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Quimioterapia preoperatoria para mujeres con cáncer de mama operable

Mieog JSD, van der Hage JA, van de Velde CJH
Fecha de la modificación más reciente: 19 de febrero de 2007
Fecha de la modificación significativa más reciente: 14 de enero de 2007

Esta revisión debería citarse como: Mieog JSD, van der Hage JA, van de Velde CJH. Quimioterapia preoperatoria para mujeres con cáncer de mama operable (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

Actualmente, la quimioterapia preoperatoria es la norma de atención en el cáncer de mama localmente avanzado para lograr la reducción del tamaño tumoral local a fin de posibilitar la cirugía. Desde principios de la década de 1980, la función de la quimioterapia preoperatoria en el cáncer de mama en estadio inicial (u operable) ha sido el tema del estudio. Las ventajas potenciales son la introducción temprana del tratamiento sistémico, la determinación de la quimiosensibilidad, la reducción del volumen tumoral y la regresión en el estadio (downstaging) del requisito quirúrgico. Existen dudas acerca del control local después de la cirugía con regresión del estadio y el retraso del tratamiento local en las pacientes con tumores resistentes a la quimioterapia.

Objetivos

Evaluar la efectividad de la quimioterapia preoperatoria en las mujeres con cáncer de mama operable en comparación con la quimioterapia postoperatoria.

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados mantenido por la Base Editorial del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama (Cochrane Breast Cancer Group) el 4 de agosto de 2005.

Criterios de selección

Ensayos aleatorios que comparaban la quimioterapia preoperatoria con la postoperatoria en mujeres con cáncer de mama operable.

Recopilación y análisis de datos

Se evaluó la elegibilidad y la calidad de los estudios, y los datos fueron extraídos por dos autores de revisión independiente. Los cocientes de riesgos instantáneos se derivaron para las medidas de resultado de tiempo hasta el evento directamente o indirectamente mediante los métodos descritos por Parmar. Se derivaron los riesgos relativos para los resultados dicotómicos. Los metanálisis se realizaron con el modelo de efectos fijos.

Resultados principales

Se identificaron 14 estudios elegibles que asignaron al azar a un total de 5 500 mujeres. La mediana de seguimiento varió de 18 a 124 meses. Ocho estudios describieron un método satisfactorio de asignación al azar.

Los datos, basados en 1139 muertes calculadas en 4 620 mujeres disponibles para el análisis, muestran las tasas de supervivencia generales equivalentes con un CRI de 0,98 (IC del 95%: 0,87 a 1,09; p, 0,67; sin heterogeneidad). La quimioterapia preoperatoria aumenta las tasas de conservación de mamas, incluso con el coste asociado de tasas aumentadas de recidiva locorregional. Sin embargo, esta tasa no se aumentó mientras la cirugía formara parte del tratamiento incluso después de la completa regresión tumoral (CRI 1,12; IC del 95%: 0,92 a 1,37; p, 0,25; sin heterogeneidad). La quimioterapia preoperatoria se asoció con menos efectos adversos. La respuesta patológica completa se asocia con mejor supervivencia que la enfermedad residual (CRI, 0,48; IC del 95%: 0,33 a 0,69; p < 10 a 4).

Conclusiones de los autores

Esta revisión indica la aplicación segura de quimioterapia preoperatoria en el tratamiento de las mujeres con cáncer de mama en estadio inicial para retroceder el estadio del requisito quirúrgico, evaluar la quimiosensibilidad y facilitar la investigación traslacional.

Esta revisión debería citarse como:
Mieog JSD, van der Hage JA, van de Velde CJH Quimioterapia preoperatoria para mujeres con cáncer de mama operable (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Quimioterapia preoperatoria para mujeres con cáncer de mama operable

La quimioterapia para las pacientes con cáncer de mama en estadio inicial demostró una mejora en la supervivencia. Tradicionalmente, este tratamiento se administra una vez que la paciente ha sido sometida a cirugía. Desde principios de la década de 1980, ha aumentado el interés de administrar quimioterapia antes de la cirugía (conocida como quimioterapia preoperatoria o neoadyuvante) en base a los buenos resultados logrados en las pacientes con enfermedad localmente avanzada (cáncer de más de 5 cm o enfermedad que se ha difundido al tejido circundante o a los ganglios linfáticos, o ambos). El fundamento para la quimioterapia preoperatoria es que una introducción temprana del tratamiento sistémico (tratamiento que afecta todo el cuerpo) dará lugar a una disminución del tamaño del tumor, lo que permitirá, en consecuencia, la realización de una cirugía que apunte más a la conservación de mamas. Para esta revisión, se investigó el efecto de la diferencia en el momento adecuado del tratamiento con quimioterapia para las pacientes con enfermedad operable o en estadio inicial.

Esta revisión identificó 14 ensayos controlados aleatorios que incluían a 5 500 mujeres que abordaban esta pregunta. Los análisis no revelaron diferencias en la supervivencia general y libre de enfermedad para las mujeres que recibieron quimioterapia preoperatoria o postoperatoria. El tratamiento preoperatorio posibilita una cirugía que apunta más a la conservación de mamas debido al encogimiento del tumor antes de la cirugía (riesgo relativo 0,82; intervalo de confianza del 95%: 0,76 a 0,89). Sin embargo, este resultado también da lugar a un aumento de la tasa de recidiva locorregional (recidiva en la misma área) (cociente de riesgos instantáneos 1,12; intervalo de confianza del 95%: 0,92 a 1,37). La quimioterapia preoperatoria proporciona la posibilidad de monitorizar la respuesta tumoral y realizar cambios de régimen apropiados una vez que el tumor parece ser resistente al tratamiento primario. Los efectos adversos, que se informaron en sólo la mitad de los estudios, fueron menores en las mujeres que recibían quimioterapia preoperatoria. Aunque las complicaciones postoperatorias, las náuseas y los vómitos, y la alopecia se distribuyeron por igual, los eventos de cardiotoxicidad fueron menos probables (riesgo relativo 0,74; intervalo de confianza del 95%: 0,53 a 1,04) en las mujeres que recibieron quimioterapia preoperatoria. Además, la presencia de infección grave (analizada en 2 799 mujeres) fue menos probable en las mujeres que recibían quimioterapia preoperatoria (riesgo relativo 0,69; intervalo de confianza del 95%: 0,56 a 0,84).


ANTECEDENTES

En las mujeres, el cáncer de mama es el tipo de cáncer más frecuente y la causa de muerte por cáncer más habitual. (Ferlay 2001)).

Durante las décadas de 1970 y 1980, se realizaron varios ensayos clínicos para evaluar la eficacia de la quimioterapia coadyuvante postoperatoria en cuanto al resultado de tratamiento (Bonadonna 1995; Fisher 1989; Mansour 1998). Los metanálisis quinquenales de la experiencia global con quimioterapia coadyuvante mostraron mejoras significativas en la supervivencia general libre de progresión (EBCTCG 2005)).

A comienzos de la década de 1980, se introdujo el uso de quimioterapia preoperatoria (neoadyuvante) en las pacientes con cáncer de mama localmente avanzado (Hortobagyi 1983; Perloff 1982; Schick 1983) y su función en el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado se ha establecido desde entonces (Hortobagyi 1997). El objetivo inicial fue convertir los tumores "inoperables" (con enfermedad clásica localmente avanzada pero sin pruebas evidentes de metástasis sistémica además de los nódulos mamarios y regionales) en tumores "operables". Los cánceres de mama inoperables incluyen tumores avanzados técnicamente inoperables, así como otros con características que indican un riesgo sumamente alto de metástasis y muerte a pesar de una resección quirúrgica inicial (signos graves) (Haagensen 1943a; Haagensen 1943b). Estas características incluyen cánceres en estadio IIIB (T4, N3) y pacientes con carcinoma inflamatorio. Hay una clara distinción en el pronóstico entre los cánceres de estadio IIIB y IIIA (Hortobagyi 1988). En las guías recientes, la quimioterapia preoperatoria para el cáncer de mama localmente avanzado e inflamatorio se considera parte de un enfoque terapéutico de modelo múltiple, aunque no está basado en los resultados de los ensayos clínicos aleatorios grandes (Deo 2003; Kaufmann 2003)).

Los resultados positivos en las pacientes con enfermedad inoperable han preparado en gran medida las condiciones de explorar una posible extensión de la función de la quimioterapia aplicada antes de la cirugía para las pacientes con cáncer de mama operable (Bonadonna 1990; Hortobagyi 1988; Jacquillat 1989)). Las pacientes con cáncer de mama operable tienen tumores en los estadios I a IIIA (T1-T3, N0-N1, M0) y estos pacientes pueden ser tratados con estrategias terapéuticas múltiples.

Las indicaciones para el uso de quimioterapia preoperatoria en el cáncer de mama anterior, operable siguen siendo un asunto de controversia. Aunque hay información limitada disponible en la práctica clínica de todo el mundo, se sospecha la existencia de variaciones significativas en la práctica. Las ventajas potenciales del uso de quimioterapia aplicada antes de la cirugía incluyen la introducción temprana del tratamiento sistémico, la determinación de la sensibilidad del tumor al tratamiento sistémico, y la posibilidad de reducir rápidamente tanto el volumen tumoral del tumor primario como los ganglios linfáticos regionales agrandados. Además, la respuesta tumoral a la quimioterapia preoperatoria puede servir de herramienta pronóstica útil. La quimioterapia preoperatoria puede permitir más modalidades de tratamiento de conservación de mamas; sin embargo, este tratamiento puede introducir un problema para lograr un control locorregional adecuado como resultado de la dificultad de evaluar los márgenes tumorales después de la administración de quimioterapia preoperatoria. Una desventaja principal de la quimioterapia preoperatoria es el retraso potencial durante varias semanas o meses del tratamiento local apropiado para las pacientes con tumores resistentes a la quimioterapia preoperatoria.

La cirugía de conservación de mamas está compuesta de extracción quirúrgica del tumor (con márgenes negativos) seguida de radioterapia para erradicar las células tumorales residuales. El tratamiento de conservación de mamas se asocia con menos morbilidad y un mejor imagen corporal para el paciente en comparación con la completa extracción de la mama (Goodwin 2003; Kiebert 1991). Las elecciones del pacientes para el tratamiento de conservación de mamas o la mastectomía se basan en la percepción del paciente de la preferencia y dudas del cirujano con respecto a la pérdida de mamas y la recidiva tumoral local (Molenaar 2004). Los resultados a largo plazo de seis ensayos controlados aleatorios que comparan el tratamiento de conservación de mamas y la mastectomía no revelaron diferencias significativas en la supervivencia general o libre de enfermedad; sin embargo, estos estudios encontraron un aumento de la tasa de recidiva locorregional entre las pacientes tratados con tratamiento de conservación de mamas (Arriagada 2003; Blichert-Toft 1992; Fisher 2002; Poggi 2003; van Dongen 2000; Veronesi 2002). Los factores de riesgo establecidos para el desarrollo de recidiva locorregional después del tratamiento de conservación de mamas son márgenes de resección positiva, edad temprana (menos de 40 años), enfermedad multicéntrica y diferenciación tumoral deficiente (Fredriksson 2003). Por lo tanto, el tratamiento de conservación de mamas se asocia con tasas mayores de recidiva local (las tasas después del seguimiento de cinco y diez años varía entre 2% y 10%, y entre 5% y 15%, respectivamente) (Arriagada 2003; Elkhuizen 1998; Fisher 2002; van Dongen 2000; Veronesi 2002), todavía sin empeorar la supervivencia a largo plazo. Sin embargo, los datos recientemente emergentes indican un pronóstico más deficiente a largo plazo una vez que se ha producido la recidiva locorregional (Clarke 2005; Fredriksson 2002; van der Hage 2003; van Tienhoven 1999; Voogd 2005)).

El objetivo de esta revisión es identificar sistemáticamente y evaluar todas las pruebas disponibles de los ensayos aleatorios en cuanto a la efectividad de la quimioterapia preoperatoria sobre las medidas de resultado relacionadas con el tratamiento en las mujeres con cáncer de mama operable.


OBJETIVOS

El objetivo principal de esta revisión es evaluar la efectividad de la quimioterapia preoperatoria en las mujeres con cáncer de mama operable en comparación con la quimioterapia postoperatoria.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Ensayos clínicos controlados aleatorios.

Tipos de participantes

Mujeres con cáncer de mama operable: estadio de TNM T1c, T2, T3, N0 a 2, y M0 (estadio I-IIIA de AJCC).
No se aplicaron restricciones con respecto a la edad o el estado menopáusico.

Clasificación de TNM (Tumor, Nódulo, Metástasis) es la norma global en el estadiaje del cáncer

Tipos de intervención

- Quimioterapia preoperatoria versus quimioterapia postoperatoria.
- Quimioterapia preoperatoria y postoperatoria versus quimioterapia postoperatoria.

Tipos de medidas de resultado

Medidas de resultado primarias:
- supervivencia general
- supervivencia libre de enfermedad
- recidiva locorregional como primer evento

Medidas de resultado secundarias:
- tasa de respuesta tumoral
- asociación de respuesta patológica completa con resultado clínico
- tipo de tratamiento locorregional
- cambios del tratamiento locorregional planificado originalmente
- efectos adversos
- calidad de vida

Para los fines de esta revisión, las medidas de resultado se definieron de la siguiente manera.
- Supervivencia general, tiempo desde la fecha de la asignación al azar hasta la fecha de la muerte (cualquier causa).
- Supervivencia libre de enfermedad, tiempo desde la fecha de la asignación al azar hasta la recidiva de la enfermedad (incluidas las metástasis distantes, las recidivas locorregionales, los tumores primarios secundarios y los cánceres de mama contralaterales) o la muerte, la que se produzca antes.
- Recidiva locorregional, recidiva en la mama ipsilateral o en los ganglios linfáticos regionales ipsilaterales. El tiempo hasta la recidiva locorregional se definió como el tiempo desde la fecha de la asignación al azar a la recidiva locorregional. Sólo se consideraron para el análisis las recidivas locorregionales como el primer sitio de recidiva.
- Respuesta tumoral, sistema de clasificación clínica de respuestas tumorales según el UICC; respuesta patológica completa, desaparición completa del carcinoma invasor en el examen histológico.
- Tipo de tratamiento locorregional, se consideró la mastectomía radical modificada y el tratamiento conservador (tratamiento de conservación de mamas o radioterapia exclusiva).
- Efectos adversos, se consideraron los eventos de alopecia, cardiotoxicidad, complicaciones postoperatorias, y náuseas y vómitos grado III o IV de la Organización mundial de la salud (OMS).


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Breast Cancer Group

Se realizaron búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados mantenido por el Grupo Cochrane de Cáncer el 4 agosto de 2005 (detalles de las estrategias de búsqueda utilizadas por el grupo para la identificación de los estudios y el procedimiento utilizado para codificar las referencias se esbozan en el módulo del grupo http://www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/clabout/articles/BREASTCA/frame.html. El registro incluye ensayos publicados y no publicados (incluidos los ensayos en curso) y no aplica restricciones de idiomas. Se realizaron dos búsquedas, una para identificar las referencias que se codificaron en el registro especializado como "early" (temprana) y "chemo" (quimio), y la segunda para identificar esas referencias a las que se habían asignado los códigos de CBCG "locally advanced" (localmente avanzado) y "chemo". Además, se realizaron búsquedas en las listas de referencias de otras revisiones relevantes de la literatura (EORTC 2001, NSABP 1998, Wolff 2000)).


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Selección de ensayos
El autor de revisión primario verificó los resúmenes de las referencias identificadas en un intento de determinar si la referencia pertenecía a un ensayo aleatorio en las mujeres con cáncer de mama operable y que comparaba un régimen quimioterapéutico preoperatorio con otro cronometrado alternativamente. Se obtuvieron copias de las versiones completas de los artículos para las referencias que informaban un ensayo potencialmente elegible. Para los ensayos no publicados, se obtuvo información del protocolo del ensayo u otras fuentes disponibles. Dos autores de revisión (SM y JH) aplicaron de forma independiente los criterios de selección en las secciones de métodos de los ensayos seleccionados y decidieron de forma independiente sobre la elegibilidad. Los autores de revisión estaban cegados a todas las secciones, excepto a "métodos". Los desacuerdos se resolvieron por consenso.

Evaluación de calidad
Dos autores de revisión (SM y JH) examinaron de forma independiente cada estudio incluido según su diseño y cómo se realizó el ensayo para evaluar la posibilidad de sesgo. La evaluación de la calidad de los ensayos se basó en:
- ocultación de la secuencia de asignación
- generación de la secuencia de asignación
- comparabilidad entre los grupos al inicio del estudio
- inclusión de todos los participantes asignados al azar en el análisis del tipo intención de tratar [intention-to-treat analysis])

La ocultación de la asignación se considera particularmente importante al proteger contra el sesgo y se calificó según el enfoque Cochrane: Grado A - claramente adecuada, Grado B - posiblemente adecuada, Grado C - claramente inadecuada, Grado D - no utilizada.

Extracción de los datos
Al menos dos individuos extrajeron de forma independiente los datos de los estudios identificados para su inclusión. Los desacuerdos se resolvieron por consenso. Los datos se introdujeron y analizaron con el programa informático Cochrane Review Manager (RevMan 4.2). Se buscó información que faltaba o adicional de los autores cuando se necesitaron aclaraciones o datos extra.

Análisis
Datos del tiempo transcurrido hasta el evento
Para los resultados primarios, la supervivencia general y libre de enfermedad, y el tiempo hasta la recidiva locorregional, el cociente de riesgos instantáneos (CRI) es la estadística más apropiada. Cuando era posible, los CRI y las varianzas asociadas se extrajeron directamente de las publicaciones de ensayos. Si no se informaban, se calcularon los CRI y los datos estadísticos asociados (número de eventos observados (O) menos esperados (E) y la varianza) mediante el uso indirecto de los métodos descritos por Parmar (Parmar 1998) y la hoja de cálculo de Excel desarrollada por Matthew Sydes (División de cáncer) en colaboración con el Grupo de Metanálisis de la Unidad de Ensayos Clínicos del MRC, Londres. Esta hoja de cálculo incorpora diversos métodos que combinan las estadísticas de resumen disponibles (como el valor de P, el número de pacientes analizados y los eventos observados en cada brazo) o los datos extraídos de las curvas publicadas de Kaplan-Meier para calcular el CRI y las estadísticas asociadas. Cuando hubo que extraer los datos de las curvas de Kaplan-Meier, se introdujeron, donde era posible, los números informados de estar en riesgo en diversos puntos temporales de la hoja de cálculo para ajustar las omisiones. Sin embargo, cuando no se informaron, se ajustaron los números en riesgo basados en los períodos de seguimiento mínimos y máximos calculados. Si éstos no se informaron en ninguno de los informes disponibles, se calculó el seguimiento mínimo mediante el tiempo entre la última fecha de acumulación y la fecha del análisis (base de datos bloqueada); si no se informó la fecha del análisis, se calculó al restar seis meses a partir de la fecha en que se envió el documento para publicación. Se calculó el seguimiento máximo mediante el tiempo entre la primera fecha de acumulación y la fecha del análisis, tal como se describe anteriormente. Los períodos de seguimiento calculados se registran en la tabla "Características de los estudios incluidos" como "Notas". Para cada estudio, las diferentes estimaciones calculadas mediante la hoja de cálculo aparecen en una tabla en orden de exactitud basada en qué datos se informaron y, posteriormente, en qué método se utilizó. Se utilizaron las estimaciones más exactas en los análisis.

Si los estudios informaran sólo el número de eventos para los resultados del tiempo transcurrido hasta el evento, se calculó el riesgo relativo y el valor de P acompañante, y el último se utilizó para calcular O menos E y la varianza, tal como lo describe Parmar.

Todos los análisis del tiempo transcurrido hasta el evento fueron del tipo intención de tratar (intention-to-treat). Si los ensayos no informaron los resultados del tiempo transcurrido hasta el evento, este hecho se documentaba en la tabla "Características de los estudios incluidos" como "Notas". No se realizó la corrección estadística para los datos que faltaban.

Se obtuvo un CRI agrupado del número observado (O) menos esperado (E), y la varianza para cada ensayo utilizando un modelo de efectos fijos (Yusuf 1985)). Los CRI agrupados describen con una probabilidad cuántas veces mayor (o menor) un paciente iba a sufrir el evento si recibían quimioterapia preoperatoria en lugar de quimioterapia postoperatoria. Se informaron las razones de los efectos de tratamiento para los resultados del tiempo transcurrido hasta el evento, de manera que los CRI menores que 1,0 favorecieron la quimioterapia preoperatoria y los valores mayores que 1,0 favorecieron la quimioterapia postoperatoria. Los trazados son trazados de CRI, aunque se denominen trazados de odds ratio de Peto en el modo predeterminado de Metaview.

Respuesta tumoral a la quimioterapia preoperatoria
En general, la evaluación directa de la respuesta tumoral sólo fue posible en las pacientes que recibían quimioterapia preoperatoria, ya que los nódulos mamarios en las pacientes asignadas a quimioterapia postoperatoria ya habían sido quitados quirúrgicamente o completamente retraídos después de la radioterapia. Por consiguiente, no fueron posibles las comparaciones entre los dos brazos. En cambio, para cada estudio se calculó la tasa de respuesta y el intervalo de confianza del 95% asociado. Se sumaron los numeradores y los denominadores, y se calculó el cociente de éstos. Las tasas calculadas se basan en pacientes evaluables en el brazo de tratamiento que recibieron quimioterapia preoperatoria. Se ha analizado la respuesta clínica completa (RcC), la respuesta general (RG) y la respuesta patológica completa (RpC).

Para la respuesta clínica, se ha aplicado el sistema de clasificación de acuerdo con el UICC donde era posible (Hayward 1977)). Se han apuntado los métodos (examen clínico, mamografía) utilizados por los investigadores en la evaluación de la respuesta tumoral. Una RcC se definió como desaparición completa de toda enfermedad maligna clínicamente detectable en el momento de la cirugía. Una RG se definió como una disminución del 50% en el tamaño tumoral total después de la quimioterapia en comparación con el tamaño pretratamiento, y una RpC se definió como la desaparición total del carcinoma invasor en el examen histológico. Se han especificado las diferencias de definición entre los estudios.

Asociación de respuesta patológica completa con el resultado clínico
Se analizó la asociación de la RpC con la supervivencia general y libre de enfermedad mediante las mismas técnicas tal como se describe en los datos del tiempo transcurrido hasta el evento. Se utilizaron los datos sobre las pacientes evaluables en el brazo de tratamiento que recibió quimioterapia preoperatoria y se compararon las pacientes con RpC con las pacientes que tenían enfermedad residual en el examen patológico (eRES).

tratamiento locorregional
Se analizó la influencia de la quimioterapia preoperatoria en el tratamiento locorregional. De esta manera, se utilizaron los datos de los estudios en los cuales el protocolo de tratamiento nos permitió derivar diferencias de las tasas de conservación de mamas entre la investigación y el brazo de control. Se excluyeron los estudios en los cuales ambos brazos habían fijado opciones de tratamiento locorregionales. Se utilizaron los números informados del tratamiento radical (mastectomía radical modificada [MAST]) y conservador (tratamiento de conservación de mamas [BCT] o exclusivo (radioterapia [RT]) para calcular los riesgos relativos (RR) para los ensayos individuales; el tratamiento radical se calificó como un evento. Se excluyeron del análisis las pacientes sin información disponible sobre el tratamiento locorregional.

Se obtuvo un RR agrupado entre los estudios mediante el modelo de efectos fijos (Mantel-Haenszel). El RR agrupado describió con una probabilidad cuántas veces mayor (o menor) un paciente iba a sufrir la cirugía radical si recibían quimioterapia preoperatoria en lugar de quimioterapia postoperatoria. Un RR menor que 1,0 favoreció la quimioterapia preoperatoria y los valores mayores que 1,0 favorecieron la quimioterapia postoperatoria.

Con el transcurso del tiempo, las tasas de conservación de mamas disminuirán con el desarrollo de las recidivas locorregionales, que requerirán mastectomías de rescate posterior. Cuando sea posible, se utilizaron las tasas de conservación de mamas después del seguimiento posterior para el cálculo del RR. El RR agrupado se convirtió a diferencia de riesgos (DR) y a números necesario a tratar (NNT) o números necesarios para dañar (NND).

Cambios del tratamiento locorregional planificado originalmente
Se utilizaron estudios que informaban tanto los requisitos quirúrgicos planificados originalmente antes de la asignación al azar como los tipos de tratamiento locorregional en verdad realizados en el brazo de quimioterapia preoperatoria para analizar los cambios en los requisitos de tratamiento locorregional. Se reconocieron seis grupos: ningún cambio de tipo de cirugía (BCT ? BCT y MAST ? MAST), regresión en el estadio del requisito quirúrgico (MAST ? BCT; MAST ? RT; BCT ? RT), y conversión de cirugía conservadora a radical (BCT ? MAST). Para cada ensayo, se declararon los números en cada grupo. Se utilizaron los datos quirúrgicos iniciales (no los datos posteriores al seguimiento; ver más arriba). Se agruparon los grupos sobre los estudios mediante la adición simple.

Además, se analizó la asociación de los requisitos quirúrgicos con regresión en el estadio con la supervivencia general y la recidiva locorregional. Se compararon las pacientes con BCT con regresión en el estadio (MAST ? BCT) con las pacientes con BCT planificado (BCT ? BCT) en el brazo de quimioterapia preoperatoria y se utilizó el cociente de riesgos instantáneos (designado como OS) o el cociente de riesgos (LRR) y su IC del 95% y se realizaron metanálisis como se describe más arriba.

Efectos adversos
Se extrajo el número de eventos grado III y IV de la OMS de las complicaciones postoperatorias, la cardiotoxicidad, la leucopenia o la neutropenia o la infección, las náuseas y los vómitos, y la alopecia. Se obtuvo un RR agrupado para cada subcategoría mediante el modelo de efectos fijos (Mantel-Haenszel).

Calidad de vida
Los datos sobre la calidad de vida no se informaron en ninguno de los estudios.

Heterogeneidad
Se examinó cualitativamente la heterogeneidad entre los estudios mediante la inspección de la distribución de las estimaciones puntuales para la medida del efecto y la superposición en sus intervalos de confianza en el diagrama de bosque (forest plot). Se utilizó la prueba estadística I2 para verificar la heterogeneidad de una manera cuantitativa (Higgins 2002)). Se consideró un valor mayor que 50% como heterogeneidad significativa. Se evaluaron las fuentes de heterogeneidad con por análisis de subgrupos y de sensibilidad.

No se realizaron los análisis de subgrupos inicialmente planificados debido a la falta de datos para estos subgrupos. En cambio, se realizó un conjunto adicional de análisis de subgrupos post hoc que se planificaron después de la identificación de los ensayos elegibles pero antes de la extracción de los datos. Los análisis de subgrupos incluyen el brazo de tratamiento (preoperatorio, "sándwich"), el régimen quimioterapéutico (basado en antraciclina, con contenido de taxano) y el tratamiento locorregional (cirugía de conservación de mamas, mastectomía, radioterapia exclusiva). Para probar la diferencia estadística de las estimaciones del efecto dentro de un análisis de subgrupos, se utilizó un método descrito por Deeks y colegas (Deeks 2001) y se aplicó un nivel de significación de 0,05.

Se realizaron análisis de sensibilidad unidireccionales sobre los resultados heterogéneos para explorar la influencia de las diferencias en la calidad de los estudios en base a la ocultación de la asignación al azar (adecuado versus no adecuado o poco claro).

Se investigó la influencia de excluir los ensayos periféricos cuando fue evidente una razón clínica obvia para el resultado periférico, ya que la heterogeneidad se puede deber a tales ensayos periféricos.

Sesgo de publicación
Se probó el sesgo de publicación mediante el uso de gráficos en embudo (funnel plots); un gráfico en embudo simétrico invertido supone la ausencia del sesgo de publicación (Egger 1997)). El gráfico predeterminado en RevMan 4.2 utiliza 1/SE en el eje vertical en coordenada con el tamaño del efecto para la medida de resultado particular. Se recuperaron los gráficos en embudo de RevMan 4.2 para las siguientes medidas de resultado: supervivencia general, supervivencia libre de enfermedad, tiempo transcurrido hasta la recidiva locorregional y tratamiento locorregional. No se utilizaron pruebas estadísticas para la asimetría del gráfico en embudo (funnel plot), pero se estimó el gráfico.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Resultado de la búsqueda
El 4 de agosto de 2005, el Registro Especializado de Ensayos Controlados de CBCG contenía 5 749 referencias de las cuales 753 se identificaron durante la búsqueda. Después de una evaluación detallada, se consideraron 19 estudios para su inclusión, cinco de los cuales fueron excluidos. Dos estudios se consideraron no elegibles, un estudio tuvo todos los resultados estratificados en un índice apoptótico y se intentó sin éxito establecer contacto con los autores; uno no informó datos y una referencia informó sobre un subconjunto de pacientes del ensayo NSABP B-18 (ver "Características de los estudios excluidos").

Catorce ensayos cumplieron los criterios de inclusión y asignaron al azar a 5 500 mujeres: 2 752 a recibir quimioterapia preoperatoria y 2 748 a recibir quimioterapia exclusivamente después del tratamiento locorregional. Cuatro estudios de los 14 incluidos se publicaron como resúmenes de congresos únicamente (ABCSG 2001; ECTO 2005; Japan 1998; Lithuania 1998). Cinco estudios informaron resultados de seguimiento extendido (Bordeaux 1991; EORTC 2001; Institut Curie 1994; NSABP 1998; Royal Marsden 1998)).

Se intentó establecer contacto con los investigadores involucrados en los siguientes ensayos para obtener mayor información: ABCSG 2001, Bordeaux 1991; ECTO 2005, EORTC 2001, Institut Curie 1994; Japan 1998; Lithuania 1998; London 2001; NSABP 1998; Royal Marsden 1998; USA 2003 . Como respuesta, suministraron amablemente datos adicionales no publicados relacionados con los siguientes ensayos: EORTC 2001, Japan 1998; London 2001, Royal Marsden 1998.

Los ensayos variaron considerablemente en tamaño. Al ser el más grande, NSABP 1998 incluyó 1 523 participantes asignadas al azar mientras que los otros estudios variaron en el tamaño de la muestra de 50 a 902 participantes (Japan 1998 y ECTO 2005, respectivamente). Los tres ensayos internacionales (ECTO 2005; EORTC 2001; NSABP 1998) incluyeron 3 123 de todas las pacientes asignadas al azar (56,8%). Siete ensayos se llevaron a cabo en un único centro (Bordeaux 1991; Edinburgh 1995; Institut Curie 1991; Institut Curie 1994; London 2001; Royal Marsden 1998; St. Petersburg 1994) y no está claro si un ensayo (Lithuania 1998) tuvo más de un centro de ensayos. Los otros tres ensayos nacionales incluyeron centros múltiples (ABCSG 2001; Japan 1998; USA 2003)). Tres ensayos se celebraron en Francia, dos en el Reino Unido, dos en Europa, uno en EE.UU. y Canadá, y otro en cada uno de EE.UU., Austria, Japón, Escocia, Rusia y Lituania. Todos los pacientes se acumularon en el período entre noviembre de 1983 y mayo de 2002.

Para los detalles del proceso de selección y un resumen de los ensayos elegibles que estaban incluidos en los análisis que contribuían a las preguntas de revisión, consultar Figure 01 para el diagrama de flujo del estudio.


Figure 01
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Participantes
Todos los estudios incluyeron a mujeres relativamente sanas con cáncer de mama operable confirmado citológica o histológicamente y sin enfermedad metastásica. Los criterios de inclusión variaron según los objetivos primarios de los ensayos individuales. En general, se informó poca información sobre el estado receptor de la hormona y el grado histológico de los tumores. Ver tabla "Características de los estudios incluidos" para más detalles.

Intervenciones
Table 01 (Cifras adicionales) proporciona un resumen de los protocolos de tratamiento para los estudios incluidos dividido según la estrategia de quimioterapia en el brazo de tratamiento: exclusivamente preoperatorio versus "sándwich" (preoperatorio y postoperatorio). Ver tabla "Características de los estudios incluidos" para más detalles.


Table 01
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Quimioterapia y tratamiento endocrino
Todos los ensayos incluidos compararon la quimioterapia preoperatoria con un régimen postoperatorio. En seis ensayos, las pacientes del brazo preoperatorio recibieron todos los ciclos antes del tratamiento locorregional. En los ocho ensayos restantes, las pacientes del brazo preoperatorio recibieron algunos de los ciclos después del tratamiento locorregional.

Una variedad de regímenes quimioterapéuticos fue administrada a las pacientes entre los ensayos incluidos; todos los regímenes estaban constituidos por múltiples agentes quimioterapéuticos. Ver Table 01Adicional para conocer los mecanismos de trabajo de los diferentes agentes quimioterapéuticos. La mayoría de los estudios incorporaron una antraciclina (doxorrubicina, epirrubicina, mitomicina C, o mitoxantrona) en su régimen de quimioterapia. Tres regímenes no contenían una antraciclina: todos los pacientes en Lithuania 1998 y St. Petersburg 1994 recibieron CMF y TMF respectivamente, y los pacientes sin afectación del ganglio linfático axilar en ABCSG 2001 recibieron CMF y no antraciclina. Un estudio asignó al azar a las pacientes a regímenes que contienen taxano (ECTO 2005)).

El tratamiento endocrino fue administrado en lugar de quimioterapia a las pacientes con tumores que expresaban altos niveles del receptor de estrógeno en dos estudios (Edinburgh 1995, London 2001). Las pacientes que no fueron sensibles al tratamiento endocrino en el brazo preoperatorio de London 2001 se cruzaron con un régimen quimioterapéutico con contenido de antraciclina después del tratamiento locorregional. Se administró tamoxifeno a las pacientes elegibles en siete estudios (ECTO 2005, EORTC 2001, Japan 1998; Lithuania 1998; NSABP 1998, Royal Marsden 1998; USA 2003) y se comenzó principalmente después del tratamiento locorregional; en un estudio, las pacientes del brazo preoperatorio comenzaron el tratamiento con tamoxifeno junto con quimioterapia y, por lo tanto, antes de la cirugía (Royal Marsden 1998)).

tratamiento locorregional
Todos los ensayos estaban diseñados para lograr un control local adecuado del tumor; sin embargo, se utilizó una variedad de protocolos. Cinco estudios aplicaron el mismo tratamiento local a todos los pacientes incluidos (Edinburgh 1995, Japan 1998; Lithuania 1998, St. Petersburg 1994). Mientras que los otros estudios podían variar el tratamiento entre los participantes de acuerdo con sus requisitos individuales (p.ej., tamaño tumoral, afectación ganglionar). Tres estudios administraron la radioterapia antes de la cirugía (Institut Curie 1991; Institut Curie 1994, St. Petersburg 1994). Tres estudios trataron a algunos de los participantes exclusivamente con radioterapia (Bordeaux 1991; Institut Curie 1991; Institut Curie 1994)).

Medidas de resultado
Las medidas de resultado evaluadas por los ensayos individuales difirieron en función de los objetivos del ensayo y no todos los ensayos incluidos proporcionaron información sobre todas las medidas de resultado. Table 02 (Cifras adicionales) resume los datos disponibles para los resultados de cada ensayo. Las desviaciones de las definiciones definidas para esta revisión se incluyen en la tabla "Características de los estudios incluidos".


Table 02
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Se excluyeron cuatro estudios de análisis de tratamientos locorregionales debido a los procedimientos quirúrgicos fijados en ambos brazos: Edinburgh 1995, Japan 1998; Lithuania 1998, St. Petersburg 1994.

Sólo un estudio investigó la calidad de vida, aunque los autores no presentaron resultados debido a un número insuficiente de datos recopilados (EORTC 2001)).


CALIDAD METODOLÓGICA

Ver la tabla "Características de los estudios incluidos" para conocer los detalles metodológicos de todos los estudios incluidos y la Table 03 (Cifras adicionales) para obtener una descripción general de la calidad de los estudios.


Table 03
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Asignación al azar y ocultación de la asignación
De los 14 estudios incluidos, ocho describieron un método de asignación al azar adecuado. Cuatro de estos ensayos obtuvieron una puntuación A para la ocultación de la asignación: en estos ensayos, la asignación al tratamiento fue ya sea generada por un ordenador una vez ingresada la información sobre las participantes elegibles; o bien, se realizó mediante el contacto a distancia entre el centro de reclutamiento y el centro de coordinación del estudio. Además, dos estudios describieron la asignación al azar por una oficina central (grado A); sin embargo, no se observaron detalles del método de la asignación (
Edinburgh 1995; USA 2003). Cuatro estudios no suministraron información detallada acerca de la asignación al azar ni de la ocultación de la asignación (ABCSG 2001, Institut Curie 1991; Institut Curie 1994; Lithuania 1998). Dos de los cuatro estudios, que carecían de una descripción satisfactoria del método de asignación al azar y de la ocultación de la asignación, no revelaron desajustes significativos en las características iniciales; por consiguiente, el grado determinado de ocultación de la asignación fue B (Institut Curie 1994, Institut Curie 1991). Los dos estudios restantes no revelaron información sobre las características iniciales y obtuvieron una calificación D (ABCSG 2001, Lithuania 1998). Además, Japan 1998 excluyó un número significativo de pacientes después de la asignación al azar y, por consiguiente, obtuvo una calificación D.

Intención de tratar y pérdidas durante el seguimiento
Definiciones
Para los fines de esta revisión, la intención de tratar se definió como el análisis de todas las participantes asignadas al azar en los grupos a los cuales fueron asignadas. Las pérdidas durante el seguimiento se definieron como las participantes para quienes los resultados de interés fueron desconocidos (y que pueden o no haber tenido resultados ingresados en el análisis estadístico).

Análisis del tipo Intención de tratar (Intention-to-treat analysis)
Once estudios informaron resultados del tiempo transcurrido hasta el evento, de los cuales siete analizaron a todas las participantes del tipo intención para tratar (intention-to-treat analysis) para esas medidas de resultado (Bordeaux 1991; ECTO 2005, EORTC 2001, Institut Curie 1991;London 2001; St. Petersburg 1994; USA 2003) y un estudio analizó a más del 98% de las participantes del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) (NSABP 1998). Los tres restantes incluyeron entre 90,0% y 92,6% de las pacientes asignadas al azar en los análisis (Institut Curie 1994; Japan 1998, Royal Marsden 1998)). En términos generales, el 98,2% de las pacientes incluidas en los resultados del tiempo transcurrido hasta el evento fueron analizadas del tipo intención de tratar (intention-to-treat).

Pérdidas durante el seguimiento para los resultados del tiempo transcurrido hasta el evento
Las pérdidas durante el seguimiento para los resultados del tiempo transcurrido hasta el evento fueron bajas en la mayoría de los estudios, sin pérdidas durante el seguimiento en seis estudios (Institut Curie 1994; Japan 1998, London 2001, Royal Marsden 1998; St. Petersburg 1994; USA 2003) y de un 0,5% a un 1,0% de las pérdidas en otros cuatro estudios (Bordeaux 1991;EORTC 2001;Institut Curie 1991; NSABP 1998). En un estudio, no se pudo obtener la información de si las pacientes se perdieron durante el seguimiento (ECTO 2005)).

Número de pacientes evaluables para otras medidas de resultado
Para una respuesta clínica completa, estaban disponibles los datos sobre 2 114 de las 2 448 mujeres asignadas al azar (86%). Para una respuesta general, estaban disponibles los datos sobre 2 032 de las 2 261 mujeres asignadas al azar (90%). Para una respuesta patológica, estaban disponibles los datos sobre 1 972 de las 2 087 mujeres asignadas al azar (94%). Para el tratamiento locorregional, estaban disponibles los datos sobre 5 292 de las 5 453 mujeres asignadas al azar (97%). Para los efectos adversos, estaban disponibles los datos sobre 3 382 de las 3 490 mujeres asignadas al azar (97%).


RESULTADOS

Catorce estudios elegibles asignaron al azar a un total de 5 500 mujeres. La mediana de seguimiento varió de 18 a 124 meses. La tabla de Resumen de los resultados presenta los resultados principales de esta revisión. Esta información puede encontrarse en las Cifras Adicionales (Table 04).


Table 04
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Supervivencia global
Diez estudios informaron datos generales de supervivencia sobre 4 620 mujeres asignadas al azar que incluían 1 139 muertes estimadas. La
Figure 02 Adicional muestra las tasas de supervivencia de la investigación y el brazo de control de cada estudio después de cinco y diez años de seguimiento mediano. No hubo diferencias detectables entre la quimioterapia preoperatoria y postoperatoria con un CRI de 0,98 (IC del 95%: 0,87 a 1,09; P 0,67) y sin heterogeneidad entre los estudios (I2, 0%; P 0,61) (Figura 01.01). El gráfico en embudo (funnel plot) asociado muestra una distribución asimétrica (Figure 03): un estudio con un tamaño pequeño de la muestra reveló un mayor efecto del tratamiento (USA 2003)).


Figure 02
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Figure 03
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Supervivencia libre de enfermedad
Diez estudios informaron los datos de supervivencia libre de enfermedad sobre 4 510 mujeres asignadas al azar que incluían 1 596 eventos estimados. No hubo diferencias detectables entre la quimioterapia preoperatoria y postoperatoria con un CRI de 0,97 (IC del 95%: 0,89 a 1,07; P 0,58) y con heterogeneidad moderada entre los estudios (I2; 32,5%; P 0,15) (Figura 01.02). El gráfico en embudo asociado muestra una distribución asimétrica: los ensayos más pequeños muestran mayores efectos de tratamiento (Adicional
Figure 04).


Figure 04
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Tiempo transcurrido hasta la recidiva locorregional
Once estudios informaron los datos del tiempo transcurrido hasta de recidiva locorregional sobre 5 041 mujeres asignadas al azar que incluían 558 recidivas estimadas. Cuatro estudios informaron sobre la recidiva locorregional como los datos del tiempo transcurrido hasta el evento (
EORTC 2001, Institut Curie 1994; London 2001, Royal Marsden 1998). Hubo una diferencia estadísticamente significativa a favor de la quimioterapia postoperatoria con un CRI de 1,21 (IC del 95%: 1,02 a 1,43; P 0,03) y sin heterogeneidad entre los estudios (I2; 7,0%; P 0,38) (Figura 01.03). El gráfico en embudo (funnel plot) asociado muestra una distribución simétrica (Adicional Figure 05).


Figure 05
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En tres estudios, el tratamiento locorregional para un número significativo de pacientes estaba compuesto de radioterapia exclusiva y ninguna cirugía. En Bordeaux 1991, 44 (33%) mujeres recibieron radioterapia exclusiva después de la quimioterapia preoperatoria y ninguna del brazo control. En Institut Curie 1991, 41 (43%) mujeres recibieron radioterapia exclusiva después de la quimioterapia preoperatoria en comparación con 30 (35%) mujeres en el brazo control. En Institut Curie 1994, 102 (51%) mujeres recibieron radioterapia exclusiva después de la quimioterapia preoperatoria en comparación con 87 (46%) mujeres en el brazo control. Aunque estos estudios no informaron por separado sobre las tasas de recidiva locorregional para estas pacientes, a excepción de Bordeaux 1991 (13/44 = 29,5%), sí revelaron una mayor tasa general de recidiva locorregional en comparación con los ocho estudios restantes: 163/843 (19,3%) y 407/4 198 (9,7%), respectivamente. Si se excluían los tres estudios del análisis, los ocho estudios restantes demostraron una diferencia no significativa a favor del brazo de control con un CRI de 1,12 (IC del 95%: 0,92 a 1,37; P 0,25) y sin heterogeneidad (I2, 0%; P 0,86), que representó una diferencia de riesgo de 2,6% (IC del 95%: 1,3 a 3,9; riesgo del grupo control 8,6%; NND 39) (Figura 08.01). Esta diferencia no fue significativamente inferior en comparación con los tres ensayos excluidos (CRI 1,45; IC del 95%: 1,06 a 1,97; P 0,02; Ji2 para la diferencia 1,66; P 0,20).

Se realizó un análisis de subgrupos dentro del estudio con tratamiento locorregional y se identificaron tres categorías: cirugía de conservación de mamas, mastectomía y radioterapia exclusiva. Cuatro estudios informaron la tasa de recidiva después del BCT que incluyó 1 830 mujeres y 143 recidivas (RR 1,13; IC del 95%: 0,82 a 1,54). Cuatro estudios informaron la tasa de recidiva después de la mastectomía que incluyó 1 427 mujeres y 82 recidivas (RR 1,14; IC del 95%: 0,74 a 1,75). No hubo datos disponibles para comparar la tasa de recidiva después de la radioterapia exclusiva entre el brazo de quimioterapia preoperatoria y postoperatoria. En total, los datos de 3 257 mujeres estaban disponibles, con la inclusión de 225 recidivas para demostrar una diferencia no significativa a favor del brazo control (CRI 1,13; IC del 95%: 0,88 a 1,46; P 0,35; diferencia de riesgo 2,3; IC del 95%: 0,9 a 3,6; riesgo del grupo control 5,9%). No hubo diferencias detectables en la recidiva locorregional entre las mujeres tratadas con BCT y las mujeres tratadas con mastectomía (Ji2 para la diferencia, 0,01; p 0,92) (Figura 04.01).

Respuesta tumoral a la quimioterapia preoperatoria
Once estudios informaron la tasa de respuesta clínica completa (RcC) en el brazo de quimioterapia preoperatoria para 1 761 mujeres evaluables que incluían 653 cCR. La tasa de RcC osciló entre 0% y 64,7%. Doce estudios informaron la tasa de respuesta clínica general (RG) en el brazo de quimioterapia preoperatoria para 2 032 mujeres evaluables que incluían 1 384 RG. La tasa de RG osciló entre 11,1% y 83,3%. Siete estudios informaron la tasa de respuesta patológica completa (RpC) en el brazo de quimioterapia preoperatoria para 1 972 mujeres evaluables que incluían 278 pCR. La tasa de RpC osciló entre 4,0% y 29,2%. Ver Table 02 y Table 03 Adicional para obtener más detalles.

Asociación de RpC con resultado clínico
Se comparó la supervivencia general y libre de enfermedad entre las mujeres con RpC y las mujeres que tenían enfermedad residual en el examen patológico.

Cuatro estudios informaron datos de supervivencia general para 1 290 mujeres evaluables que incluían 381 muertes estimadas. Hubo una diferencia estadísticamente significativa a favor de RpC con un CRI de 0,48 (IC del 95%: 0,33 a 0,69; P < 10-4), lo que representa una diferencia de riesgos de 20,1% (IC del 95%: 15,7 a 24,7; riesgo del grupo control 32,0%) y sin heterogeneidad entre los estudios (I2, 0%; P 0,88) (Figura 02.01).

Cinco estudios informaron datos de supervivencia libre de enfermedad para 1 741 mujeres evaluables que incluían 606 eventos estimados. Hubo una diferencia estadísticamente significativa a favor de RpC con un CRI de 0,48 (IC del 95%: 0,37 a 0,63; P < 10-5), lo que representa una diferencia de riesgos de 23,5% (IC del 95%: 20,0 a 27,3; riesgo del grupo control 38,3%) y sin heterogeneidad entre los estudios (I2, 0%; P 0,41) (Figura 02.02).

tratamiento locorregional
Diez estudios informaron el tipo de tratamiento locorregional para 5 292 mujeres asignadas al azar de las cuales 2 395 fueron sometidas a cirugía radical (mastectomía). Tres estudios informaron tasas de tratamiento conservador después del seguimiento posterior (Bordeaux 1991, Institut Curie 1994; Royal Marsden 1998). Hubo una diferencia estadísticamente significativa de la tasa de mastectomía a favor de la quimioterapia preoperatoria con un RR de 0,71 (IC del 95%: 0,67 a 0,75; P < 10-5), lo que representa una diferencia de riesgo de 16,6% (IC del 95%: 15,1 a 18,1; riesgo del grupo control 52,9%; NNT 6) y con heterogeneidad significativa entre los estudios (I2, 83,2%; P < 10-5) (Figura 01.04). El gráfico en embudo (funnel plot) asociado mostró una distribución simétrica (Figure 06).


Figure 06
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Se investigó la heterogeneidad significativa entre los estudios por análisis de subgrupos y de sensibilidad. Los subgrupos entre los estudios, el brazo de tratamiento y el tipo de quimioterapia utilizada no pudieron explicar la heterogeneidad (Figuras 05.01 y 06.01); en el último subgrupo, tres de las cuatro categorías contenían sólo un estudio. Se halló una diferencia significativa entre las categorías adecuadas versus no adecuadas o una calidad metodológica poco clara (Ji2 para la diferencia 21,74; P < 10-4); sin embargo, se encontró heterogeneidad significativa en la categoría adecuada/poco clara (Figura 07.01). La heterogeneidad se pudo explicar mejor con la exclusión de dos estudios por razones clínicas (Ji2 para la diferencia 44,07; P < 10-5) (Figura 08.02). Un estudio incluía un régimen intensivo de quimioterapia, que incluía taxano y antraciclina, y que alcanzó una tasa de RpC alta, lo que permitió un tratamiento más conservador (ECTO 2005). El segundo estudio excluido trató a todas las pacientes en el brazo de control con mastectomía dado que uno de los criterios de inclusión fue pacientes con tumores no apropiados para el tratamiento conservador (Bordeaux 1991). Los estudios restantes que incluían 1 452 mastectomías en 3 709 mujeres demostraron una diferencia estadísticamente significativa a favor de la quimioterapia preoperatoria con un RR de 0,82 (IC del 95%: 0,76 a 0,89; P < 10-5), lo que representó una diferencia de riesgo de 8,0% (IC del 95%: 6,3 a 9,7; riesgo del grupo control 43,1%; NNT 13) y con heterogeneidad moderada entre los estudios (I2, 25,8%; P 0,22) (Figura 08.02).

Cambio del tratamiento locorregional planificado originalmente
Cinco estudios informaron los cambios del tratamiento locorregional que se habían planificado originalmente en el brazo de quimioterapia preoperatoria en 1 549 mujeres evaluables. La Tabla 04 Adicional enumera los cambios. Entre los estudios, en 397 mujeres el tratamiento quirúrgico planificado originalmente sufrió una regresión en el estadio (25,6%; IC del 95%: 23,5 a 27,8), 1 086 mujeres no tuvieron cambios (70,1%; IC del 95%: 67,8 a 72,4) y 66 mujeres requirieron una cirugía más radical que la planificada originalmente (4,3%; IC del 95%: 3,3 a 5,3).

Un estudio informó la asociación del BCT con regresión en el estadio en comparación con el BCT planificado en el brazo de quimioterapia preoperatoria con una supervivencia general que incluía 33 muertes y 120 mujeres evaluables. No hubo diferencias estadísticas significativas entre el BCT con regresión en el estadio y el BCT planificado con un CRI de 1,33 (IC del 95%: 0,67 a 2,63; P 0,41; I2, no aplicable) (Figura 03.01).

Dos estudios informaron la asociación del BCT con regresión en el estadio en comparación con el BCT planificado en el brazo de quimioterapia preoperatoria con una recidiva locorregional que incluía 79 recidivas locales y 623 mujeres evaluables. Se observó una diferencia no significativa a favor del BCT planificado con un RR de 1,34 (IC del 95%: 0,85 a 2,13; P 0,21; I2 0; P 0,40), lo que representó una diferencia de riesgo de 7,5% (IC del 95%: 1,7 a 13,2; riesgo del grupo control (BCT planificado en el brazo de tratamiento), 11,1%; NND, 14) (Figura 03.02).

Efectos adversos
Un total de siete estudios informaron efectos adversos (Figura 01.05). No hubo diferencias significativas entre la quimioterapia preoperatoria y postoperatoria detectable para complicaciones postoperatorias, náuseas/vómitos y alopecia. Los eventos de cardiotoxicidad fueron menos frecuentes en las mujeres que recibieron quimioterapia preoperatoria (RR 0,74; IC del 95%: 0,53 a 1,04; p 0,08; heterogeneidad I2, 0%; P 0,48). Los cuatro estudios que informaron leucopenia/neutropenia/infecciones, y que incluían 2 799 mujeres y 327 eventos, demostraron una diferencia significativa a favor de la quimioterapia preoperatoria con un riesgo relativo de 0,69 (IC del 95%: 0,56 a 0,84; P 0,0003; heterogeneidad I2 1,1%; p 0,39) lo que representó una diferencia de riesgos de 4,2% (IC del 95%: 2,3 a 5,6; riesgo del grupo control 13,8%; NNT 24)


DISCUSIÓN

En esta revisión, se incluyeron 14 ensayos que asignaron al azar a 5 500 mujeres para evaluar la efectividad de la quimioterapia preoperatoria para el cáncer de mama operable. En general, la calidad de los estudios fue adecuada. Los protocolos de tratamiento variaron considerablemente entre los estudios. El sesgo de publicación puede ser posible.

En este metanálisis, se demostraron tasas comparables de supervivencia general y libre de enfermedad para la quimioterapia preoperatoria y postoperatoria, aunque se halló una tasa de recidiva locorregional mayor para las pacientes que recibieron quimioterapia preoperatoria. Sin embargo, este aumento en la tasa de recidiva locorregional se redujo enormemente cuando se excluyeron los tres estudios en los cuales una proporción significativa de la población recibió radioterapia exclusiva y se suspendió la cirugía. Este resultado enfatiza la importancia de incorporar la cirugía en el régimen de tratamiento locorregional después de la administración de quimioterapia preoperatoria, incluso cuando el tratamiento sistémico preoperatorio ha derivado en la completa desaparición del tumor. (Se sabe que la radioterapia reduce el riesgo de recidiva locorregional, incluso después de la mastectomía;(Whelan 2000) sin embargo, debido a la información limitada y a la gran variación en los protocolos de radioterapia de los estudios incluidos, su función no pudo analizarse a un grado satisfactorio en esta revisión.)

En este análisis, se demostró una variación significativa de las tasas informadas de respuesta tumoral a la quimioterapia preoperatoria. Diferentes factores podrían haber influido en las tasas informadas: definición de respuesta, cegamiento del asesor, método y tipo de evaluación, población del estudio y tipo de quimioterapia utilizada. El método más apropiado de evaluación clínica de la respuesta tumoral sigue siendo un tema de debate. Recientemente, se publicaron guías nuevas (RECIST) para los tumores sólidos (Therasse 2000). Aun así, la respuesta tumoral clínica puede ser sub o sobrestimada debido a la fibrosis, el debilitamiento de los márgenes tumorales o la resolución del edema, lo que indica la superioridad pronóstica de la respuesta tumoral evaluada patológicamente (Abraham 1996; Segel 1988; Veronesi 1995; Vinnicombe 1996). Además, la imaginología por resonancia magnética se ha propugnado como sustituta de la mamografía en la evaluación de la respuesta (Pavic 2004). La tasa de respuesta superior del ensayo ECTO se explica en parte mediante la incorporación de taxanos en el régimen; actualmente considerados como fármacos muy potentes en la producción de tasas de respuesta altas (Bear 2006; Felici 2005)).

A pesar de las dificultades para lograr exactitud o tasas de respuesta informadas, la evaluación de la respuesta tumoral después de un par de ciclos de quimioterapia preoperatoria ofrece la oportunidad de modificar el esquema quimioterapéutico en el caso de observarse una respuesta insuficiente o incluso progresión de la enfermedad. Al ajustar la dosis o cambiar a otro agente citotóxico, al paciente se le ahorra la carga innecesaria del tratamiento ineficaz y se le ofrece otro tratamiento sistémico apropiado que puede monitorizarse de la misma manera que el anterior.

Otro tema de debate principal en cuanto a la quimioterapia preoperatoria es la investigación translacional. La evaluación de la respuesta tumoral "in vivo" es una herramienta útil para la determinación de la función predictiva de las características tumorales clásicas y moleculares (Fisher 1995). Además, la introducción de microarreglos y proteomas de ADN también puede facilitar las estrategias de tratamiento adaptadas futuras que se basan en los perfiles de riesgos hechos a medida en lugar de en las guías clásicas derivadas de los ensayos controlados aleatorios tradicionales (Ayers 2004; Chang 2003; Hannemann 2005; Wang 2005)).

Los ensayos recientemente realizados que investigan los tratamientos sistémicos preoperatorios han utilizado la respuesta tumoral como un marcador alternativo para el pronóstico de supervivencia (Buzdar 2005; Chua 2005; Evans 2005; Smith 2005)). En particular, la RpC se ha convertido en una variable de evaluación importante en la investigación de nuevos regímenes quimioterapéuticos; sin embargo, los datos limitados de los ensayos individuales están disponibles en la supuesta asociación de RpC y supervivencia general. En los metanálisis, se demostró que la RpC se asocia con una supervivencia general y libre de enfermedad superior. Sin embargo, los ensayos no estaban diseñados principalmente para investigar esta asociación, de manera que los resultados actuales se derivan de los análisis de subgrupos que podrían introducir diversas formas de sesgo que limitan la interpretación de estos resultados.

En este análisis, se demostró que la quimioterapia preoperatoria reduce significativamente el número de pacientes sometidos a cirugía radical. Existe heterogeneidad significativa entre los estudios, la cual podría explicarse y corregirse con la exclusión de dos estudios periféricos. Los ocho estudios restantes revelaron un aumento en la tasa de conservación de mamas del 8,0%. Esta reducción de la cirugía radical puede ser sobrestimada por un efecto de sesgo de detección: el cirujano no cegado no será totalmente objetivo al evaluar y asesorar al paciente, y puede tender a elegir el tratamiento de conservación de mamas para aumentar el efecto del tratamiento y posteriormente la repercusión del estudio. Es más, a medida que el tiempo pasa y ocurren recidivas locorregionales, las posteriores mastectomías de rescate reducirán la tasa de conservación de mamas. Las tasas de conservación de mamas con el transcurso del tiempo se informaron en forma deficiente en los estudios incluidos.

Por lo tanto, se reveló que las tasas mayores de conservación de mamas son posibles después de la quimioterapia preoperatoria con un aumento limitado de la tasa de recidiva locorregional y ningún aumento en la supervivencia general y libre de enfermedad. Sin embargo, como se discute en los antecedentes, el período de seguimiento de estos ensayos de cáncer de mama de estadio inicial todavía pueden ser demasiado limitados para identificar las diferencias en la supervivencia.

Se ha alegado que la regresión en el estadio de los requisitos quirúrgicos después de la quimioterapia preoperatoria puede introducir un riesgo mayor de recurrencia local en comparación con el tratamiento de conservación de mamas preplanificado. Se han realizado análisis de subgrupos para explorar esta presuposición. En base a los datos limitados, se encontró un aumento no significativo del riesgo del 7,5%. Sin embargo, no se realizaron ajustes para excluir los efectos de confusión, que probablemente hayan ocurrido debido a que los pacientes sometidos a BCT con regresión en el estadio en EORTC 2001 fueron significativamente más jóvenes, lo que obstaculizó la interpretación de este resultado.

En esta revisión, la quimioterapia preoperatoria resultó en tasas equivalentes, o incluso reducidas, de efectos adversos. Es particularmente interesante el efecto beneficioso sobre las infecciones serias: una reducción del riesgo con quimioterapia preoperatoria del 4,2%.

Una de las desventajas propuestas de la quimioterapia preoperatoria es la alteración de la red linfática de la mama, lo que obstaculiza la exactitud de la biopsia del ganglio linfático centinela después del tratamiento quimiotóxico (Sharkey 1996). Sin embargo, los datos de un metanálisis publicado recientemente, que incluía 21 estudios y 1 273 mujeres, sugieren que la exactitud de la biopsia del ganglio linfático centinela después de la quimioterapia preoperatoria es tan fiable como cuando la biopsia del ganglio linfático centinela se realiza en mujeres que no han sido sometidas al tratamiento sistémico (Xing 2006)). Por lo tanto, la aparente seguridad de este procedimiento después de la quimioterapia y el efecto de la quimioterapia de regresión en el estadio de las metástasis de ganglios linfáticos podrían provocar una potencial reducción en el número de pacientes sometidos a disección de ganglios linfáticos y en la morbilidad asociada a esa modalidad de tratamiento. Todavía no se sabe con certeza si este procedimiento afecta el pronóstico, ni de qué manera actúa, en particular en las enfermedades de ganglios linfáticos clínicamente positivas.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

Este estudio demostró que la quimioterapia preoperatoria deriva en un resultado de enfermedad equivalente en comparación con la quimioterapia postoperatoria en cuanto a la supervivencia general y libre de enfermedad, y posibilita más terapias de conservación de mamas, no obstante, con el coste asociado de tasas mayores de recidiva locorregional. Sin embargo, los resultados indican un aumento limitado de este riesgo (aproximadamente del 2%) mientras la cirugía siga siendo parte del tratamiento, incluso después de la completa regresión tumoral. Es más, esta revisión reveló un número reducido de efectos adversos asociados con la quimioterapia preoperatoria.

Las pruebas disponibles resumidas en esta revisión sugieren la aplicación segura de quimioterapia preoperatoria en el tratamiento de las mujeres con cáncer de mama en estadio inicial para lograr una regresión en el estadio de los requisitos quirúrgicos, a fin de evaluar la quimiosensibilidad y facilitar la investigación translacional. Sin embargo, sigue siendo polémica la significación pronóstica de una recidiva locorregional después del tratamiento de conservación de mamas; por consiguiente, el aumento potencial del riesgo de recidiva locorregional debe considerarse, tratarse con el paciente y compensarse con la carga de una cirugía más radical.

Implicaciones para la investigación

El último informe del Grupo de colaboración de ensayos de cáncer de mama temprano (Early Breast Cancer Trials Collaborative Group) muestra la importancia de un seguimiento prolongado (de 15 a 20 años) para evaluar la efectividad de los tratamientos para el cáncer de mama en estadio inicial. Esta revisión también destaca la importancia del seguimiento prolongado, especialmente en relación con la recidiva locorregional. Por lo tanto, los resultados después del seguimiento prolongado de los estudios incluidos deben ser informados e incorporados en una versión actualizada de la revisión actual. Además, los estudios incluidos deben monitorizar e informar las tasas de mastectomía de rescate con el transcurso del tiempo.

Los factores de riesgo de recidiva locorregional después del tratamiento conservador de mamas, como los márgenes quirúrgicos positivos, la edad menor de 40 años, el alto grado histológico, y la multicentricidad, deben aplicarse en los análisis de subgrupos y multifactoriales posteriores para determinar el efecto de la quimioterapia preoperatoria en estos subgrupos.

Todavía hacen falta pruebas directas con respecto al pronóstico a largo plazo y al riesgo de recidiva local después de la regresión en el estadio del tratamiento quirúrgico posterior a la quimioterapia preoperatoria. Los datos derivados indirectamente no indican una amplificación del riesgo intrínseco asociada con la regresión en el estadio de la cirugía de conservación de mamas. Sin embargo, se necesitan pruebas de la comparación directa para establecer conclusiones válidas.


AGRADECIMIENTOS

Se agradece al Profesor John Simes, la Sra. Davina Ghersi, la Sra. Sharon Parker, Avinesh Pillai, el Dr. Val Gebski, la Dra. Sally Lord y el Dr. Nicolas Wilcken del Grupo Cochrane de cáncer de mama y el Centro de ensayos clínicos de NHMRC por su valioso aporte de material y su ayuda durante el desarrollo del protocolo y de la revisión. Se agradece a la Sra. Nicole Holcroft por su trabajo en la identificación de los estudios a través del Registro especializado del Grupo Cochrane de cáncer de mama. También se agradece a Fergus Tai y a la Sra. Suchaya Thongyoo (estudiantes de Administración de información de salud) por dirigir la doble extracción de datos del tiempo transcurrido hasta el evento.

Los siguientes autores de ensayos respondieron gentilmente a las solicitudes de información adicional: ABCSG 2001, Bordeaux 1991; ECTO 2005, EORTC 2001, Institut Curie 1991; Institut Curie 1994; London 2001, Ragaz 1997, Royal Marsden 1998. Se agradece especialmente al Dr. Patrick Therasse y al Dr. Jan Bogaerts del EORTC por suministrar datos actualizados de pacientes individuales sobre el ensayo EORTC 10902 y a Janine van Nes, Leiden University Medical Centre, por su ayuda en el análisis de los datos.

Se agradece muy especialmente el apoyo económico de las organizaciones nombradas como Fuentes externas de financiamiento enumeradas en la hoja de presentación de esta revisión.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

CV y JH estuvieron implicados en el estudio EORTC 10902. Ninguno de los autores que contribuyeron con este artículo tiene relaciones financieras o personales con personas u organizaciones que podrían influir de manera inapropiada en los datos publicados.


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyABCSG 2001 
MethodsNational (Austria), multicentre RCT, Accrual 10/1991 - 10/1999.
No information on allocation concealment reported.
Treatment allocation method not reported.
Baseline comparability: not reported. 
Participants423 Women with breast cancer.
Till 1996, 301 receptor-negative pts were accrued. From 1996, 122 receptor-positive pts with tumours larger than 3 cm were regardless of nodal status added to the study.
No information on patients' characteristics available. 
InterventionsPreop and postop vs postop CMF/EC

Arm A: 3 cycles of preoperative Cyclophosphamide 600 mg/m2, Methotrexate 40 mg/m2, Fluorouracil 600 mg/m2 IV on days 1 and 8. Followed by 3 cycles of postoperative CMF (same as above) for node-negative pts or 3 cycles of EC (Epirubicin 60 mg/m2, Cyclophosphamide 600 mg/m2 on day 1) for node-positive pts.

Arm B: idem as for A, all postoperative

Additional treatment modalities:
Surgery: not specified (including breast-conserving interventions) 
OutcomesResponse rate, according to UICC. pCR definition unclear.
Type of surgery 
NotesResults are from abstract form (ASCO 2001). Authors contacted for further information. Received reaction, however no additional data is provided as publication is pending.
Median follow-up: not reported
No information on postrandom exclusions or pts lost to follow-up.
Unclear number of patients assessed for response analysis.

This study is graded as D as no information was available on allocation concealement or on baseline characteristics 
Allocation concealmentD - Not used 
StudyBordeaux 1991 
MethodsSingle centre (France) RCT, accrual 1/1985 - 4/1989.
No information on allocation concealment reported.
Treatment allocation was by stratification on ER-status.
Baseline comparability: no significant imbalance reported. Arm B slightly larger tumours and more clinically node involvement. 
Participants272 Women with histologically confirmed (drill biopsy), operable breast cancer (T2 >3cm, T3, N0-1, M0). Age < 70 yrs. No bilateral BC. No slow-growing tumours. Residence not too far from the hospital and not a medical professional.
526 Pts assessed for eligibility. After randomisation 3 pts refused surgery.
Mean age: 53. Premenopausal: 37%.
T2: 83%; T3: 17%. Clinically lymph node involvement: 56%. 
InterventionsPreop vs postop EVM + MTV

Arm A: 3 cycles of preoperative Epirubicin 50 mg/m2, Vincristine 1 mg/m2, Methotrexate 20 mg/m2 every 3 weeks followed by 3 cycles of preoperative Mitomycin C 10 mg/m2, Thiotepa 20 mg/m2, Vindesine 4 mg/m2 every 3 weeks.
Followed within 3 weeks by loco-regional treatment which was based on tumour regression:
- Complete regression: exclusive RT of breast (50 Gy + 20-24 Gy boost) and axilla, internal mammary, supraclavicular node areas (50 Gy + 10 Gy boost on axilla if positive prechemotherapy).
- Residual < 2cm: lumpectomy + breast irradiation (50 Gy + 10 Gy boost).
- Residual > 2cm: modified radical mastectomy (Patey) without RT.

Arm B: Patey mastectomy within 15 days after randomisation. Followed by chemotherapy as for arm A if histological axillary node involvement or negative ER/PR, otherwise no adjuvant chemotherapy. 
OutcomesOverall survival, calculated from the date of randomisation.
Disease-free survival, time to local recurrence or metastasis.
Loco regional recurrence, first site of relapse.
Response rate, exact method not reported.
Type of surgery, after 10 yr f/u (arm B all mastectomy).
Adverse effects 
NotesExtended follow-up results presented in 1993 (Lyon Chir) and 1999 (Ann Oncol). Initial study published in 1991 (Ann Oncol).
Authors reacted upon query, however no additional data is provided.
Median follow-up: 34 (1991), 84 (1993; est f/u: 37-89) and 124 (1999; rep f/u: 47-148) months. 2 Pts in arm B who refused surgery were lost to follow-up.
Survival, response and adverse effects calculated for all randomised patients. 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyECTO 2005 
MethodsInternational (Europe), multicentre, RCT, accrual 1996 - 5/2002.
No information on allocation concealment reported.
Treatment allocation was by stratification.
Baseline comparability: no significant imbalance reported. 
Participants1355 Women with breast cancer tumours larger than 2 cm in its maximum diameter as assessed by mammography. No locally advanced or metastatic disease. Pts naïve to breast cancer treatment. Not pregnant or nursing. No active infection. No history of second malignancy except BCC or in situ cancer of cervix. Age 18-70.
31 Pts did not receive allocated intervention because of ineligibility (8) or refusal (23).
Age: <50: 45%, >50: 55%.
T <4 cm 80%, >4 cm 20%. Grade I: 12%, II: 56%, III: 32%.
Clinically lymph node involvement: not reported. 
Interventions3 Arms: Preop AT-CMF vs postop AT-CMF vs postop A-CMF

Arm A: 4 cycles of preoperative Doxorubicin 60 mg/m2, Paclitaxel 200 mg/m2 IV every 3 weeks followed by 4 cycles of Cyclophosphamide 600 mg/m2, Methotrexate 40 mg/m2, Fluorouracil 600 mg/m2 IV on days 1 and 8 every 4 weeks.

Arm B: idem as for A, all postoperative.

Arm C: 4 cycles of postoperative Doxorubicin 75 mg/m2 IV every 3 weeks followed by 4 cycles of CMF IV on days 1 and 8 every 3 weeks.

Additional treatment modalities:
- mastectomy or BCT + radiotherapy
- RT for pts treated with mastectomy and pT4.
RT delivered within 4 weeks after completing chemotherapy and surgery.
- Tamoxifen: all pts are candidate (20 mg daily for 5 yrs) 
OutcomesOverall survival (Arm A vs Arm B), from date of randomisation
Disease-free survival (Arm A vs Arm B), to first evidence of BC progression or relapse
Loco regional recurrence (Arm A vs Arm B & C), from date of surgery to date of first evidence of local breast recurrence.
Response rate (pCR, cCR), absence of invasive carcinoma in breast.
Association of pCR with DFS.
Type of surgery
Adverse effects 
NotesResults are from abstract form (ASCO 2003, 2005) and accompanied presentation (ASCO 2005). Additional information available from protocol published on Cancernet (12/1997). Authors reacted upon query, however no additional data is provided as publication is in preparation.
Median f/u: 50 mths
138 pts did not complete chemotherapy.
Overall, DFS, response analysis and adverse effects calculated for all randomised patients (ITT). Time to LRR and loco regional treatment for 1313 pts (97%). 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyEORTC 2001 
MethodsInternational (Europe), multicentre RCT, Accrual 4/1991 - 5/1999.
Randomisation was by telephone call to central office.
Treatment allocation was by stratification.
Baseline comparability: no significant imbalance apparent or reported. 
Participants698 Women with histologically confirmed (FNA, core needle biopsy) primary, operable breast cancer (T1c-T3, T4b, N0-1, M0). No bilateral BC. No previous or current cancers (except adeq treated BCC, SCC or cervix). WHO performance status 1-2. Absence of active cardiac disease. Not pregnant or lactating. Pts naïve to breast cancer treatment.
33 pts did not receive allocated intervention because of ineligibility (16), refusion of further cooperation (8), postoperative complications (2), and unknown reasons (7).
Median age (range; standard deviation): 48.5 (25-70; 9.33)
Premenopausal status assessed on basis of age (<50 yr): 55%.
T1: 14%; T2: 58; T3: 21; T4: 5. Clinically lymph node involvement: 48%. 
InterventionsPreop vs postop FEC

Arm A: 4 cycles of preoperative Fluorouracil 600 mg/m2, Epirubicin 60 mg/m2, Cyclophosphamide 600 mg/m2 IV every 3 weeks.

Arm B: idem as for A, all postoperative (first cycle administered within 36 hrs after surgery).

Additional treatment modalities:
- Surgery: modified radical mastectomy or BCT (wide local excision or quadrantectomy/axillary dissection and RT); followed within 4 wks of the fourth course of chemotherapy in arm A.
- RT: administered after surgery or completion of chemotherapy. After BCT and after non-radical surgery. 50 Gy in 5 weeks at target volumes. Chest wall/parasternal: pts with initial tumour of 5 cm or more. Infra- and supraclavicular fossa: pts with positive infraclavicular node after LN dissection.
- Tamoxifen: pts >50 yrs (regardless of ER/nodal status) received 20 mg daily for at least 2 yrs. 
OutcomesOverall survival, calculated from the date of randomisation.
Disease-free survival, disease relapse or death.
Loco regional recurrence, ipsilateral breast or regional lymph nodes, incl supraclavicular nodes.
Response rate, according to UICC, palpation and mammography.
pCR, no signs of residual malignant cells in primary site and axillary LN.
Association of pCR with OS and DFS
Type of surgery
Change of originally planned type of surgery
Adverse effects 
NotesExtended follow-up data (individual patient data) supplied by EORTC data centre. Initial study published in 2001 (JCO).

Median follow-up: 5 (2001) and 9.75 (IPD 2005) yrs.
Nine pts lost to follow-up with unknown reasons. 19 Pts discontinued chemotherapy. 36 (5%) Pts had T4b tumours.
Time-to-event outcomes calculated for all randomised patients.
315 Pts assessed for clinical response analysis: 16 not assessable. 19 received no preop chemo (6 ineligible, 10 refused, 3 received postop chemo).
329 Pts assessed for pathological response.
All pts assessed for adverse effects 
Allocation concealmentA - Adequate 
StudyEdinburgh 1995 
MethodsSingle centre (Scotland), RCT, accrual period unclear.
Randomisation was by central office.
Treatment allocation method not reported.
Baseline comparability: no significant imbalance apparent or reported. 
Participants79 Women with histologically confirmed (FNA) operable breast cancer > 4 cm. No metastatic disease.
No postrandom exclusions.
Mean age: 51.
Mean t-size: 4.9 cm. 
InterventionsPreop and postop vs postop CAP or endocrine treatment

Arm A (40):
- ER - pts and non-responding ER+ pts (23): 4 cycles of preoperative Cyclophosphamide 1000 mg/m2, Doxorubicin 50 mg/m2, Prednisolone 40 mg for 5 days every 3 weeks.
Followed by 2 cycles of postoperative cycles of CAP.
- Responding ER+ pts (14): endocrine treatment
* Premenopausal: Goserelin (leuteinising hormone releasing hormone (LHRH) agonist) injection s.c. monthly for 12 weeks. Followed by oophorectomy.
* Postmenopausal: Tamoxifen 20 mg daily for 12 weeks and continued postoperatively.

Arm B (39): appropriate adjuvant therapy: NFS.

Additional treatment modalities:
Modified radical mastectomy with level III axillary clearance for all pts within 3 weeks after last cycle of chemotherapy or after study entry. 
OutcomesAdverse effects 
NotesAuthors contacted for further information without reaction.
Adverse effects calculated for all randomised patients.
4 Protocol violations: 3 pts in arm A received postoperative systemic treatment and 1 pt in arm B received primary systemic treatment. 
Allocation concealmentA - Adequate 
StudyInstitut Curie 1991 
MethodsSingle centre (France) RCT, accrual 11/1983 - 3/1986.
No information on allocation concealment reported.
Treatment allocation method not reported.
Baseline comparability: no significant imbalance apparent or reported. Arm B slightly older and more T3N1b. 
Participants196 Women with operable breast cancer (T2-3, N0,1b, M0). No prior cancer, no serious concomitant illness, and age <65 yrs.
15 Postrandom exclusions because of errors of randomisation, poor pts' or physicians' compliance or treatment outside institution.
Postoperative chemotherapy was withheld in 21 pts in arm B and in 18 pts in arm A because of N- at surgery.
Median age: 50
Premenopausal: 61%.
T2: 40%; T3: 60. Clinically lymph node involvement: 72%. 
InterventionsPreop and postop vs postop FAC/AMVT

Arm A: 2 cycles of preoperative 5-Fluorouracil 500 mg/m2 IV or i.m. on days 1, 3, 5, 8, Doxorubicin 25 mg/m2 and Cyclophosphamide 400 mg/m2 IV on day 1 and 8 every 4 wks.
Good responders received a following 4 cycles of FAC as above after loco regional treatment. Non-responders (n=8) received 4 cycles of Doxorubicin 20 mg/m2, Methotrexate 25 mg/m2, Vindesine 3 mg/m2, Thiotepa 7 mg/m2 on days 1 and 8 for pts with an initial poor response.

Arm B: 6 cycles of postoperative FAC as above.

Additional treatment modalities
Primary radiation therapy: 55 Gy in 6 weeks to breast and inferior axillary nodes + 45 Gy to supraclavicular nodes and internal mammary chain. A boost to tumour bed (totalling 75-80 Gy) was given to pts who had a regression of the tumour at 55 Gy.
Surgery (mastectomy or lumpectomy) was limited to pts presenting with a persisting mass after RT. 
OutcomesLoco regional recurrence, tumour presence at or after 9 months from the start of treatment.
Response rate, according to UICC.
Type of surgery 
NotesAuthors reacted upon query, however no additional data is provided.
Median follow-up: 54 months.
2 Pts lost to follow-up.
76 Pts (received planned treatment) assessed for response analysis. 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyInstitut Curie 1994 
MethodsSingle centre (France) RCT, accrual 10/1986 - 6/1990.
No information on allocation concealment reported.
Treatment allocation method not reported.
Baseline comparability: no significant imbalance apparent or reported. 
Participants414 Premenopausal women with histologically confirmed (drill biopsy) breast cancer (T2-3, N0-1, M0). T-size: 3-7 cm. No bilateral, inflammatory or locally advanced disease. No prior cancer, no serious concomitant illness.
24 Postrandom exclusions because pts opted out. 45 Pts did not receive their allocated chemotherapy regimen due to protocol violations or errors of randomisations (7 in A; 12 in B) or because chemotherapy was withheld (24 pts in B were pN- after surgery and 2 pts in A, no reasons provided).
Mean age: 45 yrs.
Premenopausal: 100%.
T2: 73%; T3: 27%. Clinically lymph node involvement: 59%. 
InterventionsPreop vs postop FAC

Arm A: 2 cycles of preoperative 5-Fluorouracil 500 mg/m2 on days 1, 3, 5, 8, Doxorubicin 25 mg/m2 and Cyclophosphamide 400 mg/m2 IV on day 1 and 8 every 4 wks.
Followed by response assessment:
Good responders: 2 additional cycles of preoperative FAC
Non-responders: loco-regional treatment

Arm B: 4 cycles of FAC within 2 weeks of ending loco-regional treatment.

Additional treatment modalities:
Primary irradiation: 54 Gy in 6 weeks to breast and axillary nodes + 45 Gy to supraclavicular nodes and internal mammary chain. Pts with CR or near CR received a boost to tumour bed (totalling 75-80 Gy) and had no surgery. N+ pts received a 10-15 Gy boost to inferior axilla if no surgery was performed.
Surgery (mastectomy or lumpectomy) was limited to pts presenting with a persisting mass after 54 Gy.
20 Pts in A and 4 in B underwent mastectomy without RT. 
OutcomesOverall survival, calculated from the date of randomisation.
Disease-free survival
Loco-regional recurrence
Response rate, appears to be according to UICC.
Type of surgery, after 5 yr f/u
Adverse effects 
NotesExtended follow-up results presented in 1999 (Br Ca Res & Tr). Initial study published in 1994 (EJC). Detailed report on tumour response (1995, EJC).
Authors reacted upon query, however no additional data is provided.
Median follow-up: 54 (1994; est f/u 8-78) and 105 (1999; rep f/u 27-135) months. No losses to follow-up.
390 Pts assessed for survival analyses and adverse effects. Assessable for response: 191 (after 2 cycles) and 153 (after 4 cycles) pts. 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyJapan 1998 
MethodsNational (Japan), multicentre RCT, accrual 4/95 - 12/97.
No information on allocation concealment reported.
Treatment allocation was by minimisation method.
Baseline comparability: no significant imbalance reported. 
Participants50 Women with histologically confirmed breast cancer. Stage II with tumour size >4 cm and stage III.
5 Postrandom exclusions because of ineligibility (3 stage IV, 1 sarcoma, and 1 unknown reason). 2 Pts refused further cooperation but were included in the analyses. 
InterventionsPreop and post op vs postop EC and UFT

Arm A: 2 cycles of preoperative Epirubicin 50 mg/m2, Cyclophosphamide 200 mg/m2 every 3 weeks followed by 3 cycles of postoperative EC. Daily administration of 400 mg UFT.

Arm B: idem as for A, all postoperative.

Additional treatment modalities:
- surgery: mastectomy for all patients
- tamoxifen: 20 mg for 2 yrs. 
OutcomesOverall survival
Disease-free survival
Loco regional recurrence
Clinical response rate, method unclear. 
NotesAnnouncement of presenting interim-results on St. Gallen conference 1998 (abstract). Authors provided additional information and data.
Median follow-up is unclear (±18 months).
Survival calculated for all eligible patients (n=45).
18 Pts assessed for response analysis (excluding 2 refusals).

This study is graded as D as a number of participants were excluded post randomisation thereby increasing the risk of bias 
Allocation concealmentD - Not used 
StudyLithuania 1998 
MethodsRCT (Lithuania), accrual 3/1994 - 9/1997.
No information on allocation concealment reported.
Treatment allocation method not reported.
Baseline comparability: not reported. 
Participants100 Women with breast cancer. Stage II (T2, N0-1).
Age range: 28-50.
T2: 100%. 
InterventionsPreop and postop vs postop CMF

Arm A: 2 cycles of preoperative Cyclophosphamide, Methotrexate, Fluorouracil: NFS.

Arm B: idem as for A, all postoperative.

Additional treatment modalities:
Conservative surgery (plastic quadranectomy), RT, adjuvant chemo/hormonotherapy (NFS). 
OutcomesDisease-free survival
Loco regional recurrence
Response rate, method unknown. 
NotesResults are from abstract form (St Gallen 1998).
Authors contacted for further information without reaction.
Follow-up: 3.5 years.
No information on postrandom exclusions or losses to follow-up.

This study is graded as D as no information was available on allocation concealement or on baseline characteristics 
Allocation concealmentD - Not used 
StudyLondon 2001 
MethodsSingle centre (UK) RCT, accrual 1990 - 1993.
Randomisation was by serially numbered envelope, pts sequentially allocated in order of presentation.
Treatment allocation was by random number table.
Baseline comparability: no significant imbalance apparent or reported. 
Participants210 Women with histologically confirmed (Tru-cut biopsy) primary breast cancer. T1-4, N0-1, M0. No significant cardiac or renal impairment. No previous history of cancer.
No postrandom exclusions.
Median age (range): 54 (30-69). Premenopausal: 37 %.
T1-2: 76%; T3-4: 24%. Clinically lymph node involvement: 18%.
ER+ (>30% positive cells using immunohistochemistry): 51%. 
InterventionsPreop and postop vs postop treatment. Receiving either chemo- or endocrine therapy based on ER-status.

Arm A (N):
- ER+ pts (47): endocrine treatment
* Premenopausal (13): Goserelin (leuteinising hormone releasing hormone (LHRH) agonist) 3,75 mg s.c. monthly for 12 weeks.
* Postmenopausal (34): Formestane (4-hydroxyandrosenedione) 250 mg i.m. every 2 weeks for 12 weeks.
- ER - pts (53): 4 cycles in 12 weeks of preoperative Mitozantrone 7 mg/m2 every 3 weeks, Mitomycin C 7 mg/m2 every 6 weeks, Methotrexate 30 mg/m2 every 3 weeks with foninic acid rescue 15 mg 4 times for 24 hours, starting 24 hrs after chemotherapy.
- After clinically assessing tumour response and surgery/radiotherapy:
- Responders: received a total of 8 cycles MMM or 18 months Goserelin or Formestane (doses as above).
- Non-responders:
* ER + pts: 8 cycles of MMM (as above)
* ER - pts: 8 cycles of 5-Fluorouracil 600 mg/m2, Epirubicin 50 mg/m2, Cyclophosphamide 600 mg/m2 every 3 weeks.

Arm B:
- ER+ pts (60): endocrine therapy
* Premenopausal (10): Goserelin as above for 18 months.
* Postmenopausal (50): Formestane as above for 18 months.
- ER - pts (50): 8 cycles of MMM as above.

Additional treatment modalities:
Primary surgery (mastectomy or conservative surgery (wide local excision and Level I axillary dissection/RT to breast + boost to scar) or primary radiotherapy.
Pts with involved axillary nodes: RT to axilla and supraclavicular fossa. Pts with tumours in medial half of breast: RT to ipsilateral mammary chain. When primary RT did not produce a response, a mastectomy was performed. 
OutcomesOverall survival, calculated from the date after primary treatment.
Time to loco regional treatment
Response rate, according to UICC by mammography of breast.
Type of surgery 
NotesAuthors provided additional information on the randomisation process.
Rep min f/u: 60 months, est max f/u: 108. No losses to follow-up.
Survival calculated for all randomised patients.
Response data for all 53 pts who received chemotherapy. 
Allocation concealmentA - Adequate 
StudyNSABP 1998 
MethodsInternational (USA, Canada), multicentre RCT, accrual 10/1988 - 4/1993.
Randomisation was by central office.
Treatment allocation was by biased-coin minimization algorithm.
Baseline comparability: no significant imbalance apparent or reported. 
Participants1523 Women with histologically confirmed (FNA, CNS; open biopsy not permitted) primary, palpable, operable breast cancer (T1-3, N0-1, M0). No locally advanced disease.
21 Postrandom exclusions because of ineligibility (6 advanced disease, 3 no consent, 3 open biopsy, 9 others reasons). 38 Pts did not receive allocated chemotherapy (12 because of no invasive cancer in surgical specimen, 10 of protocol violations).
Median age (standard deviation): 50 (11).
Pre- and perimenopausal: 50%.
T1: 28%; T2: 59; T3: 13. Clinically lymph node involvement: 26%. 
InterventionsPreop vs postop AC

Arm A: 4 cycles of preoperative Doxorubicin 60 mg/m2, Cyclophosphamide 600 mg/m2 IV every 3 weeks.
Women with progressive disease before completion of all 4 courses received the remaining courses after surgery.

Arm B: idem as for A, all postoperative.

Additional treatment modalities:
- Modified radical mastectomy or lumpectomy and axillary node dissection.
- Irradiation was followed after lumpectomy and started within 4 weeks after lumpectomy or last course of chemotherapy.
- Tamoxifen: pts >50 yrs (regardless of ER/nodal status) received 10 mg twice daily for 5 yrs, beginning on the day after the last dose of chemotherapy. 
OutcomesOverall survival, death from any cause; calculated from the date of randomisation.
Disease-free survival, events include loco regional or distant treatment failure, contralateral BC, second primary cancer, or death with no evidence of cancer. Pts who became inoperable before surgery or in whom the tumour cld not be completely resected were counted as local treatment failures.
Loco regional recurrence, n of events, as site of first relapse.
Response rate, according to UICC.
pCR, absence of invasive carcinoma in the surgical breast specimen. Only complete clinical responders were evaluated for pCR.
Type of surgery
Change of originally planned type of surgery
Association of pCR with OS and DFS
Adverse effects 
NotesExtended follow-up results presented in 2001 (JNCI-M). Initial study published in 1998 (JCO).
Authors contacted for further information without reaction.
Mean follow-up: 6 (1998) and 9.5 (2001) yrs. Est f/u range 87-144).
9 Pts lost to follow-up with unknown reasons. 53 Pts discontinued chemotherapy.
Survival calculated for all eligible patients with follow-up (N= 1493).
Data on breast tumour response available for 683 pts. Not evaluated tumours were not monitored according to protocol or were subject of protocol deviation.
Data on adverse effects available for 1473 pts, regardless of eligibility. 
Allocation concealmentA - Adequate 
StudyRoyal Marsden 1998 
MethodsSingle centre (UK) RCT, accrual 2/1990 - 8/1995.
Randomisation was by telephone call to central office.
Treatment allocation was by variable sized permuted blocks.
Baseline comparability: no significant imbalance apparent or reported. 
Participants309 Women with histologically confirmed (cytology, Tru-cut biopsy) primary, operable breast cancer (T1-4, N0-1, M0). No premenopausal pts who wished to consider further pregnancy. No clinical evidence myocardial dysfunction.
16 Postrandom exclusions because of ineligibility. 7 Pts refused further cooperation.
Median age (range): 56 (27-69).
Premenopausal: 33%
T1: 12%; T2: 82; T3: 5; T4: 2. Clinically lymph node involvement: 19% 
InterventionsPreop and postop vs postop MM(M)

Arm A: 4 cycles of preoperative Mitomycin C 7 mg/m2 every 6 weeks, Mitoxantrone 7 mg/m2 every 3 weeks, Methotrexate 35 mg/m2 every 3 weeks or 2M (same as 3M, with the exclusion of Mitomycin C and increased dose of Mitoxantrone to 11 mg/m2) followed by 4 cycles postoperative of 3M or 2M.

Arm B: idem as for A, all postoperative.

Additional treatment modalities:
Mastectomy or BCT/radiotherapy (54 Gy to breast + 10 Gy boost to scar). Clinically involved lymph nodes: Level II axillary lymph node dissection. No axillary dissection for clinically node negative pts. RT to axilla and supraclavicular fossa was only given to those pts with palpable nodes at presentation, who did not have axillary dissection. RT started 4-6 weeks after surgery and was given concurrently with chemotherapy.
Tamoxifen: 20 mg daily for 5 years simultaneously started with chemotherapy. 
OutcomesOverall survival, calculated from the date of primary diagnosis.
Disease-free survival, censored at death without recurrence.
Time to loco regional recurrence.
Response rate, according to UICC, palpation.
pCR, breast tumour only, including DCIS.
Association of pCR with OS and DFS.
Type of surgery, after 4 yr f/u.
Change of originally planned type of surgery 
NotesExtended follow-up results presented in 2005 (Ann Oncol). Initial study published in 1998 (Ann Oncol).
Authors provided additional information on randomisation process.
First 115 pts received 3M chemotherapy, thereafter 2M. Two (1%) pts had T4 tumour.
Median follow-up: 112 (rep f/u: 12-145) months.
Survival calculated for 286 women (excluding 16 postrandom exclusions and 7 refusals). Assessable for clinical and pathological response, 144 and 149, respectively. 
Allocation concealmentA - Adequate 
StudySt. Petersburg 1994 
MethodsSingle centre (Russia) RCT, accrual 1/1985 - 1/1990.
No information on allocation concealment reported.
Treatment allocation was by table of random numbers.
Baseline comparability: no significant imbalance apparent or reported. Arm A slightly younger (mean 49.7 vs 51.2). 
Participants271 Women with histologically confirmed (FNA) breast cancer (Stage IIb-IIIa: T3N0,1; T2N1; T1,2N2; M0). Age < 55 yrs.
No postrandom exclusions.
Mean age (range): 50 (27-55).
T1-2: 18%; T3: 82%. Clinically lymph node involvement: 69%. 
InterventionsPreop and postop vs postop TMF

Arm A: 1 or 2 cycle(s) (N=94 and 43, resp.) of preoperative Thiotepa 20 mg/m2 i.m. on days 1,3,5,7,9,11, Methotrexate 40 mg/m2, 5-Fluorauracil IV on days 1 and 8 every 4 weeks.
Followed, starting during mastectomy, by 4-5 cycles of TMF.

Arm B: 6 cycles of postoperative TMF.

Both arms:
Preoperative RT: 60 Gy (2 Gy daily) to mammary gland + 40 Gy to axillary area, supra- and subclavicular areas followed after 3-4 weeks by modified radical mastectomy. 
OutcomesOverall survival, calculated from the date of initial treatment.
Disease-free survival, relapse, metastase, or death.
Response rate, according to UICC, assessed 2 wks after RT, mammography.
pCR, complete disappearance in breast and LN.
Association of pCR with OS and DFS 
Notes14 Pts presented with Stage N2 (T1 or 2).
150 Pts received the total 6 cycles of TMF (53% in A, 58% in B); 5 cycles in 22% and 19%; 4 cycles in 14% and 18%; 3 or less in 12% and 5%. No reasons provided for this decrease.

Median follow-up: 53 months. Est f/u range: 32-92 months.
No losses to follow-up.
Survival calculated for all randomised patients.
All pts assessed for response analysis. 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyUSA 2003 
MethodsNational (USA), multicentre RCT, accrual 1990 - 11/1998.
Pts randomised by central randomisation office.
Treatment allocation was not reported.
Baseline comparability: no significant imbalance apparent or reported. Arm A is slightly older. 
Participants53 Women with histologically confirmed, stage II breast cancer (T1N1, T2N0, T2N1). Absence of chronic cardiac or pulmonary disease and pregnancy.
1 pt in arm A refused chemotherapy after randomisation.
Median age; range: 49 (arm A), 43 (arm B); 28-68.
Premenopausal: 60%.
T1: 4%; T2: 96%. Clinically lymph node involvement: 28%. 
InterventionsPreop vs postop FLAC + G(M)-CSF

Arm A: 5 cycles of preoperative 5-Fluorouracil 400 mg/m2, Leucovorin 500 mg/m2 (given 1 hour before 5-FU), Doxorubicin 15 mg/m2 IV on days 1,2,3 and Cyclophosphamide 600 mg/m2 IV on day 1 every 3 wks.
Granulocyte-macrophage colony stimulation factor 10 µg/kg SC daily on days 4-16 (for first 27 pts). G-CSF 5 µg/kg SC daily on days 4-18 (for remaining pts).

Arm B: idem as for A, all postoperative (2-3 wks after surgery)

Additional treatment modalities:
- Patey modified radical mastectomy or breast segmentectomy/axillary lymph node dissection/whole-breast radiotherapy.
- Radiotherapy given after completion of chemotherapy. Pts with negative axilla received a minimum dose of 50.4 Gy to the breast. Positive axilla pts received additional irradiation to the supraclavicular nodes (50.4 Gy). Pts with extranodal extension received 50.4 Gy to the posterior axillary field. All pts received an additional 10-Gy boost to the surgical bed.
- Tamoxifen for ER+/PR+ pts: 10 mg twice daily for 5 yrs, beginning with completion of local therapy and chemotherapy. 
OutcomesOverall survival, calculated from the date of randomisation.
Disease-free survival
Loco-regional recurrence
Response rate, according to The Breast Cancer Task Force Treatment Committee, NCI, 1978; we only used data on breast response.
pCR, definition unclear.
Type of surgery
Adverse effects 
NotesTrial was designed to recruit 130 pts, but accrual was terminated early because of slow enrollment.
GM-CSF was replaced by G-CSF after the first 27 pts because of an improved toxicity profile of G-CSF.
Authors contacted for further information, without reaction.
Median follow-up: 9.0 yrs (rep f/u 17-137 months). No losses to follow-up.
Survival and adverse effects calculated for all randomised patients. 17 Pts assessed for response analysis, 9 pts not assessable (excisional biopsy before therapy and negative nodes). 
Allocation concealmentA - Adequate 


Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Deo 2003 Randomised controlled trial consisting of 101 women with operable locally advanced disease (T4b, N0-2, M0) 
Hyams 1993 Abstract of conference proceeding. Reported a subset of patients part of NSABP B-18 study. 
Ragaz 1997 Abstract of conference proceeding. No data available. Publication pending. 
Shao 1999 Randomised controlled trial comparing preoperative with postoperative chemotherapy. Relevant data stratified to apoptotic index. No response from authors. 
Stauffer 1993 Abstract of conference proceeding. Not properly randomised (of the 98 analyzed patients only 87 were included in a randomized prospective fashion) 


TABLAS ADICIONALES

Table 01 Chemotherapeutic agents (adapted from Table 1.1 in The Chemotherapy Source Book)
Type of AgentActionIncludes
Agents that damage the DNA template by alkylation: nitrogen mustards cyclophosphamide 
 by alkylation: other agents thiotepa, mitomycin C 
 antibiotics doxorubicin, mitoxantrone, epirubicin 
 by platinum coordination cross-linking cisplatin, carboplatin 
Spindle poisons vinca alkaloids vincristine, vendesine 
 taxanes paclitaxel 
Antimetabolites thymidylate synthase 5-fluorouracil 
 dihydrofolate reductase methotrexate 

Table 02 Complete (cCR) and overall (OR) clinical response
StudyTotal numberNumber of cCR%95% CINumber of OR%95% CI
ABCSG 2001 214 147 68.7 62.5-74.9 
Bordeaux 1991 134 44 32.8 24.9-40.8 85 63.4 55.3-71.6 
ECTO 2005 346 173 50.0 44.7-55.3 
EORTC 2001 315 23 7.3 4.4-10.2 171 54.3 48.8-59.8 
Institut Curie 1991 76 10 13.2 5.6-20.8 34 44.7 33.6-55.9 
Institut Curie 1994 191 46 24.1 18.0-30.1 126 66.0 59.2-72.7 
Japan 1998 18 11.1 -3.4-25.6 
Lithuania 1998 50 13 26.0 13.8-38.2 
London 2001 53 18 34.0 21.2-46.7 32 60.4 47.2-73.5 
NSABP 1998 683 248 36.3 32.7-39.9 543 79.5 76.5-82.5 
Royal Marsden 1998 144 32 22.2 15.4-29.0 120 83.3 77.2-89.4 
St. Petersburg 1994 (+ primary RT) 137 48 35.0 27.0-43.0 98 71.5 64.0-79.1 
USA 2003 17 11 64.7 42.0-87.4 13 76.5 56.3-96.6 
Total 2114 / 2032 653 30.9 28.9-32.6 1384 68.1 66.1-70.1 

Table 03 Complete pathological response (pCR)
Studynumber of pCRtotal number%95% CI
ABCSG 2001 13 214 6.1 2.9-9.3 
ECTO 2005 102 451 22.6 18.8-26.5 
EORTC 2001 13 329 4.0 1.9-6.1 
NSABP 1998 88 682 12.9 10.4-15.4 
Royal Marsden 1998 20 149 13.4 8.0-18.9 
St. Petersburg 1994 (+ primary RT) 40 137 29.2 21.6-36.8 
USA 2003 10 20.0 -4.8-44.8 
Total 278 1972 14.1 12.6-15.6 

Table 04 Changes of originally planned loco regional treatment
StudyBCT - BCTMAST - MASTMAST - BCTMAST - RTBCT -RTBCT - MASTTotal
Bordeaux 1991 49 40 44 133 
EORTC 2001 60 190 60 14 324 
Institut Curie 1994 36 62 102 200 
NSABP 1998 435 187 69 52 743 
Royal Marsen 1998 113 16 19 149 
Total 608 478 250 146 66 1549 


REFERENCIAS
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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio



GRÁFICOS
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01 Quimioterapia preoperatoria versus postoperatoria
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Supervivencia general104620Odds ratio de Peto IC del 95%0.98 [0.87, 1.09]
02 Supervivencia libre de enfermedad104510Odds ratio de Peto IC del 95%0.97 [0.89, 1.07]
03 Tiempo hasta la recidiva locorregional115041Odds ratio de Peto IC del 95%1.21 [1.02, 1.43]
04 Tratamiento locorregional (tasa de mastectomía)105292Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.71 [0.67, 0.75]
05 Efectos adversos    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
02 Respuesta patológica completa (RpC) versus enfermedad residual (eRES)
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Supervivencia general41290Odds ratio de Peto IC del 95%0.48 [0.33, 0.69]
02 Supervivencia libre de enfermedad51741Odds ratio de Peto IC del 95%0.48 [0.37, 0.63]
03 Cirugía de conservación de mamas con reducción en el estadio versus planificada en el brazo de tratamiento
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Supervivencia general1120Odds ratio de Peto IC del 95%1.33 [0.67, 2.63]
02 Recidiva locorregional2623Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%1.34 [0.85, 2.13]
04 Quimioterapia preoperatoria versus postoperatoria (tratamiento local de subgrupos)
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Recidiva locorregional83257Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%1.13 [0.88, 1.46]
05 Quimioterapia preoperatoria versus postoperatoria (brazo de tratamiento de subgrupos)
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Tratamiento locorregional (tasa de mastectomía)105292Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.71 [0.67, 0.75]
06 Quimioterapia preoperatoria versus postoperatoria (regímenes de quimioterapia del subgrupo)
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Tratamiento locorregional (tasa de mastectomía)105292Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.71 [0.67, 0.75]
07 Quimioterapia preoperatoria versus postoperatoria (calidad metodológica del subgrupo)
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Tratamiento locorregional (tasa de mastectomía)105292Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.71 [0.67, 0.75]
08 Quimioterapia preoperatoria versus postoperatoria (exclusión de los estudios periféricos)
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Tiempo hasta la recidiva locorregional    Odds ratio de Peto IC del 95%Subtotales únicamente
02 Tratamiento locorregional (tasa de mastectomía)105292Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.71 [0.67, 0.75]


CARÁTULA
Titulo

Quimioterapia preoperatoria para mujeres con cáncer de mama operable

Autor(es)

Mieog JSD, van der Hage JA, van de Velde CJH

Contribución de los autores

SM y JH seleccionaron los estudios y extrajeron los datos. SM realizó los análisis estadísticos y redactó la revisión. CV y JH proporcionó material clínico, y examinó y formuló observaciones sobre la revisión.

Número de protocolo publicado inicialmente2004/4
Número de revisión publicada inicialmente2007/2
Fecha de la modificación más reciente19 febrero 2007
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente14 enero 2007
Cambios más recientesEl autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidos04 agosto 2005
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Mr Sven Mieog
Department of Surgery
Leiden University Medical Center
Albinusdreef 2
Leiden
PO Box 9600
NETHERLANDS
Número de la Cochrane LibraryCD005002
Grupo editorialCochrane Breast Cancer Group
Código del grupo editorialHM-BREASTCA


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • KWF Kankerbestrijding NETHERLANDS
  • Dr Hendrik Muller Vaderlandsch Fonds NETHERLANDS
  • Schuurman Schimmel-van Outeren Studiebeurs NETHERLANDS
  • Jo Keur Studiefonds NETHERLANDS
  • Leiden International Study Foundation NETHERLANDS
  • Nijbakker-Morra Stichting NETHERLANDS
Recursos internos
  • No se facilitaron las fuentes de financiación

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Antineoplastic Agents [therapeutic use]; Breast Neoplasms [drug therapy] [surgery]; Postoperative Care; Preoperative Care; Randomized Controlled Trials

Mesh check words: Female Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.