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Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Horvath K, Jeitler K, Berghold A, Ebrahim SH, Gratzer TW, Plank J, Kaiser T, Pieber TR, Siebenhofer A
Fecha de la modificación más reciente: 20 de febrero de 2007
Fecha de la modificación significativa más reciente: 20 de febrero de 2007

Esta revisión debería citarse como: Horvath K, Jeitler K, Berghold A, Ebrahim SH, Gratzer TW, Plank J, Kaiser T, Pieber TR, Siebenhofer A. Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2 (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

A pesar de que los ensayos epidemiológicos indican que las concentraciones más altas de glucosa en sangre se asocian con un mayor riesgo de desarrollar complicaciones micro y macrovasculares, las pruebas del efecto beneficioso del tratamiento antihiperglucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 son contradictorias. Dos estudios amplios, el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) y el University Group Diabetes Program (UGDP), no encontraron una reducción de los puntos finales cardiovasculares al mejorar el control metabólico. Los beneficios teóricos de los últimos análogos de la insulina podrían provocar menos eventos macrovasculares y microvasculares.

Objetivos

Evaluar los efectos del tratamiento a largo plazo con análogos de la insulina de acción prolongada (insulina glargina e insulina detemir) comparados con la insulina NPH en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Estrategia de búsqueda

Los estudios se obtuvieron a partir de búsquedas computerizadas en MEDLINE, EMBASE, The Cochrane Library y mediante la comunicación con expertos en el área, así como con compañías que fabrican insulina.

Criterios de selección

Los estudios se incluían si eran ensayos controlados aleatorios en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y el ensayo tenía una duración de al menos 24 semanas.

Recopilación y análisis de datos

Dos autores de forma independiente evaluaron la calidad de los ensayos y extrajeron los datos. El agrupamiento de los estudios se realizó mediante los metanálisis de efectos aleatorios.

Resultados principales

Se identificaron seis estudios que compararon insulina glargina con insulina NPH (insulina isófana humana) y dos estudios que compararon insulina detemir con insulina NPH. En estos ensayos 1715 pacientes se asignaron al azar a insulina glargina y 578 pacientes a insulina detemir. La duración de los ensayos incluidos varió de 24 a 52 semanas. El control metabólico se midió a través de la hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) como punto final alternativo y los efectos adversos no difirieron de una manera clínicamente relevante entre los grupos de tratamiento. A pesar de que no se observaron diferencias estadísticamente significativas para las tasas de hipoglucemia grave en los ensayos, la tasa de la hipoglucemia sintomática, general y nocturna fue estadísticamente y significativamente inferior en los pacientes tratados con insulina glargina o insulina detemir. No fue posible obtener pruebas de un efecto beneficioso de los análogos de acción prolongada sobre los resultados orientados a los pacientes, como la mortalidad, la morbilidad, la calidad de vida o los costos.

Conclusiones de los autores

El análisis indica un beneficio clínico menor, en caso de que lo hubiera, del tratamiento con análogos de la insulina de acción prolongada para los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con insulina "basal", con respecto a los eventos hipoglucémicos sintomáticos nocturnos. Hasta que se disponga de datos sobre la eficacia y la seguridad a largo plazo, se recomienda precaución al abordar el tratamiento con insulina glargina o detemir.

Esta revisión debería citarse como:
Horvath K, Jeitler K, Berghold A, Ebrahim SH, Gratzer TW, Plank J, Kaiser T, Pieber TR, Siebenhofer A Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2 (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

No se demostraron beneficios clínicos claros del tratamiento con análogos de la insulina de acción prolongada en la mayoría de las personas con diabetes mellitus tipo 2

La insulina NPH (insulina isófana humana) es el estándar actual para la insulina basal en el tratamiento para la disminución de la glucemia en personas con diabetes mellitus tipo 2. El modo de acción de esta insulina es sumamente variable, lo cual puede ser la causa de las dificultades que tienen algunas personas con diabetes para lograr los objetivos actuales de control metabólico a largo plazo. Por lo tanto, se han desarrollado nuevas insulinas que se cree poseen propiedades más favorables de acción: insulina glargina e insulina detemir. Debido a sus ventajas teóricas, se considera que el tratamiento con estos nuevos análogos de la insulina puede producir un efecto beneficioso, por ejemplo, una disminución de la hipoglucemia o un mejor control metabólico, que posiblemente produzca una mejoría en la calidad de vida y la satisfacción con el tratamiento, y menos complicaciones tardías de la diabetes como problemas en la vista, los riñones o los pies e infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte.
Aunque los estudios epidemiológicos indican que las concentraciones altas de glucemia producen un mayor riesgo de estas complicaciones tardías, las pruebas de un efecto beneficioso del tratamiento para la disminución de la glucosa son contradictorias. A partir de los diferentes resultados de los ensayos clínicos amplios, las intervenciones parecen producir diferentes efectos adversos o beneficiosos específicos a la sustancia. Por lo tanto, no es posible establecer conclusiones sobre los efectos de diferentes intervenciones que disminuyen la glucemia para estos resultados a partir del efecto sobre la concentración sanguínea de glucosa sola.
La calidad metodológica de todos los estudios se calificó como baja ("C"). En ocho estudios se investigaron 2293 personas. Los ensayos duraron entre 24 y 52 semanas. El análisis de los ensayos a largo plazo actualmente disponibles que compararon análogos de la insulina de acción prolongada con insulina NPH demostró que la insulina glargina y la insulina detemir fueron casi idénticamente efectivas comparadas con la insulina NPH para el control metabólico a largo plazo (HbA1c). Menos personas presentaron episodios hipoglucémicos sintomáticos generales o nocturnos con el tratamiento con cualquiera de los dos análogos. No se posee información concluyente sobre las complicaciones tardías o sobre las posibles diferencias en el número de muertes. Para la insulina glargina, un estudio encontró una tasa mayor de evolución de la retinopatía diabética en los pacientes tratados con insulina glargina, mientras que en otra investigación se encontró el resultado opuesto. Por lo tanto, no fue posible concluir de manera segura si el tratamiento con insulina glargina es seguro o no. A partir de los ensayos recuperados, tampoco fue posible establecer conclusiones firmes sobre los efectos de estas insulinas nuevas sobre la calidad de vida o su efectividad en relación con el costo. Hasta que se disponga de datos a largo plazo sobre los beneficios y riesgos, se indica un enfoque cauteloso al tratamiento con insulina glargina o insulina detemir.


ANTECEDENTES

La diabetes mellitus tipo 2 es un trastorno metabólico caracterizado por la deficiencia relativa de insulina como resultado de una disminución de la sensibilidad de los tejidos a la insulina o una deficiencia en la secreción de insulina por las células beta pancreáticas, o ambas. Este hecho produce a su vez hiperglucemia crónica (es decir, aumento de la concentración de glucosa plasmática) con trastornos del metabolismo de los carbohidratos, las grasas y las proteínas. Entre las complicaciones a largo plazo de la diabetes mellitus se encuentran la retinopatía, la nefropatía, la neuropatía y un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares. Para obtener un resumen detallado de la diabetes mellitus, ver "Información adicional" del Grupo Cochrane de Trastornos Metabólicos y Endocrinos (Cochrane Metabolic and Endocrine Disorders Group) en The Cochrane Library (ver "Acerca de la Colaboración Cochrane", " Grupos Colaboradores de Revisión [GCR]"). Para obtener una explicación de los términos metodológicos, consulte el Glosario principal en The Cochrane Library.

A pesar de que las investigaciones epidemiológicas indican que el aumento de las concentraciones sanguíneas de glucosa se asocian con un mayor riesgo de desarrollar complicaciones micro y macrovasculares (Adler 1997; Klein 1995; Turner 1998), las pruebas de un efecto beneficioso del tratamiento antihiperglucémico son contradictorias. Anteriormente, las investigaciones de diferentes intervenciones farmacológicas mostraron resultados que variaron desde una reducción acentuada del riesgo de complicaciones microvasculares (Ohkubo 1995), una reducción del riesgo macrovascular sin una diferencia en las concentraciones sanguíneas de glucosa (UKPDS 34 1998) hasta un aumento estadísticamente no significativo (Abraira 1997) e incluso estadísticamente significativo (UKPDS 34 1998) del riesgo de complicaciones macrovasculares. Después de estos resultados se debe suponer que las diferentes intervenciones implican diferentes efectos beneficiosos o adversos específicos a la sustancia. Por lo tanto, no es posible obtener conclusiones sólidas acerca del efecto de las intervenciones sobre los resultados pertinentes de los pacientes a partir del efecto de estas intervenciones solamente sobre la concentración de glucosa en sangre.

El tratamiento farmacológico antihiperglicémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 se puede realizar mediante diferentes agentes orales o insulina. La insulina es un grupo de preparaciones heterogéneas clínicamente diferenciadas por su curso de acción en el tiempo.
Mientras que la insulina de acción corta se utiliza para imitar la respuesta de la insulina endógena al consumo de alimentos y para corregir la hiperglucemia antes o entre comidas (insulina en bolo), la insulina de acción intermedia y prolongada se utiliza principalmente para proporcionar un suministro constante de cantidades pequeñas de insulina, independientemente de la ingesta de alimentos durante un período de tiempo mayor, a fin de regular la lipólisis y la producción de glucosa hepática (insulina basal); las preparaciones de insulina de acción prolongada se obtienen mediante la cristalización con protamina (tipo NPH) o cinc (tipo Lente). Sin embargo, el tratamiento con estas insulinas basales muestra algunos inconvenientes. Lograr una disminución de la concentración sanguínea de glucosa conlleva un mayor riesgo de hipoglucemia. Debido a que la NPH, la insulina basal más ampliamente utilizada, se asocia con un punto máximo de insulina pronunciado después de la inyección y una absorción variable (Heinemann 2000; Lepore 2000), dirigir el tratamiento a disminuir la concentración de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) suele ser difícil y provoca un aumento en la tasa de eventos hipoglucémicos.
Con el fin de proporcionar insulina con un curso de acción en el tiempo más fisiológico para los pacientes con diabetes mellitus, se han desarrollado los denominados análogos de la insulina. Los análogos de la insulina son moléculas similares a la insulina diseñadas de acuerdo con la estructura molecular de la insulina humana, donde cambian la secuencia de aminoácidos y las propiedades fisioquímicas. En la actualidad, están disponibles dos de estos análogos de la insulina de acción prolongada, insulina detemir (Levemir(r)) e insulina glargina (Lantus(r)).

La insulina glargina se produce mediante la sustitución de la glicina por asparagina en la posición 21 de la región A de la molécula de insulina y al agregar dos moléculas de arginina en la posición B30. Este procedimiento produce un cambio del punto isoeléctrico hacia un pH neutral, lo que produce una molécula menos soluble en el punto de inyección y forma un precipitado amorfo en el tejido subcutáneo que se absorbe de forma gradual. Las moléculas de insulina se liberan lentamente desde este depósito. Se ha demostrado en estudios farmacodinámicos que la actividad metabólica de la insulina glargina dura 22 horas (Lepore 2000) y 30 (Heinemann 2000) y no presenta un punto máximo (Lepore 2000). A diferencia de este curso de acción, la insulina NPH, actualmente la insulina basal más ampliamente utilizada, alcanza un punto máximo entre cuatro y ocho horas con una duración de acción de 12 a 14 horas (Lepore 2000). También se ha encontrado que la variación entre los participantes del estudio en relación con las tasas de infusión de glucosa requerida para mantener la euglucemia después de la inyección es inferior con insulina glargina que con insulina NPH e insulina con cinc (Lepore 2000)).
Comparada con la insulina humana, en la insulina detemir se ha omitido el aminoácido treonina en la posición 30 de la región B y se ha acilado un ácido graso a la lisina en la posición B29. Estas modificaciones provocan la autoasociación en el punto de inyección y permiten que la insulina detemir se una de manera reversible a los sitios de unión de la albúmina con el ácido graso. Estos dos mecanismos parecen ser responsables de la absorción lenta en el tejido subcutáneo y, por lo tanto, de la acción prolongada de este análogo de la insulina (Havelund 2004). Además, los estudios de clamps euglucémicos en pacientes diabéticos tipo 1 mostraron un grado de variabilidad de acción menor entre los pacientes, comparados con la insulina NPH y la insulina glargina (Heise 2004)).
De acuerdo con los perfiles alterados de tiempo-acción de estos análogos de la insulina, se han indicado diferentes ventajas posibles en el tratamiento de los pacientes diabéticos. Por ejemplo, se propuso que se podía lograr una HbA1c menor con una disminución simultánea del riesgo de hipoglucemia debido a la acción más prolongada (disminución en la glucosa plasmática en ayunas) y el punto máximo menos pronunciado (disminución de la hipoglicemia, especialmente durante la noche). También se formuló la hipótesis de que el uso de insulina glargina o detemir podría mejorar la calidad de vida del paciente y la satisfacción con el tratamiento.

La comparación de la insulina humana con los análogos de la insulina ha demostrado mayor potencia mitogénica y afinidad en el enlace con el IGF en algunos representantes del grupo de análogos de la insulina de estudios in vitro y en animales (Grant 1993; Jorgensen 1992; King 1985; Kurtzhals 2000). Estos efectos varían entre análogos individuales de la insulina y los resultados proporcionados a partir de estos estudios no pueden aclarar la importancia para los pacientes con diabetes mellitus. Las agencias estadounidenses y europeas de registro de fármacos, FDA y EMEA (EMEA 2003; EMEA 2004; FDA 2000; FDA 2005) han realizado observaciones sobre la potencia mitogénica y carcinogénica de los análogos de la insulina de acción prolongada y concluyeron que los efectos perjudiciales parecen ser escasos. Sin embargo, se debe señalar que todavía no se conoce la pertinencia clínica para los pacientes.

Varias publicaciones han evaluado la eficacia clínica de la insulina glargina y la insulina detemir en el tratamiento de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Además, se han realizado diversas revisiones sobre este tema. Estas revisiones sólo consideraron la insulina glargina (CCOHTA Glargine 2004; Dunn 2003; National 2002; Rosenstock 2005) o la insulina detemir (CCOHTA Detemir 2004; Chapman 2004) o se publicaron antes de que estuvieran disponibles estudios nuevos sobre estos nuevos análogos de la insulina.

Aunque gracias a su perfil farmacocinético los análogos de la insulina de acción prolongada parecen ser mejores para el tratamiento con insulina en pacientes con diabetes mellitus, todavía se debe probar su superioridad en el ámbito clínico. El objetivo de este trabajo es revisar sistemáticamente la eficacia clínica y la seguridad de la insulina glargina y la insulina detemir en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2.


OBJETIVOS

Evaluar los efectos del tratamiento a largo plazo con análogos de la insulina de acción prolongada (insulina glargina e insulina detemir) comparados con la insulina NPH en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Todos los ensayos controlados aleatorios con diseño paralelo o cruzado (crossover), cegados o abiertos, con una duración de 24 semanas o más. La inclusión en esta revisión de los informes sin una publicación completa sólo se consideró si la información disponible permitió su publicación en conformidad con todos los criterios de la declaración CONSORT.

Tipos de participantes

Personas con diabetes mellitus tipo 2.

Tipos de intervención

Comparación de los análogos de insulina de acción prolongada (insulina glargina o insulina detemir) con la insulina NPH. En el caso de un tratamiento combinado (análogo de la insulina de acción prolongada combinado con otro fármaco antihiperglucémico) el agente antihiperglucémico adicional debía formar parte de cada brazo de tratamiento. En esta revisión sólo se consideró la inclusión de los estudios que informaron el esquema de insulina con aplicación subcutánea.

Tipos de medidas de resultado

Medidas de resultado primarias

  • número de episodios de hipoglucemia general, grave y nocturna;
  • control glicémico medido con la hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c).
Medidas secundarias de resultado
  • mortalidad (total, específica para la diabetes y cardiovascular);morbilidad cardiovascular (por ejemplo, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, procedimientos de revascularización);
  • complicaciones tardías de la diabetes: insuficiencia renal, amputación, ceguera o empeoramiento de la retinopatía;
  • calidad de vida medida con un instrumento validado;
  • eventos adversos:
  • costos.
Covariables, modificadores del efecto y factores de confusión
Comparabilidad del esquema terapéutico antihiperglucémico.


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Metabolic and Endocrine Disorders Group

Búsquedas electrónicas.
Los estudios publicados se identificaron mediante una búsqueda bibliográfica en The Cochrane Library (incluido el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados [CENTRAL]) , MEDLINE, EMBASE y las bases de datos CRD (DARE, NHSEED, HTA) mediante Ovid Web Gateway. Se utilizó la estrategia de búsqueda como aparece en la Tabla 01bajo "Tablas adicionales".

Búsqueda en las listas de referencias de revisiones y ensayos incluidos
También se buscó en las listas de referencias de los ensayos y las revisiones incluidos.

Listas de referencias
La búsqueda manual se hizo mediante referencias cruzadas de los artículos y las revisiones originales.

Búsquedas adicionales
Se realizaron búsquedas adicionales de estudios publicados o no publicados en los registros de ensayos clínicos http://www.clinicalstudyresults.org y http://www.clinicaltrials.gov.
Se realizaron búsquedas adicionales de documentos públicamente accesibles en la European Medicines Agency (EMEA) en http://www.emea.eu.int y la Food and Drug Administration (FDA) en http://www.fda.gov.

Se buscó información sobre ensayos no publicados de Sanofi-Aventis Pharmaceuticals (productor de insulina glargina) y Novo Nordisk (productor de insulina detemir).


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Selección de estudios
Dos autores realizaron de forma independiente la revisión del título y el resumen de cada referencia identificada mediante la búsqueda y aplicaron los criterios de inclusión. El acuerdo entre evaluadores se calculó mediante la estadística de kappa (Cohen 1960)). Se recuperó la publicación completa de los artículos que parecían cumplir con los criterios de inclusión. En caso de desacuerdo entre los dos autores, se obtuvo el artículo completo y ambos lo analizaron de forma independiente. Cuando existieron diferencias de opinión, fueron resueltas por un tercero. Si no fue posible resolver el desacuerdo, el artículo se agregó a la lista de artículos "En espera de evaluación" y se estableció contacto con los autores del estudio para obtener una aclaración.

Extracción y administración de los datos
Dos autores independientes extrajeron los datos de cada estudio incluido mediante un formulario de extracción de datos. Las diferencias en la obtención de datos se resolvieron mediante el consenso y la consulta del artículo original. Cuando fue necesario, se solicitó información de los autores de los estudios primarios. El formulario de extracción de datos estuvo encabezado por la identificación del ensayo, el nombre del primer autor, el año en que el ensayo se publicó por primera vez y los criterios de evaluación de la calidad. Los datos siguientes fueron extraídos, verificados y registrados:

1. Información General
La información general incluyó el estado de la publicación (publicado o no publicado), si fue una publicación duplicada, el patrocinador del ensayo (especificado, conocido o desconocido), el idioma de publicación, el país de publicación, el área geográfica (urbana o rural) y el ámbito donde se realizó el ensayo (enfermos hospitalizados, pacientes ambulatorios, práctica general).

2. Sección de Métodos
La información sobre los métodos resumió las características del ensayo, las características de los participantes, las características de las intervenciones y las medidas de resultado utilizadas e informadas en la publicación.

2.1. Características del ensayo
Los ítems informados incluyeron el diseño y la duración del ensayo, la asignación al azar (y el método), la ocultación de la asignación (y el método), el cegamiento (pacientes, personas que administraban el tratamiento, evaluadores de resultado) y la verificación del cegamiento.

2.2. Características de los participantes
La información acerca de los participantes incluyó el número de participantes en cada grupo, como se seleccionaron los participantes (aleatorio, por conveniencia), los criterios de exclusión usados y las características generales (p.ej. , edad, sexo, nacionalidad, grupo étnico). Se extrajo información relacionada con la enfermedad respecto a la duración de la diabetes y las complicaciones tardías como la retinopatía, la nefropatía, la neuropatía y complicaciones del pie. Se verificó la similitud de los grupos al inicio, así como los informes sobre los retiros y pérdidas durante el seguimiento (motivos y descripción). Cuando se realizó un análisis de subgrupos se señalaron los motivos informados y el método.

2.3. Características de las intervenciones
La información pertinente que se extrajo fue el tiempo de la intervención, la duración del seguimiento (en meses), los tipos de insulina (análogos de acción prolongada versus NPH), la dosis, la vía de administración y el esquema de administración.

2.4. Características de las medidas de resultado:
En la sección de resultados se informaron las medidas mencionadas y otros resultados medidos en el estudio.

Evaluación de la calidad metodológica de los estudios incluidos
Dos autores evaluaron de forma independiente la calidad metodológica de los ensayos que cumplieron los criterios de inclusión de la revisión. El acuerdo entre evaluadores se calculó mediante la estadística kappa (asignación al azar, ocultación de la asignación, cegamiento). De nuevo, cualquier diferencia de opinión se resolvió mediante discusión con un tercer autor. La evaluación de la calidad metodológica se realizó mediante una modificación de los criterios proporcionados en el Manual Cochrane para Revisiones Sistemáticas de Intervenciones (Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions)(Higgins 2005) y los criterios de Jadad y Schulz (Jadad 1996; Schulz 1995) y se hizo según los siguientes criterios:

(1) Minimización del sesgo de selección: - a) ¿el procedimiento de asignación al azar fue adecuado? - b) ¿la ocultación de la asignación fue adecuada?
(2) Minimización del sesgo de realización: - a) ¿los pacientes y las personas que administraban el tratamiento estaban cegados a la intervención?
(3) Minimización del sesgo de deserción: - a) ¿los retiros y abandonos se describieron de forma completa? - b) ¿se hizo un análisis del tipo intención de tratar (intention to treat analysis)?
(4) Minimización del sesgo de detección: - a) ¿estaban cegados los evaluadores de resultado con respecto a la intervención?

De acuerdo con estos criterios, los estudios se subdividieron en las tres categorías siguientes, según lo establecido en el Manual Cochrane para Revisiones Sistemáticas de Intervenciones(Higgins 2005)):
A: se cumplieron todos los criterios de calidad: riesgo de sesgo bajo.
B - uno o más criterios de calidad se cumplieron sólo de forma parcial: riesgo de sesgo moderado.
C: no se cumplieron uno o más criterios: alto riesgo de sesgo.

Para su análisis, en esta revisión se incluyeron los ensayos que cumplieron con los criterios A, B o C según el Manual Cochrane para Revisiones Sistemáticas de Intervenciones(Higgins 2005; Kunz 1998) (ver también análisis de sensibilidad a continuación). Además, se investigaron los criterios de calidad individual.

Análisis de los datos
Para el porcentaje de resultado de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c), se utilizó el cambio entre el valor inicial y el punto final para la comparación entre los dos grupos. Las diferencias de medias ponderadas (DMP) se calcularon mediante un modelo de efectos aleatorios para el metanálisis. En algunos estudios el cambio medio y su varianza para cada grupo se presentaron en el informe publicado del ensayo. En los otros casos donde estas estimaciones no se informaron fue necesario calcular las varianzas apropiadas, de ser posible, a partir de otras estadísticas presentadas. También se siguió un segundo enfoque para evaluar la solidez de los resultados. Se calculó una estimación agrupada de la varianza del cambio entre el valor inicial y el punto final de los ensayos para los cuales se informaron valores calculados correctamente.
Además, se analizaron los pacientes con al menos un episodio de hipoglucemia (grave, nocturna, sintomática y general). Para el metanálisis de los episodios hipoglucémicos graves se usó el Odds Ratio de Peto, ya que las tasas de evento fueron bajas. En los demás casos se realizó un metanálisis de efectos aleatorios del riesgo relativo.
Se evaluó la heterogeneidad entre ensayos mediante la prueba ?2. También se analizó la cuantificación de la heterogeneidad con I2 que varió del 0% al 100%, y se incluyó el intervalo de confianza del 95% (Higgins 2002). I2 demuestra el porcentaje de la variación total entre los estudios debida a la heterogeneidad y se utilizó para analizar la consistencia de las pruebas. Los valores de I2 del 50% o mayores indican un nivel significativo de heterogeneidad (Higgins 2003)).

Análisis de Subgrupos
Se planificó realizar un análisis de subgrupos para explorar las posibles diferencias del tamaño del efecto para:
(1) Diferentes tipos de análogos de la insulina (glargina versus detemir).
(2) Diferentes tratamientos antihiperglucémicos adicionales, como fármacos antidiabéticos orales versus insulina.
(3) NPH una vez al día versus NPH dos veces al día.

Análisis de sensibilidad
Se planificaron análisis de sensibilidad para investigar la influencia de los siguientes factores en el tamaño del efecto:
(1) Repetición del análisis con la exclusión de los estudios no publicados.
(2) Repetición del análisis según la calidad de los estudios.
(3) Repetición del análisis con la exclusión de estudios muy largos o amplios, para establecer en qué medida predominan sobre los resultados.
(4) Repetición del análisis con la exclusión de estudios al utilizar los siguientes filtros: idioma de publicación, fuente de financiamiento (industrial versus otra).

Además se planificó probar la solidez de los resultados mediante la repetición de los análisis que utilizaban diferentes medidas del tamaño del efecto (diferencia de riesgo, odds ratio, etc.) y diferentes modelos estadísticos (modelos de efectos fijos y aleatorios).


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Estudios identificados
La búsqueda en las bases de datos electrónicas (última fecha de búsqueda 2006/12/11) produjo 2065 registros, de los cuales fue posible excluir 818 como duplicados. De las 1247 publicaciones restantes, 1228 se excluyeron por consenso porque no eran pertinentes para la pregunta del estudio según los resúmenes, y se identificaron 19 para su análisis posterior. Mediante la comunicación con compañías que producen insulina se identificó otra publicación posiblemente pertinente no enumerada en las bases de datos electrónicas (Kawamori 2003)). No se identificaron estudios a través de solicitudes dirigidas a expertos en el área, la EMEA, la FDA y los registros de ensayos clínicos. Después de la revisión del texto completo de las publicaciones seleccionadas, finalmente 11 publicaciones de nueve estudios cumplieron con los criterios de inclusión (ver Figure 01 para conocer los detalles de la declaración QUOROM [calidad de informe del metanálisis]).
Todos los estudios pertinentes se publicaron en idioma inglés después del año 2000.


Figure 01
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Diagrama de flujo QUOROM (calidad del informe del metanálisis) de la selección de los estudios
 

Evaluación del acuerdo entre evaluadores sobre el sesgo de publicación
El acuerdo entre los evaluadores para la selección de los estudios, es decir, la calificación de un estudio como "incluido" o "posiblemente pertinente" fue del 99%.

Estudios excluidos
Después de un análisis adicional se excluyeron ocho estudios. Las razones para la exclusión fueron: no era un ensayo controlado aleatorio, no era una cointervención comparable y no se incluyeron pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (ver tabla "Características de los estudios excluidos").

Estudios en espera de evaluación
Mediante la comunicación con Sanofi-Aventis se conoció otro estudio que compara insulina glargina con insulina NPH en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (
Kawamori 2003), que no se había mencionado en las búsquedas efectuadas en las bases de datos electrónicas. Desafortunadamente la publicación no estuvo disponible a tiempo para su inclusión en esta revisión. Por lo tanto, su pertinencia se evaluará en la próxima actualización de esta revisión.

Características de los estudios incluidos

Intervenciones

Comparaciones
De los nueve estudios incluidos siete investigaron los efectos comparables de la insulina glargina (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003; Massi 2003; Rosenstock 2001; Riddle 2003; Yki-Järvinen 2006; Yokoyama 2006) y la insulina NPH y dos estudios compararon la insulina detemir (Haak 2005; Hermansen 2006) versus la insulina NPH, en combinación con fármacos antidiabéticos orales (FAO) (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003; Hermansen 2006; Massi 2003; Riddle 2003; Yki-Järvinen 2006) o una insulina de acción corta (Haak 2005; Rosenstock 2001) o ambas (Yokoyama 2006)).
El diseño de la investigación de Yokoyama 2006 requirió una titulación ascendente de insulina glargina hasta alcanzar una fracción del 50% de la insulina basal sobre la necesidad total de insulina diaria. En cambio, no se cambió la fracción de NPH sobre la necesidad total de insulina diaria, lo cual representa una diferencia en los tratamientos de los dos grupos de comparación y hace que el estudio sea inadecuado para responder la interrogante relacionada con las diferencias específicas de la sustancia con la insulina glargina y la insulina NPH. A pesar de lo anterior, no fue posible excluir formalmente este estudio de acuerdo con los criterios de exclusión predefinidos. Por lo tanto, esta investigación se presenta en la tabla "Características de los estudios incluidos" y en Tabla 01, Tabla 02, Tabla 03, Tabla 04, Tabla 05, Tabla 06 bajo "Tablas adicionales", pero no se consideró para los metanálisis ni se analizó en profundidad.

Glargina versus NPH
Un estudio (Fritsche 2003) comparó dos brazos de intervención con diferentes esquemas de insulina, glargina a la mañana y a la hora de acostarse, versus NPH a la hora de acostarse. En los demás estudios se inyectó insulina glargina a la hora de acostarse. En todas las investigaciones la NPH se administró una vez al día a la hora de acostarse, con excepción de un estudio (Rosenstock 2001) en el cual se podía aplicar NPH a la hora de acostarse o dos veces al día (a la hora de acostarse y a la mañana):

  • Fritsche 2003 glargina a la mañana más 3 mg de glimepirida versus NPH a la hora de acostarse más 3 mg de glimepirida;
  • Fritsche 2003 glargina a la hora de acostarse más 3 mg de glimepirida versus NPH a la hora de acostarse más 3 mg de glimepirida;
  • Massi 2003 glargina a la hora de acostarse más sulfonilurea (SU) sola o en combinación con metformina, acarbosa o metformina solas versus NPH a la hora de acostarse, más SU sola o en combinación con metformina, acarbosa o metformina sola;
  • Riddle 2003 glargina a la hora de acostarse más SU, metformina o pioglitazona o rosiglitazona versus NPH a la hora de acostarse más SU, metformina o pioglitazona o rosiglitazona;
  • Yki-Järvinen 2006 glargina a la hora de acostarse más metformina versus NPH a la hora de acostarse más metformina;
  • Eliaschewitz 2006 glargina a la hora de acostarse más 4 mg de glimepirida a la mañana versus NPH a la hora de acostarse más 4 mg de glimepirida a la mañana;
  • Rosenstock 2001 glargina a la hora de acostarse más insulina regular antes de la comida versus NPH a la hora de acostarse, o a la hora de acostarse y a la mañana más insulina regular antes de la comida.
Se identificaron dos publicaciones que informaron resultados para diferentes subgrupos de estudios de Massi 2003 y Rosenstock 2001. En la publicación de Yki-Järvinen 2000 se presentaron los resultados del subgrupo de pacientes que no había recibido insulina en el estudio realizado por Massi 2003 . Fonseca 2004 describe los hallazgos en el subgrupo de pacientes que se aplicaron la insulina sólo una vez al día en la investigación realizada por Rosenstock 2001.

Detemir versus NPH
En ambos estudios incluidos (Haak 2005; Hermansen 2006) se aplicó insulina detemir e insulina NPH una o dos veces al día, o en combinación con fármacos antidiabéticos orales (FAO) (Hermansen 2006) o con insulina aspart antes de la comida (Haak 2005):

  • Haak 2005) detemir una vez al día a la hora de acostarse o dos veces al día a la hora de acostarse y a la mañana más insulina aspart antes de la comida versus NPH una vez al día a la hora de acostarse o dos veces al día a la hora de acostarse y a la mañana más insulina aspart antes de la comida
  • Hermansen 2006 detemir dos veces al día más metformina, secretagogos de insulina o inhibidores de alfaglucosidasa versus NPH dos veces al día más metformina, secretagogos de insulina o inhibidores de alfaglucosidasa
Número de centros del estudio
Todos los ensayos incluidos tuvieron un diseño multicéntrico que varió de siete a 111 centros. Siete estudios incluyeron más de 50 centros (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003; Haak 2005; Hermansen 2006; Massi 2003; Riddle 2003; Rosenstock 2001)).

País y localización
Cuatro estudios se realizaron en Europa (Fritsche 2003; Haak 2005; Hermansen 2006; Yki-Järvinen 2006), dos en Norteamérica (Riddle 2003; Rosenstock 2001), uno en Europa, uno en Sudáfrica (Massi 2003) y uno en Latinoamérica (Eliaschewitz 2006)).

Ámbito
Las publicaciones no presentaron detalles acerca del ámbito.

Tratamiento antes del estudio
El tratamiento previo al estudio fue con FAO en cinco investigaciones (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003; Hermansen 2006; Riddle 2003; Yki-Järvinen 2006), principalmente sulfonilureas, metformina y acarbosa. Además, un estudio permitió el uso de glitazonas y secretagogos de insulina. En otro estudio los pacientes podían recibir tratamiento con FAO o insulina (Massi 2003) y debían haber sido tratados con insulina en otros dos estudios (Haak 2005; Rosenstock 2001)).

Métodos
Duración de la intervención y duración del seguimiento
La mayoría de los estudios tuvo una duración del tratamiento de aproximadamente seis meses. Un ensayo (Massi 2003) duró 12 meses y otro (Yki-Järvinen 2006) tuvo una duración de nueve meses.
La duración del tratamiento y la duración del seguimiento fueron idénticos en todos los ensayos.

Período de preinclusión
Sólo un estudio tuvo un período de inducción formal (Riddle 2003). Todos los demás estudios, excepto uno (Hermansen 2006) informaron un período de cribado de cuatro semanas de duración en la mayoría de los casos y de una a cuatro semanas en un estudio (Rosenstock 2001) y tres semanas en otro estudio (Haak 2005): Durante esta fase, en dos investigaciones (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003) el tratamiento antihiperglucémico oral previo se cambió a glimepirida. En la publicación realizada por Haak 2005 no se proporcionó información sobre los cambios posibles en el tratamiento. En los estudios restantes los pacientes continuaron su tratamiento antihiperglucémico durante esta fase de cribado.

Idioma de publicación
Todas las publicaciones incluidas estaban en inglés.

Participantes
Participantes
En los estudios sólo se incluyeron pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La duración media de la diabetes varió de ocho a 14 años. Los participantes fueron principalmente de origen caucásico (en las publicaciones sin información sobre la composición étnica de la población estudiada, este dato se infirió a partir de la ubicación del estudio), con una media de edad de 55 a 62 años. La mayoría de los pacientes presentaba sobrepeso, con un índice de masa corporal (IMC) de 27 a 33 kg/m2. Ningún estudio se realizó con pacientes sin tratamiento anterior con algún fármaco (es decir, personas tratadas únicamente con dieta o ejercicio, o ambas). El control metabólico de los pacientes asignados al azar a insulina glargina o detemir varió de 7,9% a 9,5% de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) al inicio.
Sólo un estudio (Rosenstock 2001) mostró una posible diferencia clínicamente importante en las características iniciales. En esta investigación más pacientes del grupo NPH presentaban retinopatía al comienzo del ensayo, comparados con los del grupo insulina glargina (para los detalles ver tabla "Características de los estudios incluidos").

Criterios de inclusion
Los investigadores especificaron diversos criterios de inclusión, como determinados niveles de HbA1c, rangos de edad e IMC y requisitos de tratamiento previo al estudio. Tres estudios (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003; Hermansen 2006) seleccionaron explícitamente participantes que tenían un control deficiente con el tratamiento antihipertensivo oral (para detalles, ver la tabla "Características de los estudios incluidos").

Criterios de exclusión
Los investigadores especificaron diversos criterios de exclusión. En dos estudios (Haak 2005; Hermansen 2006) se excluyeron pacientes con retinopatía proliferativa o maculopatía que requería tratamiento y en uno (Massi 2003) se excluyeron pacientes con retinopatía que habían recibido tratamiento quirúrgico o requerirían tratamiento quirúrgico en el transcurso de tres meses. En dos publicaciones (Haak 2005; Hermansen 2006) se mencionaron los antecedentes de hipoglucemia grave recurrente y la falta de conocimiento sobre la hipoglucemia (Hermansen 2006; Riddle 2003) entre los criterios de exclusión (para detalles, ver tabla "Características de los estudios incluidos").

Criterios diagnósticos
Los estudios incluidos no informaron explícitamente los criterios de diagnóstico.

Resultados
Resultados primarios
Siete estudios investigaron la HbA1c como punto final o como cambio desde el valor inicial hasta el punto final, y otro (Riddle 2003) el porcentaje de pacientes que logró una HbA1c equivalente o menor de 7,0% sin hipoglucemia nocturna sintomática como resultado principal. Fritsche 2003 también menciona como resultado principal la frecuencia con la que los pacientes presentaron hipoglucemia.

Resultados secundarios y adicionales
La mayoría de los estudios evaluó la frecuencia de la hipoglucemia general o sintomática, grave y nocturna, la glucosa plasmática en ayuna (GPA), los perfiles de glucemia (PG), las dosis de insulina, el peso corporal y los eventos adversos como resultados adicionales (para detalles, ver tabla "Características de los estudios incluidos"). Dos investigaciones (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003) compararon el porcentaje de pacientes que logró una HbA1c equivalente o menor de 7,5% y otra (Hermansen 2006) el porcentaje de pacientes que logró una HbA1c equivalente o menor de 7,0% sin hipoglucemia como resultado secundario (para detalles, ver tabla "Características de los estudios incluidos").

Hipoglucemia
Todos los estudios que investigaron la insulina glargina versus insulina NPH informaron datos sobre los eventos hipoglucémicos graves, sintomáticos y nocturnos. Los resultados para los eventos hipoglucémicos graves, generales y nocturnos estaban disponibles en los dos ensayos que compararon insulina detemir con insulina NPH.
En los estudios incluidos no se cegó a los participantes ni a los cuidadores. Por lo tanto, la confiabilidad de los resultados revelados depende en gran medida de cuánto deja la definición de eventos hipoglucémicos para la interpretación subjetiva o en qué medida ésta influye en forma deliberada o no deliberada. Debido a que en todos los estudios los síntomas sin mediciones de glucemia fueron suficientes para contar como un evento de hipoglucemia, no es posible excluir el sesgo de los resultados informados sobre hipoglucemia. Lo anterior también es válido para los eventos hipoglucémicos graves, ya que el criterio de "necesidad de asistencia de otra persona" solo, también es propenso al sesgo.
La definición de eventos hipoglucémicos, como se proporcionó en la sección "Métodos" o como se informó en las diferentes publicaciones, se menciona en la Tabla 07 de la sección "Tablas adicionales", junto con la evaluación del posible sesgo.
Los estudios no informaron la evaluación cegada del resultado, que sería un método para reducir al mínimo el posible sesgo de detección.


CALIDAD METODOLÓGICA

Para detalles sobre la calidad metodológica de los estudios incluidos, ver Tabla 03 bajo "Tablas adicionales".

Aspectos generales
Todos los estudios incluidos eran ensayos paralelos. Mediante la búsqueda no se identificaron estudios cruzados (crossover) o ensayos con diseño factorial que cumplieran los criterios de inclusión. Dos estudios (Riddle 2003; Yki-Järvinen 2006) tuvieron un diseño de superioridad, uno (Eliaschewitz 2006) de equivalencia y dos (Haak 2005; Hermansen 2006) un diseño de no inferioridad. En los ensayos de equivalencia y de no inferioridad se especificaron intervalos de equivalencia que variaron del 0,4% (Haak 2005; Hermansen 2006) al 0,5% (Eliaschewitz 2006) para la HbA1c. En tres estudios (Fritsche 2003; Massi 2003; Rosenstock 2001) la hipótesis fue poco clara.
El acuerdo entre los evaluadores para la asignación al azar de los indicadores clave de calidad, la ocultación de la asignación y el cegamiento fue del 100%.
Todos los estudios incluidos se calificaron como de calidad metodológica insuficiente ("C"). Esta calificación se debió principalmente a la calidad insuficiente de los elementos metodológicos clave o al informe insuficiente de éstos.

Asignación aleatoria y ocultación de la asignación
Todos los estudios incluidos fueron ensayos controlados aleatorios e individuos asignados al azar. El informe de los métodos de asignación al azar fue insuficiente en la mayoría de los ensayos. El método de asignación al azar fue adecuado en un estudio Haak 2005 , parcialmente especificado en tres estudios (Fritsche 2003; Massi 2003; Riddle 2003) y se describió con mayor detalle en una publicación (Yki-Järvinen 2006)).
El método de ocultación de la asignación fue adecuado en cinco estudios (Haak 2005; Hermansen 2006; Massi 2003; Riddle 2003; Rosenstock 2001) y poco claro en los otros tres. Para un estudio (Haak 2005) la información sobre ambos ítems se obtuvo mediante comunicación personal.

Cegamiento
En los estudios los participantes y los cuidadores no estaban cegados al tratamiento. Las publicaciones no contenían información sobre el posible cegamiento de la evaluación de resultado. Incluso si el cegamiento parece ser difícil en esos ensayos debido a que la insulina glargina y detemir son soluciones claras, mientras que la insulina NPH es de apariencia lechosa, el hecho es que un diseño abierto, especialmente sin una evaluación cegada del resultado y ocultación de la asignación insuficiente o poco clara, conlleva un mayor riesgo de sesgo.

Definición de los puntos finales primarios y secundarios
Los puntos finales primarios se definieron claramente en todos los estudios. En una publicación (Fritsche 2003) se describieron dos puntos finales primarios.
El número de puntos finales adicionales informado varió entre cuatro y 11; en la mayoría de las publicaciones se presentaron puntos finales adicionales no descritos en la sección de métodos o estadísticas de los artículos. Un estudio describió el ajuste para múltiples pruebas (Yki-Järvinen 2006), no se realizó en cinco (Fritsche 2003; Haak 2005; Hermansen 2006; Riddle 2003; Rosenstock 2001) y fue poco claro en dos (Massi 2003; Eliaschewitz 2006)).

Cálculo del poder estadístico
En todos los estudios se informaron los detalles del cálculo del poder estadístico. El número de participantes requerido varió de 110 a 375 y no se conoció en una publicación (Rosenstock 2001)).

Análisis por intención de tratar (intention to treat), por protocolo y datos ausentes
En todas las investigaciones los análisis principales utilizaron un enfoque por intención de tratar (intention to treat analyses), el cual se definió claramente en seis publicaciones. A pesar de que los estudios no incluyeron en los análisis a todos los pacientes asignados al azar (de manera que, en sentido estricto, no son análisis por intención de tratar [intention to treat analyses]), la diferencia entre los pacientes asignados al azar y analizados fue muy pequeña en cuatro estudios (Fritsche 2003; Riddle 2003; Hermansen 2006; Yki-Järvinen 2006) de manera que no surgieron problemas importantes debido a este hecho. Para un estudio (Haak 2005) la diferencia entre el número de pacientes asignados al azar y los pacientes analizados fue considerable. En tres publicaciones (Massi 2003; Rosenstock 2001; Eliaschewitz 2006) no se informó el número de pacientes analizados.
Se informó un análisis por protocolo en un estudio con un diseño de equivalencia (Eliaschewitz 2006) y en uno con un diseño de no inferioridad (Hermansen 2006), pero no para la segunda investigación con un análisis de no inferioridad (Haak 2005)).
Para los análisis de cuatro estudios (Eliaschewitz 2006; Hermansen 2006; Riddle 2003; Rosenstock 2001) se utilizó la última observación realizada (UOR) para los datos faltantes. La UOR sólo se definió en cuatro de estas publicaciones (Eliaschewitz 2006; Hermansen 2006; Riddle 2003; Rosenstock 2001)). Para las cuatro investigaciones permaneció poco claro cómo se consideraron los datos faltantes en los análisis.

Pacientes cribados y asignados al azar
El número de pacientes cribados estuvo disponible para todos los estudios. En los estudios incluidos en esta revisión se asignaron al azar aproximadamente 1715 pacientes a insulina glargina y 578 pacientes a insulina detemir. El estudio más amplio que investigó la insulina glargina incluyó 764 pacientes, el más pequeño incluyó 110 pacientes. Los estudios de insulina detemir incluyeron 505 y 476 pacientes.

Tasas de interrupción de la participación y de deserción
Todos los estudios sobre insulina glargina describieron la interrupción de los pacientes y aportaron al menos algunos detalles sobre las razones para finalizar el ensayo. Las tasas de interrupción en los brazos de insulina glargina variaron del 1,6% al 10,2%. La tasa de pacientes que interrumpieron la participación fue variable entre los brazos de tratamiento en tres (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003; Rosenstock 2001) de estos estudios. En todos los casos la tasa fue inferior en el brazo NPH.
Un estudio que informó sobre insulina detemir (Haak 2005) mostró una tasa mayor de interrupción en el grupo insulina detemir, mientras que en el segundo estudio la tasa de interrupción fue del 4,2% en el brazo detemir y similar (aunque algo mayor) para los pacientes tratados con insulina NPH.

Medidas de cumplimiento
Las publicaciones no informaron las medidas de cumplimiento, pero algunas informaron que los participantes se retiraron debido a la falta de cumplimiento.

Financiamiento
Cinco publicaciones informaron el financiamiento comercial, tres (Haak 2005; Hermansen 2006; Rosenstock 2001) no indicaron las fuentes de financiamiento.

Estado de la publicación
Todos los estudios se publicaron en revistas con revisión por pares. Ninguno circuló como suplemento de una publicación.


RESULTADOS

Debido a que no es posible incluir un grupo de comparación dos veces en el mismo metanálisis, no fue posible considerar todos los brazos de tratamiento del estudio de Fritsche (Fritsche 2003) para los metanálisis. Por motivos de homogeneidad, el análisis sólo incluyó la comparación de glargina a la noche versus NPH a la noche.

Hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c)
Los valores de HbA1c estuvieron disponibles en todos los estudios para la verificación del control metabólico. Para el metanálisis, se eligió como resultado de interés la diferencia en el cambio de HbA1c desde el valor inicial hasta el punto final del estudio.

Glargina versus NPH
En dos estudios (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003) con tres comparaciones, se informó el cambio en la HbA1c desde valor inicial hasta el punto final, así como las medidas de varianza para cada brazo de tratamiento. Un estudio (Rosenstock 2001) presentó los valores ajustados para el cambio de la HbA1c y las medidas de varianza. En dos publicaciones (Massi 2003; Riddle 2003) se informaron los cambios de la HbA1c pero no las medidas de las varianzas. En una investigación (Yki-Järvinen 2006) el cambio de la HbA1c se calculó a partir de las cifras proporcionadas para la HbA1c en el valor inicial y el punto final; también se calcularon los valores de la DE para este estudio.

Se realizaron los metanálisis:
(1) que incluyen sólo los estudios para los cuales se disponía de datos pertinentes o que se podían calcular de acuerdo con la información presente en el informe del estudio (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003; Rosenstock 2001; Yki-Järvinen 2006). Se estimó que la diferencia de medias ponderada del cambio de la HbA1c desde el valor inicial hasta el punto final fue del 0,1% (intervalo de confianza [IC] del 95%: -0,1 a 0,2; p = 0,49) a favor de NPH. La prueba de heterogeneidad produjo un valor de p de 0,41 (I2 = 0%).

(2) con la inclusión de todos los estudios (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003; Massi 2003; Riddle 2003; Rosenstock 2001; Yki-Järvinen 2006) mediante los valores agrupados para la DE, para una confirmación adicional del resultado anterior: Se estimó que la diferencia de medias ponderada del cambio de la HbA1c desde el valor inicial hasta el punto final era 0,00% (IC del 95%: -0,1 a 0,1; p = 0,93). La prueba de heterogeneidad proporcionó un valor de p de 0,43 (I2 = 0%).

La segunda comparación del estudio de Fritsche (Fritsche 2003) demostró que la reducción de la HbA1c desde el valor inicial hasta el final del estudio fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron insulina glargina a la mañana versus los pacientes que se inyectaron insulina NPH a la noche. Para el subgrupo de pacientes que no había recibido insulina en el estudio de Massi 2003, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas para el cambio de la HbA1c o la HbA1c en el punto final (Massi 2003). Además, las diferencias de la HbA1c en el punto final y en el cambio de la HbA1c no fueron significativamente diferentes desde el punto de vista estadístico para el subgrupo de pacientes que se aplicaron insulina NPH sólo una vez al día en la investigación de Rosenstock 2001 (Rosenstock 2001)).

Detemir versus NPH
Para un estudio (Haak 2005) los cambios de la HbA1c desde el valor inicial hasta el punto final se informaron sin las medidas de varianza. Los valores para la HbA1c en el valor inicial y en el punto final se presentan en la otra investigación (Hermansen 2006)).

Metanálisis realizados:
(1) Cambio de la HbA1c desde el valor inicial hasta el punto final, se calcularon las DE para ambos estudios:
Se determinó que la diferencia de medias ponderada del cambio de HbA1c desde el valor inicial hasta el punto final del estudio era del 0,1% (IC del 95%: 0,01 a 0,2; p = 0,03) a favor de la insulina NPH. La prueba de heterogeneidad proporcionó un valor de p de 0,46 (I2 = 0%). Aunque este resultado indica una diferencia estadísticamente significativa en el cambio de la HbA1c entre la insulina detemir y la insulina NPH, la diferencia se encuentra dentro del margen de no inferioridad de HbA1c del 0,4% que especificaron ambos estudios.

(2) Cambio de la HbA1c desde el valor inicial hasta el punto final, se utilizaron las DE agrupadas para ambos estudios.
Se determinó que la diferencia de medias ponderada del cambio de la HbA1c desde el valor inicial hasta el punto final del estudio fue del 0,2% (IC del 95%: -0,02 a 0,3; p = 0,08) a favor de la insulina NPH. La prueba de heterogeneidad proporcionó un valor de p de 0,56 (I2 = 0%).

Hipoglucemia
La información sobre la hipoglicemia estuvo disponible en todos los estudios. El informe sobre los eventos hipoglucémicos varió en diferentes aspectos: Mientras que la mayoría de los estudios presentaron el número de pacientes o el porcentaje de pacientes con episodios hipoglucémicos, sólo unos pocos informaron la frecuencia de hipoglucemia como eventos / paciente / tiempo o como el número de eventos. Además, la definición de hipoglucemia fue diferente entre los estudios. Para información detallada sobre las diferentes definiciones de episodios hipoglucémicos sintomáticos, generales, graves y nocturnos, ver Tabla 07 bajo "Tablas adicionales". La duración del seguimiento fue de aproximadamente seis meses en la mayoría de los estudios, nueve meses en un estudio (Yki-Järvinen 2006) y 12 meses en otro (Massi 2003) . Debido a que la probabilidad de que los pacientes presenten un evento hipoglicémico aumenta con la duración del seguimiento, y como no fue posible calcular la frecuencia de la hipoglucemia como eventos / paciente / tiempo para la mayoría de los estudios, se consideró que no era apropiado incluir las investigaciones con períodos de seguimiento de nueve y 12 meses (Yki-Järvinen 2006; Massi 2003) en los metanálisis.

Hipoglucemia grave
Para más detalles ver Tabla 04 bajo "Tablas adicionales".

Glargina versus NPH
La información sobre la hipoglicemia grave se obtuvo de todos los estudios incluidos y se expresó como el número de pacientes con episodios hipoglucémicos graves. De manera uniforme, en todas las investigaciones sólo ocurrieron pocos de estos episodios. Debido al escaso número de pacientes afectados en el metanálisis, se calculó el Odds Ratio de Peto. Se determinó que el OR de Peto fue de 0,70 (IC del 95%: 0,40 a 1,23) a favor de la insulina glargina. La prueba de heterogeneidad proporcionó un valor de p de 0,26 (I2 = 26%).

Resultados de los estudios no incluidos en el metanálisis:
Para la segunda comparación del estudio de Fritsche (Fritsche 2003) la incidencia de eventos hipoglucémicos graves fue comparable para los pacientes que se aplicaron insulina glargina por la mañana y para los que se inyectaron insulina NPH por la noche. En uno de los estudios más amplios (Yki-Järvinen 2006) no se detectaron episodios de hipoglucemia grave durante nueve meses de seguimiento. A los 12 meses, el estudio de (Massi 2003) informó hipoglucemia grave para el 1,7% de los pacientes tratados con insulina glargina y para el 1,1% de los pacientes tratados con insulina NPH. No se presenta información sobre la significación estadística de esta diferencia.

Detemir versus NPH
La información sobre la hipoglucemia grave se obtuvo a partir de los datos informados para un estudio (Hermansen 2006) y de los datos adquiridos mediante comunicación personal para el otro estudio (Haak 2005). El OR de Peto para la hipoglicemia grave fue 0,50 (IC del 95%: 0,18 a 1,38; p = 0,18) bajo tratamiento con insulina detemir, comparado con el tratamiento con NPH. La prueba de heterogeneidad proporcionó un valor de p de 0,2 (I2 = 44%).

Hipoglucemia sintomática y general
Para más detalles ver Tabla 04 bajo "Tablas adicionales".

Glargina versus NPH
Tres estudios (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003; Rosenstock 2001) informaron la frecuencia de hipoglucemia sintomática como el número o el porcentaje de pacientes con eventos, lo cual se pudo incluir en el metanálisis. El riesgo relativo fue 0,84 (IC del 95%: 0,75 a 0,95; p = 0,005) a favor del tratamiento con insulina glargina. La prueba de heterogeneidad proporcionó un valor de p de 0,17 (I2 = 44%).

Resultados de los estudios no incluidos en el metanálisis:
En la segunda comparación del estudio de Fritsche (Fritsche 2003), entre los pacientes que se aplicaron insulina glargina a la mañana y los que se inyectaron insulina NPH a la noche, no se encontró una diferencia estadísticamente significativa en el porcentaje de pacientes que presentaron eventos hipoglucémicos sintomáticos.
Un estudio que sólo informó las tasas de eventos (Riddle 2003), también encontró una diferencia estadísticamente significativa en las tasas de eventos a favor de la insulina glargina. Las tasas de eventos fueron 14 eventos/ paciente/ año en el grupo glargina y 18 eventos/ paciente/ año en el grupo NPH, p < 0,02.
De los dos estudios más amplios, uno (Yki-Järvinen 2006) encontró una tasa de eventos de 5,4 eventos/ paciente/ año para el tratamiento con insulina glargina y de ocho eventos/ paciente/ año para el tratamiento con NPH, con un valor de p para la diferencia de las tasas de eventos de 0,12. El otro de los estudios más amplios (Massi 2003) informó que el 35% de los pacientes del grupo glargina y el 41% de los pacientes del grupo NPH presentaron eventos hipoglucémicos sintomáticos. La diferencia se describió como estadísticamente no significativa.
Los resultados para la hipoglucemia general sólo se informaron para un estudio (Fritsche 2003) , por lo que no se realizó un metanálisis para este resultado. En el ensayo de Fritsche 2003, el 74% de los pacientes tratados con insulina glargina port la mañana, el 68% de los pacientes tratados con insulina glargina a la noche y el 75% de los pacientes tratados con insulina NPH a la hora de acostarse presentaron al menos un episodio de hipoglucemia. Las diferencias no fueron estadísticamente diferentes.

Para el subgrupo de pacientes que no había recibido insulina en el estudio de Massi 2003, Yki-Järvinen informa en la publicación de 2001 que el 33% de los pacientes tratados con insulina glargina y el 43% de los pacientes tratados con insulina NPH presentaron al menos un episodio de hipoglucemia sintomática. La diferencia en la frecuencia de hipoglucemia entre los dos grupos de tratamiento fue estadísticamente significativa (p = 0,04).
Además, en el subgrupo de pacientes que se aplicaron insulina sólo una vez al día en el estudio de Rosenstock 2001, informado en el artículo de Fonseca 2004, menos pacientes del grupo glargina (15%) presentaron hipoglucemia sintomática, en comparación con el grupo NPH (27%).

Detemir versus NPH
La hipoglicemia sintomática se informó en un solo estudio (Hermansen 2006)). Las tasas de eventos informadas fueron 4,9 eventos / paciente/ año en el grupo detemir y 9,7 eventos / paciente / año en el grupo NPH. La diferencia fue estadísticamente significativa: p < 0,001; RR 0,56 (IC del 95%: 0,42 a 0,74).
En ambos estudios incluidos estaba disponible la información sobre la hipoglucemia general. El metanálisis produjo un riesgo relativo de 0,82 (IC del 95%: 0,74 a 0,90; p < 0,0001) para el tratamiento con insulina detemir versus insulina NPH. No se detectó heterogeneidad estadísticamente significativa, valor de p 0,4 (I2 = 0%).

Hipoglucemia sintomática nocturna
Para más detalles ver Tabla 04 bajo "Tablas adicionales".

Glargina versus NPH
Tres estudios (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003; Rosenstock 2001) informaron la frecuencia de hipoglucemia nocturna como el número o el porcentaje de pacientes con eventos, lo que se pudo incluir en el metanálisis. El riesgo relativo fue 0,66 (IC del 95%: 0,55 a 0,80; p < 0,0001) a favor del tratamiento con insulina glargina. La prueba de heterogeneidad proporcionó un valor de p de 0,23 (I2 = 33%).

Resultados de los estudios no incluidos en el metanálisis:
El número de pacientes que presentó eventos hipoglucémicos nocturnos fue significativamente inferior desde el punto de vista estadístico para los pacientes tratados con insulina glargina por la mañana, comparados con los pacientes tratados con insulina NPH a la noche en el estudio de Fritsche (Fritsche 2003). El otro estudio que sólo informó las tasas de eventos (Riddle 2003) también encontró una diferencia estadísticamente significativa en las tasas de eventos a favor de la insulina glargina. Las tasas de eventos fueron cuatro eventos/ paciente / año en el grupo glargina y siete eventos / paciente / año en el grupo NPH.
De los dos estudios más amplios, uno (Yki-Järvinen 2006) no informó la hipoglucemia nocturna. El otro de los estudios más amplios (Massi 2003) informó que el 12% de los pacientes del grupo glargina y el 24% de los pacientes del grupo NPH presentaron eventos hipoglucémicos nocturnos. La diferencia fue estadísticamente significativa, valor de p 0,0002.

Para el subgrupo de pacientes que no había recibido insulina en el estudio de Massi 2003, Yki-Järvinen informa en su artículo de 2001 que el 10% de los pacientes tratados con insulina glargina y el 24% de los pacientes tratados con insulina NPH presentaron al menos un episodio de hipoglucemia nocturna. La diferencia en la frecuencia de hipoglicemia entre los dos grupos de tratamiento fue estadísticamente significativa, valor de p 0,0001.
En un segundo estudio (Rosenstock 2001), para el subgrupo de pacientes que se aplicaron insulina NPH una vez al día, se encontró una reducción de la proporción de pacientes que presentaron hipoglicemia nocturna para el tratamiento con insulina glargina (15%), en comparación con el tratamiento con NPH (27%) (Fonseca 2004).

Detemir versus NPH
Los resultados combinados de los dos estudios mostraron un riesgo relativo de 0,63 (IC del 95%: 0,52 a 0,76; p < 0,00001) para los pacientes que presentaron al menos un evento hipoglucémico nocturno a favor de la insulina detemir, comparada con la insulina NPH. La prueba de heterogeneidad proporcionó un valor de p de 0,88 (I2 = 0%).

Mortalidad
Los estudios no tuvieron diseño ni poder estadístico adecuados para investigar la mortalidad.

Glargina versus NPH
Tres estudios informaron el número de pacientes que murió durante el seguimiento (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003; Massi 2003). El número de eventos fue muy pequeño en todos los casos. No se informaron pruebas estadísticas formales. Para más detalles verTabla 05 bajo "Tablas adicionales".

Detemir versus NPH
Los datos sobre mortalidad estaban disponibles en un estudio (Haak 2005)). En este estudio murió un paciente del grupo de tratamiento con insulina detemir y ningún paciente del grupo de tratamiento con insulina NPH.

Morbilidad cardiovascular
Los ensayos no informaron la morbilidad cardiovascular, pero se obtuvieron datos a partir de una comunicación personal para un estudio (Haak 2005) que investigó los efectos de la insulina detemir versus insulina NPH. Sólo hubo un número muy pequeño de eventos durante este ensayo. Debido a lo anterior no es posible hacer inferencias acerca de los posibles efectos diferentes sobre la morbilidad cardiovascular en este estudio. Para una lista detallada, ver Tabla 05 bajo "Tablas adicionales".

Complicaciones tardías de la diabetes
En los ensayos no se informaron las complicaciones tardías de la diabetes. Para dos estudios (Massi 2003; Rosenstock 2001) fue posible encontrar algunos resultados sobre la retinopatía en informes de la FDA. En una de estas investigaciones (Massi 2003) el 8,4% de los pacientes del grupo insulina glargina y el 14% de los pacientes del grupo insulina NPH que no tenían retinopatía al inicio desarrollaron retinopatía no proliferativa durante el estudio y el 1,8% versus el 2,4% en los respectivos grupos de tratamiento desarrollaron edema macular clínicamente significativo. Se observó evolución de la retinopatía en más de tres estadios en el 5,9% versus el 9,1% de los pacientes. Se encontró que el desarrollo de edema macular clínicamente significativo no tuvo una frecuencia mayor estadísticamente significativa en los pacientes tratados con insulina glargina; el 11,2% de los pacientes del grupo glargina y el 6,5% de los pacientes del grupo NPH estuvieron afectados, p = 0,1. Para este resultado hubo una diferencia marcada entre los pacientes sin pretratamiento con insulina y los pacientes con pretratamiento con insulina. Mientras que en el primer grupo el tratamiento con glargina produjo una tasa mayor de edema macular, con el 14% de los pacientes afectados versus el 4% en el grupo NPH, se encontró que sucedió lo contrario en el subgrupo de pacientes que ya habían sido tratados con insulina antes del estudio: 1,9% versus 12,7%. Los resultados del segundo estudio (Rosenstock 2001), según el informe de la FDA, mostraron una tasa mayor estadísticamente significativa de evolución de la retinopatía en tres o más estadios en los pacientes tratados con insulina glargina (7,5%) que en los pacientes tratados con insulina NPH (2,7%); p = 0,028.
Para un estudio que comparó insulina detemir con insulina NPH (Haak 2005), se obtuvieron resultados sobre las complicaciones diabéticas tardías mediante comunicación personal con el autor. No obstante, debido a la duración corta del ensayo, sólo ocurrieron pocos eventos, lo que hace imposible establecer conclusiones a partir de los resultados de este estudio. Se presenta una lista detallada de eventos en Tabla 05 bajo "Tablas adicionales".

Calidad de vida
Los ensayos no presentaron resultados sobre la calidad de vida. Sólo un ensayo (Eliaschewitz 2006) informó resultados sobre la satisfacción con el tratamiento con el Diabetes Treatment and Satisfaction Questionnaire (Cuestionario de satisfacción y tratamiento de la diabetes, DTSQc). En esta investigación se informó una mejoría estadísticamente significativa de las puntuaciones medias de satisfacción con el tratamiento para insulina glargina versus insulina NPH. Aunque las medidas de la versión del DTSQc cambian, la publicación sólo informa los valores al inicio y al final del estudio para la versión del estado del DTSQ.

Eventos adversos
Para más detalles ver Tabla 06 bajo "Tablas adicionales".
Fue posible obtener información sobre los eventos adversos de todos los estudios, a pesar de que el informe sobre los eventos fue limitado.
Debido a las diferencias en la duración del seguimiento y el informe de eventos adversos o la falta de datos, no se realizó un metanálisis.

Glargina versus NPH
Cuatro estudios (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003; Massi 2003; Yki-Järvinen 2006) presentaron datos relacionados con el número general de pacientes con eventos o el número de eventos. En todos estos estudios los números para los eventos adversos fueron comparables para todos los brazos de tratamiento. Los estudios no informaron una prueba estadística formal.
Los resultados para los eventos adversos graves sólo se informaron en dos estudios (Eliaschewitz 2006; Yki-Järvinen 2006) y los eventos adversos posiblemente relacionados con el medicamento del estudio en cuatro estudios (Eliaschewitz 2006; Massi 2003; Rosenstock 2001; Yki-Järvinen 2006)). No se encontraron diferencias importantes para estos eventos.
En otros seis estudios se informó el número de pacientes que se retiró debido a eventos adversos (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003; Massi 2003; Riddle 2003; Rosenstock 2001; Yki-Järvinen 2006)). Nuevamente, los números fueron comparables entre los grupos de tratamiento.

Detemir versus NPH
En ambos estudios (Haak 2005; Hermansen 2006) los autores indicaron en sus publicaciones que no se observaron diferencias en la frecuencia de eventos adversos entre los grupos de tratamiento, pero no se informaron los números o las estadísticas formales.
En un estudio (Haak 2005) el porcentaje de pacientes con eventos relacionados con el tratamiento fue comparable para ambos tratamientos, mientras que el porcentaje de pacientes que presentó eventos adversos graves fue menor con el tratamiento con insulina detemir. El número de pacientes que se retiró del estudio debido a eventos adversos fue mayor en el grupo insulina detemir. El número de pacientes afectados en las dos comparaciones últimas es muy pequeño. No se presentaron pruebas estadísticas formales. Además, en el segundo estudio (Hermansen 2006) los autores indican que no se encontraron diferencias en la frecuencia de eventos adversos o el número de pacientes que se retiraron debido a eventos adversos entre los grupos de tratamiento, pero no se informaron los números o las estadísticas formales.
Ambos estudios (Haak 2005; Hermansen 2006) encontraron que los pacientes bajo tratamiento con insulina detemir presentaron un aumento menor estadísticamente significativo en el peso que los pacientes tratados con NPH. La diferencia fue -0,8 kg en un ensayo (Haak 2005) y -1,6 kg en el otro ensayo (Hermansen 2006) .

Costos
Los estudios no informaron datos sobre los costos del tratamiento con análogos de la insulina de acción prolongada comparado con el tratamiento con insulina NPH.

Heterogeneidad
En todos los estudios excepto uno (Riddle 2003) el número de pacientes que presentaron eventos hipoglucémicos graves fue inferior en el grupo con insulina glargina. Debido a que las diferencias en el diseño de los ensayos o la definición de hipoglucemia grave no es una explicación probable y como la cantidad de pacientes afectados fue muy escasa, la causa más convincente para los diferentes resultados parece ser el azar. También se encontró heterogeneidad de los resultados para la frecuencia de eventos hipoglucémicos graves en los ensayos que compararon insulina detemir e insulina NPH. Mientras que la diferencia en la comedicación de insulina aspart antes de la comida (Haak 2005) o FAO (Hermansen 2006) podría ser una explicación posible para este resultado, parece más probable que sea producto del azar debido al escaso número de pacientes afectados.

También se encontró heterogeneidad para la magnitud de la reducción de la hipoglucemia sintomática. Al compararlo con la insulina glargina por la noche, combinada con sulfonilureas por la mañana (Eliaschewitz 2006; Fritsche B 2003), el tratamiento con glargina combinado con una insulina de acción corta antes de la comida (Rosenstock 2001) provocó una menor reducción de la hipoglucemia sintomática. Esta diferencia probablemente se deba a la insulina adicional antes de la comida, que provoca una mayor probabilidad de hipoglucemia.

También se detectó heterogeneidad en los resultados relacionados con las diferencias en la hipoglucemia nocturna en pacientes tratados con insulina glargina versus insulina NPH. Todos los estudios incluidos en el metanálisis (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003; Rosenstock 2001) encontraron una reducción estadísticamente significativa en el número de pacientes que presentó hipoglucemia nocturna para el tratamiento con insulina glargina. La magnitud de esta reducción fue menor en el estudio que combinó insulina glargina con insulina de acción corta antes de la comida (Rosenstock 2001)). El efecto adicional de la insulina nocturna antes de la comida puede ser el motivo de una tasa mayor de hipoglucemia nocturna en este estudio.

Análisis de Subgrupos
No realizados por falta de datos.

Análisis de sensibilidad
En cuanto a los análisis de sensibilidad preplanificados, los limitados a la calidad del estudio y que excluyen los estudios no publicados, no se realizaron porque todos los estudios tuvieron la misma calidad ("C") y no se identificaron ensayos no publicados. Además, como todas las publicaciones fueron en idioma inglés y no se observaron diferencias significativas en el tamaño, no se realizaron análisis de sensibilidad para estos ítems. La fuente de financiamiento fue comercial en cinco estudios que compararon insulina glargina con insulina NPH y desconocida en un estudio. Debido a que los resultados no fueron heterogéneos cuando las fuentes de financiamiento fueron conocidas y desconocidas, no se realizaron análisis de sensibilidad. No se realizaron análisis de sensibilidad para los estudios que investigaron la insulina detemir porque sólo hubo dos estudios disponibles.

Sesgo de publicación
No se realizó una evaluación formal del sesgo de publicación debido a la ausencia de datos. Al considerar sólo los artículos publicados en forma de texto completo, no es posible excluir por completo el sesgo de publicación.


DISCUSIÓN

Esta revisión sistemática y metanálisis incluyó ocho estudios que compararon los efectos de los análogos de insulina de acción prolongada con la insulina NPH en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Seis estudios investigaron la insulina glargina y dos la insulina detemir.

No se observó superioridad en la HbA1c para la insulina glargina. En el caso de la insulina detemir, el metanálisis mostró una superioridad estadísticamente significativa pero sin importancia clínica de la insulina NPH en el control metabólico. Los eventos hipoglucémicos sintomáticos y nocturnos fueron menores en los pacientes tratados con insulina glargina que en los pacientes en tratamiento con NPH. Además, en el caso de la insulina detemir, los dos estudios incluidos encontraron un número menor de pacientes que presentaron episodios hipoglucémicos generales o nocturnos en los grupos de tratamiento con insulina detemir.

La calidad metodológica de los estudios incluidos sólo permitió una interpretación cautelosa de los resultados. Debido a que sólo un porcentaje pequeño de autores ha respondido hasta ahora a la solicitud de información adicional, no fue posible mejorar de manera considerable la evaluación de la calidad de los estudios. Como la correspondencia personal con los autores y las compañías es un proceso que está en curso, la información futura proveniente de estas fuentes se incorporará en las actualizaciones futuras.

No se encontraron estudios diseñados para investigar los posibles efectos a largo plazo. Por lo tanto, aún es poco claro si el tratamiento con análogos de la insulina de acción prolongada afectará el desarrollo y la evolución de los eventos microvasculares y macrovasculares, comparados con los resultados obtenidos con la insulina NPH, y en qué medida sucederá. Debido a que las diferencias en los efectos generales sobre el control metabólico sólo fueron pequeñas para la insulina glargina y NPH e incluso desfavorables para la insulina detemir, no se esperan mejorías importantes en el desarrollo de complicaciones microvasculares tardías del tratamiento con análogos de la insulina de acción prolongada.

En cuanto a las ventajas encontradas en la tasa de eventos hipoglucémicos graves, se justifica ser cautelosos. No se encontraron ventajas estadísticamente significativas para el tratamiento con insulina glargina o detemir. Sin embargo, es difícil interpretar los resultados de la frecuencia de hipoglucemia grave debido a que las definiciones son proclives al sesgo. Los pacientes pueden negar de forma inadecuada la hipoglucemia grave y en este contexto, la "ayuda de terceros" es una descripción débil y variable de la gravedad. Las definiciones más sólidas como "inyección de glucosa o glucagón por otra persona" pueden aportar datos más confiables (Mühlhauser 1998)). En todos los estudios la frecuencia de hipoglucemia grave fue muy baja, lo cual hizo que fuera improbable observar un efecto clínico importante para los diferentes tratamientos.

A pesar de que el metanálisis encontró una reducción consistente de los efectos hipoglucémicos sintomáticos o generales para el tratamiento con análogos de la insulina de acción prolongada, no es posible realizar inferencias seguras de estos resultados, ya que definir la hipoglucemia por los síntomas sólo hace que los resultados sean propensos al sesgo, especialmente en los ensayos abiertos sin (probablemente) una evaluación cegada del resultado.

La ventaja de la insulina glargina y detemir podría ser una disminución de los eventos hipoglucémicos nocturnos en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y una reducción en el tratamiento con insulina basal. Sin embargo, nuevamente, no es posible descartar el sesgo, lo cual dificulta la interpretación de los resultados.

Ningún ensayo proporcionó datos sobre la calidad de vida. Un ensayo informó de datos sobre la satisfacción con el tratamiento (Eliaschewitz 2006) y una mejoría más pronunciada en la satisfacción con el tratamiento en los pacientes tratados con insulina glargina. La interpretación de la importancia clínica de este resultado se dificulta por el hecho de que se informan los valores al inicio y al final del ensayo, a pesar de que los investigadores señalan una mejoría estadísticamente significativa en el cambio de la satisfacción con el tratamiento. Además, el informe de este resultado fue deficiente, por lo que no fue posible realizar una evaluación de la calidad de este resultado.

Debido a que el máximo período de observación fue de 12 meses, esta revisión no puede proporcionar mayor orientación sobre los posibles efectos adversos, como los efectos mitogénicos o la evolución de las complicaciones microvasculares con el tratamiento con análogos de la insulina de acción prolongada. (Para la insulina glargina, un estudio encontró una mayor tasa de evolución de la retinopatía diabética en los pacientes tratados con insulina glargina, mientras que en otra investigación se encontró el resultado opuesto.)

Debido a que la edad media de los pacientes en los estudios varió de 55 a 62 años, no es posible obtener información de los estudios disponibles sobre las posibles diferencias de los efectos de las insulinas en pacientes de mayor edad o en pacientes jóvenes, un grupo en aumento entre los pacientes con diabetes mellitus tipo 2.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

El análisis indica un beneficio clínico menor, si lo hay, del tratamiento con análogos de la insulina de acción prolongada para los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con insulina "basal", con respecto a los eventos hipoglucémicos nocturnos sintomáticos. Hasta que se disponga de datos sobre la eficacia y la seguridad a largo plazo, se recomienda precaución al abordar el tratamiento con insulina glargina o detemir.

Implicaciones para la investigación

Por motivos de seguridad y de opinión sobre la eficacia de los análogos de la insulina de acción prolongada en relación con las complicaciones diabéticas tardías, se necesita un seguimiento a largo plazo de un número mayor de pacientes que utilizan estas insulinas. Se deben realizar estudios que incluyan pacientes jóvenes y ancianos. También se indica realizar un informe más uniforme y riguroso de los resultados de los próximos ensayos para asegurar una mejor comparación y agrupamiento de los datos, que permita realizar inferencias más seguras a partir de estos resultados.


AGRADECIMIENTOS

Se desea dar las gracias a: Prof Haak, Prof Yokoyama, Prof Yki-Järvinen, Prof Riddle y Dr. Laurent Vaur de Sanofi-Aventis por proporcionar información adicional sobre sus ensayos.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Karl Horvath, Klaus Jeitler, Thomas W. Gratzer, Johannes Plank y Andrea Siebenhofer forman parte del grupo de investigación que realizó varios estudios sobre análogos de la insulina de acción corta y prolongada con las compañías Sanofi-Aventis, Eli Lilly y Novo Nordisk. Thomas R. Pieber fue o es actualmente un consultor remunerado de estas compañías. Todos los autores, con excepción de Johannes Plank y Thomas R. Pieber participaron en la preparación de un informe sobre los efectos de los análogos de insulina de acción prolongada versus otras insulinas basales en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 para IQWiG, el German Institute for Quality and Efficiency in Health Care. Susanne Ebrahim y Thomas Kaiser son empleados de IQWiG.


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyEliaschewitz 2006 
MethodsDURATION OF INTERVENTION: 24 weeks

RUN-IN PERIOD: N; 4 weeks screening phase

LANGUAGE OF PUBLICATION: English 
ParticipantsWHO PARTCIPATED: type 2 diabetes patients poorly controlled on OADs

INCLUSION CRITERIA: men or women;age =< 75; BMI =< 35 kg/m²; type 2 diabetes mellitus; failed to achieve good metabolic control on OADs (HbA1c levels => 7.5% and =< 10.5%; FBG levels => 100 mg/dL; patients required to have been receiving OADs (any sulphonylureas, including glimepiride, or a combination of sulfonylureas with other OADs such as metformin or acarbose) for at least 6 month; previous doses of sulfonylureas were required to have been at least equivalent to glimipiride 3 mg; patients needed to be willing to follow a tight antidiabetic therapy; women of childbearing age needed to use an acceptable form of contraception
EXCLUSION CRITERIA: previous treatment with any insulin in the three month before the study; pregnant or breastfeeding, likely to require treatment with drugs not permitted by the study protocol (non-casrioselective ß-blocjers and systemic corticosteroids); enrollement in a previous study of insuin glargine, received an investigatice drug within three month of the study; had a history of alcohol abuse

DIAGNOSTIC CRITERIA: nr 
InterventionsNUMBER OF STUDY CENTRES: 56

COUNTRY/ LOCATION: Latin American countries
SETTING: nr

INTERVENTION (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): oral, glimepiride 4 mg/day, once in the morning plus subcutaneous, glargine, once at bedtime

CONTROL (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): oral, glimepiride 4 mg/day, once in the morning plus subcutaneous, NPH insulin, once at bedtime

TREATMENT BEFORE STUDY: OADs (any sulfonylureas, including glimepiride, or a combination of sulfonylureas with other OADs such as metformin or acarbose) equivalent to glimepiride 3 mg per day for at least 6 month

TITRATION PERIOD: 6 weeks 
OutcomesPRIMARY OUTCOMES: change in HbA1c from baseline to end of study

SECONDARY OUTCOMES: percentage of patients who achieved a target HbA1c value of =< 7.5% by the end of the study; change in FBG; percentage of patients who achieved a FBG level =< 100 mg/dL
by the end of the study; treatment satisfaction (DTSQc); pharmacoeconomics; safety

ADDITIONAL PUBLISHED OUTCOMES: unclear

TIMING OF OUTCOME MEASURES: unclear 
NotesSTATED AIM OF STUDY: To compare the efficacy and safety of basal insulin therapy with insulin glargine with those of NPH insulin, both in combination with glimepiride in a predominantly non-white (> 53%) population of patients with type 2 diabetes living in Central and South America 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyFritsche 2003 
MethodsDURATION OF INTERVENTION:
24 weeks

RUN-IN PERIOD:
4 weeks screenig phase; patients discontinued use of previous oral antidiabetic drug treatment and received 3 mg glimepiride in the morning

LANGUAGE OF PUBLICATION:
English 
ParticipantsWHO PARTCIPATED: patients with type 2 diabetes mellitus, who did not achieve good metabolic control while receiving oral antidiabetic drugs

INCLUSION CRITERIA: type 2 diabetes mellitus, age < 75 years; previous oral SU as monotherapy or in combination with metformin or acarbose; BMI < 35 kg/m²; HbA1c 7.5 - 10.5%; FPG =< 6.7mmol/L

EXCLUSION CRITERIA: pregnancy or breast-feeding; pre-treatment with insulin or any investigational drugs within the previous 3 months; clinically relevant somatic or mental diseases

DIAGNOSTIC CRITERIA: ? 
InterventionsNUMBER OF STUDY CENTRES:
111

COUNTRY/ LOCATION:
Europe

SETTING:
?

INTERVENTION (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY):
I1:glargine once daily subcutaneously in the morning + 3 mg glimepiride
I2: glargine once daily subcutaneously at bedtime + 3 mg glimepiride

CONTROL (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY):
NPH once daily subcutaneously at bedtime + 3 mg glimepiride

TREATMENT BEFORE STUDY:
SU as monotherapy or in combination with metformin or acarbose

TITRATION PERIOD: complete treatment phase; pre-specified algorithm; 
OutcomesPRIMARY OUTCOMES: change of HbA1c from baseline to end point; frequency of patients who experienced hypoglycaemic events

SECONDARY OUTCOMES: HbA1c <= 7.5%; FPG <= 5.6mmol/L; response rates; mean 24-hour blood glucose values

ADDITIONAL PUBLISHED OUTCOMES. insulin doses; adverse events; body weight

TIMING OF OUTCOME MEASURES: 24 weeks 
NotesSTATED AIM OF STUDY: to investigate the efficacy and safety of a combination therapy of SU with either morning or bedtime insulin glargine in patients with diabetes mellitus type 2 whose diabetes was poorly controlled with oral antidiabetic drugs 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyHaak 2005 
MethodsDURATION OF INTERVENTION: 26 weeks

RUN-IN PERIOD: N, 3 weeks screening period

LANGUAGE OF PUBLICATION: English 
ParticipantsWHO PARTCIPATED: patients with type 2 diabetes mellitus

INCLUSION CRITERIA: type 2 diabetes mellitus >= 12 months, age >= 35 years; insulin treatment for at least 2 months (basal insulin dose >= 30% of the total daily insulin dose); HbA1c <= 12%

EXCLUSION CRITERIA: pregnancy or breast-feeding; OADs within the previous 2 months; proliferative retinopathy; uncontrolled hypertension; recurrent major hypoglycaemia; impaired renal or hepatic function; cardiac problems; daily basal insulin dose > 100 IU/day;

DIAGNOSTIC CRITERIA: ? 
InterventionsNUMBER OF STUDY CENTRES: 63

COUNTRY/ LOCATION: Europe SETTING: ?

INTERVENTION (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): detemir once daily subcutaneously at bedtime or detemir twice daily in the morning and at bedtime + mealtime insulin aspart

CONTROL (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): NPH once daily subcutaneously at bedtime or NPH twice daily in the morning and at bedtime + mealtime insulin aspart

TREATMENT BEFORE STUDY: insulin

TITRATION PERIOD: complete treatment phase; aiming for blood glucose targets pre-breakfast, postprandial and nocturnal 
OutcomesPRIMARY OUTCOMES: HbA1c after 26 weeks of treatment SECONDARY

OUTCOMES: not specified

ADDITIONAL PUBLISHED OUTCOMES. FPG; self measured blood glucose profiles; within subject variation of FBG; insulin doses; percentage of patients experiencing a hypoglycaemic episode (overall, severe and nocturnal); body weight; adverse events; safety

TIMING OF OUTCOME MEASURES: 26 weeks 
NotesSTATED AIM OF STUDY: efficacy and safety comparison of insulin detemir and NPH insulin in patients with type 2 diabetes on a basal-bolus regimen 
Allocation concealmentA - Adequate 
StudyHermansen 2006 
MethodsDURATION OF INTERVENTION: 24 weeks

RUN-IN PERIOD: N LANGUAGE OF

PUBLICATION: English 
ParticipantsWHO PARTCIPATED: insulin-naive people with type 2 diabetes mellitus

INCLUSION CRITERIA: insulin-naive people; age >=18 yrs; BMI <= 35 kg/m²; A1c of 7.5% to 10.0%; type 2 diabetes mellitus for at least 12 months; inadequate control required at least 4 months treatment with one or two OADs at doses at least half the recommended maximum or highest tolerated

EXCLUSION CRITERIA: use of thiazolidinediones; secondary diabetes, maturity-onset diabetes of the young; proliferate retinopathy / maculopathy requiring treatment, hypoglycaemia unawareness or recurrent major hypoglycaemia, use of drugs affecting glycaemia, impaired hepatic or renal function; significant cardiovascular disease. pregnancy, breast feeding

DIAGNOSTIC CRITERIA: nr 
InterventionsNUMBER OF STUDY CENTRES: 58

COUNTRY/ LOCATION: 10 countries of the European Union

SETTING: nr

INTERVENTION (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): detemir (subcutaneous, individually titrated, twice daily) plus OAD (metformin, insulin secretagogues, alpha-glucosidase inhibitors) (oral, dose unclear- remained unchanged during treatment period, frequency unclear)

CONTROL (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): NPH (subcutaneous, individually titrated, twice daily) plus OAD (metformin, insulin secretagogues, alpha-glucosidase inhibitors) (oral, dose unclear- remained unchanged during treatment period, frequency unclear)

TREATMENT BEFORE STUDY: one or two OADs (metformin, insulin secretagogues, alpha-glucosidase inhibitors) at doses at least half the recommended maximum or highest tolerated

TITRATION PERIOD: 24 weeks 
OutcomesPRIMARY OUTCOMES: A1c

SECONDARY OUTCOMES: fasting plasma glucose (FPG); proportion of participants achieving A1c =< 7.0%; proportion of participants achieving target A1c value without hypoglycaemia (hypoglycaemia defined as symptomatic episodes confirmed by a plasma glucose value < 72 mg/dL or any single plasma glucose value < 56 mg/dL); within-participant variation in self-measured pre-breakfast and pre-dinner plasma glucose; self-measured 10-point plasma glucose profile; adverse events

ADDITIONAL PUBLISHED OUTCOMES: N
TIMING OF OUTCOME MEASURES: 24 weeks 
NotesSTATED AIM OF STUDY: To assess efficacy and tolerability of insulin detemir or NPH insulin added to oral therapy for type 2 diabetes in a treat-to-target titration protocol. 
Allocation concealmentA - Adequate 
StudyMassi 2003 
MethodsDURATION OF INTERVENTION: 52 weeks

RUN-IN PERIOD: N, during a 4 week screening phase the patients continued their previous oral antidiabetic treatment, and were familiarised with the insulin delivery device and blood glucose meter

LANGUAGE OF PUBLICATION: English 
ParticipantsWHO PARTCIPATED: patients with type 2 diabetes mellitus

INCLUSION CRITERIA: diabetes duration of at least 3 years; men or women; age 40 - 80 years; oral therapy with SU alone or in combination with acarbose, metformin, or metformin alone, or insulin once daily plus oral antihyperglycaemic drugs for => 1 year; BMI < 40 kg/m2; HbA1c 7.5 to 12.0%; negative history of ketoacidosis;

EXCLUSION CRITERIA: regular insulin therapy during the last four weeks before screening; diabetic retinopathy with surgical treatment in the 3 months before study entry or requiring treatment within 3 months of study entry; night shift worker; treatment with any investigational drugs in the last 2 months before study entry; clinically relevant cardiovascular, hepatic, neurologic, endocrine, or other major systemic diseases that would make implementation of the study protocol or interpretation of the study results difficult; drug or alcohol abuse; likelihood of requiring treatment during the study period with drugs not permitted by the protocol; impaired hepatic function as shown by but not limited to alanine aminotransferase or aspartate aminotransferase greater than twice the upper limit measured at visit one; impaired renal function as shown by but not limited to serum creatinine > 1.5 mg/dL; mental condition rendering the subject unable to understand the nature, scope, and possible consequences of the study; evidence of an uncooperative attitude; inability to attend follow up visits

DIAGNOSTIC CRITERIA: ? 
InterventionsNUMBER OF STUDY CENTRES: 57

COUNTRY/ LOCATION: Europe, South Africa

SETTING: ?

INTERVENTION (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): glargine once daily subcutaneously at bedtime + previous oral antihyperglycaemic agents continued

CONTROL (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): NPH once daily subcutaneously at bedtime + previous oral antihyperglycaemic agents continued

TREATMENT BEFORE STUDY: oral therapy with SU alone or in combination with acarbose, metformin, or metformin alone, or insulin once daily plus oral antihyperglycaemic drugs

TITRATION PERIOD: as needed according to self monitored FPG (optimal dose was defined by an FPG target of 6.66 mol/L over at least 2-4 days without nocturnal hypoglycaemia) 
OutcomesPRIMARY OUTCOME Change in HbA1c from baseline to endpoint

SECONDARY OUTCOME FPG; FBG; FBG variability; 24 hour blood glucose;

ADDITIONAL PUBLISHED OUTCOMES. hypoglycaemia: symptomatic, severe, nocturnal; adverse events; E. coli and insulin antibodies; insulin dose; body weight; safety parameters TIMING OF

PUBLISHED OUTCOMES: 52 weeks 
NotesSTATED AIM OF STUDY: to compare the effects of insulin glargine and NPH human insulin on glycated haemoglobin values, fasting plasma glucose and FBG levels, the blood glucose profile, hypoglycaemia, and safety for a treatment period of 52 weeks in patients with Type 2 diabetes. In regard to in- and exclusion criteria information from the present paper are scarce. Most of the information is available only from the paper by H. Yki-Järvinen which reports on the insulin naive subgroup. According to the FDA report and the publication by Yki-Järvinen eye examinations and fundoscopy were done. No results concerning retinopathy are presented in the papers at hand. 
Allocation concealmentA - Adequate 
StudyRiddle 2003 
MethodsDURATION OF INTERVENTION: 24 weeks

RUN-IN PERIOD: 4 weeks; treatment ?

LANGUAGE OF PUBLICATION: English 
ParticipantsWHO PARTCIPATED: patients with type 2 diabetes mellitus

INCLUSION CRITERIA: men or women; age 30 to 70 years; stable dose of one or two oral antihyperglycaemic agents (SU, metformin, glitazone) for >= 3 months; BMI 26 to 40 kg/m2; HbA1c 7.5% to 10.0%; FPG >= 7.8 mmol/L

EXCLUSION CRITERIA: prior use of insulin (except for gestational diabetes < 1 week); current use of alpha-glucosidase inhibitor or rapid-acting insulin secretagogues; use of other agents affecting glycaemic control; history of ketoacidosis or inability to recognise hypoglycaemia; history of drug or alcohol abuse; serum alanine or aspartate aminotransferase more than twofold above upper limit; serum creatinine => 1,5mg/dL (m) or 1,4mg/dL (f); positive test for GAD antibody; fasting plasma C-peptide <= 0.25 pmol/mL

DIAGNOSTIC CRITERIA: ? 
InterventionsNUMBER OF STUDY CENTRES: 80

COUNTRY/ LOCATION: US, Canada

SETTING: ?

INTERVENTION (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): glargine once daily subcutaneously at bedtime + oral antihyperglycaemic agents (SU, metformin, glitazones) continued at pre-study dosages

CONTROL (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): NPH once daily subcutaneously at bedtime + oral antihyperglycaemic agents (SU, metformin, glitazones) continued at pre-study dosages

TREATMENT BEFORE STUDY: one or two oral antihyperglycaemic agents (SU, metformin, pioglitazone, rosiglitazone)

TITRATION PERIOD: as needed to achieve target FPG <= 5.6 mmol/L (predefined algorithm) 
OutcomesPRIMARY OUTCOME
percentage of subjects achieving HbA1c <= 7.0% without a single instance of symptomatic nocturnal hypoglycaemia confirmed by plasma-referenced glucose <= 4 mmol/L or meeting criteria for severe hypoglycaemia or both

SECONDARY OUTCOME
changes from baseline for HbA1c, FPG and weight; percentage of subjects achieving HbA1c <= 7.0% or FPG <= 5.6 mmolL independent of occurrence of hypoglycaemia; subjects achieving FPG <= 5.6 mmol/L without confirmed hypoglycaemia; with-in subject variability between seven sequential fasting glucose measures; rates of symptomatic hypoglycaemia including unconfirmed, confirmed and severe hypoglycaemia;

ADDITIONAL PUBLISHED OUTCOMES.
N

TIMING OF PUBLISHED OUTCOMES:
24 weeks 
NotesSTATED AIM OF STUDY: to compare the abilities of glargine and NPH to reduce HbA1c to 7% when added to ongoing oral therapy and the hypoglycaemia accompanying this effort using a simple algorithm for insulin dosage titration seeking a FPG target of 5.6 mmol/L 
Allocation concealmentA - Adequate 
StudyRosenstock 2001 
MethodsDURATION OF INTERVENTION: 28 weeks

RUN-IN PERIOD: N LANGUAGE OF

PUBLICATION: English 
ParticipantsWHO PARTCIPATED: patients with type 2 diabetes mellitus

INCLUSION CRITERIA: men or women; age 40 to 80 years; insulin treatment for >= 3 months; BMI < 40 kg/m2; HbA1c 7.0 to 12.0%;

EXCLUSION CRITERIA: OAD treatment within 3 months prior to study inclusion; history of drug or alcohol abuse; significant hepatic or renal impairment

DIAGNOSTIC CRITERIA: ? 
InterventionsNUMBER OF STUDY CENTRES: 59

COUNTRY/ LOCATION: North America

SETTING: ?

INTERVENTION (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): glargine once daily subcutaneously at bedtime + pre-meal regular insulin

CONTROL (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): NPH once at bedtime or twice daily in the morning or at bedtime subcutaneously + pre-meal regular insulin

TREATMENT BEFORE STUDY: insulin

TITRATION PERIOD: as needed to achieve target FPG 4.4 to 7.8 mmol/L (the evening dose of the basal insulin was increased if FPG was >= 10 mmol/L on three consecutive measurements unless nocturnal hypoglycaemia occurred; pre-meal insulin target: pre-meal blood glucose 4.4 to 7.8 mmol/L and bedtime blood glucose 6.7 to 10.0 mmol/L 
OutcomesPRIMARY OUTCOME: change of HbA1c from baseline to end point

SECONDARY OUTCOME: changes from baseline for FBG at weeks 8, 20, 28, and at study end point (mean self monitored blood glucose values on 7 consecutive days before study visits); hypoglycaemia

ADDITIONAL PUBLISHED OUTCOMES: insulin doses; adverse events; insulin antibody levels; body weight TIMING OF

PUBLISHED OUTCOMES: 28 weeks 
NotesSTATED AIM OF STUDY: to compare the safety and effectiveness of once daily insulin glargine with once or twice daily NPH insulin in patients who were not taking oral agents and who had previously received basal insulin with or without regular insulin for postprandial glycaemic control According to the EMEA report :"...additional antidiabetic treatment was provided by oral antidiabetic drugs." 
Allocation concealmentA - Adequate 
StudyYki-Järvinen 2006 
MethodsDURATION OF INTERVENTION: 36 weeks

RUN-IN PERIOD: 4 weeks

LANGUAGE OF PUBLICATION: English 
ParticipantsWHO PARTCIPATED: poorly controlled type 2 diabetes patients on oral hypoglycaemic agents

INCLUSION CRITERIA: male or female; age 35 to 75 years; type 2 diabetes mellitus; had been treated with a stable dose of sulfonylurea (any dose) and metformin (>= 1.5 g) or with metformin alone for at least 3 months; BMI 20 to 40 kg/m2; HbA1c >= 8.0%; mean fasting plasma glucose >= 7 mmol/L (daily home glucose monitoring); fasting C-peptide >= 0.33 nmol/L (reference range 0.33 to 0.69 nmol/L)

EXCLUSION CRITERIA: other oral antihyperglycaemic agents; prior use of insulin; positive GAD antibodies; history of ketoacidosis; non-compliance with regard to daily measurements of FPG in the run in phase, abnormal safety laboratory tests; current or past history of alcohol or drug abuse; night shift-work; pregnancy; treatment with any investigational drug in the past 2 month prior start of trial; use of drugs likely to interfere with glucose control; clinically relevant major systemic disease other than diabetes; diabetic retinopathy requiring surgical (laser or other) treatment in the 3 months before or during the study

DIAGNOSTIC CRITERIA: nr 
InterventionsNUMBER OF STUDY CENTRES: 7

COUNTRY/ LOCATION: Six sites in Finland, one in UK

SETTING: nr

INTERVENTION (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): glargine (subcutaneous, individually titrated, once at bedtime) plus metformin (oral, dose unclear [abstract 2 g], frequency unclear)

CONTROL (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): NPH (subcutaneous, individually, once at bedtime) plus metformin (oral, dose unclear [abstract 2 g], frequency unclear)

TREATMENT BEFORE STUDY: oral antihyperglycaemic agents: sulfonylurea and metformin or metformin alone; with a stable dose

TITRATION PERIOD: nr 
OutcomesPRIMARY OUTCOMES: Change in HbA1c from baseline to end of study

SECONDARY OUTCOMES: diurnal glucose concentrations; symptomatic hypoglycaemia; weight; S-ALT; triglycerides; insulin doses between groups

ADDITIONAL PUBLISHED OUTCOMES. fasting plasma glucose, adverse events

TIMING OF OUTCOME MEASURES: 36 weeks 
NotesSTATED AIM OF STUDY: To compare the combination therapy insulin glargine plus metformin with NPH insulin plus metformin. 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyYokoyama 2006 
MethodsDURATION OF INTERVENTION:
6 months

RUN-IN PERIOD:
3 months

LANGUAGE OF PUBLICATION:
English 
ParticipantsWHO PARTCIPATED: intensively treated type 2 diabetes patients

INCLUSION CRITERIA: type 2 diabetes mellitus; 2 years duration of diabetes mellitus; age >= 35; negative GAD test; without any episodes of ketoacidosis; BMI <= 40 kg/m²; HbA1c <= 10%; patients had once poor glycaemic control (HbA1c ? 8%) despite optimal dose of sulfonylureas in addition to diet and exercise; for more than 1 year on basal/prandial insulin therapy using aspart / lispro at each meal and NPH at bedtime with or without any anti-diabetic oral agents

EXCLUSION CRITERIA: impaired hepatic, renal or cardiac function; recurrent major hypoglycaemia

DIAGNOSTIC CRITERIA: nr 
InterventionsNUMBER OF STUDY CENTRES: 1

COUNTRY/ LOCATION: Japan

SETTING: outpatient clinic

INTERVENTION (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): glargine at breakfast, subcutaneous (total dose should be 50% of the total daily insulin dose, once) plus mealtime aspart / lispro subcutaneous, (individually titrated, at each meal); additional treatment with oral antihyperglycaemic agents was possible (oral, dose unclear, frequency unclear)

CONTROL (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): NPH at bedtime, subcutaneous plus mealtime aspart / lispro, subcutaneous, (individually titrated, at each meal); additional treatment with oral antihyperglycaemic agents was possible (oral, dose unclear, frequency unclear)

TREATMENT BEFORE STUDY: sulfonylureas in addition to diet and exercise then having been treated for more than a year with basal-prandial insulin therapy using aspart / lispro at each meal and NPH at bedtime with or without OADs

TITRATION PERIOD: nr 
OutcomesPRIMARY OUTCOMES: HbA1c (not specified in publication)

SECONDARY OUTCOMES: total daily insulin dose; fasting and postprandial blood glucose; BMI; hypoglycaemia

ADDITIONAL PUBLISHED OUTCOMES: NA

TIMING OF OUTCOME MEASURES: 6 months 
NotesSTATED AIM OF STUDY: To investigate if increasing the dose of morning glargine up to half the total insulin requirement may lead to better glycaemic control. 
Allocation concealmentB - Unclear 

OAD: oral antihyperglycaemic drug; ?: unclear; GAD: glutamic acid decarboxylase; FBG: fasting blood glucose; nr: not reported; DTSQc: Diabetes Treatment Satisfaction Questionaire; SU: sulfonylurea; FP(B)G: fasting plasma (blood) glucose; N: no, BMI: body mass index; FDA: Food and Drug Administration; S-ALT: serum alanin aminotrasferase; EMEA: european Medicines Agency; na: not applicable



Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Cada 2005 not a randomised controlled trial 
Garber 2003 not a randomised controlled trial 
Kacerovsky-Bielesz extension study of Massi 2003 under non-randomised conditions 
Kaplan 2004 no patients with type 2 diabetes 
Krankenpflege 2004 different antihyperglycaemic co-therapy in the treatment arms 
Nakhmanovich 2001 not a randomised controlled trial 
Riddle 2006 not a randomised controlled trial 
Stoneking 2005 not a randomised controlled trial 


TABLAS ADICIONALES

Table 01 Search strategy
Search terms
Unless otherwise stated, search terms are free text terms; MeSH = Medical subject heading (MEDLINE medical index term); exp = exploded MeSH; the dollar sign ($) stands for any character(s); the question mark (?) = to substitute for one or no characters; tw = text word; pt = publication type; sh = MeSH; adj = adjacent.

1. glargin$.ti,ab,ot,tn,sh.
2. (Gly$A21 or A21Gly$ or (gly$ adj1 A21)).ti,ab,ot.
3. (Arg$B31 or B31Arg$ or (arg$ adj1 B31)).ti,ab,ot.
4. (Arg$B32 or B32Arg$ or (arg$ adj1 B32)).ti,ab,ot.
5. (HOE-901 or HOE901).ti,ab,ot,tn.
6. Lantus$.ti,ab,ot,tn.
7. (glargin$ or 160337-95-1).rn.
8. 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7
9. detemir$.ti,ab,ot,tn,sh.
10. (Lys$B29 or B29Lys$ or (lys$ adj1 B29)).ti,ab,ot.
11. (Ala$B30 or B30Ala$ or (ala$ adj1 B30)).ti,ab,ot.
12. (NN-304 or NN304).ti,ab,ot,tn.
13. Levemir$.ti,ab,ot,tn.
14. (detemir$ or 169148-63-4 or 201305-44-4 or 270588-25-5).rn.
15. 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14
16. 8 or 15
17. (insulin$ adj6 (analog$ or derivat$)).ti,ab,ot.
18. (longacting adj6 insulin$).ti,ab,ot.
19. ((long$ or delayed$ or slow$ or ultralong$) adj1 (acting or action) adj6 insulin$).ti,ab,ot.
20. ((novel or new) adj6 insulin$).ti,ab,ot.
21. 17 or 18 or 19 or 20
22. exp insulin/aa
23. exp Insulin Derivative/
24. 22 or 23
25. 21 or 24
26. exp Diabetes Mellitus/
27. diabet$.ti,ab,ot.
28. mellitu$.ti,ab,ot.
29. IDDM.ti,ab,ot.
30. MODY.ti,ab,ot.
31. NIDDM.ti,ab,ot.
32. (T1DM or T2DM or ((T1 or T2) adj1 DM)).ti,ab,ot.
33. (insulin$ depend$ or insulin?depend$ or noninsulin$ or noninsulin?depend$).ti,ab,ot.
34. ((matury or late) adj onset$ adj6 diabet$).ti,ab,ot.
35. (typ$ adj6 diabet$).ti,ab,ot.
36. 28 or 29 or 30 or 31 or 32 or 33 or 34 or 35
37. exp Diabetes Insipidus/
38. insipid$.ti,ab,ot.
39. 37 or 38
40. 26 or 36
41. 40 or (27 not (39 not 40))
42. controlled clinical trial.pt.
43. controlled clinical trials/
44. randomized controlled trial.pt.
45. randomized controlled trials/
46. random allocation/
47. cross-over studies/
48. double-blind method/
49. single-blind method/
50. 42 or 43 or 44 or 45 or 46 or 47 or 48 or 49
51. ((singl$ or doubl$ or trebl$ or tripl$) adj6 (blind$ or mask$)).ti,ab,ot.
52. ((random$ or cross-over or crossover) adj25 (trial$ or study or studies or intervention$ or investigat$ or experiment$ or design$ or method$ or group$ or evaluation or evidenc$ or data or test$ or condition$)).ti,ab,ot.
53. (random$ adj25 (cross over or crossover)).ti,ab,ot.
54. 51 or 52 or 53
55. 50 or 54
56. exp meta-analysis/
57. meta analysis.pt.
58. (metaanaly$ or meta analy$).ti,ab,ot.
59. 56 or 57 or 58
60. exp biomedical technology assessment/
61. hta.ti,ab,ot.
62. ((biomed$ or health$) adj6 technolog$ adj6 assessment$).ti,ab,ot.
63. 60 or 61 or 62
64. exp "Review Literature"/
65. ((review$ or search$) adj25 (medical databas$ or medline or pubmed or embase or cochrane or systemat$)).ti,ab,ot.
66. 64 or 65
67. addresses.pt.
68. bibliography.pt.
69. biography.pt.
70. "case reports".pt.
71. "clinical conference".pt.
72. comment.pt.
73. "conference abstract".pt.
74. "conference paper".pt.
75. congresses.pt.
76. "consensus development conference nih".pt.
77. "consensus development conference".pt.
78. dictionary.pt.
79. directory.pt.
80. editorial.pt.
81. festschrift.pt.
82. "historical article".pt.
83. interview.pt.
84. lectures.pt.
85. "legal cases".pt.
86. legislation.pt.
87. letter.pt.
88. "newspaper article".pt.
89. note.pt.
90. "patient education handout".pt.
91. "periodical index".pt.
92. "review of reported cases".pt.
93. "technical report".pt.
94. or/67-93
95. exp Animals/
96. exp animal/
97. exp animals/
98. "animal experiment".sh.
99. or/95-98
100. exp Humans/
101. exp human/
102. 100 or 101
103. 99 not 102
104. cn$.an.
105. (16 or 25) and 41
106. 55 not (94 or 103)
107. 59 or 63 or 66
108. 105 and (106 or 104)
109. 105 and 107

There were no language restrictions. 

Table 02 Baseline characteristics
CharacteristicEliaschewitz 2006Fritsche 2003Haak 2005Hermansen 2006Massi 2003Riddle 2003Rosenstock 2001Yki-Järvinen 2006Yokoyama 2006
Intervention 1 (I1) Intervention 2 (I2) Control 1 (C1) I1: subcutaneous 1 x glargine at bedtime plus 4 mg/day glimepiride in the morning
C1: subcutaneous 1 x NPH at bedtime plus 4 mg/day glimepiride in the morning 
I1: glargine in the morning + 3 mg glimepiride
I2: glargine at bedtime + 3 mg glimepiride
C1: NPH at bedtime + 3 mg glimepiride 
I1: detemir once daily subcutaneously at bedtime or detemir twice daily in the morning and at bedtime + mealtime insulin aspart
C1: NPH once daily subcutaneously at bedtime or NPH twice daily in the morning and at bedtime + mealtime insulin aspart 
I1: detemir in the morning and in the evening (within 1 h before dinner until bedtime) plus OADs (not titrated)
C1: NPH in the morning and in the evening (within 1 h before dinner until bedtime) plus OADs (not titrated) 
I1: glargine once daily subcutaneously at bedtime + previous oral antihyperglycaemic agents continued
C1: NPH once daily subcutaneously at bedtime + previous oral antihyperglycaemic agents continued 
I1: subcutaneous glargine once at bedtime plus oral antihyperglycaemic agents (one or two of SU, metformin, glitazones) continued at prestudy dosages C1: subcutaneous NPH once at bedtime plus oral antihyperglycaemic agents (one or two of SU, metformin, glitazones) continued at prestudy dosages I1: glargine once daily subcutaneously at bedtime + premeal regular insulin C1: NPH once at bedtime or twice daily in the morning and at bedtime subcutaneously + premeal regular insulin I1: glargine once at bedtime plus metformin
C1: NPH once at bedtime plus metformin 
I1: glargine in the morning plus aspart / lispro at each meal with or without OADs
C1: NPH at bedtime plus aspart / lispro at each meal with or without OADs 
[n] (I1/ I2 / C1 / total) I1: 231
C1: 250 
I1: 237
I2: 229
C1: 234 total: 700 
I1: 341
C1: 164
total: 505 
I1: 237
C1: 238 
I1: 293
C1:285
Total: 578 
I1: 372
C1: 392
Total: 764 
I1: 259
C1: 259
Total: 518 
I1: 61
C1: 49 
I1: 31
C1: 31 
Sex [n,%] (I1/ I2 / C1 / total) I1: 99, 43%
C1: 95, 38% 
m - I1: 122 / I2: 132 / C1: 119
f - I1: 114 / I2: 95 / C1: 113 
m - I1: 165 / C1: 93
f - I1: 176 / C1: 71 
I1: 117, 49%
C1: 135, 57% 
m - I1: 53% / C1: 54%
f - I1: 47%/ C1: 46% 
m - I1: 55% / C1: 56%
f - I1: 45% / C1: 44% 
m - I1: 150, 58% / C1: 161, 62%
f - I1: 109, 42% / C1: 98, 38% 
I1: 38, 62%
C1: 32, 65% 
I1: 15, 48%
C1: 19, 61% 
Age, y [mean, SD] (I1/ I2 / C1 /total) I1: 56 (10)
C: 57 (10) 
I1: 61 (9)
I2: 60 (9)
C1: 62 (9)
total: nr 
I1: 61 (8.7)
C1: 60 (8.4)
total: nr 
I1: 61 (9)
C1: 60 (9) 
I1: 60 (9.3)
C1: 59 (9.1)
total: 60 (9.2) 
I1: 55 (9.5)
C1: 56 (8.9)
total: nr 
I1: 60 (9.7)
C1: 59 (9.9)
total: nr 
I1: 56 (1 SE)
C1: 57 (1 SE) 
I1: 61 (13) C1: 62 (10) 
Ethnic groups (I1/ I2 / C1 / total) Caucasian - I1: 101, 43.7% / C1: 121, 48.4%
Black - I1: 12, 5.2% / C1: 7, 2.8% Asian/Oriental - I1: 3, 1.3% / C1: 0, 0.0%
Multiracial - I1: 100, 43.3% / C1: 108, 43.2%
Hispanic - I1: 15, 6.5% / C1: 13, 5.2%
Other - I1: 0, 0.0% / C1: 1, 0.4% 
nr Caucasian - I1: 338 / C1: 162 Asian - I1: 3 / C1: 2 White - I1: 232, 97.8% / C1: 237, 99.6% Black - I1: 1, 0.4% / C1: 0, 0.0%
Asian - I1: 4, 1.7% / C1: 0, 0.0%
Other - I1: 0, 0.0% / C1: 1, 0.4% 
nr Caucasian - I1: 84% / C1: 83%
Black - I1: 11% / C1: 13%
Asian - I1: 3% / C1: 3%
Multiracial - I1: 1% / C1: 1%
Hispanic heritage: I1: 10% / C1: 6% 
Caucasian - I1: 208, 81% / C1: 209, 81%
Black - I1: 40, 16% / C1: 36, 14% Hispanic: I1: 22, 9% / C1: 22, 9% 
nr nr 
Duration of disease, y [mean, SD] (I1/ I2 / C1 /total) I1: 10 (6.4)
C1: 11 (6.4) 
I1: 9 (0-38) [range]
I2: 8 (1-51) [range]
C1: 9 (1-39) [range] 
I1: 13 (7.4)
C1: 14 (8.0) 
I1: 10 (6.6)
C1: 10 (6.2) 
I1: 10 (6.2)
C1: 11 (6.0) 
I1: 8 (5.6)
C1: 9 (5.6) 
I1: 13 (8.3)
C1: 14 (9.0) 
I1: 9 (1 SE)
C1: 9 (1 SE) 
I1: 14 (10)
C1: 12 (9) 
Body mass index, kg/m² [mean, SD] (I1/ I2 / C1 / total) I1: 27.3 (3.7)
C1: 27.2 (4.0) 
I1: 28.6 (4.5)
I2: 28.7 (3.9)
C1: 28.9 (3.9) 
I1: 30.1 (5.0)
C1: 31.1 (5.8) 
I1: 28.9 (3.6)
C1: 29.0 (3.6) 
I1: 29.3 (4.3)
C1: 28.8 (4.3)
Total: 29.1 (4.3) 
I1: 32.5 (4.6)
C1: 32.2 (4.8) 
I1: 30.7 (5.0)
C1: 30.4 (5.1) 
I1: 31.3 (0.7 SE)
C1: 32.0 (0.8 SE) 
I1: 26.4 (4.5)
C1: 26.1 (3.2) 
Pharmaco-naive patients [n,%] (I1/ I2 / C1 / total) I1: 0, 0%
C1: 0, 0% 
I1: 0% I2: 0%
C1: 0%
total: 0% 
I1: 0%
C1: 0%
total: 0% 
I1: 0, 0%
C1: 0, 0% 
I1: ?
C1: ?
total: 0.2% 
I1: 0%
C1: 0%
total: 0% 
I1: 0%
C1: 0%
Total: 0% 
I1: 0, 0%
C1: 0, 0% 
I1: 0, 0%
C1: 0, 0% 
Co-morbidity (I1/ I2 / C1 / total) I1: nr
C1: nr 
CVD - I1: nr / I2: nr / C1: nr / total: 64% diabetic retinopathy - I1: nr / I2: nr / C1: nr / total: 19% neuropathy - I1: nr / I2: nr / C1: nr / total: 24% nephropathy - I1: nr / I2: nr / C1: nr / total: 6% peripheral macroangiopathy - I1: nr / I2: nr / C1: nr / total: 13% I1: nr
C1: nr 
Total: hypertension (69%) ischemic heart disease (14%) diabetic retinopathy - I1: 18% / C1: 16% / total: nr neuropathy - I1: 18% / C1: 16% / total: nr nephropathy - I1: 8% / C1: 6% / total: nr macroangiopathy - I1: 10% / C1: 10% / total: nr I1:nr
C1: nr 
retinopathy - I1: 124, 48% / C1: 147, 57% I1: ?
C1: ? 
I1: ?
C1: ? 
Co-medication (I1/ I2 / C1 / total) I1: nr
C1: nr 
ACE inhibitors - I1: nr / I2: nr / C1: nr / total: 48% lipid lowering drugs - I1: nr / I2: nr / C1: nr / total: 36% antithrombotic agents - I1: nr / I2: nr / C1: nr / total: 34% ß-blockers - I1: nr / I2: nr / C1: nr / total: 23% basal-bolus insulin - I1: 86% / C1: 88% biphasic insulin - I1: 14% / 12% metformin alone - I1: 5.9% / C1: 8.0% secretagogue alone - I1: 28.7% / C1: 26.5% acarbose alone - I1: 0% / C1: 0.4% combination therapy - I1: 65.4% / C1: 65.1% Use of OAD - 75%: SU + metformin - I1: ? / C1: ? / total 41%
SU alone - I1: ? / C1: ? / total 20% SU + acarbose - I1: ? / C1: ? / total 8% metformin alone - I1: ? / C1: ? / total 3% metformin + acarbose - I1: ? / C1: ? / total <1%
metformin + other OAD I1: ? / C1: ? / total <1%
other OADs alone - I1: ? / C1: ? / total <1%
insulin + OAD - 25%
no antihyperglycaemic therapy - <1% 
SU only - I1 11% / C1: 10% metformin only - I1: 8% / C1: 7%
SU + metformin - I1: 71%; / C1: 74% TZD only - I1: <1% / C1: <1% SU + TZD - I1: 6% / C1: 5%
metformin + TZD - I1: 3% / C1: 3% 
nr metformin dose (g/day) - I1: 2.28 (0.06 SE) / C1: 2.19 (0.05 SE) sulfonylurea (%) - I1: 79% / C1: 86% ACE inhibitor (%) - I1: 57% / C1: 55% beta-blocker or thiazide (%) - I1: 71% / C1: 63% aspart - I1: 26, 83.9% / C1: 27, 87.1% lispro - I1: 5, 16.1% / C1: 4, 12.9% glimepiride - I1: 12, 38.7% / C1: 14, 45.2% metformin - I1: 20, 64.5% / C1: 19, 61.3% 
HbA1c [mean, SD] (I1/ I2 / C1 / total) I1: 9.1% (1.0)
C1: 9.2% (0.9) 
I1: 9.1 (1.0)%
I2: 9.1 (1.0)%
C1: 9.1 (1.1)% 
I1: 7.9 (1.3)%
C1: 7.8 (1.3)% 
I1: 8.6% (0.8)
C1: 8.5% (0.8) 
I1: 9.0% (1.2)
C1: 8.9% (1.1)
total: 8.9% (1.2) 
I1: 8.6% (0.9)
C1: 8.6% (0.9) 
I1: 8.6% (1.2)
C1: 8.5% (1.2) 
I1: 9.5% (0.1 SE)
C1: 9.6% (0.1 SE) 
I1: 7.2%, 0.86
C1: 6.9%, 0.72 
Notes
m: male
f: female
OAD(s): oral antidiabetic drugs
SU: sulphonylurea
?: unclear
CVD: coronary vascular disease
TZD: thiazolidinedione
nr: not reported 
    Even though it was required for patients to be elegible for this trial to be on oral antihyperglycaemic therapy with or without insulin, the authors report that 0.2% of the included patients did not have antihyperglycaemic therapy at baseline. The reported baseline values refer to 289 patient in the glargine group and to 281 patients in the NPH group, i. e. compared with the number of randomised participants, there were 4 fewer patients in each group. Age range of included patients was 34 to 80 years, even though inclusion criteria requiered participants to be 40 to 80 years of age. baseline characteristics are given for I1: 367 and C1: 389 participants    

Table 03 Study quality
CharacteristicEliaschewitz 2006Fritsche 2003Haak 2005Hermansen 2006Massi 2003Riddle 2003Rosenstock 2001Yki-Järvinen 2006Yokoyama 2006
Intervention 1 (I1) / intervention 2 (I2) / control 1 (C1) I1: subcutaneous glargine once at bedtime plus 4 mg/day glimepiride in the morning C1: subcutaneous NPH once at bedtime plus 4 mg/day glimepiride in the morning I1: glargine in the morning + 3 mg glimepiride
I2: glargine at bedtime + 3 mg glimepiride
C1: NPH at bedtime + 3 mg glimepiride 
I1: detemir once daily subcutaneously at bedtime or detemir twice daily in the morning and at bedtime + mealtime insulin aspart C1: NPH once daily subcutaneously at bedtime or NPH twice daily in the morning and at bedtime + mealtime insulin aspart I1: detemir (twice daily) plus OAD (metformin, insulin secretagogues, alpha-glucosidase inhibitors) C1: NPH (twice daily) plus OAD (metformin, insulin secretagogues, alpha-glucosidase inhibitors) I1: glargine once daily subcutaneously at bedtime + previous oral antihyperglycaemic agents continued C1: NPH once daily subcutaneously at bedtime + previous oral antihyperglycaemic agents continued I1: subcutaneous glargine once at bedtime plus oral antihyperglycaemic agents (one or two of SU, metformin, glitazones) continued at prestudy dosages C1: subcutaneous NPH once at bedtime plus oral antihyperglycaemic agents (one or two of SU, metformin, glitazones) continued at prestudy dosages I1: glargine once daily subcutaneously at bedtime + premeal regular insulin C1: NPH once at bedtime or twice daily in the morning and at bedtime subcutaneously + premeal regular insulin I1: glargine once at bedtime plus metformin C1: NPH once at bedtime plus metformin I1: glargine in the morning plus aspart / lispro at each meal with or without OADs C1: NPH at bedtime plus aspart / lispro at each meal with or without OADs 
Randomised controlled clinical trial (RCT) 
Non-inferiority / equivalence trial equivalence trial non-inferiority trial non-inferiority trial superiority trial superiority trial 
Controlled clinical trial 
Design: parallel study, crossover, factorial RCT parallel study parallel study parallel study parallel study parallel study parallel study parallel study parallel study parallel 
Crossover study: wash-out phase NA NA NA NA NA NA NA NA NA 
Crossover study: carryover effect tested NA NA NA NA NA NA NA NA NA 
Crossover study: period effect tested NA NA NA NA NA NA NA NA NA 
Method of randomisation Computer generated randomisation list. Block randomisation within individual trial sites sequential subject numbers were paired with treatment codes, allocated at random. The schedule was prepared by centre and by pre-treatment. randomisation schedule was generated by Quintiles; approx. 1:1 ratio at each site minimisation of differences between the study groups calculated for the following variables (relative weight of each variable in parentheses): age (1x); sex (0.5x); BMI (1.5x); HbA1c (1.5x); duration of diabetes (0.5x); fasting C-peptide (1.0x); use of diuretics or beta-blocking agents (0.25x); angiotension-converting enzyme inhibitors (0.25x); previous use of a sulfonylurea (2x) 
Unit of randomisation (individuals, cluster - specify) individuals individuals individuals individuals individuals individuals 
Randomisation stratified for centres 
Randomisation ratio 1 : 1 1 : 1 : 1 2 : 1 1 : 1 1 : 1 1 : 1 1 : 1 NA 1 : 1 
Concealment of allocation Y; centralized telephone system 
Stated blinding (open; single, double, triple blind) open open open open open open open open open 
Actual blinding: participant NA NA NA NA 
Actual blinding: caregiver / treatment administrator NA NA NA NA 
Actual blinding: outcome assessor 
Actual blinding: others NA NA NA NA 
Blinding checked: participant NA NA NA NA NA NA NA NA NA 
Blinding checked: caregiver / treatment administrator NA NA NA NA NA NA NA NA NA 
Primary endpoint defined (power calculation) change in HbA1c change of Hba1c from baseline to end point; frequency of patients with hypoglycaemic episodes HbA1c after 26 weeks of treatment A1c change of HbA1c from baseline to end point percentage of subjects achieving HbA1c =<7.0% without symptomatic confirmed nocturnal hypoglycaemia change of HbA1c from baseline to end point change in HbA1c 
[n] of primary endpoint(s) ? (1) 
[n] of secondary endpoints 11 
Total [n] of endpoints 12 
Prior publication of study design 
Outcomes of prior/current publication identical NA NA NA NA NA NA 
Power calculation 
[n] participants per group calculated 199 (240 with a 20% drop-out rate) 199 (240 with a 20% drop-out rate) I1: 267 / C1: 133 198 192 375 50 (55 with a 10% drop-out rate) NA 
Non-inferiority trial: interval for equivalence specified NA NA NA 
Intention-to-treat analysis (ITT) 
Per-protocol-analysis 
ITT defined 
Analysis stratified for centres NA 
Missing data: last observation carried forward (LOCF) 
Missing data: Other methods 
LOCF defined NA NA NA NA 
[n] of screened participants (I1/ I2 / C1 / total) 918 938 Total: ? (FDA statistical report: 545) 735 Total: 687 I1: ?
C1: ?
Total: 1381 
? (EMEA report: 846) 157 
[n] of eligible participants (I1/ I2 / C1 / total) 752 Total: ? 476 Total:? I1: ?
C1: ?
Total: ? 
110 
[n] of randomised participants (I1/ I2 / C1 / total) - primary endpoint total: 528 I1: 237
I2: 229
C1: 234 Total: 700 
I1: 341
C1: 164
total: 505 (according to the FDA statistical review 506 subjects were randomised and 505 randomised and treated) 
I1: 237
C1: 239 
I1: 293
C1: 285
Total: 578 
I1: 372
C1: 392
Total: 764 
I1: 259
C1: 259
Total: 518 
I1: 61
C1: 49 
I1: 31
C1: 31 
[n] of participants finishing the study (I1/ I2 / C1 / total) I1: 218 C1: 244 total: 462 I1: ?
I2: ?
C1: ? Total: ? 
I1: 315
C1: 156
Total: 471 
I1: 227
C1: 225 
I1: 272
C1: 252
Total: 524 
I1: ?
C1: ?
Total: ? 
I1: ?
C1: ?
Total: ? 
I1: 60
C1: 48 
I1: ?
C1: ? 
[n] of participants analysed (I1/ I2 / C1 / total) I1: nr C1: nr I1: 236
I2: 227
C1: 232 Total: 695 
HbA1c - I1: 315 / C1: 155 hypoglycaemia - I1: 341 / C1: 164 I1: 237
C1: 238 
I1: ?
C1: ?
Total: ? 
I1:367
C1:389
Total: 756 
I1: ?
C1: ?
Total: ? 
I1: 60
C1: 48 
I1: ?
C1: ? 
Description of discontinuing participants 
Drop-outs (reasons explained) protocol violations - I1: 4 / C1: 3 patient wishes - I1: 4 / C1: 1 poor compliance - I1: 1 / C1: 1 lack of efficacy - I1: 1 / C1: 0 I1: ?
I2: ?
C1: ?
Total: ? 
I1: ?
C1:?
Total: ? 
nr adverse events - I1: 1.7% / C1: 2.1% wish to discontinue - I1: 1.7% / C1: ? poor compliance - I1: 0.3% / C1: 2.1% I1: ?
C1: ?
Total: ? 
I1: ?
C1: ?
Total: ? 
nr nr 
Withdrawals (reasons explained) I1: 2 C1: 0 no reason stated due to adverse events - I1: 5 / I2: 4 / C1: 7 / total: 16 other - I1: ? / I2: ? / C1: ? / total: ? adverse events - I1: 8 (2.3%) / C1: 2 (1.2%) ineffective therapy - I1: 8 (2.3%) / C1: 2 (1.2%) non-compliance with protocol- I1: 1 (0.3%) / C1: 4 (2.4%) personal reasons - I1: 6 / C1: 1 violation of inclusion criteria - I1: 2 / C1: 0 weight gain - I1: 1 / C1: 0 moved - I1: 0 / C1: 1 adverse events - I1: 3 / C1: 4 ineffective therapy - I1: 0 / C1: 1 non-compliance - I1: 1 / C1: 3 other reasons - I1: 6 / C1: 5 withdrew before receiving an insulin injection - I1: 5 / C1: 3 subject preference - I1: 15 / C1: 3 investigators discretion, poor adherence or lack of efficacy - I1: 3 / C1: 14 hypoglycaemia - I1: 1 / C1: 3 adverse events other than hypoglycaemia - I1: 6 / C1: 4 protocol violation, loss to follow-up and other reasons - I1: 6 / C1: 6 no reason reported - I1: 2 / C1: 2 subject's wish or loss to follow-up - I1: 13 / C1: 9 adverse event - I1: 9 / C1: 7 no reason reported - I1: 6 / C1: 5 adverse events - I1: 1 / C1: 1 nr 
Losses-to-follow-up (reasons explained) I1: 1
C1: 1 
I1: 1
I2: 1
C1: 0
Total: 2 
I1: ?
C1: ?
Total: ? 
nr I1: ?
C1: ?
Total: ? 
I1: ?
C1: ?
Total: ? 
nr nr 
[n] of participants who discontinued (I1/ I2 / C1 / total) I1: 13
C1: 6 
I1: 11
I2: 17
C1: 27
Total: 55 
I1: 26
C1: 9
Total: 35 
I1: 10
C1: 14 
I1: ?
C1: ?
Total: ? 
from all randomised (764) patients I1: 38/372 C1: 35/392 total: 73 I1: ?
C1: ?
Total: ? 
I1: 1
C1: 1 
I1: ?
C1: ? 
[%] discontinuation rate (I1/ I2 / C1 / total) I1: 5.6% C1: 2.4% I1: 4.6%
I2: 7.4% C1: 11.5% total: 7.9% 
I1: 7.6%
C1: 5.5% Total: 6.9% 
I1: 4.2%
C1: 5.9% 
I1: ?
C1: ?
Total: ? 
from all randomised (764) patients I1: 10.2 C1: 8.9 total: 9.6 I1: ?
C1: ?
Total: ? 
I1: 1.6%
C1: 2.0% 
I1: ?
C1: ? 
Discontinuation rate similar between groups NA 
[%] crossover between groups NA NA NA NA 
Differences [n] calculated to analysed patients N (I1: -8 / C1: +14) NA 
[n] of subgroups NA NA NA NA NA 
Subgroups: pre-defined 
Subgroups: post-hoc 
[n] of statistical comparisons ca. 13, total number unclear at least 12, total number unclear at least 13; total number unclear ca. 8, total number unclear at least 45 (including subgroups), total number unclear 24 reported in paper, total number unclear at least 16 (without subgroup analyses); total number unclear 
Adjustment for multiple outcomes / repeated measurements ?, but primary efficacy variable defined Y (Bonferroni) 
Baseline characteristics: Clinically relevant differences Slight differences regarding sex whole study population : N insulin naive patients: Y insulin pretreated patients: Y Differences regarding previous use of beta-blocker or thiazide I1: 71% C1: 63% Slight differences regarding sex 
Treatment identical (apart from intervention) higher daily mean doses of aspart in the detemir group after 26 weeks - I1: 40,2 IU/day / C1: 35.8 IU/day) ? (doses of metformin) N (only glargine group: basal insulin dose increased to 50% of total daily insulin dose) 
Timing of outcomes' measurement comparable between groups 
Compliance measured 
Other important covariates measured (specify) 
Co-morbidities measured 
Co-medications measured Y for aspart; ? for further medication 
Specific doubts about study quality No information provided about the 47 patients randomised but not treated.  inconsistencies between reported and calculated (from figures given in the paper) values for HbA1c at endpoint Inconsistencies between paper and abstracts (posters) published elsewhere There is a difference in the number of reported randomised patients (259 in each group), and the sum of the ethnically different participants (270 in the glargine group and 267 in the NPH group) There are inconsistencies regarding the HbA1c value at baseline in the table and in the text. Information regarding the dose of metformin is only provided in the abstract publication. Unclear if doses of metformin were similar between the groups. There are inconsistencies regarding the HbA1c value in the abstract and the text of the trial. Unclear how many participants received OADs at what dose, frequency and which one. 
Funding: commercial 
Funding: non-commercial 
Publication status: peer review journal 
Publication status: journal supplement 
Publication status: abstract previously published as abstract previously published as abstract 
Publication status: other 
Notes
N: no
Y: yes
OAD(s): oral antidiabetic drugs
SU: sulphonylurea
?: unclear
NA: not applicable
FPG: fasting plasma glucose
FBG: fasting blood glucose 
  the authors state that the study had 85% power to detect an average difference of 0.4% in HBA1c between treatment groups; a per protocol analyses is presented in the FDA medical report;  ITT population was defined as all persons randomised and treated and having both a pretreatment and on-treatment value. The authors also state that the size of this population was different for each variable but no figures are given for the actual patients included in the different analyses. (Patients randomized and treated - I1: 289 / C1: 281). The ITT population was used to perform analyses of HbA1c, FPG, FBG and 24 hour blood glucose profiles. The safety population included all 570 randomized and treated patients. It remains unclear what parameters (hypoglycaemia) were analysed based on this population. There is no statement concerning sponsorship in the paper by Massi. Yki-Järvinen in her paper on the results for the insulin naive patients informs us that the study was commercially sponsored. The reported discontinuation rate (I1: 9.0% / C1: 8.2%) is based on the ITT population and does not include patients who were randomised but did not receive study medication. Percentages of discontinuation rate in this table were calculated based on all randomized patients. According to the EMEA report a centralised, computerised telephone randomisation was used. A higher percentage of patients in the NPH group had retinopathy at baseline. There are inconsistencies regarding the HbA1c value at baseline in the table and in the text.  

Table 04 Primary outcomes
CharacteristicEliaschewitz 2006Fritsche 2003Haak 2005Hermansen 2006Massi 2003Riddle 2003Rosenstock 2001Yki-Järvinen 2006Yokoyama 2006
Intervention 1 (I1) Intervention 2 (I2) Control 1 (C1) I1: glargine plus glimepiride
C1: NPH plus glimepiride 
I1: glargine in the morning + 3 mg glimepiride
I2: glargine at bedtime + 3 mg glimepiride
C1: NPH at bedtime + 3mg glimepiride 
I1: detemir once daily subcutaneously at bedtime or detemir twice daily in the morning and at bedtime + mealtime insulin aspart C1: NPH once daily subcutaneously at bedtime or NPH twice daily in the morning and at bedtime + mealtime insulin aspart I1: detemir (twice daily) plus OAD (metformin, insulin secretagogues, alpha-glucosidase inhibitors) C1: NPH (twice daily) plus OAD (metformin, insulin secretagogues, alpha-glucosidase inhibitors) I1: glargine once daily subcutaneously at bedtime + previous oral antihyperglycaemic agents continued C1: NPH once daily subcutaneously at bedtime + previous oral antihyperglycaemic agents continued I1: subcutaneous glargine once at bedtime plus oral antihyperglycaemic agents (one or two of SU, metformin, glitazones) continued at prestudy dosages C1: subcutaneous NPH once at bedtime plus oral antihyperglycaemic agents (one or two of SU, metformin, glitazones) continued at prestudy dosages I1: glargine once daily subcutaneously at bedtime + premeal regular insulin C1: NPH once at bedtime or twice daily in the morning and at bedtime subcutaneously + premeal regular insulin I1: glargine once at bedtime plus metformin C1: NPH once at bedtime plus metformin I1: glargine in the morning plus aspart / lispro at each meal with or without OADs
C1: NPH at bedtime plus aspart / lispro at each meal with or without OADs 
Number (%) of symptomatic hypoglycaemia patients with episodes I1: 122 (52.8%)
C1: 157 (62.8%)
p = 0.042
RR = 1.27 (95%CI 1.03 to 1.57) 
patients with episodes I1: 133 (56%)
I2: 98 (43%)
C1: 135 (58%)
p = 0.001 (I2 vs. C1) 
patients with episodes I1: 124 (52%) C1: 160 (67%) episodes I1: 519 C1: 923 patients with episodes I1: 35% C1: 41%
P = ns 
Episodes per patient / year I1: 13.9
C1: 17.7
P < 0.02 
I1: 159, 61.4% [patients] C1: 173, 66.8% [patients] Episodes per patient / year: not confirmed I1: 5.4 C1: 8.0 p = 0.12
confirmed I1: 5.0 C1: 7.7
ns 
I1: ?
C1:? 
Number (%) of overall hypoglycaemia I1: nr
C1: nr 
patients with episodes I1: 175 (74%)
I2: 155 (68%) C1: 173 (75%) 
patients with episodes I1: 171 (50.1%)
C1: 95 (57.9%) episodes
I1: 1507 C1: 962 
patients with episodes I1: 151 (64%) C1: 191 (80%) episodes I1: 908
C1: 1688 
I1: ?
C1: ? 
Episodes per patient / month
I1: 0.78 (95% CI 0.63 to 0.96)
C1: 0.79 (95% CI 0.63 to 0.99) 
Number (%) of severe hypoglycaemia patients with severe symptomatic episodes I1: 6 (2.6%)
C1: 11 (4.4%) p = 0.303 RR=1.02 (95%CI 0.99 to 1.05) 
patients with episodes I1: 5 (2.1%)
I2: 4 (1.8%)
C1: 6 (2.6%) 
patients with episodes I1: 6 (1.8%); C1: 3 (1.8%) episodes I1: 7; C1: 8 patients with episodes I1: 1 (<1%); C1: 6 (3%) episodes I1: 1; C1: 8 patients with episodes
I1: nr (1.7%)
C1: nr (1.1%) 
I1: 9 [patients with events]; 14 [events]
C1: 7 [patients with events]; 9 [events] ns 
I1: 1, 0.4%
C1: 6, 2.3% P = 0.0581 
I1: 0
C1: 0 
I1: 0
C1: 0 
Number (%) of nocturnal hypoglycaemia patients with confirmed nocturnal episodes I1: 39 (16.9%)
C1: 75 (30.0%) p<0.010 RR=1.19 (95%CI 1.07 to 1.31) 
patients with episodes
I1: 39 (17%)
I2: 52 (23%)
C1: 89 (38%) p < 0.001 (I1/I2 vs. C1) 
patients with episodes I1: 59 (17.3%); C1: 46 (28.0%) episodes I1: 201; C1: 112 patients with episodes I1: 71 (30%) C1: 112 (47%) episodes I1: 160 C1: 349 patients with episodes
I1: nr (12%)
C1: nr (24%)
P = 0.0002 
I1: 4.0 [events/patient/year]
C1: 6.9[events/patient/year] P<0.001 
I1: 81, 31.3% [patients with episode]
C1: 104, 40.2% [patients with episode] P = 0.0160 
I1: ?
C1: ? 
few episodes of nocturnal hypoglycaemia in either group 
HbA1c % Change in HbA1c from baseline to end of study [mean, SD] PP-population: I1: -1.38 (1.32 SD) C1: -1.44 (1.33 SD) adjusted mean difference: -0.047 (90% CI -0.232 to 0.138) full analysis population: adjusted mean difference: -0.029 (90% CI -0.210 to 0.153); p=0.8 HbA1c at 24 weeks - [mean, SD] I1: 7.8 (1,2) I2: 8.1 (1,3) C1: 8.3 (1,3) P = ? baseline to end of study - I1: -1.24 I2: -0.96 C1: -0.84 p(I1/CI) 0.0002 p(I2/C1) > 0.2 percentage of patients achieving HbA1c ? 7.5% - I1: 43% I2: 34% C1:33% p(I1/CI) 0.017 p(I2/C1) > 0.2 HbA1c at 26 weeks - I1: 7.6 (0.1 SE) [n = 315] C1: 7.5 (0.1 SE) [n = 155] ?: 0.16; 95%CI (0.003-0.312) ? baseline to end of study - I1: -0.2; p = 0.004 C1: -0.4; p = 0.0001 A1c (baseline, country-, and OAD adjusted means) [mean, SE?] I1: 6.58% (0.06 SE?) (n = 230) C1: 6.46% (0.06 SE?) (n=232) mean difference: 0.13 (95% CI 0.00 to 0.25) change of HbA1c from baseline to endpoint
I1: -0.46% C1: -0.38% P = 0.415 by week 52 I1: -0.41%
C1: -0.32% 
HbA1c at 24 weeks - I1: 7.0 C1: 7.0 -0.03% (-0.13 to 0.08) ? baseline to end of study - I1: -1.65 C1: -1.59 percentage of patients achieving HbA1c ?7% without nocturnal hypoglycaemia - I1: 33% C1: 27% p<0.05 change of Hba1c from baseline to end point
I1: -0.41%
C1: -0.59% 95% CI (0.00 - 0.35) 
HbA1c at baseline and end of study [mean, SE] I1: baseline - 9.13%, (0.15 SE) end of study - 7.14%, (0.12 SE) C1: baseline - 9.26%, (0.15 SE) end of study - 7.16%, (0.14 SE) HbA1c at 6 month
I1: 6.6%
C1: 7.0%
P = 0.007, adjusted mean change between-treatment difference 0.5% (95%CI 0.1 to 0.8) 
Notes
OAD(s): oral antidiabetic drugs
SU: sulphonylurea
?: unclear
PP: per protocol
ITT: intention to treat 
Full analysis population included all randomised patients who received at least one dose of the study medication and had at least one efficacy value recorded during treatment phase.  insulin detemir was considered non-inferior because the upper limit of the 95% CI was < 0.4% for the difference in HbA1c at the end of study; results of a per protocol-analysis are reported in the FDA medical report - I1: 7.6% (n=297) / C1: 7.4% (n=147)  The reported results are based on an ITT population, which is defined as all subjects randomised and treated and having both a pretreatment and an on-treatment value. The size of the ITT population was different for each variable. Patients with missing baseline values or no value during treatment were excluded from analyses. Unfortunately it remains unclear how many patients were considered in the analyses of the variables of interest. It remains unclear why there are different values for change of HbA1c reported.   The baseline values for HbA1c given for the ITT groups in Table 1 (I1: 9.5%, C1: 9.6%) differ from the later reported baseline values (I1: 9.13%, C1: 9.26%)  

Table 05 Secondary outcomes
CharacteristicEliaschewitz 2006Fritsche, 2003Haak, 2005Hermansen 2006Massi, 2003Riddle, 2003Rosenstock, 2001Yki-Järvinen 2006Yokoyama 2006
Intervention 1 (I1) Intervention 2 (I2) Control 1 (C1) I1: glargine plus glimepiride
C1: NPH plus glimepiride 
I1: glargine in the morning + 3 mg glimepiride
I2: glargine at bedtime + 3 mg glimepiride
C1: NPH at bedtime + 3 mg glimepiride 
I1: detemir once daily subcutaneously at bedtime or detemir twice daily in the morning and at bedtime + mealtime insulin aspart C1: NPH once daily subcutaneously at bedtime or NPH twice daily in the morning and at bedtime + mealtime insulin aspart I1: detemir (twice daily) plus OAD (metformin, insulin secretagogues, alpha-glucosidase inhibitors) C1: NPH (twice daily) plus OAD (metformin, insulin secretagogues, alpha-glucosidase inhibitors) I1: glargine once daily subcutaneously at bedtime + previous oral antihyperglycaemic agents continued C1: NPH once daily subcutaneously at bedtime + previous oral antihyperglycaemic agents continued I1: subcutaneous glargine once at bedtime plus oral antihyperglycaemic agents (one or two of SU, metformin, glitazones) continued at prestudy dosages C1: subcutaneous NPH once at bedtime plus oral antihyperglycaemic agents (one or two of SU, metformin, glitazones) continued at prestudy dosages I1: glargine once daily subcutaneously at bedtime + premeal regular insulin C1: NPH once at bedtime or twice daily in the morning and at bedtime subcutaneously + premeal regular insulin I1: glargine once at bedtime plus metformin C1: NPH once at bedtime plus metformin I1: glargine in the morning plus aspart / lispro at each meal with or without OADs C1: NPH at bedtime plus aspart / lispro at each meal with or without OADs 
Mortality (total, diabetes specific and cardiovascular) I1: 0
C1: 0 
I1: 0
I2: 2
C1: 1 
I1: 1
C1: 0 
I1: ?
C1: ? 
I1: 1
C1: 5 or 6 or 7 Total: 7 or 8 
I1: ?
C1: ? 
I1: ?
C1: ? 
I1: ?
C1: ? 
I1: ?
C1: ? 
Cardiovascular morbidity (e.g. myocardial infarction, stroke, heart failure, etc) not investigated nr myocardial infarction I1: 0 (0%) / C1: 1 (0.6%) angina pectoris I1: 1 (0.3%) / C1: 1 (0.6%) coronary artery disorder I1: 2 (0.6%) / C1: 0 (0%) myocardial ischaemia I1: 0 (0%) / C1: 1 (0.6%) sudden death I1: 1 (0.3%) / C1: 0 (0%) cerebrovascular I1: 1 (0.3%) / C1: 1 (0.6%) brain haemorrhage I1: 1 (0.3%) / C1: 0 (0%) peripheral ischaemia I1: 1 (0.3%) / C1: 0 (0%) not investigated ?; nr C1: cardiac failure reported as an adverse event not investigated 
Diabetic late complications: renal failure, amputation, blindness or worsening of retinopathy not investigated nr retinal detachment I1: 1 (0.3%) / C1: 0 (0%) retinal edema I1: 0 (0%) / C1: 1 (0.6%) retinal disorder I1: 20 (5.9%) / C1: 10 (6.1%) neuropathy I1: 0 (0%) / C1: 1 (0.6%) not investigated ?; nr not investigated not investigated 
Quality of life measured with a validated instrument treatment satisfaction (DTSQc): I1: +4.0 to 16.6 (2.6 SD) C1: +3.5 to 16.0 (3.3 SD) P < 0.02; full analysis population nr not investigated not investigated not investigated 
Adverse events see adverse events see adverse events see adverse events see adverse events see adverse events see adverse events see adverse events see adverse events see adverse events 
Costs not reported nr not investigated nr not investigated not investigated 
Notes
OAD(s): oral antidiabetic drugs
SU: sulphonylurea ?: unclear
nr: not reported 
even though investigated, costs in respect to time lost from work or from normal activities due to diabetes illness were not reported   the publication does not clarify that values are means and numbers following SE      

Table 06 Adverse events
CharacteristicEliaschewitz 2006Fritsche, 2003Haak, 2005Hermansen 2006Massi, 2003Riddle, 2003Rosenstock, 2001Yki-Järvinen 2006Yokoyama 2006
Intervention 1 (I1) Intervention 2 (I2) Control 1 (C1) I1: glargine plus glimepiride C1: NPH plus glimepiride I1: glargine in the morning + 3 mg glimepiride I2: glargine at bedtime + 3 mg glimepiride
C1: NPH at bedtime + 3 mg glimepiride 
I1: detemir once daily subcutaneously at bedtime or detemir twice daily in the morning and at bedtime + mealtime insulin aspart C1: NPH once daily subcutaneously at bedtime or NPH twice daily in the morning and at bedtime + mealtime insulin aspart I1: detemir (twice daily) plus OAD (metformin, insulin secretagogues, alpha-glucosidase inhibitors)
C1: NPH (twice daily) plus OAD (metformin, insulin secretagogues, alpha-glucosidase inhibitors) 
I1: glargine once daily subcutaneously at bedtime + previous oral antihyperglycaemic agents continued
C1: NPH once daily subcutaneously at bedtime + previous oral antihyperglycaemic agents continued 
I1: subcutaneous glargine once at bedtime plus oral antihyperglycaemic agents (one or two of SU, metformin, glitazones) continued at prestudy dosages C1: subcutaneous NPH once at bedtime plus oral antihyperglycaemic agents (one or two of SU, metformin, glitazones) continued at prestudy dosages I1: glargine once daily subcutaneously at bedtime + premeal regular insulin C1: NPH once at bedtime or twice daily in the morning and at bedtime subcutaneously + premeal regular insulin I1: glargine once at bedtime plus metformin C1: NPH once at bedtime plus metformin I1: glargine in the morning plus aspart / lispro at each meal with or without OADs C1: NPH at bedtime plus aspart / lispro at each meal with or without OADs 
[n] of participants who died I1: 0
C1: 0 
I1: 0
I2: 2
C1: 1 
I1: 1
C1: 0 
I1: ?
C1: ? 
I1: 1
C1: 5 or 6 or 7 Total: 7 or 8 
I1: ?
C1: ? 
I1: ?
C1: ? 
I1: ?
C1: ? 
I1: ?
C1: ? 
[n] adverse events (I1/ I2 / C1 / total) I1: 137
C1: 150 
I1: 403
I2: 414
C1: 423
P ? ("similar") 
I1: 213 [patients with events]
C1: 103 [patients with events] 
I1: ?
C1: ? 
I1: 185 [patients with events]
C1: 193 [patients with events]
Total: 378 [patients with events] 
nr treatment-related adverse events - I1: 27 / C1: 20 [patients with events] I1: 33 [patients with events]
C1: 24 [patients with events] 
I1: ?
C1:? 
[%] adverse events (I1/ I2 / C1 / total) I1: 59% [patients with events]
C1: 60% [patients with events] 
nr I1: 62% [patients with events]
C1: 63% [patients with events] 
I1: ?
C1: ? 
adverse events: I1: 65% / C1: 69% [patients with events] events potentially related to study medication: I1: 5.5% / C1: 7.5% [patients with events] patients with injection site reactions: - I1: 3.1 % / C1: 3.9% [patients with events] nr treatment-related adverse events - I1: 10.4% / C1: 7.7% [patients with events] I1: 54% [patients with events]
C1: 49% [patients with events] 
I1: ?
C1:? 
[n] serious adverse events (I1/ I2 / C1 / total) I1: 10
C1: 10 
nr I1: 22 [patients with events]
C1:16 [patients with events] 
I1: ?
C1: ? 
nr I1: 1 [patients with events] C1: 4 [patients with events] I1: ?
C1:? 
[%] serious adverse events (I1/ I2 / C1 / total) I1: 4.3%
C1: 4.0% 
nr I1: 6.5%
C1: 9.8% 
I1: ?
C1: ? 
nr I1: 1.6% [patients with events]
C1: 8.2% [patients with events] 
I1: ?
C1:? 
[n] drop-outs due to adverse events (I1/ I2 / C1 / total) I1: 2
C1: 0 total: 2 
hypoglycaemic events - NA other events - NA overall events - I1: 5/236 ; I2: 4/227 ; C1: 7/232 ; Total: 16/695 ; P = ? ("similar") I1: 8
C1: 1
Total: 9 
I1: 3
C1: 4
Total: 7 
I1: 5 C1: ? FDR report - I1: 5 / C1: 7 hypoglycaemic events - I1: 1 / C1:3 / Total: 4 other events - I1: 6 / C1:4 / Total: 10 overall events - NA I1: 9 C1: 7 total: 16 I1: 1
C1: 1
Total: 2 
I1: ?
C1:? 
[%] drop-outs due to adverse events (I1/ I2 / C1 / total) I1: 0.9%
C1: 0.0% total: 0.4% 
hypoglycaemic events - NA other events - NA overall events - I1: 2.1 ; I2: 1.8 ; C1: 3.0 ; Total: 2.3 ; p=? ("similar") I1: 2.3%
C1: 0.6% 
I1: 1.3% C1: 1.7% I1: 1.7% / C1: 2.1% hypoglycaemic events - I1: 0.3%; C1: 0.8% ; Total: 0.5% other events - I1: 1.6% ; C1:1.0 ; Total: 1.3% overall events - NA I1: 3.5%
C1:2.7%
Total: nr 
drop-outs due to serious adverse events I1: 1.6% C1: 2.0% I1: ?
C1:? 
Notes
OAD(s): oral antidiabetic drugs
SU: sulphonylurea
?: unclear
nr: not reported 
The safety analysis population included all randomised patients who received at least one dose of study medication.   Adverse event profiles were similar between the groups. The only between treatment difference with a probable relation to trial medication concerned injection site reports: I1: 13 [patients], 14 [events] C1: 6 [patients], 6 [events] Different statements are made in this paper concerning the participants who died during the study. In the paragraph describing the patient flow it is noted that 1 patient in the glargine group and 5 patients in the NPH group died and an additional 2 patients in the NPH group after discontinuing the study medication. In the results section in the safety paragraph the authors state that 7 deaths, 1 in the glargine group and 6 in the NPH group occurred.   98% for I1 and 93% for C1 of the confirmed symptomatic hypoglycaemia were nocturnal  

Table 07 Definition of hypoglycaemia in study or as reported
HypoglycaemiaEliaschewitz 2006Fritsche, 2003Haak, 2005Hermansen 2006Massi, 2003Riddle, 2003Rosenstock, 2001Yki-Järvinen 2006Bias
severe requirement of assistance from another person and blood glucose < 2.8 mmol/L or prompt recovery after oral carbohydrate, i.v. glucose or glucagon administration symptoms and requirement of assistance from another person and blood glucose < 2.8 mmol/L or prompt recovery after oral carbohydrate, i.v. glucose or glucagon administration requirement of assistance from another person requirement of assistance from another person symptoms and requirement of assistance from another person and blood glucose < 2.8 mmol/L or prompt recovery after oral carbohydrate, i.v. glucose or glucagon administration symptoms and requirement of assistance from another person and blood glucose < 3.1 mmol/L or prompt recovery after oral carbohydrate, i.v. glucose or glucagon administration symptoms and requirement of assistance from another person and blood glucose < 2.0 mmol/L or prompt recovery after oral carbohydrate, i.v. glucose or glucagon administration symptoms and requirement of assistance from another person and blood glucose < 3.1 mmol/L or prompt recovery after oral carbohydrate, i.v. glucose or glucagon administration possible 
symptomatic symptoms or blood glucose measurement or both symptoms or blood glucose measurement or both symptoms or blood glucose measurement or both symptoms or blood glucose measurement or both symptoms or blood glucose measurement or both symptoms or blood glucose measurement or both possible 
overall symptoms or blood glucose measurement or blood glucose < 2.8 mmol/L or both  possible / unclear 
nocturnal while asleep between bedtime and getting up in the morning while asleep, between bedtime after the evening injection and before the patient awakes in the morning 23:00 - 06:00 23:00 - 06:00 while asleep, between the insulin injection in the evening and before the insulin injection in the morning or before blood glucose measurement in the morning between the insulin injection in the evening and breakfast or OAD in the morning while asleep, between the insulin injection in the evening and the insulin injection or blood glucose measurement in the morning possible 
 Notes
OAD: oral antidiabetic drugs 
        


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Eliaschewitz 2006{Solo datos publicados}
Eliaschewitz FG, Calvo C, Valbuena H, Ruiz M, Aschner P, Villena J, et al. Therapy in type 2 diabetes: insulin glargine vs. NPH insulin both in combination with glimepiride. Archives of Medical Research 2006;37(4):495-501.

Fritsche 2003{Solo datos publicados}
Fritsche A, Schweitzer MA, Haring HU. Glimepiride combined with morning insulin glargine, bedtime neutral protamine hagedorn insulin, or bedtime insulin glargine in patients with type 2 diabetes. A randomized, controlled trial.[see comment]. Annals of internal medicine 2003;138(12):952-9.

Haak 2005{Solo datos publicados}
Haak T, Tiengo A, Draeger E, Suntum M, Waldhausl W. Lower within-subject variability of fasting blood glucose and reduced weight gain with insulin detemir compared to NPH insulin in patients with type 2 diabetes. Diabetes, obesity & metabolism 2005;7(1):56-64.

Hermansen 2006{Solo datos publicados}
Hermansen K, Davies M, Derezinski T, Martinez RG, Clauson P, Home P. A 26-week, randomized, parallel, treat-to-target trial comparing insulin detemir with NPH insulin as add-on therapy to oral glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetes care 2006;29(6):1269-74.

Massi 2003{Solo datos publicados}
Massi BM, Humburg E, Dressler A, Ziemen M. A one-year, randomised, multicentre trial comparing insulin glargine with NPH insulin in combination with oral agents in patients with type 2 diabetes. Hormone & Metabolic Research 2003;35(3):189-96.

Yki-Jarvinen H, Dressler A, Ziemen M. Less nocturnal hypoglycemia and better post-dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes. HOE 901/3002 Study Group. Diabetes care 2000;23(8):1130-6.

Riddle 2003{Solo datos publicados}
Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J, Insulin G. The treat-to-target trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes care 2003;26(11):3080-6.

Rosenstock 2001{Solo datos publicados}
Fonseca V, Bell DS, Berger S, Thomson S, Mecca TE. A comparison of bedtime insulin glargine with bedtime neutral protamine hagedorn insulin in patients with type 2 diabetes: subgroup analysis of patients taking once-daily insulin in a multicenter, randomized, parallel group study. American Journal of the Medical Sciences 2004;328(5):274-80.

Rosenstock J, Schwartz SL, Clark CM Jr, Park GD, Donley DW, Edwards MB. Basal insulin therapy in type 2 diabetes: 28-week comparison of insulin glargine (HOE 901) and NPH insulin. Diabetes care 2001;24(4):631-6.

Yki-Järvinen 2006{Solo datos publicados}
Yki-Jarvinen H, Kauppinen-Makelin R, Tiikkainen M, Vahatalo M, Virtamo H, Nikkila K, et al. Insulin glargine or NPH combined with metformin in type 2 diabetes: The LANMET study. Diabetologia 2006;49(3):442-51.

Yokoyama 2006{Solo datos publicados}
Yokoyama H, Tada J, Kamikawa F, Kanno S, Yokota Y, Kuramitsu M. Efficacy of conversion from bedtime NPH insulin to morning insulin glargine in type 2 diabetic patients on basal-prandial insulin therapy. Diabetes Research & Clinical Practice 2006;73(1):35-40.


Cada 2005
Cada DJ, Levien T, Baker DE. Insulin detemir. Hospital Pharmacy 2005;40(12):1062-73.

Garber 2003
Garber AJ. Benefits of combination therapy of insulin and oral hypoglycemic agents. Archives of Internal Medicine 2003;163(15):1781-2.

Kacerovsky-Bielesz
Authors Kacerovsky-Bielesz G, Dressler A, Freunscht, R. Long-term glycaemic control with insulin glargine in Type 2 diabetes. Diabetes Research & Clinical Practice 2006;71:184-91.

Kaplan 2004
Kaplan W, Rodriguez LM, Smith OE, Haymond MW, Heptulla RA. Effects of mixing glargine and short-acting insulin analogs on glucose control. Diabetes care 2004;27(11):2739-40.

Krankenpflege 2004
Lantus is superior in BOT (basic oral therapy) to standard mixed insulin. Krankenpflege Journal 2004;42(5-6):172.

Nakhmanovich 2001
Nakhmanovich Y, Belenkaya R, Rozenfeld V. Insulin glargine in the management of diabetes mellitus. Pharmacy and Therapeutics 2001;26(4):176-81.

Riddle 2006
Riddle MC. The Treat-to-Target Trial and related studies. Endocrine Practice 2006;12 Suppl 1:71-9.

Stoneking 2005
Stoneking K. Initiating basal insulin therapy in patients with type 2 diabetes mellitus. American Journal of Health-System Pharmacy 2005;62(5):510-8.


Kawamori 2003
Kawamori R, Iwamoto Y, Kadowaki T, Manabu Iwasaki. Efficacy and safety of insulin glargine in concurrent use with oral hypoglycemic agents for the treatment of Type 2 diabetes patients. Rinshoiyaku 2003;19(5):445-64.


Abraira 1997
Abraira C, Colwell J, Nuttall F, Sawin CT, Henderson W, Comstock JP, et al. Cardiovascular events and correlates in the Veterans Affairs Diabetes Feasibility Trial. Veterans Affairs Cooperative Study on Glycemic Control and Complications in Type II Diabetes. Archives of internal medicine 1997;157(2):181-8.

Adler 1997
Adler AI, Boyko EJ, Ahroni JH, Stensel V, Forsberg RC, Smith DG. Risk factors for diabetic peripheral sensory neuropathy. Results of the Seattle Prospective Diabetic Foot Study. Diabetes Care 1997;20(7):1162-7.

CCOHTA Detemir 2004
Unknown. Insulin detemir for diabetes mellitus. Ottawa: Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment (CCOHTA). 2004.

CCOHTA Glargine 2004
Unknown. Insulin glargine for type 2 diabetes. Ottawa: Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment (CCOHTA). 2004.

Chapman 2004
Chapman TM, Perry CM. Insulin detemir: A review of its use in the management of type 1 and 2 diabetes mellitus. Drugs 2004;64(22):2577-95.

Cohen 1960
Cohen J. A coefficient of agreement for nominal scales. Educational and Psychological Measurement 1960;20:37-46.

Dunn 2003
Dunn CJ, Plosker GK, Keating GM, McKeage K, Scott LJ. Insulin glargine: an updated review of its use in the management of diabetes mellitus. Drugs 2003;63(16):1743-78.

EMEA 2003
Unknown. 20. European Public Assessment Report (EPAR) on Lantus (Insulin Glargine) - Scientific Discussion (2003). http://www.emea.eu.int/humandocs/PDFs/EPAR/Lantus/061500en6.pdf. (accessed 16 August 2006).

EMEA 2004
Unknown. 18. European Public Assessment Report (EPAR) on Levemir (Insulin Detemir) - Scientific Discussion (2004). http://www.emea.eu.int/humandocs/PDFs/EPAR/levemir/093604en6.pdf. (accessed 16 August 2006).

FDA 2000
Unknown. 21.Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Application Number 21-081: Lantus (Insulin Glargine) - Pharmacology Review(s) (2000). http://www.fda.gov/cder/foi/nda/2000/21081_Lantus_pharmr_P1.pdf und http://www.fda.gov/cder/foi/nda/2000/21081_Lantus_pharmr_P2.pdf. (accessed 16 August 2006).

FDA 2005
Unknown. 19.Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Application Number 21-536: Levemir (Insulin Detemir) - Pharmacology Review(s) (2005). http://www.fda.gov/cder/foi/nda/2005/021-536_Levemir_pharmr.PDF. (accessed 16 August 2006).

Grant 1993
Grant MB, Mames RN, Fitzgerald C, Ellis EA, Aboufriekha M, Guy J. Insulin-like growth factor I acts as an angiogenic agent in rabbit cornea and retina: comparative studies with basic fibroblast growth factor. Diabetologia 1993;36(4):282-91. 23.

Havelund 2004
Havelund S, Plum A, Ribel U, Jonassen I, Volund A, Markussen J, et al. The mechanism of protraction of insulin detemir, a long-acting, acylated analog of human insulin. Pharmaceutical research 2004;21(8):1498-504. 1.

Heinemann 2000
Heinemann L, Linkeschova R, Rave K, Hompesch B, Sedlak M, Heise T. Time-action profile of the long-acting insulin analog insulin glargine (HOE901) in comparison with those of NPH insulin and placebo. Diabetes Care 2000;23(5):644-9. 5.

Heise 2004
Heise T, Nosek L, Ronn BB, Endahl L, Heinemann L, Kapitza C, et al. Lower within-subject variability of insulin detemir in comparison to NPH insulin and insulin glargine in people with type 1 diabetes. Diabetes 2004;53(6):1614-20. 2.

Higgins 2002
Higgins JP, Thompson SG. Quantifying heterogeneity in a meta-analysis. Statistics in Medicine 2002;21(11):1539-58.

Higgins 2003
Higgins JPT, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Measuring inconsistency in meta-analysis. BMJ 2003;327:557-60.

Higgins 2005
Higgins JPT, Green S, editors. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 4.2.5 [updated May 2005]. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2005. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. .

Jadad 1996
Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary?. Controlled clinical trials 1996;17(1):1-12. 128.

Jorgensen 1992
Jorgensen LN, Didriksen LH, Drejer K. Cardinogen effect of the human insulin analogue B10 Asp in female rats. Diabetologia 1992;35:A3 (Abstract).

King 1985
King GL, Goodman AD, Buzney S, Moses A, Kahn CR. Receptors and growth-promoting effects of insulin and insulinlike growth factors on cells from bovine retinal capillaries and aorta. The Journal of clinical investigation 1985;75(3):1028-36. 17.

Klein 1995
Klein R. Hyperglycemia and microvascular and macrovascular disease in diabetes. Diabetes Care 1995;18(2):258-68.

Kunz 1998
Kunz R, Oxman AD. The unpredictability paradox: review of empirical comparisons of randomised and non-randomised clinical trials. BMJ 1998;317(7167):1185-90. 123.

Kurtzhals 2000
Kurtzhals P, Schaffer L, Sorensen A, Kristensen C, Jonassen I, Schmid C, et al. Correlations of receptor binding and metabolic and mitogenic potencies of insulin analogs designed for clinical use. Diabetes 2000;49(6):999-1005. 21.

Lepore 2000
Lepore M, Pampanelli S, Fanelli C, Porcellati F, Bartocci L, Di VA, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous injection of long-acting human insulin analog glargine, NPH insulin, and ultralente human insulin and continuous subcutaneous infusion of insulin lispro. Diabetes 2000;49(12):2142-8. 3.

Mühlhauser 1998
Muehlhauser I, Overmann H, Bender R, Bott U, Berger M. Risk factors of severe hypoglycaemia in adult patients with Type 1 diabetes - a prospective population based study. Diabetologia 1998;41:1274-82.

National 2002
National Institute for Clinical Excellence. Guidance on the use of long-acting insulin analogues for the treatment of diabetes insulin glargine. United Kingdom: London: National Institute for Clinical Excellence (NICE), 2002.

Ohkubo 1995
Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, Miyata T, Isami S, Motoyoshi S, et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes research and clinical practice 1995;28(2):103-17. 8.

Rosenstock 2005
Rosenstock J, Dailey G, Massi-Benedetti M, Fritsche A, Lin Z, Salzman A. Reduced hypoglycemia risk with insulin glargine: a meta-analysis comparing insulin glargine with human NPH insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2005;28(4):950-5. 71.

Schulz 1995
Schulz KF, Chalmers I, Hayes RJ, Altman DG. Empirical evidence of bias. Dimensions of methodological quality associated with estimates of treatment effects in controlled trials. JAMA 1995;273(5):408-12. 122.

Stratton 2000
Stratton IM, Adler AI, Neil HA, Matthews DR, Manley SE, Cull CA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000;321(7258):405-12. 4.

Turner 1998
Turner RC, Millns H, Neil HA, Stratton IM, Manley SE, Matthews DR, et al. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS: 23)[. BMJ 1998;316(7134):823-8.

UKPDS 34 1998
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). The Lancet 1998;352(9131):854-65. 6.


COMENTARIOS Y CRITICAS
Comment to the protocol by Horvath

Resumen:

Page 1: The general statement "evidence for the beneficial effect of antihyperglycemic therapy is conflicting" is out of date. It is generally accepted that microvascular complications are reduced by effective glycaemic control in diabetes type 2, and there is increasing evidence for reduction of macrovascular complications if glycaemic control is established early in the course of the disease (published type 1 diabetes, ongoing large clinical studies in type 2 diabetes). There is no evidence "that different interventions carry different substance specific beneficial or adverse effects". Establishing glycaemic control in diabetes type 2 is the essential element of preventing microvascular and macrovascular complications [by early insulin therapy, in suitable clinical conditions by oral antihyperglycemic agents, and by combination treament]. The substance specific beneficial or adverse effects of the two classes of compounds (insulins versus oral antidiabetic drugs, OAD) are entirely different. Within the pharmacological group of insulins, differences are related more to the dosage form (immediate acting insulin or intermediate acting insulin) than to the specific substances (animal insulins, human insulin or insulin analogues).
The statement "firm conclusions on the effect of interventions on patient relevant outcomes cannot be drawn from the effect.... on blood glucose concentrations alone" is ambiguous because treatment to glycaemic targets is the primary objective in type 2 diabetes, the effect of achieving glycaemic control on microvascular complications is firmly established.
The statement "insulin in itself is a group of heterogeneous preparations" needs to be changed to "the insulin drug substance is used in a number of presentations of different duration of action".

Page 2: It is useful to extend the definition of insulin analogues "changing the amino acid sequence, and the physicochemical properties", because the essential element is delayed absorption due to the physicochemical change.
The definition of insulin glargine needs to iinclude "which is less soluble at the injection site, and forms an amorphous precipitate in the subcutaneous tissue which is gradually absorbed (Sandow et al 2003)". Glargine does not form crystals or microprecipitates as quoted in outdated reviews.
The statement in the last paragraph refers to human insulin as well as insulin analogues and can be worded "structural homology of human insulin to insulin like growth factor (IGF-I) has caused concern..." because the findings with high (supraphysiological) doses of human insulin in experimental preclinical studies indicate that human insulin has mitogenic activity which is dose-related, when animals are treated with excessive doses of human insulin may cause effects similar to those of IGF-I [EPAR].
The references that "IGF-I may affect the progression of retinopathy" need to be updated in view of the clinical consensus that progression of retinopathy is related to the rapid normalisation of glycaemic control, whereas the systemic and local factors involved in progression of retinopathy are not completely resolved. The specific effect of IGF-I in clinical studies (Thrailkill et al 1999 ) on formation of macular edema is not found with insulin analogues.
The statement "modified insulin analogues have shown a carcinogenic effect in the mammary gland of female rats" is not correct, there is only one fast acting insulin analogue [B10-Asp]-insulin which has shown such an effect and was subsequently used as the comparator for all new insulin analogues. >From the publication of Kurtzhals 2000 it is evident that all clinically used insulin analogues differ from [B10-Asp]-insulin (which has markedly prolonged residence time on the insulin receptor) by a (rate of dissociation which is similar to human insulin or even shorter. It cannot be justified to quote the evidence for the current insulin analogues in this rudimentary form. No preclinical evidence has been brought forward for the "potentially adverse properties of insulin analogues", on the contrary extensive clinical testing and post-marketing surveillance reporting has shown no evidence for either increased mitogenic efficacy in patients, or for progression of retinopathy and related events (retinal bleeding).
The proposed aim of the Cochrane review is to review clinical efficacy and safety. In this context, reference to the "increased mitogenic potential" should be discontinued because the scientific evidence has been evaluated by the competent authorities (EMEA and FDA), and periodic safety updates are evaluated which do not provide evidence or support the contentions of "increased mitogenic potential" in the therapeutic dose range used for both type 1 diabetes and type 2 diabetes.
The inclusion criteria for studies with combination therapy should clearly state "long acting analogue combined with other antihyperglycemic drugs", and should not be limited to combination with one antihyperglycemic drug, because the clinical study protocols frequently included more than one orally active antihyperglycemic drug. There are also studies comparing combination treatment (NPH insulin plus OAD vs. long acting insulin analogue alone). Excluding such studies from the evaluation would create unnecessary bias and loss of evidence. The clinical relevance of combination treatment reflects the reality of present-day therapy. Comparing basal insulin therapy alone with combination therapy in RCT-24 studies is important for EBM assessment.
The statement "only studies reporting on insulin regiments (schemata) with subcutaneous application" should be omitted because the two long acting insulin analogues to be reviewed are approved for subcutaneous application only, both are contraindicated and unsuitable for CSII due to their physicochemical properties.

Page 3: In the primary outcome measure, it is surprising to find hypoglycaemia events first followed by glycaemic control. The clinical evidence is clearly that improving and maintaining glycaemic control is the key objective in type 2 diabetes (as well as in type 1 diabetes). Prevention or a delay of progression of microvascular and macrovascular complications follows from treatment to close hypoglycemic targets, as defined by IDF, ADA and National Diabetes Societies. The key issue is whether glycaemic control can be achieved to the same extent as by conventional NPH insulin, and whether the risk of hypoglycemic events can be reduced by new treatment regimens, using long acting insulins alone, combination with orally active antidiabetic drugs (OAD), and early insulinisation.
For the secondary outcome measure, it is suggested to evaluate first the evidence for reduced microvascular complications. This may be followed by evaluation of reduction of macrovascular complications, for which supporting evidence from studies of "duration of 24 weeks or longer" (Page 2) cannot be expected at the present time, because longer observation periods are clearly required, as is well-established from similar long term observations in diabetes type 1.

References: Concerning the "additional references" on pages 6 and 7 of the protocol, it is suggested to update this reference list considerably because much of the recent evidence for effective treatment of type 2 diabetes and related studies in type 1 diabetes and the effect on microvascular/macrovascular complications needs to be included.
It is proposed to omit reference to the "increased mitogenicity" arguments, or to include an updated and comprehensive discussion of the topic with relevant contemporary references. [Reference and reprints forwarded by separate mail]

Contestación del autor:

Many thanks for your comments on this important topic.

Regarding the first comment, we will not make any changes because our interpretation of the statement that the "evidence for the beneficial effects of antihyperglycemic therapy is conflicting" is based on the currently published results of randomised controlled trials dealing with drugs that lower blood glucose.
According your suggestions, we will extend the definition of insulin analogues and provide a more precise definition of insulin glargine.

Though the content of the paragraph about carcinogenicity and mitogenic potency is correct, we have rephrased it to make it more comprehensive.

Our review will aim to assess advantages or disadvantages of long-acting insulin analogues as compared to NPH insulin. To detect any differences between both treatment arms any additional anti hyperglycaemic agents have to be part of each treatment group.

We do not understand the comment that our statement "only studies reporting on insulin regimens with subcutaneous application" should be omitted because e.g. studies using inhalative insulin as additional treatment in both groups will be excluded as well.

Concerning the criticism of the ranking of our outcome measures, it was the decision reached by consensus of all protocol authors in terms of patient-relevant endpoints.

Colaboradores:

Prof Dr Juergen Sandow. Submitter has modified conflict of interest statement: I am a member of the diabetes research group at Sanofi Aventis.



GRÁFICOS
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01 Hipoglicemia
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Hipoglicemia grave: glargina versus NPH42207Odds ratio de Peto IC del 95%0.70 [0.40, 1.23]
02 Hipoglucemia grave: detemir versus NPH2980Odds ratio de Peto IC del 95%0.50 [0.18, 1.38]
03 Hipoglucemia sintomática: glargina versus NPH31458Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%0.84 [0.75, 0.95]
04 Hipoglucemia general: detemir versus NPH2980Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%0.82 [0.74, 0.90]
05 Hipoglucemia nocturna: glargina versus NPH31458Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%0.66 [0.55, 0.80]
06 Hipoglucemia nocturna: detemir versus NPH2980Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%0.63 [0.52, 0.76]
02 HbA1c
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Cambio de la HbA1c: glargina versus NPH41568Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%0.05 [-0.08, 0.17]
02 Cambio de la HbA1c (DE agrupada): glargina versus NPH62902Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-0.00 [-0.10, 0.09]
03 Cambio de la HbA1c: detemir versus NPH2967Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%0.12 [0.01, 0.23]
04 Cambio de la HbA1c (DE agrupada): detemir versus NPH2967Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%0.15 [-0.02, 0.32]


CARÁTULA
Titulo

Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Autor(es)

Horvath K, Jeitler K, Berghold A, Ebrahim SH, Gratzer TW, Plank J, Kaiser T, Pieber TR, Siebenhofer A

Contribución de los autores

Karl Horvath: desarrollo del protocolo, evaluación de la calidad de los ensayos, extracción de los datos, desarrollo de la revisión final, autor principal

Klaus Jeitler: desarrollo del protocolo, búsqueda de ensayos, evaluación de la calidad de los ensayos, extracción de datos

Andrea Berghold: desarrollo del protocolo, análisis estadístico, desarrollo de la revisión final

Johannes Plank: desarrollo de la revisión final

Thomas Pieber: diseño del protocolo

Andrea Siebenhofer: desarrollo del protocolo, evaluación de la calidad de los ensayos, extracción de los datos, desarrollo de la revisión final

Thomas Kaiser: desarrollo del protocolo

Susanne Ebrahim: selección de ensayos, extracción de datos, desarrollo de la revisión final.

Thomas W. Gratzer: evaluación de la calidad de los ensayos, extracción de datos

Número de protocolo publicado inicialmente2006/1
Número de revisión publicada inicialmente2007/2
Fecha de la modificación más reciente20 febrero 2007
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente20 febrero 2007
Cambios más recientesEl autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Karl Horvath
Department of Internal Medicine
Medical University Graz
Auenbruggerplatz 15
Garz
8036
AUSTRIA
Número de la Cochrane LibraryCD005613
Grupo editorialCochrane Metabolic and Endocrine Disorders Group
Código del grupo editorialHM-ENDOC


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG) GERMANY
Recursos internos
  • Department of Internal Medicine, University Hospital Graz; Institute for Medical Informatics, Statistics and Documentation, University of Graz AUSTRIA

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Diabetes Mellitus, Type 2 [drug therapy]; Hypoglycemic Agents [therapeutic use]; Insulin [analogs & derivatives] [therapeutic use]; Insulin, Isophane [therapeutic use]; Insulin, Long-Acting [therapeutic use]; Randomized Controlled Trials

Mesh check words: Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.