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Diacereína para la osteoartritis

Fidelix TSA, Soares BGDO, Trevisani VF M
Fecha de la modificación más reciente: 16 de noviembre de 2005
Fecha de la modificación significativa más reciente: 16 de noviembre de 2005

Esta revisión debería citarse como: Fidelix TSA, Soares BGDO, Trevisani VF M. Diacereína para la osteoartritis (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

La osteoartritis (OA) es una de las enfermedades musculoesqueléticas más prevalentes. La diacereína actúa de modo diferente a los fármacos antiinflamatorios no-esteroides tradicionales (AINE) que inhiben la síntesis de prostaglandinas y producen efectos adversos en el aparato digestivo. Se ha propuesto que la diacereína actúa como un modificador de los síntomas de acción lenta, y quizás en la OA como un fármaco modificador de los cambios estructurales que ocurren en la enfermedad.

Objetivos

Evaluar la efectividad y la seguridad de la diacereína para el tratamiento de la OA en adultos con osteoartritis periférica o axial, de acuerdo con los criterios diagnósticos del American College of Rheumatology y/o del EULAR.

Estrategia de búsqueda

Se buscó en MEDLINE (1966 a 2004), EMBASE (1980 a 2004), el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials,CENTRAL), The Cochrane Library, Número 3, 2004 y LILACS (1982 a 2004) y se realizaron búsquedas manuales en las listas de referencias de los artículos publicados. Se estableció contacto con compañías farmacéuticas y autores de artículos publicados. No hubo restricciones de idioma.

Criterios de selección

Se eligieron para la inclusión los ensayos controlados con placebo y comparativos, aleatorios (ECA) o cuasialeatorios, de diacereína en adultos con OA primaria o secundaria, que cumplían todos los criterios diagnósticos del American College of Rheumatology (ACR). Se consideraron criterios principales para la exclusión las pruebas de enfermedad secundaria.

Recopilación y análisis de datos

Tres investigadores de forma independiente realizaron la extracción de los datos y la evaluación de la calidad de acuerdo a criterios predeterminados y se compararon los resultados para determinar el grado de acuerdo. Se evaluó la calidad con el uso de los criterios del Manual Cochrane (Cochrane Handbook), y las puntuaciones de Jadad y de Schultz. Se agruparon las medidas de resultados continuas con el uso de las diferencias de medias ponderadas (DMP). Se agruparon las medidas de resultado dicotómicas con el uso del modelo de efectos aleatorios y los resultados se expresaron como riesgos relativos (RR).

Resultados principales

En total, los 7 estudios identificados, que incluyeron 2 069 participantes, demostraron un efecto pequeño, consistente, beneficioso de la diacereína para el tratamiento de la OA. Se evaluó el dolor en 1 228 participantes con una escala analógica visual (0 a 100 mm) y comparado con el placebo mostró una diferencia estadísticamente significativa a favor de la diacereína DMP -5,16 (IC del 95%: -9,75 a -0,57) con un cambio absoluto de 5 puntos en la escala; sin embargo, el resultado del análisis de heterogeneidad fue importante (P = 0,04). Cuando se analizó por separado la OA de la cadera y de la rodilla, no se detectaron diferencias.
Según el Lequesne Impairment Index (Índice de deterioro de Lequesne) para la función, 1 006 participantes evaluados no mejoraron en el análisis del grupo completo o en el de subgrupos con homogeneidad en todos los resultados (P > 0,10). Para la OA de la cadera, 3 estudios mostraron una DMP -0,21 (IC del 95%: -0,82 a 0,40). Para la OA de la rodilla, 2 estudios mostraron una DMP -0,95 (IC del 95%: -2,64 a 0,74). La DMP general fue -0,29 (IC del 95%: -0,87 a 0,28).
Dos estudios a largo plazo, uno que evaluó la OA de la cadera y otro la OA de la rodilla, analizaron la evolución estructural con mediciones radiográficas del espacio articular. En la OA de la cadera, hubo un retraso estadísticamente significativo de la progresión en contraposición con la OA de la rodilla, en la que no se demostró esta reducción. Sin embargo, el efecto general fue muy diferente entre los estudios (P = 0,04 para OA de la cadera y P = 0,85 para OA de la rodilla).
El evento adverso más frecuente fue la diarrea. Fueron afectados 459 (42%) de los 1 083 participantes que recibieron diacereína. Se retiraron 18% en el grupo de tratamiento comparado con un 13% en el grupo placebo debido a eventos adversos.

Conclusiones de los autores

Hay pruebas de nivel "oro" de que la diacereína tiene un pequeño beneficio constante para mejorar el dolor. Es necesario realizar investigación adicional para confirmar la efectividad a corto y a largo plazo y la toxicidad del tratamiento con diacereína en la OA.

Esta revisión debería citarse como:
Fidelix TSA, Soares BGDO, Trevisani VF M Diacereína para la osteoartritis (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

¿La diacereína actúa en el tratamiento de la osteoartritis y es segura?
Se examinaron 7 estudios de moderada a alta calidad, los que proporcionan las mejores pruebas disponibles hasta la fecha. Se realizaron estudios en más de 2 000 personas con osteoartritis de la cadera o la rodilla. Los estudios compararon a las personas que tomaron 100 mg de diacereína con las que tomaron un placebo (píldora falsa), o fármacos antiinflamatorios no-esteroides (AINEs) u otros fármacos de acción lenta para la artritis. Los estudios duraron de 2 meses a 3 años.

¿Qué es la osteoartritis y puede tratarse con diacereína?

La osteoartritis (OA) es una de las formas más habituales de artritis y puede afectar las manos, las caderas, los hombros y las rodillas. En la OA, el cartílago que protege los extremos de los huesos se rompe y provoca dolor e inflamación. Se usan tratamientos farmacológicos y no-farmacológicos para aliviar el dolor y/o la tumefacción. La diacereína es un fármaco de acción lenta tomado en forma de una píldora que puede retrasar el deterioro del cartílago y aliviar el dolor y la tumefacción. También puede ser seguro para el estómago. No está claro si la diacereína funciona y si es más segura que otros fármacos usados para tratar la OA.

¿Qué mostraron los estudios?

La mejoría del dolor fue la misma tanto si las personas recibieron diacereína, un placebo, los AINEs u otros fármacos de acción lenta. Pero el dolor parece haber una mejoría más significativa en las personas que toman la diacereína.

  • El dolor disminuyó cerca de 5 puntos más en una escala de 0 a 100 en las personas que tomaron la diacereína que en el grupo placebo.

Un estudio revela que el dolor, la rigidez y la función física general mejoraron más en las personas que tomaron la diacereína que placebo.

Dos estudios a largo plazo que duraron 1 año y 3 años midieron con radiografías el progreso de la enfermedad. Los estudios encontraron que la diacereína retrasó el progreso de la OA de la cadera más que un placebo, pero no ocurrió lo mismo en la OA de la rodilla.

¿Cuán segura es la diacereína?
Efectos secundarios como diarrea, pirosis, heces blandas, dolor de estómago y evacuaciones intestinales frecuentes. La diarrea fue el efecto secundario más frecuente y ocurrió generalmente durante las dos primeras semanas después de comenzar a usar la diacereína.

  • De cada 100 personas que tomaron la diacereína 42 tuvieron diarrea.
  • De cada 100 personas que tomaron la diacereína, 18 se retiraron de los estudios debido a efectos secundarios comparados con 13 de cada 100 personas en el grupo placebo.

¿Qué conclusión puede establecerse?

El nivel de calidad de las pruebas es "plata". Parece que la diacereína tiene un efecto pequeño para mejorar el dolor y retrasar el progreso de la osteoartritis (en la cadera). La diarrea es un efecto secundario frecuente de la diacereína.

Es necesario realizar estudios más largos para determinar los beneficios y los daños a largo plazo de la diacereína.


ANTECEDENTES

La osteoartritis (OA) es el trastorno articular más frecuente en el mundo. En las poblaciones occidentales, la mayoría de las personas de 65 años de edad y en cerca del 80% de las de más de 75 años presentan signos radiográficos de OA. En los EE.UU. la OA sólo es superada por la cardiopatía isquémica como causa de discapacidad para el trabajo en los hombres de más de 50 años de edad, y ocurren más hospitalizaciones por esta causa que por la artritis reumatoide (AR) cada año (Hochberg 2003).

A pesar de esta repercusión sobre la salud pública, la OA permanece como un problema enigmático para los epidemiólogos. Sólo recientemente se ha alcanzado consenso en cuanto a su definición; la etiología, las características clínicas y la evolución natural siguen como objeto de intensa investigación y la generación de estrategias preventivas efectivas parece una meta más alcanzable (Hochberg 2003).

En la actualidad, más precisamente en los dos últimos decenios, el concepto de OA se acepta como un patrón de reacción dinámica relacionada con la edad de una articulación, en respuesta a una agresión o lesión. Todos los tejidos de la articulación se afectan, aunque la pérdida del cartílago articular y los cambios en el hueso adyacente permanecen como las características más notables. En este sentido, la OA representa la insuficiencia de la articulación como órgano, en forma similar a la insuficiencia renal o cardíaca, y las observaciones patológicas que anteceden a la enfermedad son producto del intento de reparación frente a la agresión o la lesión primaria que contribuyó al inicio del proceso (Hochberg 2003). La definición de OA del American College of Rheumatology se resume en esta idea: "un grupo heterogéneo de trastornos que producen síntomas y signos articulares asociados con el defecto de la integridad del cartílago articular, además de cambios relacionados en el hueso subyacente en los bordes de la articulación" (Altman 1986). A pesar de la heterogeneidad de la OA, el dolor es el síntoma principal de la enfermedad y los cambios radiológicos son visibles en el estadio inicial, aún antes de que el dolor esté presente.

El ACR usa la evaluación de la mano, la cadera y la rodilla en sus criterios para el diagnóstico de OA (Altman 1986; Altman 1990). La OA puede clasificarse como primaria o secundaria. A veces es difícil distinguir entre ambas formas, pero a los fines de este trabajo se consideró sólo la forma primaria (idiopática), porque no se recuperó ningún estudio que incluyera la osteoartritis secundaria. Es posible clasificar la OA según la articulación comprometida. Puede haber OA mono, oligo o poliarticular, y en cada articulación de acuerdo con la parte afectada: compartimiento lateral, medial o patelofemoral en la rodilla; polo superior, medial o concéntrico en la cadera, interfalángica o de la base del pulgar y de las articulaciones apofisarias o enfermedad del disco intervertebral en la columna vertebral. Según las características específicas puede ser: osteoartrosis inflamatoria, osteoartrosis erosiva, osteoartrosis atrófica o destructiva y OA con condrocalcinosis.

Los factores de riesgo individuales establecidos incluyen:

  • la herencia (principalmente para las formas poliarticulares con afectación de las manos),
  • la obesidad (principalmente para la OA de la rodilla),
  • los factores mecánicos de hipermovilidad como traumatismo de la articulación determinado por la ocupación,
  • los deportes y la actividad física recreativa

La nueva comprensión de los mecanismos patogenéticos de la OA aporta nuevas ideas de las posibilidades de nuevos tratamientos. Actualmente la OA no se considera una enfermedad degenerativa de los cartílagos, sino una enfermedad inflamatoria biomecánica y bioquímica de toda la articulación. Esto crea la posibilidad de usar fármacos con potencial para modificar la estructura. Con este objetivo existen investigaciones que evalúan los inhibidores enzimáticos, los bloqueadores de citocinas y los suplementos nutricionales. En general, el tratamiento de la OA incluye aspectos farmacológicos, no-farmacológicos y quirúrgicos. Los tratamientos farmacológicos incluyen fármacos tópicos, orales (sistémicos), tratamientos adyuvantes, nutracéuticos (alimentos o ingredientes de los alimentos con funciones fisiológicas definidas) y procedimientos en investigación.

Los fármacos con posibilidad de modificar las alteraciones estructurales de la enfermedad en la OA son los inhibidores de la enzima que degrada la glucosamina, p.ej. las tetraciclinas, los inhibidores de metaloproteinasas específicas, los bifosfonatos, la diacereína, los inhibidores de citocinas y los reparadores de cartílagos. Aunque algunos fármacos o compuestos han estado disponibles durante varios decenios y forman parte de la práctica habitual en algunos países, su eficacia estuvo lejos de ser demostrada hasta la última década. En realidad, la revisión del registro de los fármacos por las autoridades sanitarias en diversos países europeos en los años noventa dio lugar al establecimiento de ensayos clínicos apropiados de los fármacos disponibles (como el extracto de aguacate) y de los fármacos en desarrollo en ese momento (como la diacereína). Esta posición de las autoridades sanitarias ha permitido mejorar el conocimiento del nivel de las pruebas y las características del efecto observado del tratamiento de estos fármacos (inicio de la acción, efecto de arrastre)(Hochberg 2001).

La diacereína, específicamente su derivado activo diacetilado, reína, es un inhibidor de la interleucina 1. La reína es una antraquinona que se encuentra en las plantas del género Cassia y tiene moderada actividad antiinflamatoria y analgésica junto con efectos laxantes débiles(Spencer 1997). En los experimentos en animales y en humanos in vitro la reína demostró propiedades de inhibición de la interleucina-1 beta, y de la expresión de la colagenasa, disminuyó la actividad fibrinolítica del líquido sinovial y de los fibroblastos sinoviales, inhibición de la producción de aniones superóxidos, liberación de enzimas lisosomales y de la quimiotaxis(Berdah 1993; Boittin 1993; Cruz 1996; Del Rosso 1990; Mian 1987). Hubo mejoría de la OA inducida en modelos animales cuando se trataron con diacereína (Mazières 1993; Mazières 1996). A diferencia de los fármacos antiinflamatorios no-esteroides (AINEs) que inhiben la síntesis de prostaglandinas, la diacereína estimula o no afecta la síntesis de prostaglandinas, y no produce daño de la mucosa gástrica (Petrillo 1991) o de la función renal( La Villa 1989).

Desde 1982 (Lingetti 1982) se han realizado ensayos para mostrar los efectos de la diacereína en la OA. En 1992 en Francia, la diacereína recibió aprobación para el tratamiento sintomático de la osteoartritis, y el fármaco se ha comercializado desde septiembre de 1994.

Basado en la fuerza de estos ensayos, la diacereína se ha propuesto como un fármaco de acción lenta para la OA, que modifica los síntomas y quizás los trastornos estructurales de la enfermedad. Se deben examinar los estudios con diacereína para confirmar la efectividad de este fármaco y si tiene menos efectos secundarios que la mayoría de los tratamientos actualmente disponibles.


OBJETIVOS

Evaluar la efectividad y la seguridad de la diacereína para el tratamiento de la OA. Se probaron las siguientes hipótesis:
a) El tratamiento con diacereína es efectivo para la OA;
b) El tratamiento con diacereína es seguro para la OA.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Se incluyeron en la revisión todos los ensayos controlados aleatorios (ECA) o ensayos clínicos cuasialeatorios (ECC) elegibles.

Tipos de participantes

Todos los adultos (edad 18 años y más) con un diagnóstico de OA primaria o secundaria en cualquier sitio, incluido el esqueleto axial y periférico, que cumplan los criterios del American College of Rheumatology (ACR) (Altman 1986; Altman 1990). En la OA primaria no se encuentra una etiología definida (causa). En la OA secundaria se define una causa; por ejemplo traumatismo, obesidad o hipermovilidad.

Los criterios principales para la exclusión fueron las pruebas de que la enfermedad era secundaria, enfermedad reumática inflamatoria o metabólica, osteonecrosis e inyección intraarticular anterior, cirugía durante los 3 meses anteriores a la inclusión en el estudio, uso de "tratamientos convencionales", "no convencionales" o "alternativos", que pueden potencialmente tener efectos graves sobre los resultados de un estudio. También se excluyeron las comorbilidades como la insuficiencia hepática o renal o los trastornos intestinales graves que pueden afectar la evaluación de la seguridad de la diacereína.

Tipos de intervención

Los estudios que compararon cualquier dosis de diacereína con:
· Otra intervención farmacológica activa, como otros fármacos modificadores de síntomas de acción lenta (FMSALOA).
· Placebo.

Tipos de medidas de resultado

Primario:
La medida de efectividad primaria es el alivio del dolor, como se sugirió en la tercera conferencia de Outcome Measures in Rheumatology (OMERACT) (Bellamy 1997). Las medidas centrales recomendadas por OMERACT para la osteoartritis de la cadera, la rodilla y la mano incluyen:

·Dolor
·Función física
·Evaluación global del paciente
·Estudios por imágenes de las articulaciones (en los estudios de un año de duración o más)
·Determinación de la calidad de vida relacionada con la salud
·Evaluación global del médico

Según OMERACT 3 (Bellamy 1997) con su última revisión en OMERACT 6 (Pham 2003) se recomienda para evaluar estas medidas de resultado instrumentos estandarizados y validados como la escala analógica visual (EAV) (Carlsson 1983), la escala de dolor incluida en el Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) (Índice de osteoartritis de las universidades de Ontario y McMaster) (Bellamy 1988) y el Lequesne Functional Severity Index (Índice de gravedad funcional de Lequesne) (Lequesne 1987).

Medidas de resultado secundarias:
Las medidas de resultado secundarias incluyen:
·Inflamación
·Rigidez
·Medidas basadas en el rendimiento, la sensibilidad, el tiempo hasta la cirugía (osteotomía y artroplastia de la rodilla), el número de exacerbaciones y los marcadores biológicos
· Muerte
·Hospitalizaciones

Seguridad y efectos secundarios
Se buscaron los datos del número total de retiros y el número de personas con efectos secundarios (gastrointestinales, renales, cardíacos, alérgicos, hematológicos).


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Musculoskeletal Group

1. Bases de datos electrónicas: no hubo restricción con respecto al idioma o fecha de publicación.

· Se desarrolló una frase específica de búsqueda de la diacereína para la OA:

#1 Osteoarthritis OR Osteoarthritic OR Osteoarthrosis OR Degenerative Arthritis OR Arthrosis
#2 Diacerein OR Diacerhein OR Rhein OR Anthraquinones OR Diacetyilrhein OR ART 50
#3 #1AND #2

Esta búsqueda se asoció con una frase de identificación de ECA o ECC específica para cada base de datos, excepto para el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL), que es específico de estudios con este tipo de diseño. Se usó la estrategia de búsqueda de Dickersin(Dickersin 1994), modificada por el Grupo Cochrane de Enfermedades Musculoesqueléticas (Cochrane Musculoskeletal Group). Se incluyeron las bases de datos electrónicas siguientes:

· CENTRAL (2004 - número 3)
· LILACS ( 1982-2004)
· EMBASE (1980-2004)
· MEDLINE (1966-2004)

2. Referencias en la bibliografía publicada.
3. Comunicación personal con los autores de los artículos publicados y expertos en el tema para solicitar artículos pertinentes no publicados.
4. Contacto con la industria farmacéutica sobre el desarrollo del producto (Negma-Lerads/TRB Pharma).
5. Búsqueda manual en los resúmenes de los congresos de reumatología desde 2000 hasta 2005, en EULAR y en los congresos del ACR.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Tres revisores (TSAF, VFMT y BGOS) examinaron de forma independiente las referencias encontradas con la estrategia de búsqueda y aplicaron los criterios de inclusión. Las diferencias de la evaluación se resolvieron por consenso y cuando fue necesario se solicitó a un investigador independiente tomar la decisión final. No hubo desacuerdo importante entre los tres revisores, y no se aplicó la prueba Kappa. Se describieron los estudios excluidos y se declaró claramente la razón de la exclusión.

Evaluación de la calidad
Se evaluó independientemente la calidad de los estudios seleccionados de acuerdo con los siguientes criterios:
· Los criterios del Manual Cochrane (Cochrane Handbook Criteria) (Alderson 2004), para clasificar los estudios de acuerdo a su riesgo de sesgos como bajo, medio o alto (A, B, o C).
· El instrumento validado introducido por Jadad (Jadad 1996) y Schultz (Schultz 1995) también fue modificado para determinar una puntuación general de calidad a cada estudio seleccionado. Este instrumento considera la base de la asignación al azar, el ocultamiento adecuado de la asignación, el grado de cegamiento, el uso de análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) y la descripción de los abandonos y los retiros. Cada ítem recibe 1 punto sí la respuesta es positiva. Además, se puede restar 1 punto sí los procedimientos de asignación al azar o de cegamiento/enmascaramiento descritos son inadecuados.

Se discutieron las diferencias en la extracción de los datos y la evaluación de la calidad, se documentaron las decisiones y, si fue necesario se estableció contacto con el autor de los estudios para resolver las dudas. Para aclarar si el análisis del tipo intención de tratar ("ITT", siglas en inglés, intention-to-treat analysis) fue realizado correctamente se pidió al Dr. Michel Lequesne todos los datos de la tabla de los valores iniciales para realizar una comparación adecuada entre los grupos y la evaluación de los resultados con el número respectivo de pacientes evaluados al final del estudio. El Dr. Michel Lequesne respondió y sugirió establecer contacto con los laboratorios Negma Lerads. Se estableció contacto con el Dr. Maxime Dougados para solicitarle datos acerca de las mediciones de resultado en DME (diferencia de medias estandarizada), pero no respondió el correo electrónico. Se estableció contacto con el Dr. Jean-Pierre Pelletier por correo electrónico y fax para solicitar los datos en DME y respondió por fax con la sugerencia de preguntar a Negma-Lerads. Se estableció contacto con los laboratorios Negma-Lerads (Dr. Povvedini) por correo electrónico y no enviaron los datos solicitados.

Se extrajeron los siguientes datos de cada estudio:
· Información general: publicado o no, título, autores, dirección de contacto, país, recursos, año de publicación, repetición de la publicación, patrocinador.
· Características del estudio: diseño, duración, asignación al azar y método, procedimiento de asignación, cegamiento (paciente, profesional de la atención sanitaria y evaluador de resultado), control de la asignación y número de centros participantes en el estudio.
· Intervención: uso de placebo, número de participantes en cada brazo, dosis y duración del tratamiento.
· Participantes: número, edad, criterios para el diagnóstico, inclusión y exclusión, características y semejanza de los datos iniciales entre los grupos de comparación, sexo, antecedentes y contexto.
· Medidas de resultado: se describieron todas las medidas de resultado informadas en los documentos, relacionados principalmente con la eficacia y la seguridad, con el uso de datos continuos o dicotómicos.
· Resultados: se describieron algunos detalles sobre los abandonos y observaciones importantes, cómo si se hizo el análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis).

Análisis de los datos
El análisis comparó la diacereína, la dosis habitual (100 mg/día) y las dosis alternativas (50 mg/día y 150 mg/día) con placebo y la dosis habitual con otros fármacos. Los datos comparables se agruparon y el análisis se realizó con el uso del software RevMan 4.2.

Para las medidas de resultado dicotómicas, los resultados se expresaron como riesgo relativo (RR); o sea, la proporción de eventos en el grupo de tratamiento con relación a la proporción de eventos en el grupo de control, con intervalos de confianza del 95%. Cuando los resultados generales eran estadísticamente significativos se calculó también el número necesario a tratar (NNT) o el número necesario para dañar (NND). El NNT es el número de pacientes que necesitan ser tratados con la intervención para prevenir un evento. Se calculó el NNT de los resultados de la progresión radiográfica y los efectos adversos a partir de los datos de las tablas pertinentes. Se analizaron y presentaron primariamente los datos con el uso de un modelo de efectos aleatorios (Der Simonian 1986).

Se analizaron los datos continuos con las diferencias de medias ponderadas (DMP).

Se evaluó la heterogeneidad en los resultados del metanálisis por inspección de las presentaciones gráficas (gráfico en embudo [funnel plot]) (Egger 1997) y por el cálculo de una prueba de ji cuadrado con P < 0,1 como significativo. Se realizaron gráficos en embudo (funnel plot) para los resultados de dolor en la escala 0 a 100 de la EAV y de la función con el Lequesne Impairment Index en los estudios que compararon la diacereína con placebo. Las razones posibles de la heterogeneidad son: diferentes poblaciones, intervenciones, evaluaciones de los resultados y problemas metodológicos. Se realizó un análisis de sensibilidad para evaluar la razón de la heterogeneidad del primer gráfico de metanálisis que comparó la diacereína y el placebo con el uso de la EAV para el dolor. Cuando fue posible se hizo análisis de subgrupos del siguiente modo:

·Diferentes dosis de diacereína
· OA de la cadera versus OA de la rodilla versus OA de la espina dorsal versus OA de la mano.
· Diferente clase funcional de la OA al comienzo del estudio.

Se consideraron todos los estudios con análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis, ITT), y se obtuvieron datos de los autores cuando fue necesario.

Clasificación de las pruebas
El sistema de clasificación descrito en el libro Evidence-based Rheumatology de 2004 (Tugwell 2004) y recomendado por el Grupo Cochrane de Enfermedades Musculoesqueléticas (Cochrane Musculoskeletal Group) se realizó como se describe a continuación.

Platino - Una revisión sistemática publicada que tiene al menos 2 ensayos controlados individuales que cumplen con lo siguiente:

  • Tamaño de la muestra de al menos 50 por grupo: si no se encuentra una diferencia estadísticamente significativa, tienen el poder estadístico suficiente para detectar una diferencia relativa del 20% en la medida de resultado pertinente.
  • Cegamiento de los pacientes y de los evaluadores de resultados.
  • Manejo de los retiros con un seguimiento > 80% (se aceptan las imputaciones basadas en métodos tales como el Last Observation Carried Forward [LOCF, última observación realizada]).
  • Ocultamiento de la asignación al tratamiento.

Oro - Al menos un ensayo clínico aleatorio cumple con todos los criterios siguientes para las medidas de resultado principales, según lo informado:

  • Tamaño de muestra de al menos 50 por grupo: si no se encuentra una diferencia estadísticamente significativa, tienen el poder estadístico suficiente para detectar una diferencia relativa del 20% en la medida de resultado pertinente.
  • Cegamiento de los pacientes y de los evaluadores de resultados.
  • Manejo de los retiros con un seguimiento > 80% (se aceptan las imputaciones basadas en métodos tales como LOCF).
  • Ocultamiento de la asignación al tratamiento.

Plata - Un ensayo aleatorio que no cumple con los criterios anteriores. La clasificación de plata también incluye pruebas provenientes de al menos un estudio de cohortes no aleatorias que no recibieron el tratamiento o de al menos un estudio de alta calidad de casos y controles. Un ensayo aleatorio con una comparación directa de fármacos se clasifica en el nivel de plata, a menos que se proporcione una referencia de una comparación de uno de los fármacos con placebo, que muestre una diferencia relativa mínima del 20%.

Bronce - Se asigna a las pruebas la clasificación bronce si al menos es una serie de casos de alta calidad sin controles (incluidos estudios sencillos del tipo antes y después [before-and-after studies] en los que los pacientes actúan como su propio control), o si la conclusión se deriva de una opinión de experto basada en la experiencia clínica sin referencia a ninguno de los estudios anteriores (por ejemplo, argumento de fisiología, investigación de mesa o con el método de principios primarios).

Tablas de aspectos clínicos importantes
Se presentaron tablas de los aspectos clínicos importantes en Tablas adicionales, para mejorar la legibilidad de la revisión. Para los resultados dicotómicos, se calculó el número necesario a tratar de la tasa del evento del grupo control y el riesgo relativo con el uso del programa Visual Rx NNT (Cates 2003). Se calculó el NNT para la medida de resultado principal medida en datos dicotómicos, la progresión radiológica, y para el principal efecto adverso, la diarrea. Los datos continuos de las medidas de resultado también se presentan en tablas adicionales. El beneficio absoluto se calculó restando la mejoría del grupo control de la mejoría del grupo de intervención, en las unidades originales. La diferencia relativa del cambio con relación al inicio se calculó como el beneficio absoluto dividido por la media al inicio del grupo control. En estas tablas se presentan las medidas de resultado y las comparaciones principales, el dolor en una EAV de 0 a 100 mm y la función medida con el Lequesne Impairment Index.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Resultados de la Estrategia de Búsqueda:
Como resultado de la estrategia de búsqueda en MEDLINE (Pub Med) (1996 a 2004) se encontraron 72 citas. De estas 72 citas se identificaron 6 ECA. La estrategia de búsqueda en EMBASE (1980 a 2004) identificó 144 citas. De estas 144 citas, no se identificaron ECA adicionales. En la base de datos LILACS (1982 a 2004) no se encontraron referencias sobre la diacereína, y el Registro Central Cochrane (Cochrane Central Register) mostró 17 referencias, sin ECA adicionales. Finalmente, de los congresos se seleccionó un póster presentado en el 11th Asia Pacific League of Associations for Rheumatology Congress, después de establecer contacto con una compañía farmacéutica (TRB Pharma). Se incluyeron un total de 7 estudios por acuerdo general de los tres investigadores (TSAF, VFMT y BGOS) en base a los resúmenes de los 7 ECA. El grado de concordancia fue de 90% en general. Se llegó a un consenso sobre las discrepancias.

Los detalles de los siete estudios identificados se presentan en la tabla Características de los estudios incluidos. Los años de publicación varían desde 1994 a 2004. Todos eran doble ciego, ensayos aleatorios de grupos paralelos e incluían un total de 2 069 sujetos adultos con una edad media de 60 (±16) años. Se asignaron al azar un total de 1 083 sujetos al tratamiento con diacereína y 986 a los grupos de comparación (AINEs o placebo u otros fármacos de acción lenta modificadores de síntomas de OA). El país de origen incluyó Francia (Lequesne 1998; Nguyen 1994; Dougados 2001; Pham 2004; Chantre 2000), RU (Pham 2004), Canadá (Pelletier 2000), Israel (Pelletier 2000),China (Tang 2004). Cinco de los siete estudios compararon diacereína con placebo (Dougados 2001; Lequesne 1998; Pelletier 2000; Pham 2004; Nguyen 1994), 2 compararon diacereína con otros fármacos de acción lenta modificadores de síntomas de la OA, harpadol y el compuesto ácido hialurónico NRD101(Chantre 2000; Pham 2004), 2 compararon diacereína con los AINEs tenoxicam (Nguyen 1994) y diclofenac (Tang 2004), y sólo uno comparó la diacereína administrada en combinación con un AINE versus placebo (Nguyen 1994). El método de administración de la diacereína fue oral y muy similar en los estudios (cápsulas de 50 mg). La dosificación usada fue 100 mg por día (dos cápsulas de 50 mg). En un estudio (Pelletier 2000), la diacereína se administró en dosis de 50 mg y 150 mg.

En los estudios seleccionados se evaluaron las articulaciones de la rodilla y la cadera. No hubo estudios que evaluaran la OA en otras localizaciones diferentes a la rodilla o la cadera. En 2 estudios sólo se evaluó la articulación de la cadera (Nguyen 1994; Dougados 2001). En 3 ECA se evaluó la rodilla (Pelletier 2000; Pham 2004; Tang 2004), y en 2 ECA( Chantre 2000; Lequesne 1998 ) se evaluaron la rodilla y la cadera. Se evaluaron en total 899 articulaciones de la cadera y 1 170 de la rodilla.

Se evaluaron en todos los estudios sujetos con OA primaria, y en 6 de los 7 estudios se obtuvieron radiografías de la articulación estudiada. La clasificación de la OA se basó en criterios validados para definir la OA clínica y radiológicamente, como los American College of Rheumatology Criteria, Lequesne criteria, EULAR criteria y Kellgren and Lawrence radiographic graduation of OA.

La duración de los estudios fue de 2 meses a 3 años. En 4 estudios (Chantre 2000; Dougados 2001; Nguyen 1994; Pelletier 2000), se mencionó la duración de la enfermedad y la media fue 6 años. Todos los estudios fueron multicéntricos. Las características de los estudios se presentan a continuación:
Duración media: 9,7 meses
Media del número de sujetos asignados al azar: 295
Media del número de abandonos: 75,8
Todos los estudios fueron apoyados en parte o totalmente por laboratorios farmacéuticos (Arkopharma, Negma - Lerads, Aventis)

Las variables de resultado incluyeron (número de ECA):
Puntuación del dolor en una EAV de 100 mm (6)(Pelletier 2000; Pham 2004; Lequesne 1998; Nguyen 1994; Chantre 2000; Dougados 2001)
Lequesne Index of Functional Impairment (5)(Pham 2004; Lequesne 1998; Nguyen 1994; Chantre 2000; Dougados 2001)
Evaluación radiográfica con Joint Space Width (2)(Dougados 2001; Pham 2004)
Incapacidad en una EAV de 100 mm (1)(Pelletier 2000)
Dolor al caminar 20 m en una EAV de 100 mm (1)(Tang 2004)
WOMAC Index (2)(Tang 2004; Pelletier 2000)
SF36 (1)(Tang 2004)
Consumo de analgésicos (5)(Tang 2004; Dougados 2001; Nguyen 1994; Chantre 2000; Lequesne 1998)
Reemplazo articular total (1)(Dougados 2001)
Derrame o tumefacción de partes blandas (1)(Tang 2004)
Sensibilidad a la palpación (1)(Tang 2004)
Movilidad de la articulación medida con un goniómetro (1)(Pelletier 2000)
Duración de la rigidez matinal (1)(Pelletier 2000)
Eficacia global evaluada por el investigador (3)(Pham 2004; Chantre 2000; Lequesne 1998; Tang 2004)
Eficacia global evaluada por el paciente (5)(Pham 2004; Nguyen 1994; Lequesne 1998; Tang 2004; Pelletier 2000)

Se realizó la evaluación de la seguridad general separadamente en todos los estudios. En cada visita se realizaron preguntas sobre los efectos adversos y el investigador tuvo que expresar una opinión sobre la relación del efecto adverso con el tratamiento en estudio.


CALIDAD METODOLÓGICA

Tres revisores independientemente evaluaron la calidad de los estudios seleccionados de acuerdo con:
· Los criterios del Manual Cochrane (Cochrane Handbook Criteria) (Alderson 2004), se clasificaron los estudios de acuerdo al riesgo de tener sesgos, como bajo, medio o alto (A, B, o C).
· Se usó el instrumento validado introducido por Jadad (Jadad 1996) y Schultz (Schultz 1995) como se describió anteriormente.
De acuerdo con los criterios del Manual Cochrane (Cochrane Handbook Criteria), se clasificaron 3 estudios como A (Dougados 2001; Pelletier 2000; Pham 2004) que tenían ocultamiento adecuado de la asignación al azar; se clasificaron 3 estudios como B (Tang 2004; Nguyen 1994; Lequesne 1998) que tenían un inadecuado ocultamiento de la asignación; se clasificó un estudio como C, que no tenía descrito el método de la asignación (Chantre 2000).

Según la escala de Jadad, la puntuación fue 5 en cuatro estudios(Chantre 2000; Dougados 2001; Pelletier 2000; Pham 2004), 4 en un estudio (Nguyen 1994) porque el procedimiento de asignación al azar no se describió y 3 en dos estudios (Lequesne 1998; Tang 2004) porque no se refirieron los procedimientos de la asignación al azar y doble ciego.
Estos ECA tenían algunos problemas. Por ejemplo, faltaba la estandarización del diagnóstico de OA y de la evaluación de resultados. Generalmente no se proporcionaron los métodos usados para asegurar el cegamiento de los sujetos y los investigadores, así como la asignación al azar a los grupos de tratamiento. En 5 ECA se informó el cálculo del tamaño de la muestra (Pham 2004; Dougados 2001; Nguyen 1994; Pelletier 2000; Chantre 2000). Aunque se describió el análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) en 6 estudios, fue modificado o inadecuado en 4 (Lequesne 1998; Tang 2004; Pelletier 2000,Chantre 2000). Se estableció contacto con los autores, pero no hubo respuesta sobre lo solicitado. Los siete ECA proporcionaron los criterios de inclusión y de exclusión antes de la asignación al azar, pero no se explicaron adecuadamente.

En un estudio (Dougados 2001), 18 pacientes del grupo placebo y 22 del grupo con diacereína no tenían reducción del espacio articular en sus radiografías al inicio.
La clasificación de las pruebas (sistema de la cinta) de esta revisión es platino, porque incluye 7 estudios descritos como ensayos controlados aleatorios. Se calificó "oro" por la medida de resultado, el dolor y la modificación estructural.


RESULTADOS

En la revisión se seleccionaron los resultados que era importante enfatizar para proporcionar conclusiones acerca de la intervención estudiada. Esta revisión sistemática contiene 64 gráficos y se describen aquellos con medidas de resultado validadas para evaluar la diacereína en la OA.

1-Diacereína en comparación con placebo: Comparación 1

La DMP general (efectos aleatorios) fue -5,16 (IC del 95%: -9,75 a -0,57) y el análisis de heterogeneidad con P = 0,04. El estudio que incluyó OA de la rodilla y la cadera en el mismo análisis (Lequesne 1998) con una DMP -11,60 (IC del 95%: -18,98 a -4,22) fue la razón principal de esta heterogeneidad. Se realizó el análisis de subgrupos según la articulación involucrada, lo que disminuyó la heterogeneidad; para OA de la cadera, 653 participantes mostraron una DMP -3,37 (IC del 95%: -11,12 a 4,37) y para OA de la rodilla, 404 participantes mostraron DMP -4,04 (IC del 95%: -11,78 a 3,70). La prueba de heterogeneidad en ambos subgrupos mostró P = 0,10.
El uso de los AINEs como fármacos de rescate en 2 estudios puede explicar esta heterogeneidad (Dougados 2001; Pham 2004) y la inclusión de estudios a corto plazo junto con estudios a largo plazo, (Dougados 2001; Pham 2004) de acuerdo con el análisis de sensibilidad. El análisis de los 3 estudios que tenían el mejor ocultamiento de la asignación (Dougados 2001,Pelletier 2000,Pham 2004) mostró heterogeneidad. La exclusión de los estudios que permitieron el uso de fármacos antiinflamatorios no-esteroides de rescate y la búsqueda de más uniformidad de los pacientes al inicio dejó sólo 2 estudios (Nguyen 1994; Pelletier 2000) que mostraron homogeneidad. Los resultados mostraron homogeneidad cuando se analizaron los dos estudios con ocultamiento de la asignación y duración a largo plazo adecuada, que permitieron los AINEs como fármacos de rescate. A pesar de esta heterogeneidad, el valor de I² alrededor de 60%, según Higgins(Higgins 2003), no es demasiado alto para comprometer la efectividad de la diacereína en el tratamiento de la OA.

Este análisis se dividió en subgrupos donde el análisis de heterogeneidad fue: OA de la cadera P = 0,53 con 723 participantes con DMP -0,21(IC del 95%: -0,82 a 0,40) y OA de la rodilla P = 0,64 con 283 participantes con DMP -0,95 (IC del 95%: -2,64 a 0,74).
La DMP general (efectos aleatorios) fue -0,29 (IC del 95%: -0,87 a 0,28)

  • Resultado 6. WOMAC (total); 234 participantes de un estudio: (Pelletier 2000)

Este análisis incluyó sólo un estudio con 234 participantes y la DMP (efectos aleatorios) fue -20,00 (IC del 95%: -33,38 a -6,62). Vale la pena señalar que todos los dominios de WOMAC (dolor, rigidez y función física) alcanzaron significación estadística.

  • Resultado 11. La progresión radiográfica (REA [reducción del espacio articular] más de 0,50 mm durante el período de estudio); 616 participantes de 2 estudios: (Dougados 2001;Pham 2004).

El RR general (efectos aleatorios) fue 0,85 (IC del 95%: 0,72 a 0,99).

  • Resultado 12. Reemplazo total de la cadera; 521 participantes de un estudio (Dougados 2001).

El RR general (efectos aleatorios) fue 0,73 (IC del 95%: 0,50 a 1,08).

2-Diacereína en comparación con los fármacos antiinflamatorios no- -esteroides (AINEs): Comparación 2

Dos ECA (Nguyen 1994; Tang 2004) con 150 y 184 participantes respectivamente, compararon la diacereína con los AINEs, pero evaluaron diferentes resultados excepto el consumo de analgésicos.

  • Resultado 1. Escala analógica visual para el dolor (0 a 100 mm); 150 participantes de un estudio:(Nguyen 1994).

La DMP general (efectos aleatorios) fue 2,00 (IC del 95%: -6,48 a 10,48).

  • Resultado 3. La subpuntuación de WOMAC (función física); 184 participantes de un estudio:(Tang 2004).

La DMP general (efectos aleatorios) fue -12,28 (IC del 95%: -73,01 a 48,45).

La DMP general (efectos aleatorios) fue -7,05 (IC del 95%: -22,46 a 8,36). En un estudio la importante heterogeneidad detectada se debió al uso de los AINEs como fármacos de rescate y al análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) inadecuado (Tang 2004).

3-Diacereína + AINE en comparación con placebo: Comparación 3

  • Resultado 1. Escala analógica visual para el dolor (0 a 100 mm); 138 participantes de un estudio: (Nguyen 1994).

La DMP general (efectos aleatorios) fue -16,00 (IC del 95%: -23,36 a -8,64).

  • Resultado 2. Lequesne Impairment Index (escala de 0 a 24 puntos); 138 participantes de un estudio:(Nguyen 1994).

La DMP general (efectos fijos) fue -2,10 (IC del 95%: -3,42 a -0,78).

4 - Diacereína comparada con otros fármacos de acción lenta modificadores de síntomas de la osteoartritis (FMSALOA): Comparación 4

Dos ECA (Pham 2004; Chantre 2000) con 338 participantes analizaron dos fármacos como FMSALOA: NRD 101 (un nuevo ácido hialurónico de peso molecular alto [1 900 kDa] polisacárido) intraarticular durante 12 meses y harpadol o la garra de diablo (planta herbácea perenne sudafricana con efecto antiinflamatorio y analgésico atribuidos a su glicósido iridoide) durante 4 meses.
En los análisis de subgrupos separados, los resultados no fueron significativamente diferentes desde el punto de vista estadístico en las siguientes medidas de resultado: el dolor en una escala analógica visual (0 a 100 mm), el Lequesne Impairment Index, la evaluación de la eficacia global por el paciente, los días con dolor en el mes anterior y la progresión radiográfica.

5-Diacereína 50 mg/día comparada con placebo: Comparación 5

Un ECA(Pelletier 2000) con 250 participantes no mostró diferencias significativas entre la diacereína 50 mg/día y el placebo cuando se evaluaron las medidas de resultado de eficacia primarias y secundarias (escala analógica visual del dolor [0 a 100 mm]; puntuación total y subpuntuaciones del WOMAC; incapacidad en la EAV de 0 a 100 mm).

6 - Diacereína 150 mg/día en comparación con placebo: Comparación 6

  • Resultado 1. Escala analógica visual para el dolor (0 a 100 mm); 244 participantes de un estudio: (Pelletier 2000).

La DMP general (efectos aleatorios) fue -3,40 (IC del 95%: -8,83 a 2,03).

  • Resultado 2. WOMAC; 244 participantes de un estudio: (Pelletier 2000).

La DMP general (efectos aleatorios) fue -12,40 (IC del 95%: -24,78 a -0,02).
Se observó que la diacereína 150 mg/día causó más efectos adversos, principalmente diarrea al comienzo del tratamiento. El 18,9% de 122 participantes dejaron el estudio, 53,3% por diarrea.

  • Seguridad de la diacereína:

En 1 083 pacientes que usaron diacereína 6 comparaciones demuestran que 459 pacientes tuvieron diarrea, una tasa de cerca de 42%. La gravedad de la diarrea fue leve a moderada y ocurrió en las dos primeras semanas del tratamiento. La diarrea fue la causa más frecuente de los abandonos en todos los grupos de comparación. Tres estudios informaron el número de abandonos causado por la diarrea:
Pelletier 2000: de 359 pacientes 18 (5%), Nguyen 1994: de 142 pacientes, 5 (3,5%) y Dougados 2001: de 255 pacientes 31 (12%). El 18% de los retiros en el grupo de diacereína y 13% en el grupo placebo, una diferencia de 5%, fueron debidos a todos los eventos adversos. El 16% de los retiros en el grupo con diacereína y el 24% en el grupo placebo fueron por ineficacia.

No hubo diferencias entre la diacereína y el placebo en los síntomas digestivos superiores. El segundo efecto adverso más prevalente sin relevancia clínica fue la decoloración de la orina (25% en el grupo con diacereína versus 1,7% en el grupo placebo). Debe señalarse que este efecto no perturba la función renal. Los eventos alérgicos que afectan la piel (prurito, erupción cutánea) fueron más frecuentes en los grupos con diacereína (26%).


DISCUSIÓN

La osteoartritis (OA) es la forma más prevalente y costosa de las enfermedades musculoesqueléticas. Se han investigado varios enfoques para el tratamiento médico de la OA, incluidos tratamientos con fármacos y sin fármacos, de los cuales los fármacos antiinflamatorios no-esteroides (AINEs) han sido muy recomendados para el control de los síntomas; no obstante, ocurren complicaciones graves en el aparato digestivo, especialmente en los ancianos (donde la OA es más prevalente).

La osteoartritis se consideró anteriormente una "enfermedad degenerativa", el acompañamiento inevitable del envejecimiento, con "el desgaste" como mecanismo patogenético principal. La OA se considera actualmente y cada vez más como un proceso metabólicamente activo, dinámico, que incluye destrucción y reparación, y que puede ser desencadenado por diversas agresiones bioquímicas y mecánicas.

Basado en un aumento de la comprensión de los mecanismos patogenéticos que son la causa del daño tisular de la articulación con OA, se han desarrollado fármacos cuyo principal mecanismo de acción se dirige a la inhibición de las enzimas que degradan la matriz, como la colagenasa, la gelatinasa, o la estromelisina; o la inhibición de las citocinas, como TNF-a o la interleucina-1ß, o las vías de señalización involucradas en la síntesis de tales citocinas (Brandt 2003). Se ha demostrado que la diacereína inhibe, in vitro e in vivo, la producción y la actividad de la interleucina-1 y la secreción de las metaloproteasas, sin afectar la síntesis de las prostaglandinas (Boittin 1993 ; Moore 1998; Pelletier 1998; Pelletier JP 1998).

En esta revisión se agruparon los resultados de los ensayos individuales para investigar la efectividad y la seguridad de la diacereína. Comparado con placebo se evaluó el dolor en una escala analógica visual (0 a 100 mm) en 1 228 participantes y mostró una diferencia estadísticamente significativa a favor de la diacereína; sin embargo, el resultado del análisis de heterogeneidad fue importante (P = 0,04). El análisis de subgrupos, para OA de la rodilla y OA de la cadera, aclaró la diferencia y mostró ausencia de efectividad. Un estudio (Lequesne 1998) en este metanálisis que incluía pacientes con OA de la rodilla y de la cadera en el mismo grupo influyó en el efecto general positivo con su efecto positivo (DMP -11,60 (IC del 95%: -18,98 a -4,22). Esta heterogeneidad, con un valor I² alrededor de 60%, se considera moderada. El total de WOMAC así como las puntuaciones de los subdominios dolor, rigidez y función fueron estadísticamente significativos, lo que indica un beneficio consistente con una pequeña mejoría del dolor.

Según el Lequesne Impairment Index, 1 006 participantes evaluados no mejoraron como grupo completo o en el análisis de subgrupos con homogeneidad en todos los resultados (P > 0,10). Para la OA de la cadera, 3 estudios (Lequesne 1998; Nguyen 1994; Dougados 2001) mostraron DMP -0,21 (IC del 95%: -0,82 a 0,40). Para OA de la rodilla, 2 estudios Pham 2004; Lequesne 1998) mostraron DMP -0,95 (IC del 95%: -2,64 a 0,74). La DMP general fue -0,29 (IC del 95%: -0,87 a 0,28).

Dos estudios a largo plazo (Dougados 2002; Pham 2004), el primero evaluó la OA de la cadera y el segundo la OA de la rodilla, analizaron la progresión estructural con mediciones radiográficas del espacio articular. En la OA de la cadera, hubo un retraso estadísticamente significativo de la progresión en contraposición con la OA de la rodilla, en la que no se demostró esta reducción. Sin embargo, el efecto general fue muy diferente entre los estudios (P = 0,04 para OA de la cadera y P = 0,85 para OA de la rodilla).

Dos estudios (Nguyen 1994; Tang 2004) analizaron la diacereína comparada con los AINEs y no demostraron una diferencia significativa entre las dos intervenciones. Los estudios fueron heterogéneos y los resultados se expresaron con intervalos de confianza muy grandes. No fue posible agrupar los resultados de los estudios porque usaron diferentes medidas de resultado. Además evaluaron diferentes articulaciones: rodilla (Tang 2004) y cadera (Nguyen 1994) durante un período corto (media de 2,5 meses) y en uno de ellos (Tang 2004), no se realizó un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis, ITT).

El estudio que asoció diacereína y AINE para compararlos con placebo (Nguyen 1994) mostró mejores resultados en el primer grupo en todos los resultados, a pesar de su duración muy corta (8 semanas).

Se compararon otros fármacos de acción lenta modificadores de síntomas (FMSALOA) con la diacereína en un análisis de subgrupos que evaluó la OA de la rodilla durante un año (Pham 2004), y la OA de la rodilla o la cadera durante 4 meses (Chantre 2000). No hubo diferencias entre los grupos.

Un estudio analizó la diacereína en diferentes dosis: 50 mg/día y 150 mg/día (Pelletier 2000). No hay pruebas de la efectividad del uso de 50 mg/día de diacereína, como se demostró en este estudio de 4 meses comparado con placebo.

El mismo estudio (Pelletier 2000) usó 150 mg/día de diacereína y la comparación con placebo mostró un pequeño efecto en algunas medidas de resultado (total de WOMAC y subpuntuaciones de WOMAC de rigidez) y ningún efecto en los otros (incapacidad, subpuntuaciones de WOMAC del dolor y la función física y la escala analógica visual para el dolor [0 a 100 mm]).

En resumen, se incluyeron en este metanálisis 7 ensayos clínicos controlados doble ciego aleatorios y se ha demostrado un efecto beneficioso leve de la diacereína sobre los signos o los síntomas clínicos de la OA. Se ha descrito la diacereína como un fármaco de acción prolongada, con efectos sintomáticos que aparecen 4 semanas después de empezar el tratamiento (Linguetti 1982;Marcolongo 1988). Según esta revisión, estos efectos mostraron una tendencia favorable después de combinar los resultados en un metanálisis.

Según los estudios anteriores del perfil del fármaco, la razón de riesgo/beneficio de la diacereína para el paciente es mejor que la de los AINE (Petrillo 1991). Esto es importante básicamente porque la población de ancianos está sujeta a farmacoterapia múltiple y los efectos de los AINEs son peligrosos en la administración a largo plazo (Bellary 1991). Por el contrario, la diacereína tiene un efecto secundario importante que se encontró en todos los ECA: la tasa de diarrea notificada fue más de un 40%; sin embargo, la tasa de abandonos como resultado fue bastante baja, entre 3% y 12%. Los ECA aquí descritos subrayan un efecto leve de la diacereína en los síntomas principales de OA, y la posibilidad de retraso del daño estructural y de la intervención quirúrgica para la prótesis total de la cadera, pero no de la rodilla. Es importante recalcar que la diarrea es el principal factor limitante de su prescripción.

Según el sistema de clasificación propuesto en el libro "Evidence-based Rheumatology" (Tugwell 2004), esta revisión puede clasificarse como de platino, ya que aporta buenas pruebas de una efectividad leve de la diacereína para el tratamiento de la osteoartritis.

Cuando se diseñan y realizan ensayos clínicos de OA es muy importante la aplicación de una metodología rigurosa. Esta revisión sistemática mostró los problemas relacionados principalmente con la uniformidad de la medición de los resultados, el análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) y los métodos de asignación al azar y de ocultamiento de la asignación. Se recomienda que los estudios futuros usen ensayos controlados aleatorios estandarizados, según el modelo establecido por la Consort Statement (Moher 2001).

Se necesitan más estudios para determinar si el tratamiento con diacereína a largo plazo es realmente efectivo y seguro y si realmente reduce el daño estructural en la cadera, y en las rodillas, las manos y la espina dorsal. Es importante diseñar estudios en los que los resultados puedan ser más uniformes y proporcionen información precisa de la evolución de la enfermedad, sin tantas medidas cualitativas, quizás con el uso de marcadores biológicos del deterioro del cartílago y la evaluación radiográfica más apropiada, en la cual pueda monitorizarse el deterioro del cartílago.

La heterogeneidad moderada detectada entre los ensayos en esta revisión aumenta la incertidumbre en torno a los resultados y pone de manifiesto la necesidad de realizar más estudios bien diseñados (deben considerarse las cuestiones de diseño esbozadas anteriormente) y con observación a largo plazo (al menos un año). Será muy interesante diseñar estudios para evaluar si las diferentes articulaciones tienen diferentes resultados con el mismo tratamiento. No hubo estudios que analizaran la OA de la mano o de la columna. Se necesitan más estudios para aclarar cómo tratar tales enfermedades heterogéneas y frecuentes. Se necesita investigación adicional para descubrir un fármaco que tenga la capacidad de cambiar el curso de la enfermedad.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

Hay pruebas de nivel "oro" de que la diacereína tiene un pequeño beneficio constante para mejorar el dolor. Es necesario realizar investigación adicional para confirmar la efectividad a corto y a largo plazo y la toxicidad del tratamiento con diacereína en la OA. Sólo pueden contestarse estas preguntas con más estudios que utilicen medidas de resultado validadas, medición con marcadores biológicos y exámenes radiográficos más precisos, que pueden marcar la evolución de la enfermedad en una observación a largo plazo.

Implicaciones para la investigación

Muchas preguntas permanecen sin respuesta con respecto al uso del tratamiento con diacereína para la OA. Es necesario realizar investigación adicional.
¿Primero, cuál es la eficacia a largo plazo y la seguridad de la diacereína?
Segundo ¿es la diacereína útil para la OA en todos los pacientes con afectación de diferentes articulaciones y en diferentes estadios de gravedad?
Tercero ¿es posible elaborar un producto que sea seguro para el intestino, en términos de incidencia de diarrea?
Cuarto, ¿puede realmente la diacereína modificar la progresión estructural de la OA?
Se necesitan estudios a largo plazo con mediciones de resultado uniformes para responder estas preguntas.


AGRADECIMIENTOS

Se agradece al equipo editorial del Grupo Cochrane de Enfermedades Musculoesqueléticas (Cochrane Musculoskeletal Group) principalmente Sra. Lara Maxwell por las razonadas observaciones y sugerencias.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno conocido.


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyChantre 2000 
MethodsRandomisation in blocks of four to ensure uniform distribution in the treatment groups in each study centre. The trial samples were numbered consecutively and handed out to the patients in the order of inclusion.
Double blind : medications were packaged individually and labeled with the study number, the patient number, the randomisation number and the visit.
Multicenter (30)
Parallel group
ITT analysis: No 
ParticipantsOutpatients with Osteoarthritis of hip or knee. Country: France N=122 Mean age:61,5 years Female 63% Male 37% 
InterventionsDiacerein 50 mg BID* + six capsules of placebo per day versus 6 capsules of Harpadol(R) + two capsules of placebo per day Duration: 4 months 
OutcomesPain (VAS scale 0 a 100)
Lequesne functional index
Consumption of NSAIDs 
NotesJadad Scale
Randomised=1+1 Double Blinded=1+1
Withdrawals=1 
Allocation concealment
StudyDougados 2001 
MethodsRandomised Controlled Trial Double Blind Multicenter (26) Parallel group
ITT analysis: Yes
The centralized allocation schedule was prepared using a blocked randomisation tchnique (blocking factor of 4) 
ParticipantsOutpatients with Osteoarthritis of hip Country:FranceN=507
Mean age 62+/-7yearsFemale60%Male40% 
InterventionsDiacerein 50 mg BID versus placebo BID Duration:3 years of treatment 
OutcomesRadiography once a year(JWS measurement),Pain
(100mmVAS),Functional Lequesne index, Analgesic consumption, requirement of replacement of the signal hip joint 
NotesJadad Scale Randomised= 1+1 Double Blinded= 1+1
withdrawals=1 
Allocation concealment
StudyLequesne 1998 
MethodsRandomised Controlled Trial Double Blind Parallel Group Multicenter (35)
ITT analysis: described but no clear sample number .
Randomisation not described . Allocation not described. 
ParticipantsOutpatients with Osteoarthritis of knee or hip. Country: France
N=183 Mean age : 61,5+/- 10,9 years 
InterventionsDiacerein 50 mg BID + Diclofenac 50 mg BID or nothing versus Placebo BID + Diclofenac 50 mg BID or nothing . Duration: 6 months + 2 months of follow up 
OutcomesPain (VAS scale 0 a 100 mm)
Functional Lequesne impairment index
Global efficacy evaluation for patient and physician (scale 0-7 patient and 0-5 physician)
Safety scale 0-4 at the end
Analgesic and NAISDs consumption 
NotesJadad Scale
Randomised=1
Double Blinded=1
withdrawals=1 
Allocation concealment
StudyNguyen 1994 
MethodsRandomised (randomization scheme not described).
Allocation concealment: No description
Placebo Controlled Parallel
Double Blind (unidentifiable pills)
2x2 Factorial Design Trial
Multicenter
ITT analysis: Yes 
ParticipantsOutpatients with Osteoarthritis of the hip Country:France
N=288 Mean age:60+/-16 Female57%Male43% 
Interventions1 capsule (50 mg capsule of diacerein or matching placebo capsules) twice daily and 1 tablet (20 mg tablet of tenoxicam or matching placebo tablets) Duration: 8 weeks 
OutcomesPain(100mmVAS scale), Functional Lequesne impairment index, Analgesic consumption, Patient Overall assessment(0-4 scale) 
NotesJadad Scale
Randomised=1 Double Blind=1+1 Withdrawals=1 
Allocation concealment
StudyPelletier 2000 
MethodsRandomised Controlled
Centralized allocation schedule used a blocked randomization technique (blocking factor 8). The treatments were divided between the 2 countries (treatments 1-500 inIsrael and 600 a 1000 in Canada) and them allocated to each centre. Double-Blind Multicenter(25) Parallel group Four Arm Trial
ITT Analysis:Yes 
ParticipantsOutpatients with Osteoarthritis of the knee
Country:Canada and Israel N=484
Mean age:63,5+/- 8,9 years
Female 79,6% Male 20,4% 
InterventionsDiacerein 25 mg twice daily versus Diacerein 50 mg twice daily versus Diacerein 75 mg twice daily versus placebo (1 capsule twice daily) 
OutcomesPain (0 a 100 mmVAS scale)
WOMAC Index
Handicap VAS (0 a 100 mm)
Patient and Physician overall assessment in a VAS 0 a 100 mm at the end of the study.
Knee joint swelling(0-3)
Duration of morning stiffness in minutes
Joint Mobility assessed with a goniometer 
NotesJadad Scale
Randomised 1+1
Double Blind 1+1
Withdrawals 1 
Allocation concealment
StudyPham 2004 
MethodsRandomised Controlled Trial
Randomized allocation schedule was centralized (Cassenne Laboratories, Osny, France).
Double Blinded Multicenter (46)- Three braces.
ITT analysis: Yes 
ParticipantsOutpatients with Osteoarthritis of the knee.
Country: France and UK
N=301 mean age 65 years
Female 70% Male 30 %
Femal 
InterventionsDiacerein 50 mg BID +3x3 intra-articular injections of saline soluction versus 3x3 HA** intra-articular injections (NRD101) and dayli placebo capsules versus 3x3 intra-articular injections of saline solution and daily placebo capsules. Duration: 1 year. 
OutcomesPain (0 a 100 mm VAS Scale)
Lequesne impairment index
Patient's global assessment (0 a 100 VAS)
Percentage of painful days (0 a 100 VAS)
Assessment of the treatment efficacy by the patient and investigator (0-5 Scale) at the end of the study. 
NotesJadad Scale
Randomised 1+1
Double Blinded 1+1
Withdrawals=1 
Allocation concealment
StudyTang 2004 
MethodsRandomised Multicentre Double Blinded Parallel Group, phase III study.
There was no description of Allocation or randomization schedule.
ITT Analysis: No 
ParticipantsOutpatients with Osteoarthritis of the Knee
Country: China N=184
Mean age 58,5 years 82% Female 18% Male 
InterventionsDiacerein 2x50 mg capsules and 3 tablets of placebo versus Diclofenac 3x 25 mg tablets and 2 tablets of placebo.
Duration: Three months with a follow up period of one month 
OutcomesPain on walking 20m in a 100 mm VAS
Womac Index
Efusion or swelling of soft tissue/tenderness of target joint
Efficacy judgements by patient and investigators. 
NotesJadad Scale
Randomised=1
Double Blinded=1
Whithdrawals=1 
Allocation concealment
* BID- twice a day
**HA - hialuronic acid


Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Adami 1985 Not a randomised controlled trial
Scores Jadad 1; Allocation concealment D 
Bogliola 1991 Not a randomised controlled trial
The study describes diacerein 50 mg/day every 60 days with 30 days of interval compared with falgobalneotherapy for 1 year. 
Carrabba 1987 Not a randomised controlled trial. Study analysis of diacerein 100 mg/day in a group of 31 patients with OA without defined joint for 4 weeks, another group of 20 OA patients using diacerein 100 mg/day in a cross over brace with Naproxem 500 mg/day and a third group of 20 fibromialgic patients using diacerein 100 mg/day five days/week for 12 weeks. The three cohorts were analysed for outcomes in a 0-3 scale . Score Jadad 1; Allocation concealment D 
Delcambre 1994 Not a randomised controlled trial. Study evaluate 1221 patients with radiologic OA of hip,knee or cervical or lumbar spine using diacerein 100 mg/day for 3 months as isolated therapy or associated with analgesic or NSAIDs. Outcomes measurements inadequate for analysis (VAS 0 a 100 spressed in 5 grades ). Scores Jadad 1; Allocation concealment D 
Delcambre 1996 Study evaluate 1456 patients in an open trial including the population of the same author (Belchambre 1994) . The descriptions of participants, interventions, design and outcomes are the same. Scores Jadad 1 ;Allocation concealment D 
Dougados 2002 Comment paper about the possibility of hip prothesis as an outcome in trials with drugs for OA treatment 
Fagnani 1998 Randomised non blinded study utilizing diacerein and standard therapy for OA including other slow acting anti osteoarthritic drugs and a lot of proceedings that can cause confusion at the measurement of improvement at the end points. Scores Jadad 2; Allocation concealment D. 
Kay 1980 Study evaluating 4 weeks of 50 mg/day of diacerein and 6 to 8 weeks of placebo in a Cohort of 12 patients. 
Leblan 2000 Duplication of the Publication of Chantre 2000 
Linguetti 1982 Study evaluating effects of diacerein 50 mg/day and 100 mg/day in a Cohort of 20 patients with OA of hip or knee for 14 weeks. The outcomes were evaluated in a 0-3 scale. 
Louthrenoo 2004 Study does not provide an estimate of variance (e.g. standard deviation) to be used in a meta-analysis. 
Marcolongo 1988 Study does not provide an estimate of variance (e.g. standard deviation) to be used in a meta-analysis. 
Mathieu 1999 Study was done in order to evaluate intra articular IL1 level before and after Diacerein for 4 weeks in 8 patients 
Mazzaro 1989 Study evaluate a cohort with spine, hip and knee OA that take diacerein 50 mg/day for 30 dias. There were no randomization, no blinded, no control group. 
Valat 1997 It' s a duplication of the Fagnani study (Fagnani 1998) 
Vignon 2002 Comments about ECHODIAH study 
Villani 1998 Evaluation about all placebo effects in trials utilizing slow-acting drugs in OA. 
Villermay 1994 Comment about the big trial of 1221 patients described by Delcambre 


TABLAS ADICIONALES

Table 01 Diacerein versus Placebo Adverse Event/ Diarrhea
OutcomeEvent rate contrEvent rate treatmentRR(95%CI)ARD(95%CI)NNH(95%CI)N out of 100 treatmeN out of 100 control
        
Adverse event (Diarrhea) 68/626 254/616 3.80(2.98, 4.86) 30%(26, 35) 4 (2, 6) 42 11 
        
        
        
        
        
        
        
        
        

Table 02 Diacerein versus Placebo/ Radiographic Progression of Knee and Hip OA
Radiographic ProgresEvent Rate PlaceboEvent Rate TreatmentRelative RiskAbsolute Risk DifferNNTN out of 100 treatN out of 100 control
Knee OA (over 0,50 mm during one year) 17/85 16/85 0.94(0.51, 1.74) -0.01(-0.13, 0.11) 84(no significant) 19 20 
Hip OA (over 0,50 mm during three years) 136/225 112/221 0.84 (0.71, 0.99) -0.06(-0.15, 0.02) 11(6, 167) 50 40 
        
        
        
        
        
        

Table 03 Diacerein for Osteoarthritis : Pain in a 0 a 100 VAS scale
StudyTreatment GroupOutcome (scale)No. of PatientsBaseline MeanEnd-of-Study MeanAbsolute BenefitRelative Difference
Nguyen 1994 Treatment: Diacerein Pain (0 a 100 VAS) 75 63 40   
 Control: Placebo  71 64 48 -7.00(I) -11%(I) 
 Control: Tenoxicam  75 64 38 -3.00(I) 5%(W) 
 Treatment:Diacerein+Tenoxicam  67 64 32   
 Control: Placebo  71 64 48 -16.00(I) -25%(I) 
Dougados 2001 Treatment: Diacerein Pain (0 a 100 VAS) 246 44 41   
 Control: Placebo  247 46 43 
Lequesne 1998 Treatment: Diacerein Pain (0 a 100 VAS) 85 59.1 38.5   
 Control: Placebo  86 61.0 50.1 -9.7(I) -16%(I) 
Pelletier 2000 Treatment: Diacerein Pain (0 a 100 VAS) 110 73.56 55.26   
 Control:Placebo  124 70.54 59.64 -7.4(I) -10%(I) 
Pham 2004 Treatment: Diacerein Pain (0 a 100 VAS) 85 59.6 25.7   
 Control: Placebo  85 59.1 25.6 -0.6(I) -1%(I) 
 Control: NRD101  131 61.7 28.2 -0.4(I) 0% 
Chantre 2000 Treatment: Diacerein Pain (0 a 100 VAS) 60 61.6 35.8   
 Control: Harpadol  62 63.6 31.3 -6.5(W) 10%(W) 
        
        

Table 04 Diacerein for Osteoarthritis : Lequesne Impairment Index
StudyTreatment GroupOutcome (scale)No. of PatientsBaseline MeanEnd-of-Study MeanAbsolute BenefitRelative Difference
10.6-6.3Nguyen 1994 Treatment: Diacerein Lequesne Index 75 9.8 7.7   
 Control: Placebo  71 9.9 8.4 -0.6(I) -6%(I) 
 Control: Tenoxicam  75 9.7 6.9 0.7(W) 7%(W) 
 Treatment: Diacerein+Tenoxicam  67 10.6 6.3   
 Control: Placebo  71 9.9 8.4 -2.8(I) 28%(I) 
Dougados 2001 Treatment: Diacerein Lequesne Index 246 7.9 7.4   
 Control: Placebo  247 7.8 7.3 
Lequesne 1998 Treatment: Diacerein/Hip OA Lequesne Index Hip Osteoarthritis 31 9.8 8.2   
 Control: Placebo  39 10.0 9.2 -0.8(I) 8%(I) 
 Treatment :Diacerein/knee OA Lequesne Index Knee osteoarthritis 59 10.2 7.5   
 Control: Placebo  54 10.9 8.6 -0.4(I) 3%(I) 
Pham 2004 Treatment: Diacerein Lequesne Index 85 10.5 5.99   
 Control: Placebo  85 10.5 5.96 -0.03 0% 
 Control: NRD101  131 11.1 6.30 -0.29(W) 3%(W) 
Chantre 2000 Treatment: Diacerein Lequesne Index 60 9.96 7.42   
 Control: Harpadol  62 10.25 7.15 0.56(W) 5%(W) 
        


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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GRÁFICOS
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01 DIACEREIN VS PLACEBO
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Escala analógica visual para el dolor51228Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-5.16 [-9.75, -0.57]
02 Lequesne Impairment Index51006Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-0.29 [-0.87, 0.28]
03 WOMAC1234Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-20.00 [-33.38, -6.62]
04 Subpuntuación WOMAC (dolor)1234Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-24.90 [-48.41, -1.39]
05 Subpuntuación WOMAC (rigidez)1234Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-17.00 [-27.87, -6.13]
06 Subpuntuación WOMAC (función física)1234Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-107.50 [-187.51, -27.49]
07 Incapacidad, EAV, mm1234Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-8.60 [-14.04, -3.16]
08 Eficacia global evaluada por el investigador1234Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-90.20 [-98.16, -82.24]
09 Eficacia global evaluada por el paciente2404Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-47.76 [-138.02, 42.50]
10 Porcentaje de días con dolor (EAV 0 a 100), media1170Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-92.20 [-103.47, -80.93]
11 Progresión radiográfica2616Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%0.85 [0.72, 0.99]
12 Reemplazo total de cadera1521Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%0.73 [0.50, 1.08]
13 Consumo de analgésicos1113Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%0.00 [-0.44, 0.44]
14 Eficacia evaluada por el paciente1146Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%0.88 [0.65, 1.18]
15 Abandono    Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
16 Efectos adversos    Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
02 DIACEREÍNA VERSUS AINE
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Escala analógica visual para el dolor1150Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%2.00 [-6.48, 10.48]
02 Lequesne Impairment Index1150Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%0.80 [-0.67, 2.27]
03 Subpuntuación WOMAC (función física)1184Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-12.28 [-73.02, 48.46]
04 Dolor al caminar 20 m en una EAV de 0 a 100 mm1184Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-4.61 [-10.69, 1.47]
05 Consumo de analgésicos2293Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-7.05 [-22.46, 8.36]
06 Edema o tumefacción de las partes blandas1184Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%1.00 [0.06, 15.75]
07 Sensibilidad a la palpación1184Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-7.04 [-12.93, -1.15]
08 Tolerabilidad evaluada por el paciente (ninguna o moderada)1184Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%0.89 [0.56, 1.42]
09 Tolerabilidad evaluada por el investigador (ninguna o moderada)1184Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%0.89 [0.56, 1.42]
10 Eficacia evaluada por el paciente1150Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%1.31 [0.91, 1.88]
12 Efectos adversos    Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
13 Abandono1150Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%3.00 [0.63, 14.39]
03 DIACEREÍNA + AINE VERSUS PLACEBO
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Escala analógica visual para el dolor1138Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-16.00 [-23.36, -8.64]
02 Lequesne Impairment Index1138Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-2.10 [-3.42, -0.78]
03 Consumo de analgésicos1138Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-0.50 [-0.90, -0.10]
04 Eficacia evaluada por el paciente1138Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%0.57 [0.38, 0.84]
05 Efectos adversos    Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
06 Abandonos    Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
04 DIACEREÍNA VERSUS OTRO FMSALOA (fármaco de acción lenta modificador de síntomas de la OA)
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Escala analógica visual para el dolor    Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
02 Lequesne Impairment Index    Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
03 Eficacia global evaluada por el paciente1216Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-3.10 [-9.95, 3.75]
04 Días con dolor el mes anterior1216Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-2.10 [-12.69, 8.49]
05 Progresión radiográfica1216Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%1.07 [0.60, 1.91]
06 Efectos adversos    Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
07 Abandono2338Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%1.42 [0.78, 2.58]
05 DIACEREÍNA 50 MG VERSUS PLACEBO
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Escala analógica visual para el dolor1250Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-4.70 [-9.70, 0.30]
02 WOMAC1250Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-10.70 [-23.67, 2.27]
03 Subpuntuación WOMAC (dolor)1250Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-16.40 [-39.37, 6.57]
04 Subpuntuación WOMAC (rigidez)1250Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-7.40 [-18.04, 3.24]
05 Subpuntuación WOMAC (función física)1250Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-53.50 [-128.60, 21.60]
06 Incapacidad, EAV, mm1250Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-2.40 [-7.71, 2.91]
07 Eficacia global evaluada por el investigador1250Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-90.00 [-98.18, -81.82]
08 Eficacia global evaluada por el paciente1250Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-91.60 [-99.87, -83.33]
09 Efectos adversos    Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
10 Abandonos    Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
06 DIACEREÍNA 150 MG VERSUS PLACEBO
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Escala analógica visual para el dolor1244Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-3.40 [-8.83, 2.03]
02 WOMAC1244Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-12.40 [-24.78, -0.02]
03 Subpuntuación WOMAC (dolor)1244Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-16.60 [-39.01, 5.81]
04 Subpuntuación WOMAC (rigidez)1244Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-11.10 [-21.08, -1.12]
05 Subpuntuación WOMAC (función física)1244Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-57.50 [-130.71, 15.71]
06 Incapacidad, EAV, mm1244Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-2.90 [-8.15, 2.35]
07 Eficacia global evaluada por el investigador1244Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%6.70 [-1.47, 14.87]
08 Eficacia global evaluada por el paciente1244Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%7.60 [-0.61, 15.81]
09 Efectos adversos    Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
10 Abandonos    Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
07 Diacereína versus placebo - estudios con ocultamiento adecuado de la asignación
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 EAV del dolor3911Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-2.66 [-8.09, 2.76]
08 Diacereína versus placebo - estudios sin AINE como rescate y tabla comparativa inicial
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 EAV del dolor2380Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-7.56 [-11.79, -3.33]
09 Diacereína versus placebo - estudios a largo plazo con AINE como rescate
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 EAV del dolor2677Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%0.18 [-4.20, 4.56]
10 Diacereína versus placebo - estudios con datos comparables al inicio
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 EAV del dolor3550Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-5.41 [-10.36, -0.47]


CARÁTULA
Titulo

Diacereína para la osteoartritis

Autor(es)

Fidelix TSA, Soares BGDO, Trevisani VF M

Contribución de los autores

Tania Sales de Alencar Fidelix (TSAF) , Bernardo Garcia Oliveira Soares (BGOS) y Virginia Fernandes Moça Trevisani (VFMT) colaboraron en el desarrollo de la revisión

Número de protocolo publicado inicialmente2005/1
Número de revisión publicada inicialmente2006/1
Fecha de la modificación más reciente16 noviembre 2005
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente16 noviembre 2005
Cambios más recientesEl autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Dr. Tania Fidelix
Post - graduating
Internal Medicine and Therapeutic
UNIFESP (ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA)
Rua Brasilio Machado 308 apto 92
Rua Mediterraneo 290 sl 13
São Bernardo
09715 140
São Paulo
BRAZIL
tel: 55 11 41277608
tsafidelix@uol.com.br
fax: 55 11 43303676
Número de la Cochrane LibraryCD005117
Grupo editorialCochrane Musculoskeletal Group
Código del grupo editorialHM-MUSKEL


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • La información sobre los recursos de apoyo no está disponible
Recursos internos
  • UNIFESP - Escola Paulista de Medicina BRAZIL
  • Brazilian Cochrane Centre BRAZIL

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Anthraquinones [therapeutic use]; Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal [therapeutic use]; Osteoarthritis [drug therapy]; Randomized Controlled Trials [standards]

Mesh check words: Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.