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Cirugía citorreductora para el cáncer de ovario epitelial avanzado
Siriwan Tangjitgamol, Sumonmal Manusirivithaya, Malinee Laopaiboon, Pisake Lumbiganon
Esta revisión debería citarse como: Siriwan Tangjitgamol, Sumonmal Manusirivithaya, Malinee Laopaiboon, Pisake Lumbiganon. Cirugía citorreductora para el cáncer de ovario epitelial avanzado (Revision Cochrane traducida). En: Biblioteca Cochrane Plus 2009 Número 3. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2009 Issue 2 Art no. CD006014. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

Resumen

Antecedentes

La cirugía citorreductora primaria, un paso crucial en el tratamiento del cáncer epitelial de ovario, no siempre es posible en pacientes con un estadio avanzado de la enfermedad (estadio III a IV). En algunas circunstancias, puede haberse intentado la cirugía pero en general no se obtienen buenos resultados con masas tumorales residuales > 1 a 2 cm (también conocida como cirugía subóptima). La quimioterapia neoadyuvante o de inducción seguida de una cirugía citorreductora intermedia (CCI) puede desempeñar una función alternativa en este contexto. Sin embargo, la ventaja de la CCI comparada con los métodos convencionales aún es un tema polémico.

Objetivos

Evaluar la efectividad y las complicaciones de la CCI para las pacientes con cáncer de ovario epitelial de estadio avanzado.

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (The Cochrane Library, Número 2, 2008), MEDLINE (enero 1966 hasta junio 2008), EMBASE (enero 1966 hasta junio 2008) y en listas de referencias de los estudios incluidos.

Criterios de selección

Ensayos controlados con asignación al azar (ECA) que comparan la supervivencia de mujeres con cáncer de ovario epitelial avanzado a quienes se les realizó una CCI entre los ciclos de quimioterapia luego de la cirugía primaria con la supervivencia de las mujeres que recibieron tratamiento convencional (cirugía citorreductora primaria y quimioterapia adyuvante).

Obtención y análisis de los datos

Dos autores de la revisión evaluaron de forma independiente la calidad de los ensayos y extrajeron los datos. Se intentó obtener información adicional de los autores de los estudios. Para realizar el metanálisis de la supervivencia general y la supervivencia libre de progresión (SLP) se utilizaron modelos de efectos fijos.

Resultados principales

Tres ECA que seleccionaron al azar 853 mujeres, de las cuales se evaluaron 781, cumplieron los criterios de inclusión. La supervivencia general (SG) mostró una heterogeneidad significativa entre los ensayos (I2 = 58%). En dos ensayos el análisis de subgrupos para la supervivencia general, cuando la cirugía primaria no la realizaron oncólogos ginecológicos, mostró un beneficio de la CCI: (riesgo relativo) (RR) = 0,7 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,5 a 0,9); I2 = 0%). Además, también se mostró una heterogeneidad significativa en cuanto a la SLP entre dos ensayos que evaluaron 702 mujeres (I2 =75%). Las tasas de reacciones tóxicas a la quimioterapia fueron similares en ambos brazos (RR = 1,3; IC del 95%: 0,4 a 3,6), pero hubo poca información disponible para otros eventos adversos. Sólo un ensayo informó la calidad de vida (CdV), que generalmente fue similar en ambos brazos de tratamiento.

Conclusiones de los autores

No se encontraron pruebas definitivas para determinar si la CCI entre los ciclos de quimioterapia mejoró o redujo la supervivencia de las mujeres con cáncer de ovario avanzado, comparada con el tratamiento convencional de cirugía primaria seguida de quimioterapia adyuvante. La CCI pareció beneficiar sólo a las pacientes cuya cirugía primaria no fue realizada por oncólogos ginecológicos o en los casos en que fue menos extensiva. Los datos sobre la CdV y los eventos adversos no fueron concluyentes.

Resumen en términos sencillos

Cirugía citorreductora para el cáncer de ovario epitelial avanzado

Con frecuencia el cáncer de ovario se presenta en un estadio avanzado, por lo que no es posible extraer quirúrgicamente todos los tumores. Por lo general se administran varios ciclos de quimioterapia después de la cirugía primaria. A la cirugía secundaria, realizada después de pocos ciclos de quimioterapia y antes de proceder a administrar ciclos adicionales de la misma, se le llama cirugía citorreductora intermedia (CCI). Esta revisión comparó la supervivencia de las pacientes con cáncer de ovario epitelial avanzado, a las que se les realizó una CCI entre los ciclos de quimioterapia después de la cirugía primaria, con las pacientes supervivientes que habían sido sometidas al tratamiento convencional (cirugía citorreductora primaria y quimioterapia adyuvante). La revisión encontró una supervivencia similar en las pacientes a las que se les realizó CCI y en las que no la recibieron. No hubo información adecuada disponible con respecto a los efectos adversos. Además, los datos sobre la calidad de vida (CdV) de las pacientes no fueron concluyentes.

Antecedentes

El riesgo de una mujer de desarrollar cáncer de ovario a la edad de 75 años varía entre los países, con una variación del 0,5% al 1,6% (IARC 2002). La cirugía primaria es la base del tratamiento del cáncer de ovario, seguida de quimioterapia adyuvante para destruir cualquier célula tumoral residual macroscópica o microscópica.

La cirugía primaria para el cáncer de ovario se realiza para lograr la citorreducción óptima debido a que la cantidad de tumor residual es uno de los factores pronósticos más importantes para la supervivencia de mujeres con cáncer de ovario epitelial (Bristow 2002; Griffiths 1975; Hoskin 1994). No siempre es posible un procedimiento quirúrgico óptimo, definido como la extracción de tumores de < 1 cm a 2 cm de tamaño, necesaria para los estadios avanzados de la enfermedad (III a IV), especialmente en pacientes cuya enfermedad es extensa. Dicha cirugía se puede complicar porque puede requerir de una resección extensa del intestino o una pérdida de sangre importante con alto riesgo de morbilidad. Otro obstáculo para la cirugía primaria extensa reside en la afección médica de la paciente, p.ej. estado funcional proyectado deficiente o contraindicaciones médicas.

La quimioterapia de inducción puede desempeñar una función alternativa en estas circunstancias. El término quimioterapia de inducción describe en general la administración de quimioterapia para reducir el tamaño tumoral, lo que permite una cirugía posterior. El término quimioterapia neoadyuvante (QNA) es más específico porque describe la administración de quimioterapia cuando no es posible realizar la cirugía citorreductora primaria y sólo se realiza una biopsia para el diagnóstico histológico. Sin embargo, los dos términos se utilizan a veces de manera indistinta. En esta revisión, si la administración de quimioterapia no se adapta a la definición de la QNA, se utilizará el término quimioterapia de inducción.

Cuando se administran pocos ciclos de quimioterapia con alguna respuesta tumoral, la cirugía secundaria puede ser posible antes de considerar la quimioterapia adicional. Esta cirugía secundaria entre los ciclos de quimioterapia es llamada cirugía citorreductora intermedia (CCI). Aunque no existe acuerdo sobre el momento óptimo para la CCI, en general se realiza luego de dos a cuatro ciclos de quimioterapia. Un intervalo más extenso entre la cirugía primaria y la CCI (con más ciclos de quimioterapia) pudiera dar lugar a una quimioterapia que destruye de manera selectiva los tumores quimiosensibles de las células y deja clones quimiorresistentes. Muchos ensayos no aleatorios prospectivos o retrospectivos informan efectos beneficiosos de la QNA o la quimioterapia de inducción después del cáncer de ovario avanzado inoperable o con enfermedad residual importante, respectivamente. La quimioterapia puede aumentar el número de pacientes aptos para una segunda cirugía (CCI); muchos autores informaron tasas de resección óptima en la CCI luego de la quimioterapia de inducción que varió del 77% al 94% (Ansquer 2001; Chan 2003; Giannopoulos 2006; Kuhn 2001; Lee 2006; Jacob 1991; Lawton 1989; Morice 2003; Surwit 1996).

Otro beneficio potencial de la CCI después de la QNA o quimioterapia de inducción comparada con la cirugía citorreductora primaria agresiva, que se informó en algunos estudios de cohortes retrospectivos (Lawton 1989; Morice 2003) o prospectivos (Giannopoulos 2006) puede estar asociado con una morbilidad menor, p.ej. menor pérdida de sangre, necesidad de ingreso en unidades de cuidados intensivos y duración de la estancia hospitalaria debido a que los tumores son más pequeños. Sin embargo, este beneficio no se encontró en otro estudio (Kuhn 2001). Además, un estudio informó que la CdV de las pacientes tratados con CCI luego de QNA fue mejor que la de las que recibieron tratamiento convencional (cirugía citorreductora primaria seguida de un ciclo completo y continuo de quimioterapia adyuvante) (Chan 2003). La CCI, donde se extraen masas tumorales de tamaño pequeño inducidas por quimioterapia, facilitó la respuesta de los tumores residuales (de haber alguna) o las lesiones microscópicas de la quimioterapia posterior.

A diferencia de la ventaja en las tasas de resecabilidad y respuesta que se demostró en la mayoría de los estudios, todavía existen pruebas contradictorias de diversos estudios con respecto al beneficio de la CCI sobre la supervivencia después de la quimioterapia, en comparación con el tratamiento convencional. La mayoría de los estudios sobre CCI después de QNA o inducción son de naturaleza no aleatoria y retrospectivos. Muchos de ellos indican que las tasas de supervivencia de las pacientes a las que se les realiza una CCI después de la cirugía primaria subóptima seguida de quimioterapia, fueron similares a las de las pacientes a las que se les realizó una cirugía citorreductora primaria (Jacob 1991; Kayikciog 2001; Loizzi 2005; Morice 2003; Schwartz 1999; Shibata 2003; Surwit 1996). Sólo algunos estudios informaron una mediana de la supervivencia significativamente más larga de las pacientes a las que se les realizó una CCI después de quimioterapia, comparada con la de las pacientes que recibieron tratamiento convencional de cirugía primaria y quimioterapia adyuvante (Kuhn 2001; Vergote 1998), y aún menos estudios mostraron un resultado peor de la CCI comparada con la citorreducción primaria óptima (Fanfani 2003). Este resultado contradictorio en cuanto al beneficio de la CCI sobre la supervivencia puede depender de diversas características de las pacientes y de su enfermedad, por ejemplo: el grado del tumor residual después de la cirugía primaria o la CCI, la respuesta tumoral después de la quimioterapia de inducción y antes de la CCI, etc .Fanfani 2003; Jacob 1991;Kuhn 2001;Mazzeo 2003; Vergote 1998).

Se conocen tres ECA importantes (Redman 1994; Rose 2004; van der Burg 1995) que se realizaron para evaluar el beneficio de la CCI sobre la supervivencia en el cáncer de ovario. Estos ensayos no coincidieron con el beneficio en los resultados de supervivencia de las pacientes con CCI. Redman 1994 y Rose 2004 mostraron tasas de supervivencia similares entre las pacientes a las que se les realizó CCI y las que recibieron tratamiento convencional, mientras que van der Burg 1995 mostró una supervivencia significativamente mayor del grupo CCI, que se mantuvo después del seguimiento de diez años

Un estudio metanalítico previo (Bristow 2006) y dos revisiones sistemáticas (Bristow 2007; Morrison 2007) analizaron la pregunta de si a las pacientes con cáncer de ovario avanzado se les debe realizar una cirugía primaria antes o después de la quimioterapia. El primer estudio metanalítico examinó la función de la QNA con platino y la CCI para el cáncer de ovario avanzado, e incluyó 835 pacientes de 51 estudios (Bristow 2006). El resultado mostró que la supervivencia de las pacientes a las que se les realizó una CCI después de un intento de cirugía primaria fue menor que la de las que recibieron una cirugía primaria. Sin embargo, la revisión sólo incluyó estudios de fase I a II y retrospectivos. La otra revisión sistemática sobre QNA o quimioterapia de inducción y CCI para el cáncer de ovario avanzado se publicó recientemente en 2007 (Bristow 2007). La revisión incluyó tres ECA importantes, seis estudios no aleatorios y otros 26 estudios retrospectivos y de fase I/II. Los autores categorizaron los estudios en tres grupos de acuerdo a los resultados de supervivencia de las pacientes del brazo de QNA o quimioterapia de inducción/CCI en comparación con las del brazo convencional: resultado de supervivencia menor con la QNA; sin diferencias significativas; y los ensayos con validez limitada de los criterios de inclusión para la QNA. Los resultados de estos estudios se describieron de manera sencilla y se tabularon sin realizar un metanálisis para la supervivencia. La revisión sistemática Cochrane (Morrison 2007) identificó sólo un ECA (Liu 2004) sobre QNA administrada por vía intraarterial antes de la CCI, que comparó la cirugía primaria convencional con la quimioterapia adyuvante. Este estudio realizado por Liu y cols. (Liu 2004) no encontró diferencias significativas en la supervivencia general entre los dos brazos de tratamiento. El objetivo de esta revisión sistemática y del metanálisis fue evaluar si es posible utilizar la QNA en lugar de la cirugía primaria, diferente del objetivo de la presente revisión, que se centra en la función de la cirugía repetida (CCI) después de una cirugía primaria que se había intentado, pero que había resultado ser una cirugía subóptima.

Sólo se encontró un estudio metanalítico previo que revisó la función de la CCI después de la quimioterapia neoadyuvante en el cáncer de ovario avanzado (Elit 1995). Los dos autores de esta revisión identificaron 33 publicaciones e incluyeron tres ECA y tres ensayos de cohortes históricos en su revisión (Elit 1995). La prueba de homogeneidad con el método Breslow-Day no fue estadísticamente significativa. El método Mantel-Haenszel identificó un beneficio significativo de la CCI sobre la supervivencia, con un odds ratio de 0,5 (p = 0,02) (Elit 1995).

Debido al sesgo intrínseco en la selección de pacientes y las variaciones de varios factores como los agentes quimioterapéuticos o los ciclos de administración en muchos estudios retrospectivos o de fase I/II, junto con datos contradictorios de los ECA, no fue posible establecer una conclusión definitiva sobre la ventaja de la CCI después de intentar una cirugía primaria. Por lo tanto, está justificada una revisión sistemática minuciosa sobre este tema centrada solamente en datos o ensayos de alta calidad, para proporcionar un mejor criterio de la utilización de la CCI en el cáncer de ovario epitelial avanzado.

Objetivos

Evaluar la efectividad y las complicaciones de la CCI para las pacientes con cáncer de ovario epitelial de estadio avanzado.

Métodos

Criterios para la valoración de los estudios para esta revisión

Tipos de estudios

Ensayos controlados aleatorios (ECA).

Tipos de participantes

Pacientes con cáncer epitelial de ovario en estadio avanzado, con un diagnóstico patológico confirmado a partir de una cirugía primaria subóptima, con tumores residuales mayores a 1 ó 2 cm.

Los procedimientos quirúrgicos primarios varían de biopsia tumoral, extracción tumoral o clasificación quirúrgica estándar para el cáncer de ovario epitelial.

Tipos de intervenciones

Tratamiento: Cirugía citorreductora intermedia (CCI), definida como cirugía secundaria que se realiza después de dos a cuatro ciclos de quimioterapia neoadyuvante (QNA) o quimioterapia de inducción para extraer la mayor parte del tumor y seguida de quimioterapia adyuvante del mismo tipo.

Control: Quimioterapia adyuvante sola.

Tipos de medida de resultado

Resultados primarios

Supervivencia general (SG)

Resultados secundarios

  • Supervivencia libre de progresión (SLP)

  • Eventos adversos

  • CdV

Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios

Búsquedas electrónicas

Se hicieron búsquedas utilizando las siguientes bases de datos: Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL), número 2, 2008, MEDLINE desde enero 1966 hasta junio 2008, y EMBASE desde enero 1966 hasta julio 2007.

Búsqueda en MEDLINE de 1950 al 3 de junio de 2008 mediante la National Library of Health Search 2.0

1    exp OVARIAN NEOPLASMS/
2    (ovar* adj5 cancer*).af
3    (ovar* adj5 neoplas*).af
4    (ovar* adj5 carcinom*).af
5    (ovar* adj5 malignan*).af
6    (ovar* adj5 tumor*).af
7    (ovar* adj5 tumour*).af
8    1 OR 2 OR 3 OR 4 OR 5 OR 6 OR 7
9    exp SURGICAL PROCEDURES, OPERATIVE/
10  surg*.af
11  9 OR 10
12  interval.af
13  debulk*.af
14  cytoreduct*.af
15  secondary.af
16  12 OR 13 OR 14 OR 15
17  11 AND 16
18  "randomized controlled trial".pt
19  "controlled clinical trial".pt
20  random*.ti,ab
21  trial.ti,ab
22  group*.ti,ab
23  18 OR 19 OR 20 OR 21 OR 22
24  8 AND 17 AND 23
25  ANIMALS/
26  HUMANS/
27  25 AND 26
28  25 NOT 27
29  24 NOT 28

Para las estrategias de búsqueda electrónica adicionales ver Apéndice 1; Apéndice 2

Búsqueda de otros recursos

Para identificar estudios adicionales se buscó en las citas de cada informe relevante para el tema. Se estableció contacto con los autores de todos los ensayos o revisiones relevantes sobre el tema examinado para solicitar información sobre cualquier ensayo similar. Se solicitó a colegas, colaboradores y otros expertos en el tema que identificaran ensayos que faltaban o que no se habían informado.

Obtención y análisis de los datos

Selección de los estudios

Todos los títulos y resúmenes recuperados mediante la búsqueda electrónica se bajaron a una base de datos de tratamiento de referencias (Endnote), se extrajeron los duplicados y dos revisores (ST y SM) examinaron de forma independiente las referencias restantes. Se excluyeron los estudios que claramente no cumplieron con los criterios de inclusión y se obtuvieron las copias de texto completo de las referencias potencialmente pertinentes. Se evaluaron los resúmenes en inglés y otros idiomas y si eran elegibles se obtuvieron los textos completos y se tradujeron. La elegibilidad de los artículos recuperados fue evaluada de forma independiente por ST y SM.

Extracción y manejo de los datos

ST y SM extrajeron de forma independiente los datos sobre las características de las pacientes incluidas (p.ej. edad, tamaño y cantidad de tumores residuales luego de la cirugía primaria, estado funcional, estadio, histología, tamaño y cantidad de tumores residuales antes y después de la CCI) y las intervenciones (p.ej. pericia del cirujano, tipo y programa de la quimioterapia, duración del tratamiento y seguimiento), la calidad del estudio y las medidas principales de resultado, y los introdujeron en un formulario de extracción de datos especialmente desarrollado para la revisión.

Para los datos del tiempo hasta el evento (SG y SLP), se extrajeron los logaritmos de los RR y su varianza de los informes de los ensayos. Cuando los RR se ajustaron para los factores pronósticos, se extrajeron en lugar de los RR no ajustados. Cuando no se presentaban, se intentó extraer los datos necesarios para realizar la estimación mediante los métodos de Parmar (Parmar 1998) p.ej. número de eventos en cada brazo y valor de p de rango logarítmico que compara los resultados relevantes en cada brazo o los datos relevantes de las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier. Cuando no fue posible realizar la estimación del logaritmo del RR se intentó extraer el número de pacientes en cada brazo de tratamiento que presentó la medida de resultado de interés para realizar la estimación del riesgo relativo.

Para los resultados dicotómicos (p.ej. efectos adversos) se extrajo el número de pacientes en cada brazo de tratamiento que presentó el resultado de interés para realizar la estimación del RR.

Para los resultados continuos (p.ej. CdV) se extrajo para cada estudio el valor final del resultado de interés en cada brazo de tratamiento al final del seguimiento y su desviación estándar.

Cuando fue posible, todos los datos extraídos fueron los relevantes para un análisis del tipo intención de tratar (intention to treat analysis).

Cualquier desacuerdo entre los autores de la se resolvió mediante discusión. Si lo anterior no fue posible se consultó a un tercer autor (PL).

Evaluación del riesgo de sesgo en los estudios incluidos

La evaluación de la calidad metodológica se basó en la adecuación de la asignación al azar, la ocultación de la asignación, el cegamiento de los evaluadores de resultado y el cumplimiento del seguimiento. Debido a que la intervención fue quirúrgica no fue posible cegar a las pacientes o los médicos al tratamiento asignado a la paciente. La calidad de la ocultación de la asignación se categorizó de acuerdo al Manual de Revisores Cochrane (Cochrane Reviewers' Handbook) (Higgins 2005) where:
A. Indica una ocultación de la asignación adecuada (p.ej. asignación al azar por teléfono o utilización de sobres oscuros, cerrados y numerados de forma consecutiva).
B. Indica incertidumbre acerca de si la ocultación de la asignación fue adecuada (p.ej. cuando no se conocía el método de la ocultación).
C. Indica que la asignación definitivamente no fue ocultada de forma adecuada (p.ej. listas abiertas de números aleatorios o asignación cuasialeatoria como días alternos, fecha de nacimiento par/impar o número del registro del hospital).

Síntesis de los datos

Un autor (ML) realizó los metanálisis mediante RevMan.

Para los resultados de supervivencia (SG y SLP), los logaritmos de los RR de los diversos ensayos se combinaron en un metanálisis mediante la varianza inversa genérica de RevMan.

Cuando había datos clínicamente homogéneos para los resultados dicotómicos (p.ej. eventos adversos y número de pacientes con recidiva o que murieron, si no era posible analizarlos mediante los RR), se intentó agrupar los RR en un metanálisis mediante los métodos de Mantel-Haenszel para calcular un RR general y su IC del 95%. Sin embargo, no hubo datos suficientes sobre los eventos adversos disponibles para el metanálisis y el metanálisis de los resultados de supervivencia se basó en los CRI.

Si estaban disponibles datos clínicamente homogéneos suficientes para los resultados continuos (p.ej., CdV), se planificó agrupar las diferencias de medias ponderadas entre los brazos de tratamiento al final del seguimiento mediante el método de la diferencia de medias cuando todos los ensayos evaluaron los resultados sobre la misma escala o mediante el uso del método de la diferencia de medias estandarizada Sin embargo, sólo un estudio informó la CdV, por lo que no se realizó un metanálisis.

La heterogeneidad entre los estudios se evaluó mediante la inspección visual de los diagramas de bosque (forest plots), mediante la estimación del porcentaje de heterogeneidad entre los ensayos que no era posible atribuir a la variación de la muestra (Higgins 2003), y mediante una prueba estadística formal de la significación de la heterogeneidad (Deeks 2001). Cuando se encontraron pruebas de heterogeneidad significativa, se investigaron las posibles razones. Se planificó explorar las fuentes de heterogeneidad de los factores clínicos (p.ej. pericia de los cirujanos) en análisis de subgrupos.

Se planificó explorar el sesgo de publicación mediante el análisis de los gráficos en embudo (funnel plots) (Egger 1997) de las medidas de resultado primarias, pero no fue posible debido al escaso número de ensayos incluidos.

Se planificó realizar un análisis de sensibilidad para evaluar si los tamaños del efecto agrupado eran consistentes entre los componentes de la calidad metodológica. Sin embargo, sólo un ensayo informó una ocultación de la asignación adecuada (Redman 1994) y otros componentes de la calidad fueron similares entre los estudios, por lo que no se realizaron estos análisis de sensibilidad.

Si el metanálisis era inapropiado, se planificó establecer conclusiones basadas en: los aspectos clínicos de los ensayos, la calidad metodológica, la fuerza de las asociaciones en los ensayos primarios y el consenso entre los autores.

Resultados

Descripción de los estudios

Ver: Características de los estudios incluidos; Características de los estudios excluidos; Características de los estudios en espera de evaluación.

La búsqueda identificó 134 referencias cuyos títulos y resúmenes se examinaron. Diecisiete estudios eran potencialmente relevantes para esta revisión. Dos estudios fueron excluídos a partir de los datos de los resúmenes ( Evdokimova 1982; Kumar 2007). Se obtuvo el texto completo de los artículos de 15 estudios y dos autores (ST, SM) evaluaron de forma independiente su elegibilidad. Adicionalmente, se excluyeron 12 estudios. Las razones de la exclusión se listan en la "Tabla de estudios excluidos". Tres ECA cumplían todos los criterios de inclusión y fueron incluidos (Redman 1994; Rose 2004; van der Burg 1995).

Los tres ECA fueron estudios multicéntricos: uno del Reino Unido en el que participaron cuatro instituciones que eran centros de referencia para la atención del cáncer (Redman 1994); otro realizado por la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) incluyó 14 instituciones de Europa (van der Burg 1995); y otro del Gynecologic Oncology Group (GOG) de los Estados Unidos que incluyó más de 42 centros de cáncer (Rose 2004).

La mediana de la duración del seguimiento se informó en tres ensayos: 48 meses (Redman 1994), 47 meses en (Rose 2004) y 42 meses en (van der Burg 1995). Aunque van de Burg y cols. del EORTC presentaron su seguimiento a largo plazo (diez años) como una presentación oral en la reunión anual de la European Society of Gynaecological Oncology en 2005 (van der Burg 2005), no hubo datos suficientes disponibles para el metanálisis.

Redman y cols. (Redman 1994) aportaron datos relacionados con la no asignación del tratamiento como: muerte, progresión de la enfermedad, embolia pulmonar y negativa de la paciente. Los otros dos estudios sólo informaron la cantidad o los porcentajes de las pacientes a las que no se les realizó una cirugía pero no se mencionaron los motivos (Rose 2004; van der Burg 1995).

Los tres ensayos informaron los RR (en el informe primario se utiliza el término CRI) para la SG (Redman 1994; Rose 2004; van der Burg 1995). Dos ensayos (Rose 2004; van der Burg 1995) utilizaron la regresión de Cox para evaluar la importancia pronóstica de diferentes covariables (como edad, estado funcional, estadio, grado tumoral, respuesta a la quimioterapia de inducción, número de lesiones, ascitis y enfermedades residuales o tamaño de los tumores en tres puntos temporales: después de la cirugía primaria, antes de la CCI y después de la misma). Las definiciones de cirugía citorreductora óptima o tamaño de los tumores residuales después de la cirugía primaria variaron entre estos ensayos. Las cirugía óptima se definió como < 2 cm (Redman 1994) ó < 1 cm (Rose 2004; van der Burg 1995). La SG se calculó de varias maneras, desde el día de iniciación de la quimioterapia de inducción hasta el reclutamiento (van der Burg 1995), o la fecha de asignación al azar, que fue después de la cirugía primaria pero antes de la quimioterapia en el estudio Redman (Redman 1994) o después de tres ciclos de quimioterapia en el ensayo GOG (Rose 2004). Los ensayos GOG y EORTC informaron los CRI ajustados para los factores pronósticos; los ensayos Redman y EORTC informaron los CRI no ajustados.

Un ensayo incluido informó el RR (ajustado con respecto a los factores pronósticos) para los datos de la SLP (Rose 2004) y uno presentó las curvas de supervivencia libre de enfermedad de Kaplan-Meier (van der Burg 1995), del cual los revisores utilizaron el método de Parmar (Parmar 1998) para estimar el CRI. Las definiciones de respuesta y recurrencia variaron entre estos ensayos: Redman 1994 aplicó los criterios de la International Union Against Cancer (IUAC) para la evaluación de las respuestas mediante el examen físico y el diagnóstico por imagen, pero no por CA125; el ensayo EORTC utilizó los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) que permiten el examen físico, el diagnóstico por imagen y el CA125; el ensayo GOG también utilizó el examen físico, el diagnóstico por imagen y dos niveles de CA125 durante dos semanas por separado; los autores definieron la evolución de la enfermedad como un aumento de al menos 100 U/ml o la duplicación del nadir en las pacientes cuyo nivel no volvió a valor inicial.

Se informaron eventos adversos en los tres ensayos. Sin embargo, Redman 1994 y van der Burg 1995 describieron complicaciones posoperatorias sólo para el grupo de CCI mientras Rose 2004 comparó los efectos adversos generales entre los grupos de CCI y quimioterapia sola.

La CdV sólo se evaluó en el ensayo GOG y Wenzel y cols. presentaron posteriormente los resultados (Wenzel 2005). La herramienta de evaluación utilizada fue el cuestionario Functional Assessment of Cancer Therapy-Ovarian (FACT-O) y las preguntas complementarias específicas para el tratamiento durante el tercer y sexto ciclo de quimioterapia y a los seis y 12 meses después del tratamiento inicial.

Los ensayos incluidos se describen detalladamente a continuación en la tabla "Características de los estudios incluidos.

Redman 1994

El estudio Redman del RU es el primer ECA conocido sobre CCI para el tratamiento del cáncer de ovario epitelial (Redman 1994). Desde abril de 1986 a febrero de 1990, los autores asignaron al azar a 86 pacientes con estadio II a IV de la enfermedad sometidas a cirugía primaria, en 25 hospitales por 40 cirujanos diferentes y que habían presentado enfermedad residual > 2 cm. No estaba claro si los 40 cirujanos tenían experiencia pero la cirugía primaria debía tratar de extraer la mayor cantidad de tumor posible. El estadio IV sólo incluyó derrame pleural maligno sin otras pruebas de diseminación distante o enfermedades inoperables. Las pacientes recibieron quimioterapia que consistió en un régimen de cisplatino y ciclofosfamida durante ocho ciclos o un régimen de cisplatino, doxorrubicina y bleomicina durante tres ciclos, seguido de una dosis aumentada de ciclofosfamida durante más de cinco ciclos. Los regímenes se administraron sin criterios detallados para la selección de los mismos. El grupo control recibió quimioterapia sola después de la cirugía primaria. El grupo de intervención recibió quimioterapia durante uno a cuatro ciclos después el cirujano primario realizó la CCI y posteriormente estas pacientes recibieron quimioterapia adicional. Aunque el criterio de inclusión para esta revisión es la CCI realizada después de la quimioterapia durante un mínimo de dos ciclos, este estudio se incluyó porque sólo una de las 37 pacientes del grupo de CCI tuvo un solo ciclo de quimioterapia antes de la CCI. La CCI no se realizó si la enfermedad evolucionó, estaba estable o la respuesta fue insuficiente después de tres ciclos.

Siete de las 86 pacientes asignadas al azar se excluyeron después de la asignación al azar porque la cirugía primaria no fue subóptima. De las 79 pacientes restantes, 37 estaban en el brazo de CCI y 42 en el brazo convencional. No hubo diferencias significativas entre los brazos en cuanto a las características de las pacientes o la enfermedad. En general, a 25 pacientes (68%) del brazo de CCI en realidad se les realizó una CCI. Los motivos para no realizar una CCI en 12 pacientes (32%) fueron: muerte o enfermedad progresiva, embolismo pulmonar y negativa de la paciente. En el brazo convencional, a una paciente (2%) se le realizó una CCI a solicitud. En la mediana del seguimiento de 48 meses el 89% de las pacientes había muerto, con una mediana de la supervivencia general de 12 meses. Las supervivencias medianas de los dos grupos no fueron significativamente diferentes (p = 0,14); 12 meses y 15 meses en los grupos de tratamiento convencional y CCI respectivamente. Al comparar la mortalidad en el brazo de CCI con la del brazo de quimioterapia sola el RR fue 0,71 (IC del 95%: 0,44 a 1,14).

Se informaron efectos adversos de la CCI: ninguna paciente murió después de la operación, pero ocho (27%) presentaron alguna complicación postoperatoria significativa: trombosis venosa profunda, fístulas intestinales, infecciones torácicas o de la herida o íleo postoperatorio. Los efectos adversos en el grupo de quimioterapia sola no se informaron de manera exhaustiva: el 7% de las pacientes presentó efectos tóxicos en ambos grupos de tratamiento.

Van der Burg 1995

El ensayo EORTC incluyó 425 pacientes con estadio IIB a IV de cáncer de ovario epitelial entre marzo de 1987 y mayo de 1993 a las que se le había realizado una cirugía primaria y presentaron enfermedad residual > 1 cm (van der Burg 1995). En el informe primario no se describieron la extensión ni el objetivo de la cirugía primaria ni la experiencia del cirujano. Sin embargo, los autores proporcionaron datos adicionales en su respuesta a la carta al Director (Kehoe 1995) y de su artículo de revisión posterior (van der Burg 2003) que no se realizó el máximo esfuerzo para realizar la cirugía primaria en todos los pacientes con diferentes grados de cirugía de citorreducción, dando lugar a una proporción alta de tumores residuales de gran tamaño (> 5 cm) después de la cirugía primaria (van der Burg 2003).

Todas las pacientes recibieron tres ciclos de quimioterapia que consistió en cisplatino y ciclofosfamida intravenosos. Las pacientes que respondieron o presentaron enfermedades estables se asignaron al azar a realizarles una CCI o no. Ambos grupos recibieron tres ciclos más de la misma quimioterapia (la continuación después de seis ciclos se decidió según la política de la institución).

En general 106 pacientes no se asignaron al azar; 39 pacientes con enfermedades progresivas fueron retiradas del estudio, así como las pacientes que tuvieron contraindicaciones para la cirugía, murieron, rehusaron participar en el estudio, no eran elegibles, se perdieron durante el seguimiento y las que aún recibían quimioterapia de inducción.

De 319 pacientes asignados al azar se evaluaron 278 (a 140 pacientes se les realizó cirugía y a 138 pacientes no). Los dos grupos estaban bien equilibrados con respecto al estadio, el tipo histológico y el grado, el número y tamaño de las lesiones, la carcinomatosis peritoneal, la ascitis y la respuesta a la quimioterapia de inducción. La tasa de cirugía citorreductora óptima (tumor residual < 1 cm) fue 64%. Después del sexto ciclo de quimioterapia la tasa de respuesta clínica fue mayor en el grupo de CCI que en el grupo de quimioterapia sola: 84% versus 70%. Se observó enfermedad progresiva en el 8% de las pacientes a las que se les realizó una CCI y en el 12% de las que no se les realizó. La SG y la SLP fueron significativamente más prolongadas en el grupo al que se le realizó cirugía (p = 0,01), con una diferencia de seis meses en la mediana de la supervivencia. La tasa de supervivencia a los dos años fue 56% para el grupo de CCI y 46% para el grupo de quimioterapia sola.

La regresión multivariada de Cox indicó que la cirugía citorreductora fue un factor pronóstico independiente luego del ajuste para todos los otros factores pronósticos, con una reducción del riesgo de muerte del 33% (IC del 95%: 10% a 50%; P = 0,008). Las pacientes con tumores < 1 cm antes de la CCI mostraron una supervivencia superior que las otras pacientes a las que se les realizó una CCI óptima o subóptima, o no se les realizó la cirugía. La cirugía no se asoció con muerte o morbilidad grave; se observaron complicaciones intraoperatorias y postoperatorias leves en el 5% y el 14%, respectivamente.

Las tasas de reacciones tóxicas a la quimioterapia fueron similares en ambos grupos: 3% y 2% en los grupos de CCI y quimioterapia sola, respectivamente. En el grupo CCI se observaron complicaciones intraoperatorias en el 5% de las pacientes y complicaciones postoperatorias leves en el 14%.

Rose 2004

Rose 2004 incluyó 550 pacientes, entre junio de 1994 y enero de 2001, con estadio III a IV (derrame pleural maligno o tumor resecado en la pared abdominal anterior), sometidas a una cirugía primaria para extraer la mayor cantidad de tumor posible, pero que aún presentaban una enfermedad residual > 1 cm. Sin embargo, después de marzo de 1996 cuando el ensayo EORTC informó un mayor beneficio de la cirugía secundaria después de la exclusión de las pacientes con estadio IV de la enfermedad, sólo se incluyeron pacientes con estadio III. En el 95% de las pacientes los cirujanos primarios eran becarios entrenados u oncólogos ginecólogos certificados. Las pacientes cuya enfermedad no mostró evolución y que no presentaban un tumor residual extraperitoneal < 1 cm después de tres ciclos de quimioterapia con paclitaxel y cisplatino se asignaron al azar a cirugía citorreductora secundaria (CCI) y quimioterapia adicional o quimioterapia sola. En general 102 pacientes no se asignaron al azar; los motivos más frecuentes fueron: enfermedad progresiva o muerte en 40 pacientes y los otros fueron contraindicación médica, negativa, presencia de enfermedad extraperitoneal > 1 cm, retraso excesivo antes de la asignación al azar u otros motivos no especificados.

Un total de 448 pacientes fueron asignados al azar: 226 pacientes a CCI y 222 a quimioterapia sola. Las características de las pacientes estuvieron bien equilibradas en los dos grupos. En un número considerable de pacientes en ambos grupos se violó el protocolo, por ejemplo: al 7% del grupo CCI no se le realizó cirugía secundaria versus el 3% del brazo de quimioterapia a las que se le realizó dicha cirugía; el 7% y el 2% de los brazos de CCI y quimioterapia sola, respectivamente, recibieron menos de tres ciclos de quimioterapia adicional; y el 10% y el 13% de los brazos de CCI y quimioterapia sola, respectivamente, recibieron tratamiento de consolidación no protocolizado antes de una enfermedad progresiva. Todas las pacientes asignadas al azar se incluyeron en el análisis de la SG y la SLP y se contabilizaron en las comparaciones de los grupos. A diferencia del resultado del ensayo EORTC (van der Burg 1995), el ensayo GOG encontró que la CCI no mejoró la SLP O la SG. Ni la mediana del tiempo hasta la progresión (o muerte) ni la mediana de la supervivencia fueron significativamente diferentes entre el grupo de CCI y el grupo de quimioterapia sola; 10,5 meses versus 10,7 meses y 33,9 meses versus 33,7 meses, respectivamente. Después del ajuste para el estado de la enfermedad medible y la respuesta después de los tres primeros ciclos de quimioterapia, el riesgo de progresión o muerte fue 7% mayor en el grupo de CCI en comparación con el grupo de quimioterapia sola (RR = 1,07; IC del 95%: 0,87 a 1,31; P = 0,54). La estimación ajustada del RR de muerte para el grupo de CCI en comparación con el grupo de quimioterapia sola fue de 0,99 (IC del 95%: 0,79 a 1,24; P = 0,92).

Se realizó la regresión de Cox para evaluar la importancia pronóstica de: el diámetro máximo del tumor residual (2,0 cm o menos; 2,1 a 5,0 cm; ó 5,0 cm o más) después de la cirugía inicial, la edad de la paciente, el estado funcional, la presencia o ausencia de enfermedades medibles antes de la quimioterapia y el tamaño del tumor residual después de la CCI (< 1 cm versus >1 cm). No se encontraron beneficios de la CCI en estos subgrupos. Sólo el diámetro tumoral antes de la CCI se asoció de manera significativa con una mejor supervivencia; la tasa de mortalidad de las pacientes con al menos una masa de > 1 cm de diámetro fue 71% mayor que la de las pacientes con tumores < 1 cm (CRI 1,71; IC del 95%: 1,21 a 2,42; P = 0,003).

Los eventos adversos fueron similares en cuanto a frecuencia y gravedad entre los dos grupos, excepto una tasa significativamente mayor de eventos adversos neurológicos en el grupo de quimioterapia sola (26% versus 16%; p = 0,01), no se observaron diferencias significativas en las tasas de otros efectos adversos.

En el estudio GOG se evaluó la CdV de las pacientes a las que se les realizó una CCI o no, que fue posteriormente informada por Wenzel y cols. (Wenzel 2005). La CdV autoinformada se evaluó en cuatro ámbitos, según el cuestionario de la Functional Assessment of Cancer Therapy-Ovarian (FACT-O), versión 2, que consiste en 33 preguntas generales para pacientes con cáncer y 12 preguntas específicas para pacientes con cáncer de ovario. La primera evaluación fue después de la cirugía primaria y del tercer ciclo de quimioterapia, pero antes de la asignación a CCI o quimioterapia sola. Las tres evaluaciones posteriores se realizaron en el sexto ciclo de quimioterapia, a los seis y 12 meses después de comenzado el tratamiento. Las tasas de compleción para estos cuestionarios descendieron del 90% para el primer cuestionario al 83%, 83% y 80% para los segundo, tercero y cuarto, respectivamente. Sin embargo, se observaron tasas de cumplimiento bajas en el grupo CCI en comparación con el grupo de quimioterapia sola, especialmente en la segunda evaluación, del 77% y el 89%, respectivamente (p < 0,001). Excepto por los mayores porcentajes de pacientes del brazo de quimioterapia sola que presentaron neurotoxicidad, la CdV general difirió poco en ambos grupos de pacientes.

Riesgo de sesgo en los estudios incluidos

Asignación

Tres ensayos informaron una metodología adecuada para la asignación al azar y para la ocultación de la asignación: El ensayo Redman utilizó una subrutina de la NAG Fortran Library para generar números aleatorios, que se guardaron en hojas preimpresas en la oficina del ensayo, sin acceso para el personal médico (Redman 1994); el ensayo EORTC asignó al azar a las pacientes centralmente en el EORTC Data Center mediante una técnica de reducción al mínimo después de la estratificación para tomar en cuenta la institución, el estado funcional y la respuesta clínica (van der Burg 1995). El método de asignación al azar se describió en el ensayo de GOG (Rose 2004) como bloques permutados aleatorios de forma ciega.

Cegamiento

Ninguno de los estudios incluidos informó si las personas responsables de evaluar los resultados estaban cegadas a la intervención asignada a las pacientes.

Análisis de intención de tratar (intention-to-treat analysis)

Tres ensayos informaron un análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis) (Redman 1994; Rose 2004; van der Burg 1995).

La revisión de la calidad metodológica de los tres ensayos los clasificó a todos como de alta calidad.

No se informaron pérdidas durante el seguimiento en van der Burg 1995 o Redman 1994 . Rose 2004 informó que no hubo pérdidas durante el seguimiento.

Efectos de las intervenciones

Los resultados de los metanálisis de efectos fijos se presentan en los diagramas de bosque (forest plots).

Para la SG, los datos de los tres ECA incluidos se expresaron en el metanálisis como RR agrupados Figura 1; 853 mujeres se asignaron al azar y se realizó el seguimiento de 781. El RR agrupado que compara el riesgo de muerte en los brazos de CCI y quimioterapia sola mostró una heterogeneidad significativa entre los resultados de los diferentes ensayos (I2= 58%). Por lo tanto, se investigaron las fuentes de heterogeneidad del factor clínico de la pericia de los cirujanos en la cirugía primaria y posteriormente se realizó el metanálisis de subgrupos para la SG según este factor. En los dos ensayos en los que la cirugía primaria la realizaron cirujanos generales (Redman 1994; van der Burg 1995), la CCI mostró beneficios de supervivencia marginalmente significativos: el RR que compara el riesgo de muerte en los brazos de CCI y quimioterapia sola fue 0,7 (IC del 95%: 0,5 to 0,9, I2 =0%).

Para la SLP, sólo dos ECA tuvieron datos disponibles y fueron incluídos en el metanálisis (Rose 2004; van der Burg 1995); 767 mujeres se asignaron al azar y se realizó el seguimiento de 702. El CRI agrupado que comparó el riesgo de SLP en los brazos de CCI y quimioterapia sola mostró nuevamente heterogeneidad significativa entre los ensayos (I2 =75%) Figura 2. El análisis de subgrupos no fue posible con estos dos ensayos.

Las reacciones tóxicas fueron los únicos eventos adversos que fue posible incluir en el metanálisis.Figura 3). Éstas se informaron en ambos grupos de tratamiento en Redman 1994 y van der Burg 1995. El RR agrupado comparó las tasas de reacciones tóxicas a la quimioterapia en los brazos de CCI y quimioterapia sola 1,2 (IC del 95%: 0,4 a 3,6). No fue posible el metanálisis de otros eventos adversos ya que no se informaron con suficiente detalle para ambos brazos de tratamiento. Rose 2004 informó que las tasas de eventos adversos fueron similares en los dos grupos, excepto una tasa significativamente mayor de eventos adversos neurológicos en el grupo de quimioterapia sola (26% versus 16%; P = 0,01).

Solamente Rose 2004 evaluó la CdV, que fue posteriormente informada por Wenzel (Wenzel 2005). Seis meses después de comenzar el tratamiento, más pacientes a las que se les administró quimioterapia sola presentaron adormecimiento persistente o cosquilleo en comparación con las que se sometieron a una CCI, 54% versus 38% (p = 0,012). La CdV no fue significativamente diferente en los dos grupos de tratamiento en cualquier punto temporal.

Discusión

Esta revisión sistemática incluyó tres ECA, que evaluaron a 781 de 853 pacientes asignadas al azar, no proporcionó pruebas concluyentes acerca de si la CCI mejora o empeora la tasa de supervivencia general de las pacientes. Los modelos de efectos fijos mostraron heterogeneidad significativa entre los resultados de los tres ensayos. Asimismo, el metanálisis de dos ECA que evaluaron a 702 de 767 pacientes asignadas al azar no proporcionó pruebas concluyentes acerca de si la CCI mejora o empeora la supervivencia libre de progresión; nuevamente, hubo heterogeneidad significativa entre los ensayos.

Se explican las razones potenciales de las pruebas no concluyentes. En primer lugar, es posible que el escaso número de estudios incluidos, que evaluaron a 781 pacientes, no haya tenido el poder estadístico adecuado para detectar un efecto pequeño. Además, los estudios tuvieron características diferentes que pueden explicar la heterogeneidad en sus resultados.

Una diferencia principal entre estos ensayos fue la pericia o el nivel de esfuerzo de los cirujanos a cargo de los procedimientos quirúrgicos de reducción primaria en las instituciones participantes en cada estudio, lo que puede explicar en parte la heterogeneidad entre los ensayos. La mayoría de las operaciones en el ensayo GOG las realizaron oncólogos ginecológicos o becarios entrenados en diversos centros de cáncer (Rose 2004) mientras que los procedimientos en el ensayo Redman los realizaron principalmente cirujanos generales o ginecológicos de diversos hospitales (Redman 1994). En el ensayo EORTC, que no especificó la pericia del cirujano (van der Burg 1995) pero que posteriormente se reveló en otras publicaciones (Kehoe 1995;van der Burg 2003), el máximo esfuerzo para realizar la cirugía primaria no se intentó en todas los pacientes con diferentes grados de cirugía de reducción. Como hay pruebas importantes de muchos estudios retrospectivos de que el grado de cirugía óptima afecta la supervivencia de las pacientes con cáncer de ovario epitelial (Bristow 2002; Griffiths 1975; Hoskin 1994), los esfuerzos quirúrgicos primarios máximos en el contexto quirúrgico óptimo del ensayo GOG podrían indicar que la cirugía primaria fue suficiente y que otro intento quirúrgico posterior no afectaría de forma adicional la supervivencia. En comparación con Redman 1994 y van der Burg 1995), que utilizaron la cirugía primaria en contextos subóptimos, cuando la mayoría de las operaciones no fueron realizadas por oncólogos ginecológicos (Redman 1994), sin el máximo esfuerzo (con cirugía citorreductora primaria menos extensiva), con una mayor proporción de tumores residuales de gran tamaño (van der Burg 1995; Kehoe 1995; van der Burg 2003), la cirugía secundaria (CCI) después de reducir los tumores mediante quimioterapia parecieron tener algún beneficio, aunque sólo fue significativo en el ensayo EORTC. Los metanálisis de subgrupos confirmaron la propuesta de que la CCI mostró beneficios en este subgrupo particular de pacientes. No obstante, lo anterior debe ser interpretado con cuidado porque los análisis de subgrupos se basaron sólo en dos ensayos (Redman 1994; van der Burg 1995).

La segunda diferencia menor entre estos ensayos es el momento de la asignación al azar. El ensayo de Redman fue el único que asignó al azar a las pacientes en dos grupos (a las que se les realizó CCI o no) al comienzo del ensayo (Redman 1994) y sólo al 67% de las pacientes del grupo de CCI se les realizó en realidad dicha cirugía porque las otras pacientes asignadas presentaron progresión de la enfermedad o murieron, lo que impidió la CCI. Aunque los otros dos ensayos más grandes GOG y EORTC asignaron al azar sólo a las pacientes que mostraron respuesta a la quimioterapia de inducción (Rose 2004; van der Burg 1995): este hecho dio lugar a un porcentaje alto de pacientes (aproximadamente el 93% en ambos ensayos) asignadas al azar a realizarles una CCI. Esta diferencia puede afectar al resultado de los ensayos, en base al análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) en todos estos ensayos.

Se investigaron las características de las pacientes o la enfermedad como otra razón potencial para las diferencias en los efectos de la CCI sobre los resultados de supervivencia de los tres ensayos: Redman 1994 y Rose 2004 no demostraron ningún beneficio con la CCI mientras que van der Burg 1995 mostró una mejoría significativa de la supervivencia con la misma cirugía Redman 1994 sólo evaluó 79 de las 86 pacientes incluidas en el metanálisis de la SG, por lo que no tuvo mucha influencia en los resultados del metanálisis. La diferencia en los resultados de los ensayos Rose 2004) y van der Burg 1995 se puede deber a las diferencias en el número de pacientes con una respuesta deficiente a la quimioterapia de inducción (que en general tienen un pronóstico peor que las que mostraron alguna respuesta): aproximadamente 52% de las pacientes del ensayo GOG presentaban tumores residuales > 1 cm después de la quimioterapia de inducción (Rose 2004) comparadas con 44% en el ensayo EORTC (van der Burg 1995)). Lo anterior se podría interpretar como que el ensayo GOG tuvo una proporción mayor de pacientes con tumores más agresivos, por lo que no mostraron beneficios en la supervivencia con estos tratamientos, incluida la CCI óptima. Sin embargo, este mecanismo de agresividad tumoral y pronóstico solo no puede explicar el resultado final de las pacientes porque las pacientes del ensayo EORTC (van der Burg 1995) con un tumor > 1 cm después de la quimioterapia de inducción pero que se redujo a < 1 cm, tuvieron más beneficios en la supervivencia que cualquier otro grupo de mujeres en el ensayo. Esta reducción pudiera indicar que la CCI puede tener alguna función en la mejoría de la supervivencia.

Para resaltar la importancia de la sensibilidad o respuesta a la quimioterapia antes de la CCI, es importante señalar los hallazgos de los ensayos GOG y EORTC que demostraron que las pacientes con masas tumorales reducidas mediante la quimioterapia a < 1 cm antes de la CCI (Rose 2004; van der Burg 1995) tuvieron una supervivencia superior a la de los otros grupos. Esta respuesta a la quimioterapia se pudiera utilizar como un criterio selectivo para las pacientes que tienen probabilidad de obtener beneficios en la supervivencia con una CCI.

Como se mencionó en los resultados, el metanálisis de los eventos adversos no fue posible debido a los diferentes formatos de la presentación de los datos en cada ECA. La única ventaja obvia parece ser menos complicaciones neurológicas en el grupo de CCI que en el de quimioterapia sola observadas en el ensayo GOG (Rose 2004). Sin embargo, este efecto adverso puede estar relacionado con un fármaco particular y quizás no se observe en otros contextos que utilizan otros regímenes quimioterapéuticos.

Para la comparación de la CdV, que sólo se evaluó en el ensayo GOG (Wenzel 2005), las pacientes del brazo de quimioterapia sola tuvieron una tasa mayor de neurotoxicidad que las del brazo de CCI en uno de los cuatro períodos en los que se evaluaron, a pesar de una dosis total similar de exposiciones a quimioterapia. Los autores relacionaron este resultado con la intermisión de la exposición a la quimioterapia que permite cierto grado de recuperación, pero puede ser un resultado debido al azar porque se realizaron 48 pruebas sobre las diferencias posibles en la CdV. Aunque otros aspectos de la CdV fueron similares en los dos grupos de pacientes en cada punto temporal de la evaluación, no es posible establecer conclusiones definitivas porque una proporción significativamente menor de pacientes en el grupo CCI completó los cuestionarios de CdV en la segunda evaluación en comparación con los del grupo de quimioterapia sola, y es posible que esta baja tasa de cumplimiento de cuestionarios se asocie con la CdV.

Conclusiones de los autores

Implicaciones para la práctica

La heterogeneidad de los resultados en la revisión impide cualquier guía o recomendación definitiva para la práctica clínica. Sin pruebas sólidas para apoyar las ventajas de la CCI en combinación con quimioterapia sobre la cirugía convencional y la quimioterapia primaria, un médico puede no estar convencido del beneficio de la CCI en lugar de la cirugía primaria agresiva para una paciente con cáncer de ovario avanzado. Se debe individualizar la elección de la cirugía primaria extensa o la quimioterapia inicial luego de una CCI en una paciente. Debido a que se encontraron beneficios de la CCI en el subgrupo de pacientes cuya cirugía primaria no fue realizada en condiciones óptimas por cirujanos oncólogos, o sin un esfuerzo quirúrgico máximo, se debe señalar que la CCI puede mejorar la supervivencia de la paciente en este contexto. Sin embargo, si los cirujanos oncológicos ya realizaron la cirugía primaria o con esfuerzo quirúrgico máximo, la CCI no puede ofrecer beneficios adicionales en cuanto a la supervivencia. No obstante, en una situación donde existan pruebas de que la cirugía primaria sería imposible o la morbilidad de la cirugía sería más importante que el beneficio, la quimioterapia de inducción seguida de CCI puede tener alguna función.


Implicaciones para la investigación

Esta ventaja teórica de la CCI necesita ECA adicionales con diseño adecuado para generar pruebas que resuelvan los hallazgos contradictorios de esta revisión.

Estos estudios se deben centrar en una comparación de la cirugía primaria convencional actual con quimioterapia adyuvante versus quimioterapia neoadyuvante (sin intentar eliminar los tumores más prominentes excepto una biopsia para diagnóstico histológico) seguida de CCI y después de quimioterapia adicional.

El nivel y la pericia del cirujano o el esfuerzo en la cirugía primaria deben estandarizarse en la medida de lo posible para obtener un mejor resultado quirúrgico. Se debe establecer los criterios de la CCI para el subgrupo particular de pacientes con características específicas de la enfermedad, p.ej. las pacientes que sólo presentan tumores pequeños después de la quimioterapia de inducción o neoadyuvante.


Agradecimientos

Los autores desean agradecer el apoyo y el asesoramiento del Dr. J Green, Dr. R Naik, Dr. S Kehoe, Ms S Pniauskas, Dr. H Dickinson, Sra. G Quinn, Sra. A Oestmann, Dr. Y Tanapat, y a todo el Grupo de Revisión Cochrane de Cáncer Ginecológico (Cochrane Gynecological Cancer Review Group).

Datos y análisis

Comparación 1.CCI versus quimioterapia sola

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Muerte por todas las causas

3

781

cociente de riesgos (efectos fijos, IC del 95%)

0.84 [0.71, 0.99]

1.1 Cirujanos generales o cirugía primaria menos extensiva

2

357

cociente de riesgos (efectos fijos, IC del 95%)

0.68 [0.53, 0.87]

1.2 Oncólogos ginecológicos

1

424

cociente de riesgos (efectos fijos, IC del 95%)

0.99 [0.79, 1.24]

2 Progresión de la enfermedad o muerte

2

cociente de riesgos (efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

3 Reacciones tóxicas a la quimioterapia

2

357

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.23 [0.42, 3.56]



Apéndices

Appendix 1. CENTRAL Search Strategy, Issue 2, 2008

#1     MeSH descriptor ovarian neoplasms explode all trees

#2     (ovar* in All Text near/6 cancer* in All Text)

#3     (ovar* in All Text near/6 neoplas* in All Text)

#4     (ovar* in All Text near/6 carcinom* in All Text)

#5     (ovar* in All Text near/6 malignan* in All Text)

#6     (ovar* in All Text near/6 tumor* in All Text)

#7     (ovar* in All Text near/6 tumour* in All Text)

#8     (#1 or #2 or #3 or #4 or #5 or #6 or #7)

#9     MeSH descriptor Surgical Procedures, Operative explode all trees

#10   surg* in All Text

#11   (#9 or #10)

#12   interval in All Text

#13   debulk* in All Text

#14   cytoreduct* in All Text

#15   secondary in All Text

#16   (#12 or #13 or #14 or #15)

#17   (#11 and #16)

#18   (#8 and #17)

 

Appendix 2. Search of Gynaecological Cancer Group Specialised Register 3 June 2008

#8=OVY AND #11=SU AND #11= CT AND (#4=ADVANCED OR #4=RECURRENT OR #4=REFRACTORY OR #43=ADVANCED OR #43=RECURRENT OR #43=REFRACTORY)

Comentario

EORTC 55791, 12 diciembre 2008

Resumen

Se asignó al azar a 718 mujeres con estadio IIIc-IV a una cirugía primaria de citorreducción (CPC) seguida de seis ciclos de quimioterapia con platino (Brazo A) o 3 ciclos de quimioterapia neoadyuvante (QNA), cirugía de citorreducción intermedia (CCI) y otros tres ciclos de quimioterapia (Brazo B). La mediana del seguimiento fue de 4,8 años. Las características iniciales del brazo A y B fueron respectivamente: mediana de la edad: 62/62 años; rendimiento de la OMS 2: 11/12%; metástasis mediana más grande: 80/80mm; estadio IIIc FIGO: 76/76%. El tumor residual de mayor tamaño fue  1 cm en un 48% después de CPC (Brazo A) y un 83% después de CCI (Brazo B). Las complicaciones de las CPC y las CCI fueron, respectivamente, mortalidad posoperatoria ( 28 días): 2,7%/0,6%; sepsis: 8/2%; grado de hemorragia 3/4: 7/4%. El análisis de intención de tratar (intention to treat) mostró una supervivencia general mediana (SG) de 29 y 30 meses para el brazo A y B, respectivamente (CRI: 0.98; IC: 0,85 a 1,14), y una supervivencia libre de evolución (SLE) de 11 meses en ambos brazos (CRI: 0.99; IC: 0.87-1.13). Estos datos indican que la QNA seguida de la cirugía de citorreducción produce resultados similares en la SG y la SLP en comparación con la cirugía de citorreducción primaria, aunque la morbilidad con la CCI es más baja que la CPC y este hecho debe hacer que los cirujanos consideren la QNA como el tratamiento de elección.

Respuesta

Los revisores incluyen estos datos en la próxima entrega a la Cochrane Library

Colaboradores

Nicholas Johnson, Gynecologic Oncologist, Royal United Hospital, Bath, RU

Novedades

Última actualización evaluada: 9 febrero 2009

Fecha

Evento

Descripción

10 febrero 2009

Se han incorporado comentarios

Se incluyeron los comentarios sobre un ensayo nuevo.

10 noviembre 2008

Se necesitó una nueva cita pero las conclusiones no han sido modificadas

Se corrigieron los errores en los CRI y los RR. Se incluyó la explicación sobre la pericia del cirujano.



Antecedentes

Primera publicación del protocolo: Número 2, 2006
Primera publicación de la revisión: Número 4, 2008

Fecha

Evento

Descripción

20 marzo 2008

Se realizaron correcciones

La revisión se adaptó al nuevo formato.



Contribuciones de los autores

ST y SM: desarrollo del protocolo, búsqueda y determinación de la relevancia de los ensayos para la revisión, evaluación de la calidad metodológica, extracción de los datos y desarrollo de la revisión. ML: desarrollo del protocolo, análisis de los datos y desarrollo de la revisión. PL: desarrollo del protocolo, asesoramiento metodológico durante toda la revisión, mediador ante algún desacuerdo, asesoramiento sobre el contenido y la presentación de la revisión.

Declaraciones de interés

No existe ningún conflicto de interés entre los autores de esta revisión.

Fuentes de financiación

Recursos internos

  • Bangkok Metropolitan Administration Medical College and Vajira Hospital, Thailand.

  • Faculty of Medicine, Khon Kaen University, Thailand.

  • Faculty of Public Health, Khon kaen University, Thailand.

Recursos externos

  • Thailand Research Fund ( Senior Research Scholar), Thailand.

  • Thai Cochrane Network, Thailand.

Información de contacto

Authors: Siriwan Tangjitgamol1, Sumonmal Manusirivithaya1, Malinee Laopaiboon2, Pisake Lumbiganon3


1Bangkok Metropolitan Administration Medical College and Vajira Hospital, Department of Obstetrics and Gynaecology, 681 Samsen Road, Dusit District, Bangkok, Thailand

2Khon Kaen University, Department of Biostatistics and Demography, Faculty of Public Health, , Khon Kaen, Thailand

3Khon Kaen University, Department of Obstetrics and Gynaecology, Faculty of Medicine, 123 Mitraparb Road, Amphur Muang, Khon Kaen, Thailand

Contact: Siriwan Tangjitgamol1 siriwanonco@yahoo.com. Editorial group: Cochrane Gynaecological Cancer Group (HM-GYNAECA)

Index terms

Medical Subject Headings (MeSH)

Chemotherapy, Adjuvant; Ovarian Neoplasms [ mortality; pathology; *surgery ]; Randomized Controlled Trials as Topic

MeSH check words

Female; Humans

Referencias

( * indica la publicación principal del estudio)

Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Redman 1994 {published data only}

* Redman CW, Warwick J, Luesley DM, Varma R, Lawton FG, Blackledge GR. Intervention debulking surgery in advanced epithelial ovarian cancer. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 1994; 101: 142-6.

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Rose 2004 {published data only}

Rose PG, Nerenstone S, Brady M, Clarke Pearson D, Olt G, Rubin SC, et al. A phase III randomised study of interval secondary cytoreduction in patients with advanced stage ovarian carcinoma with suboptimal residual disease: a Gynecologic Oncology Group study. Proceedings of the American Society of Clinical Oncology. 2002; Vol. 21 (Pt 1): 201a.

* Rose PG, Nerenstone S, Brady MF, Clarke-Pearson D, Olt G, Rubin SC, et al. Secondary surgical cytoreduction for advanced ovarian carcinoma. The New England Journal of Medicine 2004; 351: 2489-97.

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van der Burg ME, Coens C, van Lent M, Kobierska A, Colombo N, Favalli G, et al. After ten years follow-up interval debulking surgery remains a significant prognostic factoer for survival and progression free survival for advanced ovarian cancer: the EORTC Gynaecological Cancer Group study. International Journal of Gynecological Cancer. 2004; Vol. 14 (Suppl 1): 3.

van der Burg ME, van Lent M, Kobierska A, Colombo N, Favalli G, Lacave AJ, et al. Intervention debulking surgery (IDS) does improve survival in advanced epithelial ovarian cancer (EOC); an EORTC gynecological cancer cooperative group (GCCG) study. Proceedings of the American Society of Clinical Oncology. 1993; Vol. 12: 258.

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Tablas

Características de los estudios

Características de los estudios incluidos [ordenados por ID del estudio]

Redman 1994

Methods

Study duration: 04/ 1986-02/ 1990
Type of trial: Multi-center RCT, Intention-to-treat analysis
Number ineligible: 7 (primary surgery were not suboptimal)
Random permuted blocks method, utilizing NAG Fortran Library subroutine to generate random numbers (preprinted sheets kept in trial's office, with no access by medical personel)

Participants

Stage II-IV (except unresectable stage IV diseases)
Performance status ECOG: at least 2
Histology proven, with exclusion of borderline tumor
Primary surgery must be performed through an appropriate incision/ a maximal attempt to remove tumors
Residual disease status > 2 cm
No evidences of progressive disease, extraperitoneal tumor > 1 cm, or had excessive delay after induction chemotherapy and before randomization.
Number randomized: 86
Number evaluable: 79

Interventions

Arm 1: IDS after 1-4 cycles of induction chemotherapy composing of IVcisplatin 75 mg /m2 + cyclophosphamide 750 mg/m2 or cisplatin 75 mg /m2 + doxorubicin 50 mg /m2 + bleomycin 50 mg /m2 followed by escalated dose of cyclophosphamide (0.5 g/m2-2.5 g/m2) up to 5 cycles. Chemotherapy cycles were repeated very 3 weeks.
Arm 2: No IDS (the same regimen of chemotherapy were given in a row every 3 weeks).

Outcomes

OS
Perioperative complications: primary hemorrhage, blood transfusion, deep vein thrombosis, intestinal fistula, post-operative febrile morbidity, post-operative ileus

Notes

Randomized at entry (within 4 weeks after primary surgery).
Only 9% of primary surgeons were gynecologic oncologists.
IDS performed by the primary surgeon.
Response evaluation by physical examination, imaging studies
(CA 125 not used)
OS was measured from the date of entry
Rate of complications were described only in the IDS group
Methodological quality = High

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate



Rose 2004

Methods

Study duration: 06/ 1994-01/ 2001
Type of trial: Multi-center RCT, Intention-to-treat basis
Number ineligible: 24

Participants

Stage III-IV (malignant pleural effusion or a resected anterior abdominal wall tumor) (exclusion of stage IV after March 1996 after EORTC reported a greater benefit from secondary surgery after the exclusion of such patients from the analyses)
Age < 75
Performance status ACOG: 0-2 with life expectancy of at least 8 weeks
Primary surgery performed within 6 weeks before chemotherapy
Primary surgery were aimed to remove as much as possible
Histology proven, with central pathologic review
Residual disease status > 1 cm
Had no delay of chemotherapy treatment > 2 weeks
Number randomized: 448
Number evaluable: 424

Interventions

Arm 1: IDS after 3 cycles of chemotherapy composing of IV paclitaxel 135 mg/m2+cisplatin 75 mg/m2 every 3 weeks. Three more cycles of the same chemotherapy regimen were given after IDS.
Arm 2: No IDS (the same regimen of chemotherapy were given in a row every 3 weeks for 6 cycles).

Outcomes

OS
Progression-free survival
Adverse effects: peripheral neuropathy, hematologic effects, gastrointestinal events, pulmonary events, cardiovascular events, and cause of death
Quality of life

Notes

Randomized after 3 cycles of chemotherapy
Majority of surgeons for primary and secondary surgery (IDS) were gynecologic oncologists.
Response evaluation by physical examination, imaging studies, and CA 125
Consolidation chemotherapy were allowed
OS and progression-free survival were measured from the date of randomization and also from the date of enrolment
Methodological quality = High

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate



van der Burg 1995

Methods

Study duration: 03/ 1987-05/ 1993
Type of trial: Multi-center RCT, Intention-to-treat analysis
Number ineligible: 4

Participants

Stage IIB-IV
Age of patients < 75
Performance status WHO: 0-2
Primary surgery performed within 6 weeks before induction chemotherapy
Histology proven, with central pathologic review
Residual disease status > 1 cm
Have some response or stable disease after induction chemotherapy without evidences of progressive diseases or had contraindication to surgery
Number randomized: 319
Number evaluable: 278

Interventions

Arm 1: IDS after 3 cycles of induction chemotherapy composing of IV cyclophosphamide 750 mg/m2 + IV cisplatin 75 mg /m2 every 3 weeks. Three more cycles of the same chemotherapy regimen were given after IDS.
Arm 2: No IDS (the same regimen of chemotherapy were given in a row every 3 weeks for 6 cycles).

Outcomes

OS
Progression-free survival
Peri-operative complications: Bowel injury, urinary bladder injury, blood loss, postoperative fever, ileus, urinary tract infection, wound infection, deep vein thrombosis, lung embolism
Clinical response rate after 6 cycles of chemotherapy

Notes

Randomized after 3 cycles of induction chemotherapy at Central EORTC data center, after stratification with a minimization technique to account for institution, performance status, and clinical response.
Response evaluation by WHO response criteria
Consolidation chemotherapy after 6 cycles was allowed based on institutions policy.
Survivals were measured from the first date of chemotherapy (after enrolment)
Rate of complications were detailed only in the IDS group
Methodological quality = High

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate



Características de los estudios excluidos [ordenados por ID del estudio]

Study

Reason for exclusion

Angioli 2006

This study was evaluated as non-comparable controlled clinical trial. Neoadjuvant chemotherapy followed by IDS was selectively given to the patients based on initial laparoscopic findings of inoperability.

Chan 2003

This study was evaluated as uncontrolled clinical trial. Neoadjuvant chemotherapy were given to the studied patients without control group. The patients were selected by their inoperability based on CT scan without primary operation being attempted. Either histology or only cytology was allowed for a pathologic diagnosis of ovarian cancer.

Dutta 2005

This was an RCT of ovarian cancer patients to have either 3 cycles of NAC followed by IDS and further chemotherapy versus 6 cycles of NAC before surgery. Main objective was to study proapoptotic and antiapoptotic proteins in ovarian cancer tissue without survival outcome evaluation.

Evdokimova 1982

This was an RCT comparing survival of patients with ovarian carcinoma patients who had NAC/IDS versus conventional treatment of surgery then chemotherapy. However, patients without ascites were selected to have primary surgery followed by chemotherapy while those with ascites had either NAC/IDS or conventional treatment.

Fuso 2006

This uncontrolled prospective study was to assess the feasibility of triple chemotherapy composing of gemcitabine, carboplatin, and paclitaxel as first line drug in advanced ovarian cancer. The patients were selectively assigned to have 2 different types of treatment. After laparoscopic biopsy in all patients, those who were judged to be operable underwent primary surgery followed by chemotherapy while the inoperable patients were given NAC followed by IDS. However, few patients who had primary surgery also had IDS.

Giannopoulos 2006

This study was evaluated as non-comparable controlled clinical trial. Neoadjuvant chemotherapy and IDS was selectively given to the patients who were determined to be inoperable based on CT scan and initial laparoscopic findings. Either histology or cytology was allowed for a pathologic diagnosis of ovarian cancer.

Ikeba 2004

This study was evaluated as uncontrolled clinical trial. Neoadjuvant chemotherapy were given to the studied patients without control group.

Kuhn 2001

This study was evaluated as non-comparable controlled clinical trial. Neoadjuvant chemotherapy were selectively given to the patients who had poor general health for primary surgery. Patients in the control group were those who did not agree to the study protocol or incompatible with the trial by psychologic reasons.

Kumar 2007

This was an RCT presented as a conference abstract. The patients were randomized to have upfront debulking surgery followed by chemotherapy versus having NAC followed by IDS and further chemotherapy. No randomization detail provided. Either histology or cytology was allowed for a pathologic diagnosis of ovarian cancer.

Lee 2006

This study was evaluated as non-comparable controlled clinical trial. Neoadjuvant chemotherapy were selectively given to the patients who agreed to undergo the NAC treatment protocol. NAC cycles ranged from 3 cycles to 6 cycles. Some patients had secondary surgery which was not in an interval setting.

Liu 2004

This RCT was considered as ineligible because NAC was given only for 1 cycle via intra-arterial route before the IDS.

Park Simon 2006

This RCT compared survivals of ovarian cancer patients who had ascites > 500 cc who were given NAC for either 2 versus 3 cycles, however, followed by IDS in both arms.

Recchia 2001

This study was evaluated as uncontrolled clinical trial. Neoadjuvant chemotherapy were given to the studied patients without control group. Either histology or only cytology was allowed for a pathologic diagnosis of ovarian cancer.

Solomon 1988

This study was presented in conjunction with the prior RCT comparing combination versus sequential chlorambucil and cisplatin. IDS in this study was selectively performed only in the subset of patients who had not been debulked at primary surgery. Second-look surgery or surgical reexploration were also performed in those with clinical complete remission or in those with complications requiring surgery respectively.



Características de los estudios en espera de evaluación [ordenados por ID del estudio]

JCOG 0206

Methods

Participants

56 patients with stage III/IV mullerian carcinomas such as ovarian, tubal and peritoneal carcinomas
Diagnosed by pre-laparoscopic clinical findings including imaging studies (CT, MRI or ultrasonography) and cytology of ascites, pleural effusions or fluids obtained by tumor centesis.
Malignancies of other origins, such as breast and digestive tract, should be excluded by endoscopy, opaque enema or ultrasonography (if suspected from symptoms, physical examination or imagings).
To rule out malignancy of digestive tract , CA125 must be >200 U/ml and CEA must be <20 ng/ml.

Interventions

- Diagnostic laparoscopy to confirm diagnosis, histology and stage
- Biopsy from the main tumor or metastatic tumors
- Resection of any organs or tumors attempting to reduce tumor volume not allowed.
- Neoadjuvant chemotherapy (NAC) as paclitaxel (175 mg/m2, day 1) and carboplatin (AUC = 6, day 1) for 4 cycles.
- Interval cytoreductive surgery performed after the 4th cycle of NAC (unless PD)
- An additional 4 cycles of the same chemotherapy regimen after surgery

Outcomes

Primary endpoint:
clinical complete remission after protocol completion
Secondary endpoints regarding NAC:
response rate to NAC among patients whose clinical diagnosis is confirmed by laparoscopy.
proportion of patients who received ICS among patients whose clinical diagnosis is confirmed by laparoscopy.
OS
Progression-free survival.
Operative morbidity.
Adverse events.

Notes

Plan for subsequent phase III study, comparing NAC therapy with current standard procedure



Figuras

Figure 1

Forest plot of comparison: 1 IDS vs chemotherapy only, outcome: 1.1 Death from all causes.


Figure 1


Figure 2

Forest plot of comparison: 1 IDS vs chemotherapy only, outcome: 1.2 Disease progression or death.


Figure 2


Figure 3

Forest plot of comparison: 1 IDS vs chemotherapy only, outcome: 1.3 Toxic reactions to chemotherapy.


Figure 3


Analysis 1.1

Comparison 1 IDS vs chemotherapy only, Outcome 1 Death from all causes.


Analysis 1.1


Analysis 1.1.1

Comparison 1 IDS vs chemotherapy only, Outcome 1 Death from all causes, Subgroup 1 General Surgeons or less extensive primary surgery.


Analysis 1.1.1


Analysis 1.1.2

Comparison 1 IDS vs chemotherapy only, Outcome 1 Death from all causes, Subgroup 2 Gynecologic oncologists.


Analysis 1.1.2


Analysis 1.2

Comparison 1 IDS vs chemotherapy only, Outcome 2 Disease progression or death.


Analysis 1.2


Analysis 1.3

Comparison 1 IDS vs chemotherapy only, Outcome 3 Toxic reactions to chemotherapy.


Analysis 1.3