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Intervenciones terapéuticas para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Huntington
Tiago Mestre, Joaquim Ferreira, Miguel M Coelho, Mário Rosa, Cristina Sampaio
Esta revisión debería citarse como: Tiago Mestre, Joaquim Ferreira, Miguel M Coelho, Mário Rosa, Cristina Sampaio. Intervenciones terapéuticas para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Huntington (Revision Cochrane traducida). En: Biblioteca Cochrane Plus 2009 Número 3. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2009 Issue 3 Art no. CD006456. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

Resumen

Antecedentes

La enfermedad de Huntington es un trastorno neurodegenerativo autosómico dominante huérfano causado por la amplificación de una repetición de tres ácidos nucleicos. Se caracteriza por síntomas centrales de corea, demencia progresiva y manifestaciones psiquiátricas como depresión, irritabilidad, apatía y psicosis. En la práctica clínica actual existen fármacos que parecen mejorar los síntomas en los pacientes con enfermedad de Huntington. Sin embargo, no se ha medido completamente su efectividad.

Objetivos

Evaluar la efectividad de las intervenciones disponibles para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Huntington.

Estrategia de búsqueda

Se aplicó la estrategia de búsqueda desarrollada por el Grupo Cochrane de Trastornos del Movimiento (Movement Disorders Group). Se realizaron búsquedas completas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE y en la Clinical Trials Database del United States National Institute of Health hasta diciembre de 2007.

Criterios de selección

Se incluyeron todos los ensayos clínicos aleatorios, doble ciego y controlados con placebo realizados sobre cualquier tratamiento sintomático utilizado para la enfermedad de Huntington con al menos diez participantes. Los participantes deben presentar características clínicas de la enfermedad de Huntington y un diagnóstico genético confirmatorio o antecedentes familiares compatibles. Se incluyeron todas las variantes de la enfermedad y las edades de aparición de la misma. Se incluyeron estudios cruzados (crossover). Se seleccionaron todas las intervenciones farmacológicas y no farmacológicas cuyo objetivo fuera controlar los signos y síntomas asociados con la enfermedad de Huntington.

Obtención y análisis de los datos

Dos revisores evaluaron de forma independiente los ensayos identificados para su elegibilidad. La evaluación de la calidad metodológica de los ensayos seleccionados se realizó según el Manual de la Colaboración Cochrane, y los datos elegibles se registraron en formularios estandarizados. De ser posible se realizó un análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis) Cuando no estuvieron disponibles los datos en la publicación original se estableció contacto con el investigador principal del ensayo. Cuando fue posible se realizó un metanálisis, en caso contrario se proporcionó el resumen descriptivo de los resultados. Para el análisis estadístico se utilizó el programa informático RevMan 5.0.15.

Resultados principales

Se incluyeron 22 ensayos (1 254 participantes). Nueve ensayos presentaron un diseño cruzado (crossover) y 13 fueron ensayos paralelos. La duración del estudio varió entre dos y 80 semanas. Se estudiaron diversas intervenciones farmacológicas, principalmente fármacos antidopaminérgicos (n = 5), antagonistas del receptor del glutamato (n = 5) y metabolitos de energía (n = 5). Sólo la tetrabenazina mostró una eficacia clara para el control de la corea. Las demás intervenciones farmacológicas no mostraron una efectividad clara.

Conclusiones de los autores

Ninguna intervención demostró tener un control sintomático consistente en la enfermedad de Huntington. La tetrabenazina es el fármaco anticoreico con los datos de la mejor calidad disponibles. Se deben analizar otras áreas sintomáticas a través de estudios aleatorios bien diseñados controlados con placebo.

Resumen en términos sencillos

Intervenciones para controlar los síntomas en la enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa autosómica dominante. Actualmente no está disponible un tratamiento curativo. Se intentó evaluar la efectividad de las intervenciones cuyo objetivo fuera controlar los síntomas de la enfermedad de Huntington y analizar la calidad metodológica de los ensayos clínicos correspondientes. Se identificaron 22 ensayos. La revisión de estos ensayos con 1 254 pacientes con enfermedad de Huntington no mostró intervenciones que produjeran un efecto sintomático concluyente sólido. No obstante, la tetrabenazina fue el fármaco para el que existen mejores datos que apoyan un efecto beneficioso en el tratamiento de la corea. No hubo datos disponibles para el tratamiento específico de otros problemas clínicos pertinentes asociados a la enfermedad de Huntington como la depresión, la irritabilidad, la apatía, la deficiencia cognitiva o la psicosis.

Antecedentes

La enfermedad de Huntington, también conocida como corea de Huntington, fue descrita por primera vez por el epónimo norteamericano y médico George Huntington en 1872 (Lanska 1995). Se caracteriza por movimientos coreiformes, demencia progresiva y manifestaciones psiquiátricas (depresión, psicosis, apatía e irritabilidad). Los movimientos coreiformes implican acciones motrices involuntarias, rápidas, irregulares y entrecortadas, como espasmos musculares o torsiones faciales, y espasmos musculares de las extremidades distales, y además se pueden manifestar en formas más generalizadas que pueden deteriorar la marcha (Ropper 2005). La enfermedad de Huntington es una enfermedad hereditaria autosómica dominante, lo que significa que el hijo de un paciente afectado tiene una probabilidad del 50% de desarrollar la enfermedad. El gen causal está ubicado en el cromosoma cuatro y codifica una proteína conocida como huntingtin (TH s DCR Group 1993). La proteína huntingtin se acumula gradualmente dentro de las células cerebrales lo que provoca daño y muerte de las células en ciertas áreas cerebrales, principalmente en los ganglios basales y la neocorteza. La tasa de la acumulación de la huntingtin se asocia con el número de repeticiones de una secuencia específica de tres ácidos nucleicos (CAG). Un mayor número de repeticiones se asocia a una aparición precoz de la enfermedad (Kieburtz 1994). La enfermedad de Huntington se encuentra en todo el mundo y en todos los grupos étnicos. Se calcula que la prevalencia global de la enfermedad de Huntington es de cuatro a cinco por un millón de personas. En los países occidentales se calcula que es de ocho a diez por 100 000 personas. No existe un predominio de sexo. La enfermedad de Huntington generalmente se presenta entre los 30 y 50 años de edad y provoca la muerte 15 a 20 años después de la aparición de las manifestaciones neurológicas (Ropper 2005). Existe una variante de aparición precoz (enfermedad de Huntington juvenil o variante de Westphal) que se presenta habitualmente en la adolescencia. A diferencia de la forma en adultos, se manifiesta con una lentitud del movimiento (bradiscinesia) y un aumento del tono muscular (tipo rigidez). Presenta un curso más grave con una supervivencia promedio de cinco a diez años (Ropper 2005) después de la aparición de la enfermedad.

En la práctica clínica actual existe un amplio espectro de intervenciones terapéuticas propuestas para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Huntington (Bonneli RM 2005). Sin embargo, el fundamento para su uso proviene esencialmente de la práctica clínica y de la extrapolación de los resultados obtenidos en los estudios de intervención realizados en otras enfermedades neurológicas. Este escenario requiere de una evaluación crítica de la eficacia y la seguridad de todas las intervenciones terapéuticas sintomáticas propuestas realizadas específicamente para el tratamiento de la enfermedad de Huntington.

La revisión preliminar de la bibliografía también indica una variación amplia en el diseño, las medidas de resultado y la calidad de los estudios que evalúan las intervenciones terapéuticas, lo que subraya aún más la necesidad de realizar una revisión sistemática de las pruebas más confiables. La presente revisión analiza críticamente los mejores datos clínicos disponibles sobre las intervenciones terapéuticas aplicadas para el control de los síntomas de la enfermedad de Huntington.

Objetivos

Evaluar la efectividad de las intervenciones terapéuticas cuyo objetivo es controlar los síntomas de la enfermedad de Huntington.

Métodos

Criterios para la valoración de los estudios para esta revisión

Tipos de estudios

Todos los ensayos clínicos controlados aleatorios de terapéuticas investigadas para el control sintomático en la enfermedad de Huntington. Se excluyeron los ensayos con menos de diez pacientes así como los ensayos en los que la asignación no se ocultó adecuadamente.

Tipos de participantes

Participantes con características clínicas de enfermedad de Huntington y con un diagnóstico genético confirmatorio o antecedentes familiares compatibles. Se incluyeron todas las variantes de la enfermedad y todas las edades de aparición de la enfermedad. Se aceptaron todos los tratamientos concomitantes posibles.

Tipos de intervenciones

Se seleccionaron todas las intervenciones farmacológicas y no farmacológicas cuyo objetivo fuera controlar los signos y los síntomas asociados con la enfermedad de Huntington. En los problemas clínicos en los que no se pudieran encontrar ensayos controlados con placebo se permitió la inclusión de comparaciones aleatorias de intervenciones farmacológicas que la comunidad médica acepta consensualmente como un tratamiento "estándar" que tiene un grado de eficacia para el tratamiento de un problema específico (por ejemplo, neurolépticos clásicos para el control de la corea).

Tipos de medida de resultado

Resultados primarios

  1. Efecto sobre la depresión (medido a través de escalas evaluadas por el paciente como Beck Depression Inventory [Inventario de depresión de Beck] o a través de escalas evaluadas por el médico, como la Hamilton Rating Scale for Depression [Escala de calificación de depresión de Hamilton]).

  2. Efecto sobre la cognición medido por el rendimiento en pruebas objetivas de la función cognitiva (por ejemplo, memoria, atención, búsqueda de nombre, velocidad del procesamiento o medidas globales como el Mini Mental State Examination [MMSE] [Examen Mínimo del Estado Mental] o la subescala cognitiva de la Alzheimer's Disease Assessment Scale [ADAS-cog] [Escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer]).

  3. Efecto sobre la corea/discinesias medido por escalas cuantitativas como la Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) (Escala de Movimientos Involuntarios Anormales) o la Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS) (Escala unificada de calificación de la enfermedad de Huntington)Tabla 1). Ver Tabla 1

  4. Efecto sobre el trastorno conductual y la psicosis.

  5. Efecto sobre el rendimiento funcional medido por las escalas funcionales como la subescala Total Functional Capacity (TFC) (Capacidad funcional total) de la UHDRS ( Tabla 1).

Resultados secundarios

  1. Impresión clínica global del médico o los pacientes.

  2. Calidad de vida medida con escalas generalmente aceptadas (p.ej. SF-36).

  3. Cambio en la carga para el cuidador del paciente (p.ej. cuestionarios de los cuidadores).

  4. Muerte

  5. Tolerabilidad del tratamiento medido según los retiros de los ensayos.

  6. Seguridad medida por la incidencia y la naturaleza de los efectos adversos, la aparición de efectos adversos que provocan el retiro y efectos adversos graves definidos como cualquier evento adverso potencialmente mortal o que provoca la muerte, la hospitalización o la incapacidad/discapacidad prolongada.

Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios

Búsquedas electrónicas

Se identificaron ensayos de las siguientes bases de datos:

  1. Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register, CENTRAL) (CCTR en The Cochrane Library, número 4, 2007);

  2. MEDLINE (1966 hasta diciembre 2007);

  3. EMBASE (1974 hasta diciembre 2007);

  4. Clinical Trials Database of the United States National Institute of Health (diciembre 2007)

Para MEDLINE y el Registro Cochrane de Ensayos Controlados, se utilizó la siguiente estrategia de búsqueda MeSH:

1. huntington/all subheadings
2. chorea/all subheadings
3. drug therapy
4. prevention and control
5. rehabilitation
6. surgery
7. therapy
8. psychology
9. mortality
10. #1,2 AND #3
11. #1,2 AND #4
12. #1,2 AND #5
13. #1,2 AND #6
14. #1,2 AND #7
15. #1,2 AND #8
16. #1,2 AND #9
17. 10-16
18. #17 AND limit: clinical trial
19. in humans

No se aplicó ninguna restricción de idioma. Cuando fue necesario se realizó la traducción del artículo original al portugués.

Búsqueda de otros recursos

También:

  1. Se realizaron búsquedas en las listas de referencias de todos los ensayos identificados y en los artículos de revisión sobre la enfermedad de Huntington;

  2. Se realizaron búsquedas manuales en la Movement Disorders Journal y en los libros de resúmenes de los congresos internacionales sobre trastornos del movimiento y la demencia;

  3. Se estableció comunicación personal con otros investigadores en el área;

  4. Se estableció contacto con los fabricantes de fármacos para obtener información adicional sobre ensayos identificados en otras fuentes o ensayos no publicados.

Obtención y análisis de los datos

Los estudios identificados mediante la estrategia de búsqueda fueron evaluados de forma independiente por dos de los autores (Mestre T, Ferreira J) en términos de eligibilidad. Los desacuerdos acerca de la inclusión de estudios se resolvieron mediante consenso entre Mestre T, Ferreira J y un tercero (Coelho M).

Dos de los revisores evaluaron de forma independiente la calidad metodológica de los estudios seleccionados según el Manual Cochrane para Revisiones Sistemáticas de Intervenciones (Cochrane 2008). Se registraron los análisis de datos con respecto a los métodos de asignación al azar, el tratamiento y el cegamiento de la evaluación, la comparabilidad de los grupos de tratamiento en cuanto a las características demográficas y clínicas (edad de aparición, duración y gravedad de la enfermedad, amplificación de una repetición de CAG, comorbilidad, medicación concomitante), los criterios de inclusión y exclusión, el número de abandonos o pérdidas durante el seguimiento y las causas correspondientes, la duración del seguimiento, la definición de los resultados, el uso de escalas validadas y la descripción de los eventos adversos. Se utilizó la puntuación de Jadad como medida global para la calidad metodológica (Jadad 1996). Se decidió excluir los ensayos con una puntuación de Jadad < 3.

Se consideraron otras fuentes posibles de sesgo, principalmente: 1) sesgo de selección, que incluye la asignación al azar y la diferencia aleatoria entre los grupos debido al tamaño pequeño de la muestra; 2) sesgo de realización; 3) sesgo de desgaste; 4) sesgo de detección, que incluye la modificación de las escalas validadas de clasificación; 5) informe selectivo de los resultados.

Dos de los revisores (Mestre T, Ferreira J) registraron de forma independiente los datos elegibles en los formularios estandarizados y verificaron de forma cruzada su exactitud. Los desacuerdos entre los autores se resolvieron mediante consenso entre Mestre T, Ferreira J y un tercero (Coelho M). Cuando fue apropiado se agruparon los datos dentro y entre los estudios. Por lo tanto, se calculó la diferencia de medias para los resultados continuos medidos con la misma escala y la diferencia de medias estandarizada para los resultados continuos medidos en escalas diferentes. Se usó un modelo de efectos aleatorios. Se exploró la heterogeneidad clínica y estadística al considerar la calidad metodológica de los ensayos, las variaciones del tratamiento y la comparabilidad de los participantes. En la mayoría de los casos no fue posible realizar un análisis de datos agrupados, por lo que se proporcionó un resumen descriptivo de los resultados para cada estudio. Cuando fue posible se realizó un análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis). Se buscó el número de pacientes en cada grupo de tratamiento asignado para cada evento de resultado, independientemente del cumplimiento y la falta de elegibilidad de los pacientes o la exclusión después de la asignación al azar. Cuando los datos no estaban disponibles en la publicación original se estableció contacto con el investigador principal del ensayo para obtener información adicional. De ser necesario, el efecto de las medidas de resultado que faltaban debido a la exclusión de los pacientes después de la asignación al azar se evaluó mediante un análisis de sensibilidad del mejor y el peor de los casos (best- and worst- case sensitivity analysis). El análisis estadístico se realizó mediante las herramientas estadísticas incorporadas en el programa informático RevMan 5.0.15 (Revman 2008).

Resultados

Descripción de los estudios

Ver: Características de los estudios incluidos; Características de los estudios excluidos; Características de los estudios en espera de clasificación; Características de los estudios en curso..

Los 22 ensayos incluidos compararon intervenciones farmacológicas múltiples con placebo. Se incluyó un total de 1 254 pacientes; a 765 pacientes se les administró la sustancia activa y 651 pacientes recibieron placebo. La estrategia de búsqueda inicial produjo 102 estudios (1 932 pacientes con la enfermedad de Huntington). La evaluación de la elegibilidad según la información que fue posible extraer del título correspondiente y los contenidos de los resúmenes dieron como resultado la exclusión de 80 ensayos. Los motivos fueron los siguientes: diseño abierto (n = 31, 317/16,4% de los participantes), dimensión de muestra reducida, es decir, n < 10 (n = 34, 199/10,3% de los participantes), falta de un grupo control (n = 5, 86/4,4% de los participantes), no aleatorio (n = 3, 32 participantes), series de casos (n = 4, 14 participantes), cegamiento inadecuado (n = 1, 12 participantes), puntuación de Jadad < 3 (n = 1, 12 participantes) y falta de medidas de resultado clínicas (n = 1, seis participantes) (Figura 1).

DISEÑO DEL ESTUDIO:

Nueve ensayos tuvieron un diseño cruzado (crossover) (Consroe P; De Roover J; Goetz CG ; Mateo D; Murman DL; O'Suilleabhain P; Quinn N; Roos RA; Verhagen Metman L) y 13 ensayos tenían un diseño paralelo (Como PG; Cubo E; Hersch G; INTRO-HD; Kieburtz K; Miraxion-Europe; MINO; RID-HD; Stocchi F; TETRA-HD; TREND-HD; Vaddadi K; van Vugt J). En cinco ensayos cruzados (crossover) hubo un período de lavado entre los períodos activos y placebo (Consroe P; Goetz CG; Mateo D; Murman DL; Quinn N). En uno de los ensayos cruzados (crossover) sin período de lavado (De Roover J), no se calculó el efecto de arrastre o la influencia de la secuencia del período. En otros dos ensayos se proporcionó una razón farmacocinética para no incorporar un período de lavado (Stocchi F; Verhagen Metman L). Los revisores consideraron aceptable lo anterior.

Se realizaron 14 ensayos en un centro único y ocho ensayos fueron multicéntricos (Como PG; Hersch G; INTRO-HD; MINO; Miraxion-Europe; RID-HD; TETRA-HD; TREND-HD). La duración del estudio varió entre dos y 80 semanas (promedio: 10,0 ± 7,4 semanas). Los ensayos se publicaron entre 1982 y 2007, todos en inglés, con excepción de uno que se redactó en español (Mateo D).

PARTICIPANTES:

La media de la edad de los pacientes fue de 48,4 años, con una variación entre 43,6 y 53,0 años de edad en 19 de los ensayos incluidos. La edad de los pacientes no estaba disponible en tres ensayos (Miraxion-Europe; TREND-HD; Verhagen Metman L). Los pacientes incluidos presentaron una media de duración de la enfermedad de 6,3 años que varió entre 2,3 y 9,6 años. La duración de la enfermedad no estaba disponible en cinco ensayos. (Miraxion-Europe; Roos RA; TREND-HD; Vaddadi K; Verhagen Metman L).

INTERVENCIONES:

Se encontraron las siguientes intervenciones farmacológicas: Amantadina (O'Suilleabhain P; Verhagen Metman L), Cannabidiol (Consroe P), Clozapina (van Vugt J), creatina (Hersch G), donepezil (Cubo E), ácido etil-eicosapentaenoico (Miraxion-Europe; TREND-HD), fluoxetina (Como PG), ketamina (Murman DL), acetil L-carnitina (Goetz CG), minociclina (MINO), OPC-14117 (INTRO-HD), piracetam (Mateo D), remacemida (Kieburtz K), riluzol (RID-HD), sulpirida (Quinn N), tetrabenazina (TETRA-HD), tiaprida (Roos RA; De Roover J), trans-dihidrolisurida (Stocchi F) y ácidos grasos no saturados (Vaddadi K).

MEDIDAS DE RESULTADO:

En ocho ensayos la medida de resultado primaria fue definida como el control de un síntoma motriz, específicamente la corea, mediante la escala motriz UHDRS (Cubo E; RID-HD; TETRA-HD; Verhagen Metman L), la escala Marsden y Quinn (Consroe P) o una escala de 24 puntos para la que se evaluó la validez entre evaluadores (O'Suilleabhain P). También se utilizó una forma reducida de la puntuación motriz total de la UHDRS (TMS-4) (Miraxion-Europe; TREND-HD). En un ensayo la medida de resultado primaria fue la mejoría de la función cognitiva medida a través de varias evaluaciones de la actividad cognitiva (Murman DL). En un estudio se utilizó la capacidad funcional (TFC-UHDRS) (Como PG). Otra medida de resultado primaria fue la seguridad o la tolerabilidad (Hersch G; INTRO-HD; Kieburtz K; MINO). La medida de resultado primaria no se estableció claramente en ocho ensayos (De Roover J; Goetz CG; Mateo D; Quinn N; Roos RA; Stocchi F; Vaddadi K; van Vugt J).

Riesgo de sesgo en los estudios incluidos

ASIGNACIÓN AL AZAR:

En ocho ensayos la descripción de la metodología de asignación al azar se incorporó en la publicación original. Específicamente, diseño desequilibrado generado por un sistema informático 2:1 (TETRA-HD), una tabla de números aleatorios en bloques (Verhagen Metman L), bloques y estratificación generados por un sistema informático (Como PG; Hersch G; MINO; RID-HD) y bloques generados por un sistema informático (Miraxion-Europe; TREND-HD). En los demás ensayos sólo se pudo identificar una referencia para la asignación al azar; no estuvieron presentes las descripciones de la metodología adoptada.

OCULTACIÓN DE LA ASIGNACIÓN:

En siete ensayos se describió la asignación y se consideró que tenían una ocultación adecuada (Miraxion-Europe; O'Suilleabhain P; RID-HD; TETRA-HD; TREND-HD; Vaddadi K;van Vugt J). En los demás ensayos no se describió la ocultación de la asignación (Como PG; Consroe P; Cubo E; De Roover J; Goetz CG; Kieburtz K; Hersch G; INTRO-HD; Mateo D; MINO; Murman DL; Quinn N; Roos RA; Stocchi F; Verhagen Metman L). Los revisores decidieron incluir estos ensayos en la revisión actual.

CÁLCULO DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA

El cálculo del tamaño de muestra se realizó en 13 ensayos (Consroe P; Cubo E; Kieburtz K; Hersch G; INTRO-HD; MINO; Miraxion-Europe; O'Suilleabhain P; Quinn N; RID-HD; TETRA-HD; TREND-HD; Verhagen Metman L).

LOS DATOS INCLUYERON:

Diez ensayos analizaron los resultados por intención de tratar (intention-to-treat analysis) (Goetz CG; Hersch G; INTRO-HD; Kieburtz K; Mateo D; MINO; RID-HD; Roos RA; Stocchi F; TETRA-HD); 11 ensayos realizaron el análisis de datos por protocolo (Como PG; Consroe P; Cubo E; De Roover J; Miraxion-Europe; O'Suilleabhain P; Quinn N; TREND-HD; Vaddadi K; van Vugt J; Verhagen Metman L). No fue posible determinar el enfoque adoptado en un ensayo (Murman DL).

Efectos de las intervenciones

Los resultados se expresan como media ± desviación estándar, a menos que se indique lo contrario.

Antidopaminérgicos. Se seleccionaron cinco ensayos (De Roover J; Quinn N; Roos RA; TETRA-HD; van Vugt J).

El ensayo (n = 84) que utilizó el agente depletor de monoaminas tetrabenazina con una dosis de 100 mg/día versus control (TETRA-HD) informó una disminución en la corea total máxima mediante la escala motriz UHDRS (-5,0 ± 0,5 en el grupo de tratamiento versus -1,5 ± 0,7 en el grupo placebo; p < 0,0001) con una estimación del efecto del tratamiento de una reducción de 3,5 puntos (IC del 95%: -5.2; -1,9; p < 0,0001) en la puntuación de la corea (min: 0 ; max: 28) independientemente de la edad, el sexo, la duración de la repetición de los tres ácidos nucleicos, el sexo del padre afectado, la gravedad inicial en la Clinical Global Impression (CGI) o la puntuación inicial de la corea. También se observó una mejoría correspondiente en la escala de CGI que favoreció al tratamiento: 3,0 ± 0,2 en el grupo de tratamiento versus 3,7 ± 0,2 grupo placebo; p < 0,007 Sin embargo, la tetrabenazina resultó ser perjudicial de una manera estadísticamente significativa para algunas medidas de resultado exploratorias, principalmente, la UHDRS Functional Checklist (Lista de verificación funcional de UHDRS) (-0,8 ± 0,3 en el grupo de tratamiento versus 0,4 ± 0,4 en el grupo placebo; p = 0,02), la Hamilton Depression Scale de 17 ítems (-0,7 ± 0,3 en el grupo de tratamiento versus -2,4 ± 0,4 en el grupo placebo; p = 0,003), la Epworth Sleepiness Scale (Escala de Somnolencia de Epworth) (1,5 ± 0,5 en el grupo de tratamiento versus -0,3 ± 0,6 en el grupo placebo; p = 0,02), y la Stroop-word reading test (lectura de palabras de Stroop) (-4,8 ± 1,5 en el grupo de tratamiento versus 1,8 ± 2,1 en el grupo placebo; p = 0,01). La tetrabenazina no fue diferente del placebo en la Barnes Akathisia Rating Scale (Escala de calificación de la Acatisia de Barnes) ni en los demás ítems de la escala UHDRS (Total Functional Capacity, escalas de Independencia y conductuales, pruebas de interferencia y de mencionar colores de Stroop, e ítems de ingestión, habla y marcha de la escala motriz). También fue relevante la aparición exclusiva de abandonos en el grupo de tratamiento (9,2% de los pacientes tratados, n = 5). Los abandonos se debieron a eventos adversos (acatisia, suicidio, hemorragia intracraneal, depresión/inquietud y cáncer de mama).

Para el fármaco sulpirida, el ensayo de Quinn y Marsden (Quinn N) evaluó 11 pacientes que tomaban 300 a 1 200 mg de sulpirida por día (dosis media: 1 054 mg/día). Se encontró un resultado positivo para la mediana de recuento del movimiento (38 durante la fase placebo versus 14 durante la fase de tratamiento; p < 0,01) y para la mediana de la gravedad de la corea que tuvo en cuenta ocho partes del cuerpo (33 durante la fase placebo versus 14 durante la fase de tratamiento; p < 0,01). Sin embargo, se observó una mejoría funcional correspondiente (12 en el grupo de tratamiento versus 15 en el grupo placebo; P > 0,05).

En un ensayo (n = 29) que utilizó tiaprida, 3 g/día (De Roover J), los autores señalaron que la tiaprida mejoró notablemente los movimientos coreicos en tres de cinco segmentos del cuerpo (cabeza, p = 0,00; tronco, p = 0,05; extremidades superiores, p = 0,01; extremidades inferiores, p = 0,01) y tres habilidades motrices de siete. Sin embargo, los datos se presentaron sólo de manera cualitativa y faltó un análisis estadístico más descriptivo. Para las demás medidas de resultado (vigilia y rendimiento motor, ansiedad, irritabilidad, falta de socialización y depresión) no se encontraron diferencias significativas entre la exposición al tratamiento y al placebo. En el otro ensayo con tiaprida, 300 mg/día, n = 22 (Roos RA) el número total de movimientos coreicos durante dos minutos no fue significativamente diferente en los grupos placebo y tratamiento si se medía con un video (0,02 ± 0,26 en el grupo tiaprida-placebo versus -0,26 ± 0,66 en el grupo placebo-tiaprida; p = 0,20) o un Doppler radar de cuerpo entero (0,19 ± 0,49 en el grupo tiaprida-placebo versus -0,36 ± 0,91 en el grupo placebo-tiaprida; p = 0,10).

En el ensayo que evaluó clozapina (n = 33) en una dosis máxima de 150 mg/día (van Vugt J) se informó una reducción en el grado de corea (-7,3 ± 3,4 en el grupo de tratamiento versus 0 ± 4,8 en el grupo placebo; p = 0,02) en la cohorte de pacientes que no había recibido neurolépticos (n = 18). Por el contrario, no se encontró una reducción significativa en la corea en el mismo grupo al utilizar la escala UHDRS (-4,0 ± 3,0 en el grupo de tratamiento versus -0,3 ± 3,7 en el grupo placebo; p = 0,07) y los pacientes que recibían clozapina tuvieron peores calificaciones en una escala autoevaluada de discapacidad (5,7 ± 9,2 en el grupo de tratamiento versus -3,8 ± 7,7 en el grupo placebo; p = 0,02). Por lo tanto, los autores también señalaron que los efectos anticoreicos fueron más evidentes con las dosis mayores de clozapina, simultáneamente con una incidencia mayor de efectos adversos. No se observaron resultados estadísticamente significativos en el grupo de pacientes tratados con neurolépticos (n = 8). Los resultados de toda la cohorte no estuvieron disponibles para el análisis.

Antiglutamatérgicos. Se encontraron dos ensayos que estudiaron la amantadina (O'Suilleabhain P; Verhagen Metman L) y un ensayo estudió el riluzol (RID-HD). También se seleccionaron ensayos de fase II que probaron la remacemida (Kieburtz K) y la ketamina (Murman DL) . Con respecto a la amantadina, un ensayo (Verhagen Metman L) (dosis media: 386 mg/día en el rango 100 a 400 mg, n = 24) informó eficacia de la amantadina para la reducción de la mediana de la corea máxima (18%; rango: -40% al 68% en el período de tratamiento versus 5%, rango: -100% al 41,5% en el período placebo; p = 0,0007) y mediana de la inmovilidad de la corea (25%; rango: -150 % al 100% en el período de tratamiento versus 5 %; rango: -150 % al 71,4% en el período placebo; p = 0,013). Se indicó una variación amplia de la concentración de amantadina para explicar la amplia gama de variabilidad en los efectos anticoreicos de la amantadina. En el otro ensayo seleccionado que probó la amantadina (O'Suilleabhain P) a una dosis diaria de 300 mg/día en 25 pacientes, el cambio en la puntuación media de corea no fue significativamente diferente entre los grupos (diferencia entre amantadina y placebo: IC del 95%: -1,43 a 1,0). a una dosis diaria de 300 mg/día en 25 pacientes, el cambio en la puntuación media de corea no fue significativamente diferente entre los grupos (diferencia entre amantadina y placebo: Sin embargo, en un cuestionario semicuantitativo a los pacientes, un alto número de pacientes informó un beneficio subjetivo en la corea (19 sujetos en el período de tratamiento versus seis en el período placebo; p = 0,006) y en la calidad de vida (3,9 ± 0,7 en el período de tratamiento versus -2,95 ± 0,7 en el período placebo; p < 0,001). Se realizó un metanálisis. Los resultados se expresaron como porcentaje en relación con la puntuación máxima de las escalas utilizadas. El resultado agrupado no favorece significativamente el tratamiento con amantadina para el control de la corea: la diferencia de medias estandarizada para la reducción de la intensidad de la corea fue del -0,25% (IC del 95%: -0,93; 0,43) (Figura 2).

En un ensayo con riluzol (n = 63) (RID-HD), 100 ó 200 mg/día, 200 mg/día de riluzol mostraron eficacia para la medida de resultado primaria seleccionada (cambio en la puntuación total de la corea en la UHDRS: -2,2 ± 3,3 con riluzol 200 mg versus 0,7 ± 3,4 en el grupo placebo; p = 0,01) aunque el análisis post hoc mostró falta de significación cuando los pacientes tratados con neurolépticos se extrajeron del análisis. La medida de resultado secundaria (cambio en la puntuación motriz total de la UHDRS) fue significativamente diferente entre los grupos (-4,0 ± 7,1 con riluzol 200 mg versus 1,6 ± 7,4 en el grupo placebo; p = 0,03); los autores propusieron una contribución de la reducción de la corea para el último como una supuesta explicación. Otros ítems de la UHDRS definidos como medidas de resultado secundarias de eficacia (cambio en la puntuación de la distonía total, en la prueba de interferencia de Stroop y en la escala de independencia) no fueron significativamente diferentes entre los grupos de tratamiento y placebo. Surgió un tema de seguridad debido a una elevación persistente y significativa de las enzimas hepáticas en el grupo con riluzol (ocho casos del grupo de riluzol 100 mg/día y 14 casos del grupo de riluzol 200 mg/día), que impidió realizar más investigaciones con riluzol a una dosis de 200 mg/día.

En un ensayo con ketamina (n = 10) (Murman DL), 0,1; 0,4 y 0,6 mg/kg/h, el efecto clínico del bloqueo con NMDA se estudió mediante el uso de mayores dosis del fármaco. La dosis intermedia (0,4 mg/kg/h) produjo una disminución en los ítems de memoria verbal y de fluidez (recuerdo inmediato en la Buschke Selective Reminding Test [prueba de recuerdos selectivos de Buschke] -4,4 ± 0,7 en el período de tratamiento versus -6,9 ± 0,2 en el período placebo; p < 0,05, recuerdo inmediato y retrasado en la prueba Washington Square Picture Memory y en la prueba de fluidez verbal -6,2 ± 2,1 en el período de tratamiento versus 9,1 ± 1,6 en el período placebo; p < 0,05). Dosis mayores (0,6 mg/kg/h) produjeron síntomas conductuales (aumento en la puntuación total de la Brief Psychiatric Rating Scale [Escala de calificación psiquiátrica breve] [50,4 ± 5,7 período de tratamiento versus 27,1 ± 1,3 en el período placebo; p < 0,05], anergia [3,0 ± 0,5 en el período de tratamiento versus 1,1 ± 0,0 en el período placebo; p < 0,05], trastornos del pensamiento [1,8 ± 0,3 en el período de tratamiento versus 1,1 ± 0,0 en el período placebo; p < 0,05]) y un aumento la puntuación total de la escala de autocalificación del Institute of Mental Health, así como en sus ítems de déficit funcional y autoconcientización alterada. Se observaron deterioros en la puntuación motriz total (21,0 ± 4,1 en el período de tratamiento versus 13,3 ± 3,0 en el período placebo; p < 0,05) y en los movimientos de los ojos (8,1 ± 2,5 en el período de tratamiento versus 3,9 ± 1,4 en el período placebo; p < 0,05) según la medición de la UHDRS.

El ensayo que estudió la remacemida 200 ó 600 mg/día (n = 31) (Kieburtz K) produjo resultados negativos. Se informó una tendencia beneficiosa para el grado máximo de corea mediante la Huntington Disease Motor Rating Scale (HDMRS) (1,6 ± 3,7 con remacemida 200 mg versus 1,1 ± 2,4 en el grupo placebo; p < 0,15), para tres ensayos sobre el recuerdo inmediato de la Hopkins Verbal Learning Test (1,4 ± 2,0 [ensayo 1] y 0,9 ± 1,3 [ensayo 2] remacemida 200 mg versus 0,2 ± 1,3 [ensayo 1] y 0,5 ± 1,0 [ensayo 2] en el grupo placebo; p < 0,10), y la prueba de mencionar el color de Stroop (0,04 ± 0,14 remacemida 200 mg versus 0,07 ± 0,13 en el grupo placebo; p < 0,17). Otras evaluaciones de la función del lóbulo frontal, la depresión y la capacidad funcional que utilizaban la Huntington Disease Functional Capacity Scale (HDFCS) produjeron una diferencia no significativa entre los grupos.

Metabolito de energía.

Se incluyeron los ensayos con ácido etil-eicosapentaenoico (Miraxion-Europe; TREND-HD) y con ácidos grasos no saturados (Vaddadi K) . También se seleccionaron los ensayos de fase II sobre acetil L-carnitina (Goetz CG) y creatina (Hersch G) . En general, sólo el ensayo que evaluó el uso de ácidos grasos no saturados (8 g/día, n = 19)(Vaddadi K ) informó resultados positivos. Específicamente, una reducción en la discinesia medida con la escala Rockland-Simpson Dyskinesia Rating (RSDS): -4,3 ± 2,1 en el grupo de tratamiento versus 7,0 ± 3,7 en el grupo placebo; P = 0,01. No obstante, el último no se consideró como medida de resultado primaria. No se informó un efecto del tratamiento en las medidas de resultado de eficacia: cambio en la puntuación motriz total de la UHDRS: -3,4 ± 4,0 el grupo de tratamiento versus 10,3 ± 4,7 en el grupo placebo, p = 0,08, y cambio en las puntuaciones combinadas funcionales y cognitivas de la UHDRS: -1,3 ± 2,0 el grupo de tratamiento versus 5,4 ± 2,1 en el grupo placebo, p = 0,08. En los dos ensayos que estudiaron el ácido etil-eicosapentaenoico, 2 g/día, n = 290 (Miraxion-Europe) y n = 316 (TREND-HD) no se observaron efectos significativos para la medida de resultado de la eficacia primaria, es decir, el efecto en el fenotipo motriz según se midió en la versión reducida de la puntuación motriz total de la UHDRS (TMS-4). Al considerar el ensayo TREND-HD, se observó un empeoramiento de 0,2 puntos en el grupo de tratamiento versus 1,0 puntos de empeoramiento en el grupo placebo (p = 0,21) al utilizar la misma escala. En el análisis de subgrupos (repetición de CAG < 45) la TMS-4 tampoco fue diferente entre el grupo ácido etil-eicosapentaenoico (0,0 puntos) y el grupo placebo (0,3 puntos; p = 0,68).

En el ensayo de Goetz CG (n = 10) se estudió el efecto agudo de acetil L-carnitina, 45 mg/kg/día. Las medidas de discapacidad (escala de Shoulson-Fahn Disability), los movimientos anormales (Escala de movimientos involuntarios anormales y de tiempo de reacción), la demencia (MMSE, Controlled Oral World association) y la depresión (la Hamilton Depression Scale) no fueron significativamente diferentes en los grupos placebo y tratamiento.

En el ensayo sobre la creatina (Hersch G), 8 mg/día, n = 64, en todas las medidas de resultado secundarias de eficacia seleccionadas no hubo diferencias entre los grupos placebo y tratamiento. Dichas medidas de resultado incluyeron subítems de la escala UHDRS como la puntuación total de corea, la puntuación motriz total, la prueba de fluidez verbal, la prueba de símbolos dígitos y la prueba de interferencia de Stroop. No se presentó una significación estadística.

Limpiador de radicales libres. En un ensayo de fase II que probó OPC-14117, 60 mg/día, 120 mg/día, 240 mg/día, n = 64 (INTRO-HD), no se encontraron diferencias entre los grupos de tratamiento y los grupos placebo en las medidas de resultado de eficacia definidas (cambio en la puntuación total de UHDRS y sus subítems, función ejecutiva medida por pruebas neuropsicológicas y depresión medida por el Beck Depression Inventory).

Otros. Se incluyeron ensayos con cannabidiol (Consroe P), donepezil (Cubo E), fluoxetina (Como PG), minociclina (MINO), piracetam (Mateo D) y trans-dihidrolisurida (Stocchi F). Todos los ensayos fueron negativos en cuanto a las medidas de resultado de eficacia.

En el ensayo de Consroe P, cannabidiol 10 mg/kg/día, n = 18, se obtuvieron cambios no significativos sobre la gravedad de la corea (escala de Marsden y Quinn; 11,2 ± 1,4 en el período placebo versus 11,4 ± 1,4 en el período de tratamiento; p = 0,71) y en la capacidad funcional (escala de discapacidad funcional de Shoulson y Fahn; 6,7 ± 0,6 en el período placebo versus 6,9 ± 0,5 en el período de tratamiento; p = 0,14) y en el sistema de clasificación de la enfermedad de Huntington; 2,9 ± 0,1 en el período placebo versus 3,0 ± 0,1 en el período de tratamiento; p = 0,18). En una variedad de otras pruebas que midieron la función motriz, la cognición y la dificultad psicológica (SLC-90R), no se encontraron diferencias entre los períodos tratamiento y placebo.

En el ensayo de Cubo E, con donepezil (10 mg/día, n = 30) no se observaron mejorías significativas para el resultado primario, es decir, la corea, al utilizar la UHDRS. Se observaron resultados similares para los resultados secundarios seleccionados, es decir, puntuación motriz total de la UHDRS, bradiscinesia (UHDRS) y medidas de cognición y calidad de vida (Perfil modificado de repercusión de la enfermedad). No obstante, los autores informaron una tendencia a favor de d para la lista de verificación funcional de la UHDRS: mediana [rango], 0 [-5 a 3] en el grupo placebo versus 0,5 [0 a 3] en el grupo de tratamiento, p = 0,051.

Para el ensayo sobre fluoxetina (Como PG), fluoxetina 20 mg/día, n = 30, el resultado de capacidad funcional (TFC-UHDRS) no fue estadísticamente diferente entre los grupos (0,09 ± 2,0 en el grupo placebo versus 0,25 ± 2,7 en el grupo de tratamiento; p = 0,78). Se obtuvo un resultado similar para otros resultados motrices y cognitivos. Sólo para el ítem de agitación de la Cognitive Behaviour Rating Scale, se informó un resultado diferente significativo (-5,56 ± 11,7 grupo placebo versus 8,73 ± 12,0 en el grupo de tratamiento; p = 0,02).

En un ensayo que probó el piracetam (Mateo D), 12 g, n = 11, se encontró que la sustancia activa empeoraba los movimientos involuntarios cuatro horas después de la administración del fármaco según se midió con la escala de Kartzinel, Hunt, Calne.

En el ensayo que utilizó trans-dihidrolisurida, 5 mg/día, n = 10 (Stocchi F), no se obtuvieron resultados significativos para las medidas de resultado seleccionadas: gravedad de la enfermedad (escala de Marsden y Quinn), movimientos involuntarios (escala AIMS), demencia (MMSE) y cuantificación de los movimientos rápidos de muñecas mediante una metodología basada en EMG.

El ensayo que estudió la minociclina (MINO),100 ó 200 mg/día, n = 60, evaluó el cambio en la TMS-UHDRS y en los componentes cognitivos y funcionales de la UHDRS. Sólo se observó una diferencia significativa en la prueba de interferencia de Stroop, en la cual el grupo de tratamiento tuvo un peor rendimiento: 1,87 ± 4,83 en el grupo placebo versus 1,50 ± 6,68 con minociclina 100 mg/día versus -3,42 ± 10,5 con minociclina 200 mg/día; P = 0,04.

Eventos adversos y seguridad Con excepción de dos ensayos (Consroe P; Mateo D), se informaron eventos adversos. En catorce ensayos, se informó la aparición o la ausencia de eventos adversos graves en los grupos de tratamiento y control (Como PG; De Roover J; Goetz CG; Kieburtz K; INTRO-HD; Mateo D; O'Suilleabhain P; Quinn N ;RID-HD; Roos RA; Stocchi F; TETRA-HD; van Vugt J; Verhagen Metman L). En cuatro de esos ensayos se observaron eventos adversos graves exclusivamente en el grupo de tratamiento (INTRO-HD; RID-HD; TETRA-HD; van Vugt J). Tres ensayos no proporcionaron un informe de la aparición de eventos adversos graves (Consroe P; Murman DL; Vaddadi K). En general hubo 51 abandonos (6,1%) durante la inclusión en los grupos de tratamiento y 22 abandonos (3,4%) durante la inclusión en los grupos placebo. No se observaron abandonos en cinco ensayos (Goetz CG; Mateo D; Murman DL; Roos RA; Stocchi F);). En 14 ensayos, los abandonos se relacionaron con eventos adversos (Como PG; Cubo E; De Roover J; Goetz CG; Kieburtz K; Hersch G; INTRO-HD; MINO; O'Suilleabhain P; Quinn N; RID-HD; TETRA-HD; Vaddadi K; van Vugt J) con una frecuencia mediana por ensayo del 80% (rango: 0% al 100%) y 58% (rango: 0% al 100%) para los grupos de tratamiento y control, respectivamente. Con respecto a los ensayos donde la seguridad y la tolerabilidad fueron medidas de resultado primarias la acetil L-carnitina fue muy bien tolerada, sin eventos adversos graves ni abandonos debido a eventos adversos (Goetz CG). Minociclina (MINO), remacemida (Kieburtz K) y creatina (Hersch G) fueron en general bien toleradas y seguras. OPC-14117 (INTRO-HD) se asoció con abandonos frecuentes (12,5%; n = 8), y todos se relacionaron con eventos adversos.

Discusión

Con respecto al control sintomático de la enfermedad de Huntington la presente revisión indica que los agentes antidopaminérgicos, los antagonistas del glutamato y un metabolito de energía parecen tener un efecto positivo en los síntomas motrices. Los ensayos con tetrabenazina (TETRA-HD), amantadina (Verhagen Metman L), riluzol (RID-HD) y ácidos grasos no saturados (Vaddadi K) utilizaron escalas validadas, principalmente la escala motriz de UHDRS (RID-HD; TETRA-HD; Verhagen Metman L) y la RSDRS (Vaddadi K). Los demás ensayos que probaron los medicamentos pertenecientes a las mismas clases farmacológicas fueron negativos o presentaron limitaciones metodológicas graves. En el ensayo con clozapina (van Vugt J) no estuvieron disponibles los resultados de la cohorte original y la presuposición del efecto anticoreico de la clozapina no fue consistente en las dos escalas utilizadas para esa finalidad, es decir AIMS y la puntuación de corea de la UHDRS. En el ensayo de De Roover J también surgieron problemas metodológicos: fue un estudio cruzado (crossover) pero no se adoptaron períodos de lavado entre el tratamiento y el placebo y no se calculó el efecto de arrastre. El ensayo con sulpirida (Quinn N) no utilizó una escala validada.

En los ensayos ya mencionados que informaron resultados positivos significativos, el ensayo con tetrabenazina (TETRA-HD) presentó menos deficiencias metodológicas, utilizó una muestra más grande de pacientes y pudo mostrar un efecto anticoreico más sólido que los demás ensayos. No obstante, los pacientes tratados con tetrabenazina tuvieron un rendimiento peor en las medidas de resultado funcionales y se produjeron eventos adversos graves exclusivamente en el grupo de tratamiento. Estos aspectos se deben sopesar en la evaluación de su efectividad general y cuando se utiliza tetrabenazina en el tratamiento clínico de la corea en pacientes con enfermedad de Huntington. Con respecto a la amantadina, aunque un ensayo informó resultados positivos (Verhagen Metman L), el otro ensayo seleccionado (O'Suilleabhain P) con un diseño cruzado similar proporcionó resultados opuestos. El análisis de datos agrupados demostró la existencia de un efecto anticoreico no significativo. En cuanto al riluzol, su eficacia sólo se demostró en el grupo de 200 mg/día, una dosis asociada a un exceso de toxicidad hepática, lo que aconseja que no se utilice esta dosis diaria en el ámbito clínico. Recientemente un ensayo que utilizó medidas de resultado similares pero con el objetivo de modificar la enfermedad demostró inequívocamente la falta de eficacia del riluzol 100 mg/día para el tratamiento de los pacientes con enfermedad de Huntington (EHDN 2007). Con respecto a los ácidos grasos no saturados, el efecto antidiscinético que informaron los autores se debe poner en perspectiva con ensayos más recientes (Miraxion-Europe; TREND-HD) que indican que el ácido etil-eicosapentaenoico no es efectivo en el control de la corea y otros síntomas motrices. El ácido etil-eicosapentaenoico fue una de las mezclas de ácidos grasos no saturados que utilizó Vaddadi K .

Finalmente, el análisis de las medidas de resultado utilizadas demuestra que en los estudios de intervención de la enfermedad de Huntington no se han abordado específicamente los síntomas no motrices. De hecho, ninguno de los ensayos seleccionados se realizó principalmente para analizar los efectos terapéuticos sobre el control de los síntomas psiquiátricos o la disminución cognitiva, que tienen un efecto significativo sobre la calidad de vida del paciente que padece la enfermedad de Huntington y su pariente más próximo o cuidador.

Conclusiones de los autores

Implicaciones para la práctica

Ninguna intervención ha demostrado tener un control sintomático consistente en la enfermedad de Huntington. La revisión actual considera la tetrabenazina como la medicación anticoreica con las mejores pruebas clínicas disponibles. Sin embargo, sólo se ha incluido un ensayo en la presente revisión sistemática. No es posible realizar afirmaciones con respecto a la efectividad de la medicación disponible en otras áreas del control sintomático debido a la falta de pruebas que puedan extraerse de ensayos clínicos.

No es posible realizar afirmaciones con respecto a la mejor práctica médica para el control de los síntomas motrices y no motrices en la enfermedad de Huntington.


Implicaciones para la investigación

Se deben realizar más ensayos aleatorios doble ciego y controlados con placebo con un poder estadístico adecuado para estudiar la efectividad de las intervenciones terapéuticas para el control sintomático de la enfermedad de Huntington, no sólo para los síntomas motrices, sino también para otras áreas sintomáticas. La eficacia de las intervenciones terapéuticas que anteriormente demostraron ser seguras en el tratamiento sintomático de la enfermedad de Huntington se debe estudiar mediante la realización de ensayos clínicos con muestras adecuadas.


Agradecimientos

Se agradece al Dr. Padraig O'Suilheabhain, Dr. Leo Verhagen-Metman, Dr. Jeroen van Vugt y profesor Raymond Roos por proporcionar datos originales no publicados. También se dan las gracias al Dr. Frederick Marshal y el profesor Krishna Vaddadi por responder las preguntas con respecto a los temas metodológicos de ensayos relacionados.

Datos y análisis

Comparación 1.Amantadina

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Cambio en la corea máxima (%)

2

93

Diferencia de medias estandarizada (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

-0.25 [-0.93, 0.43]



Novedades

Última actualización evaluada: 22 diciembre 2007.

Fecha

Evento

Descripción

11 agosto 2008

Se realizaron correcciones

La revisión se adaptó al nuevo formato.



Antecedentes

Primera publicación del protocolo: Número 2, 2007
Primera publicación de la revisión: Número 3, 2009

Fecha

Evento

Descripción

23 diciembre 2007

Se requirió una nueva cita y las conclusiones han sido modificadas

Modificación importante



Contribuciones de los autores

Protocolo - Ferreira J, Mestre T, Sampaio C.
Búsqueda en la literatura - Ferreira J, Mestre T, Coelho M.
Selección de la literatura - Ferreira J, Mestre T, Coelho M.
Evaluación de la calidad de los artículos: Ferreira J, Mestre T.
Obtención de los datos de los artículos: Ferreira J, Mestre T.
Interpretación de los datos - Ferreira J, Mestre T, Coelho M, Rosa MM, Sampaio C.
Redacción de la revisión - Mestre T, Ferreira J, Sampaio C.

Declaraciones de interés

Mestre T, Ferreira J, Coelho M, Rosa MM fueron investigadores en un ensayo clínico para investigar la eficacia de etilo-EPA para el tratamiento de la enfermedad de Huntington.

Fuentes de financiación

Recursos internos

  • Movement Disorders Cochrane Review Group, Portugal.

  • Neurological Clinical Research Unit, Institute of Molecular Medicine, Portugal.

Recursos externos

  • No sources of support supplied

Información de contacto

Authors: Tiago Mestre1, Joaquim Ferreira2, Miguel M Coelho2, Mário Rosa1, Cristina Sampaio2


1Institute of Molecular Medicine, Neurological Clinical Research Unit, Hospital de Santa Maria, Av. Prof. Egas Moniz, Lisboa, Portugal

2Faculdade de Medicina de Lisboa, Laboratório de Farmacologia Clínica e Terapêutica, Hospital de Santa Maria, Av. Prof. Egas Moniz, Lisboa, Portugal

Contact: Tiago Mestre1 tmestre@gmail.com. Editorial group: Cochrane Movement Disorders Group (HM-MOVEMENT)

Referencias

( * indica la publicación principal del estudio)

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Referencias de los estudios en espera de evaluación

Curtis A {unpublished data only}

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DIMOND-A {published data only}

PHEND-HD {published data only}

References to ongoing studies

Atomoxetine {published data only}

Atomoxetine for Attention Deficits in Adults With Mild HD: A Randomised, Placebo-Controlled Crossover Study. Ongoing study November 2005..

CIT-HD {published data only}

A randomised, placebo-controlled pilot study in Huntington's Disease (CIT-HD).. Ongoing study November 2005..

Memantine {published data only}

A pilot study of Memantine for cognitive and behavioral dysfunction in Huntington's disease.. Ongoing study Starting date of trial not provided. Contact author for more information.

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Tablas

Características de los estudios

Características de los estudios incluidos [ordenados por ID del estudio]

Como PG

Methods

16-week double-blind, parallel study. Method of randomisation: computer-generated blocking and stratification.
Results presented for each arm of the study.
Per-protocol data analysis.
Location: 2 centres (USA).

Participants

30 patients, 7 drop-outs. 18 male and 12 female patients.
Mean age of participants: 43.6 ±11.9 years. Mean disease duration: 6.2±4.3 years.
Inclusion criteria: HD (nondepressed and ambulatory),TFC-UHDRS between 3-13.
Exclusion criteria: antidepressant medication, Hamilton Depression Inventory≥20, MMSE≤24

Interventions

Oral fluoxetine 20 mg/day (17 patients) and matching placebo (13 patients). Possible titration to fluoxetine 20 mg twice a day (not done).

Outcomes

Primary: functional capacity (TFC-UHDRS).

Secondary:

  • Motor signs by a standardized motor scale: (chorea, dystonia, bradykinesia, oculomotor movements, cerebellar function).

  • Cognitive examination (Selective Reminding test, Visual Memory test, Controlled Oral Word Association test, Design Fluency test, Trail making test, Stroop Interference test, Digit Symbol test, MMSE).

  • Psychiatric examination (Hamilton Depression Inventory, Zung Anxiety scale, Leyton Obsessional Inventory, Hopkins Symptom Checklist Revised, Cognitive Behavior Rating Scale, Independency scale).

Notes

Negative for efficacy measures

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Unclear

B - Unclear



Consroe P

Methods

15-week double-blind, cross-over study. Washout periods: 2 weeks pre-trial and 1 week in-between blocks. Method of randomisation: not described.
Results presented as combined data from treatment and placebo periods.
Per-protocol data analysis.
Location: 1 centre (USA).

Participants

18 patients, 3 drop-outs. 11 male and 7 female patients.
Mean age of participants: 47.8 ±15.3 years.
Mean disease duration: 5.0±2.8 years.
Inclusion criteria: HD (clinical diagnosis and positive family history), mild or moderate progression (HD stage 1-4), cooperative, lucid and ambulatory, adequate third-party support.
Exclusion criteria: active or progressive hematologic, renal, hepatic, endocrine, cardiac or pulmonary disease; neuroleptics (obligatory pre-trial 2 week wash-out period), child-bearing age, pregnant, fertile women, no contraception.

Interventions

Oral Cannabidiol 10 mg/kg/day. No titration.

Outcomes

Primary: change in chorea severityt (Marsden and Quinn scale).

Secondary:

  • Cannabis side effects (cannabis side effect inventory, blood pressure, weight, clinical laboratorial tests, cannabidiol blood level)

  • Functional capacity (Shoulson and Fahn functional disability scale and HD staging system).

  • Motor and cognitive function (tongue extension test, finger tapping test, screw-and-nut test, Buschke-Fuld selective reminding tasks).

  • Psychological distress (SLC-90R).

  • Physician´s and patients´ assessment of treatment effect.

Notes

Negative for efficacy measures.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Unclear

B - Unclear



Cubo E

Methods

12-week double-blind, parallel study (follow-up: 12 weeks). Method of randomisation: random-length permuted blocking.

Results presented for each arm of the study.
Per-protocol data analysis.
Location: 1 centre (USA).

Participants

30 patients, 6 drop-outs. 14 male and 16 female patients.
Mean age of participants: 46.6 ± 9.8 years.
Mean disease duration: 4.7 ± 4.2 years.
Inclusion criteria: adult, positive genetic test for HD or a positive family history of chorea and psychiatric disorder, UHDRS-chorea score minimum of 6.
Exclusion criteria: pregnancy or breastfeeding, sensitivity to donepezil, Hamilton Disease Rating scale score for depression of ≥15, history of stereotaxic brain surgery for HD, use of cholinergic/anticholinergic/antidopaminergic drugs within 4 weeks before enrollment. Dementia according to Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition criteria and MMSE<24.

Interventions

Oral donepezil 10 mg/day (15 patients) and placebo (identical in appearance, 15 patients). Titration 5 mg/day in the first 6 weeks.

Outcomes

Primary: change in chorea (UHDRS-motor, chorea item).

Secondary:

  • Change in cognition (UHDRS cognitive, cognitive portion of the Alzheimer Disease Assessment Scale, WAIS III symbol searching raw score).

  • Change in functional status (UHDRS functional assessment).

  • Change in quality of life (Sickness Impact Profile scale).

Notes

Negative for primary outcome measure.



De Roover J

Methods

9-week double-blind, cross-over study. Washout periods: 1 week pre-trial, no period between blocks. Method of randomisation: not described.
Results presented as combined data from treatment and placebo periods.
Per-protocol data analysis.
Location: 1 centre (Belgium).

Participants

29 patients, 6 drop-outs. 11 male and 12 female patients (per-protocol cohort).
Mean age of participants: 44.8 years (per-protocol cohort).
Mean disease duration: 2.3 years (per-protocol cohort).
Inclusion criteria: HD (clinical diagnosis and positive family history), stage II/III of Shoulson and Fahn functional scale, < 60 years.
Exclusion criteria:other neurological or psychiatric disease, alcoholism, poor physical condition. Any condition liable to cause sedation or interfere with symptom evaluation. Allowed medication: anxiolytics and antidepressives, except for inhibitors of monoamino oxidase.

Interventions

Oral Tiapride 3 g/day, no titration.

Outcomes

Change in chorea grade (4-point severity scale).
Change in motor skills (5-point severity scale).
Wakefulness and motor performance (Leeds Psychomotor Tester).
Anxiety, irritability and unsociability (subjective patient assessment).
Depression (Zung self-rating scale).
Blood pressure and side-effects.

Notes

Chorea grade (head, p=0.00; trunk , p=0.05; upper limbs, p=0.01; lower limbs, p=0.01) and 3 out of 7 motor skills markedly improved (putting on and taking off socks, p=0-00; drinking from glass, p=0.00; pouring water from a bottle into a glass, p=0.01).

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Unclear

B - Unclear



Goetz CG

Methods

4-week double-blind, cross-over study. Washout periods: 2 weeks in-between blocks. Method of randomisation: not described.
Results presented as combined data from treatment and placebo periods.
Intention to treat data analysis.
Location: 1 centre (USA).

Participants

10 patients, no drop-outs. 4 male and 6 female patients.
Mean age of participants: 51.6±16.7 years.
Mean disease duration: 6.3±3.6 years.
Inclusion criteria: chorea, dementia and positive family history.
Exclusion criteria: concomitant medication in unconstant dosage.

Interventions

Oral L-acetyl-carnitine 45 mg/kg/day, no titration.

Outcomes

Disability (Shoulson-Fahn Disability scale).
Abnormal movements (AIMS, reaction time).
Dementia (MMSE, Controlled Oral World Association test).
Depression (Hamilton depression scale).
Global severity assessment (AIMS).

Notes

Negative for efficacy measures.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Unclear

B - Unclear



Hersch G

Methods

16-week double-blind, parallel study (follow-up: 24 weeks). Method of randomisation: computer generated blocking and stratification by site.

Results presented for each arm of the study.
Intention-to-treat data analysis.
Location: 10 centres (USA).

Participants

64 patients, 5 drop-outs. 38 male and 26 female patients.
Mean age of participants: 46.3 years.
Mean disease duration: 7.0 ± 4.5 years.
Inclusion criteria: adult, genetically established HD, TFC-UHDRS≥5, caregiver to witness consent and monitor compliance.
Exclusion criteria: creatine exposure in<30 days; hematological, renal or hepatic disease, leu<3800/mm3; creatinine>2 mg/dL, ALT >2xnormal, unstable psychiatric or medical conditions.

Interventions

Oral creatine 8 mg/day (32 patients) and placebo (32 patients). No titration.

Outcomes

Primary: tolerability (rate of treatment failures: non completion of study, drug suspension>1, more than 1 week of drug suspension).

Secondary:

  • UHDRS motor, cognitive, behavioral and functional scales.

  • 8OH2'dG concentration (plasma).

Notes

Safe but no effect on UHDRS scales.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Unclear

B - Unclear



INTRO-HD

Methods

Participants

Interventions

Outcomes

Primary: tolerability (proportion of patients that completed the first 12 weeks of the trial).

Secondary:

  • Tolerability (number and severity of adverse events, number of withdrawals) and safety (changes in vital signs and laboratory tests).

  • Efficacy [change in UHDRS-total; UHDRS-subitems; neuropsychological test - trail making A and B, Hopkins Verbal Learning test, Digit Span, Digit Ordering task, Conditional Associative Learning task, Mental Rotation Test, Brief test of Attention, Personality (Frontal lobe Personality Scale), mood (Beck Depression Inventory)].

  • Free-radical assays (CSF and plasma).

  • OPC-14117 concentration (CSF and plasma).

Notes

Negative for efficacy measures.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Unclear

B - Unclear



Kieburtz K

Methods

6-week double-blind, three-arm parallel study. Method of randomisation: not described.
Results presented for each arm of the study.
Intention-to-treat data analysis.
Location: 1 centre (USA).

Participants

31 patients, 2 drop-outs. 18 male and 13 female patients.
Median age of participants: 48.0 ± 12.2 years.
Median disease duration: 9.6 ± 4.2 years.
Inclusion criteria: genetically established HD.
Exclusion criteria: another neurological illness or injury, poorly controlled epilepsy, end-stage HD (dementia, spasticity, need of continuous care), insulin-dependent diabetes mellitus, major psychiatric disorder without stable antidepressant or antipsychotic medication for ≥ 6 months, high dose of antioxidants (vitamin E).

Interventions

Oral remacemide 200 mg/day (10 patients) or 600 mg /day (10 patients) or placebo (11 patients). No titration.

Outcomes

1. Safety/tolerability (proportion of patients that completed the trial resulting from noncompliance and development of moderate or severe adverse events)
2. Number and severity of adverse events, occurrence of laboratory abnormalities.
3. Change in functional capacity (HDFCS).
4. Change in chorea grade (HDMRS).
5. Neuropsychological performance (MMSE, Trail making A and B, Symbol Digit test, Stroop Interference test, three immediate-recall trials of Hopkins Verbal Learning Test, Beck Depression Inventory).

Notes

Safe but negative for efficacy measures

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Unclear

B - Unclear



Mateo D

Methods

Double 30 minute-infusion with a follow-up of 4 hours in a double-blind, cross-over study. Washout periods: 2 weeks between trials. Method of randomisation: not described.
Results presented as combined data from treatment and placebo periods.
Intention-to-treat data analysis.
Location: 1 centre (Spain).

Participants

11 patients, no drop-outs. 6 male and 5 female patients.
Mean age of participants: 47.2±10.5 years.
Mean disease duration: 8.9±5.1 years.
Inclusion criteria: not described.
Exclusion criteria: not described.

Interventions

Endovenous piracetam 12 g per administration.

Outcomes

Involuntary movements (Kartzinel, Hunt, Calne scale).

Notes

Worsening of involuntary movements at 4 hours post-infusion (p<0.05).

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Unclear

B - Unclear



MINO

Methods

8-week (follow-up:1 week) double-blind, parallel study. Method of randomisation: computer generated blocking and stratification by site.
Results presented for each arm of the study.
Intention-to-treat data analysis.
Location: 8 centres (USA and Canada).

Participants

60 patients, 6 drop-outs. 31 male and 29 female patients.
Mean age of participants: 46.0±9.1 years.
Mean disease duration: 6.7±4.2 years.
Inclusion criteria: confirmed HD (not otherwise specified), >18 years, TFC-UHDRS>5, caregiver to informed consent and to oversee study medication.
Exclusion criteria: history of minocycline intolerability, WBC<3800/mm3, creatinine >2,0 mg/dL, ALT>2xULN, unstable medical or psychiatric illness, history of systemic lupus erythematous, anti-nuclear antibodies>1:40.

Interventions

Oral minocycline 100 or 200 mg/day (18 and 19 patients in each arm, respectively); placebo (matching placebo; 23 patients). No titration.

Outcomes

Primary: tolerability (failure to complete 8 weeks on assigned treatment or more than 1 allowable drug suspension).
Secondary: UHDRS (motor, cognitive, behavioral, functional).

Notes

Safe and tolerated. Treatment assignment did not affected study completion.

Treatment group performed worse in the Stroop interference test: 1.87 ± 4.83 placebo group vs. 1.50 ± 6.68; Minocycline 100 mg/day vs. -3.42 ± 10.5; Minocycline 200 mg/day; p = 0.04.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Unclear

B - Unclear



Miraxion-Europe

Methods

32-week double-blind, placebo controlled, parallel study.
Method of randomisation: computer generated blocking.
Results presented for each arm of the study.
Modified intention-to-treat data analysis (randomised and at least one post-baseline efficacy assessment).
Location: 27 centres (Europe).

Participants

290 patients.
Inclusion Criteria: >35 years, clinical HD and confirmatory family history of HD, and/or genetic diagnosis.
Ambulatory, not requiring skilled nursing care (TFC-UHDRS>7), chorea score(UHDRS)>2 in one extremity. Maximal dystonia ≤2 and maximal bradykinesia ≤2. Stable dosages of non competitive NMDA receptor antagonists, and/or antiepileptic medications for 60 days prior to baseline. Females of child-bearing potential must use adequate birth control.
Exclusion Criteria: history of established diagnosis of tardive dyskinesia, clinical evidence of unstable medical or psychiatric illness, clinically significant active and unstable psychotic disease (hallucinations or delusions). Major depression (Beck Depression Inventory [BDI]-II Score >20) at Screening Visit. Suicidal ideation (BDI-II item 9 ≥ 2) at Screening Visit. History of clinically significant substance abuse within 12 months of Baseline Visit. Pregnant/lactating women. Participation in other drug studies within 60 days prior to Baseline Visit. Previous participation in any investigational study of ethyl-EPA (Miraxion™). Use of aspirin at daily dosage greater than 325 mg/day. Exclusionary Drugs (within 6 months of Baseline Visit): depot neuroleptics. Exclusionary Drugs (within 60 days of Baseline Visit): omega-3 supplementation, tetrabenazine or reserpine, high dose and/or variable dose oral anti-psychotic medications, steroid (other than topical), selenium supplements > 55 mcg/day, lithium, benzodiazepines (except for low dose), anticoagulants.

Interventions

Oral ethyl-EPA 2 g/day (147 patients) and placebo (143 patients). No titration.

Outcomes

Primary: effect on TMS-4 (UHDRS) at 6 months.
Secondary:

  • Chorea (UHDRS).

  • TMS (UHDRS).

  • Clinical Global Impression (CGI-UHDRS).

Notes

Negative for efficacy measures.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Unclear

B - Unclear



Murman DL

Methods

1-week double-blind, cross-over study. Washout period: 1 week in-between testing days. Method of randomisation: not described.
Results presented as combined data for each dosage in the treatment and placebo periods.
Data analysis: unclear.
Location: 1 centre (USA).

Participants

10 patients, 0 drop-outs. 4 male and 6 female patients.
Mean age of participants:48.4±12.8 years.
Mean disease duration: 4.7±3.9 years.
Inclusion criteria: autosomal-dominant, neurodegenerative disease and adequate clinical characteristics; no alternative explanation for the neurologic signs.
Exclusion criteria: CNS medication (antidepressant, antipsychotic), pregnancy, conditions that increase the exposure risk to ketamine or alter pharmacokinetics, Buschke Selective Reminding Test >5/10 in at least 1 of 6 trials.

Interventions

Endovenous ketamine: escalating dosage of 0.1, 0.4 and 0.6 mg/kg/hr.

Outcomes

Primary: cognitive function (verba l - Buschke Selective Reminding Test; visual memory - Washington Square Picture Memory test; verbal fluency; attention - digit span forward; simple reaction time; psychomotor skills - finger tapping).
Secondary:

  • Motor signs (UHDRS - items 7 to 17).

  • Psychiatric and physical symptoms (Institute of Mental Health Self Rating Scale and Brief Psychiatric Rating Scale).

  • Ketamine blood levels.

Notes

Negative for efficacy measures. Declines in verbal and fluency memory (immediate recall in Buschke Selective Reminding Test), immediate and delayed recall (Washington Square Picture Memory test) and in Verbal Fluency test.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Unclear

B - Unclear



O'Suilleabhain P

Methods

4-week double-blind, cross-over study. No washout periods. Method of randomisation: not described.
Results presented as combined data from treatment and placebo periods.
Per-protocol data analysis.
Location: 1 centre (USA).

Participants

25 patients, 1 drop-out. 10 male and 14 female patients.
Mean age of participants: 51±13 years.
Mean disease duration: 6 years.
Inclusion criteria: clinical definite or a genetic diagnosis of HD, >18 years, chorea at screening, MMSE>20.
Exclusion criteria: severe psychosis and depression (symptoms of paranoia, hallucinations, suicidal).

Interventions

Oral amantadine 300 mg/day. No titration.

Outcomes

Primary: change in maximal chorea grade (24-point scale).

Secondary:

  • Change in chorea grade questionnaire (patient view).

  • Number of errors in a proprioception task.

Notes

Negative for primary outcome measure.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate



Quinn N

Methods

9-week double-blind, cross-over study. Washout periods: 2 weeks pre-trial; 1 week in-between blocks. Method of randomisation: not described.
Results presented individually for each patient.
Per-protocol data analysis.
Location: 1 centre (UK).

Participants

11 patients, 1 drop-out , 7 male and 4 female patients.
Mean age of participants: 53.0 years.
Mean disease duration: 6.7 years.
Inclusion criteria: HD (not otherwise specified).
Exclusion criteria: use of neuroleptics in preceding 2 weeks.

Interventions

Oral Sulpiride 300-1200 mg/day. Titration 300 mg in each week (mean dosage: 1054 mg/day).

Outcomes

Reduction in dyskinesia (movement count, a combined score for abnormal movements).
Functional capacity.

Notes

Improvement in median movement count (38 -placebo- vs 14 -sulpiride - ; p<0.01) and chorea severity score (33 -placebo- vs 29 -sulpiride-; p<0.01).

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Unclear

B - Unclear



RID-HD

Methods

8-week double-blind, three-arm parallel study. Method of randomisation: computer generated blocking and stratification.
Results presented for each arm of the study.
Intention-to-treat data analysis.
Location: 9 centres (USA and Canada).

Participants

63 patients, 7 drop-outs. 31 male and 32 female patients.
Mean age of participants: 47.4±9.1 years.
Mean disease duration: 5.5±3.5 years.
Inclusion criteria:confirmed HD by family history and CAG≥37 repeats, TFC-UHDRS≥7, caregiver to witness consent and medication compliance.
Exclusion criteria: intolerability to riluzole, exposure to riluzole within 3 months of baseline, pregnancy, breast-feeding, inadequate contraception, WBC<3800/mm3, creatinine>2 mg/dL, ALT>2xULN, unstable medical or psychiatric condition, and any of the following medication within 4 weeks of baseline: investigational drug, glutamatergic drugs, cytochrome P450 1A2 inhibitors, anticonvulsants, potentially hepatotoxic medications. Antidepressants or neuroleptics in unstable dosage for 4 weeks.

Interventions

Oral riluzole 100 or 200 mg/day (18 and 23 patients in each arm, respectively) ; placebo (matching placebo; 22 patients). No titration.

Outcomes

Primary: change in maximal chorea (UHDRS).
Secondary:

  • TMS (UHDRS).

  • Total dystonia score (UHDRS).

  • Stroop Interference Test (UHDRS).

  • Independence Scale (UHDRS).

  • Safety and tolerability (proportion of patients not completing the study, occurrence and severity of adverse events, number of treatment suspensions or withdrawals, changes in blood pressure and laboratory test abnormalities.

Notes

Reduction in chorea at 8 weeks for an efficacious dosage of 200 mg/d: -0.2 ±2.9 points (100 mg), -2.2±3.3 points (200 mg) and 0.7±3.4 points (placebo). Excess of hepatoxicity with efficacious dosage.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate



Roos RA

Methods

4-week double-blind, cross-over study. No washout period. Method of randomisation: not described.
Results presented as combined data from treatment and placebo periods.
Intention-to-treat data analysis.
Location: 1 centre (Belgium).

Participants

22 patients with no drop-outs. 9 male and 13 female patients.
Mean age of participants: 49 years.
Mean disease duration: not described.
Inclusion criteria: clinical and genetically proven HD, <70 years of age, normal liver and kidney function.
Exclusion criteria: systemic diseases and other disorders of central nervous system.

Interventions

Oral Tiapride 300 mg/day, no titration.

Outcomes

Total number of choreic movements during 2 minutes (video and doppler-radar recording).
Self-assessment analogue 3-point scale for patient and a 5-point scale for family.
Side-effects (quantification of a parkinsonian effect - motor performance speed) and questionnaire for patient about AE.

Notes

Negative for efficacy measures. No carry-over effect documented.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Unclear

B - Unclear



Stocchi F

Methods

4-week open trial followed by 4-week double-blind, parallel study. Method of randomisation: not described.
Results presented for each arm of the study.
Intention-to-treat data analysis.
Location: 1 centre (Italy).

Participants

10 patients with 0 drop-outs. 5 male and 5 female patients.
Mean age of participants: 52.2±13.9 years.
Mean disease duration: 3.8±1.1 years.
Inclusion criteria: clinical signs and positive family history of HD.
Exclusion criteria: not described.

Interventions

Oral Transdihydrolisuride 5 mg/day and placebo. No titration.

Outcomes

Disease severity (Marsden-Quinn Rating Scale).
AIMS.
MMSE.
Rapid wrist movements (neurophysiological recording).

Notes

Results given to the full extension of the trial.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Unclear

B - Unclear



TETRA-HD

Methods

13-week double-blind (follow-up:1 week), unbalanced (treatment:placebo - 2:1) parallel study. Method of randomisation: computer generated.
Results presented for each arm of the study.
Intention-to-treat data analysis.
Location: 16 centres (USA).

Participants

84 patients, 6 drop-outs. 32 male and 52 female patients.
Mean age of participants: 49.2±9.1 years.
Mean disease duration: 8.3±4.6 years.
Inclusion criteria: chorea, family history, CAG≥37. Ambulatory independent, TFC-UHDRS>5, chorea-UHDRS≥5. Presence of caregiver.
Exclusion criteria: disabling depression, dysphagia or dysarthria, treatment with TBZ or with dopamine-depleting drug, monoamine oxidase inhibitors, levodopa, dopamine agonist, amantadine or memantine. Off dopamine D2 blockers for <4 weeks, unstable dosage of benzodiazepines or antidepressant in previous 8 weeks.

Interventions

Oral tetrabenazine 100 mg/day (maximum dose for titration) (30 patients) and placebo (identical in appearance, 54 patients). (mean dosage=not available).

Outcomes

Primary: change in total maximal chorea (UHDRS).
Secondary:

  • Change in CGI (UHDRS).

  • Change in total motor score (UHDRS).

  • Gait score (UHDRS).

  • Functional checklist (UHDRS).

Notes

Change in chorea grade (-5.0±0.5 tetrabenazine vs -1.5±0.7 placebo; p=0.0001).
Change in CGI (3.0±0.2 tetrabenazine vs 3.7±0.2 placebo; p=0.007).

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate



TREND-HD

Methods

32-week double-blind, placebo controlled, parallel study. Method of randomisation: computer generated blocking.
Results presented presented for each arm of the study.

Modified intention-to-treat data analysis (randomised and at least one post-baseline efficacy assessment).
Location: 41 centres (USA and Canada).

Participants

316 patients.
Inclusion Criteria: >35 years, clinical HD and confirmatory family history of HD, and/or genetic diagnosis. Ambulatory, not requiring skilled nursing care (TFC-UHDRS>7), chorea score (UHDRS)>2 in one extremity. Maximal dystonia ≤2 and maximal bradykinesia ≤2 Stable dosages of non-competitive NMDA receptor antagonists, and/or antiepileptic medications for 60 days prior to baseline. Females of child-bearing potential must use adequate birth control.
Exclusion Criteria: History of established diagnosis of tardive dyskinesia, clinical evidence of unstable medical or psychiatric illness, clinically significant active and unstable psychotic disease (hallucinations or delusions). Major depression (Beck Depression Inventory [BDI]-II Score>20) at Screening Visit. Suicidal ideation (BDI-II item 9≥2) at Screening Visit. History of clinically significant substance abuse within 12 months of Baseline Visit. Pregnant/lactating women. Participation in other drug studies within 60 days prior to Baseline Visit. Previous participation in any investigational study of ethyl-EPA (Miraxion™) .Use of aspirin at daily dosage greater than 325 mg/day. Exclusionary Drugs (within 6 months Baseline Visit): Depot neuroleptics. Exclusionary Drugs (within 60 days Baseline Visit): Omega-3 supplementation, tetrabenazine or reserpine, high dose and/or variable dose oral anti-psychotic medications, steroid (other than topical), selenium supplements>55 mcg/day, lithium, benzodiazepines (except for low dose), anticoagulants.

Interventions

Oral ethyl-EPA 2 g/day (158 patients) and placebo (158 patients). No titration .

Outcomes

Primary: effect on TMS-4 (UHDRS) at 6 months.
Secondary:

  • Chorea (UHDRS).

  • TMS (UHDRS).

  • Clinical Global Impression (CGI-UHDRS).

Notes

Results given to the all extension of the trial. The results from a 6-month open label extension phase are expected.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate



Vaddadi K

Methods

2-year double-blind, parallel study. Method of randomisation: not described.
Results presented for each arm of the study.
Per-protocol data analysis.
Location: 1 centre (Australia).

Participants

19 patients, 2 drop-outs. 8 male and 9 female patients (per-protocol cohort).
Mean age of participants: 49.8 ± 8.5 years (per-protocol cohort).
Inclusion criteria: genetically established HD.
Exclusion criteria: any other neurological illness or injury, poorly controlled epilepsy, end-stage HD (dementia, spasticity, continuous care needed), insulin-dependent diabetic, major psychiatric disorder without stable antidepressant or antipsychotic medication for ≤ 6 months, high dose of antioxidants (vit. E).

Interventions

Oral unsaturated fatty acids (acids linoleic, gamma-linolenic, dihomo-gammalinolenic, ethyl-eicosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid, alpha-lipoic acid) 8 g/day (9 patients) and placebo (identical appearing capsule containing hydrogenated coconut oil and anti-oxidants as in active treatment) in 8 patients.

Outcomes

Change in dyskinesia (Rockland-Simpson Dyskinesia Rating Scale).
Change in UHDRS items: motor, functional, behavioural and cognitive.

Notes

Anti-dyskinetic effect: 7.0±3.7 (placebo) vs -4.3±2.1 (active), p=0.01. Results from an average follow-up of 19 and 20 months for treatment and placebo, respectively.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate



van Vugt J

Methods

4-week double-blind, parallel study. Method of randomisation: not described.
Results presented for each arm of the study, after grouping for neuroleptic previous use.
Per-protocol data analysis.
Location: 1 centre (The Netherlands).

Participants

33 patients, 7 drop-outs. 15 male and 18 female patients.
Mean age of participants: 48.4±10.8 years.
Mean disease duration: 9.4±5.9 years.
Inclusion criteria: clinically and genetically established HD with typical choreatic movements.
Exclusion criteria: demented/psychotic or history of clozapine use.

Interventions

Oral clozapine 150 mg/day (maximum dosage). Titration: 25 mg each day during the first week. (mean dosage=not available).

Outcomes

1. Change in chorea grade (AIMS, UHDRS chorea).
2. Voluntary motor performance (UHDRS motor).
3. Functional capacity (modified PD self-reported disability scale).
4. Semi-quantitative patient questionnaire.
5. Partner evaluated disability questionnaire.

Notes

Negative for efficacy measures.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate



Verhagen Metman L

Methods

4-week double-blind, cross-over study. No washout period. Method of randomisation: random number tables with blocking,
Results presented as combined data from treatment and placebo periods.
Per-protocol data analysis.
Location: 1 centre (USA)
Note: the authors explain the non-inclusion of a washout period by the relative short half-life of amantadine (12 hours in young adults) and the extrapolation of the clinical observation that a carry-over of the antidyskinetic effect of amantadine in Parkinson's disease is limited to 2 to 3 days.

Participants

24 patients, 2 drop-outs. 16 male and 8 female patients.
Median age of participants: 52 years (range: 32-68 years).
Median disease duration: 6 years (range: 2-15 years).
Inclusion criteria: HD confirmed by genetic testing or family history, ratable chorea, ambulatory, ability of complying and reporting compliance and adverse events.
Exclusion criteria: renal impairment (elevated plasma creatinine), MMSE<18/30, past history of psychosis, concomitant conventional neuroleptic use (not on a steady low-dose).

Interventions

Oral amantadine 100-400 mg/day; titration within 4 days (mean dosage: 386 mg/d).

Outcomes

Primary: chorea severity (UHDRS-28-point scale) at rest and at its maximum - by videotape.

Secondary:

  • Change in maximal and at rest chorea (UHDRS) - live.

  • Parkinson score (motor UHDRS; items 6,7,9, 10) - live.

  • Plasma amantadine levels.

  • Cognitive test battery (MMSE, Repeated Battery for the Assessment of Neurological Syndromes, Verbal Fluency Test, Symbol Digit Modalities Test, Stroop Interference Test).

  • Safety and tolerability.

Notes

Reduction for maximal median chorea (18% vs 5%, p=0.0007).
Reduction for rest median chorea (25% vs 5%, p=0.013).

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Unclear

B - Unclear

AE - Adverse events.
AIMS - Abnormal Involuntary Movement Scale.
ALT -  Alanine aminotransferase.
ANA - Anti-nuclear antibody.
CAG - Glutamine.

CGI - Clinical Global Impression.
CNS - Central Nervous system.

EKG - Electrocardiogram.
EPA - Eicosapentaenoic acid.
HD - Huntington's disease.
HDFCS - Huntington Disease Functional Capacity.
HDMRS - Huntington Disease Rating Motor Scale.

Hx - History.

L-DOPA - Levo-3,4-dihydroxy-L-phenylalanine.
MMSE - Mini-Mental State Examination.
NMDA - M-methyl-D-asparte.
OPC - Oligomeric Proanthocyanidins.
SLC-90R - Symptom Checklist-90-R.
TBZ - Tetrabenazine.
TFC - Total Functioning Capacity.
TMS - Total Motor Score.
UHDRS - Unified Huntington Disease Revised Scale.

ULN - Upper-limit normal.

vs- versus.
WBC - White blood count.
80H2’dG - 8-Hydroxy-2'-deoxyguanosine.



Características de los estudios excluidos [ordenados por ID del estudio]

Study

Reason for exclusion

Albanese A

n<10

Albano C

open-label study

Alpay M

case series

Aminoff MJ

n<10

Asher SW

n<10

Barr AN

open-label study

Bassi S (a)

open-label study

Bonelli RM

open-label study

Bonuccelli U

open-label study

Braun A

n<10

Caine ED

n<10

Caparros-Lefebvre D

case series

Caraceni TA (a)

open-label study

Caraceni TA (b)

n<10

Caraceni TA (c)

open-label study

Carman JS

n<10

Corsini GU

n<10

Dalby M

open-label study

Dallochio C

open-label study

de Tommaso (a)

open-label study

de Tommaso (b)

open-label study

de Tommaso (c)

open-label study

Destée A

n<10

Dupont E

n<10

Fernandez HH

open-label study

Fisher R (a)

not randomised

Fisher R (b)

not randomised

Fog R

open-label study

Foster NL

n<10

Frattola L (a)

Jadad score<3

Frattola L (b)

open-label study

Giménez-Roldán S

not controlled

Girke W

n<10

Girotti F

open-label study

Giuffra ME

n<10

Gray MW

open-label study

Haslam MT

open-label study

Heckman JM

n<10

Jankovic J

n<10

Kartzinel R

n<10

Leng TR

no blinding

Leonard DP

n<10

Lucetti C(a)

open label study

Lucetti C(b)

n<10

Manyam BV

n<10

Mattson B

open-label study

McLellan D

n<10

Nutt JG (a)

n<10

Nutt JG (b)

n<10

Ondo WG

not controlled

Pakkenberg H

open-label study

Paleacu D

open-label study

Pearce I

open-label study

Perry TL (a)

open-label study

Perry TL (b)

n<10

Perry TL (c)

n<10

Piccinin G

n<10

Saft C (a)

case series

Saft C (b)

open-label study

Scigliano G

n<10

Scotti G

open-label study

Seppi K

open-label study

Shoulson I(a)

n<10

Shoulson I(b)

not randomised

Shults C

n<10

Squittieri F

open-label study

Swash M

not controlled

Symington GR

n<10

Tarsy D

n<10

Tell G

not controlled

Terrence CF

n<10

Tolosa ES

open-label study

Tourian AY

outcome meaures not clinical

Van Duijn E

case series

Vestergaard P

n<10

Vitale P

n<10

Walker FO

open-label study

Worrall EP

n<10

Zesiewicz T

open-label study

Zinzi P

not controlled

Swash M - two studies published in the same article: 1) non-controlled with tetrabenazine and 2) tetrabenazine vs amantadine. Only two Huntington´s disease patients were included.



Characteristics of studies awaiting classification [ordered by study ID]

Curtis A

Methods

Randomised, double-blind, placebo-controlled, cross-over study. Washout periods: 5 weeks in-between blocks.

Participants

44 patients with HD.

Interventions

Oral nabilone, 1-2 mg/day during 15-week.

Outcomes

Primary: change in TMS-UHDRS.
Secondary: change in behaviour and cognitive scales (UHDRS), change in SF-36 scale, neuropsychiatric Inventory.

Notes

Data as in http://clinicaltrials.gov.



DIMOND-A

Methods

Non-randomised, open label, uncontrolled, single group assignment, safety study.

Participants

Clinical features of HD and confirmatory family history of HD or a CAG repeat expansion≥ 36, Stage I,II,III HD and a TFC-UHDRS≥5.

Interventions

Dimebon 30 or 60 mg/day for 7 days.

Outcomes

Primary: Dose-limiting toxicity.
Secondary: UHDRS.

Notes

Data as in http://clinicaltrials.gov.



PHEND-HD

Methods

Randomised, double-blind, placebo-controlled, in parallel safety study.

Participants

Subjects with clinical diagnosis of HD and family history of HD or a CAG repeat expansion≥37, TFC-UHDRS≥7, Stages I, II HD and TFC ≥7.

Interventions

Sodium phenylbutyrate 15g/day vs. placebo.

Outcomes

Primary: proportion of subjects able to complete treatment.

Secondary: various parameters of safety, tolerability, motor, cognitive and functional (UHDRS), biochemical and genetic measures.

Notes

Data as in http://clinicaltrials.gov.



Characteristics of ongoing studies [ordered by study ID]

Atomoxetine

Trial name or title

Atomoxetine for Attention Deficits in Adults With Mild HD: A Randomised, Placebo-Controlled Crossover Study

Methods

Randomised, double-blind (Subject, Caregiver, Investigator, Outcomes Assessor), cross-over design, safety/efficacy study.

Participants

Confirmed Huntington's disease diagnosis, mild HD, complaints of poor attention.

Interventions

Atomoxetine 40 mg/day vs. placebo.

Outcomes

Primary: CAARS score and cognitive summary score

Secondary: individual cognitive tests, UHDRS motor score, SCL-90-R global index score.

Starting date

November 2005.

Contact information

Leigh Beglinger, Ph.D., University of Iowa.

Notes

Data as in http://clinicaltrials.gov.



CIT-HD

Trial name or title

A randomised, placebo-controlled pilot study in Huntington's Disease (CIT-HD).

Methods

Randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel design, efficacy study.

Participants

Diagnosis of HD (confirmatory genetic testing, presence of unequivocal motor signs of HD (e.g., chorea) in combination with a positive family history.

Interventions

Citalopram 20mg/day vs. placebo during 16 weeks.

Outcomes

Primary: effect on executive function.
Secondary: relation between executive function and functional status, effect on functional measures (health-related quality of life, work productivity, and self-reported attention), motor performance, and psychiatric status, effect on volumetrics and metabolics (i.e., N-Acetyl-Aspartate concentration) of neostriatum.

Starting date

November 2005.

Contact information

William H Adams: phone: 1-319-353-4411)/ e-mail: William-H-Adams@uiowa.edu.
Nicole R Ramza: phone:319-384-9408 / e-mail: Nicole-Ramza@uiowa.edu.

Notes

Data as in http://clinicaltrials.gov.



Memantine

Trial name or title

A pilot study of Memantine for cognitive and behavioral dysfunction in Huntington's disease.

Methods

Randomised, double-blind (Subject, Caregiver, Investigator, Outcomes Assessor), cross-over design, safety/efficacy study.

Participants

Diagnosis of HD with current complaints of memory or concentration difficulties.

Interventions

First 3 months, memantine 20 mg/day vs. placebo. Last 3 months, open label.

Outcomes

Primary: sensitive neuropsychological battery.

Secondary: behavioral and functional measures at 3 and 6months of treatment.

Starting date

Contact information

Jody Corey-Bloom, MD, PhD: phone: 858-642-3470 / e-mail: jcoreybl@vapop.ucsd.edu.

Notes

Data as in http://clinicaltrials.gov.

ADHD - Attention Deficit/Hyperactivity Disorder.
CAG - Glutamine.

CAARS - Conner's Adult ADHD Rating Scales.

HD -Huntington's disease.
SCL-90-R - Symptom Checklist-90-R.
TFC - Total Functioning Capacity.
UHDRS -Unified Huntington Disease Revised Scale.



Table 1. Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS)

COMPONENTS

items evaluated

Motor Assessment

oculomotor function, dysarthria, chorea, dystonia, gait, postural stability.

Cognitive Assessment

phonetic verbal fluency test, Symbol Digit Modalities Test, the Stroop Test.

Behavioral Assessment

affect, thought content, coping styles.

Functional Assessment

Independence Scale, (checklist of common daily tasks) Total Functional Capacity (TFC).

HSG 1996



Figuras

Figure 1
Figure 1


Figure 2

Forest plot of comparison: Amantadine. Change in maximal chorea (%) [extrapolated SD (r=0.5)].


Figure 2


Analysis 1.1

Comparison 1 Amantadine, Outcome 1 Change in maximal chorea (%).


Analysis 1.1