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Inhibidores de la colinesterasa para el delirio

Overshott R, Karim S, Burns A
Fecha de la modificación significativa más reciente: 07 de octubre de 2007

Esta revisión debería citarse como: Overshott R, Karim S, Burns A. Inhibidores de la colinesterasa para el delirio (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

El delirio es actualmente el término preferido para describir los estados de confusión agudos. Es experimentado por un 10 - 30% de todos los pacientes hospitalizados. El delirio es potencialmente reversible y está relacionado con varios resultados adversos, como una mayor estancia hospitalaria, un estado funcional deficiente, deficiencia cognitiva persistente, necesidad de asistencia institucional y probablemente mortalidad. La interrupción del sistema colinérgico se propuso como un mecanismo clave del delirio. Los inhibidores de la colinesterasa mejoran el sistema colinérgico y existen informes de que quizás sean beneficiosos para tratar el delirio.

Objetivos

Evaluar la eficacia y la seguridad de los inhibidores de la colinesterasa en el tratamiento del delirio.

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas en el Registro del Grupo Cochrane de Demencia y Trastornos Cognitivos (Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group) de Ensayos Clínicos (que incluye registros de MEDLINE, EMBASE, PsycINFO, CINAHL, CENTRAL, LILACS y otras bases de datos) en busca de ensayos controlados aleatorios pertinentes mediante el uso de los términos: "donepezil" o "aricept", "galantamine" o "reminyl", "rivastigmine OR exelon" y "tacrine OR cognex" el 19 de abril de 2005. Dado que este Registro Especializado sólo contiene ensayos relacionados con la demencia y la deficiencia cognitiva, además se realizaron búsquedas en todos los años de MEDLINE, EMBASE, PsycINFO y CINAHL para identificar ensayos sobre los inhibidores de la colinesterasa para el delirio en las personas no dementes.

Criterios de selección

Se incluyeron los ensayos controlados aleatorios cuyos resultados no responden a factores de confusión, cegados, publicados o no publicados en los que se administró un tratamiento con los inhibidores de la colinesterasa y se comparó con intervenciones alternativas en los pacientes con delirio.

Recopilación y análisis de datos

Dos revisores (RO, SK) evaluaron de forma independiente la calidad de los estudios según los parámetros como la asignación al azar, el cegamiento y el manejo de los abandonos. Cada inhibidor de la colinesterasa se examinó por separado y juntos como un grupo.

Las medidas de resultado primarias de interés son la duración del delirio, la gravedad del mismo y la presencia y la gravedad de los síntomas conductuales (p.ej., agitación y alucinaciones). Otras medidas de resultado de interés incluyen: la cognición, la necesidad de internación, la duración de la estancia hospitalaria y los efectos adversos.

Resultados principales

Se incluyó un ensayo sobre el donepezilo comparado con placebo en 15 pacientes. No se halló ninguna diferencia significativa entre los grupos de tratamiento y placebo en la duración del delirio. La duración media del delirio postoperatorio para el grupo de donepezilo fue de 1,0 días (Error Estándar 0,0) mientras que para el grupo placebo fue de 1,3 días (Error Estándar 0,19). No se midió ningún otro resultado para los pacientes que desarrollaron delirio.

Conclusiones de los autores

En la actualidad, no existen pruebas provenientes de ensayos controlados de que el donepezilo sea efectivo en el tratamiento del delirio. Se necesitan ensayos adicionales que utilicen los inhibidores de la colinesterasa para el tratamiento del delirio.

Esta revisión debería citarse como:
Overshott R, Karim S, Burns A Inhibidores de la colinesterasa para el delirio (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

No existen pruebas convincentes de un ensayo sobre la eficacia de los inhibidores de la colinesterasa para el delirio.

El delirio es un estado de confusión que se asocia con una enfermedad física. Sus rasgos característicos son la aparición rápida, la conciencia alterada, atención reducida y una deficiencia cognitiva global. Otros síntomas son las alucinaciones (alucinaciones particularmente visuales), el modelo de reposo perturbado y agitación. El delirio aparece comúnmente en los pacientes hospitalizados y se asocia con estadías más prolongadas, un nivel funcional deficiente, deficiencia cognitiva persistente y la necesidad de asistencia institucional. El delirio es, por lo tanto, un síndrome importante para reconocer y tratar. El único ensayo incluido, sobre el donepezilo comparado con el placebo en 15 pacientes, no mostró ninguna diferencia estadísticamente significativa en la duración del delirio. No se midieron otros resultados.


ANTECEDENTES

Con el transcurso de los años, el delirio se conoció con muchos aspectos diferentes como la insuficiencia cerebral aguda, el síndrome cerebral agudo, la demencia aguda, el síndrome cerebral orgánico y el estado de confusión por toxicidad. Las dos clasificaciones internacionales de enfermedades principales, el ICD-10 (OMS 1992) y el DSM-IV (APA 1994), tienen criterios de diagnóstico similares para el delirio: conciencia y atención alteradas, trastorno global de la cognición y anomalías perceptivas. Las otras características del foco del delirio son la aparición rápida, el ciclo fluctuante, el trastorno del ciclo dormir/despertar y pruebas de una causa física.

La lista de las causas físicas del delirio es inagotable; las más frecuentes son la infección y la medicación. El delirio es un trastorno común, importante y grave. Es experimentado por un 10 - 30% de todos los pacientes hospitalizados (Lipowski 1987; Trzepacz 1996). La incidencia es mayor entre las personas mayores con un 10 - 15% de los pacientes mayores del hospital que presenta un delirio al ingreso (Bucht 1999) y un adicional de 10 - 40% que desarrolla delirio durante la estadía hospitalaria (Fann 2000). Se informaron mayores tasas de incidencia en ciertos grupos de pacientes, p.ej., los pacientes postoperatorios, con una tasa de más del 60% descritas en los pacientes después de la cirugía para el cuello del fémur fracturado (Gustafson 1988). El delirio no es exclusivo de los hospitales y un estudio estimó una prevalencia del delirio en la atención de enfermería domiciliaria del 58% (Sandberg 1998). Aunque es común, la identificación de este trastorno es deficiente en la práctica clínica con tasas de no detección del 33 al 66% (Inouye 1994). Es importante detectar el delirio dado que es potencialmente reversible y está relacionado con varios resultados adversos, como una estancia hospitalaria más prolongada, estado funcional deficiente, deficiencia cognitiva persistente y necesidad de asistencia institucional (Bross 1994; Cole 1993). Existen también pruebas para sugerir que el delirio se asocia con un aumento de la mortalidad (McCusker 2002; Pompei 1994; Rabins 1982) aunque este hecho no sea consistente (Inouye 1998).

La patogenia del delirio no se comprende claramente y se han propuesto muchas hipótesis. Es muy probable que el delirio represente una respuesta a la disfunción cerebral difusa, el metabolismo reducido y la síntesis neurotransmisora deficiente. Las pruebas más sólidas son para el trastorno del sistema de neurotransmisión colinérgico (Koponen 1999). La acetilcolina es el neurotransmisor primario que facilita la comprensión y atención, que se ven perturbadas en el delirio. Una neurotransmisión colinérgica deteriorada se correlacionó con características cognitivas y conductuales del delirio (Itil 1966). Una alta actividad anticolinérgica sérica se asocia con la gravedad del delirio (Mintzer 2000; Trzepacz 1999) , mientras que los fármacos anticolinérgicos se encuentran entre los más implicados en el delirio iatrogénico (Tune 1993). Las colinesterasas son las enzimas que metabolizan la acetilcolina y al inhibirlas, se reduce la inactivación de la acetilcolina, lo que aumenta su actividad. Los inhibidores de la colinesterasa, que actúan de esta forma, están actualmente autorizados sólo para el tratamiento paliativo de la enfermedad de Alzheimer, el tipo más común de demencia que, como el delirio, se asocia con una actividad colinérgica reducida. Los inhibidores de la colinesterasa actuales son el donepezilo, la rivastigmina, la galantamina y la tacrina, y se ha demostrado que mejoran de forma significativa la cognición, la funcionalidad general, el comportamiento y las actividades cotidianas en la enfermedad de Alzheimer (Birks 2003; Birks 2004; Loy 2004; Qizilbash 1998).

Los tratamientos para el delirio incluyen la identificación y la corrección de la causa subyacente, las intervenciones relacionadas con el ambiente e intervenciones de apoyo y el tratamiento farmacológico. Cuando se presenta agitación grave, hostilidad, comportamiento agresivo o el paciente presenta un riesgo para sí mismo u otros, la medicación antipsicótica como el haloperidol es el fármaco de primera elección. El haloperidol es el más comúnmente utilizado (Someya 2001), dado que presenta menos metabolitos activos y menos anticolinérgicos, efectos sedativos y efectos hipotensores que los otros fármacos antipsicóticos. Este tipo de medicación puede, sin embargo, tener efectos adversos graves (Flacker 1998), especialmente en el sistema extrapiramidal, lo que puede causar deterioro clínico. El tratamiento con benzodiazepinas sólo se recomienda para el delirio relacionado con el alcohol o el síndrome de abstinencia relacionado con el retiro de las benzodiazepinas (Lipowski 1990), dado que las mismas pueden precipitar el delirio.

Existe un gran debate sobre qué fármacos deben utilizarse en el tratamiento del delirio. Los fármacos más comúnmente utilizados sólo ofrecen el alivio de los síntomas. Los inhibidores de la colinesterasa, al promover el sistema colinérgico pueden ofrecer, además, un tratamiento real. Existen varios informes en la bibliografía de que los inhibidores de la colinesterasa son beneficiosos para el delirio (Fischer 2001; Moretti 2004; Wengel 1998). Se necesita una revisión sistemática de los ensayos sobre los inhibidores de la colinesterasa para el tratamiento del delirio para evaluar la eficacia y la seguridad.


OBJETIVOS

Los resultados de interés incluyen la duración del delirio, el trastorno conductual (como agitación, síntomas psicóticos), la duración de la estancia hospitalaria y la mortalidad.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Los ensayos incluidos poseen un período de tratamiento de más de un día. El tratamiento del grupo control de los estudios incluidos se definió claramente como placebo o el tratamiento estándar. Todos los estudios incluidos utilizaron métodos validados y publicados para diagnosticar el delirio y evaluar los trastornos conductuales. Se incluyeron los estudios realizados en un hospital o el ámbito de la comunidad.

Tipos de participantes

Los participantes incluidos son personas de más de 16 años de edad, de ambos sexos y con diagnóstico de delirio realizado mediante criterios clínicos validados, operacionalizados p.ej., ICD-10 (WHO 1992); DSM IV (APA 1994); el método de evaluación de la confusión (Confusion Assessment Method) (CAM 1990); Delirium Rating Scale (Escala de calificación del delirio) (DRS 1988).
Los participantes incluidos pueden presentar cualquier causa de delirio, como las enfermedades médicas, síndrome de abstinencia por retiro de fármacos o alcohol y efectos secundarios de la medicación.

Tipos de intervención

Los ensayos incluidos evaluaron la eficacia de cualquiera de los inhibidores de la colinesterasa actual (donepezilo, rivastigmina, galantamina y tacrina), por vía oral, administrados a cualquier dosis o frecuencia en comparación con placebo o el tratamiento estándar. El tratamiento estándar incluye atención de enfermería, medidas ambientales y dosis únicas de antipsicóticos o benzodiazepinas para los trastornos conductuales. Se excluyeron los estudios que utilizaron la medicación habitual antipsicótica o benzodiazepinas.

Tipos de medidas de resultado

Las medidas de resultado primarias de interés son:
1. Duración del delirio
2. Gravedad del delirio
3. Presencia y gravedad de los síntomas conductuales (p.ej., agitación y alucinaciones)

La elección de las escalas de calificación para los metanálisis depende de las escalas utilizadas en los estudios seleccionados. Sólo se incluyeron las escalas publicadas y validadas.

Las medias de resultado secundarias de interés son:
1. Cognición
2. Uso de otros fármacos (p.ej., dosis únicas de antipsicóticos)
3. Necesidad de internación
4. Duración de la estancia hospitalaria
5. Efectos adversos/efectos secundarios
6. Retiros
7. Razones para los retiros
8. Actividades de la vida diaria
9. Muerte


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group

Los ensayos se identificaron en una última búsqueda actualizada del Registro Especializado del Grupo Cochrane de Demencia y Trastornos Cognitivos realizada el 19 de abril de 2005 mediante el término de búsqueda "delir*"

En aquel momento, el Registro Especializado contenía registros de las siguientes bases de datos:
CENTRAL: Enero 2005 (número 1);
MEDLINE: 1966 a 02/2005;
EMBASE: 1980 a 01/2005;
PsycINFO: 1887 a 01/2005;
CINAHL: 1982 a 12/2004;
SIGLE (Literatura Gris en Europa): 1980 a 06/2004;
ISTP (Index to Scientific and Technical Proceedings): hasta mayo 2000;
INSIDE (base de datos de la BL de resúmenes de congresos y revistas): hasta junio 2000;
Índice de tesis Aslib (tesis del Reino Unido y de Irlanda): 1970 hasta marzo 2003;
Dissertation Abstract (EE.UU.): 1861 hasta marzo 2003;
ADEAR (base de datos de ensayos clínicos de la enfermedad de Alzheimer): hasta el 25 de marzo de 2005;
National Research Register: número 1/2005;
Current Controlled trials (última búsqueda abril 2005) que incluye:
Alzheimer Society
GlaxoSmithKline
HongKong Health Services Research Fund
Medical Research Council (MRC)
NHS R&D Health Technology Assessment Programme
Schering Health Care Ltd
South Australian Network for Research on Ageing
US Dept of Veterans Affairs Cooperative Studies
National Institutes of Health (NIH)
ClinicalTrials.gov: última búsqueda en marzo de 2005;
LILACS (Latin American and Caribbean Health Science Literature): última búsqueda en abril 2003

Las estrategias de búsqueda utilizadas para identificar registros relevantes en MEDLINE, EMBASE, PsycInfo, CINAHL y LILACS pueden encontrarse en el módulo del Grupo (ver acerca de ello en The Cochrane Library)

Además, se realizaron búsquedas en las siguientes bases de datos:

Se hicieron búsquedas en MEDLINE 1966-04/2005, semana 2 con la siguiente estrategia de búsqueda:

#1 "Delirium"/ all subheadings
#2 deliri*
#3 "acute confusion"
#4 "acute brain failure"
#5 "acute organic psychosyndrome"
#6 "acute brain syndrome"
#7"metabolic encephalopathy"
#8 "acute psycho-organic syndrome"
#9 "clouded state"
#10 "clouding of consciousness"
#11 "exogenous psychosis"
#12 "toxic psychosis"
#13 "toxic confusion"
#14 #1 or #2
#15 #3 or #4 or #5 or #6
#16 #7 or #8 or #9 or #10
#17 #11 or #12 or #13
#18 #14 or #15 or #16 or #17
#19 random* or placebo* or "standard care" or "normal care" or control*
#20 "Alcohol-Withdrawal-Delirium"/ all subheadings
#21 "delirium tremens" in TI
#22 #20 or #21
#23 ((TG=animals) not (TG=humans)) and (TG =animals)
#24 #18 and #19
#25 #24 not #23
#26 #25 not #22
#27 donepezil or aricept or galantamine or reminyl or tacrine or cognex or rivastigmine or exelon
#26 and #27

Se hicieron búsquedas en EMBASE 1980-02/2005 con la siguiente estrategia de búsqueda:

#1 explode "delirium" tree: 1/ all subheadings
#2 deliri*
#3 "acute psycho-organic syndrome" or "clouded state" or "clouding of consciousness" or "exogenous psychosis" or "toxis psychosis" or "toxic confusion"
#4 "acute brain confusion" or "acute brain failure" or "acute organic psychosyndrome" or "acute brain syndrome" or "metabolic encephalopathy"
#5 #1 or #2 or #3 or #4
#6 "randomized-controlled-trial"/ all subheadings
#7 random* or placebo* or control* or "normal care" or "standard care"
#8 #6 or #7
#9 "delirium-tremens"/ all subheadings
#10 nonhuman* in DER
#11 (nonhuman* in DER) and (human* in DER)
#12 #10 or #11
#13 (#5 and #8) not #9
#14 #13 not #12
#15 donepezil or aricept or galantamine or reminyl or tacrine or cognex or rivastigmine or exelon
#16 #14 and #15

Se hicieron búsquedas en PsycINFO 18??- 02/2005 con la siguiente estrategia de búsqueda:

#1 deliri*
#2 "acute psycho-organic syndrome" or "clouded state" or "clouding of consciousness" or "exogenous psychosis" or "toxis psychosis" or "toxic confusion"
#3 "acute brain confusion" or "acute brain failure" or "acute organic psychosyndrome" or "acute brain syndrome" or "metabolic encephalopathy"
#4 "Delirium-" in MJ,MN
#5 #1 or #2 or #3 or #4
#6 random* or placebo* or control* or "normal treatment" or "normal care" or "standard care" or "standard treatment"
#7 #5 and #6
#8 donepezil or aricept or tacrine or cognex or rivastigmine or exelon or galantamine or reminyl
#9 #7 and #8

Se preguntó a las empresas encargadas de elaborar o comercializar los inhibidores de la colinesterasa acerca de información sobre ensayos en curso o estudios no publicados no disponibles de otra forma. Se examinaron los libros sobre el delirio y las listas de referencias de los documentos de revisión y de los artículos recuperados en busca de ensayos adicionales.

Se buscaron las actas de los congresos pertinentes y se estableció contacto con los expertos en el área del delirio en busca de referencias adicionales.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Selección de los estudios
Dos revisores (RO y SK) examinaron los títulos y los resúmenes de las citas obtenidas a partir de la búsqueda. Se descartaron las publicaciones consideradas como no pertinentes. Los artículos que describieron un ensayo controlado aleatorio pertinente se recuperaron para una evaluación adicional. Los ensayos recuperados se evaluaron de forma independiente (RO y SK) para la inclusión en la revisión según los criterios descritos con anterioridad. Los desacuerdos durante cualquier estadio de la selección de los estudios se resolvieron mediante discusión con AB.

Evaluación de la Calidad
La asignación al azar y la evaluación de resultados cegada son criterios de inclusión para la revisión. La calidad de los ensayos incluidos se evaluó de acuerdo con los siguientes criterios:
1. Ocultación adecuada de la asignación al tratamiento (p.ej., sobres cerrados, opacos y numerados).
2. Método de asignación del tratamiento (p.ej., asignación al azar por computadora, tablas de números aleatorios).
3. Cegamiento adecuado (tanto de participantes como de evaluadores de resultado).
4. Documentación adecuada de cómo se trataron las exclusiones después de la asignación al tratamiento.
5. Pérdidas durante el seguimiento (los ensayos debieron presentar pérdidas inferiores al 25%).

RO y SK realizaron la evaluación de la calidad de forma independiente y los desacuerdos se resolvieron mediante discusión con AB.

Estracción de datos
Para permitir un análisis por intención de tratar (intention to treat analysis), se buscaron los datos de todos los pacientes, independientemente del cumplimiento y de si posteriormente se los excluyó del tratamiento o del seguimiento. Los análisis de los que completaron el ensayo en tratamiento (participantes que finalizaron el estudio) se hicieron por separado. Cuando no se dispuso de los datos de pacientes individuales, se extrajeron los datos de las estadísticas de resumen para cada estudio. Para los datos continuos, se obtuvo la media de cambio desde el inicio, la desviación estándar y el número de pacientes para cada grupo de tratamiento en cada evaluación. Cuando los estudios no informaron cambios desde el inicio, se extrajeron la media, la desviación estándar y el número de participantes para cada grupo de tratamiento al inicio y al final cuando estuvieron disponibles. Para los datos dicotómicos, se recuperó el número de pacientes en cada grupo de tratamiento y el número que presentó el resultado de interés. Si sólo se informaron los efectos del tratamiento y sus errores estándar, se extrajeron estos datos.

Análisis de los datos
El análisis estadístico se realizó con el programa informático Review Manager. En los ensayos que utilizaron escalas de calificación ordinales para medir los resultados, si la escala presentó un número de categorías razonablemente grande (más de diez), los datos se trataron como resultados continuos que surgen de una distribución normal.

Se requirió de estadísticas de resumen (n, media y desviación estándar) para cada resultado en cada punto de evaluación para cada grupo de tratamiento en cada ensayo para los cambios desde el inicio. Cuando no se informaron los resultados del cambio desde el inicio, se calcularon las estadísticas de resumen necesarias a partir de las medias y las desviaciones estándar iniciales y del momento de evaluación del grupo de tratamiento. En este caso, se asumió una correlación cero entre las mediciones del valor inicial y aquellas realizadas en el momento de la evaluación.

Para los ensayos que usaron la misma escala de calificación para evaluar el resultado, la medida de la diferencia del tratamiento para los ensayos agrupados fue la diferencia de medias ponderada. Cuando se utilizaron diferentes escalas de calificación o pruebas, la medida de la diferencia del tratamiento fue la diferencia de medias estandarizada, que es la diferencia media absoluta dividida por la desviación estándar. Para los resultados binarios, como una mejoría clínica o ninguna mejoría clínica, se utilizó el odds ratio para medir el efecto del tratamiento. También se calculó una estimación ponderada del típico efecto del tratamiento entre los ensayos.

Se intenta presentar las estimaciones globales de la diferencia del tratamiento. En todos los casos se presenta la estimación global a partir de un modelo de efectos fijos y se realiza una prueba de heterogeneidad mediante la estadística I2. Cuando existen pruebas de heterogeneidad del efecto del tratamiento entre los ensayos, sólo los resultados homogéneos se agrupan, o se utiliza un modelo de efectos aleatorios.

Se realizó un análisis de sensibilidad, cuando fue posible, para explorar la influencia de los ensayos de alta calidad (ensayos A), versus los ensayos de calidad moderada (ensayos B), versus los ensayos de baja calidad (ensayos C), así como los efectos del análisis por intención de tratar (intention to treat analysis) sobre el tamaño del efecto. Se intentó realizar un análisis de subgrupos para explorar los efectos del tratamiento sobre las personas con diferentes causas de delirio (p.ej., infección, medicación) y en las personas de diferentes edades (menores de 65 años y mayores de 65 años).


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se incluyó un ensayo (Liptzin 2005) que comparó el donepezilo con placebo en la prevención y el tratamiento del delirio postoperatorio en los pacientes mayores de 50 años sin demencia, sometidos a la cirugía de reemplazo total de la articulación electiva. Ochenta pacientes se asignaron al azar para recibir donepezilo 5 mg una vez por día o un comprimido de placebo una vez por día que comenzaron 14 días antes de la cirugía y continuaron durante 14 días después de la misma. La duración total del tratamiento aleatorio fue de 28 días. Las características demográficas iniciales fueron similares entre los grupos de tratamiento y placebo. La media de edad fue de 67 años, 36% de hombres en el grupo de donepezilo y 49% en el grupo placebo. las puntuaciones de la mean Mini Mental State Examination (MMSE) (Folstein 1975) fueron de 29,15 y 28,85 para los grupos de tratamiento y placebo respectivamente. Tampoco existió ninguna diferencia significativa entre los grupos en la raza, cuál de los dos cirujanos del estudio realizó la operación, qué articulación, o el lado operado. Al inicio, ambos grupos estaban cognitivamente intactos, sin ninguna diferencia significativa en las puntuaciones de la MMSE o la Clock Drawing Test (Sunderland 1989).

Los participantes se evaluaron para el delirio postoperatorio mediante la Delirium Symptom Interview (DSI 1992), CAM (CAM 1990), las historias clínicas diarias, las revisiones de la observación del personal de enfermería y los criterios de diagnóstico DSM-IV para el delirio (APA 1994). A los participantes que se les diagnosticó delirio según los criterios DSM IV (APA 1994), se les recomendó duplicar la dosis, de manera que recibieron 10 mg de donepezilo o dos cápsulas de placebo.

No se utilizaron escalas de calificación para medir los resultados. Se registró la duración del delirio en los grupos de tratamiento y placebo.


CALIDAD METODOLÓGICA

El estudio incluido (Liptzin 2005) examina tanto la prevención del delirio como el tratamiento del mismo. Sólo el componente de tratamiento es relevante para esta revisión. No está claro si el ensayo incluido satisface todos los criterios de evaluación de la calidad de esta revisión, dado que los detalles de los dos componentes del ensayo no se describen por separado. Los participantes, los investigadores, los asistentes de investigación y el personal quirúrgico estuvieron cegados a la asignación. Los sujetos se asignaron al azar mediante una tabla de números aleatorios, con bloques de cuatro en la que los sujetos se asignaron al azar a 1:1 al donepezilo o al placebo. Todas las comparaciones en el estudio se realizaron según un análisis por intención de tratar (intention to treat Analysis); los participantes permanecieron en el grupo de tratamiento al que se los asignó originalmente para el análisis. La tasa de abandonos se informó para el total del ensayo y no sólo para el grupo tratado.


RESULTADOS

Se incluyó un ensayo (Liptzin 2005) que asignó al azar a 80 pacientes antes de la cirugía para recibir donepezilo o placebo. Quince pacientes desarrollaron delirio después de la cirugía: ocho (20,5%) del grupo de donepezilo y siete (17,1%) del grupo placebo. Riesgo relativo de 1,20 (intervalo de confianza del 95%: 0,48 a 3,00. Z = 0,39, P = 0,69). No se halló ninguna diferencia significativa entre los grupos de tratamiento y placebo en la duración del delirio. No fue posible obtener los datos originales de los autores sobre la duración del delirio para cada sujeto. No fueron posibles análisis adicionales. En el documento publicado, se informó que la duración media del delirio postoperatorio para el grupo de donepezilo fue de 1,0 días (Error Estándar 0,0) mientras que para el grupo placebo fue de 1,3 días (Error Estándar 0,19) (diferencia en medias -0,3%, intervalo de confianza del 90%: -7,8 a 7,2; p = 0,12). Parece improbable que el error estándar para el grupo de donepezilo sea de 0,0 pero sin analizar los datos originales, es difícil confirmar este hecho. No se midió ningún otro resultado para los pacientes que desarrollaron delirio.

En la actualidad, no existen datos separados sobre los pacientes que desarrollaron delirio en el ensayo para la media de edad, el género, MMSE inicial, el tipo de operación y el porcentaje de dados de alta de un centro de rehabilitación. No fue posible obtener estos datos de los autores, pero se espera que se dispondrá de los mismos en el futuro.


DISCUSIÓN

Al comienzo de esta revisión, se destacó la frecuencia y la morbilidad asociada con el delirio. Es un síndrome que puede tener graves consecuencias para los pacientes. También se detallaron las razones por las cuales los inhibidores de la colinesterasa quizás sean útiles para el tratamiento del delirio. La búsqueda de pruebas sobre la eficacia de los inhibidores de la colinesterasa produjo un único ensayo controlado aleatorio. Este ensayo investigó la efectividad del donepezilo, por lo que no fue posible incluir datos acerca de los otros inhibidores de la colinesterasa.

El ensayo incluido examinó inicialmente la efectividad del donepezilo en la prevención del delirio. Sólo 15 participantes desarrollaron delirio, los que formaron parte del brazo de tratamiento del ensayo. El informe del documento del ensayo exploró sólo una de las medidas de resultado identificadas: duración del delirio. No se halló ninguna diferencia estadística en la duración del delirio entre los grupos de donepezilo y placebo. La fase de tratamiento del ensayo careció del poder estadístico suficiente para mostrar una diferencia significativa entre los grupos. La población de estudio se sometió a una cirugía electiva y, por lo tanto, fueron relativamente jóvenes, físicamente aptos y cognitivamente intactos. Estuvieron en bajo riesgo de desarrollar delirio y los que lo presentaron, lo experimentaron durante un período corto y relativamente benigno. Dado que la duración de los episodios de delirio fueron cortos, es probable que los síntomas experimentados por los participantes no presentaran el grado de gravedad necesario para que el tratamiento sea beneficioso.

En la actualidad, el estudio incluido es el único ensayo controlado aleatorio publicado sobre este tema. Existen, sin embargo, varios informes publicados de casos que describen el tratamiento eficaz del delirio con un inhibidor de la colinesterasa. Las causas del delirio en estos informes de casos varían e incluyen lesiones vasculares (Kobayashi 2004; Moretti 2004), síndrome de abstinencia de alcohol (Hori 2003) y medicación (Noyan 2003; Slatkin 2004). La rivastigmina también se informó como efectiva en el tratamiento del delirio prolongado en tres pacientes que no respondieron a los fármacos antipsicóticos (Kalisvaart 2004). A pesar de estos informes de casos positivos, actualmente existe sólo un ensayo controlado aleatorio publicado pequeño y este ensayo no apoya la eficacia de los inhibidores de la colinesterasa.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

Por el momento, no existen pruebas derivadas de ensayos controlados aleatorios que apoyen la eficacia de los inhibidores de la colinesterasa para el tratamiento del delirio. El delirio sigue siendo un trastorno común y grave sin consenso sobre su tratamiento farmacológico.

Implicaciones para la investigación

Los factores de riesgo de desarrollar delirio incluyen una mayor edad, enfermedades médicas y demencia preexistente. La investigación sobre este tema, por lo tanto, presenta muchas dificultades. Los resultados adversos potenciales del delirio, sin embargo, hacen que sea un área digna de atención. Los ensayos futuros deben intentar incluir a sujetos con síntomas graves de delirio para que pueda establecerse la efectividad para el nivel del trastorno conductual que es observado con frecuencia en la práctica clínica. Los ensayos futuros también deben considerar la posibilidad de incluir una gama amplia de resultados relevantes como la duración de la estancia hospitalaria, el nivel funcional, las capacidades cognitivas y la internación.


AGRADECIMIENTOS

Se agradece a la editora de consumo Corinne Cavender por sus contribuciones. Katherine Hicks, del Grupo Cochrane de Demencia y Trastornos Cognitivos (Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group), proporcionó asesoramiento y apoyo. El profesor Benjamin Liptzin proporcionó datos iniciales del ensayo incluido.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

El profesor Burns y el Dr. Overshott actualmente participan en un ensayo clínico sobre la rivastigmina en el delirio. El profesor Burns también participó en los ensayos clínicos sobre la colinesterasa
los inhibidores para la enfermedad de Alzheimer y recibió honorarios de investigación y la hospitalidad de Pfizer, Eisai, Novartis, Bristol Myers Squibb, Astra Zeneca, Janssen-Cilag. No posee acciones en ninguna compañía farmacéutica.


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyLiptzin 2005 
MethodsAllocation: Block Randomisation.
Blindness: Triple - clinician, patient and assessors.
Duration: 14 days. 
ParticipantsDiagnosis: Delirium. N = 15. No demographic data available. Setting: Orthopaedic hospital ward in USA.
Inclusion: Clinical diagnosis of delirium following orthopaedic surgery. Over the age of 50.
Exclusion: Gastroesophageal reflux disease, sick-sinus syndrome, not already taking cholinesterase inhibitors. 
InterventionsDonepezil. Started at 5 mg once daily, increased to 10 mg once daily if tolerated. 
OutcomesDuration of delirium 
Notes 
Allocation concealmentA - Adequate 

We were unable to include demograhic data of the patients with delirium as it was not presented in the published paper.



Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Hori 2003 Case report 
Kalisvaart 2004 Case series 
Kobayashi 2004 Case report 
Moretti 2004 Open labelled study 
Noyan 2003 Case report 
Slatkin 2004 Case report 


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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GRÁFICOS
Para visualizar un gráfico o una tabla, haga clic en la medida de resultado que aparece en la tabla de abajo.

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01 Donepezil
Medida de resultadoNo. of studiesNo. of participantsStatistical methodEffect size
01 Development of delirium180Relative Risk (Fixed) 95% CI1.20 [0.48, 3.00]


CARÁTULA
Titulo

Inhibidores de la colinesterasa para el delirio

Autor(es)

Overshott R, Karim S, Burns A

Contribución de los autores

Ross Overshott - toda la correspondencia; redacción de las versiones del protocolo; selección de los ensayos; extracción de datos; entrada de datos; interpretación de los análisis de datos; actualización del protocolo

Salman Karim - redacción de las versiones del protocolo; selección de los ensayos; extracción de datos; interpretación de los análisis de datos

Alistair Burns - revisor externo en la selección de los ensayos; interpretación del análisis de los datos

Leon Flicker - Editor de contacto
Christine Sykes - Editora de los consumidores

Número de protocolo publicado inicialmente2004/4
Número de revisión publicada inicialmente2008/1
Fecha de la modificación más recienteLa información no está disponible
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente07 octubre 2007
Cambios más recientesEl autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Dr Ross Overshott
Specialist Registrar in Old Age Psychiatry
Old Age Psychiatry Department
2nd Floor Education and Research Centre
Wythenshawe Hospital
Souhmoor Road
Wythenshawe
M23 9LT
Manchester
UK
tel: 0161 291 5886
rossovershott@hotmail.com
fax: 0161 2915882
Número de la Cochrane LibraryCD005317
Grupo editorialCochrane Dementia and Cognitive Improvement Group
Código del grupo editorialHM-DEMENTIA


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Recursos externos
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Recursos internos
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Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.