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Efectos del tratamiento preventivo sobre la tuberculosis y la mortalidad en niños con infección por VIH
Diane M Gray, Heather Zar, Mark Cotton
Esta revisión debería citarse como: Diane M Gray, Heather Zar, Mark Cotton. Efectos del tratamiento preventivo sobre la tuberculosis y la mortalidad en niños con infección por VIH (Revision Cochrane traducida). En: Biblioteca Cochrane Plus 2009 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2009 Issue 1 Art no. CD006418. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

Resumen

Antecedentes

Los niños con VIH están en mayor riesgo de contraer tuberculosis (TBC), una causa frecuente de enfermedad respiratoria aguda y crónica y muerte en los niños con infección por VIH que viven en áreas donde la prevalencia de la enfermedad es alta. Los niños con infección por VIH y TBC tienen resultados peores que los niños no infectados por VIH que tienen TBC; por lo tanto, la prevención de la infección y enfermedad en los niños con infección por VIH es potencialmente una intervención importante de salud pública. La isoniazida, una medicación antituberculosa, se ha utilizado eficazmente para prevenir la TBC en niños no infectados por VIH, pero actualmente, no existen guías para el uso del tratamiento preventivo de TBC en niños con infección por VIH.

Objetivos

Determinar la repercusión del tratamiento preventivo de TBC en la incidencia y muerte relacionadas con TBC en niños con infección por VIH

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas en el Registro Cochrane de Ensayos Controlados (CENTRAL/CCTR), el Registro Especializado del Grupo Cochrane de SIDA/VIH (Cochrane HIV/AIDS Group), MEDLINE/PubMed, EMBASE y AIDSearch. Además, se exploraron las listas de referencias, se realizaron búsquedas manuales de los resúmenes de congresos y se estableció contacto con los expertos en contenido.

Criterios de selección

Se incluyeron estudios de niños con infección por VIH asignados a recibir tratamiento preventivo de TBC o placebo, o un régimen preventivo de TBC alternativo. Los participantes podían tener resultados positivos o negativos de la prueba cutánea de la tuberculina.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores aplicaron de forma independiente los criterios de selección de estudios, evaluaron la calidad metodológica y extrajeron los datos. Los efectos se evaluaron mediante los cocientes de riesgos instantáneos.

Resultados principales

Un ensayo cumplió los criterios de selección para esta revisión. Los participantes del ensayo eran niños con infección por VIH, de los cuales la mayoría no recibía tratamiento antirretroviral. Los sujetos fueron asignados al azar a isoniazida y cotrimoxazol o placebo y cotrimoxazol, administrados a diario o tres veces por semana. El ensayo mostró una notoria reducción de la incidencia de TBC y muerte en el grupo de isoniazida. Hasta ahora, sin embargo, no hay datos de seguimiento a largo plazo sobre la durabilidad del efecto protector o sobre los posibles eventos adversos a largo plazo. Este ensayo tampoco pudo evaluar la repercusión de la profilaxis con isoniazida en los niños que recibían tratamiento antirretroviral.

Conclusiones de los autores

La profilaxis con isoniazida en los niños con infección por VIH tiene la posibilidad de desempeñar una función de salud pública principal al reducir la incidencia de TBC y muerte. Hasta ahora, sin embargo, no hay datos suficientes para guiar la duración de la profilaxis y para apoyar su uso en niños que utilizan tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) y en los que viven en áreas de prevalencia baja de TBC. Se necesitan estudios adicionales para evaluar si el tratamiento preventivo de TBC es beneficioso en todos los niños con infección por VIH, independientemente del tratamiento antirretroviral, la duración óptima del tratamiento preventivo o los eventos adversos a largo plazo.

Resumen en términos sencillos

Efectos del tratamiento preventivo sobre la tuberculosis y la mortalidad en niños con infección por VIH

La tuberculosis (TBC) es una causa frecuente de enfermedad pulmonar grave y muerte en niños con infección por VIH, en particular, en los que viven en áreas de alta prevalencia de la enfermedad; por lo tanto, la prevención de la infección y enfermedad en los niños con infección por VIH es potencialmente una intervención importante de salud pública. La isoniazida, una medicación utilizada en el tratamiento de la TBC, se ha utilizado eficazmente para prevenir la TBC en niños no infectados por VIH expuestos a la TBC. No está claro, sin embargo, qué efectos tiene el tratamiento preventivo de la TBC, como la isoniazida, sobre la tasa de infección por TBC o la muerte si se administra a niños con infección por VIH con y sin exposición a la TBC; esta revisión procura evaluar estos efectos. Se encontró sólo un ensayo controlado aleatorio publicado que investigaba el tratamiento preventivo de TBC en niños con infección por VIH. El ensayo mostró una reducción acentuada en la incidencia de TBC y la muerte en el grupo de niños que recibían isoniazida como tratamiento preventivo primario. Pocos eventos adversos ocurrieron durante el estudio y ninguno estaba relacionado con el tratamiento de isoniazida. Actualmente, no hay datos de seguimiento a largo plazo sobre la durabilidad del efecto protector o sobre los posibles eventos adversos a largo plazo. Este ensayo tampoco pudo evaluar la repercusión de la profilaxis con isoniazida en los niños que recibían tratamiento antirretroviral. Se necesitan estudios adicionales para evaluar si el tratamiento preventivo de TBC es beneficioso en todos los niños con infección por VIH, independientemente del tratamiento antirretroviral, la duración óptima del tratamiento preventivo o los eventos adversos a largo plazo.

Antecedentes

La tuberculosis (TBC) es una causa importante de morbilidad y mortalidad infantil (Kochi 1991; Donald 2002). La infección está causada por Mycobacterium tuberculosis y más comúnmente deriva en enfermedad respiratoria aguda y crónica (Foster 2003). La diseminación a otros órganos, como los huesos o el sistema nervioso, también puede causar morbilidad debilitante. La carga de las enfermedades infantiles no está tan bien documentada como la de las enfermedades en adultos, en parte debido a la dificultad para confirmar el diagnóstico. Se ha calculado, sin embargo, que en 2000 había 884 019 casos de TBC en niños (Corbett 2003), lo que representa hasta un 11% de nuevos casos de TBC. La proporción es mayor en África, donde se calcula que los niños representan de un 20% a un 40% del número de casos de TBC (van Rie 1999). La infección infantil representa la transmisión de TBC dentro de una comunidad y, en consecuencia, es un reflejo del control de la enfermedad dentro de esa comunidad (Marais 2005). Los niños infectados con M. tuberculosis tienen un alto riesgo de progresión a la enfermedad y también pueden ser una fuente de transmisión micobacteriana (Curtis 1999). Los niños infectados representan un reservorio de futura enfermedad en adultos. La incidencia de la TBC infantil ha aumentado en los países de ingresos bajos a medios (Nelson 2004). Este resurgimiento se atribuye en parte a la carga coexistente de la enfermedad por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (Barnes 1991; Corbett 2003), la cual es sumamente marcada en África al Sur del Sahara. A fines de 2005, unos 38 millones de adultos y 2,3 millones de niños menores de 15 años vivían con VIH, 25,8 millones en el subcontinente africano (UNAIDS/WHO 2005). En muchas zonas endémicas del VIH, hay prevalencia alta coexistente de TBC.

La infección dual con TBC tiene una marcada repercusión sobre la enfermedad del VIH. La tuberculosis acelera la progresión de la enfermedad del VIH por aumento de la replicación viral (Goletti 1996). Es una causa frecuente de neumonía aguda en los niños africanos con infección por VIH (Zar 2001; Jeena 2002) y con frecuencia deriva en enfermedad pulmonar crónica, incluida la bronquiectasia (Jeena 1998), también es una causa frecuente de muerte (Chintu 2005). Los fármacos antituberculosos, como la rifampicina (RIF), tienen interacciones medicamentosas nocivas con el tratamiento antirretroviral. La rifampicina, un inductor del citocromo P450 CYP3A, disminuye la concentración tanto de los inhibidores de la proteasa como de los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, lo que deriva en niveles subterapéuticos, con un mayor riesgo de supresión viral inadecuada y farmacorresistencia. La gran carga de pastillas de dos regímenes de múltiples fármacos aumenta el riesgo de eventos adversos, como la toxicidad hepática, y aumenta la probabilidad de un cumplimiento más deficiente (Burman 2005).

Por el contrario, la infección por VIH afecta negativamente la TBC. Los niños con infección por VIH tienen un riesgo mayor de contraer TBC primaria en comparación con los niños seronegativos (Mukadi 1997). El diagnóstico clínico de la TBC es más difícil en los niños con infección por VIH, dado que otras infecciones oportunistas o enfermedad del VIH pueden imitar la TBC. Además, la prueba cutánea de la tuberculina es menos sensible debido a la inmunosupresión, y la radiografía de tórax es menos específica (Berggren Palme 2002; Chintu 2005). El resultado de los niños infectados por VIH versus no infectados por VIH con coinfección de TBC es más deficiente, con un riesgo cuatro veces mayor de mortalidad (Berggren Palme 2002; Hesseling 2005). La tasa de curación de la TBC en los niños infectados por VIH es significativamente inferior que en los niños no infectados por VIH (Mukadi 1997; Berggren Palme 2002) y hay una tasa mayor de recurrencia (Schaaf 2005); Por lo tanto, los niños con infección por VIH pueden requerir un ciclo más prolongado de tratamiento de la TBC (Perriens 1995, Schaaf 1998). La iniciación del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) en el contexto de coinfección de TBC puede provocar un empeoramiento paradójico de la TBC como consecuencia del "síndrome de reconstitución inmune" (Narita 1998; Puthanakit 2006). El síndrome de reconstitución inmune incorpora fenómenos de enfermedades que se deben a la restauración de la respuesta inmunitaria después de la iniciación del tratamiento antirretroviral.

La isoniazida (INH) se ha utilizado con éxito como tratamiento preventivo en niños no infectados por VIH que están en riesgo de TBC (Smieja 1999). El tratamiento preventivo se ha informado como eficaz para la prevención de la TBC en adultos con infección por VIH con una prueba cutánea de la tuberculina positiva (Woldehanna 2004),con una reducción del riesgo de la enfermedad del 36%. Este beneficio se encontró para todos los regímenes farmacológicos preventivos: INH sola, INH con RIF, RIF con pirazinamida (PZA) e INH, y RIF y PZA. No se encontró una reducción de la mortalidad, aunque actualmente no existe información sobre la eficacia del tratamiento preventivo de TBC en los niños con infección por VIH. A diferencia de los adultos, el tratamiento preventivo en niños tiene como finalidad prevenir la infección primaria en lugar de la reactivación de la enfermedad. El tratamiento preventivo puede provocar eventos adversos, particularmente toxicidad hepática, aunque este efecto es poco frecuente y rara vez requiere el cese de la medicación antituberculosa en niños (Thompson 1982; Donald 2000).

En las áreas de alta prevalencia de TBC, el tratamiento preventivo de la TBC puede ser eficaz para prevenir la infección y el posterior desarrollo de la enfermedad activa en los niños con infección por VIH. La eficacia del tratamiento preventivo, sin embargo, puede estar limitada por las dificultades de cumplimiento, los eventos adversos y las implicaciones de costo. Su eficacia se debe establecer claramente y equilibrar contra la aparición de estos eventos; por lo tanto, se llevó a cabo una revisión sistemática para examinar la efectividad y la seguridad del tratamiento preventivo de la TBC para la tuberculosis en niños con infección por VIH.

Objetivos

El objetivo primario de esta revisión fue determinar la efectividad del tratamiento preventivo de la TBC para reducir la tuberculosis en niños con infección por VIH. Los objetivos secundarios fueron investigar la repercusión del tratamiento preventivo sobre la mortalidad, sobre la incidencia de la infección por M. tuberculosis farmacorresistente, y la incidencia de eventos adversos.

Métodos

Criterios para la valoración de los estudios para esta revisión

Tipos de estudios

Sólo se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) en los cuales los participantes habían sido asignados al azar a tratamiento preventivo para la TBC y a placebo o a regímenes alternativos de tratamiento preventivo para la TBC.

Tipos de participantes

Se incluyeron niños con infección por VIH menores de 13 años, que actualmente no tenían TBC. Los niños podían haber tenido pruebas cutáneas de la tuberculina (PCT) positivas o negativas. No se excluyeron los niños que recibían TARGA.

Tipos de intervenciones

Grupo de la intervención: cualquier fármaco antituberculoso o combinación de fármacos

Grupo de comparación: placebo inactivo, fármaco alternativo para la tuberculosis o combinación de fármacos o ningún tratamiento preventivo

Tipos de medida de resultado

La medida de resultado primaria era la incidencia de tuberculosis definitiva y probable. La TBC definitiva se definió mediante una identificación microbiológica o histológica de M. tuberculosis. El diagnóstico de TBC probable se basó en una combinación de signos y síntomas clínicos característicos, la prueba cutánea de la tuberculina, una radiografía de tórax, antecedentes de contacto directo con TBC y una respuesta documentada al tratamiento antituberculoso.

Las medidas de resultado secundarias incluyeron:

  • Incidencia de muerte;

  • Incidencia de farmacorresistencia en los casos confirmados mediante cultivo;

  • La incidencia de los efectos farmacológicos adversos que llevan a la interrupción del tratamiento.

Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios

Ver: Estrategia de búsqueda exhaustiva del Grupo Cochrane de SIDA/VIH

Búsquedas electrónicas

Se realizó una búsqueda exhaustiva de las siguientes bases de datos electrónicas el 23 de marzo de 2007 y, nuevamente, el 28 de febrero de 2008: El Registro Cochrane de Ensayos Controlados (CENTRAL/CCTR), el Registro Especializado del Grupo Cochrane de SIDA/VIH, MEDLINE/PubMed, EMBASE y AIDSearch para ECA de quimioprofilaxis en niños con infección por VIH. Se utilizaron filtros metodológicos estandarizados de gran sensibilidad para identificar los ECA y la infección por VIH/SIDA, como se indica en el Manual Cochrane del Revisor (Higgins 2006). Además, se utilizaron los siguientes términos específicos para la estrategia de búsqueda: (tuberculosis) AND (preventive therapy OR chemoprophylaxis OR prophylaxis). Cuando era posible, la búsqueda se limitó a una edad de < 13 años, desde 1980 hasta la fecha. No hubo restricciones de idioma en la búsqueda. Se utilizó una estrategia de búsqueda idéntica para todas las bases de datos electrónicas. Ver Tabla 1para la estrategia de búsqueda completa.Ver Tabla 1

Búsquedas manuales

La estrategia de búsqueda anterior se complementó con una búsqueda manual en las listas de referencias de los artículos relacionados identificados y los artículos de revisión relevantes. Además de los resúmenes de congresos buscados electrónicamente a través de AIDSearch, se llevó a cabo una búsqueda manual de las actas o los resúmenes de los siguientes congresos internacionales: The International Union Against Tuberculosis and Lung Disease World Congress (IUATLD), The American Thoracic Society International Congress (ATS) y The European Respiratory Society World Congress (ERS). Se estableció contacto con los investigadores de los ensayos identificados y con otros expertos en contenido para solicitar información sobre cualquier ensayo adicional que pueda no haberse incluido en las bases de datos electrónicas o presentado en los congresos, ya sea que éstos estén completos, publicados o no publicados, o en curso. Se accedió al portal de búsqueda de la OMS (www.who.int/trialsearch/) el 5 de febrero de 2008 para buscar ensayos registrados relevantes. Se estableció contacto con los autores de estudios en curso en busca de datos no publicados relevantes. También se analizaron editoriales relevantes, revisiones no Cochrane, opiniones de expertos y cartas al editor para obtener estudios adicionales pertinentes o datos inéditos.

Obtención y análisis de los datos

Selección de los estudios

Dos autores (DG y HZ) analizaron, de forma independiente, la elegibilidad de los estudios identificados por la estrategia de búsqueda. Los estudios se incluían si cumplían con los criterios de elegibilidad especificados anteriormente. No les ocultaron a los autores que evaluaban la elegibilidad de los estudios los nombres de los investigadores de ensayos o sus instituciones, las revistas de publicación y los resultados del estudio. Cuando un revisor había escrito un estudio incluido, un autor independiente ayudó tanto en la extracción de los datos como en la evaluación de la calidad metodológica de ese estudio.

Extracción y manejo de los datos

DG y un autor independiente extrajeron los datos del estudio incluido en esta revisión, dado que los otros dos autores fueron coinvestigadores de este estudio. Se diseñaron formularios para la extracción de datos y para la solicitud de información adicional a los investigadores de los estudios. En el formulario de extracción de datos se registraron los siguientes datos: el título de la revisión, la referencia del estudio y el estado de publicación, la fecha de extracción y las iniciales del autor. Los datos se extrajeron bajo los siguientes subtítulos en el formulario: métodos (método de generación de la secuencia de asignación y la ocultación; cegamiento de los que reciben atención, proporcionan atención y evalúan los resultados; pérdidas durante el seguimiento y manera de manejarlas, aprobación ética y consentimiento); participantes (criterios de inclusión y exclusión, número de pacientes asignados al azar, contexto); intervenciones (tratamiento asignado y régimen de dosificación, duración del tratamiento, grado de cumplimiento con el tratamiento); resultados (tuberculosis, mortalidad, eventos adversos que provocan la interrupción del tratamiento, cultivos farmacorresistentes); resultados de los estudios (número de participantes con el evento y número total en ese brazo del estudio para los resultados dicotómicos; desviación media y estándar y número total de participantes para los resultados continuos) y otras notas. Se estableció contacto con los investigadores de los estudios en busca de una aclaración sobre la metodología.

Evaluación de la calidad metodológica de los estudios incluidos

DG y un revisor independiente evaluaron de forma independiente la calidad metodológica del estudio incluido. Se evaluaron los siguientes puntos:

  • La adecuación de la generación de la secuencia de asignación y la ocultación de la asignación para prevenir el sesgo de selección;

  • La presencia o la ausencia de cegamiento del participante y el proveedor para reducir el sesgo de realización;

  • El método de evaluación de los resultados: si se utilizó el mismo método de evaluación en ambos grupos y la presencia o la ausencia de cegamiento del asesor en la prevención del sesgo de detección;

  • El sesgo de desgaste al considerar el porcentaje de participantes incluidos en los análisis finales y la descripción de los participantes no incluidos. También se examinó si se llevó a cabo o no un análisis del tipo intención de tratar (intention to treat analysis).

El desacuerdo entre los dos autores que evaluaban la elegibilidad y la calidad de los ensayos se resolvió mediante discusión y al obtener mayor información del estadístico del estudio.

Análisis de los datos

El efecto de la intervención en comparación con el control sobre el tiempo transcurrido hasta el evento (mortalidad y TBC en desarrollo) se evaluó con cocientes de riesgos instantáneos (intervalo de confianza del 95%). Los errores estándar se infirieron a partir de los intervalos de confianza informados mediante las transformaciones de registros necesarias.

Los datos faltantes de los abandonos de participantes fueron abordados por un análisis del tipo intención de tratar (intention to treat analysis). No se realizó un metanálisis, ya que sólo se incluyó un estudio en la revisión.

Resultados

Descripción de los estudios

Ver: Características de los estudios incluidos; Características de los estudios en curso.

Resultados de la búsqueda
MEDLINE/Pubmed obtuvieron 2156 registros, CENTRAL 45, EMBASE 109 y AIDSearch 226 en total. Existieron algunas superposiciones entre las referencias recuperadas en cada base de datos. Fue elegible una referencia para la inclusión en la revisión. Se verificó que los estudios del tratamiento preventivo de TBC en adultos con infección por VIH incluyeran a personas < 13 años. Todos los estudios en adultos tenían criterios claros que excluían a los niños < 13 años.

Estudio incluido
Se incluyó un ensayo (n=277) (Zar 2007). Éste era un ensayo aleatorio, controlado con placebo, prospectivo realizado en dos centros de atención terciaria en Ciudad del Cabo, Sudáfrica. Los participantes se describen en la tabla de estudios incluidos.
Los niños fueron asignados al azar a recibir profilaxis con cotrimoxazol e INH/placebo a diario o tres veces por semana los lunes, miércoles y viernes. La dosis de INH fue de 10 mg/kg/día con una variabilidad de 8 a 12 mg/kg dependiendo de si se requería medio o un cuarto de comprimido. Los comprimidos de placebo fueron idénticos en apariencia a los comprimidos de INH. La dosis del cotrimoxazol fue de 5 mg/kg/dosis del componente de trimetoprima. El cotrimoxazol se administró hasta los 12 meses de edad, a partir de entonces se siguió en los niños con enfermedad de categoría clínica B o C del CDC, en los niños con inmunosupresión grave (recuento de CD4 < 15% del recuento total de linfocitos) y en los niños que tuvieron episodios previos de neumonía por Pneumocystis jirovecii. El resultado primario fue la mortalidad y los resultados secundarios fueron la incidencia de TBC probable o confirmado y la TBC farmacorresistente. Los niños se clasificaron como con tuberculosis confirmada si tenían un cultivo positivo para M. tuberculosis. La TBC pulmonar probable se diagnosticó cuando la radiografía de tórax indicaba TBC (linfadenopatía, patrón miliar, efusión pleural, compresión bronquial o infiltrado parenquimatoso) y el niño tenía al menos uno de los siguientes: un resultado positivo de la prueba cutánea de la tuberculina, antecedentes de contacto directo con TBC, pérdida de peso o dificultad para aumentar de peso dentro de los tres meses anteriores o un resultado positivo de la prueba de frotis para los bacilos acidorresistentes. El diagnóstico de la TBC probable estaba sujeto a la revisión independiente por un investigador cegado.
El estudio recibió la aprobación ética de los comités de investigación y ética de la University of Cape Town y la Stellenbosch University, Sudáfrica.

Estudios en curso
Hay dos estudios en curso registrados con el Registro de Ensayos Clínicos Internacionales de la Organización Mundial de la Salud (Zar, Madhi). La intervención en ambos estudios es isoniazida en comparación con placebo. Actualmente, el estudio de Zartodavía está reclutando participantes e incluye sólo a niños con TARGA. El estudio de Madhiincluye a niños con exposición perinatal al VIH, niños infectados por VIH y niños no infectados por VIH. La mayoría de los niños todavía no recibirá TARGA. El estudio de Madhise ha interrumpido recientemente. Los datos se considerarán para la inclusión en esta revisión cuando estén disponibles.

Riesgo de sesgo en los estudios incluidos

Generación de la secuencia de asignación
La generación de la secuencia de asignación se llevó a cabo con las listas de asignación al azar bloqueadas variables preparadas por el estadístico del ensayo y enviadas a cada farmacéutico del sitio del ensayo en un sobre opaco cerrado.

Ocultación de la asignación
Durante el reclutamiento, la enfermera del estudio asignó números de estudio secuenciales a los participantes. A continuación, fueron asignados secuencialmente a un grupo de tratamiento por el farmacéutico según la lista preparada.

Cegamiento
Los participantes, los cuidadores, los prestadores de atención sanitaria y los evaluadores de resultado fueron cegados a la asignación al azar. El revisor independiente de los diagnósticos de TBC probable también se cegó al brazo de asignación al azar.

Seguimiento y exclusiones
Fue asignado al azar un total de 277 participantes; 139 en el grupo de intervención y 138 en el grupo de placebo. Catorce niños fueron excluidos del análisis, siete en cada grupo; se excluyeron cinco en cada grupo porque se encontraron niños que eran VIH negativos y dos en cada grupo se perdieron durante el seguimiento antes de la primera visita. Por consiguiente, se incluyeron 263 participantes en el análisis: 132 en el brazo de intervención y 131 en el brazo de placebo.

Se realizó un seguimiento de los niños cada cuatro semanas durante los seis primeros meses, luego cada seis semanas durante los seis meses siguientes y luego cada dos o tres meses a partir de entonces. Se planificó el seguimiento durante dos años. sin embargo, el brazo de placebo se finalizó temprano por la recomendación de la Junta de Supervisión de la Seguridad de Datos (DSMB) sobre la base de los análisis provisionales. El análisis se describe como un análisis del tipo intención de tratar (intention to treat analysis). Todos los pacientes fueron analizados en el grupo al cual fueron asignados al azar. Sin embargo, se excluyeron 14 pacientes que fueron asignados al azar. Diez niños, cinco en cada grupo, fueron excluidos porque se halló que no estaban infectados por VIH. Esta exclusión tiene poca probabilidad de introducir sesgo. Cuatro niños, dos en cada grupo, fueron excluidos de inmediato después de la asignación al azar por no recibir seguimiento alguno. Esta exclusión tiene la posibilidad de introducir sesgo, pero dado que el número de personas excluidas es tan pequeño, el sesgo es sumamente improbable.

Efectos de las intervenciones

Incidencia de TBC
En términos generales, el 7% (18 de 263 niños) tenía tuberculosis. La incidencia fue inferior en el grupo de INH que en el grupo de placebo, 4% (5 de 132 niños) versus 10% (13 de 131 niños). En este estudio, el tratamiento preventivo disminuyó las perspectivas de contraer tuberculosis definitiva o probable en un 72% (cociente de riesgos instantáneos 0,28; IC del 95%: 0,10 a 0,77), Figura 1. Este efecto fue evidente para ambos regímenes de dosificación de 10 mg/kg de isoniazida administrada a diario o tres veces por semana.

No se evaluó la influencia del TARGA en la incidencia de TBC dado que había demasiado pocos niños con TARGA durante el reclutamiento para una evaluación significativa (23 de 263 niños).

Mortalidad
La tasa de mortalidad global fue del 12% (32 muertes en 263 niños). La mortalidad fue inferior en el grupo de INH que en el grupo de placebo, 8% (11 de 132 niños) versus 16% (21 de 131 niños). El tratamiento preventivo redujo la mortalidad en un 54% (cociente de riesgos instantáneos 0,46; IC del 95%: 0,22 a 0,94), Figura 2. Este efecto fue evidente para ambos regímenes de dosificación de 10 mg/kg de isoniazida administrada a diario o tres veces por semana.

TBC farmacorresistente
Cinco casos de TBC se confirmaron por cultivo. Todos los aislados de M. tuberculosis fueron sensibles a los fármacos antituberculosos, incluida la isoniazida.

Eventos adversos
Hubo cinco (4%) eventos con toxicidad de grado 3 ó 4 en el grupo de INH y ocho (6,1%) en el grupo de placebo. Dos eventos fueron aumentos en los niveles sanguíneos de alanina transaminasa, ambos en el grupo de placebo, y 11 fueron eventos hematológicos, incluidas neutropenia, trombocitopenia o anemia.

Discusión

En las áreas de alta prevalencia de TBC y VIH, la prevención de la infección y enfermedad por TBC en niños con infección por VIH es una intervención de salud pública importante. La prevención es particularmente relevante en las áreas donde el TARGA no se encuentra ampliamente disponible. Hasta la fecha, ha habido sólo un ECA publicado del tratamiento preventivo de la TBC en niños con infección por VIH (Zar 2007). La gran mayoría de los participantes en este ensayo no recibía TARGA, lo que refleja el acceso limitado y la falta de asequibilidad en ese momento. Este ensayo mostró una reducción significativa en la incidencia de TBC y muerte en los niños con infección por VIH que recibían profilaxis con isoniazida durante un período mediano de 5,7 meses (rango de cuartil medio 2,0 a 9,7 meses). El efecto protector adicional de la profilaxis con cotrimoxazol concomitante tiene poca probabilidad de haber desempeñado una función en estos resultados, ya que todos los niños estaban recibiendo profilaxis independientemente del estado de asignación al azar.

Los resultados de este estudio fueron diferentes en varias áreas de la revisión en adultos. Primero, la isoniazida tuvo un efecto protector mayor sobre la TBC infantil, ya que disminuyó las perspectivas de desarrollar TBC probable o definitiva en un 72%. Este efecto es mayor que la reducción del 36% en el riesgo de enfermedad activa general y la reducción del 60% en los adultos con prueba de PPD positiva de la revisión en adultos (Woldehanna 2004). El efecto en los niños fue el mismo independientemente del estado del PPD, lo que probablemente refleja la insensibilidad de la prueba de PPD en los niños con infección por VIH o la eficacia del tratamiento preventivo para la TBC primaria. Segundo, la isoniazida tuvo un efecto significativo sobre la mortalidad por todas las causas, ya que redujo el riesgo de muerte en un 54% en contraste con la ausencia de efecto sobre la mortalidad en los adultos con infección por VIH.

Existen varias cuestiones que requieren estudio adicional. La duración del efecto protector de la INH es incierta, ya que se realizó un seguimiento de los niños durante una mediana de 5,7 meses en el momento del análisis. Se necesita información sobre el seguimiento a largo plazo de los niños con infección por VIH que reciben el tratamiento preventivo de la TBC.

El TARGA es eficaz para reducir el riesgo de TBC y muerte en los niños infectados por VIH, pero reduce el riesgo al nivel de los niños no infectados por VIH. Este estudio no pudo evaluar el efecto de la profilaxis con INH sobre los niños con infección por VIH que recibían TARGA, y a partir de la investigación actualmente disponible, no pudo responderse el interrogante de si estos niños que viven en un área con alta prevalencia de TBC deben recibir el tratamiento preventivo de la TBC.

No existen datos sobre la eficacia de otros regímenes de tratamiento preventivo. El único estudio disponible investigó el tratamiento con isoniazida utilizada a diario o tres veces por semana. El efecto fue comparable entre ambos regímenes de dosificación. Los estudios en adultos también incluían el tratamiento preventivo con combinaciones de fármacos, pero los efectos adversos que provocaron la interrupción del tratamiento fueron más comunes en los participantes que utilizaban tratamiento con varios fármacos que en los que utilizaban isoniazida sola.

Aunque todos los casos de TBC definitiva en el estudio incluido fueron sensibles a los fármacos antituberculosos, incluida la isoniazida, se necesitan datos a largo plazo sobre los efectos de la profilaxis sobre la sensibilidad de M. tuberculosis.

No se conocen los efectos del tratamiento preventivo de la TBC en las áreas de prevalencia baja de TBC y se necesitan estudios adicionales.

Actualmente, existen estudios en curso del tratamiento preventivo de la TBC en niños con infección por VIH que reciben TARGA. Los resultados de estos estudios se incluirán en esta revisión cuando se encuentren disponibles.

Conclusiones de los autores

Implicaciones para la práctica

La profilaxis con isoniazida tiene un efecto protector significativo sobre la incidencia de TBC y muerte en niños con infección por VIH que no reciben TARGA; sin embargo, no existen investigaciones actualmente disponibles que evalúen los efectos de la profilaxis con isoniazida sobre los niños con infección por VIH que reciben TARGA. Tampoco se ha publicado información sobre la duración de la protección, los efectos a largo plazo de la profilaxis y los efectos de la profilaxis en las áreas de prevalencia baja de TBC. En los niños con infección por VIH que no reciben TARGA y que viven en áreas de alta prevalencia de TBC, la INH se debe considerar como una estrategia preventiva primaria.


Implicaciones para la investigación

Se necesitan ensayos que evalúen los efectos de la profilaxis en los niños con infección por VIH que reciben TARGA y que viven en áreas de prevalencia baja de TBC. También se necesitan ensayos que evalúen los efectos a largo plazo de la profilaxis de la tuberculosis para evaluar de manera más adecuada la duración del beneficio en diferentes contextos clínicos.


Agradecimientos

Programa de tutoría de VIH/SIDA, Centro Cochrane Sudafricano (South African Cochrane Centre)
Beca del Cochrane Child Health Field

Datos y análisis

Comparación 1:Isoniazida versus placebo

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

4 Cociente de riesgos instantáneos de muerte

1

Cociente de riesgos instantáneos (efectos aleatorios, IC del 95%)

Totales no seleccionados

5 Cociente de riesgos instantáneos de incidencia de TBC

1

Cociente de riesgos instantáneos (efectos aleatorios, IC del 95%)

Totales no seleccionados



Novedades

Última actualización evaluada: 27 febrero 2008

Fecha

Evento

Descripción

11 noviembre 2008

Se realizaron correcciones

La revisión se adaptó al nuevo formato.



Antecedentes

Primera publicación del protocolo: Número 1, 2007
Primera publicación de la revisión: Número 1, 2009

Fecha

Evento

Descripción

21 marzo de 2006

Se requirió una nueva cita y las conclusiones han sido modificadas

Modificación importante



Contribuciones de los autores

DG fue el autor principal. DG y HZ realizaron la búsqueda y analizaron la elegibilidad de los estudios identificados. DG, HZ y MCOT evaluaron la calidad metodológica de los estudios incluidos. Todos los autores examinaron críticamente el manuscrito antes de su presentación.

Declaraciones de interés

Dos de los revisores realizaron un ECA sobre los efectos de la profilaxis con isoniazida en niños con infección por VIH. Cuando se examinó este estudio, el mentor de revisión del Centro Cochrane Sudafricano ayudó en la extracción de datos y la evaluación de la calidad metodológica como autor independiente, lo cual evitó todo tipo de sesgo potencial.

Fuentes de financiación

Recursos internos

  • No sources of support supplied

Recursos externos

  • HIV/AIDS mentoring programme, South African Cochrane Centre, South Africa.

Información de contacto

Authors: Diane M Gray1, Heather Zar2, Mark Cotton3


1Groote Schuur Hospital, G25 HIV/AIDS Paediatric Service, , Cape Town, South Africa

2University of Cape Town, 5th floor ICH Building, Department of Paediatric Pulmonology, School of Child and Adolescent Health, Red Cross Childrens Hospital, Klipfontein Road, Rondebosch, Capre Town, South Africa

3Tygerberg Children's Hospital, Children's Infectious Diseases Clinical Research, J8 Tygerberg Children's Hospital, Francie van Zijl Drive, Tygerberg, South Africa

Contact: Diane M Gray1 dgray@ich.uct.ac.zagraysteven@mweb.co.za. Editorial group: Cochrane HIV/AIDS Group (HM-HIV)

Referencias

( * indicates the major publication for the study)

Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Zar 2007 {published data only}

Zar HJ, Cotton MF, Strauss S, Karpakis J, Hussey G, Schaaf HS, et al. Effect of isoniazid prophylaxis on mortality and incidence of tuberculosis in children with HIV: randomised controlled trial. Lancet 2007; 334: 136-42.

References to ongoing studies

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Tablas

Características de los estudios

Características de los estudios incluidos [ordenados por ID del estudio]

Zar 2007

Methods

277 individuals randomised by variable blocked randomisation lists prepared by the study statistician. Randomisation was stratified for site and previous cotrimoxazole usage. Blinding: study investigator, providers, participants.

Participants

HIV infected children attending two tertiary healthcare centres in Cape Town, South Africa

Inclusion criteria:

Ages >8 weeks
Weight >2.5 kg
Access to transport
Informed written consent from parent or legal guardian

Exclusion criteria:

Chronic diarrhoea
Current use of or need for INH prophylaxis
Previous hypersensitivity to INH or sulphur-containing drugs
Haemoglobin <70 g/L
Neutorphil count <400 cell/uL
Platelet count <50 000 x 10/L
Non-reversible renal failure

Interventions

Intervention: Isoniazid (100-mg tablets)
Dose: 10 mg/kg/dose with a variablity of 8 to 12 mg/kg depending on whether a quarter or half tablet was required
Frequency: Randomised to daily or three days a week Monday, Wednesday and Friday

Control: Placebo tablets identical in appearance to isoniazid tablets
Frequency: Randomised to daily or three days a week, Monday, Wednesday, and Friday

Cotrimoxazole (5 mg/kg/dose of the trimethoprim component): Given to all children <12 months of age and to those older with clinical CDC category B or C disease, in those with severe immunological impairment (CD4 count of <15% of total lymphocyte count), or in those with previous episode of P. jirovecii pneumonia
Frequency: daily or three times a week dose, as per randomisation

Duration: The study was planned to run for two years; however, the placebo arm was terminated early on the recommendation of the DSMB on the basis of the results of interim analyses

Outcomes

Primary outcome:
Mortality

Secondary outcomes:
Incidence of confirmed or probable TB

Notes

Adverse events were graded 1 to 4 according to the toxicity criteria of the National Institutes of Health's division of AIDS (DAIDS). Grade 3 and 4 events were reported.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate



Characteristics of ongoing studies [ordered by study ID]

Madhi

Trial name or title

A Randomized, Double Blind, Placebo Controlled Trial to Determine the Efficacy of Isoniazid (INH) in Preventing Tuberculosis Disease and Latent Tuberculosis Infection Among Infants With Perinatal Exposure to HIV

Methods

Participants

Ages: 91 days to 120 days

Inclusion criteria:

Mother is HIV infected. Hard copy documentation of the mother's HIV infection is unnecessary if a positive DNA PCR from her infant is available
Received Bacille Calmette-Guerin (BCG) vaccine up to and including the 30th day of life and at least 90 days prior to study entry
Able to complete all study requirements
Normal truncated Denver Developmental Test for peripheral neuropathy at study entry
Normal deep tendon reflexes and muscle bulk, tone, and strength at study entry
Plan to live in the study area for at least 4 years

Exclusion criteria:

Previous diagnosis of TB infection
Previous receipt of INH
Contact with a known acid-fast bacilli (AFB) sputum smear or culture-positive case of TB before study entry
Current acute or recurrent (3 or more prior episodes) lower respiratory tract disease
Chronic persistent diarrhea
Significant drop in weight or failure to gain weight appropriately during a 2- to 3-month period
Contraindications for use of INH or SMX/TMP
Require certain medications
Known or suspected immune system diseases other than HIV
Current or previous diagnosis of or treatment for cancer
Current immunosuppressive therapy greater than 1 mg/kg/day of prednisone or equivalent
Anticipated long-term oral or intravenous corticosteroid therapy (greater than 3 weeks). Those receiving nonsteroidal anti-inflammatory agents and inhaled corticosteroids are not excluded
Grade 3 or greater AST/SGOT, ALT/SGPT, ANC, hemoglobin, platelet count, rash, neuropathy, or myopathy at screening
Any grade 4 clinical or laboratory toxicity within 14 days prior to study entry
Other acute or chronic conditions that, in the opinion of the investigator, may interfere with the study

Interventions

Isoniazid and cotrimoxazole versus placebo and cotrimoxazole

Outcomes

Primary outcome measures:

Time from randomisation to development of TB disease or death among HIV-infected children (time frame: at week 96)

Time from randomisation to development of TB infection or death among perinatally exposed, HIV-uninfected children (time frame: at week 96)

Secondary outcome measures:

Time from randomisation to development of TB infection, and time from randomization to development of TB disease among HIV-infected and perinatally exposed, HIV-uninfected children (time frame: at week 96 and week 192)

Time from randomisation to death among HIV-infected and perinatally exposed, HIV-uninfected children (time frame: at week 96 and week 192)

Population pharmacokinetics (PK) model of INH among HIV-infected and perinatally exposed, HIV-uninfected children at 2 dosing interval time points on 2 separate occasions (at Cape Town and Durban only) (time frame: throughout study)

Time from randomisation to development of TB infection among HIV-infected children (time frame: at week 96)

Time from randomisation to AIDS-defining illness or death among HIV-infected children (time frame: at week 96 and week 192)

Time from randomization to development of TB disease among perinatally exposed, HIV-uninfected children (time frame: at week 96)

Time from randomization to new first grade 3 or higher sign or symptom (time frame: throughout study)

Starting date

March 2006

Contact information

Shabir Madhi, MD University of the Witwatersrand

George McSherry, MD UMD - New Jersey Medical School

Charles D. Mitchell, MD University of Miami

Notes

Alternative ID: PACTG1041
Currently recruiting

Clinical trial registry ID:
NCT00080119



Zar

Trial name or title

Isoniazid prophylaxis with concomitant cotrimoxazole in HIV-infected children

Methods

Participants

Ages: 8 weeks to 15 years

Inclusion criteria:

HIV-infected children
Resident in Cape Town
Informed consent obtainable
Weight >2.5 kg
Access to transport
HAART use for not less than 2 months but not more than 12 months with no significant demonstrated toxicity and with good adherence

Interventions

Isoniazid versus placebo
Cotrimoxazole

Both either three times a week or daily

Outcomes

Primary outcome measures:
TB incidence

Mortality

Secondary outcome measures:
Intercurrent infections

Adherence

Adverse events

Antimicrobial resistance

Starting date

Jan 2003

Contact information

Heather J Zar, MD PhD 27216585350 hzar@ich.uct.ac.za

Contact: Mark Cotton, MD PhD 27219384219 mcot@sun.ac.za

Notes

Currently recruiting

Clinical trial registry ID:
NCT00330304



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Figuras

Analysis 1.4

Comparison 1 Isoniazid versus placebo, Outcome 4 Hazard ratio death.


Analysis 1.4


Analysis 1.5

Comparison 1 Isoniazid versus placebo, Outcome 5 Hazard ratio TB incidence.


Analysis 1.5