos

Neuroprotección para el tratamiento del glaucoma en adultos

El glaucoma es una causa frecuente de ceguera en todo el mundo. Se clasifica como un grupo de afecciones caracterizadas por el daño progresivo en el nervio óptico, el deterioro de las células ganglionares retinales y, por último, la pérdida del campo visual. En lo que respecta al glaucoma, la neuroprotección se refiere a cualquier intervención para prevenir el daño en el nervio óptico o la muerte celular. El fundamento del tratamiento es que los agentes neuroprotectores, que actúan como antagonistas farmacológicos, previenen el daño del nervio óptico y la muerte celular, por lo tanto, preservan la visión en los pacientes con glaucoma. El objetivo de esta revisión fue examinar las pruebas sobre la efectividad de la neuroprotección para el glaucoma. No se identificaron estudios relevantes, aunque se discuten ensayos a corto plazo y otros estudios. En la actualidad, no existen pruebas suficientes para determinar si los agentes neuroprotectores son eficaces para el tratamiento del glaucoma.

Antecedentes

Descripción de la condición

El glaucoma forma parte de un grupo heterogéneo de afecciones con múltiples etiologías. Se caracteriza por neuropatías ópticas que incluyen daño estructural en el nervio óptico, muerte de las células ganglionares retinales (CGR) y defectos en el campo visual. El nervio óptico, formado por axones de las CGR ubicados en la capa celular ganglionar de la retina, transporta los impulsos visuales del ojo al cerebro (Gupta 1997). Cuando el daño o deterioro del nervio óptico interrumpe la transferencia de información, se pierde la visión.

Existen dos categorías principales de glaucoma primario: glaucoma de ángulo abierto y glaucoma de ángulo cerrado. El glaucoma de ángulo abierto (GAA), la forma más frecuente de glaucoma, es una enfermedad nerviosa óptica crónica y progresiva que puede verse afectada por múltiples factores genéticos y ambientales (Hauser 2006a; Hauser 2006b). El glaucoma de ángulo abierto puede ir acompañado de mayor presión intraocular (PIO), del mismo modo que el glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA), o de PIO normal, del mismo modo que el glaucoma de tensión normal. El glaucoma de ángulo cerrado es de presentación aguda y se encuentra más allá del alcance de esta revisión.

Epidemiología

El glaucoma es la segunda causa principal de pérdida de la visión en el mundo (Quigley 2006; Resnikoff 2004) y una inquietud en la salud pública cada vez más importante debido a que la población global está envejeciendo. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que 105 millones de personas padecen glaucoma en todo el mundo y que, aproximadamente, cinco millones están ciegos en consecuencia (Osborne 2003; Quigley 2006).

El glaucoma de ángulo abierto es la forma más frecuente de glaucoma en las poblaciones caucásicas y africanas, mientras que el glaucoma de ángulo cerrado es más común en las poblaciones asiáticas (Bonomi 2002; Tielsch 1991). En los Estados Unidos, las tasas de GPAA son de cuatro a cinco veces mayores que en las poblaciones afroestadounidenses en comparación con las poblaciones de descendencia europea; las tasas para mejicanos estadounidenses se encuentran en el medio del rango (Quigley 2001; Tielsch 1991). La prevalencia del GPAA en las poblaciones chinas es similar a la de las poblaciones con descendencia europea. Sin embargo, es mayor en las poblaciones del sur de la India en comparación con las poblaciones con descendencia europea (Foster 2000; Ramakrishnan 2003). El glaucoma primario de ángulo abierto se hereda como un rasgo complejo, aunque los factores ambientales también pueden contribuir con la enfermedad (Hunter 2005).

La hipertensión ocular, o PIO elevada, se considera uno de los principales factores de riesgo en el desarrollo del glaucoma. Sin embargo, no es necesario ni suficiente para inducir neuropatía. Otros factores de riesgo de glaucoma incluyen: envejecimiento, antecedentes familiares positivos de glaucoma en un pariente de primer grado, espesor corneal central menor a 555 micrones, miopía alta y migrañas (Anderson 2003; Armaly 1980; Heijl 2002).

Presentación y diagnóstico

Por lo general, el glaucoma de ángulo abierto es asintomático en las primeras etapas. En algunos casos, la enfermedad puede pasar desapercibida hasta que el daño no recuperable en el nervio óptico produce defectos en el campo visual periférico. Sin tratamiento existe una pérdida gradual de la visión con el transcurso del tiempo, lo que produce, en último término, ceguera irreversible.

Algunos pacientes presentan degeneración del nervio óptico, aunque la PIO se encuentre dentro del rango normal. Esto se denomina glaucoma de tensión normal o baja y se cree que representa un subtipo de GAA de aparición adulta. La apariencia clínica del nervio óptico en el glaucoma de tensión normal y en las neuropatías ópticas primarias es muy similar. La distinción entre glaucoma de tensión alta (GTA) y glaucoma de tensión baja (GTB) es que los pacientes con GTA presentan PIO de 21 mmHg o más (Kamal 1998).

Además de medir la PIO cuando se evalúa el glaucoma, es igualmente importante evaluar el campo visual y el nervio óptico para establecer el diagnóstico. Las mediciones de la proporción copa/disco vertical, especialmente con relación al tamaño del disco óptico, pueden ser útiles para identificar casos potenciales de glaucoma (Garway-Heath 1998). En algunos pacientes, la muerte de las CGR puede detectarse clínicamente mediante la pérdida específica del campo visual (Schwartz 2000).

Opciones de tratamiento

La detección y el tratamiento temprano del glaucoma es crítico ya que la evolución de la enfermedad causa ceguera permanente (Shields 1996). Una vez que la visión periférica o central se pierde debido al glaucoma, ninguna forma de tratamiento puede restaurarla. La mayoría de los tratamientos para el glaucoma intentan reducir la PIO y disminuir la evolución de la enfermedad, aunque también para muchos pacientes la reducción de la PIO solamente no previene el daño en el nervio óptico o la pérdida del campo visual. Además, los estudios demostraron que la pérdida de las CGR continúa a pesar de la disminución de la PIO (Brubaker 1996; Cockburn 1983). Por lo tanto, las intervenciones que sólo se centran en la reducción de la PIO no pueden ser beneficiosas para algunos pacientes con glaucoma.

Descripción de la intervención

El tratamiento de la enfermedad mediante la prevención de la muerte o el deterioro neuronal se denomina neuroprotección (Levin 1999). Se informó que diferentes compuestos, naturales y sintéticos, poseen actividad neuroprotectora. Éstos incluyen antioxidantes, antagonistas de receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), inhibidores de la liberación de glutamato, bloqueadores de los canales de calcio, antagonistas de poliamina e inhibidores de la sintetasa de óxido nítrico, así como canabinoides, aspirina, melatonina y vitamina B-12 (Neacsu 2003; Neufeld 1998; Weinreb 1999).

La neuroprotección del glaucoma se refiere a cualquier intervención para proteger el nervio óptico o evitar la muerte de las CGR. La intervención puede afectar a los factores celulares derivados del nervio óptico o eliminar factores de riesgo externos al nervio (por ejemplo, reducción de la PIO). Esta revisión analiza los agentes neuroprotectores orales y tópicos para todos los pacientes con GAA sin considerar su PIO.

La neuroprotección ocurre además, y como otro efecto, de la disminución de la PIO. Si se considera la disminución de la PIO como un enfoque indirecto para la neuroprotección y, por consiguiente, un tratamiento para el glaucoma, puede ser necesario complementar a los agentes neuroprotectores adicionales (Schwartz 2000; Weinreb 1999). Otras intervenciones neuroprotectoras incluyen neutralización de la toxicidad de los factores de riesgo; por ejemplo, el uso de antagonistas receptores de glutamato o los inhibidores de la sintetasa de óxido nítrico pueden considerarse diferentes enfoques para la neuroprotección (Neufeld 1997).

De qué manera podría funcionar la intervención

En la actualidad, el glaucoma se reconoce como una enfermedad neurodegenerativa asociada con la muerte progresiva de las CGR a largo plazo (Bathija 1998; Quigley 1999; Schwartz 1996). Algunos de los procesos celulares que dan lugar a la muerte de las CGR, y son, en consecuencia, tratados por los agentes neuroprotectores, incluyen (1) la producción de factores de riesgo derivados del nervio externo como óxido de glutamato y óxido nítrico (ON), (2) la privación de factores tróficos internos (nutricionales) en las células nerviosas, (3) la pérdida de procesos de autorreparación intracelular y (4) la generación de los procesos destructores intracelulares (Schwartz 2000).

El tratamiento se fundamenta en que, mediante la acción de antagonistas farmacológicos, los agentes neuroprotectores pueden corregir el desajuste entre la muerte celular y las señales de supervivencia, y, de este modo, previenen el daño del nervio óptico. Además, la autorreparación por medio de la neuroprotección puede prevenir la pérdida de la función de las CGR al tratar los diversos procesos incluidos en la muerte de las mismas. Ya que la pérdida de las CGR es el proceso terminal en la fisiopatología del glaucoma, la neuroprotección puede ser útil para preservar la función visual. Sin embargo, no existe aún consenso sobre la causa precisa de la neuropatía óptica glaucomatosa.

Por qué es importante realizar esta revisión

El glaucoma es una causa frecuente de ceguera en todo el mundo. Como una afección crónica y progresiva, el glaucoma es susceptible al tratamiento durante las primeras etapas de la enfermedad. Por lo tanto, se propusieron diferentes tipos de intervenciones para el tratamiento del glaucoma. Existe una revisión Cochrane publicada sobre los tratamientos tópicos para la prevención de la evolución o aparición de neuropatía óptica glaucomatosa (Vass 2007). Esta revisión procura evaluar las pruebas de efectividad de los agentes neuroprotectores en el tratamiento del glaucoma. La consideración de los resultados de esta revisión puede guiar a los planificadores de política sanitaria a mejorar el acceso a programas de prevención para el glaucoma.

Objetivos

El objetivo de esta revisión fue examinar sistemáticamente las pruebas sobre la efectividad de agentes neuroprotectores, tópicos u orales, para disminuir la evolución del GAA en adultos.

Métodos

Criterios para la valoración de los estudios para esta revisión

Tipos de estudios

Se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECAs) en la revisión.

Tipos de participantes

Se incluyeron ensayos de adultos (30 años de edad y mayores) que presentaron GAA con: (1) al menos dos campos visuales fiables que demostraron la pérdida del campo visual compatible con daño glaucomatoso (sobre la base de la desviación media y estándar del modelo corregida, pérdida de varianza corregida de Humphrey o perímetro Octopus) y (2) cambios glaucomatosos en el nervio óptico.

Tipos de intervenciones

Se incluyeron ensayos que utilizaron tratamientos tópicos y orales para evitar la muerte de las CGR. Dichos agentes incluyeron:

1. antagonistas farmacológicos como memantina que inhiben la excitotoxicidad mediante la unión a los receptores NMDA y previenen la actividad excitadora;
2. agonistas alfa 2 adrenérgicos como brimonidina;
3. agentes bloqueadores del canal de calcio;
4. transporte del factor neurotrófico derivado del cerebro (FNDC) a las CGR;
5. captadores de radicales libres y antioxidantes
6. extracto de ginkgo biloba ;
7. inhibidor de la sintetasa de óxido nítrico

Se incluyeron estudios que compararon alguna de las intervenciones anteriores con placebo o ninguna intervención. Además, se incluyeron ensayos en que alguna de las intervenciones anteriores se comparó con diferentes regímenes de la misma intervención.

Tipos de medida de resultado

Resultados primarios

El resultado primario de esta revisión fue la proporción de participantes que desarrollaron un progreso en la pérdida del campo visual a los cinco años de seguimiento después de la intervención. Como resultado del seguimiento más extenso, es posible detectar el efecto de la disminución de la PIO (AGIS 1994; Nouri-Mahdavi 2004).

Resultados secundarios

1. Agudeza visual: la proporción de participantes en cada categoría de agudeza visual en la Snellen scale (escala de Snellen). Un cambio de tres líneas en la agudeza visual se consideró clínicamente importante. Cuando la agudeza visual se midió con una escala diferente, la misma se convirtió a la escala de Snellen.

2. Presión intraocular: diferencias en la PIO media en el grupo de pacientes tratados que desarrollaron una pérdida progresiva del campo visual y en el grupo de pacientes sin tratar que desarrollaron una pérdida progresiva del campo visual.

3. La proporción disco/copa vertical: la proporción de participantes con proporción vertical asimétrica copa/disco mayor a 0,3.

Efectos adversos

Se informaron los efectos adversos relacionados con el tratamiento específico en los estudios incluidos. Éstos incluyeron cualquier efecto secundario ocular y sistémico durante el período de tratamiento, la tolerancia, cualquier resultado ocular anormal o cualquier evento adverso. Un evento adverso se define como algún evento indeseable que se presenta en un participante, relacionado con el tratamiento del estudio o no.

Medidas de calidad de vida

Se resumieron los datos sobre la calidad de vida informados en los estudios incluidos.

Datos económicos

Se resumieron los datos económicos que incluyeron, pero no se limitaron a, la relación coste-efectividad y el análisis coste-beneficio informados en los estudios incluidos. Los datos económicos incluyen costes directos asociados con el seguimiento del tratamiento, calculados por participante, y los costes indirectos como el transporte y los gastos necesarios para el seguimiento médico.

Seguimiento

Se incluyeron ensayos con al menos cinco años de seguimiento para permitir la evaluación adecuada del efecto de la neuroprotección sobre la evolución de la pérdida del campo visual. Las medidas de resultado secundarias se evaluaron en diferentes períodos de seguimiento de acuerdo a los estudios incluidos.

Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios

Búsquedas electrónicas

Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (que contiene el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Trastornos de los Ojos y la Visión [Cochrane Eyes and Vision Group]) (The Cochrane Library, número 4, 2009), MEDLINE (enero 1960 hasta enero 2010), EMBASE (enero 1980 hasta enero 2010), Latin American and Caribbean Literature on Health Sciences (LILACS) (enero 1982 hasta enero 2010) y ClinicalTrials.gov (http://clinicaltrials.gov). (5 de enero de 2010). No hubo restricciones de idioma o de fecha en la búsqueda de ensayos. La última búsqueda en las bases de datos electrónicas se realizó el 5 de enero 2010.

Ver: Apéndices para los detalles de las estrategias de búsqueda para CENTRAL (Apéndice 1), MEDLINE (Apéndice 2), EMBASE (Apéndice 3), LILACS (Apéndice 4) and ClinicalTrials.gov. (Apéndice 5).

Búsqueda de otros recursos

Se realizaron búsquedas en las s listas de referencias de los estudios incluidos de forma manual para identificar estudios adicionales. Se utilizó el Science Citation Index para encontrar estudios que citaron los ensayos incluidos e identificar ensayos adicionales.

Obtención y análisis de los datos

Selección de los estudios

Dos autores de la revisión examinaron de forma independiente los títulos y resúmenes obtenidos a partir de las búsquedas en la literatura, de acuerdo con los criterios de inclusión citados anteriormente. Los resúmenes se clasificaron como "definitivamente excluidos”, “inciertos” o "definitivamente incluidos”. Se obtuvieron copias del texto completo de los estudios en las categorías "definitivamente excluidos" o "inciertos" y se reevaluaron para su inclusión. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión. Cuando fue necesario, se estableció contacto con los autores de los estudios "inciertos" para obtener aclaraciones adicionales. Para todos los estudios excluidos, se documentaron las razones de la exclusión.

Extracción y manejo de los datos

No se incluyeron estudios en esta revisión, por lo tanto, no se realizó la extracción de datos o el análisis. Si en el futuro se incluyen ensayos, se seguirán los siguientes métodos:

Dos autores de la revisión extraerán de forma independiente los datos necesarios para el análisis de los informes de los estudios incluidos mediante formularios de extracción de datos desarrollados para esta revisión. Se extraerán los siguientes datos para cada estudio: el país del ensayo clínico, la edad y el sexo de los participantes, el diseño de los ensayos, los detalles de las intervenciones como dosis, vía de administración y duración del tratamiento, el régimen del seguimiento, el momento de la medición de los resultados, los diagramas de flujo (flow charts) de los participantes y los números asociados. Además, se registrarán los detalles de los métodos usados para evaluar las medidas de resultado. Se prevé que los parámetros seguros, como el campo visual, serán medidos por diversos métodos en diferentes ensayos. Cualquier desacuerdo entre los dos autores de la revisión se resolverá mediante discusión. Dos autores de la revisión verificarán los datos de forma independiente antes de introducirlos en RevMan 5.

Evaluación del riesgo de sesgo en los estudios incluidos

Dos revisores evaluarán de forma independiente la calidad de los estudios incluidos según los métodos establecidos en el Capítulo 8 del Manual Cochrane para las Revisiones Sistemáticas de Intervenciones (Higgins 2008). Se considerará que los métodos empleados para abordar los siguientes sesgos sistemáticos determinan la calidad metodológica de cada estudio:

a. Sesgo de selección (generación de secuencia y ocultación de la asignación): cualquier método de ocultación de la asignación como asignación al azar centralizada o uso de sobres oscuros secuenciales, que proporcionen confianza de que la secuencia de asignación se ocultó de los médicos y pacientes participantes, se considerará “bajo riesgo de sesgo”. Cuando la asignación se base en listas o sobres, o no exista especificación para describir la asignación, se la denominará “riesgo de sesgo incierto”.

b. El enmascaramiento de los participantes y profesionales de la atención a la asignación del tratamiento para evaluar el sesgo de rendimiento.

c. Las tasas de seguimiento, los motivos de las pérdidas durante el mismo y el análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis) para evaluar el sesgo de desgaste. Se considerará que un ensayo fue analizado por intención de tratar (intention-to-treat analysis) si analizó a los pacientes como aleatorios e incluyó pacientes para los que no se realizaron medidas de resultado y a pacientes que recibieron parte del tratamiento o ningún tratamiento.

d. El enmascaramiento del evaluador de resultado se examinará para evaluar el sesgo de detección.

e. La información del resultado selectivo se examinará para evaluar el sesgo de informe.

Se resolverá cualquier desacuerdo entre los autores de la revisión mediante discusión. Si alguno de los estudios incluidos se categoriza como “incierto” luego de leer el informe original, se establecerá contacto con los autores de los estudios para obtener información adicional.

Medidas del efecto del tratamiento

Los datos se analizarán de acuerdo a las guías descritas en el Capítulo 9 del Manual Cochrane para las Revisiones Sistemáticas de las Intervenciones (Deeks 2008). Se resumirán los resultados dicotómicos mediante cocientes de riesgo. Los resultados continuos se resumirán como diferencia de medias ponderada. Se utilizará la diferencia de medias estandarizada para resumir los resultados evaluados en diferentes escalas.

Unidad de análisis

Los pacientes serán la unidad de análisis. Para los estudios que asignaron al azar cada ojo de cada participante de forma independiente, la unidad de análisis será el ojo y se documentará la misma.

Manejo de la ausencia de datos

Se establecerá contacto con los autores de los ensayos para obtener datos que faltaran.

Evaluación de la heterogeneidad

Se evaluará la heterogeneidad clínica cualitativamente antes de realizar pruebas estadísticas. Si los participantes en los ensayos incluidos difieren de manera importante u obvia, se prestará atención y se tomará la decisión de realizar un metanálisis. Se examinarán las características del estudio y la simetría de los diagramas en bosque (forest plots). Se interpretará un grado de superposición deficiente de los intervalos de confianza de los estudios como la presencia de heterogeneidad estadística. Se harán pruebas formales de inconsistencia para las estimaciones del efecto entre los estudios mediante Ji2 y la estadística I2 . Si I2es mayor al 50%, se considerará heterogeneidad significativa.

Evaluación del sesgo de descripción selectiva de los resultados

Se utilizará un gráfico en embudo (funnel plot) para identificar el sesgo de publicación cuando se incluyan tres o más estudios.

Síntesis de los datos

Si la estadística I2es menor al 50%, se interpretará sin heterogeneidad clínica significativa. Si no existe asimetría en los gráficos en bosque (forest plot), los resultados de los estudios incluidos se combinarán en un metanálisis mediante un modelo de efectos aleatorios. Se utilizará un modelo de efectos fijos cuando no exista heterogeneidad estadística o clínica y cuando el número de ensayos sea menor a tres. Si la estadística I2es mayor al 50% y si existe heterogeneidad clínica significativa, no se realizará un metanálisis. En cambio, se presentará un resumen tabulado o narrativo, o ambos.

Análisis de sensibilidad

Se examinará la repercusión de excluir los estudios de calidad metodológica inferior, datos no publicados y datos financiados por la industria en análisis de sensibilidad. Se llevará a cabo el análisis de sensibilidad para examinar si la estimación del efecto resumen se ve influenciada por alguna presuposición que pueda haberse realizado durante la revisión.

Resultados

Descripción de los estudios

Ver: Características de los estudios excluidos; Características de los estudios en espera de clasificación.

Resultados de la búsqueda

Las búsquedas electrónicas revelaron 1 716 artículos, resúmenes y revisiones. Se obtuvieron copias de textos completos de 22 referencias potencialmente pertinentes y se reevaluaron para su inclusión. Además, se examinaron siete artículos adicionales identificados de las listas de referencias de artículos completos.

De los 29 artículos con textos completos que se examinaron, ninguno cumplió con los criterios de inclusión para esta revisión. De estos artículos: seis no fueron ensayos aleatorios; seis no incluyeron a pacientes con GAA o no limitaron el estudio a pacientes con GAA; dos no compararon las intervenciones de interés para esta revisión y 15 fueron ensayos a corto plazo, entre dos horas y dos años y medio y, por lo tanto, no cumplieron con el período de seguimiento de cinco años.

Mediante una búsqueda en la base de datos ClinicalTrials.gov, se identificaron dos ensayos de fase III que investigaron los efectos de la memantina en pacientes con glaucoma crónico (NCT00141882; NCT00168350). Ambos estudios fueron realizados por Allergan Inc. y son descritos como estudios de asignación aleatorios, doble ciego, controlados con placebo y paralelos. Los datos para el primer ensayo no se publicaron, pero se informaron para demostrar efectos beneficiosos potenciales en dos artículos de revisión (Cheung 2008; McKinnon 2008). Los resultados del segundo estudio no corroboraron los resultados del ensayo principal ( Los informes del segundo ensayo publicado por Allergan, Inc. indicó que la evolución del glaucoma fue significativamente inferior en los pacientes que recibieron memantina en dosis alta en comparación con los pacientes que recibieron memantina en dosis baja, pero no hubo efectos considerables comparados con los pacientes que recibieron placebo. Estos ensayos están aguardando la clasificación para su inclusión en esta revisión ya que los períodos de seguimiento para las mediciones de resultado están poco claros.

Estudios excluidos

Ver: 'Características de los estudios excluidospara obtener detalles adicionales.

Riesgo de sesgo en los estudios incluidos

No se incluyeron estudios en esta revisión; por consiguiente, no se realizó ningún análisis del riesgo de sesgo.

Efectos de las intervenciones

Sobre la base de los criterios específicos de inclusión para esta revisión, no se identificaron pruebas sobre el efecto de los agentes neuroprotectores en la disminución de la evolución en pacientes con GAA.

Discusión

Se entiende que el glaucoma es una enfermedad neurodegenerativa progresiva; por consiguiente, los tratamientos médicos que se centran directamente en la protección del nervio óptico y evitan la muerte de las CGR deben desempeñar una función en futuros tratamientos del glaucoma. Además, estudios revelaron que las intervenciones para disminuir la PIO, el factor de riesgo más común en la evolución de glaucoma, no siempre son efectivas para prevenir la pérdida del campo visual (Brubaker 1996; Cockburn 1983). Considerado por algunos como un tratamiento complementario o alternativo (Normas NICE), el tratamiento neuroprotector para el glaucoma se esfuerza en preservar la visión al evitar, disminuir o revertir la muerte de las CGR. Para examinar las pruebas de acuerdo a esta definición de neuroprotección, esta revisión se vio limitada por los criterios de inclusión para identificar estudios con resultados a largo plazo directamente relacionados con los defectos en el campo visual o con el nervio óptico.

Las afecciones cubiertas por esta revisión fueron específicas para el glaucoma de ángulo abierto. La población de interés se redujo a pacientes con GAA y no incluyó pacientes con hipertensión ocular; por lo tanto, la prevención del glaucoma mediante la neuroprotección no se estudió en esta revisión. Además, aunque el tratamiento de la hipertensión ocular es un método comúnmente usado para prevenir el glaucoma y retrasar la pérdida de la visión, debe considerarse como un foco adjunto o separado para la prevención ya que el glaucoma puede ocurrir ante la ausencia de mayor PIO (Modelo de Práctica Preferido AAO).

La medida de resultado primaria para esta revisión se define como la proporción de los pacientes que desarrollaron alguna evolución en la pérdida del campo visual a los cinco años de seguimiento posintervención. Esta medida de resultado es compatible con recomendaciones actuales para las variables de evaluación de la función visual en estudios oftálmicos (Csaky 2008). Aunque la disminución en la PIO fue la medida de resultado de interés en la investigación previa (Danesh-Meyer 2009), no fue el foco primario de esta revisión ya que la disminución de la PIO no siempre es eficaz para prevenir la pérdida del campo visual por el glaucoma. El cambio medio en la PIO, sin embargo, se incluyó como un resultado secundario ya que, actualmente, es el factor de riesgo más frecuente en la evolución del glaucoma y la reducción puede ser beneficiosa para algunos pacientes (Seong 2009).

La variable principal de evaluación para la medida de resultado primaria de esta revisión se estableció a cinco años después de la intervención para evaluar los efectos a largo plazo de la neuroprotección. Se excluyeron 15 ensayos potencialmente pertinentes, que variaron de dos horas a dos años y medio de seguimiento. Tres de estos estudios presentaron los resultados para las medidas de resultado visuales en los períodos de seguimiento mayores a seis meses (Drance 1998; Koseki 1999; Sawada 1996).

El estudio con el período de seguimiento más extenso de dos años y medio se realizó en Japón por Sawada y colegas (Sawada 1996). Fue una investigación aleatoria y prospectiva sobre el efecto del fumarato de brovincamina oral (Sabromin; 20 mg tres veces al día) en comparación con placebo (tres veces al día). El fumarato de brovincamina es un bloqueante de los canales del calcio. En el estudio de Sawada, 28 participantes fueron asignados a brovincamina o a placebo. Los campos visuales se evaluaron cada cuatro meses mediante el Humphrey Field Analyzer, con seguimientos medios de 39,1 ± 8,7 meses para el grupo de tratamiento y de 37,9 ± 10,1 meses para el grupo de placebo. En relación al análisis de los campos visuales, 6/14 ojos presentaron una mejoría y 8/14 no tuvieron una mejoría en absoluto. En el grupo de control, 12/14 no presentaron cambios en el campo visual y 2/14 mostraron mayor pérdida del campo visual. Este estudio informó un efecto beneficioso de la brovincamina en el campo visual en algunos pacientes con GTN; sin embargo, el estudio no fue capaz de proporcionar una conclusión definitiva debido al número pequeño de participantes incluidos en el ensayo (14 en el grupo tratado con brovincamina y 14 en el grupo tratado con placebo). Se estableció contacto con el autor principal de este estudio e informó que los datos sobre los períodos de seguimiento más extensos no se recopilaron ya que la brovincamina no estaba disponible en Japón.

En el estudio de Koseki y cols. ((Koseki 1999), se investigó el efecto de la brovincamina oral sobre el deterioro adicional del campo visual en los pacientes con GTN. Los pacientes con POI menor a 15 mmHg se asignaron al azar a un grupo que recibió brovincamina oral (20 mg tres veces al día) o a un grupo de control sin tratar por dos años. Este estudio informó que la brovincamina oral puede retrasar el deterioro adicional del campo visual en pacientes con GTN que presentan POI de baja a normal; sin embargo, el estudio tuvo un grupo pequeño de pacientes en el estudio (22 pacientes con GTN en el grupo de brovincamina y 26 en el grupo de control). Los autores sostienen que el mejor rendimiento del campo visual en el grupo de brovincamina durante el período de estudio puede haberse atribuido a una mejoría en la función cerebral, causada por la vasodilatación cerebral, en lugar de un reflejo de protección del daño glaucomatoso adicional.

Los efectos del bataxolol, el timolol y la pilocarpina sobre las funciones visuales en los pacientes con GAA se examinaron en un tercer estudio excluido con seguimiento mayor a seis meses (Drance 1998). En total, 68 pacientes fueron asignados al azar para recibir uno de los tres tratamientos y los resultados visuales se evaluaron después de dos años de seguimiento. No se informaron diferencias significativas en los efectos del campo visual entre los grupos de tratamiento. El autor señaló que, aunque los tres tratamientos fueron efectivos para reducir la PIO, hubo disociación entre la reducción de la PIO y la protección de la función visual.

Dos ensayos de fase III potencialmente relevantes que evaluaron los efectos de la memantina en pacientes con glaucoma crónico se identificaron durante esta revisión (NCT00141882; NCT00168350). La memantina, al bloquear los receptores de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA) que pueden desempeñar una función en la muerte de las CGR, se propuso como un agente neuroprotector alentador para el tratamiento del glaucoma (Levin 2008; Lipton 2003). Los resultados positivos de los datos preclínicos y el primer ensayo indicaron un beneficio clínico posible de la memantina (Hare 2009; Ju 2009; Zhong 2007); aunque, el segundo ensayo de fase III no apoyó este razonamiento.

El objetivo de esta revisión sistemática fue resumir las pruebas relacionadas con la efectividad de diferentes agentes neuroprotectores tópicos y orales para tratar la GAA en adultos. Hasta el momento, la revisión no identificó ensayos clínicos para establecer pruebas sobre los beneficios neuroprotectores en la evolución de la pérdida del campo visual en el GAA.

Conclusiones de los autores

Implicaciones para la práctica

Recientemente, se observó un creciente interés en la utilización de fármacos neuroprotectores para el tratamiento del glaucoma. Los agentes neuroprotectores como (1) antagonistas farmacológicos que inhiben la excitotoxicidad mediante la activación y los receptores de N-metilo D-aspartato (NMDA) como la memantina; (2) alfa 2 agonistas adrenérgicos como brimonidina; (3) agentes bloqueadores de los canales de calcio; (4) transportadores del factor neurotrófico derivado del cerebro (FNDC) a las CGR; (5) antioxidantes y captadores de radicales libres; (6) extracto de ginkgo biloba y (7) inhibidores de la sintetasa de óxido nítrico mostraron un beneficio para evitar o disminuir la muerte de las CGR en estudios preclínicos. En este momento, sin embargo, no se indicó que los agentes neuroprotectores tópicos u orales son eficaces para evitar la muerte de las CGR y preservar el campo visual en pacientes con GAA


Implicaciones para la investigación

Aunque se realizaros estudios celulares y en animales, se requiere investigación clínica sobre los efectos neuroprotectores del tratamiento médico, oral y tópico para la GAA en adultos y así poder aportar pruebas, si existen, de un efecto protector. Los estudios deben estar diseñados para medir los resultados clínicamente significativos, como la evolución de la pérdida del campo visual, y guiar la práctica clínica (Osborne 2009). Se debe investigar la preservación del campo visual a largo plazo con fármacos neuroprotectores ya que el GAA es una enfermedad crónica y progresiva. Sin embargo, considerando los resultados no significativos informados en un ensayo costoso y lento de fase III sobre memantina, es dudoso que se realice otro ensayo sobre neuroprotección a largo plazo.

Otra complicación en el estudio de la eficacia clínica de los agentes neuroprotectores para el glaucoma es que las metodologías actuales utilizadas para detectar la muerte de las CGR no puede ser suficientemente sensibles para mostrar el efecto de la neuroprotección. Quizás la capacidad de probar la eficacia de un fármaco neuroprotector dependerá de la capacidad para desarrollar y validar nuevas variables de evaluación relacionadas con los métodos morfológicos cuantitativos de evaluar la capa celular del ganglio retinal. El uso de instrumental óptico sofisticado y nuevas metodologías para detectar casos celulares en el inicio de la enfermedad, como estudios por imágenes in vivo en tiempo real de un evento apoptótico (detección de células retinianas apoptóticas o DARC), pueden ser mediciones cuantitativas útiles para evaluar la neuroprotección en los pacientes con glaucoma.


Agradecimientos

Se agradece al Dr. Roberta Scherer, Dr. Jayter Silva de Paula y el Dr. Maria de Lourdes Veronesse Rodrigues por sus comentarios sobre esta revisión. Se agradece a Swaroop Vedula del proyecto estadounidense del grupo Cochrane de Trastornos de los Ojos y la Visión, que es patrocinado por el Contract n01-ey-2-1003, el National Eye Institute, y National Institutes of Health, E.E.UU y a Anupa Shah por su colaboración. Se dan las gracias a Iris Gordon por crear y ejecutar las estrategias de búsqueda.

Datos y análisis

Esta revisión no presenta ningún análisis.

Apéndices

Appendix 1. CENTRAL search strategy

#1 MeSH descriptor Glaucoma
#2 glaucoma*
#3 (#1 OR #2)
#4 MeSH descriptor Neuroprotective Agents
#5 neuroprotect*
#6 MeSH descriptor Retinal Ganglion Cells
#7 ganglion near cell*
#8 retina* near cell*
#9 RGC
#10 MeSH descriptor Optic Nerve Diseases
#11 optic near neuropath*
#12 MeSH descriptor Memantine
#13 memantine
#14 (#4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13)
#15 (#3 AND #14)

Appendix 2. MEDLINE search strategy

1. randomized controlled trial.pt.
2. (randomized or randomised).ab,ti.
3. placebo.ab,ti.
4. dt.fs.
5. randomly.ab,ti.
6. trial.ab,ti.
7. groups.ab,ti.
8. or/1-7
9. exp animals/
10. exp humans/
11. 9 not (9 and 10)
12. 8 not 11
13. exp glaucoma/
14. glaucoma$.tw.
15. or/13-14
16. exp neuroprotective agents/
17. neuroprotect$.tw.
18. exp retinal ganglion cells/
19. (ganglion adj2 cell$).tw.
20. (retina$ adj2 cell$).tw.
21. RGC.tw.
22. exp optic nerve disease/
23. (optic adj2 neuropath$).tw.
24. Memantine/
25. memantine.tw.
26. or/16-25
27. 15 and 26
28. 12 and 27

The search filter for trials at the beginning of the MEDLINE strategy is from the published paper by Glanville et al (Glanville 2006).

Appendix 3. EMBASE search strategy

1. exp randomized controlled trial/
2. exp randomization/
3. exp double blind procedure/
4. exp single blind procedure/
5. random$.tw.
6. or/1-5
7. (animal or animal experiment).sh.
8. human.sh.
9. 7 and 8
10. 7 not 9
11. 6 not 10
12. exp clinical trial/
13. (clin$ adj3 trial$).tw.
14. ((singl$ or doubl$ or trebl$ or tripl$) adj3 (blind$ or mask$)).tw.
15. exp placebo/
16. placebo$.tw.
17. random$.tw.
18. exp experimental design/
19. exp crossover procedure/
20. exp control group/
21. exp latin square design/
22. or/12-21
23. 22 not 10
24. 23 not 11
25. exp comparative study/
26. exp evaluation/
27. exp prospective study/
28. (control$ or prospectiv$ or volunteer$).tw.
29. or/25-28
30. 29 not 10
31. 30 not (11 or 23)
32. 11 or 24 or 31
33. exp glaucoma/
34. glaucoma$.tw.
35. or/33-34
36. exp neuroprotective agent/
37. neuroprotect$.tw.
38. exp retinal ganglion cell/
39. (ganglion adj2 cell$).tw.
40. (retina$ adj2 cell$).tw.
41. RGC.tw.
42. exp optic nerve disease/
43. (optic adj2 neuropath$).tw.
44. Memantine/
45. memantine.tw.
46. or/36-45
47. 35 and 46
48. 32 and 47

Appendix 4. LILACS search strategy

glaucoma$ and neuroprotect$ or memantine

Appendix 5. ClinicalTrials.gov search strategy

glaucoma and neuroprotection
glaucoma and memantine

Antecedentes

Primera publicación del protocolo: Número 2, 2007
Primera publicación de la revisión: Número 2, 2010

Fecha

Evento

Descripción

23 de mayo de 2008

Se realizaron correcciones

La revisión se adaptó al nuevo formato.



Contribuciones de los autores

Concepción de la revisión: DS
Diseño de la revisión: DS, KR
Coordinación de la revisión: DS
Obtención de datos para la revisión
- Diseño de las estrategias de búsqueda electrónica: Base editorial del Grupo Cochrane de Trastornos de los Ojos y la Visión (Cochrane Eyes and Vision Group)
- Realización de búsquedas electrónicas: Base editorial del Grupo Cochrane de Trastornos de los Ojos y la Visión (Cochrane Eyes and Vision Group)
- Selección de los resultados de la búsqueda: DS, KR
- Organización de la recuperación de los artículos: DS, KL
- Selección de los artículos recuperados versus criterios de inclusión: DS, KR, KL
- Aportación de datos adicionales sobre los documentos: DS
- Obtención y selección de los datos sobre los estudios no publicados: DS, KL
Procesamiento de los datos para la revisión: DS, KL
Análisis de los datos: DS, KL
Redacción de la revisión: DS, KL

Declaraciones de interés

Ninguno conocido.

Fuentes de financiación

Recursos internos

  • No sources of support supplied

Recursos externos

  • Contract N-01-EY-2-1003, National Eye Institute, National Institutes of Health, USA.

Notas

Número 2, 2010 de The Cochrane Library:

Información de contacto

Authors: Dayse F Sena1, Kanchan Ramchand2, Kristina Lindsley3


1Massachusetts Eye and Ear Infirmary, 243 Charles St, Connecting Building 703, Boston, USA

2, 906 Stearns Hill Road, Waltham, USA

3Johns Hopkins University Bloomberg School of Public Health, Center for Clinical Trials, 615 North Wolfe Street, W5010, Baltimore, USA

Contact: Dayse F Sena1 dsena@partners.orgsena.dayse@gmail.com. Editorial group: Cochrane Eyes and Vision Group (HM-EYES)

Referencias

( * indica la publicación principal del estudio)

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Zhong L, Bradley J, Schubert W, Ahmed E, Adamis AP, Shima DT, et al. Erythropoietin promotes survival of retinal ganglion cells in DBA/2J glaucoma mice. Investigative Ophthalmology & Visual Science 2007; 48(3): 1212-8.

Tablas

Características de los estudios

Características de los estudios excluidos [ordenados por ID del estudio]

Study

Reason for exclusion

Alm 2004

Not population of interest: five year, multicenter, open-label, safety study of adjunctive latanoprost therapy for glaucoma; was excluded because the patients included in the study had either POAG or exfoliation glaucoma, and the results were combined for both types.

Anderson 2003

Not population of interest: RCT to study whether the benefit of lowering IOP varies according to certain traits; was excluded because the outcome measured (the benefit of lowering of IOP and how it varies according to certain traits) was not predefined as an outcome of interest of this review. Also the type of treatment used, topical or oral, was not clear.

Blumenthal 2001

Not a randomized trial: Review of methods to assess retinal nerve fiber layers for use in trials.

Cantor 1997

Not a randomized trial: Review of brimonidine; however, none of the studies reported met the inclusion criteria for this review.

Cellini 1999

Not a randomized trial: Prospective case series of patients with ocular hypertension, treated with Omega-3 polyunsaturated fatty acids for three months.

Changhua 2003

Short-term trial: Evaluation of the neuroprotection effect of erigeron breviscapus handmazz (EBHM) on patients with IOP controlled-glaucoma. Patients were followed for six months.

Chen 2006

Not a randomized trial: Prospective case series of patients switched to Resula after initial treatment with beta-blockers. Patients were followed for one year.

CNTGS 1998

Not intervention of interest: Included any medical and surgical treatment to lower IOP, and was not limited to the agents listed in the protocol.

Cohen 2005

Not a randomized trial: Review of ocular hypotensive agents for the treatment of glaucoma and ocular hypertension.

Drance 1998

Short-term trial: Randomized, masked study of the effects of betaxolol, timolol, and pilocarpine on visual functions in OAG patients over a 24-month period.

EMGT 2002

Not intervention of interest: Randomized comparison of the effect of laser trabeculoplasty plus topical betaxolol hydrochloride or no initial treatment; was excluded because laser trabeculoplasty was not a predefined intervention for this review. Also exfoliation glaucoma was not included in this review.

Evans 2003

Short-term trial: RCT of timolol versus brimonidine in POAG. Measurements taken at baseline and three months.

Harris 1995

Short-term trial: RCT comparing the effect of selective (betaxolol) and nonselective (timolol) beta-adrenergic blocking drugs on flow velocities in orbital vessels in 13 patients with NTG. Trial period consisted of a one-month drug treatment double-masked crossover design, with a three-week washout before each drug was used.

Harris 1999

Short-term trial: RCT to determine how dorzolamide alters visual function and ocular blood flow in patients with NTG. Trial period was four weeks.

Hoyng 2002

Not a randomized trial: Review of medical treatment for NTG.

Iester 2004

Short-term trial: RCT on short-term effects after switching or adding bimatoprost in POAG patients. Measurements taken at baseline, one hour, two hours, one week, one month and three months.

Inan 2003

Short-term trial: Randomized, open-label, parallel study on the effects of latanoprost and brimonidine on blood flow velocity of retrobulbar vessels. Measurements taken at baseline and three months.

Kass 1989

Not population of interest: five-year, randomized, double-masked study on whether treatment with topical timolol maleate was effective in preventing or delaying the onset of glaucomatous visual field loss in participants with ocular hypertension.

Kjellgren 1995

Short-term trial: RCT of latanoprost versus placebo given topically twice a day for 14 days in 20 patients with normal pressure glaucoma.

Koseki 1999

Short-term trial: RCT to study the effect of oral brovincamine on further deterioration of visual field in patients with NTG over a two year period.

Krupin 2007

Short-term trial: RCT of brimonidine versus timolol in patients with low pressure glaucoma. Study design stated that follow-up was planned for four years. As of Nov 2008, only baseline data were available.

Liu 2002

Short-term trial: RCT of latanoprost versus brimonidine in patients with NTG. Trial period was four weeks.

Mastropasqua 1998

Short-term trial: RCT on the effect of acute administration of 1% apraclonidine on visual field parameters. Measurements taken at baseline and two hours after administration of drops.

McCarty 2003

Not population of interest: RCT evaluating the acute neuroprotective qualities of brimonidine during LASIK, glaucoma patients were excluded.

O'Donoghue 2000

Not population of interest: RCT of latanoprost versus dorzolamide; was excluded because the patients included in the study had either POAG or ocular hypertension. Trial period was three months.

Pfeiffer 2002

Not population of interest: RCT of latanoprost and timolol; was excluded because the patients included in the study had either POAG or ocular hypertension. Trial period was six months.

Robin 1993

Short-term trial: RCT of 1% topical apraclonidine in reducing IOP following combined cataract surgery in POAG patients. Measurements taken at baseline, 24 hours, one week, two weeks and four weeks after surgery.

Rulo 1996

Short-term trial: RCT evaluating the IOP-reducing potential and side effects of latanoprost in patients with normal pressure glaucoma. Trial period was three weeks for each treatment (50 μg/ml latanoprost once daily, 15 μg/ml latanoprost twice daily, and placebo).

Sawada 1996

Short-term trial: RCT of brovincamine fumarate versus placebo for NTG. Patients were followed for 2.5 years.

IOP: intraocular pressure
LASIK: laser-assisted in-situ keratomileusis
NTG: normal tension glaucoma
OAG: open angle glaucoma
POAG: primary open angle glaucoma
RCT: randomised clinical trial



Características de los estudios en espera de evaluación [ordenados por ID del estudio]

NCT00141882

Methods

Randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel assignment study (phase III trial)

Enrollment: 1100 participants

Participants

Adults (18 to 80 years) with open angle glaucoma

Inclusion criteria: Glaucoma damage on examination of the visual field and optic disc; good visual acuity (with glasses if needed)

Interventions

Three arms: high-dose memantine; low-dose memantine; and placebo

Outcomes

Primary outcome: progression of glaucoma

Notes

Study sponsored by Allergan, Inc.

Study was completed as of 18 December 2007.

Study information collected from trial registration and press release by Allergan, Inc.



NCT00168350

Methods

Randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel assignment study (phase III trial)

Enrollment: 1100 participants

Participants

Adults (18 to 80 years) with open angle glaucoma

Inclusion criteria: Glaucoma damage on examination of the visual field and optic disc; good visual acuity (with glasses if needed)

Interventions

Three arms: high-dose memantine; low-dose memantine; and placebo

Outcomes

Primary outcome: progression of glaucoma

Notes

Study sponsored by Allergan, Inc.

Study was completed as of 18 December 2007.

Study information collected from trial registration and press release by Allergan, Inc.

It is not clear which trial numbers correspond to the first study completed and the second study completed. Press release only mentions that the results of the second phase III trial differed from the first phase III trial.