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Inmunoestimulantes para la prevención de la infección respiratoria en niños

Del-Rio-Navarro BE, Espinosa Rosales F, Flenady V, Sienra-Monge JJL
Fecha de la modificación más reciente: 20 de junio de 2006
Fecha de la modificación significativa más reciente: 13 de junio de 2006

Esta revisión debería citarse como: Del-Rio-Navarro BE, Espinosa Rosales F, Flenady V, Sienra-Monge JJL. Inmunoestimulantes para la prevención de la infección respiratoria en niños (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

Las infecciones respiratorias agudas (IRA) son una causa principal de morbilidad y mortalidad en la niñez. Los inmunoestimulantes (IE) pueden reducir la incidencia de IRA.

Objetivos

Determinar la eficacia y seguridad de los IE para la prevención de las IRA en niños.

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas de informes de ensayos en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL) (The Cochrane LibraryNúmero 4, 2005), MEDLINE (desde enero de 1966 a enero de 2006) y EMBASE (desde enero de 1990 a enero de 2006; PASCAL (hasta enero de 2006); SciSearch (hasta enero de 2006); e IPA (hasta enero de 2006). También se estableció contacto con los investigadores de este tema. Se buscaron los estudios en curso en el sitio web de registro de ensayos, metaRegister of Controlled Trials (meta registro de ensayos controlados).

Criterios de selección

Se incluyeron todos los ensayos comparativos que reclutaron pacientes con menos de 18 años de edad. La intervención de interés fue el uso de un fármaco IE administrado por cualquier método para prevenir las IRA. Se incluyeron los ensayos clínicos que usaron asignación aleatoria o cuasialeatoria y que compararon uno o varios fármacos IE con placebo.

Recopilación y análisis de datos

El resultado en las IRA fue analizado como la media del número de IRA por grupo y como el cambio porcentual de la tasa de IRA. Se realizó el metanálisis con un modelo de efectos aleatorios y los resultados se presentaron como diferencias de medias ponderadas (DMP) con intervalos de confianza (IC) del 95%. Dos autores, de manera independiente, realizaron la búsqueda de los ensayos, la evaluación de la calidad y la extracción de los datos. Un gráfico en embudo (funnel plot) sugirió que puede haber sesgo de publicación en los ensayos identificados.

Resultados principales

Un total de 34 ensayos controlados con placebo (3877 participantes) proporcionaron datos en forma apropiada para ser incluidos en el metanálisis. Comparado con el placebo, el uso de IE mostró reducir el número total de IRA (DMP -1,27; IC del 95%: -1,58 a -0,97) y la diferencia de la tasa de IRA (DMP -39,68%; IC del 95%: -47,27% a -32,09%). En general, la calidad de los ensayos fue deficiente y la heterogeneidad estadística fue alta. El análisis de subgrupos de estudios con IE bacterianos produjo resultados similares, con menor heterogeneidad. No hubo ninguna diferencia en los eventos adversos entre los grupos con placebo y con IE

Conclusiones de los autores

Esta revisión mostró que los IE reducen en 40%, como promedio, la incidencia de IRA en los niños. Sin embargo, debido a la heterogeneidad significativa y la deficiente calidad de los ensayos, este resultado positivo debe ser interpretado con cautela. El perfil de seguridad de los IE parece ser bueno. Se necesitan ensayos adicionales de alta calidad y animar a las autoridades sanitarias nacionales para realizar ensayos grandes, multicéntricos, con doble cegamiento y controlados con placebo sobre la función de los IE en la prevención de las IRA.

Esta revisión debería citarse como:
Del-Rio-Navarro BE, Espinosa Rosales F, Flenady V, Sienra-Monge JJL Inmunoestimulantes para la prevención de la infección respiratoria en niños (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Los immunoestimulantes podrían reducir el riesgo de las infecciones respiratorias agudas en los niños

Las infecciones de las vías respiratorias agudas (IRA) en los niños son causas frecuentes de morbilidad y muertes y están relacionadas con el ausentismo y el mal rendimiento escolar. Las IRA representan un costo sanitario importante para los gobiernos y la sociedad. Los immunoestimulantes (IE) son un grupo de fármacos usados para evitar las IRA. Su acción es estimular el sistema inmunitario. Sin embargo, sus efectos no están claros. Esta revisión mostró que los IE disminuyen el número de IRA en los niños susceptibles. Sin embargo, se necesitan ensayos de alta calidad adicionales para evaluar los efectos reales de los IE y de las preparaciones de IE individuales. Se sugiere que las autoridades sanitarias nacionales realicen tales ensayos.


ANTECEDENTES

En 1998, la Organización Mundial de la Salud (OMS) consideró que las infecciones respiratorias agudas (IRA) eran "la pandemia olvidada", ya que causaban 19% de todas las muertes en los niños menores de cinco años y 8,2% de todos los casos de discapacidad y mortalidad prematura (WHO 1998). En el año 2000 murieron 1,9 millones (intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,6 a 2,2 millones) de niños a causa de IRA en todo el mundo, de los cuales 70% eran de África y Asia Sudoriental (Williams 2002). Las IRA son la principal causa de morbilidad en los países desarrollados y constituye el 20% de las consultas médicas, el 30% de los días perdidos del trabajo y 75% de las prescripciones de antibióticos (WHO 1998). Las IRA son responsables de la mayoría de los días de ausentismo escolar por enfermedad (Haskins 1986) y el ausentismo al trabajo de los padres (Bell 1989). El costo de las IRA en los países desarrollados es significativo. Por ejemplo, entre 2000 y 2002 en los EE.UU. hubo aproximadamente 500 millones de episodios de IRA viral, no relacionados con la influenza, por año; la repercusión económica total de estos episodios fue alrededor de 40 mil millones de dólares estadounidenses por año (costos directos de 17 mil millones por año y costos indirectos de 22,5 mil millones por año) (Fendrick 2003). Los factores de riesgo de las IRA en la niñez incluyen la asistencia a las guarderías (daycare centers) (Schwartz 1994), hacinamiento (Bell 1989; Selwyn 1990), contacto con hermanos mayores (Selwyn 1990), sexo masculino (Monto 2002), el hábito de fumar en la casa (Jin 1993) y la ausencia de lactancia materna (Wright 1989)).

Los estudios de salud comunitaria en los países desarrollados han proporcionado información básica sobre la incidencia de IRA en los niños. En el Cleveland Family Study 100 familias fueron visitadas semanalmente por las enfermeras durante 1948 a 1957. La frecuencia anual de enfermedades respiratorias fue 6,72 en los niños menores de un año de edad; 7,95 en los niños de uno a cuatro años; 6,21 en los niños de cinco a nueve años; 5,02 en los niños de 10 a 14 años; y 4,71 en las personas de 15 a 19 años de edad (Monto 2002). En la primera fase del estudio Tecumseh, desde 1965 a 1971, 4905 residentes registraron su incidencia de IRA durante el período de seis años. En el primer informe los residentes habían sufrido aproximadamente 14 600 episodios de IRA. La incidencia anual de IRA por persona fue 6,1 en los niños menores de un año de edad; 5,7 en los de uno a dos años; 4,7 en los de tres a cuatro años; 3,5 en los de cinco a nueve años; 2,7 en los de 10 a 14 años de edad; y 2,4 en las personas de 15 a 19 años de edad (Monto 1974). En el segundo informe del estudio Tecumseh, que cubrió dos fases con un total de 11 años (1965 a 1971 y 1976 a 1981), la media anual del número de IRA fue 4,9 en el grupo de cero a cuatro años de edad y 2,8 en el grupo de cinco a 19 años (Monto 1993)). En ambas fases del estudio, los virus fueron los agentes causales más frecuentes de las IRA.

Durante los años 80, la Board on Science and Technology for International Development (BOSTID) realizó un esfuerzo coordinado para establecer la etiología y epidemiología de las IRA en niños de países en desarrollo. El proyecto se realizó en las poblaciones de cero a 59 meses de edad en África, Asia y América Latina. La tasa de incidencia de seis estudios comunitarios varió de 12,7 a 16,8 IRA por 100 niños semana y la incidencia de IRA de las vías respiratorias inferiores fue 0,2 a 0,4 por 100 niños semana. Los niños estudiados pasaron de 21,7% a 40,1% de las semanas observadas con IRA y de un 1% a un 14,4% de las semanas observadas con IRA del tracto inferior. Los agentes virales fueron más frecuentes que las bacterias; el virus sincitial respiratorio (VSR) fue el virus más frecuente (Selwyn 1990). En México, un estudio que evaluó el efecto de las guarderías (daycare centers) sobre la incidencia de IRA siguió a 144 niños (de 43 días a cuatro meses de edad al ingreso) en el domicilio durante un año. El estudio halló que estos niños presentaron seis IRA por año, con una mediana de 40 días enfermos al año (Flores-Hernandez1999). Los virus fueron los principales agentes causales de IRA en los niños en las guarderías (Denny 1986) y en la comunidad (Monto 1993). Los virus aislados con más frecuencia fueron los rinovirus, el virus sincitial respiratorio, el virus parainfluenza y el adenovirus. Las IRA inferiores también se asocian con frecuencia con infecciones virales, pero pueden encontrarse agentes bacterianos en 4,5% a 40% de los casos (Selwyn 1990). Hasta 50% de los niños ingresados en el hospital con IRA de causa bacteriana confirmada también tienen pruebas de tener o haber tenido una IRA viral (Campbell 1995). El daño causado por los virus a las células epiteliales de las vías respiratorias puede aumentar la adherencia de las bacterias y propiciar una sobreinfección bacteriana (Hament 1999)).

Las medidas principales para evitar la muerte y la discapacidad relacionadas con las IRA son prevenir estas infecciones y proporcionar precozmente tratamiento con antibióticos cuando está indicado (Heikkinen 1999; Henderson 1982; WHO 1998). Las medidas preventivas no específicas de las IRA estudiadas en los ensayos clínicos incluyen métodos de higiene general en los niños que asisten a guarderías (CDCIDSG 1984); la administración de suplementos nutricionales como la vitamina A a los niños desnutridos (Barreto 1994), vitamina C a los niños normales y desnutridos (Hemila 1997; Jefferson 2001) y los oligoelementos a los niños desnutridos y susceptibles (Sazawal 1998); antibióticos preventivos (Dajani 1995); administración de gammaglobulinas (Nydahl-Persson 1995); spray nasal de inmunoglobulinas (Heikkinen 1998); extractos herbarios (Grimm 1999); jarabe o chicle de azúcar de xilitol (Uhari 1998); y el uso de inmunoestimulantes (IE) de diferentes fuentes. Las fuentes son sintéticas (Passali 1994a); extractos o factores tímicos (De Mattia 1993); o de origen biológico, como los extractos de Klebsiella que contienen lipopolisacáridos (Dahan 1986) y las mezclas de extractos bacterianos (Berber 1996)).

No está aún del todo elucidado el mecanismo real de los IE. Actualmente sólo se conocen los mecanismos de acción de dos IE sintéticos, el tucaresol y el imiquimod. El mecanismo del tucaresol es formar un complejo sobre la superficie de los linfocitos T (una reacción de Schiff con las aminas, probablemente sobre las células CD2). Este complejo proporciona un estimulante adicional que facilita la activación de los linfocitos T (una señal coestimuladora que activa el MAPK vía ERK2) (Rhodes 1995). El imiquimod y otras moléculas relacionadas activan las células inmunitarias al unirse al receptor de los productos bacterianos, que activan el mecanismo de defensa inespecífica y promueven la respuesta inmunitaria; se unen al receptor Toll-like 7 (TLR7) y activan la vía de señalización dependiente de MyD88 (Hemmi 2002)).

Puede afirmarse que los productos con propiedades IE activan las células inmunitarias por medio de los receptores que reconocen los productos bacterianos comunes o los receptores que proporcionan estimulación adicional para la activación. Por ejemplo, los receptores Toll-like (TLR) reconocen los componentes comunes a un grupo de bacterias, los denominados patrones moleculares asociados con patógenos (PAMP en inglés), como lipopolisacáridos, peptidoglicanos, ácido lipoteicoico, lipoarabinomanan, el ADN no metilado con CpG motif y lipoproteínas bacterianas. Estos activan las respuestas inmunitarias innatas. La respuesta inmunitaria innata es responsable de los mecanismos tempranos de defensa contra la infección; por ejemplo, la fagocitosis y neutralización de las bacterias que ingresan al organismo. Los mecanismos que mejoran las respuestas inmunitarias innatas (citocinas y quemocinas) también estimulan la respuesta inmunitaria adaptativa (producción de anticuerpos específicos y reproducción de linfocitos T específicos) (Hoffmann 1999; Schnare 2001; Takeuchi 2001). Por ejemplo, la acción de OM-85 BV está mediada, al menos en parte, por la activación de TLR2 y TLR4 (Alyanakian 2006)).

La mayoría de las IRA son causadas por virus, muchos de los cuales pueden causar este tipo de infección. Por consiguiente, no es práctico tener una vacuna para cada posible agente patógeno. Los IE pueden proporcionar una opción a las vacunas para prevenir las IRA, pero la eficacia de estos fármacos es polémica (Collet 1992; Valleron 1992)). En Europa y América se usan varios extractos bacterianos y compuestos sintéticos para evitar las IRA. Las pruebas de seguridad y eficacia de este enfoque son escasas y hay pocos ensayos clínicos aleatorios, controlados con placebo, para estas clases de productos. Se requiere una revisión sistemática de la immunoestimulación para la prevención de IRA en niños, que permita una evaluación consistente de las pruebas actuales sobre la seguridad y la eficacia de este enfoque y proporcione indicios para el desarrollo de IE nuevos.


OBJETIVOS

Evaluar la seguridad y la eficacia de immunoestimulantes (IE) administrados a niños para evitar las IRA comparados con el placebo, en cuanto a la frecuencia de estas infecciones y los efectos adversos informados. También se incluyeron ensayos que compararon dos IE.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Se incluyeron ensayos controlados aleatorios o cuasialeatorios. No se incluyeron los ensayos que se referían a los inductores de interferón, las vitaminas y los suplementos nutritivos.

Tipos de participantes

Pacientes menores de 18 años. No se incluyeron los ensayos que incluyeron a pacientes con asma, alergia y atopia o enfermedades respiratorias crónicas.

Tipos de intervención

El uso de un fármaco IE administrado por cualquier método para prevenir las IRA. La administración de los IE se puede comenzar en presencia de IRA activa. Se consideraron para la inclusión los ensayos que utilizaron tratamientos concomitantes como antipiréticos o antibióticos.

Tipos de medidas de resultado

Medida de resultado primaria
La medida de resultado primaria fue el número de infecciones respiratorias agudas (IRA) que presentaron los niños en el período de estudio.

Medidas de resultado secundarias
El porcentaje de IRA.
La incidencia de eventos adversos.

Definiciones: se aceptó una definición amplia de IRA e incluyó el uso de diferentes diagnósticos específicos, como resfriado, influenza, amigdalitis, faringitis, bronquitis y otitis media. Se aceptó el diagnóstico médico de IRA y de los eventos adversos.


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Acute Respiratory Infections Group

Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL), La Cochrane Library Número 4, 2005); MEDLINE (enero 1966 hasta enero 2006); EMBASE (enero 1990 hasta enero 2006); PASCAL (hasta enero 2006); SciSearch (hasta enero 2006); e IPA (hasta enero de 2006) para los informes de los ensayos.

Se identificaron los ensayos con el uso de la fase 1 y 2 de la metodología Cochrane de búsqueda (Dickersin 1994)). La siguiente estrategia de búsqueda se combinó con la altamente sensible usada en MEDLINE y CENTRAL y adaptada para EMBASE, PASCAL, SciSearch e IPA.

MEDLINE (Ovid)
1 exp Respiratory Tract Infections/
2 (respiratory tract infection$ or respiratory infection$)
3 or/1-2
4 exp Adjuvants, Immunologic/
5 (immunostimulants$ or immunomodulator$)
6 Immunobalt
7 (LW50020 or Luivac or Paspat)
8 Munostin
9 (OM-85 BV or Broncho-Vaxom)
10 Pulmonar-OM
11 D53
12 Ribomunyl
13 Ribovac
14 Immucytal
15 exp Lipopolysaccharides/
16 lipopolysaccharid$
17 (RU 41740 or Biostim)
18 exp Thymus Extracts/
19 calf thymus extract$
20 (thymic extract$ or thymomodulin)
21 exp Pelargonium/
22 (Pelargonium sidoides or Umckaloabo)
23 AM3
24 Inmunoferon
25 glycophosphopeptical
26 or/4-25
27 3 and 26

Se usaron los artículos identificados como referencias para una búsqueda en Science Citation Index. Para identificar estudios adicionales se realizaron búsquedas en la bibliografía de todos los ensayos incluidos y de las revisiones pertinentes. Finalmente, se envió una carta a todos los primeros autores, así como a las compañías farmacéuticas que elaboran los fármacos inmunoestimulantes, para solicitarles datos y las referencias de cualquier ensayo pertinente publicado y no publicado. No hubo restricciones de idioma. También se buscaron los estudios en el sitio web de registro de ensayos: metaRegister of Controlled Trials (http://www.controlled-trials.com/mrct/).


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Dos autores (BN, JSM) trabajaron de forma independiente para buscar ensayos para la inclusión y evaluar la calidad metodológica. Las diferencias en la interpretación se resolvieron mediante discusión.

Evaluación de calidad
Cuando se evaluó la calidad del ensayo se consideraron cuatro fuentes principales de sesgo potencial y los métodos para evitar dichos sesgos.
(1) Sesgo de selección: cegamiento de la asignación al azar.
(2) Sesgo de realización: cegamiento de la intervención.
(3) Sesgo de deserción: compleción del seguimiento.
(4) Sesgo de detección: cegamiento de la evaluación de resultados.

A cada ensayo se le asignó una puntuación de calidad para el cegamiento de la asignación al azar, de acuerdo con los criterios descritos en el Manual Cochrane del Revisor (Cochrane Reviewers' Handbook) (Clarke 2003)): (A) = adecuado, (B) = incierto, (C) = inadecuado o (D) = no utilizado. Se asignó una calificación de la calidad de (A) Sí, (B) No se puede decir o (C) No, a los otros componentes de la calidad (cegamiento de la intervención, compleción del seguimiento y cegamiento de la evaluación de resultados). Se definieron los ensayos de alta calidad como aquellos que recibieron una calificación A para el criterio de cegamiento de la asignación al azar (servicio central computarizado de asignación al azar o sobres opacos cerrados) y para el cegamiento de la intervención (uso de un placebo).

Manejo y análisis de los datos
El procesamiento y análisis de los datos se realizó con el software Review Manager (Revman). Dos autores (BN y JSM) extrajeron los datos de forma independiente. Cuando fue necesario, para realizar el análisis basado en la intención de tratar (intention-to-treat) se solicitaron los datos faltantes a los investigadores de los ensayos individuales. Se realizó la doble introducción de los datos.

El Dr. Arturo Berber contactó con los autores de los ensayos para solicitar datos no publicados. Se recibieron respuestas de 11 autores de ensayos (Arroyave 1999; Collet 1993; Gómez-Barreto 1998; GutiérrezTarango2001; Jara-Pérez 2000; Karam-Bechara 1995; Paupe 1991; Saracho-Weber 2001 (co-worker Vázquez-Ramos); Schaad 1986; Schaad 2002). Sin embargo, no se proporcionaron datos adicionales. El Dr. Berber estableció contacto con 11 autores adicionales de ensayos y no obtuvo respuesta (Aymard 1994; Careddu 1994a; Careddu 1994b; Fiocchi 1986; Fiocchi 1988; Fiocchi 1989; Fiocchi 1990; Motta 1994; Paupe 1986; Rutishauser 1998 (colaborador Grevers); Valleron 1992). Dr. Arturo Berber proporcionó la base de datos de los ensayos OM 85 de México.

Hubo gran variabilidad en el modo de informar los resultados entre los ensayos. Se decidió usar la media del número de IRA y su desviación estándar (DE) como resultado porque permite el uso de métodos estadísticos paramétricos que proporcionan más poder a las pruebas. Se asumió que el número de IRA en el grupo tratado con IE sería comparable con el número de IRA en el grupo placebo; y ambos dependerían de la susceptibilidad de los niños (determinado por la edad, la duración del ensayo y las estaciones del año durante el ensayo). En consecuencia, se esperaba que hubiera heterogeneidad en la media del número de IRA. Por consiguiente, se decidió estandarizar los resultados con el porcentaje de infecciones y se consideró como 100% la media del número de infecciones en el grupo placebo.

En el metanálisis de los datos medidos en una escala continua se informaron las diferencias de medias ponderadas (DMP) (y los intervalos de confianza [IC] del 95%). Se evaluó la heterogeneidad por la inspección visual de las tablas de resultados y con el uso de dos estadísticas de heterogeneidad (prueba de H e I cuadrado) (Higgins 2003)). Debido a la heterogeneidad estadística observada se usó el modelo de efectos aleatorios. También se realizó la correlación de dos variables así como la regresión lineal y análisis de sensibilidad de los subgrupos para investigar las fuentes de heterogeneidad estadística (ver sección de resultados).

Se evaluó el sesgo de publicación con un gráfico en embudo (funnel plot) (Egger 1997)). Los resultados indicaron un posible sesgo de publicación. El gráfico en embudo (funnel plot) para el número de IRA fue asimétrico, con una base amplia inclinada a la izquierda y una distribución más estrecha en la parte superior; el gráfico en embudo (funnel plot) para el porcentaje de IRA fue más simétrico, pero la mayoría de los puntos estaban en el lado izquierdo. Figure 01y Figure 02 son diagramas en embudo (funnel plots) que muestran las diferencias del número de IRA y del porcentaje de IRA.


Figure 01
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Figure 02
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DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

La búsqueda electrónica produjo 759 referencias. No se encontró ningún otro estudio potencialmente elegible como resultado del contacto con los autores o de la búsqueda en los registros de ensayos. De las referencias obtenidas se identificaron 88 estudios como potencialmente elegibles. Se excluyeron 30 estudios: De los estudios identificados, 26 no cumplieron con los criterios de selección (Almeida 1999; Barr 1965; Das 2000; Fontana 1965; Grimm 1999; Herrera-Basto 1998; Kozhukharova 1987; Lauriello 1990; Luchikhin 2000; Ma 1994; Macchi 2005; Makovetskaya 2001; Mueller 1969; Nespoli 1992; Obrosova-Serova 1972; Oggiano 1985; Oldini 1990; Ortega del 2005; Predy 2005; Rosaschino 2004; Rossi 2004; Ruah 2001; Rytel 1974; Scotti 1987; Vascotto 1985; Yale 2004)); dos compararon varios tratamientos con IE sin un grupo placebo; y dos eran informes duplicados de ensayos ya incluidos.

Por lo tanto, se incluyeron 58 ensayos clínicos controlados con placebo con 3819 participantes. Los estudios fueron muy heterogéneos en las intervenciones estudiadas, el número de IRA en los grupos placebo y en la notificación de los resultados.

Población
Los participantes reclutados en los ensayos incluidos eran niños de 6 meses a 18 años de edad. Los criterios de selección de los participantes en los ensayos de equinácea fueron diferentes, porque usaron niños sin un problema de salud significativo y sin antecedentes de IRA recurrente. Los ensayos restantes indicaron antecedentes de IRA recurrente en los criterios de inclusión.
Todos los ensayos se realizaron en el hemisferio norte (boreal) excepto el estudio de Fukuda (Fukuda 1999)). Las estaciones de otoño y de invierno se refirieron a los meses desde septiembre a enero. No se especificó el año del ensayo en la mayoría de los estudios.

Intervenciones
De los 58 estudios incluidos, 38 usaron productos bacterianos, tres estudios usaron extractos herbarios (equinácea y ajo), 11 usaron compuestos sintéticos, cinco usaron extractos tímicos (timomodulin) y un estudio usó interferón sintético. Todos los ensayos utilizaron un control con placebo.

Del total de estudios, 22 tuvieron una duración menor de seis meses, 30 estudios duraron seis meses y sólo seis tuvieron una duración mayor de seis meses. La duración de siete ensayos de D53 fue menor de seis meses y nueve ensayos de D53 tuvieron una duración de seis meses. En todos los ensayos de D53, la descripción de la metodología no estaba clara y se usaron diferentes vías de administración (spray nasal o vía oral). Diez ensayos de OM-85 BV duraron seis meses; dos ensayos tuvieron una duración de más de seis meses.

Medidas de resultado
Sólo 34 de los 58 estudios incluidos informaron la media y la desviación estándar de la incidencia de infecciones respiratorias o proporcionaron datos para calcular estos parámetros, y así poder incluirlos en el metanálisis (Ahrens 1984; Arroyave 1999; Careddu 1994a; Clerici 1988; Cohen 2004; De Loore 1979; Del-Rio-Navarro 2003; Fiocchi 1986; Garabedian 1990; GutiérrezTarango2001; Gómez-Barreto 1998; Hauguenauer 1987; Hüls 1995; Jara-Pérez 2000; Karam-Bechara 1995; Lacomme 1985; Litzman 1999; Maestroni 1984; Motta 1994; Paupe 1986; Pech 1987; Piquett 1986; RB10 1994; RB17 1988; RB21 1988; RB22 1990; RB24 1990; RB25 1990; Saracho-Weber 2001; Schaad 1986; Van Eygen 1976; Van Eygen 1979; Vautel 1993; Zagar 1988)). En estos estudios, las IRA se definieron por la presencia de signos y síntomas respiratorios.

Los 24 estudios restantes informaron diversas variables principales de evaluación: los síntomas, las escalas clínicas o la presencia o ausencia de infecciones respiratorias. Algunos ensayos informaron la frecuencia de IRA como una o más de una infección (Burgio 1994; Careddu 1994b; Fukuda 1999; Paupe 1991; Rutishauser 1998; Taylor 2003); tres o más de tres infecciones (Collet 1993); el número total de IRA; la media del número de casos de IRA (Caramia 1994; Chen 2004; Dils 1979; Fiocchi 1988; Longo 1988; Passali 1994; Pozzi 2004; Riedl-Seifert 1995; Schaad 2002; Sramek 1986); o la disminución del número de casos de IRA (Andrianova 2003; Iuldashev 1988). Otros midieron la gravedad de los síntomas con escalas clínicas no validadas (Fiocchi 1989; Giovannini 2000; Mora 2002; Renzo 2004) o por los días con síntomas (Martin du Pan 1982)).


CALIDAD METODOLÓGICA

La descripción de la metodología no estaba clara en la mayoría de los estudios. Sólo 17,6% (6 de 34) de los estudios informó la asignación al azar y el cegamiento adecuados (participantes y médicos tratantes cegados) (Cohen 2004; Collet 1993; Del-Rio-Navarro 2003; GutiérrezTarango2001; Jara-Perez 2000; Taylor 2003). Con el uso de los criterios de calificación de la calidad (Clarke 2003), la calidad del resto de los ensayos (28 de 34 [82,4%]) fue B; la asignación al azar y seguimiento de los pacientes no estaba claro. Ver en Tabla 01 adicional la descripción de la calidad de los ensayos.

Sólo 17,6% (6 de 34) de los estudios informaron el número de participantes perdidos durante el seguimiento (Cohen 2004; Collet 1993; Del-Rio-Navarro 2003; GutiérrezTarango2001; Jara-Perez 2000; Taylor 2003)). De estos estudios, cinco informaron las pérdidas. Mientras las pérdidas fueron mínimas, 0,5% a 7%, en tres estudios, dos estudios informaron una pérdida de 18% y 24%. No se pudo realizar un análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis) porque no se obtuvieron datos adicionales de los investigadores sobre los resultados de los participantes que se perdieron durante el seguimiento. El número de participantes perdidos durante el seguimiento se explica en detalles adicionales.
En el ensayo de Cohen 2004 160 de 215 participantes del grupo con IE abandonaron (27 abandonaron porque el fármaco tenía un sabor desagradable, 24 debido a incumplimiento que no fue plenamente explicado, cuatro debido a una falta de confianza en el tratamiento); y 168 de 215 del grupo placebo completaron el ensayo (22 abandonaron porque el placebo tenía un sabor desagradable, 21 debido a incumplimiento que no fue plenamente explicado y 1 abandonó debido a falta de confianza en el tratamiento). En total, hubo 24% de pérdidas durante el seguimiento.
En el ensayo de Del-Rio-Navarro 2003 20 de los 25 participantes del grupo con IE completaron el ensayo. Cinco niños se perdieron durante el seguimiento. De los 24 participantes del grupo placebo, 20 completaron el ensayo. Dos niños se perdieron durante el seguimiento (los padres de un participante retiraron el consentimiento para que su niño continuara en el ensayo y uno lo abandonó porque el fármaco del ensayo le causaba diarrea al niño). En total, hubo 18% de pérdidas durante el seguimiento.
En el ensayo de Collet 1993 199 de los 210 participantes del grupo con IE y 196 de los 213 del grupo placebo completaron el ensayo. En ambos grupos, las 28 pérdidas durante el seguimiento estaban relacionadas con la mudanza de los padres a un lugar diferente, o las madres dejaron de trabajar y no llevaron a sus niños a los centros de atención diurna donde se realizaban los ensayos. En total, hubo 7% de pérdidas durante el seguimiento.
En el ensayo de Taylor 2003 242 de los 263 participantes del grupo con IE completaron el ensayo (seis se retiraron antes del primer episodio de IRA, cinco cambiaron sus ideas acerca de la participación, uno nunca recibió el fármaco en estudio, cinco se retiraron durante el primer episodio de IRA, tres rehusaron el fármaco en estudio, uno estaba preocupado por el efecto sobre su sistema inmunológico, para uno el protocolo era demasiado complicado, seis libros de registro nunca fueron recibidos, cuatro se perdieron durante el seguimiento); 244 de 261 participantes del grupo placebo completaron el ensayo (tres se retiraron antes del primer episodio de IRA, dos cambiaron de idea acerca de su participación, uno fue excluido por tomar otro fármaco, uno se retiró durante el primer episodio de IRA, nueve libros de registro nunca fueron recibidos y cuatro se perdieron durante el seguimiento). En total, hubo 7% de pérdidas durante el seguimiento.
En el ensayo de Jara-Pérez 2000 99 de los 100 participantes del grupo con IE completaron el ensayo. Se perdió el informe de casos de un niño. En el grupo placebo, el 100% (100 de 100) completó el ensayo. En total, hubo 0,5% de pérdidas durante el seguimiento.
En el ensayo de GutiérrezTarango 2001 se informaron los resultados de todos los niños incluidos. Todos los participantes completaron el ensayo.

El evaluador del resultado estaba cegado a la asignación del tratamiento en 8,8% (3 de 34) de los estudios (Cohen 2004; Collet 1993; Taylor 2003). Sólo 14,7% (5 de 34) de los estudios (Cohen 2004; Collet 1993; Del-Rio-Navarro 2003; GutiérrezTarango2001; Taylor 2003) fueron considerados de calidad A (Clarke 2003)). Los estudios restantes fueron de mala calidad.


RESULTADOS

Efecto de los IE en las IRA
De los 58 estudios incluidos, sólo 34 proporcionaron datos en forma adecuada para su inclusión en el metanálisis de este resultado. Los 34 ensayos compararon IE con un placebo.

De 34 estudios, 23 mostraron una reducción de las IRA, como frecuencia total y como disminución del porcentaje (se consideró la media del número de IRA en el grupo placebo como 100%). En el metanálisis el uso de IE mostró una disminución del número total de IRA (DMP -1,27; IC del 95%: -1,58 a -0,97), así como un cambio del porcentaje de la tasa de IRA (DMP -39,68%; IC del 95%: -47,27% a -32,09%). El número total de IRA mostró una alta heterogeneidad (I2 = 94,3%, ji2 = 579,87; P < 0,01); el uso del cambio del porcentaje de la tasa de IRA redujo la heterogeneidad, pero permaneció muy alta (I2 = 82,2%, ji2 = 185,76; P < 0,01). Por consiguiente, se decidió usar el modelo de efectos aleatorios con DMP para calcular el efecto global de los immunoestimulantes.

Se investigó la heterogeneidad con el uso de la correlación de dos variables así como por la regresión lineal. Las variables consideradas fueron: el número total de niños del estudio, la duración del ensayo, la media del número de IRA en el grupo control versus la diferencia de medias del número de IRA y la diferencia de medias del porcentaje de IRA. La fuente principal de heterogeneidad fue la media del número de IRA en el grupo control, con el uso de la diferencia de medias del número de IRA (correlación con modelo de regresión lineal - 0,672; p < 0,001). Con el uso de la diferencia de medias del porcentaje de IRA, la fuente de heterogeneidad se relacionó con la diferencia de medias del número de IRA y la media del número de IRA en el grupo control (correlación con modelo de regresión lineal 0,834; p < 0,001). La edad de los participantes en cada ensayo puede ser otra fuente importante de variación del número de IRA, ya que los niños más pequeños pueden presentar más IRA. No obstante, la edad en cada ensayo fue diversa, se incluyeron niños preescolares, niños en edad escolar y adolescentes. Esta diversidad dificultó la exploración de esta posible fuente de variación. En general, la reducción neta del número de IRA dependió de la tasa anterior de IRA.

Otra posible fuente de heterogeneidad fue el tipo de IE. Se decidió investigar esta fuente de heterogeneidad con los siguientes subanálisis.
1) Incluir datos de estudios con IE bacterianos (y excluir el ensayo de Saracho-Weber 2001 porque fue el único ensayo con más IRA en el grupo con IE que en el grupo placebo). El número de ensayos fue 23; el número total de participantes fue 1971, el número de participantes con IE fue 993 y el número de participantes con placebo fue 978. La disminución del número total de IRA fue DMP -1,47 (IC del 95%: -1,92 a -1,01); la disminución del número de IRA como porcentaje fue DMP -42,93 (IC del 95%: -50,53 a -35,32).
2) Sólo datos de estudios con IE bacterianos (excluido (Saracho-Weber 2001) con un total de al menos 40 participantes. El número de ensayos fue 18; el número total de participantes fue 1826, el número de participantes con IE fue 921 y el número de participantes con placebo fue 905. La disminución del número total de IRA fue DMP -1,49 (IC del 95%: -2,02 a -0,97) y la disminución del número de IRA como porcentaje fue DMP -40,22 (IC del 95%: -48,78 a -31,67).
3) Sólo estudios con IE bacteriano en los que el número total de participantes fue mayor de 40 (incluidos D53 y OM-85 BV); el número de ensayos fue 15; el número total de participantes fue 1628, el número de participantes con IE fue 823 y el número de participantes con placebo fue 805. La disminución del número total de IRA fue DMP -1,24 (IC del 95%: -1,66 a -0,83) y la disminución del número de IRA como porcentaje fue DMP -38,06 (IC del 95%: -46,14 a -29,99).
No se realizó el análisis de subgrupos con los ensayos de buena calidad porque sólo dos de cinco ensayos proporcionaron los datos como medias y DE (Del-Rio-Navarro 2003; GutiérrezTarango2001)).

La selección de los estudios con IE bacteriano redujo la heterogeneidad del resultado de diferencia del porcentaje, de muy alto (I2 > 75) a moderado (I2 < 75) (Higgins 2003). Sin embargo, las diferencias del porcentaje y los IC del 95% del número total de IRA fueron similares al análisis general en todos los subanálisis. La disminución de I2 cuando sólo se analizaron los IE bacterianos confirmó que las diferentes clases de IE fueron otra fuente importante de heterogeneidad.

Efectos adversos
Los datos sobre los eventos adversos cutáneos y gastrointestinales (náuseas, vómitos, malestar y diarrea) fueron proporcionados por 20 estudios, en una forma apropiada para la inclusión en el metanálisis. No se mostraron diferencias estadísticamente significativas en estos eventos adversos al comparar los IE con un placebo. En la sección de resultados de la tabla "Características de los estudios incluidos", se presenta un resumen de los datos sobre seguridad informados en cada ensayo. En 22 estudios los autores no informaron la presencia o ausencia de eventos adversos (Andrianova 2003; Bánovein 1992; Clerici 1988; Fiocchi 1986; Fiocchi 1988; Garabedian 1990; Giovannini 2000; Hauguenauer 1987; Iuldashev 1988; Longo 1988; Maestroni 1984; Martin du Pan 1982; Piquett 1986; Prusek 1987; RB10 1994; RB17 1988; RB21 1988; RB22 1990; RB24 1990; RB25 1990; Saracho-Weber 2001; Sramek 1986). En siete estudios, los autores informaron que no observaron eventos adversos (Chen 2004; De Loore 1979; Dils 1979; Karam-Bechara 1995; Renzo 2004; Van Eygen 1976; Zagar 1988). En cuatro estudios no se observaron eventos adversos en el grupo con inmunoestimulante (Burgio 1994; Fiocchi 1989; Lacomme 1985; Schaad 1986). Cinco estudios informaron un solo caso de eventos adversos en el grupo con IE (Fukuda 1999; Gómez-Barreto 1998; Paupe 1986; Paupe 1991; Van Eygen 1979). En dos estudios no se informó ningún evento adverso relacionado con la administración de los fármacos del ensayo (Arroyave 1999; Jara-Pérez 2000)).


DISCUSIÓN

Esta revisión mostró que los IE disminuyen un promedio de 40% la incidencia de IRA (a partir de 34 ensayos con un total de 3788 participantes). Sin embargo, debido a la calidad deficiente de los ensayos incluidos este resultado puede ser una sobrestimación del efecto real de los IE. La mayoría de los ensayos informaron una incidencia baja de eventos adversos o ninguno. Los eventos adversos más frecuentes fueron trastornos gastrointestinales como náuseas, vómitos, malestar y diarrea, y en la piel como erupción cutánea, urticaria y prurito.

Los posibles efectos beneficiosos de los immunoestimulantes en la prevención de las IRA, el cáncer, las infecciones por VIH/SIDA, la tuberculosis, etc., son investigados atentamente por muchos médicos e investigadores médicos. Una de las indicaciones principales de los IE registrados es la prevención de IRA en los niños, porque son más susceptibles a las IRA. El uso de los IE es frecuente en algunos países de Europa y en el continente americano, como resultado de la necesidad de reducir la incidencia de IRA en los niños.

Aunque el uso de los IE es actualmente polémico y es visto con escepticismo por muchos médicos, los resultados de varios ensayos clínicos realizados apoyan su uso como tratamiento auxiliar y para la prevención de las IRA. No se conocen del todo su mecanismo de acción y sus posibles beneficios y riesgos. El objetivo de esta revisión fue sintetizar todas las pruebas actualmente disponibles provenientes de ensayos sobre este tema, para permitir una evaluación más consistente, no sesgada, de la eficacia y la seguridad de los IE para prevenir las IRA en los niños.

Después de examinar todos los estudios con IE disponibles sobre la prevención de IRA en niños, los autores se identifican con el escepticismo de muchos médicos. Esta revisión tiene varias limitaciones debidas a la calidad y notificación de los ensayos en este tema, la heterogeneidad de los ensayos incluidos y la posibilidad de sesgo de publicación. Pocos documentos cumplieron con los estándares de la calidad metodológica y la notificación de los ensayos clínicos; la mayoría tenía desviaciones importantes de los mismos. Además, la ausencia de detalles en muchas de las publicaciones de los ensayos limitó la calidad de esta revisión.

Los problemas más frecuentes de los ensayos incluidos consistieron en que:
- no notificaron datos suficientes sobre las IRA para reproducir las pruebas estadísticas paramétricas y no paramétricas o realizar el metanálisis;
- no establecieron la incidencia habitual de las IRA en la población local y el número de infecciones en los niños susceptibles, por consiguiente, los cambios de las variables principales de evaluación no fueron adecuadamente establecidas;
- no identificaron las posibles causas de IRA recurrentes;
- no trataron de aislar o identificar el agente patógeno causal;
- no calcularon el tamaño de la muestra requerido;
- usaron muestras de pequeño tamaño;
- no incluyeron una definición clínica de las IRA y otras variables principales de evaluación o usaron escalas no validadas;
- pruebas estadísticas mal empleadas, especialmente el uso de la prueba t de Student para los datos en los que se sospecha no siguen una distribución normal (DE > media/2 o media - DE < 0);
- eventos adversos escasamente o no informados;
- no se informó el poder de las pruebas estadísticas en los ensayos sin diferencia significativa;
- se informó o explicó el diagrama de flujo y la deserción de los participantes y los métodos estadísticos no consideraron los datos de los participantes perdidos (datos censurados);
- los artículos se publicaron en revistas de bajo impacto;
- incluyeron grupos heterogéneos de niños que comprendían neonatos, niños pequeños, niños y niñas en edad escolar y adolescentes sin considerar la incidencia de IRA en cada grupo;
- no controlaron o informaron los factores de confusión (es decir, grupos etarios, asma o alergia concomitante, número de hermanos, fumadores en la casa, peso al nacer, estaciones durante el estudio, tiempo y momento de la asistencia al centro de atención diurna o escuela).

Todos los ensayos se realizaron en poblaciones de niños altamente susceptibles (prevención secundaria) excepto Collet (Collet 1993) y Jara-Pérez (Jara-Pérez 2000), que estudiaron niños sobreexpuestos a IRA porque asistían a guarderías y a un orfanato, respectivamente y Martin du Pan (Martin du Pan 1982) que incluyó un subgrupo de las guarderías. Por contraste, los ensayos de equinácea se realizaron en poblaciones sin antecedentes de IRA recurrentes (Cohen 2004; Taylor 2003)).

La ausencia de significación de los resultados de algunos ensayos puede imputarse al tamaño pequeño de la muestra, la duración de la intervención, la estación en que se realizó la intervención, los criterios amplios de selección de los participantes (principalmente la diversidad de grupos etarios) y la incidencia baja de IRA en la población estudiada (causado por una sobrenotificación de las IRA anteriores o una disminución de la incidencia porque los niños eran mayores).

Los extractos tímicos han sido retirados de la venta en varios países debido a su posible contaminación anterior y el riesgo consiguiente de encefalopatía espongiforme bovina (WHO 2005). El uso del levamisol está restringido por el riesgo de agranulocitosis (Symoens 1978)).

El efecto general de los IE fue una disminución del número total de IRA (DMP -1,27; IC del 95%: -1,58 a -0,97), pero el tamaño individual del efecto en cada ensayo dependió del número de IRA en el grupo control. El tamaño del efecto puede parecer pequeño pero al expresar la disminución de las IRA como porcentaje se registra un aumento del mismo, cercano al 40% (DMP -39,68%; IC del 95%: -47,27 a -32,09). Los resultados indican que la disminución de la incidencia de IRA es una posibilidad real, pero como el efecto neto depende de la tasa inicial de IRA, el efecto sólo será notorio cuando el número de infecciones a reducir sea mayor que la incidencia habitual en cada grupo etario. Por consiguiente, el uso de IE para la prevención de las IRA debe estar limitado a los niños con alta susceptibilidad comprobada a las IRA o los niños sobreexpuestos a IRA porque asisten a guarderías, orfanatos, jardines de infancia o escuelas primarias.

Los subanálisis de los estudios con las bases de datos disponibles (Del-Rio-Navarro 2003; GutiérrezTarango2001; Jara-Pérez 2000) han mostrado que los IE no son muy efectivos para la prevención de una IRA, aunque sí previenen las infecciones recurrentes (o sea, segunda o tercera). Esta puede ser la razón por la cual los ensayos con equinácea no muestran protección para la primera infección, pero tuvieron algún efecto sobre la segunda infección. Además, los participantes no tenían antecedentes de mayor incidencia de IRA. En un reanálisis de un estudio (Taylor 2003) se halló que 69,2% de los niños tratados con placebo tuvieron una segunda IRA, mientras que sólo 55,8% de los niños con equinácea tuvieron una segunda infección (P = 0,01). Sin embargo, este efecto no pudo explorarse en esta revisión.

En todos los metanálisis es importante considerar la presencia y el posible efecto del sesgo de publicación, es decir, la publicación selectiva de los ensayos con resultados positivos. El gráfico en embudo (funnel plot) demostró considerable asimetría, lo que indica posible sesgo de publicación. Otros tipos de sesgo que pueden afectar al gráfico de embudo (funnel plot) son el sesgo de idioma (publicación en idiomas diferentes de inglés y publicación en revistas no indizadas, pequeñas, locales), el diseño metodológico deficiente, el análisis inadecuado y la presentación inadecuada de los resultados. En sólo un estudio (Saracho-Weber 2001) el grupo tratado tuvo un aumento de las IRA y por consiguiente una diferencia positiva.

La alta heterogeneidad limita la validez externa de los análisis de todos los estudios. Sin embargo, cuando se seleccionaron sólo los estudios con IE bacteriano (en particular los de D53 y de OM-85 BV) y se usó el porcentaje de IRA, la heterogeneidad puede considerarse como aceptable. Es importante observar que el tamaño de los efectos es similar en los diferentes subanálisis, lo que apoya la validez externa de las conclusiones.

Sobre la base de la asimetría mostrada en el gráfico en embudo (funnel plot), la heterogeneidad de los ensayos y la mala calidad de muchos ensayos incluidos, la posibilidad del sesgo (que produce una sobrestimación de los efectos reales de los IE en las IRA) debe considerarse alta. Por consiguiente, deben interpretarse con cuidado las posibles ventajas mostradas en esta revisión. Sin embargo, los resultados de esta revisión proporcionan una referencia al efecto probable de los IE en la prevención de las IRA en los niños e indican la necesidad de realizar ensayos clínicos adicionales.

Los ensayos futuros sobre los IE deben seguir las normas establecidas (Collet 1992; Moher 2001; Valleron 1992), estimar el tamaño de la muestra según la incidencia real de las IRA y controlar los factores de confusión. Debe usarse el análisis multivariable cuando se identifican factores de confusión. Los informes de tales ensayos deben incluir suficientes datos para repetir las pruebas estadísticas no paramétricas (por ejemplo, la frecuencia de IRA al final del estudio) e incluir el análisis estadístico de los datos censurados (Mahe 1999)). Es aconsejable registrar todos los protocolos y ensayos en curso para obtener todos los resultados posibles. Es necesario realizar ensayos sobre otitis e IRA de las vías inferiores con un gran número de niños altamente susceptibles.

De acuerdo con la presente revisión puede ser posible prevenir las IRA con los IE. Es necesario realizar análisis de subgrupos para identificar el IE más efectivo y los grupos de pacientes que reciben los mayores beneficios del tratamiento. Es deseable realizar ensayos clínicos más amplios patrocinados por las autoridades sanitarias para establecer los efectos reales de los IE y el efecto de las preparaciones individuales de IE.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

Esta revisión indica que el uso de IE puede reducir la incidencia de IRA aproximadamente en un 40%. Sin embargo, debido a la heterogeneidad, la calidad deficiente de los ensayos incluidos y la posibilidad de sesgo de publicación, se sugiere interpretar con cuidado las posibles ventajas de los IE. El análisis de subgrupos de los IE bacterianos redujo la heterogeneidad a niveles moderados y mostró una reducción similar de las IRA. El perfil de seguridad de los IE para reducir la incidencia de IRA parece ser bueno.

Implicaciones para la investigación

Es necesario realizar ensayos adicionales de alta calidad para confirmar el efecto real de los IE y de las preparaciones individuales de los IE para la prevención de las IRA. Se anima a las autoridades sanitarias nacionales a que realicen estudios amplios, multicéntricos, doble ciegos, controlados con placebo para establecer los beneficios precisos y los riesgos de usar los IE para prevenir las IRA. Es necesario realizar más estudios sobre el número y la frecuencia de las IRA y la base fisiológica e inmunológica de las IRA recurrentes.


AGRADECIMIENTOS

Damos las gracias a Arturo Berber por su contribución al protocolo. Los autores también desean agradecer a las siguientes personas por realizar comentarios sobre la versión preliminar de la revisión: Chanpen Choprapawon, Ville Peltola, Richard Shoemaker and Ludovic Reveiz.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

El Dr. Arturo Berber fue el gerente médico de OM-85 BV (Bronco-Vaxom) en México para BASF Pharma Mexico (Química Knoll de México) desde 1995 a 2001. Fue también el autor de contacto del protocolo inicial hasta que gentilmente renunciara debido a un potencial conflicto de intereses.

Dr Blanca Del Rio-Navarro y Dr Sienra-Monge participaron en el siguiente ensayo con IE: Del-Rio-Navarro BE, Luis Sienra-Monge JJ, Berber A, Torres-Alcantara S, Avila-Castanon L, Gomez-Barreto D. Uso de OM-85 BV en los niños que sufren infecciones de las vías respiratorias recurrentes y concentraciones subnormales de subclases de IgG. Alergología e Inmunopatología (Madrid). 2003 ene-feb;31(1):7-13.

Dr Blanca Del Rio-Navarro participó en los siguientes ensayos: Field J, Gomez-Barreto D, Del-Rio-Navarro BE, Berber A. Use of OM-85 BV in primary prevention of acute respiratory tract infections in children in orphanages (El uso de OM-85 BV en la prevención primaria de las infecciones de las vías respiratorias agudas en niños en orfanatos) Current Therapeutics Research, Clinical and Experimental. 1998 59:6 (407-418); Berber AC, Del-Rio-Navarro BE. Use of Broncho-Vaxom in private practice: phase IV trial in 587 children (Uso de Bronco-Vaxom en la práctica privada: ensayo fase IV en 587 niños). Clinical Therapeutics 1996 Nov-Dic;18(6):1068-79.


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyAhrens 1984 
MethodsDouble-blind, placebo-controlled multicenter trial 
ParticipantsPediatric patients (1 to 19 years) suffering from chronic obstructive disease of respiratory tract, or those who received treatment for at least one ARTI during the fall and winter seasons in the last year. 87 patients received OM-85 BV and 77 placebo 
InterventionsPatients received either one capsule of 3.5 mg of OM-85 BV or placebo a day by 10 days per month during 3 months
Patients were followed for another 3 months for a total study period of 6 months 
OutcomesDuring the study 83 patients with OM-85 BV had 3.75 ± 3.42 (mean ± SD) ARTIs and 72 patients with placebo had 5.04 ± 4.04 ARTIs
Two patients in the OM-85 BV had adverse events, one presented abdominal pain and diarrhea and the other gastrointestinal distress. Six placebo patients had adverse events with two cases of folliculitis 
NotesIt is not stated that the trial is randomized
Selection criteria of the patients allows the inclusion of non-susceptible patients
The reason for excluding patients from the analysis are given
The trial was conducted in Germany
The trial took place over the four seasons of the year 
Allocation concealmentC ? Inadequate 
StudyAndrianova 2003 
MethodsDouble-blind, placebo-controlled trial 
ParticipantsSubjects from 6 to 11 years attending school 
InterventionsIn the first part of the study 172 students received Allicor (300 mg of garlic extract) and 468 students received placebo once a day for five months
In the second part of the study, 42 students had Allicor, 41 students had placebo and 73 students had dibazol for five months 
OutcomesIn the first part of the study Allicor diminished the rate of ARTIs from 28.5% to 9.5%. During this phase there was a case of atopy
In the second phase of the study Allicor subjects had 1.7 less infections than those in the placebo group and 2.4 less infections than those in the dibazol group 
NotesIt is not stated that the trial is randomized
Selection criteria of the patients allows the inclusion of non-susceptible patients
The trial was conducted in Russia 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyArroyave 1999 
MethodsDouble-blind, placebo-controlled trial 
ParticipantsChildren from 1 to 6 years with history of more than 6 ARTIs during the last year 
InterventionsOne capsule with 1 mg of Klebsiella products (RU41740) or placebo once a day for 8 days per month for 3 months, plus a follow up for 15 months 
OutcomesDuring 12 months of the trial 42 RU41740 patients had 2.8 ± 1.3 (mean ± SD) ARTIs and 44 placebo patients had 8.4 ± 1.9 ARTIs
No adverse events related to the trial medications were reported 
NotesIt is not stated that the trial was randomized
Flow of patient numbers and drop-outs were not clear
SD was obtained from the reported variance
This is the greatest reduction in the treatment group regarding the placebo group
The trial was conducted in Mexico
The trial was run over the four seasons of the year 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyBurgio 1994 
MethodsRandomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial 
ParticipantsChildren from 2 to 13 years with history of recurrent ARTIs. 101 patients were randomized 
InterventionsPidotimod 400 mg or placebo by mouth once a day by 60 days plus a follow up of 60 days 
OutcomesAfter the treatment, during the follow up, 18% of 50 patients treated with pidotimod suffered respiratory symptoms and this happened in 62.5% of 40 placebo patients
There was no adverse events in the pidotimod group while two adverse events were reported in the placebo group 
NotesFlow of patient numbers and drop-outs are given. The most of pidotimod papers were published in a single supplement issue of a German magazine
The trial was conducted in Italy
There was no data about the seasons during the trial 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyCaramia 1994 
MethodsRandomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial 
ParticipantsPatients from 2 to 8 years with history of 6 ARTIs in the 6 months before the trial with at least 3 antibiotic courses with current hospitalization
because of relapse of ARTI (active infection) and deficit of at least one parameter of immune system
120 children were randomized 
InterventionsPidotimod 400 mg or placebo twice a day for 15 days; followed by pidotimod 400 mg or placebo once a day by 60 days plus a follow up period of 3 months 
OutcomesDuring the follow up 60 pidotimod patients had 40 relapses and 60 placebo patients had 149 relapses
5 Pidotimod patients and 7 placebo patients suffered from adverse events, mainly gastrointestinal complaints 
NotesDrop-outs were not reported. Only total numbers of relapses were reported. Most of pidotimod papers were published in a single supplement issue of a German magazine
The trial was conducted in Italy
There were no data about the seasons during the trial 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyCareddu 1994a 
MethodsRandomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial 
ParticipantsPatients from 3 to 14 years who had suffered more than 6 ARTI in the fall-winter period before the trial, with at least 3 courses of antibiotics 
InterventionsPidotimod 400 mg daily or placebo for 60 days and a follow up period of 90 days for a total study period of 150 days 
Outcomes329 pidotimod patients had 0.75 ± 0.99 (mean ± SD) ARTIs during the trial period, and
342 placebo patients had 1.03 ± 1.0 ARTIs
There were 22 adverse events in the pidotimod group and 15 in the placebo group, mainly gastrointestinal complaints 
NotesNumber of screened patients and analyzed patients are given but there is no report of drop-outs during the trial. The mean number of ARTIs in placebo group is rather low. Most of the Pidotimod papers were published in a single supplement issue of a German magazine
The trial was conducted in Italy
There is no data about the seasons during the trial 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyCareddu 1994b 
MethodsRandomized, double-blind, placebo-controlled trial 
ParticipantsChildren with mean age of 4.8 years with history of recurrent ARTI in the fall-winter period before the trial. 50 patients were randomized 
InterventionsPidotimod 400 mg or placebo per os twice a day by 20 days and an additional follow up period of 60 days 
OutcomesAfter the treatment during the follow up 100 % of 25 pidotimod patients were without infection, while 4.35% of 24 placebo patients were without infection.
Only three patients in the pidotimod group presented skin rash 
NotesThe reason for one drop-out is given. The most of pidotimod papers were published in a single supplement issue of a German magazine
The trial was conducted in Italy
There is no data about the seasons during the trial 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyChen 2004 
MethodsRandomized, double-blind, placebo-controlled trial 
ParticipantsChildren from 2 to 12 years 
Interventions43 children had sublingual Lantigen B (bacterial antigen suspension) and there were 43 placebo patients in periods of four and two weeks with an interval of 2 weeks. They were followed up by six months 
OutcomesChildren with Lantigen B had 3 (1 to 5) (mean and interval) ARTIs and children with placebo had 4 (1 to 10) ARTIs
Six patients in the Lantigen B group and 6 in the control group were lost to follow up
No adverse events were observed 
NotesThe study was conducted in China. No information on the seasons during the trial was provided 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyClerici 1988 
MethodsDouble-blind, placebo-controlled trial 
ParticipantsChildren aged 4.7 ± 1.1 years (mean ± SD) with history of 6 ARTIs in the last year 
InterventionsA vial (liquid form) with thymomodulin 60 mg or placebo twice a day by 3 months. There was not additional follow up 
OutcomesDuring the trial 20 thymomodulin patients had 2.55 ± 0.6 (mean ± SD) ARTIs and 20 placebo patients had 4.60 ± 0.6 ARTIs
The adverse events were not reported 
NotesFlow diagram of patients and drop-outs is not given. It is not stated that the trial is randomized
The trial was conducted in Italy in autumn-winter seasons 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyCohen 2004 
MethodsRandomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial 
ParticipantsChildren from 1 to 5 years, without clinical alterations 
InterventionsPatients received Chizukit (preparation of Echinacea purpurea, propolis and vitamin C) or placebo for 12 weeks. Children from 1 to 3 years had 5 ml twice a day and those from 4 to 5 years had 7.5 ml twice a day. During ARTIs patients had the respective dosage four times a day 
Outcomes160 Chizukit patients had 0.9 ± 1.1 (mean ± SD) ARTIs and 168 placebo patients had 1.8 ±1.3 ARTIs. Nine patients in the verum group and 7 in the placebo group had adverse events, all gastrointestinal and palatability symptoms 
NotesA flow diagram of the patients was provided. Trial was conducted in winter in Israel 
Allocation concealmentA ? Adequate 
StudyCollet 1993 
MethodsRandomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial 
ParticipantsChildren attending daycare centers older than 6 months
423 Children were randomized 
InterventionsPatients received either one capsule of 3.5 mg of OM-85 BV or placebo a day by 10 days per month during 3 months. Patients were followed up after 4.5 months for a total study period of 7.5 months 
Outcomes26.7% of 210 patients with OM-85 BV and 33.8% of 213 with placebo had more than 4 infections in the 7.5 month period
OM-85 BV patients had 17 adverse events the most frequent were eczema (n = 3) and adenoidectomy (n = 2); placebo patients had 19 adverse event the most frequent were tympanocentesis (n = 3) and adenoidectomy (n = 2) 
NotesFlow diagram and drop-outs are given. Sub analysis for different age groups and for the treatment period are given
The trial was conducted in France during boreal autumn-winter seasons 
Allocation concealmentA ? Adequate 
StudyDe Loore 1979 
MethodsDouble-blind, placebo-controlled trial 
ParticipantsChildren suffering from chronic or recurrent upper ARTIs with history of 4 ARTIs the last winter 
InterventionsPatients had levamisole tablets (50 mg) or placebo tablets
Dosage: patients under 15 kg had half a tablet; patients from 15 to 30 kg had a tablet; patients over 30 kg had two tablets. Patients were given a weekly dose for 4 months 
OutcomesAfter four months, 15 levamisole patients had 1.3 ± 1.2 (mean ± SD) ARTIs; 17 placebo patients had 2.3 ± 1.7. Authors reported that no adverse event ocurred 
NotesA levamisole drop-out is explained. The trial was conducted in Belgium during autumn and winter 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyDel-Rio-Navarro 2003 
MethodsRandomized, double-blind, placebo-controlled trial 
ParticipantsPatients from 3 to 6 years with at least 3 ARTIs during the previous six months. 54 children were randomized 
InterventionsPatients received either one capsule of 3.5 mg of OM-85 BV or placebo a day by 10 days per month during 3 months
Patients were followed up for 3 months for a total study period of 6 months 
OutcomesAfter six months patients in the OM-85 group (n = 20) had 2.8 ± 1.4 (mean ± SD) ARTIs, while patients in the placebo group (n = 20) had 5.2 ± 1.5 ARTIs. Eight patients in the OM-85 BV group had 10 adverse events; only three gastrointestinal events were related to drug administration. Nine patients with placebo had 10 adverse events; four were related to the administration of placebo 
NotesFlow of patient numbers and drop-outs are given. The trial was conducted in Mexico
The trial was conducted over the four seasons. Changes in the levels of IgG subclasses were investigated; only the OM-85 BV group presented significant reduction in the IgG4 levels 
Allocation concealmentA ? Adequate 
StudyDils 1979 
MethodsDouble-blind, placebo-controlled trial 
ParticipantsChildren from 2.5 to 17 years suffering chronic or recurrent RTIs with at least 4 infections from October to February in the last year 
InterventionsPatients had levamisole tablets (50 mg) or placebo tablets
Dosage: patients under 15 kg had half a tablet; patients from 15 to 30 kg had one tablet; patients over 30 kg had two tablets. Patients had one dose one day per week after supper 
OutcomesAfter 4 months, 45 children in levamisole group had 44 episodes of infection while 41 children in placebo group had 79 ARTIs
Author claimed that no side effects were reported 
NotesNo flow diagram nor drop-outs are provided
There are not data on the dispersion of ARTIs
The study was conducted in Belgium during autumn and winter 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyFiocchi 1986 
MethodsDouble-blind, placebo-controlled clinical trial 
ParticipantsPatients from 4 to 14 years with more than 6 ARTIs in the last fall-winter period with at least 3 antibiotic courses. 16 patients were included 
InterventionsThymomodulin 3 mg/kg/day or placebo by 3 months. There was no additional follow up 
OutcomesDuring the 3 month period, 8 thymomodulin patients had 0.53 ± 0.11 (mean ± SD) ARTIs, and 8 placebo patients had 0.82 ± 0.12 ARTIs
The adverse events were not reported 
NotesThe sample size is clearly insufficient
The number of ARTIs in the placebo group was rather low
It is not stated that the trial is randomized
The trial was conducted in Italy during boreal autumn-winter seasons 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyFiocchi 1988 
MethodsRandomized double-blind, placebo-controlled clinical trial 
ParticipantsPatients from 3 to 12 years with a clinical score more than 30 in a clinical scale for ARTIs 
InterventionsPatients received ribosomal extract spray (D53) or placebo, one puff in the nose and one in pharynx three times a day by two weeks; this schedule was repeated another two times with intervals of one week between the puff administrations. Additionally patients had one subcutaneous injection in the weeks 2, 5 and 8
Patients were followed up for six months 
OutcomesAfter six months 30 patients in the D53 group had 36 upper ARTIs and 45 lower ARTIs, while 30 patients in the placebo group had 43 upper ARTIs and 51 lower ARTIs
Adverse events were not reported 
NotesFlow of patients is not reported. The number of lower ARTIs is extremely high. Trial was conducted in Italy during autumn-winter seasons
It was not possible to identify this study in the Belleanti review 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyFiocchi 1989 
MethodsRandomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial 
ParticipantsChildren from 2 to 15 years suffering recurrent ARTIs defined as 30 points in a clinical scale and more than 5 ARTIs in the last 6 months
120 patients were included 
InterventionsPlacebo or ribosomal extract spray (D53); one puff in each nostril plus one puff in the oropharyngeal cavity three times a day according to the following schedule; 2 weeks treatment, 1 week washout and 1 week treatment in the first month; 2 week treatment and 2 week washout in the second, third and fourth months. Total duration of the study was 4 months 
OutcomesMonthly clinical score by month 4 was 4.2 ± 2.6 in 60 D53 patients and 8.0 ± 4.3 in 58 placebo patients. One child in the placebo group had a headache and was withdrawn 
NotesTwo drop-outs in the placebo group are explained
The main outcome is a non-validated clinical score
The trial was conducted during boreal winter-spring seasons in Italy
It was not possible to identify this study in the Belleanti review 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyFukuda 1999 
MethodsDouble-blind, placebo-controlled clinical trial 
ParticipantsPatients from 8 months to seven years with recurrent acute otitis and repetitive tonsillitis. At baseline, there were 18 patients in the thymomodulin group and 17 in the placebo group 
InterventionsThymomodulin 4 mg/kg/day divided in two doses a day for three months or the corresponding placebo 
Outcomes55.5% of children on thymomodulin group (n = 9) and only 20% of children on placebo (n = 10) group were free from infections after the end of medication.
One patient in the thymomodulin group had nausea and vomiting 
NotesThe sample size is clearly insufficient
It is not stated that the trial is randomized
The trial was conducted in Brazil
There is no indication of the season during the trial 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyGarabedian 1990 
MethodsDouble-blind placebo-controlled multicenter clinical trial 
ParticipantsPatients with a mean age of 3.8 years 
InterventionsPatients had D53 or placebo 
OutcomesIn a period of three months 75 D53 patients had 0.73 ± 0.1 (mean ± SE) ARTIs and 69 placebo patients had 1.5 ± 0.2 ARTIs 
NotesThe trial was conducted in France
Data were obtained from Boyle 2000 and Bellanti 2003 (trial RB13) 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyGiovannini 2000 
MethodsRandomized double-blind, placebo-controlled clinical trial 
ParticipantsChildren from 3 to 14 years with recurrent ARTI symptoms in the last 2 years who had also suffered from at least 5 ARTIs requiring medical care in the last winter. 114 children were included 
InterventionsPatients had a tablets of 0.525 mg of ribosomal extracts (D53) or placebo daily by 4 days per week for the first 3 weeks and then one tablet 4 consecutive days per month for the following 5 months 
Outcomes45 in D53 group and 42 in placebo group finished the trial. A clinical score for upper ARTIs was 0.46 in the D53 group and 0.76 in the placebo group 
NotesDrop-outs are explained, but adverse event description is not clear. Primary endpoint is a non-validated clinical score. There are no data on the dispersion of the variable. Trial was conducted on autumn, winter and spring in Italy 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyGutiérrezTarango2001 
MethodsRandomized, double-blind, placebo-controlled trial 
ParticipantsPatients from 1 to 12 years with at least 3 ARTIs during the previous six months. 54 children were randomized 
InterventionsAt the beginning patients received either one capsule of 3.5 mg of OM-85 BV or placebo a day by 10 days per month during 3 months. The treatment was repeated six months after the beginning.
Patients were followed for a total study period of 12 months 
OutcomesDuring the trial the OM-85 BV group (n = 26) had 5.04 ± 1.99 (mean ± SD) ARTIs while the placebo group (n = 28) had 8.0 ± 2.55
Four OM-85 BV patients had 5 adverse events and six placebo patients had six adverse events 
NotesFlow of patient numbers and drop-outs are given
The trial was conducted in Mexico
The trial was conducted during the four seasons 
Allocation concealmentA ? Adequate 
StudyGómez-Barreto 1998 
MethodsRandomized, double-blind, placebo-controlled trial 
ParticipantsPatients from 1.5 to 9 years suffering subacute sinusitis (lasting more than 60 days and less than 90 days)
26 patients with OM-85 BV and 30 with placebo were included 
InterventionsPatients received either one capsule of 3.5 mg of OM-85 BV or placebo a day by 10 days per month during 3 months
Both groups received amoxicillin/ clavulanate at entry; 40/10 mg /kg a day, divided in three doses, by 21 days
Patients were followed up for 3 months for a total study period of 6 months 
OutcomesDuring the study 26 patients with OM-85 BV had 1.56 ± 1.55 ARTIs and 30 patients with placebo had 2.22 ± 2.37 ARTIs
A patient in the OM-85 BV presented rash and withdrew the trial 
NotesDefinitions of subacute sinus and its cure are given. A subanalysis for children under 6 years was included
Drop-outs are reported. But the flow of patients is not clear
The trial was conducted over the four seasons in Mexico 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyHauguenauer 1987 
MethodsDouble-blind, placebo-controlled clinical trial 
ParticipantsPatients aged less than 5 years with at least 3 ARTI treated with antibiotics in the last year 
InterventionsPatients had D53 or placebo. During the first month they had three weeks with three tablets per day for four days per week. The next five months they had a week per month with three tablets a day for four days 
OutcomesIn a period of six months 45 D53 patients had 3.24 ± 2.1 (mean ± SD) ARTIs and 42 placebo patients had 4.9 ± 4.3 ARTIs
There were no adverse events 
NotesThe trial was conducted in France
Flow of patient numbers is not clear. The trial was conducted from January to June
ARTIs data were obtained from Boyle 2000 and Bellanti 2003 (trial RB12) 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyHüls 1995 
MethodsRandomized, double-blind placebo-controlled multicenter clinical trial 
ParticipantsPatients with a mean age from 3 to 12 years with at least three severe ARTIs in the last year 
InterventionsPatients had three tablets of 0.25 mg of D53 or placebo in the morning for four consecutive days a week for three consecutive weeks. The following five months they had a one week cycle per month 
OutcomesIn a period of six months 78 D53 patients had 1.7 ± 0.16 (mean ± SE) ARTIs and 78 placebo patients had 2.5 ± 0.2 ARTIs
Three patients in the D53 group had aggressiveness, cough and headache respectively; two placebo patients presented fever and exudative erythema respectively 
NotesIt was conducted in Germany during boreal autumn-winter seasons
This study is cited by Boyle, and it corresponds to RB14 in Bellanti's review 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyIuldashev 1988 
MethodsDouble-blind, placebo-controlled trial 
ParticipantsHealthy children from 2 to 6 years 
Interventions1100 children received Reaferon (an analog of human interferon 2 obtained by genetic engineering) 1106 IU in 0.5 ml of water by mouth twice a week for two months. 1078 received 0.5 ml of water as placebo 
OutcomesChildren from 2 to 3 years treated with Reaferon had 1.3 less ARTIs than the placebo group. Children > 3 years did not have statistically significant improvement 
NotesIt is not stated that the trial is randomized
Selection criteria of the patients allows the inclusion of non-susceptible patients
The study was conducted from September to October in the former USSR 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyJara-Pérez 2000 
MethodsRandomized, double-blind, placebo-controlled trial 
ParticipantsGirls from 6 to 13 years suffering more than 3 ARTI during fall and winter seasons before the trial, living in an orphanage
200 girls entered the trial 
InterventionsPatients received either one capsule of 3.5 mg of OM-85 BV or placebo once daily for 10 days per month for 3 months
Patients were followed up for 3 months for a total study period of 6 months 
OutcomesDuring the study period 99 OM-85 BV patients had 1.43 ± 0.94 (mean ± SD) ARTIs and 100 placebo patients had 2.99 ± 0.81 ARTIs. No adverse events related to the trial medications were reported 
NotesThe reason for excluding one patients from the analysis is given
Confounders are well controlled as all the participants had the same background and lived in the same place under the same conditions
The trial was conducted in Mexico
The trial was conducted during the boreal autumn-winter seasons 
Allocation concealmentA ? Adequate 
StudyKaram-Bechara 1995 
MethodsRandomized, double-blind, placebo-controlled trial 
ParticipantsChildren from 3 to 12 years suffering recurrent bronchitis with 6 episodes probed by the physician prescriptions in the last year with 3 antibiotic courses.
80 patients were randomized 
InterventionsA vial (liquid form) with thymomodulin 3 mg/kg or placebo once a day by 3 months. There was no additional follow up 
OutcomesDuring the trial 33 thymomodulin patients had 1.59 ± 1.98 (mean ± SD) ARTIs and 39 placebo patients had 2.61 ± 3.04 ARTIs
Patients did not present adverse events 
NotesDrop-outs are explained
The trial was conducted in Mexico
There is no data about the seasons during the trial 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyLacomme 1985 
MethodsDouble-blind placebo-controlled multicenter clinical trial 
ParticipantsPatients aged from 2 to 15 years with 5 to 7 ARTIs and 5 antibiotic courses during the last year 
InterventionsPatients had D53 or placebo. During the first month they had three weeks of three tablets a day for four days per week. The next five months they had a week per month with three tablets a day for four days 
OutcomesIn a period of six months 47 D53 patients had 4.04 ± 4.2 (mean ± SD) ARTIs and 40 placebo patients had 5.38 ± 3.7 ARTIs
There was no adverse event in the D53 group, while there were six cases of digestive adverse events in the placebo group 
NotesThe trial was conducted in France. There are no data about the seasons during the trial
ARTIs data were obtained from Boyle 2000 and Bellanti 2003 (trial RB11) 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyLitzman 1999 
MethodsRandomized, double-blind, placebo-controlled trial 
ParticipantsChildren from 4 to 8 years with at least 5 documented respiratory tract infections during the last autumn-winter seasons 
InterventionsPatients had placebo or isoprinosine, 50 mg/kg per day divided in 4 to 6 doses for a period of 6 weeks and then 50 mg/kg per day twice a week during 6 weeks 
OutcomesDuring the 6-month study period, 43 isoprinosine patients had 3.3 ± 1.9 (mean ± SD) ARTIs and 41 placebo patients had 3.9 ± 2.0 ARTIs
A isoprinosine patient and a placebo patient had transit increase in antinuclear antibodies and one placebo patients had an increase in the rheumatoid factor 
NotesReasons for drop out are provided. Trial was conducted during autumn and winter in The Czech Republic 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyLongo 1988 
MethodsDouble-blind, placebo-controlled trial 
ParticipantsChildren from 3.5 to 9 years with history of recurrent ARTI in the last fall-winter period with more than one fever episode by month 
InterventionsPatients were followed by one year before the beginning of study medication
Patients took thymomodulin 30 mg or placebo twice a day by 4 months plus a follow up of 8 months 
OutcomesDuring 12 months the total number of infections was 26 in 21 patients treated with thymomodulin and 72 in the 19 placebo patients
The adverse events were not reported 
NotesFlow of patient numbers and drop-outs are not given
The trial was conducted in Italy
The trial was conducted during the four seasons 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyMaestroni 1984 
MethodsDouble-blind, placebo-controlled trial 
ParticipantsChildren from 1 to 16 years who were susceptible to upper ARTIs
20 patients were included 
InterventionsPatients received either one capsule of 3.5 mg of OM-85 BV or placebo a day by 10 days per month during 3 months
Patients were followed up for 3 months for a total study period of 6 months 
OutcomesDuring the study 11 patients receiving OM-85 BV had 2.0 ± 2.05 (mean ± SD) ARTIs and 9 patients with placebo had 5.55 ± 5.36 ARTIs
The adverse events were not reported 
NotesInclusion criteria are not clear
It is not stated that the trial is randomized; the sample size is clearly insufficient
The trial was conducted in Switzerland
There is no data about the seasons during the trial 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyMartin du Pan 1982 
MethodsDouble-blind, placebo-controlled trial 
ParticipantsChildren from 8 months to 5 years attending to day-care centers or those highly susceptible to ARTI 
InterventionsOne capsule of 3.5 mg of OM-85 BV or placebo once a day for 10 days per month for 3 months
Patients were followed for a further 3 months for a total study period of 6 months 
OutcomesDuring the 6 month study period 36 patients with OM-85 BV had 265/3660 days (7.24%) suffering from purulent rhinorrhea, while 34 placebo patients had 569/3530 days (16.12%) suffering from purulent rhinorrhea
The adverse events were not reported 
NotesThe patients participated in a previous trial one year before comparing the effect of a syrup with yeast extract versus a placebo syrup
Flow of patient numbers and drop-outs are not given. Sub analyses for the children attending to the day-care-centers and private practice are provided
The trial was conducted in Switzerland during autumn-winter seasons 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyMora 2002 
MethodsDouble-blind, placebo-controlled trial 
ParticipantsChildren from 4 to 14 years with history of otitis and recurrent ARTIs by more than 2 years, with 3 ARTIs requiring medical care the last winter. 84 children were included 
InterventionsPatients had a tablets of ribosomal extracts (D53) or placebo daily for 4 days per week for the first 3 weeks and then one tablet for 4 consecutive days per month for the following 5 months 
Outcomes41 children in the D53 group and 40 in placebo group finished the six-month trial. There were greater improvements in D53 group regarding incidence of infections, otitis, fever, and duration of antibiotic and ancillary treatments. One D53 patient has dysuria and another 2 heartburn; one placebo patient had somnolence and another one had heartburn 
NotesIt was not established if trial was randomized. Drop-outs are explained. There is no clinical definition of otitis. Primary end points are a non-validated clinical scores given as ranks. To express a significant difference "P >" is used; for instance "P > 0.02".
Trial was conducted in autumn, winter and spring in Italy.
It is not possible to establish if this trial corresponds to any study cited by Bellanti in his review 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyMotta 1994 
MethodsRandomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial 
ParticipantsChildren from 3 to 14 years with history of recurrent tonsillitis with at least 8 episodes in the last 2 years, who had suffered tonsillitis 10 days before the enrolment to the trial 
InterventionsPidotimod 400 mg (liquid form) or placebo twice a day by 15 days; then pidotimod 400 mg or placebo once a day by 45 days. Patients were followed up for another 90 days 
OutcomesDuring the trial 117 pidotimod patients had 1.96 ± 1.80 (mean ± SD) ARTIs and the 118 placebo patients had 3.12 ± 2.45 ARTIs
11 pidotimod patients had 15 adverse events, while 12 placebo patients had 18 adverse events, mainly gastrointestinal complaints 
NotesFlow diagram of patients and drop-outs are not given. Number of infections per group was reconstructed from the reported frequencies
Most of the pidotimod papers were published in a single supplement issue of a German magazine
The trial was conducted in Italy
There is no data about the seasons during the trial 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyPassali 1994a 
MethodsRandomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial 
ParticipantsChildren from 3 to 14 years with history of tonsillitis or pharyngitis in the previous fall-winter seasons
429 patients were randomized 
InterventionsPidotimod 400 mg or placebo once a day for two months plus a follow up period of 3 months 
OutcomesTotal number of infections during the treatment period of 2 months and the follow up period of 3 months were 186 and 129 in the 205 pidotimod patients, while for the same periods the number of ARTIs were 278 and 276 in 216 placebo patients
There were 5 adverse events in the pidotimod group and 10 in the placebo group, mainly gastrointestinal complaints 
NotesFlow of patient numbers and drop-outs are given
Only the total number of ARTIs per group is reported
The most of pidotimod papers were published in a single supplement issue of a German magazine
The trial was conducted in Italy
There was no data about the seasons during the trial 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyPaupe 1986 
MethodsDouble-blind, placebo-controlled trial 
ParticipantsChildren from 1 to 13 years with history of recurrent rhinopharynx infection with at least 3 infections of this kind during the year before the study 
Interventions2 capsules with 1 mg of Klebsiella products (RU41740) or placebo once a day for 8 days; 3 weeks without treatment; then one capsule a day for 8 days per month for 2 months; plus an additional follow up period of 21 weeks
The total period of the study was 6 months 
OutcomesDuring the study period 21 patients with RU41740 had 1.57 ± 1.60 (mean ± SD) ARTIs and 22 placebo patients had 2.41 ± 2.59 ARTIs. There was one case of diarrhea and one of urticaria in the RU41740 group 
NotesARTI data were obtained from a paper by Reinert 1995 as he reported the data as mean ± SD. Safety data are from Paupe
The trial was conducted in France
There is no data about the seasons during the trial 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyPaupe 1991 
MethodsRandomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial 
ParticipantsPatients from 0.5 to 19 years, with history of more than 3 ARTIS in the last 6 months. 127 patients were randomized 
InterventionsPatients received either one capsule of 3.5 mg of OM-85 BV or placebo a day for 10 days per month for 3 months
Patients were followed for another 3 months for a total study period of 6 months 
OutcomesDuring the study 34% of 61 patients with OM-85 BV and 3.5% of 55 patients with placebo had no infection
One patient with OM-85 BV, two with placebo had diarrhea 
NotesThe reasons for excluding patients from the analysis are given
The trial was conducted in France
There is no data about the seasons during the trial 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyPech 1987 
MethodsDouble-blind, placebo-controlled trial 
ParticipantsChildren from 1 to 12 years with history of recurrent rhinopharynx infection with at least 3 infections of this kind during the year before the study 
Interventions2 capsules with 1 mg of Klebsiella products (RU41740) or placebo once a day by 8 days; 3 weeks without treatment; then a capsule once a day for 8 days per month for 2 months; plus an additional follow up period of 21 weeks
The total period of the study was 6 months 
OutcomesDuring the study period 35 patients with RU41740 had 1.11 ± 1.16 (mean ± SD) ARTIs and 34 placebo patients had 1.88 ± 1.43 ARTIs
In RU41740 group one patient presented dry cough and another had difficulties in swallowing 
NotesARTI data were obtained from a paper by Reinert P 1995
The number of ARTIs in the placebo group is low
The trial was conducted in France
There is no data about the seasons during the trial 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyPiquett 1986 
MethodsDouble-blind, placebo-controlled trial 
ParticipantsChildren from 1 to 12 years with history of recurrent rhinopharynx infection with at least 3 infections of this kind during the year before the study 
Interventions2 capsules with 1 mg of Klebsiella products (RU41740) or placebo once a day by 8 days; 3 weeks without treatment; then a capsule a day by 8 days per month by 2 months; plus an additional follow up period of 21 weeks
The total period of the study was 6 months 
OutcomesDuring the study period 17 patients with RU41740 had 1.35 ± 1.41 (mean ± SD) ARTIs and 20 placebo patients had 1.35 ± 1.46 ARTIs
Adverse events report is not available 
NotesARTI data were obtained from a paper by Reinert P 1995
The number of ARTIs in the placebo group is low
The trial was conducted in France
There is no data about the seasons during the trial 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyPozzi 2004 
MethodsRandomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial 
ParticipantsChildren with recurrent ARTIs from 1.5 to 15.2 years 
InterventionsThe patients had bacterial lysate (lantigen B) or placebo. Patients received 7 to 8 drops twice a day during:
weeks 1, 2, 3 and 4 of the second month; weeks 3 and 4 of the third month; weeks 3 and 4 of the fourth month; weeks 1 and 2 of the sixth month; weeks 1 and 2 of the seventh month 
OutcomesDuring the six-month period 47 lantigen B patients had a mean number of ARTIS of 1.211 while 47 placebo patients had 1.643. The number but not the kind of adverse events are reported 
NotesDrop-outs are explained. Dispersion of the mean number of ARTIs (SD) is not provided. A group of adults was also included in the trial. There are no data on the seasons during the trial 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyRB10 1994 
MethodsDouble blind placebo controlled trial 
ParticipantsChildren 
InterventionsD53 or placebo for 6 months 
Outcomes153 D53 patients had 1.13 ± 1.2 (mean ± SD) ARTIs and 161 placebo patients had 1.32 ± 1.4 ARTIs. No adverse event report is provided 
NotesAvailable data are from Bellanti review. It was not possible to establish if this trial corresponds to any other published trial 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyRB17 1988 
MethodsDouble blind placebo controlled trial 
ParticipantsChildren 
InterventionsD53 or placebo for 4 months 
OutcomesBy the third month, 15 D53 patients had 1.2 ± 0.86 (mean ± SD) ARTIs and 15 placebo patients had 3.73 ± 2.05 ARTIs. No adverse event report was provided 
NotesAvailable data are from Bellanti review. It was not possible to establish if this trial corresponds to any other published trial
The number of ARTIs is extremely high 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyRB21 1988 
MethodsDouble blind placebo controlled trial 
ParticipantsChildren 
InterventionsD53 or placebo for 6 months 
Outcomes45 D53 patients had 0.54 ± 0.6 (mean ± SD) ARTIs and 42 placebo patients had 0.95 ± 0.5 ARTIs. No adverse event report is provided 
NotesAvailable data are from Bellanti review. It was not possible to establish if this trial corresponds to any other published trial 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyRB22 1990 
MethodsDouble blind placebo controlled trial 
ParticipantsChildren 
InterventionsD53 or placebo for 3 months 
Outcomes20 D53 patients had 3.0 ± 1.0 (mean ± SD) ARTIs and 20 placebo patients had 6.2 ± 1.4 ARTIs. No adverse event report is provided 
NotesAvailable data are from Bellanti review. It was not possible to establish if this trial corresponds to any other published trial
The number of ARTIs is extremely high 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyRB24 1990 
MethodsDouble blind placebo controlled trial 
ParticipantsChildren 
InterventionsD53 or placebo for 6 months 
Outcomes16 D53 patients had 0.36 ± 0.5 (mean ± SD) ARTIs and 17 placebo patients had 0.92 ± 0.8 ARTIs. No adverse event report is provided 
NotesAvailable data are from Bellanti review. It was not possible to establish if this trial corresponds to any other published trial 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyRB25 1990 
MethodsDouble blind placebo controlled trial 
ParticipantsChildren 
InterventionsD53 or placebo for 3 months 
Outcomes13 D53 patients had 1.31 ± 0.2 (mean ± SD) ARTIs and 12 placebo patients had 3.25 ± 0.6 ARTIs. No adverse event report is provided 
NotesAvailable data are from Bellanti review. It was not possible to establish if this trial corresponds to any other published trial 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyRenzo 2004 
MethodsRandomized, double-blind, placebo-controlled trial 
ParticipantsChildren from 6 to 14 years with history of recurrent or chronic ARTIs for more than 2 years and at least 5 ARTIs in the last years or suffering otitis media by more than 3 months. 72 children were included 
InterventionsRibosomal extracts (D53) or placebo, one tablet daily in the morning 8 days per month for 3 consecutive months 
Outcomes36 children in each group finished the six-month trial. There were greater improvements in D53 group regarding incidence of infections, otitis, fever, and duration of antibiotic and ancillary treatments. According to the authors there was no adverse event 
NotesDrop-outs are explained. There is no clinical definition of otitis. Primary endpoints are a non-validated clinical scores given as ranks. To express a significant difference "P >" is used; for instance "P > 0.02"
Trial was conducted on autumn, winter and spring in Italy
It is not possible to establish if this trial correspond to any study cited by Bellanti in his review 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyRiedl-Seifert 1995 
MethodsRandomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial 
ParticipantsChildren from 4 to 9 years, with history of 10 ARTIs in the last year
Children from 4 to 6 years must have 8 severe ARTIs lasting more than 2 weeks in this period
Children from 7 to 9 years must have 4 severe ARTIs lasting more than 2 weeks in this period
115 children had LW50020 and 118 had placebo 
InterventionsDosage is not specified. Total follow up of 14 weeks 
OutcomesDuring the study period 99 patients with LW50020 had 15 ARTIs and 108 patients with placebo had 29 ARTIs data dispersion is not specified
10.4% of patients with LW50020 experienced adverse events versus 5.1% in the placebo group. The adverse events were mainly gastrointestinal complaints 
NotesThe reasons for patients' exclusion from analysis are given. The intervention is not well defined
The trial was conducted in Germany
There is no data about the seasons during the trial 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyRutishauser 1998 
MethodsRandomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial 
ParticipantsChildren from 4 to 11 years with history of recurrent ARTIs; children from 4 to 6 years with more than 10 ARTIs in the last year, those from 7 to 11 with more than 8 ARTIs in the last year. 200 children were included
Patients suffering 4 ARTIs lasting more than 2 weeks were included too
124 children had LW50020 and 76 had placebo 
InterventionsThe total duration of the trial was 16 weeks: 4 week treatment (a tablet with 3 mg of bacterial lysates or placebo once a day); 4 week follow up; 4 week treatment (same schedule); and 4 week follow up 
OutcomesConsidering only children. During the study period 75% of 117 patients with LW50020 had no infection and 54% of 72 placebo patients had no infection
Considering children and adults, 62 patients had 101 adverse events in the LW50020 group, while 26 patients had 38 adverse events in the placebo group 
NotesThe reason for excluding patients from the analysis are not given
Beside the children group, the trial included a group of adolescents and adults
The trial was conducted in Switzerland
The trial was conducted during the four seasons 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudySaracho-Weber 2001 
MethodsRandomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial 
ParticipantsChildren older than 2 years and younger than 18 years currently suffering acute or chronic ARTIs and history of 3 ARTIs the last year 
Interventions135 patients had RU 41740 (1 mg of klebsiella glycoproteins by tablet) and 117 placebo. Patients had one tablet OD for 8 consecutive days per month, for 3 consecutive months
The total period of the study was 12 months 
OutcomesPatients with RU 41740 had 8.0 ± 3.4 (mean ± SD) ARTIs and placebo patients 7.2 ± 3.2. Yet authors claimed that RU 41740 patients experienced clinical improvement
Authors did not describe the adverse events 
NotesThere is no flow diagram of the study, nor explanation of drop-outs. This is the only study where the active treatment patients had a higher ARTIs number, probably a clerical mistake 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudySchaad 1986 
MethodsDouble-blind, placebo-controlled trial 
ParticipantsPatients from 8 months to 12 years with who had recurrent ARTIs during fall and winter seasons in the last year
45 patients received OM-85 BV and 49 placebo 
InterventionsOne capsule of 3.5 mg of OM-85 BV or placebo a day by 10 days per month during 3 months
Patients were followed up for 3 months for a total study period of 6 months 
OutcomesDuring the study 45 OM-85 BV patients had 2.89 ± 1.77 (mean ± SD) ARTIs and 49 placebo patients had 2.98 ± 1.56 ARTIs
Only one patient in the placebo group had urticaria 
NotesIt is not stated that the trial is randomised. Flow diagram of patients is not provided
The trial was conducted in Germany during autumn-winter seasons 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudySchaad 2002 
MethodsRandomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial 
ParticipantsPatients from 36 to 96 months with a history of recurrent ARTIs 
InterventionsOne capsule of 3.5 mg of OM-85 BV or placebo once a day for 10 days per month for 3 months
Patients were followed for another 3 months for a total study period of 6 months
120 patients had OM-85 BV and 100 placebo 
OutcomesThe mean cumulative difference of ARTIs between the groups was -0.4 or o a reduction of 16%, favorable to OM-85 BV. 88 patients with OM-85 BV had 456 adverse events and 76 placebo patients had 379 events. The most of the adverse events were gastrointestinal and respiratory 
NotesThere is no flow diagram of the study, nor explanation of drop-outs. This trial was conducted in Germany and Switzerland during summer and autumn There are no data on the dispersion of ARTIs (SD) 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudySramek 1986 
MethodsDouble-blind, placebo-controlled multicenter trial 
ParticipantsChildren from 3 to 6 years attending school or maternal school
1203 entered the trial, only 1152 completed the trial and their data were used for analysis 
InterventionsSpray application of IRS19 (n = 416) or placebo (n = 409) during 20 days, a group of patients (327) did not receive any medication, the total duration of the follow up is variable (about 6 months) 
OutcomesThe number of ARTIs as cases per 1000 persons days was IRS19 7.79, placebo 7.43, and no-treatment 8.04
Adverse events were not reported 
NotesRandomization was unblinded ascribing children to one of two medication batches or left without treatment
Reasons for drop-outs are not specified
Only ARTIs associated with school absenteeism were considered. Tonsillitis, sinusitis and otitis media were not considered. There is a bias to consider only severe infections
The trial was conducted in the former Czechoslovakia
The trial was conducted during autumn-winter seasons 
Allocation concealmentC ? Inadequate 
StudyTaylor 2003 
MethodsRandomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial 
ParticipantsChildren from 2 to 11 years without significant health problems 
InterventionsPatients had a preparation of echinacea purpurea or placebo. Children from 2 to 5 years had 3.75 ml twice a day and children from 6 to 11 years had 5 ml twice a day during ARTIs (up to 3 ARTIs, during a maximum of 10 days each). The study period was 4 months 
Outcomes200 children with Echinacea had 337 ARTIs and 207 with placebo had 370 ARTIs. 52.3% of the children with echinacea and 64.4% of the children with placebo had more than 1 ARTI.
Echinacea and placebo. Participants had 152 and 146 adverse events respectively. Most of the adverse events were cutaneous and gastrointestinal 
NotesFlow diagram of participants is provided. Subject did not have history of recurrent ARTIs. The trial was conducted in the USA during autumn, winter and spring 
Allocation concealmentA ? Adequate 
StudyVan Eygen 1976 
MethodsRandomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trial 
ParticipantsChildren aged 1.8 to 14.5 years with history of relapsing upper ARTIs in winter 
InterventionsPatients had placebo or levamisole 1.25 mg/kg twice a day for two consecutive days every week for six months 
Outcomes38 levamisole patients had 1.6 ± 1.5 (mean ± SD) ARTIs while 32 placebo patients had 3.8 ± 2.0 ARTIs
Authors claim that no adverse event were observed 
NotesApparently, there were no drop-outs. The trial was conducted in Belgium during autumn and winter 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyVan Eygen 1979 
MethodsRandomized, double-blind, placebo-controlled trial 
ParticipantsChildren from 0.6 to 16 years suffering recurrent ARTIs 
InterventionsPatients had syrup with placebo or 5 mg of levamisole per ml. Patients had 5 ml of syrup per 5 kg twice a day for two consecutive days every week 
OutcomesAfter six months 53 levamisole patients had 1.28 ± 1.49 (mean ± SD) ARTIs and the placebo group 3.07 ±1.89 ARTIs
Only one patient with levamisole had stomach complaints 
NotesApparently, there were no drop-outs. The trial was conducted in Belgium during autumn and winter 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyVautel 1993 
MethodsRandomized, double blind, placebo controlled trial 
ParticipantsChildren aged 2.98 ± 0.17 years (mean ± SE) with history of 5 ARTIs during the last 12 months or with 3 ARTIs during the last 3 months 
InterventionsD53 or placebo three tablets daily taken as a single dose 4 days per week for the first 3 weeks and then 4 consecutive days per month for the following 5 months 
OutcomesDuring the 6 month period 32 D53 patients had 3.39 ± 0.38 (mean ± SE) ARTIs and 32 placebo patients had 5.56 ± 0.39 ARTIs
Regarding adverse events D53 patients had three cases of rhinitis and placebo patients had three cases of rhinitis, one of pharyngitis, and one with abdominal pain 
NotesFlow of number of patients and drop-out are not reported. The trial was conducted in the private practice
Potential ARTIs were reported as adverse events
The trial was conducted in France
There is no data about the seasons during the trial. This trial corresponds to the study RB 15 in Bellanti review 
Allocation concealmentB ? Unclear 
StudyZagar 1988 
MethodsRandomized, double-blind, placebo-controlled trial 
ParticipantsChildren from 4 to 12 years, suffering from chronic rhino-sinusitis during a symptomatic episode of the disease
55 patients were randomized 
InterventionsPatients received either one capsule of 3.5 mg of OM-85 BV or placebo once a day by 30 days. After one month one capsule one day for 10 days per month for 3 months. Patients received antibiotics at the beginning of the trial. The total period of the trial was 6 months 
OutcomesDuring the study period 29 with OM-85 BV had 0.38 ± 0.26 (mean ± SD) ARTIs and 22 patients with placebo had 1.09 ± 0.65 ARTIs
Patients did not present adverse events 
NotesClinical definitions of chronic sinusitis and its cure are not provided
The reasons for excluding patients from the analysis are not given. The number of ARTIs is rather low
The trial was conducted in the former Yugoslavia
The trial was conducted during autumn-winter seasons 
Allocation concealmentB ? Unclear 

ARTI = acute respiratory tract infection
SD = standard deviation
COPD = chronic obstructive airways disease
iv = intravenously
n = number
IgG = Immunoglobulin G
OD = daily



Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Almeida 1999 Only included patients with asthma. 
Aymard 1994 The trial was part of the Collet's study. Yet, it is a good paper and it is the only one showing prevention of viral ARTIs proved with viral test 
Barr 1965 It was a trial on asthmatic children 
Bánovein 1992 Comparison between ISs without placebo group. 
Das 2000 The age of the patients is not specified 
Fiocchi 1990 Unable to ascertain whether this was a subgroup of an included study Fiocchi 1989. 
Fontana 1965 It was a trial on asthmatic children 
Grimm 1999 Results of children and adults are not separated 
Herrera-Basto 1998 The results only compare the effect of pidotimod during the acute phase of ARTIs 
Kozhukharova 1987 Trial was not double-blind, placebo-controlled 
Lauriello 1990 It was a trial during the acute phase of respiratory infection in children 
Luchikhin 2000 Trial was not double-blind, placebo-controlled 
Ma 1994 Trial was not double-blind, placebo-controlled 
Macchi 2005 Open trial in adults 
Makovetskaya 2001 Trial was not double-blind, placebo-controlled 
Mueller 1969 It was a study on asthmatic patients 
Nespoli 1992 It was a randomized multicenter trial, it did not include a placebo group but a group without treatment 
Obrosova-Serova 1972 Trial was not double-blind, placebo-controlled 
Oggiano 1985 It was an open trial on children 
Oldini 1990 It was a Ribomunyl trial including adults and children without a separate analysis for each group 
Ortega del 2005 It was an acute phase trial 
Predy 2005 It is a trial in adults. 
Prusek 1987 Comparison between ISs without placebo group. 
Rosaschino 2004 It was an open trial. 
Rossi 2004 It was an open trial in adults 
Ruah 2001 Both study groups had immunostimulants 
Rytel 1974 It was a trial on adults 
Scotti 1987 It was an open trial on children 
Vascotto 1985 It was an open trial on children 
Yale 2004 It was an acute phase trial in adults 


TABLAS ADICIONALES

Table 01 Description of the studies
Immunostimulantnn analysis dataDuration < 6 monthsDuration 6 monthsDuration > 6 monthsQuality AQuality BQuality CQuality D
D53 16 11 16 
IRS19 
Lantigen B 
LW50020 
OM-85 BV 12 10 
RU41740 
Total bacterial 38 24 25 33 
Herbal (echinacea/garlic) 
Isoprinosine 
Levamisole 
Pidotimod 
Total Synthetic 11 11 
Thymic extract 
Synthetic interferon 
Great total 58 34 24 28 51 

Table 02 Trade and common names of IS used for prevention of ARIs
Trade nameCommon nameActive ingredient
Adimod pidotimod pidotimod 
Allicor not available garlic extract 
Biostim RU41740 glycoprotein and membranes of Klebsiella pneumoniae 
Broncho-Vaxom, Broncho-Munal, Ommunal OM-85 or OM-85 BV lyophilized bacterial lysates 
Chizukit not available preparation of Echinacea purpurea, propolis and vitamin C 
Decaris levamisole levamisole 
Echinacea echinacea purpurea extract of Echinacea purpurea 
Immunoferon, Inmunol AM3 glycophosphopeptical 
IRS 19 not available bacterial lysates 
Ismigen not available bacterial lysates 
Lantigen B not available bacterial antigens 
Leucotrofina, Leucogen thymomodulin thymus extract 
Luivac LW50020 bacterial antigens 
Munostin not available bacterial corpses and lysates 
Not available SL04 bacterial extracts 
Paspat not available autolysate mixture of bacterial antigens for parenteral application 
Prasosine isoprinosine isoprinosine 
Pulmotabs not available bacterial lysates 
Pulmonarom not available bacterial lysates 
Reaferon not available analog of human interferon 2 obtained by genetic engineering 
Ribovac, Ribomunyl, Immucithal D53 proteoglycans of K. pneumoniae plus bacterial ribosomes 
TFX thymus extract thymus extract 
Umckaloabo pelargonium sidoides alcohol extract from the roots of Pelargonium sidoides 

Table 03 Weighted mean difference with 95% CI of mean and SD for number of ARTIs
Studies includedn of studiesn participantsEffect estimateI-squared
All the studies with mean and SD of ARTIs 34 3877 -1.27 (-1.58, -0.97) 94.3% 
Bacterial IS studies with mean and SD of ARTIs 23 1971 -1.47 (-1.92, -1.01) 93.9% 
Bacterial IS studies with mean and SD of ARTIs and > 40 participants 18 1826 -1.49 (-2.02, -0.97) 94.7% 
Bacterial IS (only D53 and OM-85 BV) studies with mean and SD of ARTIs and > 40 participants 15 1628 -1.24 (-1.66, -0.83) 90.1% 

Table 04 Weighted mean difference with 95% CI of mean and SD for percentage of ARTIs
Studies includedn of studiesn of participantsEffect estimateI-squared
All the studies with mean and SD of ARTIs 34 3877 -39.68 (-47.27 to -32.09) 82.2% 
Bacterial IS studies with mean and SD of ARTIs 23 1971 -42.93 (-50.53 to -35.32) 67.6% 
Bacterial IS studies with mean and SD of ARTIs and > 40 participants 18 1826 -40.22 (-48.78 to -31.67) 71.8% 
Bacterial IS (only D53 and OM-85 BV) studies with mean and SD of ARTIs and > 40 participants 15 1628 -38.06 (-46.14 to -29.99) 59.3% 


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio



GRÁFICOS
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01 Cualquier IE comparado con placebo
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Media del número de casos de IRA343877Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-1.27 [-1.58, -0.97]
02 Diferencia porcentual de los casos de IRA343877Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-39.68 [-47.27, -32.09]
02 IE bacteriano comparado con placebo
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Media del número de casos de IRA231971Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-1.47 [-1.92, -1.01]
02 Diferencia porcentual de los casos de IRA231971Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-42.93 [-50.53, -35.32]
03 Ensayos con IE bacteriano con n igual o mayor que 40 en comparación con placebo
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Media del número de casos de IRA181826Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-1.49 [-2.02, -0.97]
02 Diferencia porcentual de los casos de IRA181826Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-40.22 [-48.78, -31.67]
04 Ensayos con IE bacteriano con n igual o mayor que 40 solamente OM-85 y BV D53 en comparación con placebo
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Media del número de casos de IRA151628Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-1.24 [-1.66, -0.83]
02 Diferencia porcentual de los casos de IRA151628Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%-38.06 [-46.14, -29.99]
Eventos adversos
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Eventos adversos gastrointestinales101457Diferencia de riesgo (efectos fijos) IC del 95%0.01 [-0.01, 0.03]
02 Eventos adversos cutáneos101469Diferencia de riesgo (efectos fijos) IC del 95%0.00 [-0.01, 0.01]


CARÁTULA
Titulo

Inmunoestimulantes para la prevención de la infección respiratoria en niños

Autor(es)

Del-Rio-Navarro BE, Espinosa Rosales F, Flenady V, Sienra-Monge JJL

Contribución de los autores

Dra. Blanca Estela Del-Rio-Navarro (BN) buscó los artículos, extrajo los datos pertinentes, analizó los datos y participó en la redacción de la revisión.
Dr Juan JL Sienra-Monge (JSM) seleccionó los artículos, extrajo los datos pertinentes y participó en la redacción de la revisión.
Dr Francisco Espinosa-Rosales (FER) buscó los artículos, analizó los datos y participó en la redacción de la revisión.
Vicki Flenady (VF) participó en la redacción y corrigió la revisión.

Número de protocolo publicado inicialmente2004/4
Número de revisión publicada inicialmente2006/4
Fecha de la modificación más reciente20 junio 2006
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente13 junio 2006
Cambios más recientesEl autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidos25 enero 2006
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Dr Blanca Estela Del-Rio-Navarro
Chief
Allergy
Hospital Infantil de México "Federico Gómez"
Dr. Marquez 162
Colonia de los Doctores
Mexico City
CP 06720
DF
MEXICO
tel: +55 5527 8177
blancadelrio@yahoo.com.mx
fax: +55 5399 5429
Número de la Cochrane LibraryCD004974
Grupo editorialCochrane Acute Respiratory Infections Group
Código del grupo editorialHM-ARI


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • No se suministraron las fuentes de financiación
Recursos internos
  • No se suministraron las fuentes de financiación

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Adjuvants, Immunologic [therapeutic use]; Adolescent; Child; Randomized Controlled Trials; Respiratory Tract Infections [prevention & control]

Mesh check words: Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.