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Fármacos antiamebianos para el tratamiento de la colitis amebiana
Maria Liza M Gonzales, Leonila F Dans, Elizabeth G Martinez
Esta revisión debería citarse como: Maria Liza M Gonzales, Leonila F Dans, Elizabeth G Martinez. Fármacos antiamebianos para el tratamiento de la colitis amebiana (Revision Cochrane traducida). En: Biblioteca Cochrane Plus 2009 Número 3. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2009 Issue 2 Art no. CD006085. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

Resumen

Antecedentes

La infección por Entamoeba histolytica es frecuente en los países en vías de desarrollo, y hasta 100 000 individuos con enfermedades graves mueren cada año. Es necesario un tratamiento adecuado para la colitis amebiana a fin de reducir la gravedad de la enfermedad, prevenir el desarrollo de complicaciones de la enfermedad y la propagación extraintestinal, y reducir la transmisión.

Objetivos

Evaluar los fármacos antiamebianos para el tratamiento de la colitis amebiana.

Estrategia de búsqueda

En noviembre 2008, se hicieron búsquedas en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group), CENTRAL (2008, número 3), MEDLINE, EMBASE, LILACS, mRCT y actas de congresos. Se estableció contacto con investigadores individuales, organizaciones y compañías farmacéuticas, y se verificaron las listas de referencias.

Criterios de selección

Ensayos controlados aleatorios de fármacos antiamebianos administrados solos o en combinación, comparados con placebo o con otro fármaco antiamebiano para tratar adultos y niños diagnosticados con colitis amebiana.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores, de forma independiente, evaluaron la elegibilidad y la calidad metodológica de los ensayos y extrajeron y analizaron los datos. Se calcularon las tasas de fracaso clínico y parasitológico, las recaídas y los eventos adversos como cocientes de riesgos (CR) con intervalos de confianza (IC) del 95%, mediante un modelo de efectos aleatorios. Se determinó la heterogeneidad estadística y las posibles fuentes de heterogeneidad se exploraron mediante análisis de subgrupos. Se realizó un análisis de sensibilidad que utilizó la calidad del ensayo para evaluar la solidez de los resultados.

Resultados principales

Treinta y siete ensayos, que reclutaron 4 487 participantes, cumplieron con los criterios de inclusión. Sólo en un ensayo utilizó métodos adecuados para la asignación al azar y la ocultación de la asignación, fue cegado y analizó todos los participantes asignados al azar. Sólo un ensayo utilizó una prueba para detectar antígenos de E. histolytica en heces. El tinidazol redujo el fracaso clínico en comparación con el metronidazol (CR 0,28, IC del 95%: 0,15 a 0,51; 477 participantes, ocho ensayos) y se asoció con menos eventos adversos. En comparación con el metronidazol, el tratamiento combinado dio lugar a menos fracasos parasitológicos (CR 0,36, IC del 95%: 0,15 a 0,86; 720 participantes, 3 ensayos).

Conclusiones de los autores

El tinidazol es más eficaz para reducir el fracaso clínico en comparación con el metronidazol y tiene menos eventos adversos asociados. El tratamiento farmacológico de combinación es más eficaz para reducir el fracaso parasitológico en comparación con el metronidazol solo. Sin embargo, estos resultados se basan en ensayos con calidad metodológica deficiente, por lo cual estas conclusiones son algo inciertas. Se recomiendan ensayos adicionales de la eficacia de los fármacos antiamebianos, con mejor calidad metodológica. Se necesitan pruebas más precisas para la detección de E. histolytica, en particular, en los países donde es frecuente la infección concomitante con otras bacterias y parásitos.

Resumen en términos sencillos

Fármacos antiamebianos para el tratamiento de la colitis amebiana

La colitis amebiana es causada por el parásito Entamoeba histolytica. Este protozoo está distribuido en todo el mundo y generalmente se adquiere mediante la ingestión de agua o alimentos contaminados. Se calcula que entre 40 y 50 millones de personas infectadas con E. histolytica contraen colitis amebiana o abscesos extraintestinales, que derivan en hasta 100 000 muertes por año.

El metronidazol es actualmente el fármaco preferido para tratar la amebiasis invasiva en adultos y niños, pero puede no ser suficiente para eliminar los quistes del parásito en el intestino. Por lo tanto, también se utilizan combinaciones con otros fármacos. Sin embargo, no se han examinado las pruebas que apoyan el tratamiento combinado. Además, deben considerarse algunos efectos adversos desagradables asociados con el metronidazol en algunos pacientes, y la posibilidad de resistencia de los parásitos al metronidazol.

Esta revisión compara diferentes fármacos utilizados contra la colitis amebiana, solos o en combinación, y también evalúa regímenes de dosis única versus regímenes más prolongados.

Se incluyeron 37 ensayos con 4 487 participantes, y sólo uno fue de calidad metodológica alta. El tinidazol redujo el fracaso clínico en comparación con el metronidazol y se asoció con menos eventos adversos. El tratamiento combinado dio lugar a menos fracasos parasitológicos que el metronidazol solo.

Los autores concluyen que el tinidazol parece más eficaz para reducir los fracasos clínicos que el metronidazol y tiene menos eventos adversos asociados. No existen pruebas suficientes para establecer conclusiones con respecto a la eficacia de los otros fármacos antiamebianos. Sin embargo, la calidad metodológica de los ensayos fue generalmente inadecuada. Además, la elección de los fármacos antiamebianos dependería en gran medida de su disponibilidad y accesibilidad.

Se necesitan ensayos aleatorios de mejor calidad con criterios de valoración estandarizados para evaluar la eficacia de los fármacos para tratar la colitis amebiana. También se necesitan pruebas de diagnóstico mejoradas y fiables que puedan utilizarse en los países en vías de desarrollo.

Antecedentes

Epidemiología

La amebiasis es una parasitosis causada por Entamoeba histolytica, un parásito protozoario distribuido en todo el mundo. Se calcula que entre 40 y 50 millones de personas infectadas con E. histolytica contraen colitis amebiana o abscesos extraintestinales, que derivan en hasta 100 000 muertes por año (Walsh 1986; Li 1996; WHO 1997; Petri 2000). La mortalidad por amebiasis ocupa el segundo lugar, sólo precedida por el paludismo, como causa de muerte por parásitos protozoarios. (WHO 1997). Las tasas de prevalencia de amebiasis son más altas en los países en vías de desarrollo de Asia, en particular, el subcontinente indio e Indonesia, las regiones al sur del Sahara y tropicales de África y las áreas de América Central y del Sur (Petri 1999). En estas áreas, las tasas de prevalencia varían con la población estudiada, se diferencian entre los países y las áreas con diferentes condiciones socioeconómicas y con la prueba de diagnóstico utilizada.

Los anticuerpos fueron detectados por el ensayo inmunoenzimático (ELISA) en el 14,7% al 32,7% de los niños en edad preescolar asintomáticos en un barrio pobre urbano de Bangladesh (Haque 1999; Haque 2001), en el 19,7% de los individuos en la comunidad de un barrio pobre al nordeste de Brasil (Braga 1996), y en el 12,7% de los individuos en una zona urbana de Vietnam (Blessman 2002). En una zona rural de Ecuador, los anticuerpos se detectaron mediante diversas pruebas serológicas en el 64,6% de los estudiantes de escuela primaria (Gatti 2002). En 1998, durante un brote de amebiasis en Tblisi, Georgia, del 9% al 14% de los individuos asintomáticos obtuvieron resultados positivos para los anticuerpos (Barwick 2002). Estudios más recientes que utilizaron una prueba ELISA o reacción en cadena de la polimerasa (RCP) informaron que la incidencia de la amebiasis intestinal en las zonas altamente endémicas varió del 13% al 67% en los individuos con diarrea (Haque 1997; Abd-Alla 2002; Tanyuksel 2005; Rivera 2006; Samie 2006) y del 1,0% al 13,8% en los individuos asintomáticos (Haque 1997; Braga 1998; Rivera 1998; Haque 2001; Ramos 2005). En un estudio prospectivo de cuatro años, el 80% de los escolares asintomáticos de dos a cinco años que viven en un barrio pobre urbano de Bangladesh fueron infectados con E. histolytica al menos una vez, según lo que determinó la prueba de detección de antígenos en heces (Haque 2006).

Comúnmente, la infección se contrae mediante la ingestión de agua o alimentos contaminados con quistes de E. histolytica, pero la transmisión también se produce a través de sexo oral y anal, y de aparatos para enemas contaminados (Li 1996; Haque 2003; Stanley 2003). En los países desarrollados, la infección ocurre principalmente entre los viajeros a las regiones endémicas, los inmigrantes recientes de las regiones endémicas, los homosexuales, las personas inmunosuprimidas y los individuos institucionalizados (Reed 1992; Petri 1999). Un estudio halló que el 0,3% de los viajeros que regresaban de regiones tropicales tenían serología amebiana positiva (Weinke 1990), mientras que otro estudio halló que el 47% tenía cultivos de heces positivos identificados como E. histolytica mediante RCP y tipificación de isoenzimas (Walderich 1997). A pesar de que la infección con E. dispar no patógeno sea más frecuente en las personas con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), E. histolytica sigue siendo una consideración de diagnóstico importante en las personas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que presentan diarrea sanguinolenta (Reed 1992; Ravdin 2005).

Manifestaciones clínicas

Cerca del 90% de las personas infectadas con E. histolytica no tienen síntomas de enfermedad y su infección desaparece espontáneamente, mientras que el 10% restante desarrolla una enfermedad invasiva (Walsh 1986; Gathiram 1987; Haque 2002; Stanley 2003). De los individuos sin tratar con infección asintomática que llegan de las áreas endémicas para la amebiasis, entre el 3% y 10% presenta síntomas de enfermedad amebiana invasiva en un año (Gathiram 1985; Haque 2001; Blessman 2003b; Haque 2002).

La amebiasis intestinal comúnmente se presenta como úlceras e inflamación del colon. Este cuadro da lugar a un espectro completo de signos y síntomas colónicos que varían de diarrea no sanguinolenta a disentería (diarrea aguda con heces sanguinolentas), y a colitis necrosante (inflamación grave del colon) con perforación intestinal y peritonitis (infección de las membranas de la cavidad abdominal) (Patterson 1982; Petri 1999; Ravdin 2005). Los síntomas clínicos de la colitis amebiana incluyen dolor abdominal o sensibilidad al tacto, urgencia para defecar, fiebre, pérdida de peso y diarrea o heces sueltas con mucosidad, sangre, o ambas (WHO 1997; Haque 2003).

La colitis amebiana incluye dos formas clínicas definidas por el Comité de Expertos en Amebiasis de la OMS, como "disentería amebiana" y "colitis amebiana no disentérica" (WHO 1969). La disentería amebiana es diarrea con sangre y moco visibles en las heces y la presencia de trofozoítos hematófagos (trofozoítos con eritrocitos ingeridos) en las heces o los tejidos; el examen sigmoidoscópico revela mucosa inflamada con o sin úlceras discretas. La colitis amebiana no disentérica se presenta como episodios recurrentes de diarrea con o sin moco pero sin sangre visible y presencia de quistes de E. histolytica o trofozoíto no hematófago (trofozoítos sin eritrocitos ingeridos) en las heces, y los resultados del examen sigmoidoscópico generalmente son normales.

La complicación más grave de la colitis amebiana es la colitis fulminante o necrosante. Ocurre en el 0,5% de los casos (Petri 1999) y hasta en el 6% al 11% de las personas con infección sintomática (Pelaez 1966; Brooks 1985). En la colitis necrosante, hay diarrea sanguinolenta profusa, fiebre y dolor abdominal difundido, que con frecuencia progresa a lesión grave de la pared intestinal, hemorragia intestinal o perforación con peritonitis (Haque 2003; Stanley 2003). Entre estas personas, la tasa de mortalidad es de más del 40% (Ellyson 1986; Petri 1999; Chen 2004). Los niños pequeños, las personas desnutridas, las mujeres embarazadas, las personas inmunocomprometidas y que reciben corticosteroides son las poblaciones que están en mayor riesgo de una enfermedad invasiva (Adams 1977; Ellyson 1986; Li 1996; Stanley 2003). Las complicaciones extraintestinales de la infección amebiana incluyen abscesos en diversos órganos, empiema (acumulación de pus alrededor de los pulmones) y pericarditis (inflamación de las membranas que rodean el corazón) (Petri 1999; Ravdin 2005). En el tratamiento de la colitis necrosante y la amebiasis extraintestinal, es probable que se requieran cirugía y antibióticos adicionales, además de los fármacos antiamebianos específicos (WHO 1985; Stanley 2003).

Método de diagnóstico

En muchos países donde la amebiasis es endémica, el diagnóstico de la colitis amebiana comúnmente se realiza mediante la identificación de quistes o trofozoítos móviles en una preparación salina húmeda de una muestra de heces. Encontrar trofozoítos que contienen eritrocitos ingeridos en las heces es considerado por muchos como un diagnóstico de colitis amebiana (Gonzalez-Ruiz 1994; Haque 1997; Tanyuksel 2003). Las limitaciones de este método incluyen su baja especificidad porque es incapaz de diferenciar la E. histolytica de las muestras no patógenas, como E. dispar o E. moshkovskii (Petri 2000; Haque 2003). La exactitud de los métodos microscópicos depende en gran medida de la competencia del laboratorio de diagnóstico. Los medios específicos y sensibles para detectar la E. histolytica en las heces incluyen prueba de detección de antígenos en heces y técnicas de RCP basadas en la amplificación del ARN y ADN del parásito objetivo (Haque 1995; Haque 1998; Petri 2000; Nesbitt 2004). En condiciones ideales, las muestras de heces positivas para E. histolytica en la microscopía deben confirmarse con antígeno de heces o RCP antes del comienzo del tratamiento. Lamentablemente, estas pruebas no se utilizan rutinariamente y no están ampliamente disponibles para el diagnóstico de la colitis amebiana en muchos países en desarrollo.

Salud pública y repercusión socioeconómica

Además de ser una enfermedad potencialmente mortal, la amebiasis invasiva tiene consecuencias sociales y económicas importantes. La incidencia máxima de la colitis amebiana se encuentra entre los niños menores de 14 años y un segundo aumento se observa en los adultos mayores de 40 años (Gathiram 1985; Wanke 1988). La colitis amebiana es una enfermedad temporalmente invalidante que puede requerir hospitalización en algunos individuos que presentan diarrea grave o disentería. La colitis amebiana que afecta a los adultos trabajadores puede requerir varias semanas de hospitalización y hasta dos a tres meses para una recuperación total (WHO 1985; Walsh 1986). Las mujeres embarazadas y posparto parecen tener un mayor riesgo de enfermedad grave y muerte (Li 1996; Stanley 2003; Ravdin 2005). La infección persistente puede deteriorar el crecimiento físico y mental, y afectar la nutrición y el desarrollo general de los niños. Los niños con diarrea asociada con E. histolytica durante los dos primeros años de vida fueron 2,93 veces más propensos a la desnutrición y 4,69 veces más propensos al raquitismo (Mondal 2006). Otro estudio demostró que la desnutrición y la disentería amebiana se asociaron con deficiencias cognitivas (Tarleton 2006).

Fármacos antiamebianos para el tratamiento

Las metas del tratamiento para la colitis amebiana son tratar la enfermedad invasiva y erradicar la portación intestinal del microorganismo (Li 1996). La E. histolytica puede encontrarse en la luz intestinal, en la pared intestinal y en los tejidos, incluido el hígado (WHO 1969). Los fármacos antiamebianos varían en la eficacia en los tres sitios donde comúnmente existen los parásitos y generalmente se dividen en dos clases basadas en su sitio de actividad principal. Los amebicidas luminales actúan principalmente en la luz intestinal y los amebicidas tisulares actúan principalmente en la pared intestinal y el hígado; ver Tabla 1 por ejemplo. Ver Tabla 1

El metronidazol se considera el fármaco de elección para tratar la amebiasis invasiva (WHO 1994; Medical Letter 2004; WHO 2005; AAP 2006). El régimen estándar del metronidazol para el tratamiento de la colitis amebiana es 500 mg a 750 mg administrados tres veces al día en los adultos y 30 mg a 50 mg/kg/día administrados durante cinco a diez días en los niños (WHO 1994; Medical Letter 2004; WHO 2005; AAP 2006). Aunque algunos creen que esta dosis puede tener suficiente actividad tanto contra los trofozoítos como contra los quistes, (Powell 1970; WHO 1994; Li 1996), otros creen que el metronidazol no ofrece una eficacia confiable para eliminar los quistes en la luz del colon (Powell 1966; Powell 1967a; Powell 1967b; Powell 1969a; Powell 1969). Por lo tanto, la recomendación general es que los pacientes con amebiasis invasiva deben recibir un amebicida luminal después del tratamiento con un amebicida tisular, a fin de eliminar cualquier microorganismo superviviente en el colon (WHO 1995; WHO 1997; Medical Letter 2004; AAP 2006). Esta recomendación se basa en la presuposición de que los fármacos que actúan en diferentes procesos protozoarios pueden mejorar el efecto entre sí. Sin embargo, no se han examinado las pruebas para apoyar el tratamiento combinado, y no se sabe si las combinaciones de fármacos reducen los síntomas clínicos o erradican los parásitos más eficazmente en comparación con la administración de un amebicida tisular solo. Además, la mayor complejidad de los regímenes de combinación, los costos de fármacos adicionales y la posibilidad de mayores eventos adversos, asociados con la no disponibilidad de agentes luminales en el mercado, actúan como elementos de disuasión principales para el cumplimiento de esta recomendación.

Los efectos adversos pueden ocurrir incluso con dosis convencionales de metronidazol e incluir cefaleas, pérdida de apetito, náuseas, sabor metálico y vómitos (WHO 1995; Tracy 2001). Los individuos deben evitar las bebidas alcohólicas durante el tratamiento con metronidazol debido a que pueden producirse vómitos, cefaleas, rubefacción y dolor abdominal. Mareos, convulsiones, falta de coordinación y adormecimiento de las extremidades son efectos adversos menos frecuentes pero más graves que justifican la interrupción del metronidazol (Tracy 2001). Otros fármacos nitroimidazoles con vidas medias más prolongadas, como el tinidazol, el ornidazol y el secnidazol, permiten períodos de tratamiento más cortos y parecen ser mejor tolerados en comparación con el metronidazol. Estos fármacos se han utilizado con éxito cuando se administran en cursos más cortos y se han recomendado como fármacos antiamebianos alternativos al metronidazol (Haque 2003; Stanley 2003; Medical Letter 2004; WHO 2005; AAP 2006). Se han informado fracasos del tratamiento con el metronidazol y la mayoría de los fracasos se ha atribuido a un diagnóstico incorrecto, la elección no apropiada de fármacos o la falta de observar ciertos principios de tratamiento en lugar de farmacorresistencia (Knight 1980; Wassman 1999). Sin embargo, la inducción de las cepas de E. histolyticaresistentes al metronidazol en el laboratorio indica que el uso indiscriminado de los fármacos antiamebianos puede dar lugar a una mayor concentración inhibitoria mínima contra la E. histolytica (Samarawickrema 1997; Wassman 1999).

Una revisión sistemática resumió los efectos de diferentes farmacoterapias para la disentería amebiana en las regiones endémicas (Dans 2006). La revisión sistemática incluía 12 ensayos controlados aleatorios y halló que mientras el ornidazol, el secnidazol y el tinidazol tenían probabilidad de ser beneficiosos para tratar la disentería amebiana, el metronidazol tuvo poca probabilidad de ser beneficioso. No se combinaron los resultados de los ensayos, y no se realizaron métodos estadísticos formales para determinar las medidas globales de la efectividad de los fármacos.

Es necesario un tratamiento adecuado para la colitis amebiana a fin de reducir la gravedad de la enfermedad, prevenir el desarrollo de complicaciones de la enfermedad y la propagación extraintestinal, y reducir la infección y transmisión a otras personas. En los países en vías de desarrollo, donde la amebiasis es frecuente y la mayoría de los pacientes es tratada en la práctica privada o como pacientes ambulatorios del hospital, el objetivo del tratamiento debe estar hacia un régimen eficaz, seguro y sencillo que pueda brindarse en forma ambulatoria.

Se necesita un resumen confiable de las pruebas para determinar el mejor tratamiento para la colitis amebiana. La aparición de fracasos del tratamiento y efectos adversos desagradables asociados con el metronidazol en algunos pacientes y la posibilidad de una resistencia clínica evidente de la E. histolytica al metronidazol obliga a investigar un tratamiento alternativo. Se deben determinar los beneficios del uso de regímenes de combinación sobre monoterapia y de regímenes de dosis única sobre regímenes más prolongados. Además, debe establecerse la efectividad de los potenciales nuevos fármacos antiamebianos.

Objetivos

Evaluar los fármacos antiamebianos para el tratamiento de la colitis amebiana. La revisión procura comparar, en particular:

  1. alternativas de un agente con metronidazol;

  2. cualquier fármacos antiamebianos con placebo;

  3. regímenes de combinación con monoterapia; y

  4. regímenes de dosis única con regímenes más prolongados.

Métodos

Criterios para la valoración de los estudios para esta revisión

Tipos de estudios

Ensayos controlados con asignación al azar. Se excluyeron los ensayos cuasialeatorios.

Tipos de participantes

Adultos y niños con síntomas clínicos de colitis amebiana (como se explica en WHO 1997 y Haque 2003) y la demostración de quistes o trofozoítos de E. histolytica en una muestra de heces, o trofozoítos de E. histolytica en una biopsia tisular o un raspado de úlcera por histopatología. Se incluyeron individuos con E. histolytica/E.dispar positiva en el examen coproparasitoscópico confirmado por la prueba de detección de antígenos de E. histolytica o RCP.

Se excluyeron los ensayos que incluían sólo a individuos con: infección asintomática y los que requerían cirugía o tratamiento antibiótico adicional, como colitis fulminante o necrosante; peritonitis, perforación intestinal o hemorragia; o pruebas de amebiasis extraintestinal, incluida la amebiasis hepática.

Tipos de intervenciones

Intervención

Los fármacos antiamebianos, administrados solos o en combinación.

Control

Placebo u otro fármaco antiamebiano.

Tipos de medida de resultado

Medida de resultado primaria

  • Fracasos clínicos, definidos como la ausencia de E. histolytica en heces o raspados pero poco o ningún alivio de los signos o síntomas, o con úlceras rectales persistentes en la sigmoidoscopia (WHO 1969).

  • Los fracasos parasitológicos, definidos como la persistencia de quistes o trofozoítos de E. histolytica en heces o raspados de úlceras colónicas, con o sin la presencia de síntomas o úlceras rectales (WHO 1969).

  • Recaída, definida como reaparición de quistes o trofozoítos de E. histolytica después de la desaparición inicial, con o sin recurrencia de los signos o síntomas clínicos de la colitis amebiana después de finalizar el tratamiento (Woodruff 1967).

Eventos adversos.

  • Eventos adversos graves (muerte, evento potencialmente mortal, necesidad de hospitalización o prolongación de la duración de la hospitalización, desarrollo de una discapacidad o incapacidad persistente o significativa, hijos con una anomalía congénita o un defecto congénito, o desarrollo de cáncer (Hutchinson 1997)).

  • Eventos adversos que requirieron la interrupción del tratamiento.

  • Otros eventos adversos, que incluyen eventos adversos gastrointestinales, síntomas sistémicos como debilidad o fatiga, efectos en el sistema nervioso central como cefaleas o mareos, y efectos dermatológicos como erupciones cutáneas.

Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios

Se realizaron búsquedas de todas las publicaciones que describieran ensayos controlados aleatorios sobre fármacos antiamebianos para tratar la colitis amebiana, independientemente del idioma o el estado de publicación.

Bases de datos

Se realizaron búsquedas en las siguientes bases de datos mediante los términos de búsqueda y la estrategia descritos en el Apéndice 1: Registro especializado del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group) (septiembre 2008); Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) publicado en The Cochrane Library (2008, número 3); MEDLINE (1966 hasta septiembre 2008); EMBASE (1974 hasta septiembre 2008); y LILACS (1982 hasta septiembre 2008). También se hicieron búsquedas en el metaRegister of Controlled Trials (mRCT) utilizando 'amoebic' and 'amoeba' como términos de búsqueda (septiembre 2008). Además, se realizaron búsquedas electrónicas en PubMed mediante el formato para estrategias de búsqueda altamente sensibles con el propósito de identificar informes de ensayos controlados aleatorios (Higgins 2005), el 10 septiembre 2006 y el 11 febrero 2008.

Actas de congresos

Se realizaron búsquedas en las bases de datos electrónicas de los resúmenes de congresos enumerados en Apéndice 2 para resúmenes relevantes.

Organizaciones y compañías farmacéuticas

Para ayudar a identificar ensayos no publicados y en curso, se estableció contacto con los investigadores que trabajaban en las organizaciones enumeradas en Apéndice 3, y las compañías farmacéuticas y bases de datos asociadas enumeradas en Apéndice 4.

Listas de referencias

Se verificaron las listas de referencias y bibliografías de todos los estudios identificados por los métodos anteriores.

Obtención y análisis de los datos

Selección de los estudios

Dos autores (MLM Gonzales y LF Dans) evaluaron de forma independiente los resultados de la búsqueda bibliográfica para determinar si el título o el resumen de cada ensayo describían un ensayo controlado aleatorio. Se recuperaron los informes completos de todos los ensayos considerados como potencialmente relevantes por uno o ambos autores, así como los que estaban poco claros. Se utilizó un formulario de elegibilidad estándar basado en los criterios de inclusión para evaluar de forma independiente los ensayos. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión o, de no lograrse consenso, mediante consulta al tercer autor (EG Martinez). Si la elegibilidad era incierta debido a información poco clara o inadecuada, se intentó establecer contacto con los revisores para obtener aclaraciones. Se describieron los motivos de exclusión de los estudios.

Extracción y manejo de los datos

Dos autores (MLM Gonzales y EG Martinez) extrajeron de forma independiente los datos de los ensayos mediante el uso de formularios de extracción de datos probados previamente. Se recopilaron los detalles con respecto a los criterios de inclusión y exclusión para los participantes, la intervención de tratamiento administrada, el número total de participantes asignados al azar, el número de participantes en cada grupo para todos los criterios de valoración, los abandonos y retiros, y los números que experimentaron cada resultado. Para los datos dicotómicos, se extrajo el número de participantes que presentaron el evento de interés y el número de participantes asignados al azar y analizados en cada grupo de tratamiento. Los desacuerdos se resolvieron mediante consulta al informe del ensayo y mediante discusión. Si no había datos o eran insuficientes, se intentó establecer contacto con los revisores. MLM Gonzales introdujo los datos del análisis mediante la doble introducción de datos.

Evaluación del riesgo de sesgo en los estudios incluidos

Dos autores (MLM Gonzales y LF Dans) evaluaron de forma independiente el riesgo de sesgo en cada ensayo mediante un formulario preparado. La generación de la secuencia de asignación y la ocultación de la asignación se evaluaron como adecuadas, inadecuadas o inciertas según Jüni 2001. Se describió quiénes se cegaron, por ejemplo, participantes del ensayo, profesionales de laasistencia sanitaria o evaluadores de resultados, y la inclusión de los participantes asignados al azar en el análisis se evaluó como adecuada si se había incluido el 90% o más, y como inadecuada si se había incluido un porcentaje menor.

Evaluación del sesgo de descripción selectiva de los resultados

El sesgo de publicación se determinó mediante la búsqueda de asimetría en un gráfico en embudo (funnel plot). The presence of asymmetry in the funnel plot suggests possible publication bias, although it may also indicate heterogeneity or poor methodological quality of the trials.

Síntesis de los datos

Los datos recopilados se analizaron con el uso de Review Manager 5. Para los resultados dicotómicos, se calcularon los cocientes de riesgos (CR) con intervalos de confianza (IC) del 95%.

Estratificación de los resultados

Las comparaciones principales fueron entre cualquier fármaco antiamebiano y metronidazol (tratamiento estándar actual), cualquier fármaco antiamebiano y placebo, regímenes de combinación y monoterapia, y cualquier régimen de dosis única y regímenes más prolongados. Se incluyeron pero no se agruparon los datos de otros ensayos que compararon cualquier fármaco antiamebiano con otro fármaco antiamebiano, y no se abordó cualquier asunto farmacológico o clínico particular relevante a esta revisión.

Para los ensayos que informaron resultados en puntos temporales múltiples o variables, se realizaron análisis separados para las medidas de resultado evaluadas al final del tratamiento a 14 días y de 15 a 60 días después de finalizar el tratamiento. En los ensayos que comparan los fármacos con diferentes duraciones de tratamiento, se midió el punto temporal en relación con el último día del período de tratamiento más prolongado. No se consideraron los criterios de valoración que se midieron durante el tratamiento o antes de la finalización del tratamiento. Asimismo, no se incluyeron resultados medidos después de dos meses porque podría tratarse de una reinfección en lugar de fracaso o recaída real.

Heterogeneidad

Se calculó el CR resumido a partir del metanálisis mediante un modelo de efectos fijos (método de Mantel-Haenszel), que supone la homogeneidad del ensayo, y un modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird), que representa la heterogeneidad del ensayo.

Los resultados se informaron mediante el modelo de efectos aleatorios cuando había diferencias entre los ensayos que podían influenciar potencialmente el tamaño del efecto del tratamiento o cuando se detectó heterogeneidad estadística significativa. Se determinó la presencia de heterogeneidad estadística entre las mismas intervenciones mediante la inspección de los diagramas de bosque para la superposición de intervalos de confianza y mediante la aplicación de la prueba de ji2 para heterogeneidad (valor de p < 0,10 considerado estadísticamente significativo) y la estadística de I2 para cuantificar la inconsistencia entre los ensayos (valor de I2 superior al 50% usado para indicar una heterogeneidad significativa). Si se detectaba heterogeneidad, pero todavía se consideraba clínicamente significativo combinar los datos del ensayo, se exploraban las posibles fuentes de heterogeneidad mediante el análisis de subgrupos. Sólo se presentaron los subtotales para cada subgrupo si los resultados agrupados mostraban heterogeneidad significativa. Se determinó que las categorías clínicas (disentería amebiana, colitis amebiana no disentérica, o colitis amebiana no especificada) y la edad de los participantes (adultos eran los participantes de 15 años o más y niños eran los participantes que tenían menos de 15 años) eran subgrupos importantes incluso antes de la obtención de datos aunque esta información no se especificó en el protocolo. El análisis de subgrupos no pudo emprenderse como estaba previsto basado en las pruebas de diagnóstico porque sólo un ensayo utilizó una prueba ELISA de E. histolytica en heces. Las fuentes de heterogeneidad post hoc consideradas fueron tipos de infección intestinal (infección de E. histolytica sola e infección intestinal mixta), criterios para determinar el resultado (basados en los criterios de WHO 1969 o en otros criterios) y los regímenes utilizados.

Análisis de sensibilidad

Se realizaron análisis de sensibilidad para evaluar la solidez de las estimaciones generales mediante el cálculo de los resultados de todos los ensayos y luego la exclusión de los ensayos de una calidad metodológica inferior (es decir, ensayos con generación de la secuencia de asignación, ocultación de la asignación o cegamiento inadecuados, o ensayos donde se analizó a menos del 90% de los participantes asignados al azar), y la exclusión de los ensayos que eran patrocinados por compañías farmacéuticas. Aunque los ensayos patrocinados por compañías farmacéuticas pueden publicar sólo cuando se demuestran efectos positivos del tratamiento, también es posible que los ensayos patrocinados por compañías farmacéuticas sean realizados con mejor calidad metodológica debido a fondos suficientes. Se determinó el efecto de la fecha de publicación sobre el efecto agrupado general en un análisis de sensibilidad cuando hubo diferencias importantes en las fechas de publicación. No estaba claro si dos ensayos (Misra 1977; Misra 1978) informaron los mismos resultados y no fueron satisfactorios los intentos por establecer contacto con los autores para obtener aclaraciones. Estos dos ensayos se ingresaron como ensayos separados y se realizó un análisis de sensibilidad para determinar si la exclusión del ensayo posterior tendría un efecto sobre la estimación general.

Resultados

Descripción de los estudios

Ver: Características de los estudios incluidos; Características de los estudios excluidos; Características de los estudios en espera de evaluación.

Resultados de la búsqueda

Se evaluaron 143 referencias incluidas en la búsqueda primaria hasta el 23 de setiembre de 2008 y se excluyeron 112 ensayos (ver 'Características de los estudios excluidos'). De las búsquedas adicionales de PubMed (setiembre de 2006 y febrero de 2008), los sitios Web de las organizaciones y revistas relevantes, las listas de referencias y bibliografías de los ensayos recuperados y el contacto con las compañías farmacéuticas, se consideraron 65 ensayos adicionales que eran potencialmente relevantes y se recuperaron los informes completos; se incluyeron seis ensayos. De los 171 ensayos excluidos, hubo cuatro ensayos que eran publicaciones duplicadas de otros cuatro ensayos excluidos (ver 'Características de los estudios excluidos'). Se incluyó un total de 37 ensayos en la revisión (ver 'Características de los estudios incluidos').

Los 37 ensayos incluidos reclutaron a un total de 4 487 participantes de los cuales 1 837 eran adultos, 1 038 eran niños y los restantes no se identificaron por separado como adultos o niños. Todos los informes de los ensayos fueron en inglés, excepto Huggins 1982 (portugués), Karabay 1999 (turco) y Donckaster 1964 (español). Los ensayos incluidos en la revisión se publicaron entre 1967 y 2007.

Localización

Los ensayos se realizaron en 15 países diferentes (ver detalles en el Apéndice 5), de los cuales 14 son considerados sumamente endémicos para la amebiasis. Dieciocho ensayos se realizaron en Asia: India (12), Indonesia (cinco) y Bangladesh (uno). Seis ensayos se realizaron en África: Kenya (dos), Egipto (dos), Nigeria (uno) y Sudáfrica (uno). Cinco ensayos se realizaron en América del Sur: Colombia (dos), Brasil (dos) y un ensayo en Chile (uno). Los otros ensayos se realizaron en los siguientes países: Méjico (dos), Turquía (dos), Irán (uno) e Irak (uno). Los dos ensayos restantes se realizaron en un país industrializado: Suecia.

Los ensayos se realizaron en una variedad de contextos (ver detalles en el Apéndice 6): contexto hospitalario (13), consultorio de pacientes ambulatorios (13), comunidad (uno), escuela (uno). El lugar del estudio no se declaró en ocho ensayos. En un ensayo, la mayoría de los participantes se consideró como pacientes ambulatorios, pero algunos con síntomas graves fueron tratados en el hospital (Toppare 1994).

Fuente de financiación

Dieciocho ensayos no declararon la fuente de financiación. Dieciséis ensayos informaron que una compañía farmacéutica proporcionó la financiación (Nnochiri 1967; Batra 1972; Naoemar 1973; Pudjiadi 1973; Panggabean 1980; Sitepu 1982; Tripathi 1986; Chunge 1989; Pamba 1990; Rossignol 2007) o suministró los fármacos del estudio (Kapadia 1968; Rubidge 1970; Misra 1974; Joshi 1975; Singh 1977; Davila 2002). Se informó que al menos un autor del ensayo estaba conectado con la compañía farmacéutica que fabricaba el fármaco del estudio en tres ensayos (Asrani 1995; Salles 1999; Rossignol 2001), aunque no se declaró la participación de la compañía.

Colitis amebiana de los participantes

Los ensayos utilizaron diferentes criterios de inclusión para los participantes:

  • Disentería amebiana aguda en 11 ensayos (Nnochiri 1967; Rubidge 1970; Batra 1972; Naoemar 1973; Pudjiadi 1973; Panggabean 1980; Sitepu 1982; Soedin 1985; Mohammed 1998; Karabay 1999; Mansour-Ghanaei 2003).

  • Síntomas abdominales crónicos o vagos compatibles con colitis amebiana no disentérica, sin diarrea sanguinolenta u otros signos de invasión intestinal, en cuatro ensayos (Huggins 1982; Pehrson 1983; Pehrson 1984; Padilla 2000).

  • Síntomas clínicos de amebiasis intestinal, sin distinguir entre disentería amebiana y colitis amebiana no disentérica (22 ensayos).

Edad de los participantes

La edad de los participantes osciló entre siete meses y 80 años; ver Apéndice 7 para los detalles. En 15 ensayos, sólo se reclutaron adultos (es decir, participantes con más de 15 años), mientras que en diez ensayos sólo se reclutaron niños. En los diez ensayos restantes, se reclutaron tanto adultos como niños. La edad de los participantes no se declaró en dos ensayos (Kapadia 1968; Batra 1972).

Métodos utilizados para diagnosticar la colitis amebiana

La microscopía de heces con frotis directo se utilizó como el método predominante para determinar la presencia de quistes o trofozoítos de E. histolytica en heces (ver detalles en el Apéndice 8): métodos de concentración para una mejor detección de los quistes (16 ensayos); técnica de flotación (dos ensayos); y fijador de alcohol polivinílico para la detección de trofozoítos (un ensayo). Un ensayo utilizó el cultivo de heces para E. histolytica además de microscopía de heces para evaluar la respuesta parasitológica, pero no se utilizó como un criterio de inclusión en el ensayo (Batra 1972). Sólo un ensayo utilizó la prueba ELISA basada en antígenos en heces (Rossignol 2007).

Infección concomitante con otros parásitos intestinales

Además de E. histolytica, la infección concomitante con otros parásitos intestinales se identificó en diez ensayos: giardiasis (Singh 1977; Prasad 1985; Tripathi 1986; Rossignol 2001); infección por helmintos intestinales (Pudjiadi 1973; Panggabean 1980; Sitepu 1982); y otras infecciones por protozoos y helmintos intestinales (Pehrson 1983; Salles 1999; Davila 2002). Tres ensayos declararon explícitamente que el cultivo de bacterias en heces se realizó antes del reclutamiento y excluyó a los participantes que obtuvieron un resultado positivo para las bacterias patógenas (Toppare 1994; Karabay 1999; Rossignol 2007). La infección concomitante con otros agentes patógenos o bacterias intestinales no se examinó ni se mencionó en los ensayos restantes. Dado que es probable que los síntomas clínicos no hayan sido causados exclusivamente por amebiasis en los participantes con parásitos intestinales concomitantes y que no se conoce el efecto de la infección concomitante sobre la erradicación de E. histolytica por fármacos antiamebianos, los datos de la infección por E. histolytica sola se utilizaron en la evaluación de los resultados, excepto en los ensayos que no separaron los datos para infecciones simples y mixtas. El análisis separado de los resultados clínicos para los que tenían E. histolytica sola y los que tenían infección concomitante con Giardia y E. histolytica se realizó en tres ensayos (Prasad 1985; Rossignol 2001; Davila 2002).

Comparaciones de fármacos

Los ensayos incluidos contenían una variedad de comparaciones e incluían más de 30 fármacos individuales y combinaciones. Como se muestra en el Apéndice 9, los ensayos se agruparon en las siguientes categorías (algunos ensayos están incluidos en más de una categoría):

  • alternativa de un agente versus metronidazol (17 ensayos);

  • cualquier fármacos antiamebianos versus placebo (cuatro ensayos);

  • régimen de combinación versus monoterapia (siete ensayos);

  • regímenes de dosis única versus regímenes más prolongados (cinco ensayos); y

  • otras comparaciones de fármacos amebianos (nueve ensayos).

Se compararon más de dos intervenciones en seis ensayos. Tres ensayos compararon diferentes dosis de los mismos fármacos con grupos estándar o control: tres dosificaciones de quinfamida con placebo en Huggins 1982; dos duraciones del tratamiento de tinidazol con metronidazol en Awal 1979; y cuatro dosificaciones de MK-910 en Batra 1972. Diez grupos de tratamiento diferentes se compararon con placebo en Donckaster 1964, y tres fármacos utilizados solos o en tres combinaciones diferentes se compararon en Pamba 1990. Dos marcas de tinidazol y dos marcas de metronidazol se compararon en un ensayo (Chunge 1989). Para los ensayos con más de dos grupos de intervención, se combinaron múltiples brazos de tratamiento según fue apropiado en un grupo y se los comparó conjuntamente con el grupo estándar o control. Este es el enfoque recomendado para evitar un error en la unidad de análisis y no contar los participantes de placebo o control más de una vez en el mismo metanálisis (Higgins 2008). Para el ensayo que compara dos marcas de tinidazol y dos marcas de metronidazol, las dos marcas de tinidazol se combinaron en un grupo y se compararon con las dos marcas de metronidazol en el otro grupo.

Duración del seguimiento

El periodo de seguimiento varió considerablemente entre los ensayos. Se realizó un seguimiento de 17 ensayos durante aproximadamente un mes. En cuatro ensayos el seguimiento se realizó sólo hasta el final del periodo de tratamiento (Kapadia 1968; Batra 1972; Pudjiadi 1973; Asrani 1995). La duración del seguimiento fue inferior a 15 días en 10 ensayos (Huggins 1982; Sitepu 1982; Prasad 1985; Chunge 1989; Toppare 1994; Mohammed 1998; Padilla 2000; Rossignol 2001; Davila 2002; Rossignol 2007), mientras que el período más prolongado fue de 12 meses (Nnochiri 1967).

Medidas de resultado

Las medidas de resultado primarias en esta revisión fueron el fracaso clínico, el fracaso parasitológico y la recaída. Treinta y un ensayos evaluaron los resultados tanto clínicos como parasitológicos, y seis ensayos evaluaron sólo los resultados parasitológicos (Donckaster 1964; Nnochiri 1967; Pehrson 1983; Pehrson 1984; Padilla 2000; Davila 2002). Varió la definición de curación o fracaso clínico y parasitológico en los ensayos. Nueve ensayos (Misra 1974; Joshi 1975; Mathur 1976; Misra 1977; Singh 1977; Swami 1977; Misra 1978; Awal 1979; Tripathi 1986) utilizaron las definiciones establecidas por el Comité de Expertos en Amebiasis de la OMS (WHO 1969) donde "curación" se definió como ausencia de síntomas, úlceras sanadas, heces negativas para E. histolytica,; "fracaso probable" se definió como síntomas persistentes y ulceraciones rectales a pesar de la desaparición de E. histolytica en heces o raspados de úlceras; y "fracaso" se definió como E. histolytica positiva con o sin síntomas y úlceras rectales. Para esta revisión, "fracaso probable" se interpretó como fracaso clínico y "fracaso" se interpretó como fracaso parasitológico basados en las definiciones proporcionadas. Los datos para las medidas de resultado clínicas y parasitológicas se presentaron como datos dicotómicos en la mayoría de los ensayos.

La duración del tiempo desde el principio del tratamiento hasta la resolución de la diarrea y otros síntomas clínicos también se presentó en siete ensayos (Batra 1972; Naoemar 1973; Pudjiadi 1973; Toppare 1994; Rossignol 2001; Mansour-Ghanaei 2003; Rossignol 2007), y la duración del tiempo desde el comienzo del tratamiento hasta la desaparición de E. histolytica en las heces en tres ensayos (Naoemar 1973; Pudjiadi 1973; Karabay 1999). Dos ensayos informaron sobre el número de heces durante el tratamiento (Botero 1977; Tripathi 1986), y también en los días siete y 21 después del tratamiento (Botero 1977), mientras que otro informó la frecuencia diaria promedio de heces al ingreso y al final de los días cinco y diez de tratamiento (Asrani 1995). Un ensayo informó la depuración diaria acumulativa de E. histolytica de las heces durante el tratamiento y en los días 15, 30, y 60 después del comienzo del tratamiento (Pamba 1990). Un ensayo evaluó los resultados clínicos y parasitológicos conjuntamente como "curación" (Prasad 1985). Sólo los resultados dicotómicos se incluyeron en el análisis porque los datos inconsistentes en los ensayos también informaron datos continuos. La recaída o recurrencia se informó en dos ensayos (Naoemar 1973; Botero 1974) y se describió, pero no se informó, en otro ensayo (Pamba 1990).

Las mediciones de las medidas de resultado clínicas y parasitológicas se realizaron en diferentes puntos temporales. Trece ensayos informaron los resultados entre el final del tratamiento y los 14 días posteriores, y 15 ensayos informaron los resultados de 18 a 30 días después de finalizar el tratamiento. Los resultados se midieron reiteradamente en nueve ensayos y se informaron para dos puntos temporales en seis ensayos (Donckaster 1964; Nnochiri 1967; Naoemar 1973; Joshi 1975; Soedin 1985; Karabay 1999). Tres ensayos informaron los resultados en un punto temporal sólo debido a las elevadas tasas de abandono durante los otros períodos de seguimiento (Panggabean 1980; Sitepu 1982; Pamba 1990).

Los eventos adversos se informaron en 33 ensayos y no se evaluaron en los cuatro ensayos restantes (Sitepu 1982; Chunge 1989; Karabay 1999; Mansour-Ghanaei 2003). Dieciséis ensayos tuvieron datos incompletos: diez informaron eventos adversos específicos pero no el número de participantes que desarrollaron cualquier evento adverso (Nnochiri 1967; Kapadia 1968; Batra 1972; Botero 1974; Prasad 1985; Pamba 1990; Asrani 1995; Davila 2002; Padilla 2000; Rossignol 2007); dos informaron sólo el número de participantes con eventos adversos lo suficientemente graves como para provocar la interrupción de la farmacoterapia (Pehrson 1983; Pehrson 1984); cuatro no informaron el número real de participantes que desarrollaron cualquier evento adverso (Rubidge 1970; Pudjiadi 1973; Soedin 1985; Toppare 1994); y uno informó los eventos adversos sólo para el grupo experimental (Mohammed 1998).

Riesgo de sesgo en los estudios incluidos

Ver Apéndice 10 para obtener un resumen de la evaluación de la calidad metodológica.

Sólo un ensayo informó usar procedimientos apropiados para disminuir o eliminar el sesgo en la ocultación de la asignación, la generación de la secuencia de asignación, el cegamiento (de profesionales de la asistencia sanitaria, participantes y evaluadores de resultado) y la inclusión de todos los participantes asignados al azar (Rossignol 2007).

Generación de la secuencia de asignación

Sólo seis ensayos informaron la generación adecuada de la secuencia de asignación: cuatro ensayos utilizaron una tabla de números aleatorios (Donckaster 1964; Awal 1979; Sitepu 1982; Mohammed 1998); un ensayo utilizó asignación al azar generada por ordenador (Rossignol 2007); y otro ensayo utilizó moneda al aire (Padilla 2000). Los otros ensayos no describieron el método utilizado.

Ocultación de la asignación

Dos ensayos utilizaron fármacos codificados idénticos preparados de forma independiente en un sitio remoto del sitio del estudio y tenían ocultación adecuada de la asignación (Pudjiadi 1973; Rossignol 2007). Dos ensayos tenían ocultación inadecuada de la asignación, como lo comunicó el autor principal (Pehrson 1983; Pehrson 1984). Los 33 ensayos restantes no informaron esta medida de resultado.

Cegamiento

Sólo siete ensayos informaron el cegamiento de los participantes, los profesinales de la asistencia sanitaria y los evaluadores de resultado (Nnochiri 1967; Naoemar 1973; Pudjiadi 1973; Prasad 1985; Rossignol 2001; Mansour-Ghanaei 2003; Rossignol 2007). Un ensayo informó el cegamiento de los participantes y los evaluadores de resultados pero no de los profesinales de la asistencia sanitaria (Padilla 2000), un ensayo informó el cegamiento sólo de los participantes y microscopistas que evaluaban las muestras de heces (Chunge 1989), un ensayo informó el cegamiento sólo de los profesionales de la asistencia sanitaria (Panggabean 1980), y otro informó el cegamiento sólo de los microscopistas que evaluaban las muestras de heces (Pamba 1990). Siete ensayos informaron ser "doble ciego" (Donckaster 1964; Botero 1974; Botero 1977; Huggins 1982; Sitepu 1982; Tripathi 1986; Davila 2002), pero no describieron el procedimiento de cegamiento, la semejanza de la apariencia de los fármacos o el uso de placebo. Cinco ensayos tampoco fueron claros con respecto al cegamiento (Kapadia 1968; Misra 1974; Misra 1977; Swami 1977; Misra 1978), y los 14 restantes fueron abiertos.

Inclusión en el análisis de todos los participantes asignados al azar

El número de participantes que recibieron un seguimiento fue adecuado (mayor o igual al 90%) en 32 ensayos para al menos una medida de resultado. Cuatro ensayos informaron pérdidas de participantes por más del 10% (Panggabean 1980; Sitepu 1982; Pamba 1990; Mohammed 1998), mientras que en un ensayo, sólo se informó el número analizado pero no se informaron el número real inicialmente asignado al azar, los participantes perdidos durante el seguimiento y los participantes que no cumplieron con el protocolo de tratamiento (Chunge 1989).

Efectos de las intervenciones

Los detalles de las comparaciones y las intervenciones incluidas en la revisión se muestran en el Apéndice 9.

1. Fármacos alternativos simples versus metronidazol

Dieciséis ensayos compararon nitroimidazoles alternativos con metronidazol, y un ensayo comparó praziquantel con metronidazol.

1.1.  Tinidazol versus metronidazol

Para el fracaso clínico 15 a 60 días después de finalizar el tratamiento, el tinidazol redujo el fracaso clínico por el 72% en comparación con el metronidazol (CR 0,28; IC del 95%: 0,15 a 0,51; 477 participantes, 8 ensayos, Análisis 1.2 y Figura 1). No fue posible un análisis de sensibilidad que evalúe la calidad en relación con la ocultación de la asignación y el cegamiento. No hubo cambios significativos en el resultado general cuando se excluyó el ensayo de Misra 1978, que puede ser una publicación duplicada de un ensayo anterior (Misra 1977) (CR 0,31, IC del 95%: 0,16 a 0,61; no se muestra el análisis). La exclusión de cuatro ensayos financiados por compañías farmacéuticas (Misra 1974; Joshi 1975; Mathur 1976; Singh 1977) tampoco afectó el resultado general (CR 0,24, IC del 95%: 0,11 a 0,50; no se muestra el análisis).

Los resultados para el fracaso parasitológico no mostraron que el tinidazol fue más eficaz al erradicar la E. histolytica en comparación con el metronidazol (507 participantes, nueve ensayos, Análisis 1.4 y Figura 2), aunque hubo heterogeneidad significativa en los ensayos. Un análisis de subgrupos que investigó las posibles fuentes de heterogeneidad mostró heterogeneidad reducida en los participantes con colitis amebiana no disentérica y colitis amebiana no especificada (Análisis 6.1) y en los ensayos que utilizaron los criterios de la OMS (Análisis 6.4). La edad y la presencia o ausencia de otra infección intestinal concomitante no explicaron la heterogeneidad (Análisis 6.2 y Análisis 6.3).

No se informaron datos sobre recaídas.

Los eventos adversos no se informaron de manera completa. No hubo eventos adversos graves o eventos adversos que requirieran la interrupción del fármaco en los tres ensayos que informaron este resultado (Joshi 1975; Mathur 1976; Awal 1979). Para los otros eventos adversos, fueron más frecuentes en los participantes que recibieron metronidazol en comparación con los que recibieron tinidazol (CR 0,65; IC del 95%: 0,46 a 0,92; 477 participantes, 8 ensayos, Análisis 1.6). Los eventos adversos más frecuentes informados fueron náuseas, vómitos, reducción del apetito, alteraciones en el sabor o sabor metálico, y malestar abdominal (ver el Apéndice 11 para obtener otros detalles).

1.2. Otros fármacos versus metronidazol

Otros fármacos alternativos probados fueron ornidazol (128 participantes, tres ensayos), panidazol (44 participantes, un ensayo) y satranidazol (40 participantes, un ensayo). El número de ensayos fue demasiado pequeño para detectar diferencias en el fracaso clínico o parasitológico en comparación con el metronidazol (Análisis 1.1, Análisis 1.2, Análisis 1.3, y Análisis 1.4).

Para la recaída, se informaron datos para dos ensayos, y ambos comparaban ornidazol con metronidazol. Se observaron más recaídas en los participantes que recibieron ornidazol en comparación con los que recibieron metronidazol (CR 4,74; IC del 95%: 1,07 a 20,99; 135 participantes, 2 ensayos, Análisis 1.5), pero no hubo datos suficientes para establecer conclusiones definitivas.

No hubo eventos adversos graves o retiros como resultado de los eventos adversos en los dos ensayos que informaron este resultado (Pehrson 1984; Tripathi 1986). Un participante que recibió ornidazol desarrolló un adormecimiento temporal de las manos y la lengua con dificultad para hablar que desapareció con la interrupción del tratamiento (Botero 1974). En otro ensayo (Naoemar 1973), la dosificación diaria de ornidazol debió reducirse de 1 500 mg a 1 000 mg en dos participantes, uno del grupo de ornidazol y el otro del grupo de metronidazol, debido a mareos o náuseas. No se observaron anomalías en las pruebas de laboratorio en los ensayos en los que se realizaron estas pruebas (ver el Apéndice 11 para obtener otros detalles).

2. Cualquier fármaco antiamebiano versus placebo

Cualquier fármaco antiamebiano se comparó con placebo en cuatro ensayos: versus dos agentes luminales diferentes, nitazoxanida (167 participantes, dos ensayos) y quinfamida (96 participantes, un ensayo); y versus diez fármacos diferentes pertenecientes a seis clases de fármacos (367 participantes, un ensayo - Donckaster 1964).

Comparados con placebo, los otros fármacos antiamebianos redujeron el fracaso clínico uno a 14 días después de finalizar el tratamiento en un 73% (CR 0,27; IC del 95%: 0,13 a 0,57 193 participantes, 3 ensayos, Análisis 2.1) y redujeron el fracaso parasitológico en un 67% (CR 0,33; IC del 95%: 0,23 a 0,50 630 participantes, 4 ensayos, Análisis 2.2). Hubo heterogeneidad significativa entre los ensayos de manera que sólo se presentaron los subtotales. El análisis de subgrupos mediante las categorías clínicas no explicó la heterogeneidad (Análisis 7.1), pero la heterogeneidad se redujo en los ensayos que incluían sólo a adultos (Análisis 7.2 y Análisis 7.3). La exclusión del único ensayo que utilizó la prueba ELISA basada en antígenos en heces para confirmar la presencia de E. histolytica (Rossignol 2007) también redujo la heterogeneidad en los ensayos restantes (CR 0,36, IC del 95%: 0,23 a 0,56; 93 participantes, tres ensayos, no se muestra el análisis). No fue posible realizar un análisis de sensibilidad mediante la ocultación y el cegamiento porque sólo se ocultó un ensayo. (Rossignol 2007) y sólo se cegaron dos ensayos (Donckaster 1964; Rossignol 2007).

No se informaron datos sobre recaídas.

No hubo eventos adversos graves o retiros debido a los eventos adversos en los dos ensayos que informaron este resultado (Rossignol 2001; Rossignol 2007).  Para los otros eventos adversos, no hubo pruebas de una diferencia en los eventos adversos en los que recibieron fármacos antiamebianos en comparación con los que recibieron placebo (530 participantes, tres ensayos, Análisis 2.3), aunque los resultados podrían estar sesgados debido a un gran desequilibrio en el número de participantes que recibieron placebo en comparación con los fármacos activos. Los eventos adversos más frecuentes fueron los síntomas gastrointestinales leves, como náuseas, vómitos, dolor abdominal y cefalea. Una persona que recibió diyodohidroxiquinoleína presentó cólicos intestinales graves (ver el Apéndice 12 para los detalles).

3. Régimen de combinación versus monoterapia

Tres ensayos compararon diversos regímenes de combinación con metronidazol solo mientras que cuatro ensayos compararon otros regímenes de combinación con fármacos alternativos simples.

3.1. Régimen de combinación versus metronidazol solo

Tres ensayos que compararon el tratamiento combinado con metronidazol solo mostraron que el tratamiento combinado redujo el fracaso clínico uno a 14 días después de finalizar el tratamiento en un 67% (CR 0,33; IC del 95%: 0,11 a 0,98; 1025 participantes, 3 ensayos, Análisis 8.1). La heterogeneidad observada en los ensayos podría deberse a los diversos regímenes de combinación utilizados: una combinación de dehidroemetina, tetraciclina y furoato de diloxanida (Rubidge 1970); una suspensión de una combinación de fármacos fijos de metronidazol y furazolidona (Prasad 1985); y un comprimido de combinación de fármacos fijos de metronidazol y diyodohidroxiquinoleína (Asrani 1995). La exclusión de un ensayo financiado por una compañía farmacéutica (Rubidge 1970) redujo la heterogeneidad, y el análisis mostró que el tratamiento combinado redujo significativamente el fracaso clínico en comparación con el metronidazol solo (CR 0,17, IC del 95%: 0,12 a 0,25; 986 participantes, dos ensayos, no se muestra el análisis).

Para el fracaso parasitológico, los resultados mostraron una reducción del 64% de los fracasos parasitológicos uno a 14 días después de finalizar el tratamiento en los que recibieron la combinación en comparación con el metronidazol solo (CR 0,36, IC del 95%: 0,15 a 0,86; 720 participantes, 3 ensayos, Análisis 8.2). No hubo heterogeneidad significativa entre los ensayos (ver la Figura 3). La exclusión del ensayo financiado por una compañía farmacéutica (Rubidge 1970) no cambió significativamente los resultados (CR 0,25, IC del 95%: 0,13 a 0,46; 681 participantes, dos ensayos, no se muestra el análisis).

Para el fracaso tanto clínico como parasitológico, el análisis de sensibilidad no fue posible porque ninguno de los ensayos tuvo una ocultación adecuada y sólo Prasad 1985 fue doble ciego. Los resultados globales para ambos criterios de valoración fueron manejados por un ensayo (Asrani 1995) que analizó un gran número de participantes (896 participantes analizados para el fracaso clínico; 591 participantes analizados para el fracaso parasitológico) en comparación con los otros dos ensayos. Este ensayo fue un ensayo abierto con una ocultación de la asignación y un método de asignación al azar inciertos, los cuales son la causa la alta posibilidad de sesgo. Un análisis de sensibilidad realizado mediante la exclusión de este ensayo cambió significativamente los resultados globales para ambos criterios de valoración, de manera que no se observaron diferencias entre el tratamiento combinado y el metronidazol solo (CR 0,58, IC del 95%: 0,20 a 1,73; 129 participantes, dos ensayos, no se muestra el análisis). El cambio en el resultado general debilita la fuerza de las pruebas a favor del tratamiento combinado sobre el metronidazol solo.

No se informaron datos sobre recaídas.

Sólo un ensayo informó detalles sobre los eventos adversos (Asrani 1995). Un participante que recibió un comprimido de combinación de fármacos fijos de metronidazol y diyodohidroxiquinoleína desarrolló una reacción alérgica no especificada el primer día, la cual requirió su retiro del ensayo (ver el Apéndice 13 para los detalles).

3.2. Régimen de combinación versus otros regímenes de un solo fármaco

Cuatro ensayos hicieron esta comparación. Dos ensayos compararon el régimen de combinación con otros nitroimidazoles: una combinación de tetraciclina y clioquinol con secnidazol solo (80 participantes, un ensayo); y una combinación de tinidazol y furoato de diloxanida con tinidazol solo (41 participantes, un ensayo). El tercer ensayo comparó tres combinaciones diferentes (nimorazol y aminosidina, nimorazol y etofamida, y etofamida y aminosidina) con los mismos fármacos administrados como monoterapia (400 participantes, un ensayo). El cuarto ensayo comparó quinfamida y mebendazol con nitazoxanida (80 participantes, un ensayo).

Los ensayos no pudieron agruparse debido a diferentes comparaciones de fármacos, pero se presentan los datos para el fracaso clínico (Análisis 3.1) y el fracaso parasitológico (Análisis 3.2). Los ensayos no mostraron diferencias en las tasas de fracaso clínico o parasitológico entre los regímenes de combinación y los regímenes de un solo fármaco, excepto en dos comparaciones. Un ensayo mostró que el secnidazol solo derivó en mayor resolución de los síntomas clínicos y mayor erradicación de E. histolytica en comparación con la combinación de tetraciclina y clioquinol (80 participantes, Soedin 1985, Análisis 3.1. y Análisis 3.2). Otro ensayo mostró que la combinación de tinidazol y furoato de diloxanida derivó en una mayor erradicación de E. histolytica en comparación con el tinidazol solo (41 participantes, Pehrson 1984).

No se informaron datos sobre recaídas.

Ninguno de los ensayos informó eventos adversos graves. El reclutamiento de los participantes en el grupo de combinación de etofamida y aminosidina se suspendió debido a la elevada incidencia de diarrea grave. No se informaron detalles adicionales para los eventos adversos en el resto de los ensayos.

4. Régimen de dosis única versus régimen más prolongado

Cinco ensayos compararon un régimen de dosis única con un régimen de dosis múltiples o duraciones más prolongadas del tratamiento.

4.1. Dosis única de secnidazol versus una mayor duración de otros fármacos

Dosis única de secnidazol se comparó con tinidazol durante dos días (303 participantes, Salles 1999), metronidazol durante diez días (44 participantes, Karabay 1999), y una combinación de tetraciclina y clioquinol administrada durante cinco días (80 participantes, Soedin 1985).

Soedin 1985 demostró que la dosis única de secnidazol produjo una mayor resolución de los síntomas clínicos en comparación con cinco días de tetraciclina y clioquinol (80 participantes, un ensayo, Análisis 4.1). Salles 1999 no mostró diferencias entre la dosis única de secnidazol y la administración de tinidazol durante dos días (275 participantes, un ensayo). Los resultados para el fracaso clínico no pudieron ser agrupados debido a la diferencia en el tiempo de evaluación de los resultados clínicos en los dos ensayos (ver el Análisis 4.1).  

Para el fracaso parasitológico, la dosis única de secnidazol produjo un fracaso parasitológico inferior en comparación con las duraciones más prolongadas del tratamiento cuando se combinaron los resultados de Soedin 1985 y Karabay 1999 (CR 0,14; IC del 95%: 0,06 a 0,35; 124 participantes, 2 ensayos, Análisis 4.2 y Análisis 9.1). Aunque no hubo heterogeneidad, no pueden establecerse conclusiones porque ambos ensayos fueron pequeños y no utilizaron el cegamiento.

No se informaron datos sobre recaídas.

Solamente Salles 1999 informó sobre los eventos adversos. No hubo eventos adversos graves o retiros por los eventos adversos. Los eventos adversos más frecuentes en los participantes que recibieron una sola dosis de secnidazol y duraciones más prolongadas de tinidazol durante dos días fueron sabor amargo, náuseas, vómitos y dolor abdominal, sin diferencia en la frecuencia en los dos grupos (ver el Apéndice 13 para los detalles).

4.2. Dosis única de quinfamida versus varias dosis de quinfamida o mayor duración de otro fármaco

Se comparó la dosis única de quinfamida con dos o tres dosis de quinfamida (96 participantes, Huggins 1982) y con nitazoxanida durante tres días (105 participantes, Davila 2002) (ver Análisis 4.1 y Análisis 4.2). 

Huggins 1982 no mostró diferencias en el fracaso clínico en los participantes que recibieron una dosis en comparación con dos o tres dosis de quinfamida (27 participantes, Análisis 4.1).

Para el fracaso parasitológico, hubo una tendencia a favor de una mayor duración en comparación con una sola dosis de quinfamida para erradicar la E. histolytica (CR 2,13; IC del 95%: 1,02 a 4,46; 97 participantes, 2 ensayos, Análisis 9.1). Ambos ensayos fueron poco claros con respecto a la generación de la secuencia de asignación, la ocultación y el cegamiento. Los resultados no fueron heterogéneos, pero los números de ensayos y participantes también fueron demasiado escasos como para establecer conclusiones definitivas.

No se informaron datos sobre recaídas.

Solamente Huggins 1982 informó sobre los eventos adversos, que se basaron en sólo dos síntomas, náuseas y cefalea. No hubo pruebas de una diferencia en los eventos adversos en los participantes que recibieron una sola dosis de quinfamida en comparación con dos o tres dosis de quinfamida (ver el Apéndice 13 para los detalles).

5. Otras comparaciones de fármacos antiamebianos

Nueve ensayos estudiaron diferentes comparaciones de fármacos (ver el Apéndice 9para los detalles) y no combinaron los datos. Ninguno de los ensayos tuvo cegamiento u ocultación adecuada, y las tasas de abandono fueron altas en dos ensayos; de los participantes inicialmente asignados al azar, sólo se analizó el 62,5% en un ensayo (Panggabean 1980) y el 82% en el otro ensayo (Sitepu 1982).

Cinco ensayos evaluaron el fracaso clínico uno a 14 días después de finalizar el tratamiento (Kapadia 1968; Batra 1972; Panggabean 1980; Sitepu 1982; Toppare 1994). Sólo la clorhidroxiquinolina demostró ser más eficaz que la diyodohidroxiquinoleína para reducir el fracaso clínico (CR 0,24; 95%: 0,11 a 0,53; 100 participantes, 1 ensayo, Análisis 5.1). No hubo pruebas de una diferencia en los otros fármacos antiamebianos comparados: ornidazol versus tinidazol (66 participantes, dos ensayos); y ornidazol versus secnidazol (102 participantes, un ensayo). No hubo fracasos clínicos en los cuatro regímenes de dosificaciones de MK-910 estudiados (40 participantes, un ensayo).

El fracaso parasitológico se evaluó uno a 14 días después de finalizar el tratamiento en los nueve ensayos. Un ensayo también evaluó el fracaso parasitológico 15 a 60 días después del tratamiento (Nnochiri 1967). Sólo la clorhidroxiquinolina fue más eficaz que la diyodohidroxiquinoleína para reducir el fracaso parasitológico (100 participantes, un ensayo, Análisis 5.2). No hubo pruebas de diferencias entre los grupos en los otros ensayos: quinfamida versus secnidazol (239 participantes, un ensayo); ornidazol versus secnidazol (102 participantes, un ensayo); y quinfamida versus nitazoxanida (24 participantes, un ensayo). No hubo fracasos parasitológicos en los cuatro regímenes de dosificaciones de MK-910 estudiados (40 participantes, un ensayo). Un ensayo comparó metronidazol y iodoquinol con la misma combinación más Saccharomyces boulardii, y no se observaron diferencias (54 participantes, un ensayo). Otro ensayo pequeño que comparó una combinación de fármacos fijos de furoato de diloxanida, tetraciclina y cloroquina con la combinación de fármacos fijos sin cloroquina no mostró pruebas de una diferencia entre los grupos al final del tratamiento (59 participantes, Nnochiri 1967, Análisis 5.2), pero hubo una ventaja significativa para la combinación que contenía cloroquina en el seguimiento siete semanas después de finalizar el tratamiento (CR 0,43, IC del 95%: 0,20 a 0,93; 59 participantes, no se muestra el análisis).

No se informaron datos sobre recaídas.

Ninguno de los ensayos informó eventos adversos graves. Un ensayo informó que en dos participantes el régimen de dosificación mayor de MK-910 derivó en náuseas, vómitos y dolor abdominal lo suficientemente graves como para requerir la interrupción del tratamiento (Batra 1972). Un participante que recibió ornidazol presentó vómitos (Panggabean 1980). Tres ensayos informaron sólo los eventos adversos específicos pero no el número de participantes con eventos adversos (Nnochiri 1967; Kapadia 1968; Batra 1972; ver Apéndice 13 para los detalles).

Gráfico en embudo (funnel plot)

Se construyó un gráfico en embudo para la medida de resultado con un número suficiente de ensayos y se examinó visualmente en busca de posible sesgo o heterogeneidad: cualquier fármaco antiamebiano versus metronidazol y medición del fracaso parasitológico 15 a 60 días después de finalizar el tratamiento (13 ensayos, Figura 4). Se incluyeron nueve ensayos que compararon tinidazol con metronidazol. El gráfico en embudo (funnel plot) es asimétrico debido a la ausencia de ensayos más pequeños en la base y de menos ensayos a la derecha de la estimación general. Aunque este resultado puede indicar la presencia del sesgo de publicación, la asimetría en el gráfico en embudo también puede indicar una calidad metodológica inadecuada de los ensayos. También debe considerarse la heterogeneidad en los ensayos como resultado de las diferencias en la población de estudio, las intervenciones, las medidas de resultado, el diseño del ensayo y la calidad.

Discusión

Efectividad de los fármacos antiamebianos

Esta revisión sistemática examinó la efectividad de diversos fármacos antiamebianos para tratar la colitis amebiana mediante la medición de las mejorías en los resultados tanto clínicos como parasitológicos. El rápido alivio de la diarrea y de otros síntomas gastrointestinales asociados con la amebiasis intestinal es una preocupación importante para el paciente enfermo, mientras que la erradicación del parásito es importante para prevenir la invasión adicional con daño de la mucosa intestinal y posible propagación extraintestinal. El propósito de la revisión fue determinar el mejor fármaco y régimen de tratamiento requerido para un tratamiento eficaz de la colitis amebiana.

Tinidazol versus metronidazol

El metronidazol, el fármaco de primera línea actualmente recomendado para tratar la colitis amebiana, es predominantemente un amebicida tisular pero con cierta actividad contra los quistes en la luz intestinal. Entre los otros fármacos de nitroimidazol, sólo el tinidazol tenía un número suficiente de ensayos para poder establecer conclusiones significativas en los resultados agrupados. Los resultados agrupados indican que el tinidazol demostró mayor resolución de los síntomas clínicos pero hubo pruebas no concluyentes de su ventaja sobre el metronidazol en la erradicación de la E. histolytica en las heces. La respuesta parasitológica equivalente podría atribuirse a las actividades similares de los fármacos pertenecientes a la clase de fármacos nitroimidazoles. En un ensayo, la erradicación deficiente de los parásitos con tinidazol se atribuyó a su mayor absorción y sus mayores concentraciones en sangre y tejido, lo que posiblemente derivó en niveles inadecuados en la luz intestinal (Pehrson 1984). Las concentraciones inferiores de tinidazol también podrían ser explicadas por el intervalo de dosificación subóptimo utilizado en algunos ensayos (Misra 1974; Joshi 1975; Mathur 1976; Pehrson 1984). El tinidazol se administra mejor como una dosis única que en dosis fraccionadas debido a la vida media más prolongada de aproximadamente 12 a 14 horas que resulta en concentraciones más prolongadas en el cuerpo (Monro 1974; Looke 1987). Por contraste, el metronidazol tiene una vida media más corta de aproximadamente seis a ocho horas y es mejor si se administra en dosis fraccionadas. Además, los cursos más prolongados pueden derivar en su reexcreción a través de la bilis, lo que resulta en concentraciones mayores dentro de la luz intestinal (Knight 1980; Tracy 2001). Este resultado está apoyado por el informe resumido de nueve ensayos realizados en la India donde el tinidazol administrado una vez al día fue más eficaz comparado con dosis fraccionadas, y también fue más eficaz que el metronidazol administrado una vez al día (Bakshi 1978).

Se observó que la incidencia de síntomas gastrointestinales leves a moderados fue mayor en los participantes que recibieron metronidazol en comparación con los que recibieron tinidazol, en particular cuando se administró como una dosis única. Nuevamente, este resultado es similar al informe resumido de Bakshi 1978, donde el número de efectos adversos gastrointestinales fue mayor en los participantes que recibieron una dosis única de metronidazol en comparación con los que recibieron dosis fraccionadas y en comparación con una administración diaria de tinidazol. En ambos grupos, los efectos adversos informados con mayor frecuencia fueron los efectos secundarios gastrointestinales leves, como náuseas, reducción del apetito, vómitos y sabor metálico o amargo.

El cálculo de la diferencia de riesgos para el fracaso clínico en los participantes que recibieron tinidazol y los que recibieron metronidazol daría un cambio absoluto en el riesgo de 0,16 que es atribuible al tinidazol. La inversa de la diferencia de riesgo para el fracaso clínico dio un número necesario a tratar para producir un beneficio (NNTB) de 6,25. Por lo tanto, se necesitaría tratar a siete personas con tinidazol para reducir el fracaso clínico en un individuo más. Sin embargo, este cálculo no podía aplicarse al fracaso parasitológico porque parece no haber diferencias significativas en la erradicación de E. histolytica en los participantes que recibieron tinidazol en comparación con metronidazol.

La recaída sólo puede evaluarse si las heces se examinan varias veces después de finalizar el tratamiento. Los datos de las recaídas sólo se informaron en dos ensayos que comparaban ornidazol con metronidazol, con un mayor riesgo en el grupo de ornidazol en comparación con metronidazol; sin embargo, los datos disponibles fueron demasiado escasos para establecer conclusiones con respecto al resultado.

El gráfico en embudo (funnel plot) construido de los ensayos que comparaban cualquier fármaco antiamebiano versus metronidazol y que medían el fracaso parasitológico demostró asimetría. El sesgo de selección puede surgir cuando es más probable publicar (sesgo de publicación) y encontrar (idioma y cita) los estudios pequeños que informan mayores beneficios del tratamiento para los fármacos experimentales. La asimetría también podría ser consecuencia de la calidad metodológica deficiente de los ensayos ya que el mayor efecto del tratamiento de los fármacos experimentales se observó en los estudios más pequeños. La heterogeneidad en las pautas de tratamiento utilizadas también podría explicar la asimetría en el gráfico en embudo. Hubo una tendencia a favor de los fármacos experimentales en tres ensayos (Singh 1977; Swami 1977; Awal 1979) donde el metronidazol se administró a una dosis de 2 g una vez al día durante dos o tres días; una dosis mucho menor comparada con la dosis recomendada de 500 mg a 750 mg tres veces al día en adultos, o 30 mg a 50 mg/kg/día durante al menos cinco días en niños. Este hecho podría representar el fracaso parasitológico mayor en los participantes que recibieron metronidazol. Cuando el metronidazol se administró a una dosis de 2,4 g durante cinco días, fue significativamente más eficaz comparado con el tinidazol (Pehrson 1984). La presencia de asimetría en el gráfico en embudo (funnel plot) podría reducir la confianza en los resultados.

Fármacos antiamebianos versus placebo

Los fármacos antiamebianos demostraron ser más eficaces para reducir los síntomas clínicos de la colitis amebiana y para erradicar la E. histolytica en las heces en comparación con placebo. La heterogeneidad significativa en los resultados agrupados podría atribuirse a factores como las diferencias en las características de los participantes o los diversos fármacos antiamebianos utilizados. Se utilizaron 12 fármacos antiamebianos diferentes y todos, excepto la dehidroemetina, son más activos para los parásitos encontrados en la luz intestinal sin actividad contra las formas tisulares invasivas. Dado que ninguno de los participantes recibió un diagnóstico de disentería amebiana, la respuesta significativa en los participantes que recibieron estos fármacos luminales puede ser consecuencia de la actividad de estos fármacos contra los quistes en los participantes con colitis amebiana no disentérica o amebiasis intestinal no especificada.

La desaparición de los parásitos en 50 de 133 (38%) individuos que recibieron placebo puede ser consecuencia de la erradicación espontánea de la E. histolytica o de la infección con una ameba no patógena. Varios estudios han revelado que en hasta el 90% de las personas infectadas con E. histolytica sin tratar, la infección desaparece espontáneamente en menos de un año (Gathiram 1985; Haque 2001; Blessman 2003b; Haque 2002). También es posible que la E. histolytica no haya sido correctamente identificada en los ensayos que utilizaron microscopía de heces como el único medio para el diagnóstico.

El uso de placebo como un fármaco de comparación para los individuos con colitis amebiana sintomática puede provocar objeciones. Incluso en los participantes con infección asintomática, aproximadamente entre el 3% y 10% de las personas sin tratar todavía puede presentar síntomas de amebiasis invasiva (Gathiram 1985; Haque 2001; Blessman 2003b; Haque 2002). Por este motivo, por lo general se recomienda administrar el tratamiento antiamebiano a todos los individuos con E. histolytica confirmada, incluso a los que son asintomáticos (WHO 1997; Medical Letter 2004; AAP 2006). Por lo tanto, a menos que el diagnóstico de la infección por E. histolytica sea incierto en un individuo asintomático, el uso de placebo como un fármaco de comparación, en particular en los casos con síntomas de enfermedad invasiva, puede no ser justificable ni ético.

Régimen de combinación versus metronidazol solo

Para todas las modalidades de enfermedad invasiva, incluida la colitis amebiana, la recomendación estándar es administrar un amebicida tisular seguido de un amebicida luminal para eliminar los quistes sobrevivientes en la luz intestinal (WHO 1995; WHO 1997; Medical Letter 2004; AAP 2006). El riesgo de fracaso parasitológico se redujo en aproximadamente un tercio en los participantes que recibieron tratamiento combinado en comparación con los que recibieron metronidazol solo. El riesgo mayor de fracaso con metronidazol cuando se administra solo puede ser consecuencia de su efecto inconsecuente para eliminar los quistes en la luz intestinal y su imposibilidad de alcanzar concentraciones terapéuticas adecuadas en el intestino grueso (Reed 1992; Petri 1999; Haque 2003; Stanley 2003). La ventaja del tratamiento combinado se atribuye a las actividades diferenciadas de los diferentes fármacos contra los quistes y trofozoítos encontrados en los diferentes sitios (WHO 1995; Tracy 2001; Medical Letter 2004).

Los eventos adversos se informaron de manera incompleta, y no se sabe si el tratamiento combinado derivaría en mayores eventos adversos. También existe incertidumbre acerca de qué agente luminal se prefiere en combinación con el metronidazol u otro nitroimidazol para lograr la erradicación de los quistes en las heces y para prevenir las recaídas, ya que ninguno de los ensayos tuvo el tamaño suficiente para determinar este interrogante.

Comparación con otras revisiones

Una revisión sistemática anterior sobre disentería amebiana llegó a la conclusión de que el metronidazol tuvo "poca probabilidad de ser beneficioso" ya que se demostró cierta ineficacia o daño asociado en algunos ensayos y que el ornidazol, el secnidazol y el tinidazol tuvieron "probabilidad de ser beneficiosos", ya que se demostró la efectividad de estos fármacos, sin mayores daños, en otros ensayos (Dans 2006). En esta revisión actual, se llegó a la conclusión de que aunque el tinidazol pueda ser más eficaz que el metronidazol para reducir el fracaso clínico y probablemente se asoció con menos efectos adversos, no mostró ventajas significativas sobre el metronidazol para reducir el fracaso parasitológico. Para el ornidazol y el secnidazol, no hubo datos suficientes para poder establecer conclusiones definitivas. La diferencia en las conclusiones podría deberse a diferencias importantes en la metodología. La revisión sistemática sobre disentería amebiana utilizó la estrategia de búsqueda Clinical Evidence (Dans 2006) e incluyó 12 ensayos controlados aleatorios, definió el fracaso terapéutico como persistencia de los síntomas o persistencia de los parásitos o ambos, analizó juntos los resultados informados en diferentes puntos temporales y no agrupó los datos para generar una medida general.

Aplicación de los resultados

Esta revisión se limitó sólo a los individuos sintomáticos con colitis amebiana no complicada. No se estudió el efecto de los fármacos antiamebianos sobre los participantes con colitis amebiana grave, enfermedades complicadas o amebiasis extraintestinal. No se conoce el efecto potencial de la malnutrición, la inmunosupresión o el SIDA sobre el tratamiento. Aunque la infección asintomática con E. histolytica es más frecuente que la enfermedad sintomática, el tratamiento de estos individuos sigue siendo polémico porque, en la mayoría, la infección desaparecerá en menos de un año y sólo entre el 3% y 10% manifestará una enfermedad invasiva (Gathiram 1987; Haque 2001; Blessman 2003b; Haque 2002).

La disponibilidad limitada de muchos fármacos antiamebianos debe abordarse en vista de los informes de que los fármacos nitroimidazoles más nuevos pueden ser tan eficaces como el metronidazol, y mejor tolerados que éste, y que puede haber menos fracasos clínicos y parasitológicos cuando se administran agentes luminales en conjunción con los amebicidas tisulares. El metronidazol se utiliza ampliamente y puede ser el único fármaco antiamebiano disponible en muchos países. El tinidazol y los otros fármacos nitroimidazoles, como el ornidazol y el secnidazol, y los agentes luminales, como el furoato de diloxanida, el iodoquinol y la paromomicina, no se encuentran ampliamente disponibles y es probable que sólo puedan adquirirse en determinadas compañías farmacéuticas o solicitarse en las dependencias del gobierno. Aunque el tinidazol demostró ser probablemente más eficaz y mejor tolerado que el metronidazol en esta revisión, las limitaciones de las pruebas actualmente disponibles y la disponibilidad limitada del tinidazol en muchas regiones harían que una recomendación generalizada de su uso resulte impráctica. De igual manera, las pruebas para recomendar el tratamiento combinado son insuficientes, y la disponibilidad limitada de los agentes luminales en el mercado es un obstáculo principal para el cumplimiento de la recomendación general para el tratamiento combinado.

Limitaciones de la revisión

Las limitaciones en la calidad del estudio, los datos imprecisos o escasos en algunos resultados, las inconsistencias importantes entre los ensayos, y una alta probabilidad de sesgo de notificación o de publicación disminuyen la calidad de las pruebas. Por lo tanto, las conclusiones de la revisión deben ser interpretadas con cautela. El diagnóstico inexacto de la infección por E. histolytica por microscopía de heces, la ausencia de una clasificación estandarizada de las diversas categorías de colitis amebiana (en particular, de la colitis amebiana no disentérica) y las diferencias en el tiempo y la definición de medidas de resultado derivarían en inexactitud para evaluar los efectos del tratamiento. En las áreas altamente endémicas para la amebiasis, resultaría difícil diferenciar los verdaderos fracasos del tratamiento o recaídas de la reinfección sin el beneficio de la determinación de los genotipos. El informe incompleto de los eventos adversos puede derivar en una evaluación inexacta de los eventos adversos.

Conclusiones de los autores

Implicaciones para la práctica

  • Los fármacos antiamebianos se indican para tratar a las personas con colitis amebiana.

  • El tinidazol es probablemente más eficaz para reducir el fracaso clínico y puede ser equivalente al metronidazol para reducir el fracaso parasitológico, con menos eventos adversos.

  • No existen pruebas suficientes para establecer conclusiones con respecto a la eficacia de los otros fármacos antiamebianos.

  • El tratamiento farmacológico de combinación puede ser más eficaz en comparación con el metronidazol solo, pero no se sabe si éste derivará en más efectos adversos. No existen datos suficientes para recomendar combinaciones específicas para erradicar los quistes en las heces y prevenir las recaídas.

  • Los ensayos fueron generalmente inadecuados o poco claros en los componentes clave que medían la calidad metodológica, de manera que no existen pruebas suficientes que otorguen seguridad respecto de los resultados.

  • La elección de los fármacos antiamebianos dependería en gran parte de la disponibilidad y accesibilidad de los fármacos.


Implicaciones para la investigación

  • Se requieren más ensayos controlados aleatorios sobre la eficacia de los fármacos para tratar la colitis amebiana, con mejor calidad metodológica y que utilicen definiciones estandarizadas para evaluar los resultados.

  • El diagnóstico de colitis amebiana no debe depender exclusivamente de la microscopía de heces pero debe ser confirmado por una prueba confiable que diferencie la E. histolytica de la ameba no patógena. Es necesario determinar la prueba de diagnóstico más precisa y coste-efectiva que pueda utilizarse en los países en vías de desarrollo.

  • Sería importante obtener mayor información sobre la posible interacción de otros agentes patógenos intestinales que afectan la respuesta al tratamiento de la E. histolytica en las áreas donde son frecuentes las infecciones mixtas con otros agentes patógenos y helmintos intestinales.

  • También se necesitan ensayos controlados aleatorios para determinar qué agente luminal sería el más eficaz en conjunción con el metronidazol, u otro nitroimidazol, para erradicar la E. histolytica del intestino y para disminuir las recaídas.

  • Finalmente, existe una necesidad de ensayos adicionales que comparen regímenes más breves o de dosis única con varias dosis o duraciones más prolongadas del tratamiento.


Agradecimientos

Este documento es resultado de un proyecto del Effective Health Care Research Programme Consortium (RPC) de Filipinas, que es financiado por el Department for International Development (DFID) del RU para el beneficio de los países en vías de desarrollo. Los criterios expresados no son necesariamente los de DFID. La base editorial del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group) está financiada por el DFID.

Datos y análisis

Comparación 1.Fármaco alternativo versus metronidazol

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Fracaso clínico: 1 a 14 días después de finalizar el tratamiento

5

375

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.41 [0.11, 1.64]

1.1 Ornidazol

2

40

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable

1.2 Praziquantel

1

50

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.69 [0.17, 2.78]

1.3 Tinidazol

2

285

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.17 [0.02, 1.30]

2 Fracaso clínico: 15 a 60 días después de finalizar el tratamiento

12

679

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.39 [0.21, 0.73]

2.1 Ornidazol

2

118

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

3.00 [0.13, 71.89]

2.2 Panidazol

1

44

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable

2.3 Satranidazol (GO 10213)

1

40

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.8 [0.40, 1.60]

2.4 Tinidazol

8

477

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.28 [0.15, 0.51]

3 Fracaso parasitológico: 1 a 14 días después de finalizar el tratamiento

6

419

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.05 [0.85, 1.29]

3.1 Ornidazol

2

40

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable

3.2 Praziquantel

1

50

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.69 [0.17, 2.78]

3.3 Secnidazol

1

44

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.31 [0.01, 7.12]

3.4 Tinidazol

2

285

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.01 [0.58, 1.74]

4 Fracaso parasitológico: 15 a 60 días después de finalizar el tratamiento

13

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Subtotales solamente

4.1 Ornidazol

2

135

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.18 [0.02, 1.41]

4.2 Panidazol

1

86

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.71 [0.81, 3.60]

4.3 Satranidazol (GO 10213)

1

40

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.33 [0.01, 7.72]

4.4 Tinidazol

9

507

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.64 [0.25, 1.64]

5 Recaída (ornidazol)

2

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Totales no seleccionados

6 Eventos adversos

11

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Subtotales solamente

6.1 Ornidazol

1

20

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.67 [0.14, 3.17]

6.2 Panidazol

1

100

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.12 [0.87, 1.45]

6.3 Satranidazol (GO 10213)

1

40

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.71 [0.27, 1.88]

6.4 Tinidazol

8

477

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.65 [0.46, 0.92]



Comparación 2.Cualquier fármaco antiamebiano versus placebo

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Fracaso clínico: 1 a 14 días después de finalizar el tratamiento

3

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Subtotales solamente

1.1 Quinfamida

1

40

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.35 [0.21, 0.60]

1.2 Nitazoxanida

2

153

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.21 [0.06, 0.81]

2 Fracaso parasitológico: 1 a 14 días después de finalizar el tratamiento

4

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Subtotales solamente

2.1 Nitazoxanida

2

167

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.25 [0.05, 1.27]

2.2 Quinfamida

1

96

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.30 [0.19, 0.47]

2.3 10 fármacos diferentes pertenecientes a 6 clases de fármacos

1

367

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.37 [0.26, 0.53]

3. Otros eventos adversos

3

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Totales no seleccionados

3.1 Nitazoxanida

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable

3.2 Quinfamida

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable

3.3 10 fármacos diferentes pertenecientes a 6 clases de fármacos

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable



Comparación 3.Régimen de combinación versus monoterapia

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Fracaso clínico: 1 a 14 días después de finalizar el tratamiento

5

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Totales no seleccionados

1.1 Dehidroemetina y tetraciclina y furoato de diloxanida versus metronidazol

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable

1.2 Metronidazol y diyodohidroxiquinoleína versus metronidazol

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable

1.3 Metronidazol y furazolidona versus metronidazol

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable

1.4 Combinaciones versus nimorazol, aminosidina y etofamida

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable

1.5 Tetraciclina y clioquinol versus secnidazol

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable

2 Fracaso parasitológico: 1 a 14 días después de finalizar el tratamiento

6

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Totales no seleccionados

2.1 Dehidroemetina y tetraciclina y furoato de diloxanida versus metronidazol

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable

2.2 Metronidazol y diyodohidroxiquinoleína versus metronidazol

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable

2.3 Metronidazol y furazolidona versus metronidazol

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable

2.4 Combinaciones versus nimorazol, aminosidina y etofamida

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable

2.5 Quinfamida y mebendazol versus nitazoxanida (sólo infecciones mixtas)

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable

2.6 Tetraciclina y clioquinol versus secnidazol

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable



Comparación 4.Régimen de dosis única versus régimen más prolongado

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Fracaso clínico: 1 a 14 o 15 a 60 días después de finalizar el tratamiento, combinado

3

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Totales no seleccionados

1.1 Quinfamida: 1 dosis versus 2 ó 3 dosis

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable

1.2 Secnidazol (1 dosis) versus tetraciclina y clioquinol (5 días)

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable

1.3 Secnidazol (1 dosis) versus tinidazol (2 días)

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable

2 Fracaso parasitológico: 1 a 14 días después de finalizar el tratamiento

4

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Totales no seleccionados

2.1 Quinfamida (1 dosis) versus nitazoxanida (3 días)

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable

2.2 Quinfamida: 1 dosis versus 2 ó 3 dosis

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable

2.3 Secnidazol (1 dosis) versus metronidazol (10 días)

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable

2.4 Secnidazol (1 dosis) versus tetraciclina y clioquinol (5 días)

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable



Comparación 5.Otras comparaciones de fármacos antiamebianos

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Fracaso clínico: 1 a 14 días después de finalizar el tratamiento

5

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Subtotales solamente

1.1 Ornidazol vs tinidazol

2

66

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.23 [0.03, 1.96]

1.2 Ornidazol vs secnidazol

1

102

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.95 [0.17, 5.45]

1.3 Clorhidroxiquinolina versus diyodohidroxiquinoleína

1

100

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.24 [0.11, 0.53]

1.4 MK-910 (4 dosificaciones)

1

40

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable

2 Fracaso parasitológico: 1 a 14 días después de finalizar el tratamiento

9

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Totales no seleccionados

2.1 Ornidazol vs tinidazol

2

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable

2.2 Ornidazol vs secnidazol

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable

2.3 Clorhidroxiquinolina versus diyodohidroxiquinoleína

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable

2.4 MK-910 (4 dosificaciones)

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable

2.5 Quinfamida versus secnidazol

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable

2.6 Quinfamida versus nitazoxanida

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable

2.7 Metronidazol e iodoquinol versus Saccharomyces boulardii o placebo

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable

2.8 2 combinaciones de fármacos fijos de furoato de diloxanida y tetraciclina con o sin cloroquina

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable



Comparación 6.Análisis de subgrupos: Fármaco alternativo versus metronidazol

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Fracaso parasitológico 15 a 60 días después de finalizar el tratamiento, por categoría clínica

13

768

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.81 [0.45, 1.48]

1.1 Disentería amebiana

3

162

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.79 [0.07, 8.68]

1.2 Colitis amebiana no disentérica

3

89

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.63 [1.09, 2.42]

1.3 Colitis amebiana o amebiasis intestinal, no especificada

9

517

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.56 [0.29, 1.10]

2 Fracaso parasitológico 15 a 60 días después de finalizar el tratamiento, por grupo etario

13

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Subtotales solamente

2.1 Adultos (edad ≥ 15 años)

10

622

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.63 [0.25, 1.54]

2.2 Niños (edad < 15 años)

0

0

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

No estimable

2.3 Tanto adultos como niños

3

146

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.79 [0.34, 1.85]

3 Fracaso parasitológico 15 a 60 días después de finalizar el tratamiento, infección intestinal simple o mixta

13

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Subtotales solamente

3.1 Sólo infección amebiana

10

586

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.63 [0.25, 1.59]

3.2 Infección intestinal mixta

3

182

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.63 [0.10, 3.91]

4 Fracaso parasitológico 15 a 60 días después de finalizar el tratamiento, por criterios

13

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Subtotales solamente

4.1 Criterios de la OMS

9

517

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.56 [0.29, 1.10]

4.2 Otros criterios

4

251

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.31 [0.58, 2.94]



Comparación 7.Análisis de subgrupos: cualquier fármaco antiamebiano versus placebo

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Fracaso parasitológico 1 a 14 días después de finalizar el tratamiento, por categoría clínica

4

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Subtotales solamente

1.1 Colitis amebiana no disentérica

1

96

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.30 [0.19, 0.47]

1.2 Colitis amebiana o amebiasis intestinal, no especificada

3

534

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.33 [0.17, 0.62]

2 Fracaso clínico 1 a 14 días después de finalizar el tratamiento, por grupo etario

3

193

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.27 [0.14, 0.51]

2.1 Adultos (edad ≥ 15 años)

3

143

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.31 [0.16, 0.60]

2.2 Niños (edad < 15 años)

1

50

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.14 [0.04, 0.56]

3 Fracaso parasitológico 1 a 14 días después de finalizar el tratamiento, por grupo etario

4

630

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.33 [0.23, 0.48]

3.1 Adultos (edad ≥ 15 años)

3

213

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.34 [0.20, 0.56]

3.2 Niños (edad < 15 años)

1

50

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.08 [0.01, 0.54]

3.3 Tanto adultos como niños

1

367

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.37 [0.26, 0.53]



Comparación 8.Análisis de subgrupos: régimen de combinación versus monoterapia

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Fracaso clínico: 1 a 14 días después de finalizar el tratamiento, por intervención

5

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Subtotales solamente

1.1 Combinación versus metronidazol

3

1025

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.33 [0.11, 0.98]

1.2 Combinación versus fármacos alternativos

2

480

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

2.60 [0.20, 33.80]

2 Fracaso parasitológico: 1 a 14 días después de finalizar el tratamiento, por intervención

6

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Subtotales solamente

2.1 Combinación versus metronidazol

3

720

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.36 [0.15, 0.86]

2.2 Combinación versus fármacos alternativos

3

577

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.84 [0.41, 8.37]



Comparación 9.Análisis de subgrupos: cualquier régimen de dosis única versus régimen más prolongado

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Fracaso parasitológico: 1 a 14 días después de finalizar el tratamiento, por intervención

4

221

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.73 [0.11, 4.91]

1.1 Dosis única de secnidazol versus duración más prolongada

2

124

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.14 [0.06, 0.35]

1.2 Dosis única de quinfamida versus duración más prolongada

2

97

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

2.13 [1.02, 4.46]



Apéndices

Appendix 1. Search methods: detailed search strategies

Search set

CIDG SRa

CENTRAL

MEDLINEb

EMBASEb

LILACSb

1

amoeb*

amoeb*

amoebiasis

amoebiasis

amoeb*

2

Entamoeba

Entamoeba histolytica

DYSENTERY, AMEBIC/DRUG THERAPY

NITROIMIDAZOLE-DERIVATIVE

Entamoeba

3

1 or 2

1 or 2

1 OR 2

EMETINE

1 or 2

4

nitroimidazoles

amoebicides

AMEBICIDES/THERAPEUTIC USE

DILOXANIDE FUROATE

nitroimidazoles

5

emetine

NITROIMIDAZOLES

NITROIMIDAZOLES

carbarsone

emetine

6

diloxanide furoate

emetine

EMETINE

acetarsone

diloxanide furoate

7

quinfamide

diloxanide furoate

carbarsone

acetarsol

quinfamide

8

etofamide

quinfamide

acetarsone

diphetarsone

etofamide

9

etophamide

etofamide

acetarsol

glycobiarsol

etophamide

10

HYDROXYQUINOLINES

etophamide

diphetarsone

stovarsol

HYDROXYQUINOLINES

11

chloroquine

HYDROXYQUINOLINES

glycobiarsol

thioarsenite

chloroquine

12

tetracycline

ARSENICALS

stovarsol

diloxanide furoate

tetracycline

13

erythromycin

chloroquine

thioarsenite

quinfamide

erythromycin

14

niridazole

tetracycline

diloxanide furoate

etofamide

niridazole

15

nitazoxanide

oxytetracycline

quinfamide

etophamide

nitazoxanide

16

4-15/OR

chlortetracycline

etofamide

chiniofon

4-15/OR

17

3 AND 16

erythromycin

etophamide

clioquinol

3 AND 16

18

niridazole

HYDROXYQUINOLINES

dichloroacetamide

19

nitazoxanide

chiniofon

chlorbetamide

20

4-19/OR

clioquinol

chlorphenoxamide

21

3 AND 20

dichloroacetamide

chloroquine

22

chlorbetamide

tetracycline

23

chlorphenoxamide

erythromycin

24

chloroquine

oxytetracycline

25

tetracycline

chlortetracycline

26

erythromycin

niridazole

27

oxytetracycline

nitazoxanide

28

chlortetracycline

nimorazole

29

niridazole

nitrimidazine

30

nitazoxanide

2-29/OR

31

nimorazole

1 AND 30

32

nitrimidazine

Limit 31 to human

33

4-32/OR

34

3 AND 33

35

Limit 34 to human



aCochrane Infectious Diseases Group Specialized Register.
bSearch terms used in combination with the search strategy for retrieving trials developed by The Cochrane Collaboration (Lefebvre 2008); upper case: MeSH or EMTREE heading; lower case: free text term.

Appendix 2. Search methods: conference proceedings searched

Conference proceedings

Date and location of conference

International Congress of Chemotherapy

24th: 4 to 6 June 2005, Manila, Philippines
25th: 31 March to 3 April 2007, Munich, Germany (joint conference with 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases)

Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy

44th: 30 October to 2 November 2004, Washington DC, USA
45th: 16 to 19 December 2005, Washington DC, USA
46th: 27 to 30 September 2006, San Francisco, California, USA

Annual Meeting of the American Society of Tropical Medicine and Hygiene

52nd: 3 to 7 December 2003, Philadelphia, Pennsylvania, USA
53rd: 7 to 11 November 2004, Florida, USA
54th: 11 to 15 December 2005, Washington DC, USA
55th: 12 to 16 November 2006, Atlanta, Georgia, USA

International Congress on Infectious Diseases

11th: 4 to 7 March 2004, Cancun, Mexico
12th: 15 to 18 June 2006, Lisbon, Portugal

European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases

15th: 2 to 5 April 2005, Copenhagen, Denmark
16th: 1 to 4 April 2006, Nice, France
17th (joint conference with 25th International Congress of Chemotherapy): 31 March to 3 April 2007, Munich, Germany

European Congress on Tropical Medicine and International Health

5th: 24 to 28 May 2007, Amsterdam, the Netherlands (Workshop on Amoebiasis, Side Meeting, 24 to 25 May 2007)

Commonwealth Congress on Diarrhoea and Malnutrition

7th (part of 2nd World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition): 3 to 7 July 2004, Paris, France
8th: 6 to 8 February 2006, International Centre for Diarrhoeal Diseases Research in Bangladesh (ICCDRB), Dhaka, Bangladesh

Seminars in Amebiasis

14th: 27 to 30 November 2000, Mexico City, Mexico



Appendix 3. Search methods: organizations or institutions contacted for trials on amoebic colitis

Organization

Date contacted

Department of Parasitology, College of Public Health, University of the Philippines, Manila, Philippines

5 July 2005

Tropical Medicine, Mahidol University, Bangkok, Thailand

7 July 2005

National Institute of Health, Manila, Philippines

22 July 2005

South East Asian Ministers Education Organization (SEAMEO) TROPMED Network

27 July 2005

Research Institute for Tropical Medicine, Alabang, Muntinglupa, Philippines

5 September 2006

Waterborne and Parasitic Diseases, World Health Organization Regional Office for the Western Pacific, Manila, Philippines

5 September 2006

National Institute of Cholera and Enteric Diseases, Calcutta, India

24 September 2006

South African Medical Research Council, South Africa

17 October 2006

Department of Medicine, University of Minnesota, Minneapolis, USA

5 June 2006; 16 January 2008

International Centre for Diarrhoeal Diseases Research in Bangladesh (ICCDRB), Dhaka, Bangladesh

7 July 2005; 3 February 2008

Department of Infectious and Tropical Diseases, London School of Hygiene and Tropical Medicine, London, England

1 February 2008

University of Guanajuato, Celaya, Mexico

3 February 2008

Laboratory of Parasitic Diseases, NIAID, National Institutes of Health, Bethesda, USA

3 February 2008

Department of Medicine, Washington University School of Medicine, St. Louis, Minnesota, USA

3 February 2008

Department of Infectious Diseases, Tokai University School of Medicine, Bohseidai, Isehara, Kanagawa, Japan

3 February 2008

Department of Biotechnology, Indian Institute of Technology Roorkee, India

5 February 2008

Infectious Diseases, Departments of Medicine Microbiology and Immunology, Stanford University, Stanford, California, USA

6 February 2008

Department of Molecular Biology, Bernhard Nocht Institute for Tropical Medicine, Hamburg, Germany

11 February 2008



Appendix 4. Search methods: pharmaceutical companies

Company

Relevant drug(s)a

Date(s) contacted/database searched

Aventis

Secnidazole (Flagentyl, Secnidal)

22 September 2006; 3 February 2008

Boots Company Pharmaceuticals

Diloxanide furoate (Furamide)

22 September 2006

CIBA Pharmaceutical Company
(merged with Sandoz to form Novartis)

Niridazole (Ambilhar)

22 September 2006; 3 February 2008

Glenwood LLC

Iodoquinol (Yodoxin)

22 September 2006; 3 February 2008

Hoffmann-la Roche & Co. Ltd

Oral and injectable dehydroemetine

22 September 2006

International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associationb

3 June 2006, 22 September 2006, and 3 February 2008f

King Pharmaceuticals, Inc.

Paromomycin (Humatin)

31 May 2006; 3 February 2008

Novartis: Clinical Trial Results Databasesc

3 June 2006, 22 September 2006, and 3 February 2008f

Presutti Laboratories

Tinidazole (Tindamax)

3 June 2006

Pfizer

Metronidazole (Flagyl)

Etofamide (Kitnos)

22 September 2006; 3 February 2008

Roche: personal contact

Ornidazole (Tiberal)

22 September 2006; 3 February 2008

Roche: Clinical Trial Protocol Registryd; Clinical Trial Results Databasee

3 June 2006, 22 September 2006, and 3 February 2008f

Romark Laboratories, Inc

Nitazoxanide (Alinia)

22 September 2006; 3 February 2008

Sandoz

Metronidazole (Servizol)

22 September 2006; 3 February 2008

Sanvin

Quinfamide

22 September 2006



aTrade name in brackets.
bclinicaltrials-dev.ifpma.org.
cnovartis.com/about_novartis/en/clinical_trials.shtml.
dwww.roche-trials.com/registry.html.
dwww.roche-trials.com/results.html.
fSearch terms: 'amoebiasis or amebiasis,' 'amoebic dysentery or amebic dysentery,' and 'amoebic colitis or amebic colitis'.

Appendix 5. Region and country of trial

Region

Country

Trial(s)

Asia

Bangladesh

Awal 1979

India

Kapadia 1968; Batra 1972; Joshi 1975; Misra 1974; Mathur 1976; Misra 1977; Singh 1977; Swami 1977; Misra 1978; Prasad 1985; Tripathi 1986; Asrani 1995

Indonesia

Naoemar 1973; Pudjiadi 1973; Panggabean 1980; Sitepu 1982; Soedin 1985

Africa

Egypt

Rossignol 2001; Rossignol 2007

Kenya

Chunge 1989; Pamba 1990

Nigeria

Nnochiri 1967

South Africa

Rubidge 1970

South and Central America

Brazil

Huggins 1982; Salles 1999

Chile

Donckaster 1964

Colombia

Botero 1974; Botero 1977

Mexico

Padilla 2000; Davila 2002

Middle East

Iran

Mansour-Ghanaei 2003

Iraq

Mohammed 1998

Europe and Euroasia

Sweden

Pehrson 1983; Pehrson 1984

Turkey

Toppare 1994; Karabay 1999



Appendix 6. Trial setting

Setting

Trial(s)

Hospital

Rubidge 1970; Batra 1972; Pudjiadi 1973; Botero 1974; Misra 1974; Misra 1977; Misra 1978; Awal 1979; Huggins 1982; Pehrson 1983; Tripathi 1986; Pamba 1990; Karabay 1999

Outpatient clinic

Donckaster 1964; Nnochiri 1967; Naoemar 1973; Singh 1977; Panggabean 1980; Sitepu 1982; Pehrson 1984; Prasad 1985; Soedin 1985; Chunge 1989; Mohammed 1998; Rossignol 2001; Rossignol 2007

Community

Davila 2002

School

Padilla 2000

Not stated

Kapadia 1968; Joshi 1975; Mathur 1976; Botero 1977; Swami 1977; Asrani 1995; Salles 1999; Mansour-Ghanaei 2003

Other (most participants treated as outpatients, but a few with severe symptoms were treated in hospital)

Toppare 1994



Appendix 7. Participant age in included trials

Age

No. trials

Trial(s)

Adults only (≥ 15 years)

15

Botero 1974; Joshi 1975; Mathur 1976; Botero 1977; Misra 1977; Singh 1977; Swami 1977; Misra 1978; Huggins 1982; Pehrson 1984; Tripathi 1986; Asrani 1995; Mohammed 1998; Karabay 1999; Mansour-Ghanaei 2003

Children only (< 15 years)

10

Rubidge 1970; Pudjiadi 1973; Panggabean 1980; Sitepu 1982; Prasad 1985; Soedin 1985; Toppare 1994; Salles 1999; Padilla 2000; Davila 2002

Adults and children

10

Donckaster 1964; Nnochiri 1967; Naoemar 1973; Misra 1974; Awal 1979; Pehrson 1983; Chunge 1989; Asrani 1995; Rossignol 2001; Rossignol 2007

Not stated

2

Kapadia 1968; Batra 1972



Appendix 8. Methods used to diagnose amoebic colitis

Method

Technique

No. trials

Trials

Stool microscopy

Direct smear

20

Nnochiri 1967; Kapadia 1968; Rubidge 1970; Batra 1972 a ; Naoemar 1973; Pudjiadi 1973; Joshi 1975; Mathur 1976; Botero 1977; Swami 1977; Awal 1979; Panggabean 1980; Sitepu 1982; Prasad 1985; Soedin 1985; Toppare 1994; Asrani 1995; Mohammed 1998; Karabay 1999; Mansour-Ghanaei 2003

Stool microscopy plus

Formaline ether concentration methods

16

Donckaster 1964; Botero 1974; Misra 1974; Misra 1977; Singh 1977; Misra 1978; Huggins 1982; Pehrson 1983; Pehrson 1984; Tripathi 1986; Chunge 1989; Pamba 1990; Salles 1999; Padilla 2000; Rossignol 2001; Davila 2002

Flotation technique

2

Rubidge 1970; Mansour-Ghanaei 2003

Polvinyl alcohol fixative for detection of trophozoites

1

Donckaster 1964

Stool microscopy plus stool antigen-based ELISA test

1

Rossignol 2007



aStool culture was used in addition to stool microscopy to evaluate parasitological response, but not to diagnose amoebic colitis.

Appendix 9. Interventions and comparisons included in the trials

 No.

Comparison

A

B

Trial(s)

1.

 

 

 

 

 

 

 

 

Alternative drug (A) vs metronidazole (B)

 

 

 

 

 

 

 

 

Ornidazole (a nitroimidazole)

Metronidazole

Naoemar 1973; Pudjiadi 1973; Botero 1974

Praziquantel

Metronidazole

Mohammed 1998

Tinidazole (a nitroimidazole)

Metronidazole

Misra 1974; Joshi 1975; Mathur 1976; Misra 1977; Singh 1977; Swami 1977; Misra 1978; Awal 1979; Chunge 1989; Pehrson 1984

Secnidazole (a nitroimidazole)

Metronidazole

Karabay 1999

Panidazole (a nitroimidazole)

Metronidazole

Botero 1977

Satranidazole (GO 10213) (a nitroimidazole)

Metronidazole

Tripathi 1986

2.

Any antiamoebic drug (A) vs placebo (B)

Quinfamide

Placebo

Huggins 1982

Nitazoxanide

Placebo

Rossignol 2001; Rossignol 2007

10 different drugs belonging to 6 drug classes (dimethyl chlortetracycline, oxytetracycline, tetracycline, chlorphenoxamide, chlorbetamide, dehydroemetine, diiodohydroxyquinoline, iodohydroxyquinoline, phenanthronedione, bismuth glycoarsanilate)

Placebo

Donckaster 1964

3.

 

 

 

 

 

 

Combination regimen (A) vs monotherapy (B)

 

 

 

 

 

 

Dehydroemetine and oral tetracycline and diloxanide furoate

Metronidazole

Rubidge 1970

Metronidazole and di-iodohydroxyquinolone

Metronidazole

Asrani 1995

Metronidazole and furazolidine

Metronidazole

Prasad 1985

Nimorazole and aminosidine, nimorazole and etofamide, etofamide and aminosidine

Nimorazole or aminosidine or etofamide

Pamba 1990

Tetracycline and clioquinol

Secnidazole

Soedin 1985

Quinfamide and mebendazole

Nitazoxanide

Davila 2002 a (mixed infections only)

Tinidazole and diloxanide furoate

Tinidazole

Pehrson 1983

4.

 

 

 

 

Single dose regimen vs longer regimen

 

 

 

 

Quinfamide (1 dose)

Quinfamide (2 or 3 doses)

Huggins 1982

Secnidazole (1 dose)

Tetracycline and clioquinol (5 days)

Soedin 1985

Secnidazole (1 dose)

Tinidazole (2 days)

Salles 1999

Quinfamide (1 dose)

Nitazoxanide (3 days)

Davila 2002 a (Entamoeba infection only)

Secnidazole (1 dose)

Metronidazole (10 days)

Karabay 1999

5.

 

 

 

 

 

 

Other antiamoebic drug comparisons

 

 

 

 

 

 

Ornidazole

Tinidazole

Panggabean 1980; Sitepu 1982

Ornidazole

Secnidazole

Toppare 1994

Chlorhydroxyquinoline

Diiodohydroxyquinoline

Kapadia 1968

MK-910 low dose (0.5 mg/kg and 1 mg/kg) 

MK-910 high dose (2 mg/kg and 3 mg/kg)  

Batra 1972

Quinfamide

Secnidazole

Padilla 2000

Quinfamide

Nitazoxanide

Davila 2002 a (Entamoeba infection only)

Metronidazole and iodoquinol with Saccharomyces boulardii

Metronidazole and iodoquinol with placebo

Mansour-Ghanaei 2003

Fixed-drug combination of diloxanide furoate and tetracycline with chloroquine

Fixed-drug combination of diloxanide furoate and tetracycline without chloroquine

Nnochiri 1967

 6.

 

 

 

Not used, but mentioned in ‘Description of studies

 

 

 

Secnidazole

Tinidazole

Salles 1999 b

Quinfamide (3 doses)

Placebo

Huggins 1982 b

Tinidazole (2 durations)

Metronidazole

Awal 1979 c

Tinidazole (2 brands)

Metronidazole (2 brands)

Chunge 1989 d



aDifferent interventions for single and mixed infections.
bTrial included in comparison 'single dose regimen vs longer regimen'.
cTrial included in comparison 'alternative drug vs metronidazole'.
dTwo brands of tinidazole compared with two brands of metronidazole and included in comparison 'alternative drug vs metronidazole'.

Appendix 10. Risk of bias assessmenta

Trial

Allocation sequence generation

Allocation concealment

Blinding

Inclusion of all randomized participants in analysis

Asrani 1995

Unclear

Unclear

Open label

Adequate

Awal 1979

Adequate

Unclear

Open label

Adequate

Batra 1972

Unclear

Unclear

Open label

Adequate

Botero 1974

Unclear

Unclear

Unclear

Adequate

Botero 1977

Unclear

Unclear

Unclear

Adequate

Chunge 1989

Unclear

Unclear

Blinded: participants, and microscopists assessing stool specimens
Unclear: care providers and clinical outcome assessors

Unclear

Davila 2002

Unclear

Unclear

Unclear

Adequate

Donckaster 1964

Adequate

Unclear

Unclear

Adequate

Huggins 1982

Unclear

Unclear

Unclear

Adequate

Joshi 1975

Unclear

Unclear

Open label

Adequate

Kapadia 1968

Unclear

Unclear

Unclear

Adequate

Karabay 1999

Unclear

Unclear

Open label

Adequate

Mansour-Ghanaei 2003

Unclear

Unclear

Participants, care providers, and outcome assessors)

Adequate

Mathur 1976

Unclear

Unclear

Open label

Adequate

Misra 1974

Unclear

Unclear

Unclear

Adequate

Misra 1977

Unclear

Unclear

Unclear

Adequate

Misra 1978

Unclear

Unclear

Unclear

Adequate

Mohammed 1998

Adequate

Unclear

Open label

Inadequate

Naoemar 1973

Unclear

Unclear

Participants, care providers, and outcome assessors blinded

Adequate

Nnochiri 1967

Unclear

Unclear

Participants, care providers, and outcome assessors blinded

Adequate

Padilla 2000

Adequate

Unclear

Participants and outcome assessors blinded

Adequate

Pamba 1990

Unclear

Unclear

Microscopists assessing stool specimens blinded

Inadequate

Panggabean 1980

Unclear

Unclear

Care provider blinded

Inadequate

Pehrson 1983

Unclear

Inadequate

Open label

Adequate

Pehrson 1984

Unclear

Inadequate

Open label

Adequate

Prasad 1985

Unclear

Unclear

Participants, care providers, and outcome assessors blinded

Adequate

Pudjiadi 1973

Unclear

Adequate

Participants, care providers, and outcome assessors blinded

Adequate

Rossignol 2001

Unclear

Unclear

Participants, care providers, and outcome assessors blinded

Adequate

Rossignol 2007

Adequate

Adequate

Participants, care providers, and outcome assessors blinded

Adequate

Rubidge 1970

Unclear

Unclear

Open label

Adequate

Salles 1999

Unclear

Unclear

Open label

Adequate

Singh 1977

Unclear

Unclear

Open label

Adequate

Sitepu 1982

Adequate

Unclear

Unclear

Inadequate

Soedin 1985

Unclear

Unclear

Open label

Adequate

Swami 1977

Unclear

Unclear

Unclear

Adequate

Toppare 1994

Unclear

Unclear

Open label

Adequate

Tripathi 1986

Unclear

Unclear

Unclear

Adequate



aDetails of methods used are reported in the 'Characteristics of included studies'.

Appendix 11. Adverse events: alternative drug vs metronidazole

Alternative drug

Trial

General/systemic

Gastrointestinal

Dermatologic

Central nervous system

Others

Laboratory abnormal

Remarks

Tinidazole

Awal 1979

Anorexia, nausea, vomiting, metallic taste in the mouth were reported in both groups, but exact numbers not stated

Vertigo: metronidazole (2 participants)

No abnormalities in complete blood count, serum bilirubin, alkaline phosphatase, and aspartate aminotransferase were noted after treatment in both groups

More adverse effects reported in the metronidazole group (14/23, 61%) compared with the tinidazole group (10/43, 23%). All were mild and transient

Joshi 1975

No abnormalities in complete blood count, urinalysis, serum bilirubin, alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, alkaline phosphatase, and blood urea during and after treatment in both groups

Mild adverse effects such as general malaise, nausea, and vertigo not requiring any treatment or change in drug treatment: metronidazole (7 participants) and tinidazole (6 participants)

Mathur 1976

No abnormalities in complete blood count, urinalysis, serum bilirubin, alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, alkaline phosphatase, and blood urea during or after treatment in both groups

Mild adverse effects such as metallic taste, anorexia, nausea, and giddiness, which did not require treatment of discontinuation of drug treatment: 9 participants in each group

Misra 1974

Malaise: tinidazole (1 participant); metronidazole (0 participants)

Loss of appetite, nausea, and vomiting: tinidazole (1 participant)

Loss of appetite and nausea: tinidazole (2 participants); metronidazole (2 participants)

Vomiting: metronidazole (1 participant)

Altered taste: tinidazole (2 participants); metronidazole (2 participants)

No skin rashes were noted in either group

Vertigo: metronidazole (5 participants); tinidazole (2 participants)

Headache: metronidazole (1 participant)

Sleep disturbance: metronidazole (2 participants)

Blurring of vision and dysuria: metronidazole (1 participant)

No abnormalities were seen in the complete blood count, urinalysis, serum bilirubin, alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, alkaline phosphatase, blood urea, and on electrocardiography after treatment in both groups

Tinidazole was better tolerated than metronidazole

Tinidazole group: 2 participants developed a total of 8 adverse effects

Metronidazole group: 9 participants developed a total of 17 adverse effects

Misra 1977

No abnormalities were seen in the complete blood count, urinalysis, serum bilirubin, alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, alkaline phosphatase, blood urea, and on electrocardiography after treatment in both groups

Significantly more adverse effects reported in participants on metronidazole (16/30, 53.3%) compared to those on tinidazole (8/30, 26.7%) (P < 0.05)

40% of adverse effects in the metronidazole group were moderate in intensity while all side effects in the tinidazole group were mild

Most of the adverse effects were gastrointestinal complaints: nausea, anorexia, vomiting, abdominal discomfort

Misra 1978

Nausea: tinidazole (3 participants); metronidazole (15 participants)

Bitter taste: tinidazole (3 participants); metronidazole (1 participant)

Vomiting: tinidazole (1 participant)

Anorexia: metronidazole (8 participants)

Abdominal pain: metronidazole (1 participant)

Furry tongue: metronidazole (4 participants)

Diarrhoea: metronidazole (1 participant)

Dark urine: tinidazole (2 participants); metronidazole (2 participants)

No abnormalities were seen in the complete blood count, urinalysis, and blood chemistry after treatment in both groups

Significantly more adverse effects were reported in participants on metronidazole (16/30, 53.3%) versus tinidazole (8/29, 27.6.%) (P < 0.01)

40% of adverse effects in the metronidazole group were moderate in intensity, while all side effects in the tinidazole group were mild

Pehrson 1984

Not monitored

No participant had any adverse effects severe enough to cause cessation of treatment

Specific adverse effects were not reported

Singh 1977

No abnormalities were seen in the complete blood count, urinalysis, alkaline phosphatase, transaminases, and blood urea after treatment in both groups

Adverse effects reported in 14/27 (51.9%) participants in the tinidazole group and in 22/29 (75.9%) participants in the metronidazole group

Adverse effects were referable to the gastrointestinal tract and consisted of anorexia, nausea, bitter taste, and vomiting

Adverse effects were mild in the tinidazole group and of mild to moderate intensity in the metronidazole group

Swami 1977

General malaise: metronidazole (1 participant)

Metallic taste: tinidazole (9 participants)

Bitter taste: tinidazole (4 participants)

Anorexia: tinidazole (2 participants); metronidazole (3 participants)

Abdominal pain: tinidazole (2 participants); metronidazole (4 participants)

Nausea: tinidazole (1participant); metronidazole (7 participants )

Vomiting: tinidazole (1 participant); metronidazole (3 participants)

Diarrhoea: metronidazole (2 participants)

Excessive salivation: metronidazole (2 participants)

Pruritus: metronidazole (3 participants)

Skin rash: metronidazole (1 participant)

Vertigo: tinidazole (1 participant); metronidazole (2 participants)

Dark coloured urine: tinidazole (2 participants); metronidazole (4 participants)

No abnormalities were seen in the complete blood count, urinalysis, serum bilirubin, alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, alkaline phosphatase, and blood urea during or after treatment in both groups

22 adverse effects were reported in 15/29 (51.7%) participants in the tinidazole group while 33 adverse effects were reported in 10/27 (37%) participants in the metronidazole group

Adverse effects were moderate in intensity in 2 participants on tinidazole and 8 participants on metronidazole

Ornidazole

Botero 1974

Nausea or vomiting with or without dizziness: ornidazole (2 participants); metronidazole (5 participants)

Dizziness with or without headache: ornidazole (8 participants); metronidazole (4 participants)

Numbness of the hands and tongue, difficulty in speaking, and headache on day 6 of treatment, which disappeared after treatment was terminated: ornidazole (1 participant )

Joint and muscle pains: ornidazole (4 participants); metronidazole (6 participants)

Not reported

The first 20 participants were given complete cardiovascular, neurological, and laboratory workup but these were not specified or reported in detail

Naoemar 1973

Severe nausea: metronidazole (1 participant)

Nausea associated with hypersalivation, anorexia and dizziness: metronidazole (1 participant)

Both improved with rest and reduction in metronidazole dosage from 1500 mg to 1000 mg

Dizziness, which disappeared after reducing the dose from 1500 mg to 1000 mg daily: ornidazole (2 participants)

Slight dizziness, which disappeared with rest: metronidazole (1 participant)

No abnormalities were seen in the complete blood count, urinalysis, alanine aminotransferase, alkaline phosphatase, blood urea, and on electrocardiography after treatment in both groups

No significant difference was observed in the adverse effects of the 2 drugs

Pudjiadi 1973

No abnormalities were seen in the complete blood count, urinalysis, alanine aminotransferase, alkaline phosphatase, and on electrocardiography during and after treatment in both groups

No clinical adverse effects (eg nausea, loss of appetite, neurological signs) observed

Panidazole

Botero 1977

No significant changes from pre-treatment results were seen after treatment in the complete blood count, urinalysis, transaminases, blood urea, and on electrocardiography in both groups

37/50 (74%) participants on panidazole presented with ≥ 1 of following adverse effects in order of frequency: dizziness, nausea, headache, vomiting, epigastric pain, cutaneous rash, numbness of mouth and weakness

33/50 (66%) participants on metronidazole presented with ≥ 1 of following adverse effects in order of frequency: nausea, dizziness, headache, epigastric pain, vomiting, poor appetite, and metallic taste in the mouth

All symptoms were of low to medium intensity and disappeared after treatment was terminated

Praziquantel

Mohammed 1998

Not monitored

Main adverse effects reported by participants on praziquantel were nausea and vomiting (5.3%) and dizziness (5.3%)

Other adverse effects encountered occasionally included mild fever, joint pain, sore throat, dysuria, retention of urine, and severe apprehension

No adverse events were reported for metronidazole

Satranidazole (GO 10213)

Tripathi 1986

Complete blood count, urinalysis, serum bilirubin, alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, alkaline phosphatase, blood urea, and electrocardiography were done after treatment, but results were not presented

7 participants in the metronidazole group and 5 participants in the satranidazole group presented with ≥ 1 of following adverse effects: nausea, vomiting, burning in the epigastrium, headache, abdominal distention, and generalized itching.

None were serious or necessitated withdrawal of treatment



Appendix 12. Adverse events: any antiamoebic vs placebo

Trial

General/systemic

Gastrointestinal

Dermatologic

Central nervous system

Others

Laboratory abnormal

Remarks

Donckaster 1964

General adverse effects (headache, asthenia, vertigo, anorexia): antiamoebic drugs (34/339 participants, 10%); placebo (0)

Breakdown in general adverse effects in antiamoebic drugs: dimethylchlortetracycline (7 participants); oxytetracycline (1 participant); tetracycline (4 participants); chlorphenoxamide (6 participant); chlorbetamide (2 participants); dehydroemetine (9 participants); diiodohydroxyquinoline (1 participant); phenanthronedione (2 participants); bismuth glycoarsanilate (2 participants)

Gastrointestinal symptoms (nausea and vomiting, meteorism, hyperacidity, epigastric pain, intestinal colic, diarrhoea): antiamoebic drugs (114/339 participants, 34%); placebo (5/28 participants, 18%)

Breakdown in antiamoebic drugs: dimethylchlortetracycline (18 participants); oxytetracycline (7 participants); tetracycline (9 participants); chlorphenoxamide (18 participants); chlorbetamide (16 participants); dehydroemetine (27 participants); diiodohydroxyquinoline (5 participants); phenanthronedione (4 participants); bismuth glycoarsanilate (5 participants); iodochlorhydroxyquinoline (5 participants)

Cutaneous symptoms (anal pruritis, erythema): antiamoebic drugs (21/339, 6%); placebo (0)

Breakdown in antiamoebic drugs: dimethylchlortetracycline (5 participants); oxytetracycline (1 participant); tetracycline (2 participants); chlorphenoxamide (2 participants); chlorbetamide (2 participants); dehydroemetine (5 participants); phenanthronedione (3 participants); iodochlorhydroxyquinolone (1 participant)

Not monitored

Not monitored

Tolerance was classified as good, fair, and bad according to the number of symptoms presented and their intensity

Tolerance was rated as bad in 27% of participants given dehydroemetine and 23% of participants given dimethylchlortetracycline

1 participant given diiodochlorydroxyquinoline presented with intense and frequent intestinal colic

Huggins 1982

Nausea: quinfamide (6/72 participants, 8%); placebo (1/24 participants, 4%)

Headache: quinfamide (1/72 participants, 1%); placebo (2/24 participants, 8%)

Complete blood count, urinalysis, total cholesterol, blood sugar, bilirubin, urea, creatinine, alkaline phophatase, transaminases, and serum calcium were examined, but results were not presented either before or after treatment

Adverse effects were based on participants' complaints, consisting of only 2 symptoms, nausea and headache

Rossignol 2001

Abdominal pain: nitazoxanide (1 participant); placebo (1 participants)

Nausea: nitazoxanide (1 participant)

Dyspepsia: nitazoxanide (2 participants)

Worsening diarrhoea: placebo (1 participant)

Headache: nitazoxanide (1 participant)

Dizziness: nitazoxanide (1 participant ); placebo (10 participants)

Drowsiness: nitazoxanide (2 participants); placebo (1 participant)

Dysuria: nitazoxanide (1 participant)

Not monitored

9 adverse effects were reported in 6 participants in the nitazoxanide group, while 4 adverse effects were reported in 4 participants in the placebo group

All adverse effects were mild and transient with none resulting in discontinuation of therapy

Rossignol 2007

Drowsiness: nitazoxanide (4 participants)

Fatigue: nitazoxanide (1 participant); placebo (1 participant)

Abdominal pain: nitazoxanide (2 participants), placebo (1 participant)

Dyspepsia: nitazoxanide (1 participant)

Nausea: placebo (1 participant)

Vomiting: placebo (1 participant)

Headache: nitazoxanide (2 participants); placebo (1 participant)

Yellowish urine: nitazoxanide (1 participant); placebo (1 participant)

Not monitored

All adverse effects were mild and transient with none requiring discontinuation of treatment



Appendix 13. Adverse events: other comparisons

Comparison

Trial

General/systemic

Gastrointestinal

Dermatologic

Central nervous system

Others

Laboratory abnormal

Remarks

Ornidazole vs tinidazole

Panggabean 1980

Vomiting: ornidazole (1 participant)

Not monitored

Adverse effects with both drugs were minimal; no specific details provided

Secnidazole vs tinidazole

Salles 1999

Fever: secnidazole (1 participant)

Bitter taste: secnidazole (4 participants); tinidazole (8 participants)

Nausea: secnidazole (4 participants); tinidazole (7 participants)

Vomiting: secnidazole (4 participants); tinidazole (1 participants)

Abdominal pain: secnidazole (1 participant); tinidazole (1 participant)

Flatulence: secnidazole (1 participant)

Soft stools: secnidazole (1 participant)

Diarrhoea: tinidazole (1 participant)

Headache: secnidazole (2 participants); tinidazole (1 participant)

Dizziness: tinidazole (1 participant)

Pharyngeal erythema: secnidazole (1 participant)

Not monitored

Adverse effects were reported in 12/156 (7.7%) participants on secnidazole and in 15/147 (10.2%) participants on tinidazole; all were mild to moderate in intensity

No statistically significant difference in frequency of adverse effects between the 2 groups

Secnidazole vs quinfamide

Padilla 2000

Abdominal pain: secnidazole (18 participants); quinfamide (4 participants) (P < 0.05)

Nausea: secnidazole (20 participants); quinfamide (1 participant) (P < 0.05)

Unpleasant taste in the mouth: secnidazole(18 participants); quinfamide (0) (P < 0.0001)

Vomiting: secnidazole (3 participants); quinfamide (0)

Diarrhoea: secnidazole (3 participants); quinfamide (0)

Headache: secnidazole (2 participants); quinfamide (0)

Not monitored

Adverse effects were significantly higher in the secnidazole group vs the quinfamide group as determined by chi-squared test (p value < 0.05 considered statistically significant)

Ornidazole vs secnidazole

Toppare 1994

Not monitored

No adverse effects were seen; no further details provided

Quinfamide vs nitazoxanide

Davila 2002

Not monitored

Both treatments were well tolerated by the participants; no further details given

Etophamide vs quinfamide

Olaeta 1996

Meteorism (developed during treatment period): etophamide (1 infant)

Not monitored

No participant needed to stop treatment because of adverse events; no further details were given

Chlorhydroxyquinoline vs diiodohydroxyquinoline

Kapadia 1968

Nausea: chlorhydroxyquinoline (1 participant)

Epigastric discomfort with vomiting: chlorhydroxyquinoline (6 participants)

None were reported for diiodohydroxyquinoline

Mild rash: chlorhydroxyquinoline (1 participant); diiodohydroxyquinoline (1 participant)

Coryza: diiodohydroxyquinoline (2 participants)

Conjunctivitis: diiodohydroxyquinoline (1 participant)

Liver function test before and after treatment remained within the normal range in both groups

Combination dehydroemetine, tetracycline and diloxanide furoate vs metronidazole

Rubidge 1970

Not monitored

Tolerance of both regimens was reported to be "excellent" and no toxicity was encountered; tolerance was not defined and no further details were given

Combination metronidazole and diiodohydroxyquinoline vs metronidazole

Asrani 1995

Metallic taste: metronidazole alone (225); metronidazole plus diiodohydroxyquinoline (224)

Abdominal pain: metronidazole alone (45); metronidazole plus diiodohydroxyquinoline (46)

Vomiting: metronidazole alone (45); metronidazole plus diiodohydroxyquinoline (36)

Nausea: metronidazole alone (121); metronidazole plus diiodohydroxyquinoline (125)

Diarrhoea: metronidazole alone (5); metronidazole plus diiodohydroxyquinoline (5)

Headache: metronidazole alone (29); metronidazole plus diiodohydroxyquinoline (26)

Drowsiness: metronidazole alone (3); metronidazole plus diiodohydroxyquinoline (11)

Unspecified allergic reaction (and had to be withdrawn from trial): metronidazole plus diiodohydroxyquinoline (1 participant)

Not monitored

Overall incidence of adverse effects was not statistically significant between the 2 groups

Fixed drug combination metronidazole and furazolidone vs metronidazole

Prasad 1985

Not monitored

Both regimens were well tolerated; adverse effects were usually mild in the form of distaste, flatulence, and nausea

Incidence of adverse effects was reported to be more with metronidazole suspension compared with the combination but no specific details were reported

Combination tetracycline and clioquinol vs secnidazole

Soedin 1985

Not monitored

Both treatment regimens were reasonably well tolerated and few adverse effects were reported; no further details were given

Combination tinidazole and diloxanide furoate vs tinidazole

Pehrson 1983

Not monitored

No adverse effects severe enough to cause cessation of treatment; no further details were given

Fixed drug combination diloxanide furoate, tetracycline with chloroquine vs fixed drug combination diloxanide furoate and tetracycline without chloroquine

Nnochiri 1967

Flatulence and abdominal discomfort: 8 participants in both groups (unclear whether the adverse effects were seen in 8 participants in each of the two groups or in a total of 8 participants in both groups)

No abnormalities were noted in complete blood count and urinalysis during or after treatment

Aminosidine, etophamide, nimorazole alone or in combination

Pamba 1990

Not monitored

Drug tolerance rated as poor in 1.0% of cases given aminosidine, 2.0% of cases given combination nimorazole and aminosidine, and in 76.5% of cases given etophamide and aminosidine

Recruitment of participants in the etophamide-aminosidine group was discontinued because of the high incidence of severe diarrhoea; no other details of adverse events were given

MK-910 low dose (0.5 mg/kg and 1 mg/kg) vs MK-910 high dose (2 mg/kg and 3 mg/kg)

Batra 1972

Vague abdominal pain: 1 participant each in the low dosage groups (total of 2 participants); 3 participants each in the higher dosage groups (total of 6 participants)

Nausea and vomiting: 4 participants each in the higher dosage groups (total of 8 participants)

2 participants, 1 in each of the higher dosage groups had to be removed from the trial because of the severity of gastrointestinal symptoms

Not monitored



Antecedentes

Primera publicación del protocolo: Número 3, 2006
Primera publicación de la revisión: Número 2, 2009

Contribuciones de los autores

El Dr. MLM Gonzales es el primer responsable de concebir y diseñar la revisión, y de coordinar su desarrollo. El Dr. LF Dans aconsejó al Dr. MLM Gonzales acerca del diseño y la coordinación de la revisión y, junto con el Dr. MLM Gonzales, evaluó los resultados de la búsqueda bibliográfica para determinar la elegibilidad de los ensayos y el riesgo de sesgo en cada ensayo incluido. El Dr. EG Martinez extrajo los datos de los ensayos incluidos y, junto con los otros dos autores, resolvió las diferencias en la evaluación de los documentos. El Dr. EG Martinez y el Dr. L Dans realizaron la revisión sistemática sobre el tratamiento farmacológico para la disentería amebiana (Dans 2006) que fijó la base para esta revisión Cochrane.

Declaraciones de interés

Potencial conflicto de interés: En este momento, la Dra. Elizabeth G Martinez ocupa el puesto de Gerente Médico en United Laboratories, Inc., una compañía farmacéutica principal en Filipinas. Esta compañía elabora y distribuye una preparación intravenosa de metronidazol. Ninguno de los ensayos incluidos en esta revisión fue realizado ni patrocinado por United Laboratories, Inc., y la Dra. Elizabeth G Martinez no participó en los ensayos que incluían fármacos antiamebianos.

Fuentes de financiación

Recursos internos

  • No sources of support supplied

Recursos externos

  • Department for International Development (DFID), UK.

Diferencias entre el protocolo y la revisión

Objetivos

Four specific objectives were added to give a more focused direction to the review.

Estrategia de búsqueda

Aside from searching the databases mentioned in the protocol as described in Appendix 2, we conducted additional electronic searches of PubMed using the format for highly sensitive search strategies for identifying reports of randomized controlled trials (Higgins 2005), with the latest search conducted on 11 February 2008. We also conducted additional searches of the databases of ongoing or unpublished trials by pharmaceutical companies and other conference proceedings not originally mentioned in the protocol.

Data collection and analyses

Síntesis de los datos

For trials with more than two intervention groups (eg two or more experimental interventions or different doses or preparations of the same drug), multiple treatment arms were combined as appropriate and compared collectively with the standard or control group in the review. This would avoid a unit of analysis error by not counting the placebo or control participants more than once in the same meta-analysis.

Stratification of results

In the protocol, separate analyses were planned for outcomes reported at the end of treatment until seven days after treatment and for outcomes reported eight to 21 days after the end of treatment. However, since many trials reported outcomes 28 days or one month after treatment, we decided to stratify the outcomes from the end of treatment to 14 days and from 15 to 60 days after the end of treatment instead.

Subgroup analyses

Clinical categories (amoebic dysentery or nondysenteric amoebic colitis) and participant age (adults and children) were determined to be important subgroups even before data collection, although we failed to specify this in the protocol. Severity of disease and response to treatment differ for those with amoebic dysentery compared to those with nondysenteric amoebic colitis. Participant age is also an important confounder that may influence treatment effect and would be valid to explore as a potential source of heterogeneity. In those comparisons with enough trials, age was included as a subgroup, with the participants categorized as adults (age 15 years or older) or children (age less than 15 years). Other sources of heterogeneity that were not mentioned in the protocol but included in the post hoc subgroup analysis were type of intestinal infection (E. histolytica infection alone or mixed intestinal infection), criteria for determining outcome (based on WHO 1969 criteria or another criteria), and regimens used.

Sensitivity analyses

We intended to explore validity by using the tests for diagnosing E. histolytica as a surrogate for trial quality. However, we could not carry out sensitivity analysis based on the diagnostic tests because only one trial used stool antigen-based ELISA test for confirming E. histolytica. In the review, additional sensitivity analyses were done to determine the possible effect of pharmaceutical-sponsored trials since this could have an effect on the quality of the trials.

Información de contacto

Authors: Maria Liza M Gonzales1, Leonila F Dans2, Elizabeth G Martinez1


1College of Medicine-Philippine General Hospital, University of the Philippines, Department of Pediatrics, Taft Avenue, Manila, Philippines

2Philippine General Hospital, University of the Philippines, Departments of Pediatrics and Clinical Epidemiology, , Manila, Philippines

Contact: Maria Liza M Gonzales1 lizmgonzales@yahoo.com. Editorial group: Cochrane Infectious Diseases Group (HM-INFECTN)

Referencias

( * indica la publicación principal del estudio)

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Tablas

Características de los estudios

Características de los estudios incluidos [ordenados por ID del estudio]

Asrani 1995

Methods

Generation of allocation sequence: unclear

Allocation concealment: unclear

Blinding: open

Inclusion of all randomized participants: 100% for parasitological assessment; 93.4% (898/961) for clinical assessment

Participants

Number: 961 enrolled, 898/961 (93.4%) included in analysis of clinical outcome; 591/591 (100%) positive for E. histolytica on stool examination at baseline included in analysis of parasitological outcome; 63/961 (6.6%) lost to follow up or were protocol violators (33 in metronidazole group, 30 in combination therapy group); 1 participant in the combination group withdrawn from the study due to allergic reaction on the first day of treatment

Inclusion criteria: adult male and nonpregnant female patients > 12 years of age with clinical symptoms of intestinal amoebiasis and/or presence of trophozoites or cysts of E. histolytica in stool specimens; laboratory diagnostic method not specified

Exclusion criteria: history of alcohol abuse; hypersensitivity or contraindications to any of the study drugs; systemic amoebiasis; severe illness; and/or persistent vomiting

Interventions

  1. Metronidazole: 400 mg thrice daily orally for 5 days

  2. Metronidazole and diiodohydroxyquinoline: fixed-drug combination of metronidazole (200 mg) plus diiodohydroxyquinoline (325 mg) (Qugyl by Sil Pharma, Bombay, India) given as 2 tablets thrice daily for 5 days

Treatment period was extended to 10 days in both groups when 5 days treatment was inadequate to clear the stools of E. histolytica

Outcomes

  1. Parasitological cure: clearance of E. histolytica in stool specimens at end of treatment

  2. Clinical cure: remission of clinical symptoms on days 5 and 10 after start of treatment

  3. Adverse events: clinical adverse events monitored by study personnel during treatment

Not included in this review: average daily frequency of stools on admission and on day 5 and day 10 of treatment; overall clinical response (rated as "poor" if < 25% relief and not tolerated, "fair" if 25% to 49% relief and not well tolerated, "poor" if 50% to 74% relief and well tolerated, or "excellent" if 75% to 100% relief and well tolerated)

Notes

Location: various cities (not specified) in India

Date: 1995 (date of publication only; actual study period not reported)

Source of funding: not stated; one of the authors (Dr SJ Phaterpekar) is connected with Searle (India) Limited, Bombay, India

Several attempts were made to inquire about the study methods, but no response was obtained from the primary author



Awal 1979

Methods

Generation of allocation sequence: random-numbers table

Allocation concealment: unclear

Blinding: open

Inclusion of all randomized participants: 100%

Participants

Number: 66 enrolled and analysed

Inclusion criteria: adults and children with clinical signs and symptoms of intestinal amoebiasis and motile haematophagous trophozoites of E. histolytica in fresh stool specimens and on sigmoidoscopy; laboratory diagnostic method for stool examination was not specified

Exclusion criteria: antiamoebic treatment during the previous 4 weeks; pregnant women; dehydrated patients; those with evidence of hepatic or renal dysfunction

Interventions

  1. Tinidazole: 2 g single oral dose daily for 3 days

  2. Tinidazole: 2 g single oral dose daily for 2 days

  3. Metronidazole: 2 g single dose for 2 days

Outcomes

  1. Parasitological cure: eradication of E. histolytica from stools on day 30 from start of therapy

  2. Clinical cure: resolution of baseline symptoms of intestinal amoebiasis on day 30 from start of therapy

  3. Adverse events: voluntary reporting of side effects by the participants; laboratory tests monitored before and after treatment including complete blood count, serum bilirubin, alkaline phosphatase, and liver transaminase (SGOT)

Notes

Location: hospital in Bangladesh

Date: 1979 (date of publication only; actual study period not reported)

Source of funding: not stated



Batra 1972

Methods

Generation of allocation sequence: unclear

Allocation concealment: unclear

Blinding: open

Inclusion of all randomized participants: 100%

Participants

Number: 40 enrolled; 40 analysed; 2 withdrawn from treatment because of severe gastrointestinal adverse effects

Inclusion criteria: acute amoebic dysentery and stool specimens positive for trophozoites of E. histolytica by saline and iodine smears

Exclusion criteria: pregnant women; critically ill patients; those with neurological and cardiac abnormalities or disturbed renal functions

Interventions

MK- 910: each arm used 1-methyl-2 -(4'fluorophenyl)-5-nitroimidazole (MK-910) at a different mg/kg body weight day in 3 divided doses orally for 10 days

  1. 0.5 mg/kg body weight

  2. 1.0 mg/kg body weight

  3. 2.0 mg/kg body weight

  4. 3.0 mg/kg body weight

Outcomes

  1. Parasitological response: disappearance of E. histolytica from stools on day 5 and day 10 of treatment, both on saline and iodine smear examination and on stool culture using NIH medium

  2. Clinical response: reduction in clinical signs and symptoms

  3. Adverse events: monitored by study personnel during treatment; laboratory tests monitored before and on day 5 and day 11 of treatment including complete blood count, platelet count, urinalysis, blood urea, blood sugar, serum bilirubin, alkaline phosphatase, liver transaminases (SGOT, SGPT), thymol turbidity tests, and 12-lead electrocardiogram

Not included in this review: number of hours from start of treatment to reduction in diarrhoea, tenesmus, and bloody stools; disappearance of colonic ulcers on sigmoidoscopic examination on day 5 and day 11 of treatment

Notes

Location: hospital in New Delhi, India

Date: 1972 (date of publication only; actual study period not reported)

Source of funding: Merck, Sharp and Dohme



Botero 1974

Methods

Generation of allocation sequence: unclear

Allocation concealment: unclear

Blinding: unclear; reported as "double-blind", but blinding of participants, care provider, and outcome assessors not described

Inclusion of all randomized participants: 95.8% (115/120)

Participants

Number: 120 enrolled; 115 analysed; 5 lost to follow up; 1 participant in the Ro 7-0207 terminated treatment after day 6 because of adverse effects

Inclusion criteria: adult males with clinical symptoms of intestinal amoebiasis and confirmed by the presence of E. histolytica in the stools examined by direct and Ritchie formalin-ether concentration methods

Exclusion criteria: not stated

Interventions

  1. Ro 7-0207 (ornidazole): 2 x 250 mg capsules twice daily for 10 days

  2. Metronidazole: 2 x 250 mg capsules twice daily for 10 days

Outcomes

  1. Parasitological response: clearance of E. histolytica from stools at the end of treatment and on at weekly intervals on follow up for at least 1 month

  2. Relapse: reappearance of E. histolytica in the stools within 1 month after becoming negative at the end of treatment

  3. Clinical response: disappearance or improvement of clinical signs and symptoms on day 5, at the end of treatment, and at weekly intervals during follow up for at least 1 month

  4. Adverse events: clinical adverse events monitored for all participants but cardiovascular, neurological, and laboratory monitoring only for the first 20 participants (laboratory tests not specified)

Notes

Location: hospital in Medellin, Colombia

Date: 1974 (date of publication only; actual study period not reported)

Source of funding: not stated



Botero 1977

Methods

Generation of allocation sequence: unclear

Allocation concealment: unclear

Blinding: unclear; reported as "double-blind", but blinding of participants, care provider, and outcome assessors not described

Inclusion of all randomized participants: 100%

Participants

Number: 100 enrolled and 100 analysed

Inclusion criteria: adult males with clinical symptoms of intestinal amoebiasis and stools positive for E. histolytica examined by direct and Ritchie formalin-ether concentration methods

Exclusion criteria: not stated

Concomitant intestinal infection: 26 participants in panidazole group and 27 participants in metronidazole group had concomitant infection with other enteric protozoa and intestinal helminths (Entamoeba coli, Endolimax nana, Iodamoeba butschlii, Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura, Necator americanus, Strongyloides stercoralis)

Interventions

  1. Panidazole: 2 x 250 mg tablets (500 mg), 4 times daily for 6 days

  2. Metronidazole: 2 x 250 mg tablets (500 mg), 4 times daily for 6 days

Outcomes

  1. Parasitological cure: eradication of parasites in any of the post-treatment laboratory examinations

  2. Clinical response: improvement or disappearance of symptoms during weekly follow up for 4 weeks after treatment

  3. Adverse events: clinical adverse events monitored during treatment and on follow up; laboratory tests monitored before and after treatment including complete blood count, erythrocyte sedimentation rate, blood urea nitrogen, liver transaminases, urinalysis, and electrocardiogram

Not included in this review: number of stools passed in 24 hours on day 3 and day 6 of treatment and on days 7 and 21 after treatment; clearance of E. histolytica in asymptomatic carriers

Notes

Location: Colombia

Date: 1977 (date of publication only; actual study period not reported)

Source of funding: not stated



Chunge 1989

Methods

Generation of allocation sequence: unclear

Allocation concealment: unclear

Blinding: double (only participants and laboratory staff examining stools were blinded)

Inclusion of all randomized participants: unclear; only those who completed the required stool examinations were included (225 participants) and number randomized not stated

Participants

Number: number enrolled and randomized not stated, 225 analysed

Inclusion criteria: adults and children presenting with at least any 4 of the following symptoms of intestinal amoebiasis: abdominal pain, diarrhoea, constipation, mucoid stools, malaise, flatulence, nausea, fever, tenesmus, and stool specimens positive for trophozoites or cysts of E. histolytica by direct smear or formol-ether concentration technique

Exclusion criteria: pregnant women

Interventions

  1. Tinidazole (Fasigyn): 2 g single oral dose daily for 3 days

  2. Tinidazole (Tynazole): 2 g single oral dose daily for 3 days

  3. Metronidazole (Flagyl): 400 mg thrice daily orally for 5 days

  4. Metronidazole (Metrozol): 400 mg thrice daily orally for 5 days

Outcomes

  1. Parasitological cure: absence of trophozoites or cysts from stool specimens on day 6 after start of treatment

  2. Clinical cure: absence of any 4 of the symptoms initially present at day 6 after start of treatment

Notes

Location: outpatient departments of 3 district hospitals in Kiambo, Kilifi, and Machakos in Kenya

Date: 1989 (date of publication only; actual study period not reported)

Source of funding: Farmitalia Carlo Erba



Davila 2002

Methods

Generation of allocation sequence: unclear

Allocation concealment: unclear

Blinding: unclear; reported as "double-blind", but blinding of participants, care provider, and outcome assessors not described

Inclusion of all randomized participants: 100%

Participants

Number: 275 enrolled; 105/275 (38%) had E. histolytica or E. dispar infection (25 single infection and 80 mixed infection with other intestinal parasites) and were included in the review and analysed

Inclusion criteria: children with stool specimens positive for E. histolytica/E. dispar and/or other intestinal parasites by direct smear or Kato-Katz technique

Exclusion criteria: not stated

Interventions

  1. Nitazoxanide: 100 mg/5 mL twice daily orally for 3 days

  2. Quinfamide: 100 mg/5 mL single oral dose; mebendazole 100 mg/5 mL twice daily orally for 3 days was added to quinfamide when another parasite other than E. histolytica/E. dispar was observed

Not stated if placebo was used

Outcomes

  1. Parasitological cure: eradication of E. histolytica/E. dispar in stool examination 14 days after treatment

  2. Adverse events: only tolerance to the drugs reported

Data for parasitological cure were presented separately for nitazoxandie vs quinfamide for single infections and nitazoxanide vs quinfamide plus mebendazole for mixed infections, and included in a separate meta-analysis

Notes

Location: 3 communities in Colima, Mexico

Date: 2002 (date of publication only; actual study period not reported)

Source of funding: Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS); nitazoxanide was provided by Laboratories Columbia, S.A. de C.V., Mexico, D.F., Mexico

Several attempts were made to contact the primary author, but they were not successful



Donckaster 1964

Methods

Generation of allocation sequence: random-numbers table

Allocation concealment: unclear

Blinding: unclear; reported as "double-blind", but blinding of participants, care provider, and outcome assessors not described

Inclusion of all randomized participants: 100%

Participants

Number: 346 enrolled; 346 analysed initially; 21 cases who failed after administration of the primary drugs were randomized a second time to receive a different drug and were analysed twice together with the first group

Inclusion criteria: adults and children with clinical symptoms of intestinal amoebiasis and stool specimens positive for cysts and/or trophozoites of E. histolytica examined by the modified Telemann concentration technique (centrifugation with saline formol and ether) for cysts and the polyvinyl alcohol with fixative of Schaudin for the trophozoites

Exclusion criteria: those without a source of potable water at home; unable to dispose of their excrement properly; or have other non-parasitic infections and are taking other medications for their infections

Interventions

  1. Dimethychlortetracycline: once daily on an empty stomach for 10 days at the following oral daily doses – children 15 mg/kg and adults 900 mg

  2. Oxytetracycline: once daily on an empty stomach for 10 days at the following oral daily doses – children 25 mg/kg and adults 1500 mg

  3. Tetracycline: once daily on an empty stomach for 10 days at the following oral daily doses – children 25 mg/kg and adults 1500 mg

  4. Chlorphenoxamide: once daily after meals for 10 days at the following oral daily doses – children 125 mg for every 2 years of age and adults 1500 mg

  5. Chlorbetamide: once daily after meals for 10 days at the following oral daily doses – children 100 mg/kg and adults 4000 mg

  6. Racemic dehydroemetine: once daily after meals for 10 days at the following oral daily doses – children 5 mg for every 2 years of age and adults 40 mg

  7. Diiodohydroxyquinoline: once daily after meals for 21 days at the following oral daily doses – children 200 mg for every 2 years of age and adults 1800 mg

  8. Phenanthrondione: once daily after meals for 10 days at the following oral daily doses – children 25 mg for every 2 years of age and adults 300 mg

  9. Bismuth glycoarsanilate: once daily after meals for 10 days at the following oral daily doses – children 250 mg for every 2 years of age and adults 2000 mg

  10. Iodochlorhydroxyquinoline: once daily after meals for 21 days at the following oral daily doses – children 125 mg for every 2 years of age and adults 1000 mg

  11. Placebo (starch): once daily after meals for 10 days at the following oral daily doses – children 250 mg for every 2 years of age and adults 1500 mg

Not stated which among the drugs, if any, were identical in appearance to the placebo

Outcomes

  1. Parasitological failure: presence of cysts and/or trophozoites in the stool examinations done 10 and 40 days after start of treatment

  2. Adverse events: voluntary reporting of clinical adverse events by participants every 3 days during treatment and every 10 to 15 days after treatment

Notes

Location: outpatient clinic of the University of Chile in Santiago, Chile

Date: 1963 (date of publication only; actual study period not reported)

Source of funding: not stated



Huggins 1982

Methods

Generation of allocation sequence: unclear

Allocation concealment: unclear

Blinding: unclear; reported as "double-blind", but blinding of participants, care provider, and outcome assessors not described

Inclusion of all randomized participants: 100%

Participants

Number: 96 enrolled and analysed

Inclusion criteria: adults with chronic intestinal amoebiasis and stool specimens positive for E. histolytica by direct smear with Lugol's stain according to the Teleman-Richter or Hoffman, Pons, and Janer methods

Exclusion criteria: not stated

Interventions

  1. Win 40.014 (quinfamide): 100 mg single oral dose

  2. Win 40.014 (quinfamide): 100 mg twice a day orally at 12-hourly intervals for 1 day

  3. Win 40.014 (quinfamide): 100 mg thrice a day orally at 8-hourly intervals for 1 day

  4. Placebo: 300 mg daily dose orally, no information given on the frequency of administration of placebo

Not stated if Win 40.014 (quinfamide) and placebo tablets were identical in appearance

Outcomes

  1. Parasitological cure: clearance of amoeba from stools on days 2 and 7 after treatment

  2. Clinical cure: disappearance of the 4 symptoms recorded at baseline (pain, colic, diarrhoea, and constipation) evaluated on days 2 and 7 after treatment

  3. Adverse events: only 2 symptoms (nausea and headache) solicited from participants; laboratory tests were done before and after treatment but results not presented

Notes

Location: Clinical Hospital of the Federal University of Pernambuco, Brazil

Date: 1982 (date of publication only; actual study period not reported)

Source of funding: not stated



Joshi 1975

Methods

Generation of allocation sequence: unclear

Allocation concealment: unclear

Blinding: open

Inclusion of all randomized participants: 100%

Participants

Number: 60 enrolled and analysed

Inclusion criteria: adults with clinical symptoms of intestinal amoebiasis and stool specimens positive for trophozoites or cysts of E. histolytica; laboratory diagnostic method not specified

Exclusion criteria: those who received antiamoebic treatment in the previous 1 month, pregnant women, dehydrated patients, and those with hepatic, renal, hematologic or EKG abnormalities

Interventions

  1. Tinidazole: 600 mg twice daily orally for 5 days

  2. Metronidazole: 400 or 800 mg thrice daily orally for 5 days

Treatment period was extended to 10 days in both groups when 5 days treatment was inadequate to relieve symptoms or clear the stools of E. histolytica

Outcomes

  1. Parasitological response: eradication of E. histolytica in stools on day 30 after start of treatment

  2. Clinical response: complete or partial relief of symptoms and healing of ulcers on sigmoidoscopy, when carried out

  3. Adverse events: voluntary reporting by participants; laboratory tests monitored before and after treatment including haemogram, urinalysis, serum bilirubin, serum transaminases (SGOT, SGPT), alkaline phosphatase, and blood urea

Not included in this review: clearance of E. histolytica on day 5 or 10 and day 20 after start of treatment; persistence of clinical symptoms on day 5 or 10 and day 20 after start of treatment

Notes

Location: Ahmedabad, India

Date: 1975 (date of publication only; actual study period not reported)

Source of funding: not stated

Tinidazole tablets (Fasigyn) were supplied by Pfizer Ltd.



Kapadia 1968

Methods

Generation of allocation sequence: unclear

Allocation concealment: unclear

Blinding: unclear

Inclusion of all randomized participants: 100%

Participants

Number: 50 enrolled and analysed

Inclusion criteria: clinical symptoms of intestinal amoebiasis and stool specimens positive for trophozoites and/or cysts of E. histolytica; laboratory diagnostic method was not specified

Exclusion criteria: not stated

Interventions

  1. Chlorhydroxquinoline: 500 mg thrice daily orally for 10 days

  2. Di-diiodohydroxyquinoline: 500 mg thrice daily orally for 10 days

Not stated if chlorhydroxquinoline and di-diiodohydroxyquinoline were identical in appearance

Outcomes

  1. Parasitological cure: eradication of E. histolytica from stools at the end of the 10-day treatment period

  2. Clinical cure: improvement or disappearance of symptoms at the end of the 10-day treatment period

  3. Adverse events: clinical adverse events and liver function test monitored before and after treatment including total bilirubin, serum albumin and globulin, and zinc sulfate

Notes

Location: Bombay, India

Date: 1968 (date of publication only; actual study period not reported)

Source of funding: not stated

Supply of chlorhydroxquinoline (Quixalin) from Sarabhai Chemicals



Karabay 1999

Methods

Generation of allocation sequence: unclear

Allocation concealment: unclear

Blinding: open

Inclusion of all randomized participants: 100%

Participants

Number: 44 enrolled and analysed

Inclusion criteria: acute amoebic dysentery and stool specimens positive for E. histolytica cysts and/or trophozoites examined by 0.85% saline water, Lugol solution, and trichrome stain

Exclusion criteria: received treatment for diarrhoea in the last 10 days; those with pathogenic bacteria identified in stool culture

Interventions

  1. Secnidazole: 2 g single oral dose

  2. Metronidazole: 750 mg thrice daily orally for 10 days

Outcomes

  1. Parasitological response: clearance of E. histolytica from stools on days 14 and 21

Not included in this review: mean number of days from start of treatment to resolution of clinical symptoms

Notes

Location: military hospital in Erzurum, Turkey

Date: July 1998 to November 1998

Source of funding: not stated



Mansour-Ghanaei 2003

Methods

Generation of allocation sequence: unclear

Allocation concealment: unclear

Blinding: double (participants, care providers, and outcome assessors – from personal communication with primary author)

Inclusion of all randomized participants: 94.7% (54/57))

Participants

Number: 57 enrolled; 54 analysed; 3 noncompliant participants (2 from the group without Saccharomyces boulardii and 1 from the group with S. boulardii) were excluded from analysis

Inclusion criteria: amoebic dysentery presenting with mucous bloody diarrhoea, fever, and abdominal pain; stool specimens positive for haematophagous trophozoites of E. histolytica; laboratory diagnostic method was not specified

Exclusion criteria: pregnant women; those on maintenance haemodialysis, steroids, or chemotherapy

Interventions

  1. Metronidazole, iodoquinol, and placebo: metronidazole 750 mg and iodoquinol 650 mg given thrice daily orally with placebo tablets for 10 days

  2. Metronidazole, iodoquinol, and S. boulardii: 750 mg and iodoquinol 650 mg thrice daily orally for 10 days plus lyophilized S. boulardii 250 mg orally thrice daily for 10 days

S. boulardii and placebo were identical in appearance

Outcomes

  1. Parasitological failure: persistence of amoebic cysts in stool examinations at 4 weeks after treatment

Not included in this review: mean duration of diarrhoea, abdominal pain, fever, and headache from start of treatment to resolution of symptoms

Notes

Location: Shahid Beheshti Educational and Therapeutic Center in Shiraz, Iran

Date: 21 March 1995 to 21 March 1996

Source of funding: not stated

The author was contacted and kindly provided data on method of blinding; however, no response was obtained regarding method of allocation concealment despite several follow-up communications



Mathur 1976

Methods

Generation of allocation sequence: unclear

Allocation concealment: unclear

Blinding: open

Inclusion of all randomized participants: 100%

Participants

Number: 60 enrolled and 60 analysed

Inclusion criteria: adults and adolescents with clinical symptoms of intestinal amoebiasis and stool specimens positive for trophozoites or cysts of E. histolytica; laboratory diagnostic method was not specified

Exclusion criteria: received antiamoebic treatment in the previous 1 month; pregnant women; dehydrated patients; and those with hepatic, renal, hematologic or EKG abnormalities

Interventions

  1. Tinidazole: 600 mg twice daily orally for 5 days

  2. Metronidazole: 400 mg thrice daily orally for 5 days (for acute amoebic dysentery) or 800 mg thrice daily for 5 days (for other cases)

Treatment period was extended to 10 days in both groups when 5 days treatment was inadequate to relieve symptoms or clear the stools of E. histolytica

Outcomes

  1. Parasitological cure: eradication of E. histolytica from stools on day 30 after start of treatment

  2. Clinical cure: relief of presenting clinical signs and symptoms and healing of ulcers on sigmoidoscopy, when carried out

  3. Adverse events: voluntary reporting of clinical adverse events by participants; laboratory tests monitored before and after treatment including haemogram, urinalysis, serum bilirubin, transaminases (SGOT, SGPT), alkaline phosphatase, and blood urea

Notes

Location: India

Date: 1976 (date of publication only; actual study period not reported)

Source of funding: not stated

Tinidazole tablets (Fasigyn) were supplied by Pfizer Ltd.



Misra 1974

Methods

Generation of allocation sequence: unclear

Allocation concealment: unclear

Blinding: unclear; reported as "single blind", but it was not stated who among the participants, care provider, or outcome assessor was blinded

Inclusion of all randomized participants: 100%

Participants

Number: 60 enrolled and analysed

Inclusion criteria: adults and children with clinical symptoms of intestinal amoebiasis and stool specimens positive for trophozoites or cysts of E. histolytica by direct smear or concentration method

Exclusion criteria: antiamoebic treatment in the preceding 1 month before enrolment; pregnant women; severe anaemia

Interventions

  1. Tinidazole: 600 mg twice daily orally for 5 days

  2. Metronidazole: 400 mg thrice daily orally for 5 days (for acute amoebic dysentery) or 800 mg thrice daily orally for 5 days (for chronic intestinal amoebiases if symptoms were more than 15 days duration)

Treatment period was extended to 10 days in both groups when 5 days treatment was inadequate to relieve symptoms or clear the stools of E. histolytica

Outcomes

  1. Parasitological cure: eradication of E. histolytica on follow-up stool examinations on day 30 after start of treatment

  2. Clinical cure: disappearance of presenting clinical symptoms and healing of ulcers on sigmoidoscopy on day 30 after start of treatment

  3. Adverse events: clinical adverse events monitored during treatment; laboratory tests monitored before and after treatment including complete blood count and platelet count, urinalysis, electrocardiogram, blood urea, serum bilirubin, alkaline phosphatase, and liver transaminases (SGOT, SGPT)

Notes

Location: Medical College Hospital in Bhopal, India

Date: 1974 (date of publication only; actual study period not reported)

Source of funding: Pfizer Ltd. for support and for supply of study drugs tinidazole (Fasigyn) and metronidazole (Flagyl)



Misra 1977

Methods

Generation of allocation sequence: unclear

Allocation concealment: unclear

Blinding: unclear

Inclusion of all randomized participants: 100%

Participants

Number: 60 enrolled and analysed

Inclusion criteria: adults with clinical symptoms of intestinal amoebiasis and stool specimens positive for trophozoites or cysts of E. histolytica by direct smear or formol-ether concentration technique, sigmoidoscopy for colonic ulcers, and parasitological examination of sigmoidoscopic scrapings

Exclusion criteria: received antiamoebic treatment within the previous 4 weeks; pregnant women; dehydrated patients; evidence of hepatic, renal, hematologic, or EKG abnormalities

Interventions

  1. Tinidazole: 2 g single oral dose daily for 3 days

  2. Metronidazole: 2 g single oral dose daily for 3 days

Not stated if tinidazole and metronidazole were identical in appearance.

Outcomes

  1. Parasitological response: eradication of E. histolytica from stools on day 30 after start of treatment

  2. Clinical response: disappearance of presenting clinical symptoms on day 30 after start of treatment

  3. Adverse events: voluntary reporting of clinical adverse events by participants; laboratory tests monitored before and after treatment including urinalysis, complete blood count, serum bilirubin, alkaline phosphatase, liver transaminases (SGOT, SGPT), blood urea, and electrocardiogram

Notes

Location: hospital in Bhopal, India

Date: 1977 (date of publication only; actual study period not reported)

Source of funding: not stated

Unclear if Misra 1977 and Misra 1978 reported the results for same group of participants

Several attempts were made to contact the authors, but no response was obtained



Misra 1978

Methods

Generation of allocation sequence: unclear

Allocation concealment: unclear

Blinding: unclear

Inclusion of all randomized participants: 98.3% (59/60)

Participants

Number: 60 enrolled; 59 analysed, 1 randomized to tinidazole group excluded because it was discovered later that he had a history of ulcerative colitis

Inclusion criteria: adults with clinical symptoms of intestinal amoebiasis and stool specimens positive for trophozoites and cysts of E. histolytica by direct smear or formol-ether concentration technique, sigmoidoscopy for colonic pathology

Exclusion criteria: received antiamoebic treatment in the previous 4 weeks before enrolment

Interventions

  1. Tinidazole: 2 g single oral dose daily for 3 days

  2. Metronidazole: 2 g single oral dose daily for 3 days

Not stated if tinidazole and metronidazole were identical in appearance

Outcomes

  1. Parasitological cure: eradication of E. histolytica from stools on day 30 after start of treatment

  2. Clinical cure: disappearance of presenting clinical symptoms on day 30 after start of treatment

  3. Adverse events: voluntary reporting of clinical adverse events by participants; laboratory monitoring done before and after treatment including complete blood count, urinalysis, and blood chemistry

Notes

Location: hospital in Bhopal, India

Date: 1978 (date of publication only; actual study period not reported)

Source of funding: not stated

Unclear if Misra 1977 and Misra 1978 reported the results for same group of participants

Several attempts were made to contact the author, but no response was obtained



Mohammed 1998

Methods

Generation of allocation sequence: random-numbers table

Allocation concealment: unclear

Blinding: open

Inclusion of all randomized participants: 72.5% (50/69)

Participants

Number: 69 enrolled; 50 analysed; 19 lost to follow up (11 in the praziquantel group, 8 in the metronidazole group); 3 in praziquantel group withdrawn from treatment because of lack of response

Inclusion criteria: adults with clinical symptoms of intestinal amoebiasis and stool specimens positive for vegetative trophozoite forms (acute amoebic dysentery) or cysts of E. histolytica; laboratory diagnostic method was not specified; those who were cyst passers were treated with praziquantel alone and were not included in the review

Exclusion criteria: not stated

Interventions

  1. 1. Praziquantel: 40 mg/kg body weight divided into 2 doses orally and taken 4 to 6 hours apart

  2. 2. Metronidazole: 800 mg thrice daily orally for 5 days

Outcomes

  1. Parasitological response: disappearance of E. histolytica from stools 1 week after treatment

  2. Clinical response: disappearance of baseline clinical signs and symptoms at the end of treatment

  3. Adverse events: voluntary reporting of clinical adverse events by participants only for praziquantel

Notes

Location: outpatients in Iraq

Date: 1993 to 1995

Source of funding: not stated



Naoemar 1973

Methods

Generation of allocation sequence: unclear

Allocation concealment: unclear

Blinding: double (participants, care providers, and outcome assessors)

Inclusion of all randomized participants: 100% at end of treatment; 96.7% at 7 weeks after end of treatment

Participants

Number: 20 enrolled, 20 analysed

Inclusion criteria: adults and children with bloody diarrhoea and stools positive for motile haematophagous trophozoites of E. histolytica examined by eosin and iodine smears

Exclusion criteria: anaemia or other diseases but exact conditions not stated

Interventions

  1. Ro 7-0207 (ornidazole)

  2. Metronidazole

Both drugs given as follows: 2 to 6 years of age – 125 mg daily in 3 divided doses for 7 days; 7 to 12 years of age – 250 mg daily in 3 divided doses for 7 days; adults – 1500 mg daily in 3 divided doses for 5 days

Ro 7-0207 and metronidazole were identical in appearance (light yellow capsules) and kept in numbered bottles

Outcomes

  1. Parasitological response: clearance of E. histolytica from stools at the end of treatment and 1 month after end of treatment

  2. Relapse: reappearance of E. histolytica in stools 1 month after end of treatment

  3. Clinical cure: disappearance of symptoms at the end of treatment and at 1 month after end of treatment

  4. Adverse events: clinical adverse events monitored during treatment; laboratory tests monitored before and after the end of treatment including complete blood counts, liver transaminase (SGPT), alkaline phosphatase, urinalysis, blood urea, and electrocardiogram

Not included in this review: number of days from start of treatment to clearance of E. histolytica in stool specimens and disappearance of symptoms

Notes

Location: outpatient clinics in Jakarta, Indonesia

Date: 1973 (date of publication only; actual study period not reported)

Source of funding: Roche Far East Research Foundation for supply of drugs and support for the study



Nnochiri 1967

Methods

Generation of allocation sequence: unclear

Allocation concealment: unclear

Blinding: double (participants, care provider, and outcome assessors)

Inclusion of all randomized participants: 100% at end of treatment; 96.7% (58/60) at 7 weeks after end of treatment

Participants

Number: 60 with acute amoebic dysentery enrolled; 60 analysed at end of treatment, and 58 (96.8%) analysed 7 weeks after end of treatment

Inclusion criteria: military personnel and their families diagnosed with acute amoebic dysentery and stool specimens positive for E. histolytica examined by saline and iodine-stained smears

Exclusion criteria: not stated

Interventions

  1. Diloxanide furoate, tetracycline hydrochloride, and chloroquine phosphate (per capsule): diloxanide furoate (187.5 mg), tetracycline hydrochloride (125 mg), and chloroquine phosphate (50 mg) given in 3 dosage regimens of 2 capsules 4 times a day for 5 days, 2 capsules 4 times a day for 7 days, or 2 capsules 4 times a day for 10 days

  2. Diloxanide furoate and tetracycline hydrochloride (per capsule): diloxanide furoate (187.5 mg) and tetracycline hydrochloride (125 mg) given in 3 dosage regimens of 2 capsules 4 times a day for 5 days, 2 capsules 4 times a day for 7 days, or 2 capsules 4 times a day for 10 days

The 2 drug combinations with and without chloroquine were identical in appearance

Outcomes

  1. Parasitological response: clearance of E. histolytica cysts and trophozoites at end of treatment, then on follow up 7 weeks from completion of treatment; patients whose stools remained negative 7 weeks after treatment were followed up 3 and 6 months from completion of treatment

  2. Clinical response: recurrence of symptoms (results were not reported and could not be included in the meta-analysis)

  3. Adverse events: clinical adverse events monitored during treatment and on follow up; laboratory tests monitored before and after treatment including urine cytology and presence of protein, blood examination for haemoglobin, total erythrocyte and leucocyte counts and differential count

Not included in this review: clearance of E. histolytica from stools of 36 asymptomatic cyst carriers

Notes

Location: Yaba Military Hospital in Lagos, Nigeria

Date: August 1965 to July 1966

Source of funding: Messrs Boots Pure Drug Co., Ltd, Nottingham, England



Padilla 2000

Methods

Generation of allocation sequence: coin toss

Allocation concealment: unclear

Blinding: double blind (participants and outcome assessors for clinical and parasitological outcomes blinded; unclear if care provider (main investigator) who administered the medications was blinded)

Inclusion of all randomized participants: 100%

Participants

Number: 239 enrolled and analysed

Inclusion criteria: children with clinical symptoms of nondysenteric amoebic colitis with at least 1 of 3 stool specimens positive for E. histolytica cysts examined by direct smear using Faust concentration method

Exclusion criteria: history of sensitivity to clioquinol or to metronidazole and its derivatives; children who had received antibacterial and/or antiparasitic drugs in the 15 days before their entry into the study; those with amoebic dysentery

Interventions

  1. Secnidazole: 30 mg/kg body weight orally in a single dose

  2. Quinfamide: 4.3 mg/kg body weight orally in a single dose

Outcomes

  1. Parasitological response: clearance of E. histolytica cysts on days 5, 6, and 7 after administration of the drugs

  2. Adverse events: clinical adverse events were solicited by the investigators through direct questioning for the presence of abdominal pain, nausea, vomiting, headache, diarrhoea, and unpleasant taste in the mouth

Not included in this review: acceptability of taste

Notes

Location: 2 urban federal elementary schools in Celaya, Guanajuato, Mexico (Urban Federal Elementary schools 'Carmen Serdan' and 'Juan Jesus de los Reyes')

Date: 2000 (date of publication only; actual study period not reported)

Source of funding: not stated



Pamba 1990

Methods

Generation of allocation sequence: unclear

Allocation concealment: unclear

Blinding: single (only outcome assessor for parasitological response and rectosigmoidoscopy results were blinded; not stated if assessor for clinical response was blinded)

Inclusion of all randomized participants: 88.5% (369/417) 15 days after start of treatment, 67.6% (282/417) 30 days after start of treatment, and 51.3% (214/417) 60 days after start of treatment

Participants

Number: 417 enrolled; 369/417 (88.5%) analysed 15 days after start of treatment, 282/417 (67.6%) analysed 30 days after start of treatment, and 214/417 (51.3%) analysed 60 days after start of treatment; recruitment to the etophamide plus aminosidine group was discontinued because of high incidence of diarrhoea; withdrawals not stated for the other groups

Inclusion criteria: children with clinical symptoms of intestinal amoebiasis with stool specimens positive for E. histolytica by direct smear and a concentration method (not specified)

Exclusion criteria: pregnant women; known allergy to the drugs; those with co-existing extra-intestinal amoebiasis or other major diseases; treated with antiamoebic drugs in the 30 days before recruitment

Interventions

  1. Aminosidine (A): 500 mg twice daily orally for adults, 15 mg/kg body weight for children given orally for 5 days

  2. Etophamide (E): 600 mg twice daily orally for adults,15 mg/kg body weight for children given orally for 5 days

  3. Nimorazole (N): 1 g twice daily orally for adults, 20 mg/kg body weight for children given orally for 5 days

  4. Combination of nimorazole and aminosidine (NA): same doses as above for 5 days

  5. Combination of nimorazole and etophamide (NE): same doses as above for 5 days

  6. Combination of etophamide and aminosidine (EA): same doses as above for 5 days

Outcomes

  1. Parasitological cure: disappearance of any form of E. histolytica from stools or ulcer scrapings at the end of treatment

  2. Recurrence (relapse): reappearance of E. histolytica during follow up on days 15, 30, and 60 after initial disappearance; due to incomplete data on follow up; results could not be included in the meta-analysis

  3. Clinical cure: disappearance of all baseline symptoms at the end of treatment

  4. Adverse events: clinical adverse events monitored during treatment

Not included in this review: cumulative daily clearance of E. histolytica from stools during treatment, at the end of treatment, and on days 15, 30, and 60 after start of treatment; evolution of mild and severe amoebic ulcers seen on rectosigmoidoscopy; and anatomical cure (healing of previous ulceration)

Notes

Location: 3 district hospitals of Kiambo, Machakos and Kilifi in Kenya, Africa

Date: 1990 (date of publication only; actual study period not reported)

Source of funding: Farmitalia Carlo Erba



Panggabean 1980

Methods

Generation of allocation sequence: unclear

Allocation concealment: unclear

Blinding: reported as "double-blind", but only care provider was blinded; blinding of participants and outcome assessors not described

Inclusion of all randomized participants: 62.5% (25/40) 1 week after treatment, 42.5% (17/40) 2 weeks after treatment, 27.5% (11/40) 3 weeks after treatment, and 15% (6/40) 4 weeks after treatment

Participants

Number: 40 enrolled; 25/40 (62.5%) analysed 1 week after treatment, 17/40 (42.5%) analysed 2 weeks after treatment, 11/40 (27.5%) analysed 3 weeks after treatment, and 6/40 (15%) analysed 4 weeks after treatment

Inclusion criteria: children with amoebic dysentery presenting with bloody stools and motile haematophagous trophozoites of E. histolytica in stools examined by direct smear method with eosin 2% stain

Exclusion criteria: not stated

Concomitant intestinal infection: 35 participants included in the analysis had concomitant intestinal helminthic infection and groups were comparable for numbers and type of concomitant intestinal helminthic infection (tinidazole group: Ascaris lumbricoides 10, Trichuris trichiura 26, Ancylostoma 2; ornidazole group: Ascaris lumbricoides 12, Trichuris trichiura 12, Ancylostoma 3)

Interventions

  1. Tinidazole: 50 mg/kg body weight in a single oral dose daily for 3 days

  2. Ornidazole: 50 mg/kg body weight in a single oral dose daily for 3 days

Other interventions: children with concomitant intestinal helminthic infection were given single-dose pyrantel pamoate 10 mg/kg and those with trichuriasis were given mebendazole 1 tablet twice daily for 3 consecutive days

Outcomes

  1. Parasitological cure: disappearance of all forms of E. histolytica on stool examinations done weekly until 4 weeks after completion of treatment

  2. Reinfection: reappearance of E. histolytica after the second month

  3. Clinical cure: disappearance of blood and mucus from stools at follow-up examinations done weekly until 4 weeks after completion of treatment

  4. Adverse events: clinical adverse effects reported by participants during treatment

Notes

Location: outpatient clinic of the Sub-department of Gastroenterology, Department of Child Health Medical School, General Hospital, Medan, Indonesia

Date: January 1978 to June 1978

Source of funding: PT. Pfizer Indonesia and PT. Hoffman-La Roche



Pehrson 1983

Methods

Generation of allocation sequence: unclear (unrecalled by primary author during personal communication)

Allocation concealment: inadequate – no attempts to conceal treatment allocation (personal communication with primary author)

Blinding: open

Inclusion of all randomized participants: 100%

Participants

Number: 41 enrolled and analysed

Inclusion criteria: adults and children with clinical symptoms of intestinal amoebiasis but no signs of invasion (eg no fever or acute dysentery) and stool specimens positive for trophozoites or cysts of E. histolytica by direct smear or formol-ether concentration technique by Ridley and Hawgood; had not received any antiamoebic drug during the previous year

Exclusion criteria: acute dysenteric amoebiasis; liver abscess

Concomitant intestinal infection: 17 patients had concomitant infection with other intestinal organisms (Giardia lamblia 9, Campylobacter jejuni 2, Hymenolepsis nana 1, Ascaris lumbricoides 1, Trichuris trichiura 1, Salmonella paratyphi A 1), but the distribution in the 2 groups was not specified