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Terlipresina para el síndrome hepatorrenal

Gluud LL, Kjaer MS, Christensen E
Fecha de la modificación más reciente: 14 de agosto de 2006
Fecha de la modificación significativa más reciente: 04 de julio de 2006

Esta revisión debería citarse como: Gluud LL, Kjaer MS, Christensen E. Terlipresina para el síndrome hepatorrenal (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

La terlipresina puede revertir algunos de los cambios circulatorios asociados con el síndrome hepatorrenal.

Objetivos

Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de la terlipresina en el síndrome hepatorrenal.

Estrategia de búsqueda

La exploración de las bibliografías, actas de congresos, correspondencia con expertos y compañías farmacéuticas se combinaron con las búsquedas electrónicas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane Hepatobiliar (The Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register, el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Riñón (The Cochrane Renal Grupo Register), el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL)(Cochrane Central Register of Controlled Trials) en The Cochrane Library, MEDLINE y EMBASE. La última actualización de la búsqueda fue en julio de 2006.

Criterios de selección

Los ensayos clínicos aleatorios fueron incluidos independientemente de la dosis o la duración del tratamiento. Los ensayos incluyeron a pacientes con síndrome hepatorrenal tipo 1 o tipo 2. Se permitieron las co-intervenciones si se administraba por igual tanto al grupo de tratamiento como al de control.

Recopilación y análisis de datos

Los datos se recuperaron de los informes de ensayo y la correspondencia con los autores de los ensayos incluidos. La mortalidad fue la medida de resultado primaria. Se realizaron metanálisis para calcular las diferencias de riesgos (DR) para los resultados binarios y las diferencias de medias ponderadas (DMP) para los resultados continuos. Ambos se presentaron con intervalos de confianza (IC) del 95%. Debido al reducido número de ensayos, no se realizaron análisis de subgrupos.

Resultados principales

Las búsquedas iniciales identificaron 645 referencias potencialmente pertinentes. Fueron elegibles para su inclusión seis ensayos aleatorios. Tres ensayos están aún en curso. Tres ensayos con un total de 51 pacientes evaluaron la terlipresina en dosis de 1 mg dos veces al día durante dos a 15 días. Las co-intervenciones incluían albúmina, plasma fresco congelado y cimetidina 800 mg por día. Un ensayo informó sobre el control de sesgos adecuado, evaluado mediante asignación al azar y cegamiento. Todos los ensayos informaron la mortalidad. La terlipresina redujo las tasas de mortalidad en 34% (DR -0,34; IC del 95%: -0,56 a -0,12). La tasa de mortalidad del grupo control fue 65%. La terlipresina mejoró la función renal evaluada por la depuración de creatinina (DMP 21 ml/min.; IC del 95%: 17 a 26), la creatinina sérica (DMP -219 micromol/l; IC del 95%: -244 a -194) y la diuresis (DMP 707 ml/día; IC del 95%: -212 a 1 625). Los eventos adversos incluyeron cefalea, dolor abdominal, arritmia cardíaca e hipertensión.

Conclusiones de los autores

Se necesitan pruebas adicionales de terlipresina para el síndrome hepatorrenal antes de que puedan hacerse recomendaciones fiables de tratamiento. Falta establecer la dosis y la duración del tratamiento, y la influencia de las co-intervenciones.

Esta revisión debería citarse como:
Gluud LL, Kjaer MS, Christensen E Terlipresina para el síndrome hepatorrenal (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Evidencia prometedora, pero no definitiva sobre la terlipresina para el síndrome hepatorrenal

La presente revisión indica que la terlipresina puede reducir la mortalidad y mejorar la función renal en el síndrome hepatorrenal. Varias co-intervenciones que incluyen albúmina y plasma fresco congelado pueden ser importantes para lograr estos efectos. Sin embargo, debido al pequeño tamaño de la muestra y al riesgo del sesgo en los ensayos incluidos, no es posible recomendar tratamientos. Antes de que se puedan establecer las conclusiones definitivas, se necesitan ensayos aleatorios más amplios con control de sesgos adecuado.


ANTECEDENTES

El síndrome hepatorrenal es una insuficiencia renal reversible asociada con insuficiencia hepática (Arroyo 1996). La forma más común del síndrome hepatorrenal es el tipo 1, que se desarrolla en dos semanas, mientras que el síndrome hepatorrenal tipo 2 tiene un curso más prolongado (Arroyo 1996). La enfermedad es relativamente común en los pacientes con cirrosis descompensada. En un estudio de cohortes de 234 pacientes no azoémicos con cirrosis y ascitis, el 18% presentó síndrome hepatorrenal después de un año (Gines 1993). El diagnóstico incluye: depuración reducido de creatinina o creatinina sérica elevada y exclusión de la deshidratación, infección bacteriana, proteinuria, uropatía obstructiva y tratamiento con fármacos nefrotóxicos (Arroyo 1996). El rápido desarrollo del síndrome hepatorrenal define al tipo 1, que es la forma más común. Cuando el curso se prolonga durante más de dos semanas, se habla de síndrome hepatorrenal del tipo 2. El tiempo de supervivencia media es de aproximadamente dos semanas para el síndrome hepatorrenal tipo 1 (Arroyo 1996; Gines 2003). El tiempo de supervivencia media para el síndrome hepatorrenal tipo 2 está cercano a los seis meses (Arroyo 1996; Gines 2003)).

El desarrollo del síndrome hepatorrenal parece depender de los cambios circulatorios que se observan en la cirrosis hepática. La cirrosis puede producir hipertensión portal y vasodilatación de las arterias esplácnicas (Fernandez 1989; Cardenas 2003). La vasodilatación resulta en el llenado incompleto de las arterias renales y la activación de los sistemas renina-angiotensina-aldosterona, arginina-vasopresina y nerviosos simpáticos (Pasqualetti 1998; Moller 2004; Ruiz 2005). La consecuencia puede ser la vasoconstricción grave de las arterias renales y la aparición del síndrome hepatorrenal (Cardenas 2003). Los fármacos que aumentan el tono arterial esplácnico pueden considerarse tratamientos para el síndrome hepatorrenal. La vasopresina se evaluó inicialmente, pero fue abandonada porque se produjo una isquemia grave de la mucosa mesentérica, piel y miocardio (Obritsch 2004). La terlipresina es un análogo de la vasopresina, que se introdujo como una opción más segura en 1992 (Freeman 1982). Estudios posteriores evaluaron los efectos del análogo de somatostatina, la octreotida, y vasoconstrictores similares (Arroyo 2000)). Sigue sin poder precisare el efecto de la terlipresina y otros vasoconstrictores sobre la supervivencia en el síndrome hepatorrenal. No se encontraron revisiones o metanálisis sistemáticos de ensayos aleatorios sobre terlipresina u otros vasoconstrictores para el síndrome hepatorrenal y, por consiguiente, se decidió realizar la presente revisión sistemática.


OBJETIVOS

El objetivo primario era evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de la terlipresina en el síndrome hepatorrenal del tipo 1 y 2. Originalmente se propuso realizar análisis adicionales que incluyan otros fármacos vasoactivos. Sin embargo, se identificó sólo un ensayo que incluía octreotida. Este ensayo se incluyó en los análisis secundarios.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Los ensayos clínicos aleatorios fueron incluidos independientemente de si eran cegados o no, del estado de la publicación o del idioma del artículo.

Tipos de participantes

Se incluyó a pacientes adultos con síndrome hepatorrenal del tipo 1 y 2 (Arroyo 1996)).

Tipos de intervención

Los análisis primarios incluían terlipresina versus placebo o ninguna intervención, independientemente de la dosis o la duración del tratamiento. También se realizaron análisis secundarios que incluían octreotida versus placebo.

Tipos de medidas de resultado

Medida de resultado primaria
(1) Mortalidad.

Medidas de resultado secundarias
(2) Depuración de creatinina.
(3) Creatinina sérica
(4) Diuresis.
(5) Tratamiento de apoyo hepático antes del trasplante.
(6) Eventos adversos.


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Hepato-Biliary Group

Se realizaron búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane Hepatobiliar (junio de 2006), el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Riñón (junio de 2006), elRegistro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL) en The Cochrane Library(Número 2, 2006), MEDLINE (1966 a 2006), y EMBASE (1985 a 2006) (Royle 2003) con las estrategias descritas en la Tabla 01. Las búsquedas manuales incluyeron la exploración de las listas de referencias en los artículos pertinentes, las actas de congresos y la correspondencia con expertos y compañías farmacéuticas.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Todos los autores contribuyeron a la identificación de los ensayos y evaluaron su elegibilidad para su inclusión. Se presentó la lista de los ensayos excluidos junto con las razones de exclusión. Todos los autores participaron en la extracción de datos de los informes de ensayos publicados. Se estableció contacto con los autores principales de los ensayos incluidos para solicitarles información adicional.

Evaluación de la calidad metodológica
La calidad metodológica se definió como el control del sesgo en los ensayos individuales evaluados por los métodos de asignación al azar, cegamiento, y seguimiento (Kjaergard 2001)).

Asignación al azar
Los métodos de asignación al azar extraídos incluían la generación de secuencias de asignación y el ocultamiento de la asignación. La generación de secuencias de asignación se definió como adecuada si se basaba en un sistema informático, tabla de números aleatorios, o similar. El ocultamiento de la asignación se definió como adecuado si la asignación de los pacientes incluía: una unidad independiente central, sobres cerrados, sistema informático con contraseña en el lugar, o botellas del fármaco o envases idénticamente numerados de apariencia similar preparados por un farmacéutico independiente. Los métodos de asignación al azar se describieron como poco claros, cuando la asignación de los participantes se describió mediante alguna forma de la palabra "aleatorio" sin detalles adicionales. Los ensayos inadecuadamente aleatorios que usaron sistemas de asignación basados en fechas, nombres, números de ingreso, o similares fueron excluidos de la presente revisión.

Cegamiento
Se extrajeron datos sobre si el ensayo se describió como doble o simple ciego, si se realizó la evaluación de resultados y el método de cegamiento. El método de cegamiento se definió como adecuado si se utilizó un placebo idéntico.

Seguimiento
Se extrajeron el número y las razones de las pérdidas durante el seguimiento.

Extracción de los datos
Se extrajeron los siguientes datos en cuanto a:

  • pacientes (criterios de inclusión y exclusión, tipo de síndrome hepatorrenal, media de edad y etiología de la enfermedad subyacente del hígado);tratamientos (dosis y duración de terlipresina y co-intervenciones);
  • ensayos (control de sesgo, estado de publicación, duración del seguimiento y todas las medidas de resultado).
Análisis estadísticos
Los análisis se realizaron en la versión de RevMan 4.2. ((RevMan 2003) y la versión 6.0 de STATA para Windows. Los datos dicotómicos se presentaron como riesgos relativos (RR) y los datos continuos como diferencia de medias ponderada (DMP), ambos con intervalos de confianza del 95% (IC del 95%). En los análisis primarios, se usaron los modelos de efectos fijos. Se usaron los modelos de efectos aleatorios como análisis de sensibilidad. La heterogeneidad entre ensayos se estimó utilizando las pruebas de ji cuadrado y de I-cuadrado. Se realizaron los análisis de mortalidad del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis), e incluyeron a todos los pacientes asignados al azar. Para los pacientes con datos que faltaban, se utilizó un análisis de la última respuesta observada (carry forward of the last observed response). Se realizaron análisis según el protocolo para los resultados continuos ya que no estaban disponibles los datos individuales que permitirían un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis). Se realizó un análisis de escenarios de peores casos, en donde los pacientes con datos que faltaban se contaron como fallecidos, para evaluar el riesgo del sesgo de deserción. En los ensayos cruzados (cross over), se usaron los datos del primer período de tratamiento. Se realizaron los análisis secundarios que incluyeron los ensayos de terlipresina y de octreotida. No se realizó ningún otro análisis de subgrupos o de sensibilidad porque sólo tres ensayos estaban incluidos en los análisis primarios.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

En las búsquedas iniciales se identificaron 645 referencias potencialmente pertinentes. Después de leer los títulos y los resúmenes, se excluyeron 605 referencias porque eran duplicadas o porque no evaluaron la terlipresina u otros fármacos vasoactivos para el síndrome hepatorrenal. Se recuperaron 40 referencias para una evaluación adicional. Quince referencias eran revisiones o no incluían pacientes o tratamientos pertinentes. Diecinueve referencias describieron estudios observacionales sobre terlipresina y otros vasoconstrictores para el síndrome hepatorrenal. Las referencias se incluyen en la "Tabla de estudios excluidos". Seis ensayos aleatorios cumplieron con los criterios de inclusión para los análisis primarios y un ensayo reunía los requisitos para su inclusión en los análisis secundarios. Tres ensayos están actualmente en curso (ver "Tabla de estudios en curso"). Los cuatro ensayos restantes se incluyeron en el análisis. Tres ensayos evaluaron la terlipresina y estaban incluidos en los análisis primarios (Hadengue 1998; Yang 2001; Solanki 2003). Un ensayo evaluó la octreotida y se incluyó en los análisis secundarios (Pomier 2003). Los ensayos se realizaron en Canadá, Francia, India y China. Todos los ensayos se publicaron en su versión completa. Tres ensayos estaban escritos en inglés. Un ensayo se tradujo del chino (Yang 2001)).

El número total de pacientes asignados al azar en los ensayos incluidos fue 51. Seis pacientes abandonaron o fueron retirados porque murieron, retiraron el consentimiento, recibieron un trasplante hepático, tuvieron hemorragia por várices o necesitaron diálisis. Los datos sobre la asignación original de grupos (es decir, si se asignaron al azar al grupo de terlipresina o al grupo de control) estaban disponibles para tres de estos pacientes. En los análisis primarios, se incluyeron los pacientes de la última observación transferida. Los datos sobre la asignación original de grupos no estaban disponibles para los tres pacientes restantes que se perdieron durante el seguimiento. Por consiguiente, fue imposible incluir a estos pacientes en los análisis. Finalmente, los análisis incluyeron a 48 pacientes. Todos los pacientes tenían un diagnóstico de síndrome hepatorrenal basado en las recomendaciones del International Ascites Club (Arroyo 1996)). En consecuencia, todos los pacientes presentaban insuficiencia hepática más una tasa de filtración glomerular baja (creatinina sérica > 133 micromol/l o depuración de creatinina < 40 ml/min.) y ausencia de deshidratación, shock, infección, tratamiento con fármacos nefrotóxicos, uropatía obstructiva, o nefropatía parenquimatosa. Dos ensayos incluyeron a pacientes con el síndrome hepatorrenal del tipo 1. Un ensayo no especificó si los pacientes incluidos tenían síndrome hepatorrenal del tipo 1 o del tipo 2.

La dosis de terlipresina en todos los ensayos fue de 1 mg dos veces al día. La duración del tratamiento varió entre dos y 15 días. El máximo seguimiento fue de 14 días después del tratamiento. Los pacientes asignados al azar a los grupos de control recibieron placebo o ninguna intervención. Las co-intervenciones incluían 20 g de albúmina diaria, 150 ml de plasma fresco congelado cuatro veces al día, 800 mg de cimetidina diaria, restricción de sodio, restricción de agua e infusión de dopamina.


CALIDAD METODOLÓGICA

Ensayos de terlipresina
De los tres ensayos, uno informó la generación de la secuencia de asignación adecuada, pero un ocultamiento de la asignación incierto. Otro ensayo informó el ocultamiento adecuado de asignaciones, pero una generación de la secuencia de asignación poco clara. Uno de estos ensayos tuvo un doble cegamiento adecuado y otro era simple ciego. El ensayo restante tenía una generación de la secuencia de asignación poco clara, ocultamiento incierto de la asignación, y no fue cegado. Ninguno de los ensayos informó que se cegara la evaluación de resultados.

Ensayo de octeotrida
Fueron adecuados los métodos informados del ocultamiento de la asignación y doble ciego. La generación de secuencias de asignación estaba poco clara.


RESULTADOS

Análisis primario
Todos los ensayos informaron datos de mortalidad. Fueron asignados al azar cinco de 25 pacientes al grupo de terlipresina (20%) y murieron 15 de 23 pacientes (65%) asignados al azar al grupo de control. El metanálisis de efectos fijos mostró que la terlipresina redujo la mortalidad 34% (DR -0,34; IC del 95%: -0,56 a -0,12). No fue significativa la heterogeneidad entre ensayos (ji cuadrado P = 0,12). Cuando se usó un modelo de efectos aleatorios y en el análisis de escenario de peores casos, el efecto seguía siendo considerable.

En los metanálisis de efectos fijos, la terlipresina aumentó la depuración de creatinina en 21 ml/min. (DMP 21; IC del 95%: 17 a 26), la creatinina sérica se redujo en 219 micromol/l (DMP -219; IC del 95%: -244 a -194) y hubo mayor diuresis a razón de 685 ml/día (DMP 685; IC del 95%: 492 a 879). En todos los análisis, la heterogeneidad entre ensayos fue estadísticamente significativa (p < 0,001). Cuando se usaron los modelos de efectos aleatorios, el efecto de la terlipresina seguía siendo significativo para la creatinina sérica (DMP -205 micromol/l; IC del 95%: -309 a -101), pero no para la depuración de creatinina (DMP 25 ml/min.; IC del 95%: -5 a 56), o diuresis (DMP 707 ml/día, IC del 95%: -212 a 1 625). No estaban disponibles los datos sobre el tratamiento de apoyo hepático antes del trasplante. Un ensayo informó que el tratamiento se asoció con eventos adversos no graves que incluían calambres abdominales y arritmia cardíaca. El ensayo no informó eventos adversos en el grupo de control. Ninguno de los ensayos restantes informó otros eventos adversos. Por consiguiente, fue imposible realizar un metanálisis de esta medida de resultado.

Análisis secundarios
Un ensayo en el que los pacientes fueron asignados al azar a la octreotida versus placebo se incluyó en los análisis secundarios (Pomier 2003)). El ensayo usó un diseño cruzado (cross over) e incluyó a 19 pacientes con síndrome hepatorrenal del tipo 1 o 2. La dosis de octreotida fue 50 microgramos/hora durante cuatro días. Ninguno de los pacientes murió en el primer período del ensayo (DR 0,00; IC del 95%: -0,18 a 0,18). Cuando se incluyeron estos datos en el metanálisis, la terlipresina y la octreotida redujeron significativamente la mortalidad en 28% (DR -0,28; IC del 95%: -0,5 a -0,07). No se identificó ningún efecto estadísticamente considerable de la octreotida en la depuración de creatinina (DMP -7,00; IC del 95%: -42,56 a 28,56) o la creatinina sérica (DMP -28,00; IC del 95%: -124,28 a 68,28). No estaban disponibles datos que permitieran realizar metanálisis sobre diuresis, eventos adversos, o de tratamiento de apoyo hepático antes del trasplante.


DISCUSIÓN

La presente revisión sistemática de ensayos aleatorios indica que la terlipresina reduce la mortalidad y mejora la función renal en el síndrome hepatorrenal. La terlipresina se asoció con varios eventos adversos no graves, como dolor abdominal, arritmia cardíaca e hipertensión. Todos los ensayos incluidos fueron pequeños y tenían un control de sesgos poco claro. En consecuencia, las pruebas son alentadoras, pero no los suficientemente fiables como para permitir las recomendaciones en la práctica clínica.

Un estudio observacional incluyó a cinco pacientes con síndrome hepatorrenal y halló que la octreotida mejoraba la depuración de creatinina y creatinina sérica (Kaffy 1999). La presente revisión no llegó a conclusiones positivas similares. Un ensayo reciente encontró que la terlipresina puede tener más efectos hemodinámicos sostenidos que la octreotida (Baik 2005). Otro ensayo halló que la terlipresina afectó el gradiente de presión venosa hepática, el flujo sanguíneo hepático y la hemodinamia sistémica mientras que la octreotida redujo el flujo sanguíneo hepático, pero no tuvo ningún efecto considerable sobre otros valores hemodinámicos (Lin 2002). Un estudio retrospectivo de 43 pacientes con síndrome hepatorrenal halló que la vasopresina se asoció con tasas de recuperación y supervivencia significativamente mayores que la octreotida (Kiser 2005)). Las pruebas combinadas no apoyan el uso de octreotida para el síndrome hepatorrenal.

Las limitaciones más importantes de la presente revisión incluyen: número pequeño de ensayos, breve duración del tratamiento y del seguimiento. Cuando la terlipresina se utiliza para la hemorragia por várices esofágicas, la dosis recomendada es una inyección en bolo de 2 mg seguida de 1 mg a 2 mg, cada cuatro a seis horas durante no más de 72 horas. Los ensayos de esta revisión usaron una dosis de 1 mg dos veces al día durante dos a 15 días. En un estudio retrospectivo de 99 pacientes con síndrome hepatorrenal (Moreau 2002), la dosis media de terlipresina fue 3,2 mg/día (desviación estándar 1,3 mg/día). Ni la dosis ni la administración de la infusión de albúmina pareció influir sobre la mejoría de la función renal. En consecuencia, la dosis y duración de tratamiento e influencia de las co-intervenciones todavía necesitan ser determinadas.

En el metanálisis del efecto de la terlipresina sobre la mortalidad, no se encontró ninguna heterogeneidad entre ensayos ni acuerdo entre los metanálisis de efectos fijos y aleatorios. Por otro lado, los análisis estadísticos no pueden captar toda la heterogeneidad clínica. Los ensayos incluidos usaron regímenes similares de tratamiento (dosis y duración) y tuvieron criterios de inclusión comparables. Se proporcionaron intervenciones adicionales a todos los pacientes. Quedan por establecerse los efectos de estas intervenciones (p.ej., albúmina, plasma fresco congelado, o cimetidina). Lamentablemente, no se pudieron realizar los análisis de subgrupos para evaluar estas preguntas debido al número limitado de ensayos. Varios estudios observacionales recomiendan la terlipresina y la albúmina como tratamiento de combinación (Danalioglu 2003). Se sugiere que la albúmina puede ser necesaria para lograr el efecto beneficioso de la terlipresina (Uriz 2000). También se pueden considerar los sustitutos de plasma artificial (Saner 2004)). Los ensayos de esta revisión usaron una variedad de co-intervenciones: albúmina, plasma fresco congelado, restricción de sodio y de agua, cimetidina y dopamina. No fue posible el análisis de los efectos de diferentes co-intervenciones por separado debido al número limitado de ensayos. En esta área todavía se necesitan pruebas adicionales.

Estudios observacionales indican que el trasplante hepático para el síndrome hepatorrenal aumenta las tasas de supervivencia a dos años en aproximadamente 80% de los pacientes (Gonwa 1991; Seu 1991). Los inconvenientes del trasplante incluyen costes elevados, falta de donantes potenciales e inmunosupresión de por vida para los supervivientes. El trasplante no puede ser posible para muchos pacientes debido a su corta esperanza de supervivencia (Gines 2002). Se necesitan intervenciones alternativas para mejorar la supervivencia o el apoyo hepático antes del trasplante. Los tratamientos alternativos sugeridos incluyen la desviación portosistémica intrahepática transyugular (DPIT) (Brensing 2000; Gulberg 2002). Lamentablemente, las DPIT aumentan el riesgo de encefalopatía hepática grave y no se estableció ningún efecto considerable sobre la mortalidad (Gines 2002)).

Había pocos datos disponibles sobre eventos adversos en los ensayos incluidos en esta revisión. Los datos de estudio de la terlipresina en otras áreas de la enfermedad indican que pueden ocurrir algunos eventos adversos. Cuando se administra terlipresina a pacientes con insuficiencia hepática aguda, puede ocurrir que empeore la hiperemia cerebral (Shawcross 2004). Una revisión sistemática sobre tratamientos para la hemorragia por várices halló que los eventos adversos del tratamiento con terlipresina incluían la muerte debida a insuficiencia ventricular y la "muerte súbita" (Ioannou 2003). La terlipresina también se asoció con hipertensión e isquemia miocárdica (Medel 2001)). La presente revisión halló que la terlipresina puede producir arritmia cardíaca. Por consiguiente, se debe tener cuidado al administrar terlipresina a pacientes con cardiopatía.

Se puede argumentar que la realización de una revisión y de un metanálisis sistemático de un número limitado de ensayos no proporciona ninguna información valiosa. Sin embargo, la relevancia de las revisiones sistemáticas no sólo depende del número de ensayos incluidos. La importancia de las revisiones sistemáticas también depende de la pregunta clínica. Antes de que se decida usar nuevas intervenciones o ampliar las indicaciones para el uso de las intervenciones establecidas, se necesita examinar las pruebas disponibles. Actualmente, varios departamentos clínicos usan la terlipresina u octreotida para el tratamiento del síndrome hepatorrenal (Moreau 2002; Pomier 2003). La presente revisión cuestiona esta práctica. Todavía son demasiado débiles las pruebas para establecer o refutar los efectos clínicamente pertinentes de la terlipresina o la octreotida. El diseño de los ensayos incluidos indica que los resultados pueden ser evidentemente positivos debido al sesgo de selección, de evaluación, de deserción y de publicación (Gluud 2006)).


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

La presente revisión encontró tres ensayos pequeños con un control de sesgos poco claro. Los ensayos indican que la terlipresina puede reducir la mortalidad y mejorar la función renal en el síndrome hepatorrenal. Las co-intervenciones potencialmente importantes incluyen: albúmina, plasma fresco congelado, cimetidina, dietas restringidas en sodio y restricción de agua. Las pruebas son alentadoras, pero no suficientemente fiables para permitir recomendaciones para la práctica.

Implicaciones para la investigación

Se necesitan ensayos aleatorios amplios de terlipresina versus placebo o ninguna intervención. Los efectos de dosis y duración de la terlipresina y la influencia de las co-intervenciones necesitan una evaluación extendida. Los futuros ensayos deben centrarse en medidas de resultado clínicas, usar las medidas de control de sesgos adecuadas y evitar usar un diseño cruzado (cross over).


AGRADECIMIENTOS

Se agradece a Hadengue, SK Sarin, P Teuber de las Terapéuticas Huérfanas y a K Döhler de Curatis Pharma por proporcionar información acerca de los ensayos, a Yan Gong y a Maoling Wei por la ayuda para la identificación y traducción de los ensayos chinos y a Gennaro D'Amico por el asesoramiento durante el proceso de revisión.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

LLG recibió honorarios por dictar conferencias de Ferring en el 2004. No hay alguna otra afiliación económica que pueda interpretarse como un conflicto de intereses con respecto al trabajo presentado.


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyHadengue 1998 
MethodsDesign: randomised double blind cross-over trial.

Allocation sequence generation: unclear.
Allocation concealment: adequate, using similar coded drug containers.
Follow-up: data missing for 3 patients (1 liver transplantation, 1 hemodialysis, 1 died). 
ParticipantsIncluded patients: 12 patients with type 1 hepatorenal syndrome.
Mean Child-Pugh score.
Terlipressin first 10.5 (SEM 0.5) and placebo first 9.8 (SEM 1.0).
Number with alcoholic liver disease: 7 patients. 
InterventionsTreatment: terlipressin 1 milligram twice daily for two days.
Control: placebo.
Collateral interventions: cimetidine 800 milligram daily, sodium restriction. 
OutcomesFollow-up: end of treatment. 
NotesFunding: Ferring SA France.

Adverse events: none registered. 
Allocation concealmentA – Adequate 
StudyPomier 2003 
MethodsDesign: randomised double blind cross-over trial.

Allocation sequence generation: unclear.
Allocation concealment: adequate, concealed using sealed envelopes. No further description provided, ie, whether envelopes were serially numbered and opaque.
Follow-up: data missing for 3 patients (1 withdrew consent, 1 variceal bleeding, 1 haemodialysis). 
ParticipantsIncluded patients: 19 patients with type 1 or type 2 hepatorenal syndrome.
Mean Child-Pugh score.
Octreotida first 12.3 (SEM 0.4) and placebo first 12.1 (SEM 0.7).
Number with alcoholic liver disease: 14 patients. 
InterventionsTreatment: octreotida 50 microgram per hour for 4 days.
Control: placebo.
Collateral interventions: albumin 50 gram daily, sodium restriction. 
OutcomesFollow up: end of treatment. 14 patients analysed. 
NotesFunding: not reported.

Adverse events: none registered. 
Allocation concealmentA – Adequate 
StudySolanki 2003 
MethodsDesign: randomised single blind trial.

Allocation sequence generation: adequate, using a random number table.
Allocation concealment: unclear.
Follow-up: no losses to follow-up. 
ParticipantsIncluded patients: 24 patients with type 1 hepatorenal syndrome were randomised.
Mean Child Pugh score: not reported.
Number of patients with alcoholic liver disease: 8 patients. 
InterventionsTreatment: terlipressin 1 milligram twice daily for 15 days.
Control: placebo.
Collateral interventions: albumin 20 gram daily, fresh frozen plasma, dopamine, water and sodium restriction. 
OutcomesFollow-up: end of treatment. 
NotesFunding: not reported.

Adverse events: crampy abdominal pain (2 patients) and cardiac arrhythmias (3 patients with supraventricular and ventricular ectopics).

All patients received additional intravenous albumin throughout the trial. Water and sodium restriction was maintained for all patients throughout the trial. Ten patients from each group received dopamine (less than 5 microgram per minute) for 24 to 48 hours after randomisation. 
Allocation concealmentB – Unclear 
StudyYang 2001 
MethodsDesign: Randomised unblinded trial.

Allocation sequence generation and allocation concealment: unclear.
Follow-up: no losses to follow-up reported. 
ParticipantsIncluded patients: 15 patients with hepatorenal syndrome. Type not specified.
Mean Child Pugh score: C.
Number of patients with alcoholic liver disease: not reported. 
InterventionsTreatment: terlipressin 1 milligram twice daily for 5 days.
Control: no intervention.
Collateral interventions: not reported. 
OutcomesFollow up: 10 days after the end of treatment. 
NotesFunding: not reported.

Adverse events: none registered. 
Allocation concealmentB – Unclear 

SEM: standard error of mean.



Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Alessandria 2002 Cohort study. 
Angeli 1999 Cohort study. 
Colle 2002 Cohort study. 
Danalioglu 2003 Cohort study. 
Duvoux 2002 Cohort study. 
Fernandez 1989 Case control study. 
Guevara 1998a Case report. 
Gulberg 1998 Cohort study. 
Gulberg 1999 Cohort study. 
Halimi 2002 Cohort study. 
Kaffy 1999 Cohort study. 
Kiser 2005 Cohort study. 
Moreau 2002 Cohort study. 
Mulkay 2001 Cohort study. 
Ortega 2002 Cohort study. 
Restuccia 2004 Case control study 
Salo 1996 Cohort study. 
Saner 2004 Cohort study. 
Shawcross 2004 Cohort study. 
Uriz 2000 Cohort study. 

Characteristics of ongoing studies

StudyBarcelona 2006 
Trial name or titleTerlipressin as treatment of patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome. Effect on survival and renal function. Multicenter, randomised and prospective study. 
Participants- Patients with type 1 or type 2 hepatorenal syndrome.
- Planned sample size: 100 patients. 
Interventions- Terlipressin plus albumin versus albumin. 
Outcomes- Primary outcome: survival 
Starting date- February 2002 
Contact informationClinicalTrials.gov Identifier: NCT00287664 
 
StudyMayo 2006 
Trial name or titleDouble-blind, randomised, placebo controlled trial of terlipressin for the treatment of type 1 hepatorenal syndrome. 
Participants- Patients with type 1 or type 2 hepatorenal syndrome. 
Interventions- Terlipressin versus placebo. 
Outcomes- Not reported. 
Starting date- Not reported (enrolling patients July 2007). 
Contact informationCall Michelle Evjen at 507-266-0111 or Jayant A. Talwalkar, M.D.at 507-284-4823. Division of Gastroenterology & Hepatology, Mayo Clinic and Foundation, 200 First Street SW, Rochester, MN, 55905 
 
StudyOrphan 2005 
Trial name or titleA double-blind, randomised, placebo-controlled, multicentre phase III study of intravenous terlipressin in patients with hepatorenal syndrome type 1. 
Participants- Patients with type 1 hepatorenal syndrome.
- Planned sample size: 120 patients. 
Interventions- Terlipressin versus placebo 
Outcomes-Primary outcome: survival with reversal of HRS.
- Secondary outcomes: renal function and survival. 
Starting date- June 2004 
Contact informationClinicalTrials.gov Identifier: NCT00089570 
 


TABLAS ADICIONALES

Table 01 Electronic searches
DatabaseTime spanSearch strategy
The Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register (CHBG CTR) June 2006 HEPATORENAL SYNDROME 
The Renal Group Register June 2006 HEPATORENAL SYNDROME 
The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) in The Cochrane Library Issue 2, 2006 HEPATORENAL SYNDROME explode all trees (MeSH) 
MEDLINE 1966 to June 2006 ("Vasoconstrictor Agents"[MeSH] OR "terlipressin"[Text Word]) AND "Hepatorenal Syndrome"[MeSH] 
EMBASE 1985 to June 2006 (explode "vasoconstrictor-agent"/ all subheadings OR explode "terlipressin"/ all subheadings) AND "hepatorenal-syndrome"/ all subheadings 

Table 02 Diagnostic criteria of hepatorenal syndrome
Major criteriaMinor criteria
Chronic or acute liver disease with advanced hepatic failure Urine volume 500 mL/d. 
Serum creatinine more than 1.5 mg/dL (133 µmol/L) or 24-h creatinine clearance less than 40 mL/min. Urine sodium ³ 10 mEq/L. 
No sustained improvement in renal function (decrease in serum creatinine to 1.5 mg/dL or 133 µmol/L or less) or increase in creatinine clearance to 40 mL/min or more) following diuretic withdrawal and expansion of plasma volume with 1.5 L of isotonic saline. Urine osmolality greater than plasma osmolality. 
Absence of shock, ongoing bacterial infection, and current or recent treatment with nephrotoxic drugs. Urine red blood cells ³ 50 per high power field. 
Absence of gastrointestinal fluid losses (repeated vomiting or intense diarrhea) or renal fluid losses (weight loss 500 g/d for several days in patients with ascites without peripheral edema or 1,000 g/d in patients with peripheral edema). Serum sodium concentration ³ 130 mEq/L. 
Proteinuria 500 mg/dL and no ultrasonographic evidence of obstructive uropathy or parenchymal renal disease.  


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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Mayo 2006
Unknown. Double-blind, randomised, placebo controlled trial of terlipressin for the treatment of type 1 hepatorenal syndrome.. Ongoing study. - Not reported (enrolling patients July 2007)..

Orphan 2005
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GRÁFICOS
Para visualizar un gráfico o una tabla, haga clic en la medida de resultado que aparece en la tabla de abajo.

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01 Terlipresina versus placebo o ninguna intervención
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Mortalidad348Diferencia de riesgo (efectos fijos) IC del 95%-0.34 [-0.56, -0.12]
02 Desaparición de creatinina348Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%21.49 [16.53, 26.46]
03 Creatinina sérica239Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%-218.75 [-243.90, -193.60]
04 Diuresis233Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%685.19 [491.52, 878.86]
05 Mortalidad: análisis del escenario del peor caso351Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%0.58 [0.24, 1.37]
02 Octreotida versus placebo
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Mortalidad467Diferencia de riesgo (efectos fijos) IC del 95%-0.25 [-0.41, -0.08]
02 Octreotida y función renal    Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente


CARÁTULA
Titulo

Terlipresina para el síndrome hepatorrenal

Autor(es)

Gluud LL, Kjaer MS, Christensen E

Contribución de los autores

LLG redactó el protocolo y la revisión. MSK y EC examinó el protocolo y la revisión. Todos los autores aprobaron la versión final del protocolo y la revisión.

Número de protocolo publicado inicialmente2005/1
Número de revisión publicada inicialmente2006/4
Fecha de la modificación más reciente14 agosto 2006
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente04 julio 2006
Cambios más recientes En el protocolo, se propuso evaluar los efectos de la terlipresina versus placebo o ninguna intervención para el síndrome hepatorrenal. Dado que la octreotida se utilizó para la misma indicación en la práctica clínica, se decidió incluir análisis secundarios de octreotida versus placebo o ninguna intervención.Originalmente, se propuso definir la medida de resultado primaria como mortalidad a 30 días. Se cambió esta medida de resultado a mortalidad al máximo seguimiento ante la ausencia de datos necesarios.
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Dr Lise Lotte Gluud
Specialist registrar
The Cochrane Hepato-Biliary Group, Copenhagen Trial Unit
Centre for Clinical Intervention Research
Dept 7102, Rigshospitalet
Blegdamsvej 9
Copenhagen
DK-2100
DENMARK
tel: +45 35 45 71 65
lgluud@ctu.rh.dk
fax: +45 35 45 77 10
Número de la Cochrane LibraryCD005162
Grupo editorialCochrane Hepato-Biliary Group
Código del grupo editorialHM-LIVER


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • The 1991 Pharmacy Foundation DENMARK
Recursos internos
  • The Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, H:S Rigshospitalet DENMARK

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Hepatorenal Syndrome [drug therapy]; Lysine Vasopressin [analogs & derivatives] [therapeutic use]; Randomized Controlled Trials; Vasoconstrictor Agents [therapeutic use]

Mesh check words: Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.