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Antihistamínicos H1 para el tratamiento de la anafilaxia con y sin shock

Sheikh A, ten Broek VM, Brown SGA, Simons FER
Fecha de la modificación más reciente: 04 de noviembre de 2006
Fecha de la modificación significativa más reciente: 04 de noviembre de 2006

Esta revisión debería citarse como: Sheikh A, ten Broek VM, Brown SGA, Simons FER. Antihistamínicos H1 para el tratamiento de la anafilaxia con y sin shock (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

La anafilaxia es una reacción alérgica sistémica aguda, que puede ser potencialmente mortal. Los antihistamínicos H1 se usan con frecuencia como un tratamiento adyuvante al tratamiento de la anafilaxia.

Objetivos

Evaluar los beneficios y daños de los antihistamínicos H1 en el tratamiento de la anafilaxia.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials)(CENTRAL), (The Cochrane Library), MEDLINE (1966 hasta junio 2006);EMBASE (1966 hasta junio 2006); CINAHL (1982 hasta junio 2006) y en ISI Web of Science (1945 hasta junio 2006). También se estableció contacto con compañías farmacéuticas y expertos internacionales en anafilaxia con el objeto de localizar el material no publicado.

Criterios de selección

Ensayos controlados aleatorios y cuasialeatorios que comparaban antihistamínicos H1 con placebo y ninguna intervención.

Recopilación y análisis de datos

Dos autores evaluaron de forma independiente los artículos para la inclusión.

Resultados principales

No se encontraron estudios que cumplieran los criterios de inclusión.

Conclusiones de los autores

En base a esta revisión, no se pueden hacer recomendaciones para la práctica clínica. Se necesitan ensayos controlados aleatorios, aunque es probable que sea difícil diseñarlos y ejecutarlos.

Esta revisión debería citarse como:
Sheikh A, ten Broek VM, Brown SGA, Simons FER Antihistamínicos H1 para el tratamiento de la anafilaxia con y sin shock (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Antihistamínicos H1 para el tratamiento de la anafilaxia

La anafilaxia es una urgencia rara, pero potencialmente mortal. Las pruebas del Reino Unido sugieren que la incidencia podría estar en aumento rápidamente. Los factores desencadenantes comunes de la anafilaxia incluyen una variedad de alimentos, fármacos y venenos de insectos.

Los antihistamínicos H1 se usan con frecuencia para el tratamiento de urgencia de la anafilaxia, aunque las pruebas que sustentan este tratamiento son poco claras. Por lo tanto, se realizó una revisión sistemática de la bibliografía, mediante la búsqueda en bases de datos claves de material de alta calidad publicado y no publicado sobre este tema; además, se estableció contacto con expertos en esta área y con compañías farmacéuticas relevantes.

Las búsquedas no lograron recuperar ningún ensayo controlado aleatorio sobre este tema. Se concluye que no existen pruebas de los ensayos controlados aleatorios para apoyar el uso de los antihistamínicos H1 en el tratamiento de urgencia de la anafilaxia.


ANTECEDENTES

La anafilaxia se describe como una reacción alérgica sistémica aguda, potencialmente mortal, con muchos factores desencadenantes posibles, que incluyen alimentos, venenos de insectos, fármacos, anestésicos, goma de látex y ejercicios (Brown 2001; Brown 2004a; Kemp 2002; Lieberman 2003; Sampson 2005; Simons 2002). Ahora ocurre comúnmente en la comunidad así como en los establecimientos de asistencia sanitaria (Simons 2002). Se ha logrado avanzar hacia una definición clínica universalmente aceptable de la anafilaxia como "una reacción alérgica grave de rápida aparición que puede causar la muerte" (Sampson 2006). Históricamente, se la ha definido automáticamente como una reacción de hipersensibilidad que incluye la liberación de mediadores de los mastocitos y los basófilos después de la interacción entre el alergeno y la inmunoglobulina E (IgE) unida a la célula, y se ha distinguido de las reacciones anafilactoides, que incluyen IgE no mediada o incluso la liberación no inmune de los mediadores. En la actualidad, esta distinción mecanicista se utiliza rara vez, ya que se sabe que el cuadro clínico y el tratamiento de la anafilaxia son similares independientemente de los factores desencadenantes o de los mecanismos fisiopatológicos (Kemp 2002; Lieberman 2003)).

La anafilaxia no es una enfermedad notificable y, como tal, se desconoce la verdadera tasa de incidencia de todos los factores desencadenantes (Bohlke 2004; Helbing 2004; Klein 1995; Lieberman 2006; Neugut 2001; Peng 2004). Los datos sobre la epidemiología de la anafilaxia en la población general son escasos y se ven influenciados por definiciones usadas, cuestiones de codificación y errores de clasificación. Un estudio de la anafilaxia basado en la población, que utilizó datos recopilados a mediados de la década de 1980 y posiblemente antes del aumento marcado de la prevalencia de las enfermedades alérgicas, calculó una tasa de incidencia anual de 30/100.000 personas año y planteó la preocupación de que con frecuencia, la anafilaxia no es reconocida por pacientes y médicos (Yocum 1999). En otros estudios recientes de la anafilaxia causada por una variedad de factores desencadenantes, que ocurrieron en la comunidad, se presentaron en un servicio de urgencias, o ambos, las tasas de incidencia variaron de cerca de 8 a 11/100.000 personas año a tanto como 590 por 100.000 personas año. Existen variaciones considerables en las tasas de incidencia de la anafilaxia con la edad. Los ingresos codificaron como punto máximo de anafilaxia en los neonatos menores de un año, con un segundo punto máximo en el grupo etario de 20 a 60 años (Sheikh 2001). La anafilaxia causada por los cuatro factores desencadenantes más frecuentes (alimentos, venenos de insectos, fármacos y goma de látex) puede afectar a más del 1% de la población general (Neugut 2001). Existen variaciones considerables en la etiología de la anafilaxia según la edad (Alves 2001; Brown 2003)); los alimentos predominan en los niños, mientras que los fármacos y los aguijones de insectos predominan en los adultos.

Los síntomas y signos cutáneos, que incluyen la urticaria generalizada, el angioedema, el rubor y el prurito son las manifestaciones más frecuentes de la anafilaxia, y se presentan en cerca de un 90% de los individuos, seguidas de los síntomas respiratorios en el 70% de los casos y de los síntomas digestivos en el 40%. La hipotensión, que se manifiesta como mareo, shock y pérdida de la conciencia o ambos, ocurre en sólo 10% a 30% de individuos con anafilaxia (Brown 2001; Brown 2004a; Kemp 2002; Lieberman 2003; Simons 2002). El reconocimiento del amplio espectro de síntomas y signos en la anafilaxia y del proceso continuo de los síntomas y signos se ha enfatizado (Sampson 2005)).

La evolución de la anafilaxia en el tiempo es generalmente rápida. Los síntomas y signos a menudo aparecen en 5 a 30 minutos de exposición al factor desencadenante, aunque en ocasiones no se desarrollan por varias horas. La anafilaxia puede ser mortal en el término de 5 a 30 minutos (Pumphrey 2000). Si bien pueden ocurrir reacciones prolongadas y bifásicas (fase retardada), la frecuencia con la que tales reacciones ocurren aún es incierta debido a cuestiones metodológicas que giran alrededor de los estudios existentes; aquellos estudios que informen tasas altas (hasta un 25%) provienen de grupos sumamente seleccionados con reacciones particularmente severas, mientras que aquellos que informen tasas bajas (menos del 2%) son retrospectivos, con potencial para la falta de información (Brazil 1998; Douglas 1994; Lee 2000; Sampson 1992; Smit 2005; Stark 1986)). Clínicamente, puede ser difícil distinguir reacciones bifásicas (recurrentes) verdaderas de reacciones severas prolongadas en casos en los que, de hecho, una recurrencia evidente representa el desenmascaramiento de una reacción en curso cuando el tratamiento previo de adrenalina ha desaparecido.

El diagnóstico de la anafilaxia se basa principalmente en los antecedentes y los hallazgos físicos en el momento del evento. Las pruebas de laboratorio disponibles para apoyar el diagnóstico han demostrado ser algo desalentadoras en la práctica clínica. Los niveles de histamina plasmática transitoriamente elevados mayores a 10nmol/l se correlacionan con la severidad y la persistencia de las manifestaciones cardiopulmonares o las manifestaciones gastrointestinales. Sin embargo, debido a que la histamina tiene que medirse en un período de una hora del inicio de un episodio de anafilaxia, y no es estable durante el manejo habitual (Lin 2000), esta prueba se utiliza rara veces. La identificación de un nivel elevado de triptasa sérica (mayor a 15ng/ml) en 12 horas (preferentemente en 1 a 3 horas) de la aparición de un episodio se usa en forma más generalizada como una prueba confirmativa. El ensayo para la cantidad total de triptasa sérica disponible en los laboratorios hospitalarios mide la triptasa alfa que es secretada constitutivamente por mastocitos, así como el triptasa madura, que es liberada después de la activación de mastocitos en la anafilaxia, y por lo tanto, los niveles totales de triptasa sérica se encuentran a menudo dentro de los límites normales en los pacientes con anafilaxia clínicamente confirmada (Lee 2000). Las mediciones de triptasa sérica total pueden ser más útiles que las mediciones simples (Brown 2004b)).

La anafilaxia es menos reconocida y menos diagnosticada, tanto en los pacientes que sobreviven como en los que mueren. La mitad de todos los que no sobreviven a un episodio de anafilaxia no presentan hallazgos indicativos en la autopsia (Pumphrey 2000). Los individuos mayores de 30 años tienen mayor probabilidad de experimentar anafilaxia hipotensiva, (Brown 2003) y están, por lo tanto, en mayor riesgo de muerte por anafilaxia del aguijón de insectos, que tiene al colapso cardiovascular como una característica generalmente prominente (Pumphrey 2000). En comparación, las personas que mueren de anafilaxia inducida por alimentos tienden a ser más jóvenes, presentan un patrón de reacción predominantemente respiratorio (broncoespasmo), y el asma deficientemente controlada parece ser un factor de riesgo importante para la muerte (Bock 2001; Pumphrey 2000; Sampson 1992)).

La adrenalina (epinefrina) es el tratamiento inicial de elección para la anafilaxia. Es necesario evaluar, controlar y tratar las vías respiratorias, la respiración, y la circulación del paciente. Además de la adrenalina, el oxígeno y los agonistas beta 2 inhalados se usan en el caso de las dificultades para respirar y los expansores de volumen se usan en caso de hipotensión (Simons 2004a; Walker 2003). Los antihistamínicos H1 y H2 y los esteroides también se administran como tratamientos complementarios, aunque existen pocos datos para apoyar estos usos, y en el caso de las preparaciones de antihistamínicos H1 de primera generación potencialmente sedantes, es posible que se causen daño (Brown 2006; Simons 2004b)).

Durante la anafilaxia, varios mediadores inflamatorios son liberados de los mastocitos y los basófilos. La histamina desempeña un papel fundamental en la inflamación alérgica aguda, que es una red compleja de eventos que abarcan mediadores redundantes y señales, que incluyen la triptasa, la carboxipeptidasa, el factor de activación de plaquetas, las prostaglandinas, los leucotrienos y las citocinas. Sin embargo, en una respuesta sistémica puede haber redundancia y amplificación suficientes para que las reacciones no respondan a un único antagonista mediador (Simons 2004b; Winbery 2002)).

En un intento por disminuir la respuesta alérgica y el impacto clínico de la liberación de histamina, a menudo se administran antihistamínicos H1. Estos fármacos actúan como agonistas inversos, es decir, se combinan con la forma inactiva del receptor H1 y lo estabilizan, desplazando el equilibrio hacia el estado inactivo (Simons 2004b)). Existen dos clases funcionales y principales de antihistamínicos H1: antihistamínicos de primera generación, que son sedantes, y antihistamínicos de segunda generación, que son relativamente no sedantes.


OBJETIVOS

Evaluar los beneficios y daños de los antihistamínicos H1 en el tratamiento de la anafilaxia.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Se planificó incluir ensayos controlados aleatorios y cuasialeatorios que compararan antihistamínicos H1 con placebo o ninguna intervención.

Tipos de participantes

El interés se centró en todos los pacientes (neonatos, niños y adultos; comunidad, ámbito médico/hospitalario) que experimentaban anafilaxia causada por alimentos, veneno de insectos, fármacos, anestésicos, látex, ejercicios, o cualquier otro factor desencadenante.

Tipos de intervención

El interés se centró en los estudios que incluían cualquier administración sistémica (intravenosa, intramuscular u oral) de antihistamínicos H1 por el paciente/cuidador especialista (de un niño) o médico profesional.

Se intentó analizar el uso de antihistamínicos H1 cuando eran administrados para el tratamiento de la anafilaxia aguda. Se excluyó específicamente cualquier estudio en donde el objetivo principal fuera examinar el uso de antihistamínicos H1 para la prevención de la anafilaxia, en donde el fármaco en estudio no era un antihistamínico H1, o donde la finalidad de la administración era prevenir el retorno o recurrencia de la anafilaxia. Se examina el uso de antihistamínicos H1 profilácticos en otra revisión.

Tipos de medidas de resultado

Las medidas de resultado primarias de interés fueron:

1. mejoría clínica por cualquier medida objetiva;
2. tasa de mortalidad

También se intentó incluir datos sobre las siguientes medidas de resultado secundarias:
3. tasa de hospitalización;
4. duración de la visita al servicio de urgencias;
5. duración de la estancia hospitalaria;
6. tasa de re-presentación al hospital;
7. eventos adversos iatrogénicos;
8. tasa de reacciones bifásicas/tardías/persistentes.


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Anaesthesia Group

Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL), (The Cochrane Library); MEDLINE (1966 hasta junio 2006);EMBASE (1966 hasta junio 2006); CINAHL (1982 hasta junio de 2006); y en ISI Web of Science (1945 hasta julio 2006).

No se impusieron restricciones de idioma en las búsquedas en la literatura.

Se efectuaron búsquedas en MEDLINE, mediante Ovid y el filtro Cochrane de ensayos controlados aleatorios (Higgins 2005) y las siguientes palabras clave: anafilaxia y antihistamínicos H1.

La estrategia de búsqueda completa se detalla en la Tabla 01. Esta estrategia se adaptó para la búsqueda en otras bases de datos.

Se intentaron revelar los datos publicados pertinentes adicionales, la literatura gris, los datos no publicados y la investigación en curso por:
1. desarrollo de una base de datos de los primeros y últimos autores de estudios potencialmente elegibles. Se realizaron búsquedas en el Science Citation Index-Expanded (SCI-EXPANDED, desde 1945 a junio de 2006) mediante el uso de estos nombres para estudios adicionales;
2. búsqueda en las bibliografías de los estudios identificados;
3. compilación de una base de datos de expertos internacionales en la anafilaxia (ver Tabla 02);
4. contacto con compañías farmacéuticas relevantes (ver Tabla 02);
5. búsquedas en el UK's National Research Register;
6. búsqueda en sitios web donde aparecen listas de ensayos en curso (http://clinicaltrials.gov/) y (http://www.controlledtrials.com/).


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Selección de los ensayos
Dos autores (VB, AS) revisaron independientemente los títulos y resúmenes de las búsquedas en la literatura y seleccionaron los estudios posiblemente relevantes. Estos estudios se examinaron en su totalidad y se evaluaron de acuerdo con los criterios de inclusión detallados anteriormente.

Se acordó que se resolvería cualquier desacuerdo mediante discusión entre ambos autores; en el caso de que no se llegara a un consenso, un tercer autor (ES) participaría, y en algunos casos, arbitraría, pero no fue necesario.

Extracción de los datos
Dos autores (VB, AS) se propusieron extraer los datos de forma independiente mediante una versión adecuadamente adaptada del formulario desarrollado por el Grupo Cochrane de Revisión de Anestesia (Cochrane Anaesthesia Review Group). Se acordó que se resolvería cualquier desacuerdo mediante discusión entre ambos autores; en el caso de que no se llegara a un consenso, un tercer autor (ES) participaría y, si fuera necesario, arbitraría.

Evaluación de la calidad metodológica de los estudios incluidos
Se planificó evaluar la calidad de los ensayos controlados aleatorios incluidos después del enfoque Cochrane mediante los métodos detallados en la sección seis del Manual Cochrane para Revisiones Sistemáticas de las Intervenciones (Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions) (Higgins 2005)). Se propuso mayor interés en el uso de los siguientes cinco parámetros para evaluar la calidad: ocultación de la asignación; método de asignación al tratamiento; documentación de exclusiones; compleción del seguimiento; y métodos de documentación de complicaciones. Se propuso calificar cada parámetro relativo a la calidad de los ensayos como: A-bajo riesgo de sesgo; B-moderado riesgo de sesgo; C-alto riesgo de sesgo. Se planificó realizar una evaluación general para cada ensayo controlado aleatorio, mediante la misma escala de calificación.

También se planificó someter los estudios cuasialeatorios a la evaluación metodológica, en cuyo caso, dos autores (VB, AS) evaluarían la calidad del estudio de forma independiente: a los revisores no se les ocultarían los detalles del estudio. Se planificó evaluar el acuerdo de los revisores sobre la evaluación de la calidad metodológica; y resolver los desacuerdos mediante debate, si fuera necesario, con la participación de un tercer autor (ES).

En caso de que existan ensayos futuros disponibles, se ha planificado documentar la calidad metodológica de estos ensayos (tanto aleatorios como cuasialeatorios) después del enfoque Cochrane mediante los métodos detallados anteriormente.

Análisis de los datos
Se propuso utilizar Review Manager (RevMan 4.2) para el análisis de los datos y la síntesis de los datos cuantitativos. Para los datos dicotómicos, se calcularon las estadísticas individuales y combinadas como riesgos relativos (RR) con intervalos de confianza del 95% (IC del 95%) Para los datos continuos, se calcularon las estadísticas individuales y combinadas como diferencias de medias (DM) y/o diferencias de medias estandarizadas con IC del 95%. Se planeó considerar la adecuación del metanálisis en presencia de heterogeneidad clínica o estadística significativa. Se propuso evaluar la heterogeneidad mediante el uso de la estadística de I2. Se asumió que la heterogeneidad era significativa si la estadística de I2 era mayor que el 40% (es decir, más del 40% de la variabilidad en el resultado entre los ensayos no se pudo explicar por la variación debida al muestreo) (Higgins 2002). Se propuso realizar un metanálisis mediante un modelo de efectos fijos o de efectos aleatorios, según si se encuentra que los datos son homogéneos. Ante la falta de heterogeneidad estadística o clínica, se decidió informar un efecto combinado derivado del modelo fijo. Se planificó realizar, de ser posible, un análisis cuantitativo de los resultados, en base a la intención de tratar (intention to treat). Para las pruebas de sesgo de publicación, se planificó evaluar gráficamente, mediante el uso de gráficos en embudo (funnel plot), y estadísticamente, mediante las pruebas de Egger y Begg (Begg 1994; Egger 1997)).

Análisis de subgrupos e investigación de la heterogeneidad
Se planeó considerar la realización de un análisis de subgrupos si existiesen pruebas de heterogeneidad estadística o clínica. Los subgrupos de interés son:
1. presencia/ausencia de shock;
2. anafilaxia leve/más severa (Brown 2004a));
3. clase de antihistamínico H1 administrado (sedante/no sedante, y también clasificación tradicional basada en la estructura química, es decir, etilenodiamina, etanolamina, alquilamina, fenotiazina, piperazina, piperidina y otras);
4. modalidad de administración del tratamiento (por ejemplo, intravenoso versus intramuscular versus oral);
5. tiempo desde el comienzo de la anafilaxia hasta recibir el tratamiento;
6. edad (neonato, niño, adulto).

Análisis de sensibilidad
Se propuso realizar el análisis de sensibilidad para la asignación de los datos faltantes mediante el análisis del mejor y del peor caso, y también realizar el análisis de sensibilidad sólo sobre la base de los estudios aleatorios incluidos. Este hecho permitiría una evaluación de la repercusión sobre las conclusiones de la revisión de los estudios excluidos que se consideraban en alto riesgo de sesgo.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Las búsquedas en las cuatro bases de datos hasta junio de 2006 aportaron 2070 citas. Después de examinar los resúmenes de estos estudios, sólo un artículo (Runge 1992) se recuperó para el análisis del texto completo, pero esto no cumplió con los criterios de inclusión debido a las reacciones alérgicas que estaban siendo estudiadas, y a la ausencia de un grupo de control adecuado (ver tabla "Características de los estudios excluidos"). La búsqueda en el National Research Register del RU, en los Ensayos Controlados Actuales (Current Controlled Trials), y en ClinicalTrials.gov, mediante el uso de anafilaxia como palabra clave, no identificó artículos útiles.

Se estableció contacto con editores del contexto y compañías farmacéuticas (Tabla 02), pero esto no aportó ningún estudio publicado o no publicado.


CALIDAD METODOLÓGICA

No había estudios elegibles (ver tabla "Características de los estudios excluidos").


RESULTADOS

No había estudios elegibles (ver tabla "Características de los estudios excluidos").


DISCUSIÓN

No se han encontrado pruebas de alta calidad ni a favor ni en contra del uso de antihistamínicos H1 en la anafilaxia.

La anafilaxia es una situación de urgencia. Para ayudar a asegurar estándares adecuados de atención, las normas se han desarrollado en varios países. Por ejemplo, la norma sobre la anafilaxia usada en el Reino Unido recomienda que, después de la administración del oxígeno y la adrenalina (epinefrina), los pacientes deben recibir un antihistamínico H1 y, si fuese necesario, tratamientos adicionales con líquidos o hidrocortisona (Resusicitation 2005)). En ésta y otras normas, se considera que los antihistamínicos H1 cumplen una función en el tratamiento de la anafilaxia, aunque la base de las pruebas que apoyan esta posición permanece muy débil.

Los antihistamínicos H1 son efectivos en algunas reacciones alérgicas sistémicas localizadas y menos severas; por ejemplo, en la rinitis alérgica alivian los estornudos, el prurito y la rinorrea; en la conjuntivitis alérgica alivian el eritema, el prurito y la lacrimación; y en la urticaria alivian el prurito y las ronchas, según se documenta en las revisiones bibliográficas sistemáticas (Owen 2004; Vanden Bussche 1987). En otros trastornos alérgicos, tienen poca importancia clínica. Por ejemplo, la guía del Reino Unido sobre el asma basada en la evidencia no recomienda el tratamiento con antihistamínicos H1 (SIGN/BTS 2005). Además, una revisión sistemática de la bibliográfica realizada sobre la dermatitis atópica no pudo demostrar un efecto beneficioso de los antihistamínicos H1 (Klein 1999)). Por consiguiente, las generalizaciones sobre la anafilaxia basadas en su efectividad (o ineficacia) en otros trastornos alérgicos son problemáticas.

Aunque se espera que los antihistamínicos H1 alivien el prurito, la urticaria, otros síntomas cutáneos y la rinorrea en la anafilaxia, no se espera que alivien la obstrucción de las vías respiratorias, los síntomas gastrointestinales, o el shock, ni que prevengan la liberación en curso de los mediadores de los mastocitos y basófilos en las dosis usadas clínicamente (Simons 2004a). Además, después de la administración por vía oral, la absorción y el comienzo de la acción del antihistamínico H1 son lentos, y toman al menos 1 a 2 horas (Simons 2004a). La mayoría de los fármacos en esta amplia clase no pueden ser administrados por vía inyectable, con la excepción de unos pocos antihistamínicos H1 de primera generación, como la clorfeniramina, la difenhidramina, la hidroxizina y la prometazina (Simons 2004a). En muchos episodios de anafilaxia, la mejoría atribuida a un antihistamínico H1 administrado por vía oral es probable que se deba a una mejoría espontánea o a mecanismos compensatorios endógenos, como un incremento en la secreción de epinefrina y angiotensina II (van der Linden 1993; Simons 2006)).

También es importante tener en cuenta que el tratamiento con antihistamínicos H1 puede tener efectos secundarios. Los antihistamínicos H1 de primera generación cruzan la barrera hematoencefálica y en dosis usuales pueden causar somnolencia, fatiga, mareo, confusión, deficiencia en la función cognitiva y otros síntomas del SNC. La estimulación paradójica del SNC, que incluye convulsiones, puede ocurrir en neonatos y niños pequeños. Se han informado eventos tóxicos cardíacos relacionados con la dosis e hipotensión (Simons 2004b). La sobredosis de antihistamínicos H1 de primera generación ha provocado muertes. Por el contrario, los antihistamínicos H1 de segunda generación son relativamente no tóxicos (Hindmarch 2001; Winbery 2002; Simons 2004b)); sin embargo, no están disponibles para uso parenteral.

Las pruebas indican que los antihistamínicos H1 son efectivos sólo en algunos trastornos alérgicos menos graves; que la administración de antihistamínicos H1 puede causar efectos secundarios importantes, y que los estudios existentes que investigan su función en la anafilaxia han usado diseños de estudios subóptimos. Se puede, por lo tanto, preguntar razonablemente: ¿por qué no existe, hasta el momento, ningún ensayo controlado aleatorio (ECA) en esta área? Se puede formular la hipótesis de que una de las razones principales por las que no existe ningún ECA quizá sea el hecho de que la anafilaxia representa una urgencia potencialmente mortal. Realizar un ECA en una situación de urgencia suscita varios interrogantes éticos. Por ejemplo, ¿cómo se puede obtener el consentimiento informado? ¿Cómo puede rechazarse una posible opción de tratamiento ante una urgencia? ¿Cómo puede obtenerse la aprobación para el uso de un placebo?

A continuación, se analizan estas consideraciones importantes:

¿Cómo se debería obtener el consentimiento informado?
El párrafo 26 de la Declaración de Helsinki afirma que: "en un contexto de urgencia, el consentimiento para permanecer en la investigación debe obtenerse del individuo o un sustituto legalmente autorizado cuanto antes" (WMA 2004). No se necesita el consentimiento directo, lo que hace, en principio, éticamente posible realizar un ensayo controlado aleatorio en este contexto; sin embargo, la Declaración de Helsinki no tiene ningún efecto legal. Por otra parte, los convenios de la Unión Europea sí tienen peso legal (Lotjonen 2002). Dentro de estos convenios, el paciente o su representante legal deben informarse acerca de las finalidades y los riesgos del ensayo, antes de entrar. Informar a alguien y encontrar un representante legal toma tiempo; tiempo del que habitualmente no se dispone en una situación de urgencia (Directive 2001/20/EC). Actualmente, el Reino Unido ha propuesto una modificación en la que se sugiere una excepción para situaciones de urgencia. Esta excepción implica que antes de ingresar al ensayo, no se necesita el consentimiento informado directo. El consentimiento debe otorgarse en 24 horas (MLX 326 2004)). La aprobación de esta modificación facilitará la implementación de ensayos controlados aleatorios en situaciones de urgencia.

¿Cómo puede rechazarse una posible opción de tratamiento ante una urgencia?
Los antihistamínicos H1 se consideran como una posible opción de tratamiento dado que algunas normas recomiendan su uso. Esta recomendación se ha incorporado en las normas, sin que alguna vez se haya demostrado un efecto comprobado. Es posible que no exista ningún efecto, o que los efectos secundarios sean peores que el efecto en sí mismo. Por lo tanto, puede argumentarse que existe un estado de consenso clínico entre los antihistamínicos H1 y el placebo. Sin embargo, analizar este estado en presencia de las normas actuales puede resultar difícil.

¿Cómo se puede obtener la aprobación para el uso de un placebo?
El argumento mencionado anteriormente también puede utilizarse aquí. Una comparación entre el tratamiento con antihistamínicos y el tratamiento con placebo puede ser posible cuando existe un estado de consenso clínico. Aunque resulte extraño, existen ensayos controlados con placebo realizados en situaciones de emergencia. Dos que son de posible relevancia se describirán aquí. El primer estudio (Habib 1995) fue un ensayo clínico controlado con placebo, doble ciego, aleatorio, prospectivo, diseñado para evaluar la seguridad y la eficacia de la nicardipina oral para el tratamiento de la hipertensión de urgencia en el servicio de urgencias. El grupo control se trató con un placebo. Los individuos que no respondieron a su primer tratamiento recibieron una segunda tableta de nicardipina de forma no cegada. Sin embargo, el estudio excluyó las urgencias hipertensivas. Otro estudio. (Alldredge 2001) examinó la administración de benzodiazepinas por los médicos para el estado epiléptico fuera del hospital. A los pacientes se les administró diazepam intravenoso, lorazepam, o placebo. Dos tratamientos: se compararon al momento de la espera o la administración de benzodiazepinas. Un diazepam de forma no cegada estaba disponible inmediatamente cuando el paciente se encontraba en alto riesgo debido a una complicación potencialmente mortal. Aunque estos ensayos controlados aleatorios no son directamente comparables a la investigación de los antihistamínicos H1 en la anafilaxia, su existencia podría proporcionar información útil pertinente al diseño de ensayos controlados aleatorios futuros sobre el tratamiento de la anafilaxia con antihistamínicos H1.

La segunda razón de la ausencia de ensayos controlados aleatorios en la anafilaxia podría estar vinculada con la ausencia de una definición universalmente aceptada sobre este tema. Muchos servicios de urgencias trabajan con sus propias definiciones y esto impide la investigación y el tratamiento estandarizados (Clark 2004). Este tema se ha enfatizado repetidamente (Brown 2004a; Sampson 2005; Sampson 2006)).

Una tercera razón de su ausencia quizá sea la relevancia percibida de la pregunta de la investigación. ¿Por qué se debería saber cuáles son los efectos del tratamiento de la anafilaxia con antihistamínicos H1? Esta pregunta quizá no sea la más importante. Pero dado que la anafilaxia es una enfermedad potencialmente mortal con mortalidad potencialmente evitable, no se vacilará en argumentar en favor de la necesidad de datos consistentes para guiar la toma de decisiones clínicas. Además, la administración de antihistamínicos H1 retrasa potencialmente el uso de otras modalidades de tratamiento quizás más efectivas.

Finalmente, el diseño de ensayos para condiciones con una incidencia/prevalencia baja y de intervenciones con tamaños de efecto probablemente moderados es desafiante, ya que los estudios necesitan ser amplios para tener poder adecuado. Por lo tanto, el número de pacientes necesario puede ser prohibitivo.

En base a los puntos anteriores, existen muchos desafíos inherentes a la realización de un ensayo controlado en esta área. Estos desafíos necesitan ser sopesados contra las posibles ventajas de generar pruebas consistentes. Dada la ausencia de resultados hallados por esta revisión integral, se cree que la ética y la viabilidad de generar y realizar con éxito un ensayo controlado aleatorio de antihistamínicos H1 ahora merecen mayor discusión y debate.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

No se hallaron pruebas pertinentes. Por consiguiente, no se pueden hacer recomendaciones acerca del uso de antihistamínicos H1 en el tratamiento de la anafilaxia. Las normas para el tratamiento de la anafilaxia necesitan ser mucho más explícitas con respecto a sus recomendaciones sobre el uso de los antihistamínicos H1.

Implicaciones para la investigación

Dado el uso sistemático de los antihistamínicos H1 en algunos centros, existe un caso para los ensayos aleatorios de rigor metodológico alto, para definir el grado real de beneficio por la administración de los antihistamínicos H1 en la anafilaxia Específicamente, se requiere más información acerca del subgrupo de pacientes que tenga más probabilidad de beneficiarse con este tratamiento, y las preparaciones, vía y dosis de administración más apropiadas. Cualquier ensayo futuro debería considerar especialmente:

  • los tamaños apropiados de las muestras con suficiente poder para detectar las diferencias previstas
  • una cuidadosa definición y selección de los pacientes objetivo
  • el tratamiento comparador apropiado
  • las medidas de resultado apropiadas, que incluyen todas aquellas mencionadas en esta revisión
  • la aclaración detallada de cualquier efecto adverso y,
  • la relación entre costo y utilidad del tratamiento.


AGRADECIMIENTOS

Deseamos dar las gracias al Dr. Mike Bennett, Dr. Phil Lieberman y Dr. JM Nehro-Alvarez por su ayuda y asesoramiento editorial durante la preparación de esta revisión. Se agradece a Jane Cracknell por su útil asesoramiento durante la realización de esta revisión. Se agradece también al Prof. Richard Ashcroft y al Prof. Kenneth Boyd por sus discusiones útiles sobre la ética de realizar ensayos controlados aleatorios en esta área.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno conocido.


TABLAS


Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Runge 1992 Not studying patients with anaphylaxis.
No control group 


TABLAS ADICIONALES

Table 01 Search terms
Search terms

1 randomized controlled trial.pt.
2 controlled clinical trial.pt.
3 randomized controlled trials.sh.
4 random allocation.sh.
5 double blind method.sh.
6 single blind method.sh.
7 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6
8 (ANIMALS not HUMAN).sh.
9 7 not 8
10 clinical trial.pt.
11 exp clinical trials/
12 (clin$ adj25 trial$).ti,ab.
13 ((singl$ or doubl$ or trebl$ or tripl$) adj25 (blind$ or mask$)).ti,ab.
14 placebos.sh.
15 placebo$.ti,ab.
16 random$.ti,ab.
17 research design.sh.
18 10 or 11 or 12 or 13 or 14 or 15 or 16 or 17
19 18 not 8
20 19 not 9
21 comparative study.sh.
22 exp evaluation studies/
23 follow up studies.sh.
24 prospective studies.sh.
25 (control$ or prospectiv$ or volunteer$).ti,ab.
26 21 or 22 or 23 or 24 or 25
27 26 not 8
28 27 not (9 or 20)
29 9 or 20 or 28
30 ANAPHYLAXIS/
31 anaphylactic react$.mp.
32 anaphylactic shock$.mp.
33 anaphylactic syndrome$.mp.
34 anaphylactoid react$.mp.
35 anaphylactoid shock$.mp.
36 anaphylactoid syndrome$.mp.
37 acute systemic allergic react$.mp.
38 idiopathic anaphylaxis.mp.
39 systemic anaphylaxis.mp.
40 or/30-39
41 exp Histamine H1 Antagonists/
42 antihistamin$.mp.
43 Chlorpheniramine.mp. or CHLORPHENIRAMINE/
44 brompheniramine.mp. or BROMPHENIRAMINE/
45 Dimethindene.mp. or DIMETHINDENE/
46 Pheniramine.mp. or PHENIRAMINE/
47 Triprolidine.mp. or TRIPROLIDINE/
48 Buclizine.mp.
49 Cyclizine.mp. or CYCLIZINE/
50 Hydroxyzine.mp. or HYDROXYZINE/
51 Meclizine.mp. or MECLIZINE/
52 Oxatomide.mp.
53 Azatadine.mp.
54 Cyproheptadine.mp. or CYPROHEPTADINE/
55 Diphenylpyraline.mp.
56 Ketotifen.mp. or KETOTIFEN/
57 Carbinoxamine.mp.
58 Clemastine.mp. or CLEMASTINE/
59 Dimenhydrinate.mp. or DIMENHYDRINATE/
60 Diphenhydramine.mp. or DIPHENHYDRAMINE/
61 Doxylamine.mp. or DOXYLAMINE/
62 Phenyltoloxamine.mp.
63 Antazoline.mp. or ANTAZOLINE/
64 Pyrilamine.mp. or PYRILAMINE/
65 Tripelennamine.mp. or TRIPELENNAMINE/
66 Methdilazine.mp.
67 Promethazine.mp. or PROMETHAZINE/
68 Doxepin.mp. or DOXEPIN/
69 Alimemazine Tartrate.mp.
70 Acrivastine.mp.
71 Cetirizine.mp. or CETIRIZINE/
72 Levocetirizine.mp.
73 Astemizole.mp. or ASTEMIZOLE/
74 Desloratadine.mp.
75 Ebastine.mp.
76 Fexofenadine.mp.
77 Levocabastine.mp.
78 (Loratadine or loratidine).mp. or LORATADINE/
79 Mizolastine.mp.
80 Olopatadine.mp.
81 Terfenadine.mp. or TERFENADINE/
82 Azelastine.mp.
83 Emedastine.mp.
84 Epinastine.mp.
85 Cinnarizine.mp. or CINNARIZINE/
86 Flunarizine.mp. or FLUNARIZINE/
87 Methapyrilene.mp. or METHAPYRILENE/
88 Mianserin.mp. or MIANSERIN/
89 Actifed.mp.
90 carebastine.mp.
91 chloropyramine.mp.
92 dexchlorpheniramine.mp.
93 lodoxamide tromethamine.mp.
94 mequitazine.mp.
95 mirtazapine.mp.
96 NCO 650.mp.
97 picumast.mp.
98 protopine.mp.
99 proxicromil.mp.
100 temelastine.mp.
101 Tranilast.mp.
102 tritoqualine.mp.
103 Valoid.mp.
104 Otrivine-Antistin.mp.
105 Zaditen.mp.
106 Phenergan.mp.
107 Atarax.mp.
108 Ucerax.mp.
109 Tavegil.mp.
110 Periactin.mp.
111 Piriton.mp.
112 Dimotane.mp.
113 Vallergan.mp.
114 Mizollen.mp.
115 Xyzal.mp.
116 Telfast.mp.
117 Neoclarityn.mp.
118 (Benadryl or Livostin direct or opatanol or emadine or relestat or optilast or nytol or dreemon or medinex or nightcalm or panadolnight or clarityn allergy or nyquil or sinequan or xepin or pbz-sr or tacaryl or hismanal or kestine or ebastel or clistin or dramamine or tussirex or antivert or tinset ped or optimine or stugeron or stugeron forte or sibelium or histadyl or polaramine or alomide or rizaben or zyrtec or claritin or coricidin or soltara or allegra or alavert or tavist).mp. [mp=title, original title, abstract, name of substance word, subject heading word]
119 or/43-118
120 41 or 42 or 119
121 29 and 40 and 120 

Table 02 List of experts and pharmaceutical companies contacted
People/companies
Dr. A. Bock;
Prof. A. Brown;
Dr. C.A. Camargo;
Dr. S. Clark;
Dr. P.W. Ewan;
Prof. M. Fisher;
Dr. D. Golden;
Dr. A. Helbling;
Dr. S. Kemp;
Dr. P.L. Lieberman;
Dr. R.Y. Lin;
Dr. R. Lockey;
Prof. D.A. Moneret-Vautrin;
Prof. U. Muller;
Prof. J.M. Negro-Alvarez;
Dr. R.S Pumphrey;
Prof. J. Ring;
Prof. H.A. Sampson

Amdipharm;
Aventis Pharma,
Cambridge Healthcare Supplies;
GlaxoSmithKline Consumer Healthcare;
Novartis Consumer Health;
Rhone-Poulenc Rorer;
Schering-Plough;
Schwarz;
Viatris Pharmaceuticals 


REFERENCIAS
Referencias de los estudios excluidos de esta revisión

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GRÁFICOS
Esta revisión no tiene gráficos.




CARÁTULA
Titulo

Antihistamínicos H1 para el tratamiento de la anafilaxia con y sin shock

Autor(es)

Sheikh A, ten Broek VM, Brown SGA, Simons FER

Contribución de los autores

Concepción de la revisión: ES y AS
Coordinación de la revisión: AS
Búsquedas manuales: VB
Análisis de los resultados de la búsqueda: VB y AS
Organización de la recuperación de los artículos: VB
Análisis de los documentos recuperados de acuerdo con los criterios de inclusión: VB y AS
Evaluación de la calidad de los artículos: VB y AS
Extracción de los datos de los trabajos: No aplicable
Contacto por escrito con los autores de los artículos para solicitar información adicional: VB y AS
Suministro de datos adicionales sobre los artículos: No aplicable
Obtención y análisis de los datos de estudios no publicados: No aplicable
Procesamiento de los datos para la revisión: VB
Introducción de los datos en Review Manager (RevMan 4.2): VB
Datos estadísticos de RevMan: No aplicable
Otro análisis estadístico sin la utilización de RevMan: No aplicable
Introducción doble de los datos: (datos introducidos por la persona uno: ; datos introducidos por la persona dos:) No aplicable
Interpretación de los datos: No aplicable
Inferencias estadísticas: No aplicable
Redacción de la revisión: AS, ES, VB y SB
Obtención del financiamiento de la revisión: No aplicable
Realización del trabajo previo que fundamenta el presente estudio: AS, ES y SB
Garante de la revisión (un autor): AS
Persona responsable de la lectura y el control de la revisión antes de la presentación: AS

Número de protocolo publicado inicialmente2006/3
Número de revisión publicada inicialmente2007/1
Fecha de la modificación más reciente04 noviembre 2006
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente04 noviembre 2006
Cambios más recientesEl autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Prof Aziz Sheikh
Professor of Primary Care Research & Development
Division of Community Health Sciences: GP Section
The University of Edinburgh
20 West Richmond Street
Edinburgh
EH8 9DX
UK
tel: +44 131 651 4151
Aziz.Sheikh@ed.ac.uk
fax: +44 131 650 9119
Número de la Cochrane LibraryCD006160
Grupo editorialCochrane Anaesthesia Group
Código del grupo editorialHM-ANAESTH


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
Recursos internos



Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.