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Agente tensioactivo para la bronquiolitis en neonatos gravemente enfermos

Ventre K, Haroon M, Davison C
Fecha de la modificación más reciente: 20 de mayo de 2006
Fecha de la modificación significativa más reciente: 15 de mayo de 2006

Esta revisión debería citarse como: Ventre K, Haroon M, Davison C. Agente tensioactivo para la bronquiolitis en neonatos gravemente enfermos (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

La bronquiolitis viral es una causa frecuente de insuficiencia respiratoria en los neonatos y los niños, y constituye una cantidad significativa de los ingresos en la unidad de cuidados intensivos (UCI) durante las epidemias estacionales. Actualmente no hay pruebas que apoyen el uso de algún tratamiento además de la atención de apoyo para esta enfermedad. El agente tensioactivo es un tratamiento potencialmente alentador ya que en la bronquiolitis se han descrito alteraciones de la composición del agente tensioactivo del paciente, por lo que puede desempeñar una función en la inmunidad del huésped en esta enfermedad.

Objetivos

El objetivo de esta revisión fue evaluar la eficacia de la administración de agente tensioactivo exógeno para el tratamiento de la bronquiolitis en neonatos y niños con asistencia respiratoria mecánica.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL) (The Cochrane Library número 1, 2006); MEDLINE (1966 hasta la semana 1, febrero 2006); y en EMBASE (1990 hasta septiembre 2005). Se revisaron las listas de referencia de los artículos relevantes y se contactó con expertos en este campo.

Criterios de selección

Los ensayos controlados aleatorios (ECA) que comparaban el agente tensioactivo con placebo o el agente tensioactivo versus ningún agente tensioactivo, en neonatos y niños con bronquiolitis viral con asistencia respiratoria mecánica.

Recopilación y análisis de datos

Dos autores extrajeron los datos de forma independiente y evaluaron la calidad de los ensayos. Cuando fue necesario, se solicitaron datos no publicados a los autores de los ensayos.

Resultados principales

Tres ensayos con un total de 79 pacientes cumplieron los criterios de inclusión. En ninguno de los ensayos se informó mortalidad o efectos adversos asociados con la administración del agente tensioactivo. El uso del agente tensioactivo se asoció en los tres ensayos con una disminución de la duración de la asistencia respiratoria mecánica de 2,6 días (intervalo de confianza [IC] del 95%: -5,34 a 0,18 días; valor de P 0,07) y una disminución de la duración de la estancia hospitalaria en la UCI de 3,3 días (IC del 95%: -6,38 a -0,23 días; valor de P 0,04). En dos estudios con 59 pacientes, en los cuales la duración de la asistencia respiratoria mecánica en los grupos control fue más comparable, el agente tensioactivo se asoció con una disminución de los días en el respirador de 1,21 días (IC del 95%: 0,75 a 1,67 días) y una disminución de la estancia en la UCI de 1,81 días (IC del 95%: 1,19 días a 2,42 días). Los estudios individuales informaron que el agente tensioactivo produjo algún beneficio a corto plazo sobre la mecánica pulmonar y el intercambio de gases.

Conclusiones de los autores

Los datos disponibles sobre el agente tensioactivo no fueron suficientes para proporcionar estimaciones confiables de sus efectos en neonatos y niños con bronquiolitis ventilados mecánicamente. Los estudios futuros deben tener poder estadístico adecuado y necesitarán abordar las preguntas no resueltas con respecto a cuál preparación de agente tensioactivo puede ser más adecuada para el tratamiento de la bronquiolitis, la dosis y el intervalo de administración apropiado, y cómo la elección de la estrategia de la asistencia respiratoria puede modificar sus efectos.

Esta revisión debería citarse como:
Ventre K, Haroon M, Davison C Agente tensioactivo para la bronquiolitis en neonatos gravemente enfermos (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

El agente tensioactivo puede ser efectivo para la bronquiolitis grave en neonatos y niños pero se necesita investigación adicional

La bronquiolitis es una causa frecuente de insuficiencia respiratoria en neonatos y niños. Es difícil de tratar, de manera que hay interés en identificar nuevos tratamientos. El agente tensioactivo es una tratamiento potencialmente alentador por razones teóricas. Tres ensayos pequeños indican que puede acortarse la duración de la asistencia respiratoria mecánica y la duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos de los neonatos y los niños con bronquiolitis. No se registraron efectos adversos. Sin embargo, se necesita investigación adicional para aclarar estos hallazgos.


ANTECEDENTES

La bronquiolitis viral es una causa frecuente de insuficiencia respiratoria en niños. De 10% a 15% de los niños anteriormente sanos que son hospitalizados con bronquiolitis requerirán ingreso a una unidad de cuidados intensivos (UCI), y la mitad de éstos necesitarán asistencia respiratoria mecánica (Navas 1992). La mayoría de los casos son causados por el virus sincicial respiratorio (VSR), aunque otros virus como el virus de la parainfluenza, el adenovirus, el virus de la influenza y los enterovirus también pueden causar bronquiolitis aguda (Henderson 1979). Es predecible que anualmente ocurran epidemias de bronquiolitis durante los meses de invierno. Los resultados patológicos asociados con la exposición a los virus que causan la bronquiolitis son la obstrucción intermitente de las vías respiratorias pequeñas con detritus celulares, edema de la mucosa y secreciones mucosas que producen el cuadro clínico de tos y sibilancias. Los recién nacidos y niños pequeños también pueden manifestar apnea central al inicio de la enfermedad, aún antes de que se aprecien las sibilancias (Anas 1982)). La obstrucción de las vías respiratorias y la inflamación, que son los signos clínicos distintivos de la bronquiolitis, se identifican habitualmente en la radiografía de tórax como hiperinsuflación pulmonar y edema peribronquial, aunque los resultados radiográficos también incluyen frecuentemente áreas de consolidación de atelectasias o infiltración.

Los neonatos y niños con cardiopatía congénita, enfermedad pulmonar crónica o inmunocomprometidos están en mayor riesgo de desarrollar bronquiolitis grave, y las tasas de ingreso en las UCI de este grupo particular pueden llegar a 36% (Navas 1992). Aunque muchos neonatos en alto riesgo de enfermedad grave por VSR son también candidatos para la profilaxis anual con anticuerpo monoclonal (Palivizumab, MedImmune) (AAP Red Book 2003), no está claro si el uso apropiado del anticuerpo monoclonal disminuirá el número de casos de bronquiolitis tratados actualmente en las UCI pediátricas (AAP 1998; Buckingham 2001). Aunque se han identificado y estudiado muchos tratamientos potenciales para la bronquiolitis, faltan pruebas que respalden la eficacia de todo lo que no sea la atención de apoyo en esta enfermedad (Davison 2004)). Mientras que se inviertan considerables recursos hospitalarios para atender a neonatos y niños con bronquiolitis grave habrá interés en identificar intervenciones específicas con posibilidad de acortar el curso de esta enfermedad.

El agente tensioactivo es un tratamiento potencialmente alentador porque se han descrito alteraciones de su composición en modelos animales pequeños y en neonatos humanos con asistencia respiratoria mecánica con bronquiolitis por VSR, y parece tener efectos inmunorreguladores específicos sobre esta enfermedad. El agente tensioactivo es una sustancia que contiene proteínas y fosfolípidos y es producido por los neumocitos tipo 2 y las células Clara de las vías respiratorias. Se ha conocido durante mucho tiempo que la disminución de la tensión superficial promueve la estabilidad alveolar (Dargaville 1996; Wright 1997), y al parecer también tiene funciones inmunológicas. De sus cuatro principales componentes proteicos (A, B, C y D), dos (A y D) tienen la capacidad de unirse a marcadores conocidos situados sobre la superficie de bacterias y virus, lo que facilita su eliminación por el sistema inmunitario del huésped (LeVine 1997; Wright 1997; Wright 2003; Wu 2003). En el VSR la proteína D del agente tensioactivo parece promover la producción de radicales libres de oxígeno por los neutrófilos y macrófagos locales (LeVine 2004). Es más, se ha mostrado que la proteína A del agente tensioactivo (SP-A) así como los niveles de fosfatidilcolina desaturada disminuyen notablemente en los neonatos en estado crítico con bronquiolitis grave en comparación con los controles sanos. Los niveles de estas sustancias empiezan a aumentar cuando concluye la fase aguda de la enfermedad (Dargaville 1996)).

En vista de las pruebas clínicas y de laboratorio que indican que la bronquiolitis grave puede dar lugar a insuficiencia de agente tensioactivo secundaria, es razonable especular que la administración del agente tensioactivo directamente a las vías respiratorias inferiores puede ser eficaz en esta población. Las formulaciones actualmente disponibles de agente tensioactivo incluyen suspensiones obtenidas en fuentes bovinas o porcinas, que pueden instilarse directamente en el tubo endotraqueal ("Infasurf" [Calfactant, ONY], "Survanta" [Beractant, Abbott], "Curosurf" [Curosurf, Dey]). Además, está disponible una preparación sintética de agente tensioactivo para aerosol, que contiene principalmente fracciones de fosfolípido de superficie activa ("Exosurf", Glaxo-Wellcome), para la administración nebulizada. Para evaluar críticamente los datos clínicos se realizó una revisión sistemática de los ensayos que usaron el agente tensioactivo exógeno para el tratamiento de la bronquiolitis grave aguda.


OBJETIVOS

Determinar la eficacia del agente tensioactivo versus ningún agente tensioactivo para el tratamiento de la bronquiolitis aguda en neonatos y niños con asistencia respiratoria mecánica.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

ECA prospectivos.

Tipos de participantes

Neonatos y niños (cero a 60 meses de edad) ingresados en una UCI con diagnóstico de bronquiolitis viral aguda, que necesitaron intubación y asistencia respiratoria mecánica. La población incluye a neonatos y niños anteriormente sanos considerados en alto riesgo de bronquiolitis grave (los que tenían enfermedad pulmonar crónica, cardiopatía congénita, o estaban inmunocomprometidos).

Tipos de intervención

El agente tensioactivo exógeno con o sin un control con placebo.

Tipos de medidas de resultado

Las medidas de resultado primarias son: la mortalidad, la duración de la asistencia respiratoria mecánica, la duración de la estancia en la UCI y los efectos adversos.
Las medidas de resultado secundarias son: la duración de la estancia hospitalaria, el intercambio de gases (efectos sobre la oxigenación y la eliminación de CO2), la mecánica respiratoria (efectos sobre la distensibilidad pulmonar y la resistencia de las vías respiratorias), la función pulmonar a largo plazo y la enfermedad recurrente de las vías respiratorias inferiores.


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Acute Respiratory Infections Group

Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL) (The Cochrane Library número 1, 2006); MEDLINE (1966 hasta la semana 1, febrero 2006); y en EMBASE (1990 hasta septiembre 2005). Se revisaron las listas de referencia de los artículos relevantes y se contactó con expertos en este campo.

Se usaron los siguientes términos de búsqueda y se combinaron con filtros de la estrategia de búsqueda de alta sensibilidad (Dickersin 1994) y se utilizaron en CENTRAL y MEDLINE.
MEDLINE (OVID)
1 exp BRONCHIOLITIS/
2 bronchiolitis.mp.
3 exp Respiratory Syncytial Viruses/
4 exp Respiratory Syncytial Virus Infections/
5 (respiratory syncytial virus$ or rsv).mp.
6 or/1-5
7 exp Pulmonary Surfactants/
8 Surface-Active Agents/
9 surfactant therapy.mp.
10 surfactant$.ti,ab.
11 or/7-10
12 6 and 11

EMBASE (WebSpirs)
#1 explode 'bronchiolitis-' / all subheadings in DEM,DER,DRM,DRR
#2 (bronchiolitis in ti) or (bronchiolitis in ab)
#3 explode 'Respiratory-syncytial-pneumovirus' / all subheadings in DEM,DER,DRM,DRR
#4 (respiratory syncytial virus* in ti) or (respiratory syncytial virus* in ab)
#5 (RSV* in ti) or (RSV* in ab)
#6 #1 or #2 or #3 or #4 or #5
#7 explode 'lung-surfactant' / all subheadings in DEM,DER,DRM,DRR
#8 surfactant therapy
#9 (surfactant* in ti) or (surfactant* in ab)
#10 #7 or #8 or #9
#11 #6 and #10

La búsqueda se limitó a estudios en humanos y no hubo restricciones de idioma. Se excluyeron los ensayos no aleatorios. Dos autores (KMV, MH) examinaron de forma independiente todas las citas recuperadas por la estrategia de búsqueda para identificar los artículos que cumplieron los criterios de inclusión. Los mismos autores examinaron de forma independiente las listas de referencias de todos los artículos de revisión disponibles y los estudios primarios, para identificar referencias no encontradas en las búsquedas por ordenador. Dos autores (KMV, MH) establecieron contacto con expertos en el tema para determinar si conocían ECA en curso adicionales o artículos publicados o no publicados. Finalmente, un autor (MH) estableció contacto con las empresas que suministran el agente tensioactivo para identificar posibles ensayos en curso del agente tensioactivo en la bronquiolitis.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

1. Métodos usados para evaluar la calidad de los estudios
Criterios para la evaluación de la calidad metodológica
Los criterios para evaluar la calidad metodológica de los estudios pertinentes incluyeron tres dominios clave: Cegamiento de la evaluación de resultados, tratamiento de los retiros y los abandonos del estudio y ocultamiento de la asignación al tratamiento (Huwiler 2002; Juni 1999)). Dos autores (KMV, MH) evaluaron independientemente los datos y la calidad de los ensayos seleccionados. Cualquier desacuerdo en la evaluación de la calidad se resolvió por consenso.

Las puntuaciones del criterio de la calidad individual fueron 2, 1 y 0. La puntuación total más alta posible es 6.
Cegamiento del evaluador de resultado en relación con el estado de la intervención:
2: Declara el método de cegamiento
1: Declara que hubo cegamiento, pero no el método empleado
0: No cegado/no se puede establecer

Manejo de retiros y abandonos:
¿Se tomaron en cuenta todos los pacientes al final del estudio?
2: Sí y las razones de los retiros resumidas
1: Uno de los anteriores
0: Ninguno de los anteriores

Ocultamiento de la asignación adecuado (según lo descrito en el Manual del Revisor Cochrane [Cochrane Reviewers' Handbook] (Alderson 2003)):
2: El ocultamiento de la asignación es adecuado (por ejemplo, asignación al azar centralizada y mecanismos de la asignación no manipulables por los investigadores del estudio)
1: La adecuación del ocultamiento de la asignación no está clara
0: Ocultamiento de la asignación inadecuado

2. Síntesis de los datos
En los casos aplicables se usó el software Review Manager 4.2 para realizar el análisis estadístico de los datos extraídos. Este software también se usó para probar la homogeneidad con el análisis de ji cuadrado. Una prueba de homogeneidad que no alcanza significación estadística (valor de P menor de 0,10) indica que la variación observada entre los resultados de los estudios no es mayor de la esperable sólo por azar. La prueba de homogeneidad se basa en una distribución de ji cuadrado con grados de libertad K-1 (K = número de estudios). Cuando fue apropiado se agruparon los datos de una medida de resultado en un metanálisis con el software Review Manager 4.2, y el uso de un modelo de efectos aleatorios. Se realizó el análisis de sensibilidad para estudiar la heterogeneidad cuando fue apropiado. Las medidas de resultados continuos se resumieron con diferencias de medias ponderadas. No se evaluó formalmente el sesgo de publicación en esta revisión.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

La estrategia de búsqueda identificó un total de 86 artículos en MEDLINE y 76 en EMBASE. En estas búsquedas dos autores de forma independiente identificaron dos ensayos apropiados para la inclusión en esta revisión, en conformidad con los criterios de evaluación de la calidad previstos en el protocolo. Previamente se había identificado otro ensayo (Luchetti 2002) que también se incluyó. Una búsqueda en las bases de datos clínicas (CENTRAL, la Database of Abstracts of Reviews of Effects [DARE] y el European Paediatric Clinical Trials Register) no identificó estudios adicionales.

Los tres ensayos incluidos en esta revisión (Luchetti 1998; Luchetti 2002; Tibby 2000) asignaron al azar los pacientes con bronquiolitis viral intubados y con asistencia respiratoria mecánica a recibir suspensión de agente tensioactivo exógeno instilada a través del tubo endotraqueal. En dos de los estudios, (Luchetti 1998; Luchetti 2002), los pacientes en el brazo control no recibieron un placebo. El momento de la administración del agente tensioactivo en relación con el estadio de la enfermedad era ligeramente diferente entre los estudios. Un estudio (Luchetti 1998) incluyó pacientes que habían sido intubados y se les había administrado asistencia respiratoria mecánica durante al menos 24 horas sin mejoría clínica. Otro estudio (Luchetti 2002) incluyó pacientes que habían sido intubados y se les había administrado asistencia respiratoria mecánica durante al menos 12 horas. El tercer estudio (Tibby 2000) reclutó pacientes con un índice de oxigenación = 5 (6,3 a 15,8; PaO2/FiO2 106 a 205 al ingreso al estudio) que habían sido intubados y se les había administrado asistencia respiratoria mecánica durante 24 horas o menos y una segunda dosis del agente tensioactivo o placebo 24 horas después la dosis de inicio. El índice de oxigenación (IO) se define como la media de la presión de las vías respiratorias x FiO2 x 100)/PaO2.

Además, los criterios de exclusión variaron entre los estudios. Un estudio (Luchetti 1998) no excluyó los pacientes con enfermedades crónicas u otras comorbilidades. Dos estudios (Luchetti 2002; Tibby 2000) excluyeron los pacientes con enfermedades neuromusculares. Uno de éstos (Luchetti 2002) excluyó todos los pacientes con cardiopatía congénita, así como aquellos con enfermedad pulmonar crónica o enfermedades traqueales preexistentes. El otro estudio ( excluyó los pacientes con cardiopatía congénita no corregida, pero incluyó los que tenían enfermedad pulmonar crónica. En ninguno de los ensayos se informaron exclusiones o retiros después de la asignación al azar.

Dos de los ensayos (Luchetti 1998; Luchetti 2002) usaron agente tensioactivo porcino ("Curosurf"). En cada uno de éstos, se instilaron 50 mg/kg de agente tensioactivo porcino en la tráquea, con el uso de una jeringuilla unida a un catéter de succión colocado a nivel de la punta del tubo endotraqueal, y la asistencia respiratoria manual fue suspendida desde poco antes de la instilación hasta tres a cinco minutos después de la instilación. El tercer ensayo (Tibby 2000) asignó al azar los neonatos a recibir agente tensioactivo bovino ("Survanta") o aire como placebo. Los neonatos en el brazo de tratamiento recibieron dos dosis endotraqueales de Survanta, 100 mg/kg/dosis (= 4 ml/kg), con un intervalo de 24 horas, y el uso de una jeringuilla unida a una sonda dietética de pequeño calibre que fue introducida hasta la punta del tubo endotraqueal por un puerto lateral del conector, lo que permitió la asistencia respiratoria manual durante la instilación. En cada uno de los tres ensayos se realizó el drenaje postural o la percusión del tórax después de cada alícuota de la dosis de agente tensioactivo.

Se identificaron tres estudios que evaluaron el uso del agente tensioactivo en pacientes pediátricos con infecciones virales de las vías respiratorias inferiores, que no cumplieron con los criterios de inclusión de esta revisión. Aunque se excluyeron del análisis final, merecen mencionarse porque consideraron el uso del agente tensioactivo en pacientes de los cuales una cohorte tenía infección relacionada con el VSR. El objetivo de cada uno fue evaluar el uso del agente tensioactivo exógeno en pacientes pediátricos con lesión pulmonar aguda o síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), en lugar de bronquiolitis; sin embargo, en cada ejemplo, una parte de la población estudiada era VSR-positiva (Moller 2003; Willson 1999; Willson 2005). Uno de los estudios proporcionó datos del intercambio de gases y de la supervivencia de dos pacientes con bronquiolitis por VSR que recibieron agente tensioactivo bovino (Alveofact, Boehringer, Alemania) como parte de un estudio piloto que precedió un ECA más grande (Moller 2003). Un paciente murió y el otro sobrevivió (Moller 2003). Los otros dos son ECA multicéntricos que incluyeron pacientes con enfermedad por VSR como parte de un ensayo más grande que evaluaba el uso del agente tensioactivo bovino modificado (Calfactant, ONY) en pacientes pediátricos con lesión pulmonar aguda o SDRA (Willson 1999; Willson 2005). Estos dos estudios incluyeron sólo pacientes con infiltrados pulmonares bilaterales, necesidad de asistencia respiratoria mecánica y un IO de 7. También excluyeron a los neonatos prematuros y los niños con enfermedades preexistentes cardíacas, pulmonares o del sistema nervioso central. Se administró Calfactant durante un período de asistencia respiratoria manual, en una dosis de 80 mL/m2 en cuatro alícuotas mientras se rotaba la posición del paciente y hasta dos dosis adicionales fueron admisibles si el IO permaneció = 7 (Willson 1999; Willson 2005). En conjunto, estos estudios asignaron al azar a diez pacientes con pruebas positivas para VSR a recibir Calfactant (edad media 4,3 ± 5,27 meses) y ocho a recibir placebo (edad media 2 ± 1,41 meses). Entre los que recibieron Calfactant, los investigadores informaron mejorías pequeñas de la duración de la asistencia respiratoria mecánica (11,39 ± 9,25 días versus 12,075 ± 8,82 días) y de la duración de la estancia en la UCI (13,21 ± 10,03 días versus 14,8 ± 10,08 días). Los que recibieron Calfactant también mostraron aumentos promedios más grandes del IO por 12 horas después de la administración del fármaco. Sin embargo, el IO inicial de los pacientes del grupo placebo fue considerablemente mayor (18,37± 7,96 versus 11,4 ± 5,34) (Willson 1999; Willson 2005). Los efectos adversos del tratamiento en estos dos estudios estuvieron limitados a pérdidas de aire después de la administración del agente tensioactivo (Willson 1999), broncoespasmo transitorio (Willson 1999) e hipotensión transitoria o hipoxia (Willson 2005).


CALIDAD METODOLÓGICA

Luchetti 1998): 3 (cegamiento = 0; retiros = 2; ocultamiento de la asignación = 1).
Luchetti 2002: 4 (cegamiento = 1; retiros = 2; ocultamiento de la asignación = 1).
Tibby 2000: 4 (cegamiento = 1; retiros = 2; ocultamiento de la asignación = 1).


RESULTADOS

En conjunto, los tres ensayos incluidos en esta revisión (Luchetti 1998; Luchetti 2002; Tibby 2000) evaluaron la eficacia del agente tensioactivo en 79 pacientes con bronquiolitis (39 pacientes asignados al azar a agente tensioactivo y 40 asignados al azar a control).

Medidas de resultado primarias
Mortalidad
Se evaluó la mortalidad en todos los estudios. En ninguno de los tres ensayos se informó mortalidad.

Duración de la ventilación mecánica
Los tres ensayos informaron la duración de la asistencia respiratoria mecánica de los pacientes del estudio. Cada estudio proporcionó protocolos del tratamiento con el ventilador, y dos estudios (Luchetti 1998; Luchetti 2002) proporcionaron guías para la extubación. Uno de los estudios que no incluyó un control con placebo (Luchetti 1998) informó una disminución significativa de la duración de la asistencia respiratoria mecánica (4,4 +/- 0,4 días versus 8,9 +/- 1 día; valor de P menor de 0,05) entre los pacientes que recibieron agente tensioactivo. El otro estudio que no tenía un brazo con placebo (Luchetti 2002) también informó una duración significativamente más corta de la asistencia respiratoria mecánica en el grupo con agente tensioactivo (4,6 +/- 0,8 días versus 5,8 +/- 0,7 los días; valor de P menor de 0,0001). En el estudio controlado con placebo (Tibby 2000), los autores informaron una disminución no significativa (NS) de la duración de la asistencia respiratoria mecánica (5,34 +/- 2,88 días versus 7,06 +/- 5,0 días; valor de P NS) en los que recibieron el agente tensioactivo. La combinación de las estimaciones del efecto de los tres estudios muestra una disminución no significativa de la duración de la asistencia respiratoria de 2,6 días (IC del 95%: -5,34 a 0,18 días; valor de P 0,07) (Davison 2004). La prueba de heterogeneidad altamente significativa de la estimación agrupada del efecto de los tres estudios (ji cuadrado = 63,22; gl = 2; valor de P menor de 0,00001) (Davison 2004) se debe probablemente a que un estudio (Luchetti 1998) informó una disminución de la duración de la asistencia respiratoria mecánica de 4,5 días, mientras los otros dos estudios informaron un efecto más moderado. Para investigar esta heterogeneidad, se combinaron en un análisis de sensibilidad los efectos de los dos estudios cegados con los tiempos de asistencia respiratoria más similares. Este análisis mostró una disminución significativa de los días con asistencia respiratoria de 1,21 días (IC del 95%: 0,75 a 1,67 días) (diagrama de bosque [forest plot] 1).

Duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos (UCI)
Los tres ensayos informaron la duración de la estancia hospitalaria en la UCI de los pacientes del estudio. En dos estudios, (Luchetti 1998; Luchetti 2002) los pacientes se consideraron de alta de la UCI cuando cumplieron un conjunto de criterios predeterminados. Cada uno de ellos informó una disminución significativa de la duración de la estancia hospitalaria en la UCI de los pacientes que recibieron agente tensioactivo (6,4 +/- 0,9 días versus 8,2 +/- 1,1 días; valor de P menor de 0,0001 (Luchetti 2002), y 10,1 +/- 1,2 días versus 15,7 +/- 1,5 días; valor de P menor de 0,05 (Luchetti 1998)). El tercer estudio (Tibby 2000) informó una disminución no significativa de la duración de la estancia en la UCI de los pacientes que recibieron agente tensioactivo (6,72 +/- 3,48 días versus 8,87 +/- 5,35 días; valor de P NS). La combinación de los efectos de los tres estudios muestra una disminución significativa de la duración de la estancia en la UCI de 3,3 días (IC del 95%: -6,38 a -0,23 días; valor de P 0,04). (Davison 2004). La prueba de heterogeneidad fue altamente positiva (ji cuadrado = 30,77; gl = 2; valor de P menor de 0,00001) (Davison 2004). Para investigar esta heterogeneidad se combinaron en un análisis de sensibilidad los efectos de los estudios en los que se intentó el cegamiento, y la duración de la asistencia respiratoria mecánica fue más comparable con la de los grupos control (Luchetti 2002; Tibby 2000)). Este análisis mostró una disminución significativa de la estancia en la UCI de 1,81 días (IC del 95%: 1,19 días a 2,42 días) (diagrama de bosque [forest plot] 2).

Efectos adversos
Ningún estudio incluido en esta revisión informó efectos adversos atribuibles a la administración del agente tensioactivo.

Medidas de resultado secundarias
Duración de la estancia hospitalaria
Un estudio (Tibby 2000) informó una disminución no significativa de la duración de la hospitalización de los pacientes que recibieron agente tensioactivo (13 días versus 17 días; valor de P 0,3).

Efectos sobre la distensibilidad pulmonar
Dos ensayos (Luchetti 2002; Tibby 2000) informaron los efectos del agente tensioactivo sobre la distensibilidad del sistema respiratorio estático (volumen tidal expirado/(presión plateau al final de la inspiración- presión al final de la expiración). Un ensayo (Luchetti 2002) informó un aumento significativo de la distensibilidad estática entre los neonatos tratados con agente tensioactivo a la hora (0,60 versus 0,48 cm H2O/ml/kg), 3 horas (0,67 versus 0,50 cm H2O/ml/kg), 6 horas (0,75 versus 0,62 cm H2O/ml/kg), 12 horas (0,79 versus 0,59 cm H2O/ml/kg), 24 horas (0,83 versus 0,62 cm H2O/ml/kg), y 48 horas (0,85 versus 0,60 cm H2O/ml/kg) en relación con los valores obtenidos en los mismos puntos temporales en los pacientes no tratados (valor P menor de 0,01). El otro ensayo (Tibby 2000) informó una disminución significativa de la distensibilidad en relación con el valor inicial en el grupo placebo a las 30 horas posterior al reclutamiento (0,36 versus 0,27 cm H2O/ml/kg; valor de P menor de 0,01).

Efectos sobre la resistencia de las vías respiratorias
Un ensayo (Tibby 2000) informó los efectos del agente tensioactivo sobre la resistencia de las vías respiratorias. Aunque el grupo placebo mostró un aumento significativo de la resistencia de las vías respiratorias a las 30 horas comparado con el valor inicial (cero horas) (229 a 391 cm H2O/L/seg; valor de P menor de 0,001), la administración del agente tensioactivo al grupo de tratamiento no logró un cambio significativo de la resistencia de las vías respiratorias en comparación con el valor inicial.

Efectos sobre el intercambio de gases
En dos estudios, (Luchetti 1998; Luchetti 2002), se informaron los efectos de la administración de agente tensioactivo sobre el intercambio de gases como las diferencias observadas entre los grupos de tratamiento y control de la razón PaO2/FiO2 y de PaCO2. Un estudio (Luchetti 1998) informó un aumento significativo de PaO2/FiO2 en el grupo con agente tensioactivo a la hora (192,7 +/- 16,5 mmHg versus 142,5 +/- 13,5 mmHg; valor de P menor de 0,05), 3 horas (177,7 +/- 14,2 versus 137,2 mmHg +/- 14,2 mmHg; valor de P menor de 0,05), 12 horas (225,0 +/- 18,7 mmHg versus 147,7 +/- 14,2 los mmHg; valor de P menor de 0,01) y 24 horas (231,0 +/- 20,2 mmHg versus 145,5 +/- 12,0 mmHg; valor de P menor de 0,01) después de la administración. En el otro estudio (Luchetti 2002), se informó un aumento significativo de la razón PaO2/FiO2 entre los que recibieron agente tensioactivo a la hora (199 versus 133 mmHg; valor de P menor de 0,01), 3 horas (216 versus 126 mmHg; valor de P menor de 0,001), 6 horas (250 versus 138 mmHg; valor de P menor de 0,001), 12 horas (260 versus 140 mmHg; valor de P menor de 0,001), 24 horas (269 versus 136 mmHg; valor de P menor de 0,001) y 48 horas (306 versus 134 mmHg; valor de P menor de 0,001). Cada uno de estos estudios informó una disminución significativa de PaCO2 a las 12 horas y 24 horas en los pacientes que recibieron agente tensioactivo.
El tercer estudio (Tibby 2000) informó los efectos sobre el intercambio de gases como los efectos sobre el índice de oxigenación (media de la presión de las vías respiratorias x FiO2 x 100)/PaO2, gradiente alveolar arterial (Aa) (716 x FiO2) - (PaCO2 [en mmHg]/0,8) - PaO2 (en mmHg), y el índice de ventilación (frecuencia respiratoria x presión inspiratoria máxima (en cm H2O) x PaCO2 (en mmHg)/1000. En cada uno de estos tres índices, los investigadores realizaron un análisis post hoc durante 30 horas después del punto final de observación original e informaron una mejoría estadísticamente significativa a las 60 horas en el grupo con agente tensioactivo comparado con el valor inicial (cero horas).

Efectos sobre los resultados a largo plazo (función pulmonar, sibilancias recurrentes)
Ningún estudio informó resultados a largo plazo como función pulmonar o incidencia de sibilancias recurrentes.


DISCUSIÓN

Esta revisión sistemática de ECA que evaluó el uso de agente tensioactivo en pacientes con bronquiolitis identificó tres estudios que cumplieron los criterios de inclusión. Cada uno de los estudios midió todos los resultados primarios de interés y cada uno mostró una disminución de la duración de la asistencia respiratoria mecánica y una disminución del número de días ingresados en la UCI. El efecto mayor fue informado por un estudio que no incluía un protocolo de la administración de la asistencia respiratoria o de los tratamientos médicos adyuvantes (Luchetti 1998). Sin embargo, al combinar los resultados con los de los otros dos estudios (Luchetti 2002; Tibby 2000) como parte de un análisis de sensibilidad (que incorporó estrategias de asistencia respiratoria menos agresivas y protocolizó el uso de otros tratamientos de apoyo) también se mostró un beneficio significativo del agente tensioactivo en la duración de la asistencia respiratoria y de la estancia en la UCI pediátrica. En estos ensayos no se informó mortalidad o efectos adversos de la administración de agente tensioactivo en los pacientes. En cuanto a las medidas de resultado secundarias, estos ensayos informaron mejoría de las medidas a corto plazo del intercambio de gases asociada con el uso de agente tensioactivo. En los estudios se definieron de distinta forma estas variables principales de evaluación. No se pudo evaluar el efecto del agente tensioactivo sobre la función pulmonar a largo plazo o la enfermedad de las vías respiratorias inferiores recurrente porque estos datos no estaban disponibles en ninguno de los estudios. En general, las conclusiones que se pueden establecer a partir de estos estudios están limitadas por el tamaño pequeño de la muestra y por los defectos metodológicos como la ausencia de cegamiento adecuado, que a falta de protocolos estrictos de tratamiento pueden sesgar los resultados. Además, en las comparaciones entre los estudios se deben considerar las diferencias de la fisiología pulmonar de los pacientes en el momento del reclutamiento en el estudio, las técnicas de asistencia respiratoria y los detalles de la administración del agente tensioactivo.

Conjuntamente, los pacientes incluidos en estos ensayos muestran diferentes resultados de los estudios de la función pulmonar en el momento de la administración del agente tensioactivo, que van desde un aumento de la resistencia de las vías respiratorias desde el inicio con atrapamiento de aire y sobredistensión alveolar (Tibby 2000) a la atelectasia o consolidación alveolar, que tendió a prevalecer en los pacientes que ingresaron al estudio con una mayor evolución del curso de la enfermedad (Luchetti 1998). Es posible que el efecto del agente tensioactivo exógeno administrado podría variar según la porción relativa de los alvéolos abiertos. Además, estos ensayos incluyeron pacientes con bronquiolitis relacionada y no relacionada con el VSR; los virus individuales pueden interactuar en forma diferente con el sistema del agente tensioactivo del huésped de manera que pueden tener más o menos probabilidad de responder al agente tensioactivo exógeno. Por ejemplo, el lavado broncoalveolar (LBA) y las técnicas de aspirado traqueal han revelado deficiencias de las proteínas A, B y D de agente tensioactivo y, al menos, un elemento de fosfolípido entre los neonatos y niños mecánicamente ventilados con enfermedad por el VSR, comparado con los controles mecánicamente ventilados sin enfermedad pulmonar (Dargaville 1996; Kerr 1999). No se han descrito cambios similares en otros virus que pueden causar bronquiolitis. La administración de suplementos con agente tensioactivo exógeno ha mejorado la eliminación del virus en líneas celulares experimentales y en un pequeño modelo animal con VSR grave (Barr 2000)). A partir de los datos disponibles no está claro si la enfermedad no relacionada con el VSR puede responder al agente tensioactivo exógeno de manera similar, o si estas respuestas constituyen un beneficio clínicamente importante para el paciente mecánicamente ventilado.

Es importante reconocer las diferencias de las técnicas de asistencia respiratoria mecánica de los estudios en esta revisión, porque las investigaciones de laboratorio que consideran la administración de agente tensioactivo exógeno han encontrado que la integridad del agente tensioactivo se modifica enormemente por la estrategia de asistencia respiratoria. Por ejemplo, en los animales con deficiencia de agente tensioactivo, la respuesta a diversas formas de agente tensioactivo exógeno disminuye cuando se ventilan con volúmenes tidales grandes (Rider 1992; Wada 1997). Por el contrario, la función del agente tensioactivo parece mejorar cuando se usan estrategias del respirador que promueven la estabilidad alveolar en todo el ciclo respiratorio, lo que sugiere que la dosis "ideal" de agente tensioactivo exógeno en seres humanos también puede depender de la estrategia de ventilación usada (Ito 1997; van Kaam 2004). Entre los estudios examinados en esta revisión, uno (Luchetti 1998) administró un volumen tidal significativo de 10 cc/kg de peso corporal y el retiro del respirador no empezó hasta que se alcanzaron tensiones normales de los gases sanguíneos. El seguimiento del estudio (Luchetti 2002) incorporó un protocolo del tratamiento con asistencia respiratoria y la duración de la asistencia respiratoria mecánica fue más corta en todos los pacientes. Al igual que el estudio restante (Tibby 2000), demostró un efecto del agente tensioactivo más moderado. La interacción del respirador con la función del agente tensioactivo también plantea problemas importantes sobre el momento ideal para administrar el agente tensioactivo. Por ejemplo, si el agente tensioactivo se administra a principios del tratamiento, puede ser difícil esperar que las mejorías a corto plazo de la mecánica pulmonar y el intercambio de gases, observados en los ensayos de esta revisión, se traduzcan en beneficios cuantificables en las medidas de resultado clínicamente importantes.

Los ensayos tratados en esta revisión evaluaron diferentes formas de agente tensioactivo exógeno: agente tensioactivo porcino (Curosurf, Dey) (Luchetti 1998; Luchetti 2002), agente tensioactivo bovino natural (Survanta; Beractant, Abbott) (Tibby 2000) y agente tensioactivo bovino modificado (Calfactant, ONY) (Willson 1999; Willson 2005); los que difieren en la composición de sus proteínas y fosfolípidos (Willson 2005). Estas preparaciones contienen principalmente proteínas B y C de agente tensioactivo, cuya función exacta en la inmunidad del huésped no está bien descrita; sin embargo, los estados de deficiencia congénita y los polimorfismos genéticos locales se han asociado con el desarrollo de enfermedad respiratoria neonatal especialmente grave, incluida la bronquiolitis (Dahmer 2005; Lahti 2002; Whitsett 1995; Wright 1997). En base a los datos disponibles es difícil saber qué preparación de agente tensioactivo puede ser la más adecuada para el tratamiento de reemplazo en los neonatos humanos con bronquiolitis. Los investigadores que preconizan el uso del agente tensioactivo bovino modificado (Calfactant, ONY) informan que el nivel relativamente alto de proteína B de agente tensioactivo puede hacerlo algo más resistente a la inactivación por los exudados alveolares (Wang 1998; Willson 2005). En realidad, Calfactant es la única forma de agente tensioactivo exógeno que se ha asociado con un beneficio significativo de la mortalidad en seres humanos con lesión pulmonar aguda o SDRA (Willson 2005), pero no está claro si este beneficio es atribuible a la superioridad intrínseca de Calfactant para esta finalidad, o a otros aspectos del diseño de los estudios. Por ejemplo, la mortalidad en este estudio fue excepcionalmente alta para un estudio pediátrico (36% en el grupo control y 19% en el grupo de intervención), posiblemente debido en gran parte a la inclusión de pacientes inmunocomprometidos (40% del grupo control) (Willson 2005), lo que puede haber hecho más fácil demostrar un beneficio de la intervención en este resultado.

Esta revisión tiene limitaciones. Las conclusiones se basan en un número pequeño de ensayos de bajo poder estadístico, con diferencias potencialmente significativas de la población de pacientes y de los enfoques del tratamiento que no era la intervención primaria. Aunque la prueba de heterogeneidad tiene un poder estadístico limitado, cuando se la aplica a un número muy pequeño de ensayos (Guerguerian 2004), la significación de las estimaciones agrupadas del efecto con el uso de cualquier combinación de estos estudios está influenciada de manera significativa por las características del estudio individual. En particular, las pequeñas desviaciones estándar alrededor de los valores medios en ambos estudios de Luchetti y colaboradores probablemente contribuyan a su poder estadístico, cuando uno o ambos se incluyen en un metanálisis (Davison 2004). Finalmente, no se transformaron los datos originales de los resultados antes del metanálisis, en previsión de una posible asimetría. Si se asume la distribución aproximadamente normal de los datos, puede introducirse algún error en el análisis cuando el tamaño del estudio es relativamente pequeño (Green 2005)). Se reconoce que las estimaciones del efecto combinadas basadas en los ensayos de esta revisión, pueden ser de valor limitado para aclarar la función del agente tensioactivo en la bronquiolitis viral. Para satisfacer este objetivo es necesario realizar investigación adicional.

Es ampliamente conocido que el uso del agente tensioactivo en los neonatos prematuros con deficiencia primaria de agente tensioactivo por síndrome de dificultad respiratoria (SDR) neonatal, se asocia con una disminución de la incidencia de los síndromes de pérdida de aire y una disminución de la mortalidad (Jobe 1993; Soll 2000; Soll 2001). Sin embargo, puede ser difícil identificar la función del agente tensioactivo exógeno en neonatos y niños en estado crítico con síndromes de deficiencia secundaria de agente tensioactivo; esta dificultad se debe no sólo a la diversidad de sus causas potenciales, sino también a que muchos de estos pacientes requieren ciclos relativamente prolongados de asistencia respiratoria mecánica, lo cual puede significar una amenaza continua para la integridad del agente tensioactivo. Por consiguiente, permanecen numerosas interrogantes sobre la preparación óptima de agente tensioactivo, la dosificación y el intervalo de administración en los pacientes que no son neonatos prematuros con SDR. Es muy importante conocer la dosis de agente tensioactivo y el intervalo de administración apropiado porque las preparaciones comercialmente disponibles son costosas, y debe evaluarse el costo con relación a la efectividad del fármaco. Los costos del hospital para el Curosurf (120 mg/1,5 mL) son aproximadamente $219,79 dólares americanos; para Survanta (100 mg/4 mL), aproximadamente $251,86 y para Calfactant (105 mg/3 mL), aproximadamente $242,68 (Fuente: Primary Children's Medical Center Pharmacy, Salt Lake City, EE.UU.). Estos datos indican que el costo de administrar Curosurf a un paciente de 5 kg a la dosis usada en los dos ensayos evaluados en esta revisión sería aproximadamente de $460,00 dólares americanos y el costo de Survanta para un paciente de 5 kg con la dosis usada en el único ensayo evaluado en esta revisión sería aproximadamente de $2500,00 dólares americanos. Los costos reales en cada farmacia pueden diferir según los contratos de adquisición de lotes y estas cifras no incluyen costos de administración. En último término, los ensayos futuros de agente tensioactivo deben incorporar las estrategias de asistencia respiratoria mecánica protectoras de los pulmones y deben tener un poder estadístico suficiente para proporcionar estimaciones confiables de los efectos de los fármacos en la bronquiolitis. Estudios recientes informan que la media de la duración de la asistencia respiratoria mecánica en los pacientes con bronquiolitis en numerosos centros es aproximadamente 8,3 días (desviación estándar 6,8 días) (Randolph 2003). Por consiguiente, un estudio requerirá 264 pacientes por brazo para detectar una disminución de 20% (-1,66 días) de los días con el respirador con un alfa de 0,05, un poder de 80% y 169 pacientes por brazo para detectar una disminución de 25% (-2,08 días) (Davison 2004)).


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

La administración de agente tensioactivo exógeno a neonatos y niños con bronquiolitis con asistencia respiratoria mecánica parece ser razonablemente segura. Sin embargo, la limitación de los datos disponibles y las diferencias entre los ensayos publicados dificultan al médico establecer inferencias particularmente fuertes sobre sus efectos en esta población. Se requieren datos adicionales para determinar si los costos del tratamiento pueden compensarse con la potencial disminución de la necesidad de utilización de los servicios de cuidados intensivos.

Implicaciones para la investigación

En un número pequeño de ensayos de bajo poder estadístico, la administración de agente tensioactivo a neonatos y niños con bronquiolitis por VSR se ha asociado con una duración más corta de la asistencia respiratoria mecánica, estancias más cortas en la UCI y mejorías a corto plazo de la mecánica pulmonar y el intercambio de gases. Aunque es necesario realizar en esta área ensayos con poder estadístico suficiente, el diseño de los estudios futuros también necesitará abordar los asuntos no resueltos sobre elementos esenciales de las preparaciones de agentes tensioactivos exógenos para estados específicos de la enfermedad, la dosificación y el momento de la administración de agente tensioactivo y cómo la elección de la estrategia del respirador puede modificar sus efectos. También será útil incorporar en el diseño de los ensayos futuros los efectos a largo plazo del tratamiento.


AGRADECIMIENTOS

Se agradece a las siguientes personas por realizar comentarios sobre el borrador de la revisión: Kathie Godfrey, Mathew Zacharias, José Luis Ferrero Albert, Max Bulsara y Juan Manuel Lozano.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno conocido.


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyLuchetti 1998 
MethodsRandomised by sealed envelope
Not blinded 
Participants10 Surfactant
10 Control
RSV+ and RSV-
Mean age: 10.4 months surfactant, 11.2 months control

No chronic disease exclusions 
InterventionsPorcine surfactant, 50 mg/kg IT
No placebo 
OutcomesPrimary outcome measures
Mean ventilator days +/- SD: 4.4 +/-0.4 days (treatment), 8.9 +/- 1 days (control); p < 0.05
Mean ICU days +/- SD: 10.1 +/- 1.2 days (treatment), 15.7 +/- 1.5 days (control); p < 0.05

Secondary outcome measures
PaCO2 (mean +/- SD): at 12 hours: 37.5+/-3 mmHg (treatment), 45+/-2 mmHg (control); p < 0.05; at 24 hours: 37.5+/-3 mmHg (treatment), 45+/- 3 mmHg (control); p < 0.05

PaO2/FiO2, mean +/- SD: at 1 hour: 192.7+/- 16.5 mmHg (treatment), 142.5 +/- 13.5 mmHg (control); p < 0.05. At 3 hours: 177+/-14.2 mmHg (treatment), 137.2 +/- 14.2 mmHg (control); p < 0.05. At 12 hours: 225.0 +/- 18.7 mmHg (treatment), 147.7 +/- 14.25 mmHg (control); p < 0.01. At 24 hours: 231.0 +/- 20.2 mmHg (treatment), 145.5 +/- 12.0 mmHg (control); p < 0.01 
NotesNo mortality in treatment or control group
No adverse effects 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyLuchetti 2002 
MethodsRandomised by sealed envelope and stratified by institution
Blinding method not clear
Multicentre trial 
Participants20 Surfactant
20 Control
RSV+
Mean age: 8.7 months surfactant, 7.4 month control
Excluded chronic lung disease, congenital heart disease, structural airway disease and neuromuscular disease 
InterventionsPorcine surfactant, 50 mg/kg IT
No placebo 
OutcomesPrimary outcome measures
Mean ventilator days +/- SD: 4.6 +/- 0.8 days (treatment), 5.8 +/- 0.7 days (control); p < 0.0001
Mean ICU days +/- SD: 6.4 +/- 0.9 days (treatment), 8.2 +/- 1.1 days (control); p < 0.0001

Secondary outcome measures
PaCO2, mmHg: At 1 hour: 41.8 mmHg (treatment), 47.4 mmHg (control); p < 0.05. At 3 hours: 38.3 mmHg (treatment), 46.5 mmHg (control); p < 0.01. At 6 hours: 36.7 mmHg (treatment), 45.8 mmHg (control); p < 0.001. At 12 hours: 34.5 mmHg (treatment), 42.2 mmHg (control); p < 0.01. At 24 hours: 34.5 mm Hg (treatment), 42.6 mmHg (control); p < 0.01. At 48 hours: 34.8 mmHg (treatment), 43.1 mmHg (control); p < 0.01

PaO2/FiO2, mm Hg: At one hour: 199 mmHg (treatment), 133 mmHg (control); p < 0.01. At 3 hours: 216 mmHg (treatment), 126 mmHg (control); p < 0.001. At 6 hours: 250 mmHg (treatment), 138 mmHg (control); p < 0.001. At 12 hours: 260 mmHg (treatment), 140 mmHg (control); p < 0.001. At 24 hours: 269 mmHg (treatment), 136 mmHg (control); p < 0.001. At 48 hours: 306 mmHg (treatment), 134 mmHg (control); p < 0.001

Static compliance, cm H2O/ml/kg: at 1 hour: 0.60 (treatment), 0.48 (control); p < 0.001. At 3 hours: 0.67 (treatment), 0.50 (control); p < 0.001. At 6 hours: 0.75 (treatment), 0.62 (control); p < 0.01. At 12 hours: 0.79 (treatment), 0.59 (control); p < 0.001. At 24 hours: 0.83 (treatment), 0.62 (control); p < 0.001. At 48 hours: 0.85 (treatment), 0.60 (control); p < 0.001 
NotesNo mortality in treatment or control group
No adverse effects 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyTibby 2000 
MethodsRandomised, method not stated
Blinding method not clear 
Participants9 Surfactant
10 Control
RSV+
Median age: 9 weeks surfactant, 6.5 weeks control

Excluded uncorrected congenital heart disease, mechanical ventilation for > 24 hours, those with an oxygenation index < 5 and a ventilation index < 20 at enrolment (see "Outcomes" for definition) 
InterventionsBovine surfactant, 100 mg/kg IT x 2. Second dose was given at 24 hours
Air placebo 
OutcomesPrimary outcome measures
Mean ventilator days: 5.34 +/- 2.88 days (treatment), 7.06 +/- 5.00 days (control); p = 0.04
Mean ICU days: 6.72 +/- 3.48 days (treatment), 8.87 +/- 5.35 days (control); p = 0.03

Secondary outcome measures
Ventilation index (respiratory rate x peak inspiratory pressure in cm H2O) x arterial PCO2 (in mmHg)/1,000: at 60 hours: 20 (treatment); p < 0.001 versus baseline; 30 (control); p = 0.9 versus baseline

Oxygenation index: (100 x FiO2 x mean airway pressure)/PaO2: at 60 hours: 5 (treatment); p < 0.01 versus baseline; 8 (control); p = 0.04 versus baseline

Alveolar-arterial gradient = (716 x FiO2) - [PaCO2 (in mm Hg)/0.8] - PaO2 ( in mmHg): at 60 hours, significant decrease relative to baseline in surfactant group; p = 0.01. Non-significant decrease relative to baseline in control group

Static compliance (ml/cm H2O/kg). At 30 hours: non-significant increase relative to baseline in surfactant group; significant decrease relative to baseline in control group (p < 0.01)

Resistance (cm H2O/L/sec): at 30 hours, non-significant decrease relative to baseline in surfactant group; significant increase relative to baseline in control group (p < 0.001) 
NotesNo mortality in treatment or control group
No adverse effects 
Allocation concealmentB - Unclear 

SD = standard deviation
IT = intratracheal
Data expressed as mmHg. Where necessary, data were converted according to formula: kPa x 7.5 = mmHg



Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Moller 2003 Included patients with ARDS physiology, rather than bronchiolitis. RSV+ patients were recruited as part of a separate, nonrandomised, single-centre pilot study 
Willson 1999 Included patients with acute lung injury or ARDS physiology, rather than bronchiolitis 
Willson 2005 Included patients with acute lung injury or ARDS physiology, rather than bronchiolitis 

ARDS = acute respiratory distress syndrome



REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Luchetti 1998{Solo datos publicados}
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Luchetti 2002{Solo datos publicados}
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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio



GRÁFICOS
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01 Media de los días con asistencia respiratoria
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Media de los días con asistencia respiratoria259Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-1.21 [-1.67, -0.75]
02 Media de los días en la UCI
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Media de los días en la UCI259Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-1.81 [-2.42, -1.19]


CARÁTULA
Titulo

Agente tensioactivo para la bronquiolitis en neonatos gravemente enfermos

Autor(es)

Ventre K, Haroon M, Davison C

Contribución de los autores

El Dr. Davison concibió la idea para la revisión.
El Dr. Ventre diseñó y coordinó la revisión.
Los Drs. Ventre, Haroon y Davison recopilaron los datos para la revisión y colaboraron en la versión final del manuscrito.

Número de protocolo publicado inicialmente2005/1
Número de revisión publicada inicialmente2006/3
Fecha de la modificación más reciente20 mayo 2006
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente15 mayo 2006
Cambios más recientesEl autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizados08 febrero 2006
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidos01 noviembre 2004
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Dr Kathleen Ventre
Division of Critical Care Medicine
Primary Children's Medical Center
100 N. Medical Drive
Salt Lake City
84113
Utah
USA
tel: +1 801 588 3280
kathleen.ventre@hsc.utah.edu
Número de la Cochrane LibraryCD005150
Grupo editorialCochrane Acute Respiratory Infections Group
Código del grupo editorialHM-ARI


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • No se proporcionaron las fuentes de financiación
Recursos internos
  • No se proporcionaron las fuentes de financiación

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Bronchiolitis, Viral [drug therapy] [virology]; Child, Preschool; Critical Illness; Infant; Pulmonary Surfactants [therapeutic use]; Randomized Controlled Trials; Respiratory Syncytial Virus Infections

Mesh check words: Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.