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Fármacos para el tratamiento del paludismo no complicado en mujeres embarazadas

Orton L, Garner P
Fecha de la modificación significativa más reciente: 24 de mayo de 2005

Esta revisión debería citarse como: Orton L, Garner P. Fármacos para el tratamiento del paludismo no complicado en mujeres embarazadas (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

Las mujeres son más vulnerables al paludismo durante el embarazo, y la infección puede tener consecuencias adversas para el feto. Es importante la identificación de tratamientos seguros y efectivos.

Objetivos

Comparar los efectos de los regímenes farmacológicos para el tratamiento del paludismo por P. falciparum no complicado en mujeres embarazadas.

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas en el registro especializado del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (mayo de 2005), el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (La Cochrane Library Número 2, 2005), MEDLINE (1966 hasta mayo de 2005), EMBASE (1974 hasta mayo de 2005), LILACS (mayo de 2005), listas de referencias y resúmenes de congresos. También se estableció contacto con investigadores en el área organizaciones y compañías farmacéuticas.

Criterios de selección

Ensayos controlados aleatorios y cuasialeatorios de fármacos antipalúdicos para el tratamiento del paludismo no complicado en mujeres embarazadas.

Recopilación y análisis de datos

Ambos autores evaluaron la elegibilidad de los ensayos y la calidad metodológica y extrajeron los datos. Se realizó un análisis cuantitativo sólo cuando se podían combinar los datos. Se combinaron los datos dicotómicos mediante el riesgo relativo (RR) con intervalos de confianza del 95% (IC).

Resultados principales

Seis ensayos (513 participantes) cumplieron los criterios de inclusión. Dos eran cuasialeatorios y ninguno describió el ocultamiento de la asignación. Los datos acerca del resultado primario, el fracaso del tratamiento, fueron escasos. Un ensayo comparó el artesunato más mefloquina con la quinina e informó menos fracasos del tratamiento al día 63 con la combinación (RR 0,09; IC del 95%: 0,02 a 0,38; 106 participantes).

Conclusiones de los autores

No existe investigación confiable suficiente sobre las opciones de tratamiento para el paludismo en el embarazo.

Esta revisión debería citarse como:
Orton L, Garner P Fármacos para el tratamiento del paludismo no complicado en mujeres embarazadas (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Existe escasa investigación confiable sobre los beneficios y los daños de los tratamientos para el paludismo en las mujeres embarazadas.

Las mujeres son más vulnerables al paludismo durante el embarazo, y esta enfermedad puede producir efectos perjudiciales sobre el recién nacido. Las opciones de tratamiento son cada vez más limitadas, dado que el parásito del paludismo desarrolla resistencia a los fármacos existentes y debido a la preocupación de que los fármacos puedan dañar al recién nacido. La evidencia proveniente de ensayos controlados aleatorios es limitada, y evalúa pocos fármacos y combinaciones de los mismos. El artesunato administrado junto con la mefloquina fue más eficaz que la quinina en dos ensayos.


ANTECEDENTES

Susceptibilidad de las mujeres embarazadas al paludismo
El paludismo es una enfermedad parasitaria transmitida por mosquitos, endémica en algunas partes de África, Asia y América del Sur. Las mujeres embarazadas atraen el doble de mosquitos que aquellas que no lo están, lo que probablemente aumenta su exposición a la infección (Lindsay 2000). El paludismo aumenta la carga por enfermedad y muerte prematura en las áreas endémicas, y las mujeres embarazadas son particularmente vulnerables a la enfermedad. La misma puede causar anemia materna grave e infección por paludismo en el feto, (Hoffman 1992; Menendez 2000; Steketee 2001) y producir un incremento del riesgo de mortalidad materna (Brabin 2001; Stevens 2000; WHO 2004a) y de bajo peso del recién nacido (WHO 2004a). Como cualquier enfermedad febril, la enfermedad clínica también aumenta el riesgo de nacimiento prematuro, y la prevención con fármacos de la infección por paludismo en las mujeres embarazadas parece reducir la mortalidad perinatal (Garner 2002). La causa principal de infección por paludismo durante el embarazo es el parásito Plasmodium falciparum .

La manifestación específica del paludismo durante el embarazo depende, en parte, del nivel de inmunidad clínica adquirida de la madre. Las mujeres que viven en zonas donde la transmisión del paludismo es baja e inestable, como en Asia, tienen poca o ninguna inmunidad. Estas mujeres están en riesgo de contraer una enfermedad clínica grave, así como anemia severa, lo que puede dar lugar a mortalidad materna y fetal (WHO 2004a). En las zonas de transmisión baja o inestable del paludismo, la Organización Mundial de la Salud (OMS) calcula que el riesgo de paludismo grave está al menos duplicado en las mujeres embarazadas (WHO 2004a). En áreas donde hay una incidencia baja, con menos de una infección por paludismo por embarazo, algunas mujeres no contraerán la infección en el primer embarazo. Esto significa que el riesgo más elevado de enfermedad grave tiene probabilidad de subsistir en los embarazos posteriores.

En las áreas donde la transmisión de paludismo es alta, como en algunas partes de África, al alcanzar la edad reproductiva, las mujeres habitualmente habrán adquirido inmunidad parcial. Este hecho reduce el riesgo de enfermedad y atenúa las manifestaciones clínicas. La inmunosupresión del embarazo, sin embargo, torna más vulnerables a las mujeres y aumenta el riesgo de anemia. Las causan de ésta están en discusión: algunos sugieren que el sistema inmunológico puede ser deprimido con la intención de proteger al feto (Duffy 2001). En estas áreas, las mujeres embarazadas se encuentran en mayor riesgo durante su primer y segundo embarazo, con menos inmunosupresión en los embarazos posteriores (WHO 2004a). La mayoría de las mujeres desconocerán que están infectadas, ya que no presentan síntomas clínicos evidentes, pero existe el riesgo aumentado de anemia materna y de bajo peso al nacer (Brabin 2001).

Control del paludismo en las mujeres embarazadas
Los líderes regionales de la African Summit on Roll Back Malaria (Cumbre Africana sobre retroceso de la malaria, abril de 2000) se comprometieron a realizar un esfuerzo intensivo para disminuir a la mitad la mortalidad por paludismo en África para el año 2010. Como objetivo provisional para el año 2005, resolvieron asegurar la cobertura del 60% de las mujeres embarazadas en riesgo de paludismo con las herramientas de control disponibles (WHO 2003a). Con el fin de lograr esta meta, la Cumbre elaboró un marco estratégico para el control del paludismo durante el embarazo. En África, donde la transmisión de paludismo es alta, dicho marco recomienda un enfoque triple (tratamiento preventivo intermitente, mosquiteros rociados con insecticida y tratamiento de los casos de paludismo) para reducir el peso de la infección entre las mujeres embarazadas (WHO 2003b; WHO 2004a). Una revisión Cochrane ha demostrado los efectos y la seguridad de las estrategias de prevención del paludismo, incluido el tratamiento preventivo intermitente, (Garner 2002), y una próxima revisión Cochrane sobre los mosquiteros rociados con insecticida podría ayudar a aclarar su utilidad para las mujeres embarazadas (Ekwaru 2002). En áreas de transmisión baja o inestable (como Asia), el interés se centra en el uso de mosquiteros rociados con insecticida y el tratamiento inmediato de los casos cuando las mujeres enferman. Las intervenciones preventivas abarcan a todas las mujeres embarazadas, pero los documentos sobre políticas de salud dedican poca atención al tratamiento de las mujeres con anemia moderada a severa o que presentan síntomas de paludismo.

Tratamiento del paludismo en las mujeres embarazadas
Las mujeres embarazadas con infección por paludismo no complicado deben recibir tratamiento inmediato con fármacos antipalúdicos eficaces para eliminar la infección rápidamente (Nosten 2001). A diferencia de lo que ocurre en el paludismo grave, cuando el objetivo es salvar la vida de la mujer embarazada, en el tratamiento del paludismo no complicado se debe tomar una decisión entre los riesgos y beneficios de un tratamiento potencialmente tóxico y las consecuencias de la infección. Las opciones para el tratamiento de las mujeres embarazadas con paludismo son pocas, y la mayoría de los países endémicos carecen de una política oficial (WHO 2004b). Existen algunos datos disponibles sobre la seguridad de los fármacos usados en los regímenes de prevención, pero las mujeres embarazadas se han excluido sistemáticamente de la mayoría de los ensayos sobre tratamiento del paludismo por temor a la toxicidad para el feto (Guerin 2002). Por lo tanto, las opciones de tratamiento están limitadas por la teratogenicidad potencial (la capacidad de causar defectos en el feto en desarrollo), combinada con la escasez de datos sobre seguridad para la madre y el feto (Nosten 2001).

Además, dichas opciones se reducen debido a la propagación del P. falciparum, resistente a los fármacos. Actualmente, la OMS recomienda tratar el paludismo no complicado con cloroquina en las áreas donde hubiera sensibilidad al fármaco, con sulfadoxina-pirimetamina en las áreas donde hubiera resistencia a la cloroquina, y con quinina durante el primer trimestre (los tres primeros meses del embarazo) y donde "tanto la cloroquina como la sulfadoxina-pirimetamina no sean eficaces" (WHO 2004a). Sin embargo, la resistencia a la cloroquina y a la sulfadoxina-pirimetamina es generalizada, en especial en Asia, (White 1999), y la quinina produce a veces hipoglicemia (bajos niveles de glucosa en sangre) aun en las infecciones no complicadas (Nosten 2001; Taylor 2004). En consecuencia, se reconoce que las directrices de la OMS 2004 no están actualizados. Diversos investigadores han sugerido varias opciones de reemplazo para la cloroquina y la sulfadoxina-pirimetamina, pero hay pocos datos sobre sus efectos, incluidos los efectos adversos, en las mujeres embarazadas.

Algunos fármacos antipalúdicos no se recomiendan en el embarazo debido a efectos adversos reconocidos. Las tetraciclinas y la doxiciclina son excluidas debido a los efectos adversos sobre el crecimiento óseo (Nosten 2001; WHO 2004a). No existen datos sobre el uso de la halofantrina en las mujeres embarazadas, pero la cardiotoxicidad del fármaco ha comprometido su papel en el tratamiento del paludismo por P. falciparum no complicado (Nosten 1993; Taylor 2004; WHO 2004a). La primaquina no se prescribe durante el embarazo debido al riesgo de hemólisis intravascular para la madre y el feto (Clyde 1981; WHO 2004a). Un estudio tailandés, que examinó el nacimiento de mortinatos y la exposición a la mefloquina, sugirió que el uso de dicho fármaco en el embarazo estaba asociado con un pequeño incremento del riesgo de mortinatos; (Nosten 1999); por otro lado, un amplio ensayo controlado aleatorio no mostró diferencias en la tasa de nacimiento de mortinatos entre las mujeres tratadas con mefloquina o cloroquina antes del comienzo de la profilaxis (Steketee 1996).

Los tratamientos combinados basados en la artemisinina han demostrado ser seguros y eficaces (Adjuik 2004), y la OMS actualmente recomienda que los elaboradores de políticas consideren agregar derivados de la artemisinina (en particular artesunato) a los regímenes farmacológicos existentes empleados para tratar el paludismo no complicado resistente a múltiples fármacos. Sin embargo, las guías actuales no recomiendan los compuestos derivados de artemisinina para el paludismo en las mujeres que cursan el primer trimestre del embarazo, a menos que se considere que dicho tratamiento pueda salvar la vida de la madre y que otros fármacos antipalúdicos sean inapropiados. Además, dado que los datos sobre la seguridad son limitados, los compuestos derivados de artemisinina sólo deberían utilizarse en el segundo y tercer trimestres, cuando otros tratamientos se consideren inapropiados (RBM 2003). Nuevas pruebas sobre la seguridad de los compuestos derivados de artemisinina durante el embarazo ayudarán a tomar decisiones acerca de su uso cuando los tratamientos convencionales fracasen.

Se ha resumido la evidencia disponible sobre los efectos de diversos tratamientos para el paludismo en el embarazo.


OBJETIVOS

Comparar los efectos de los regímenes farmacológicos para el tratamiento del paludismo por P. falciparum no complicado en mujeres embarazadas.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Ensayos controlados aleatorios y cuasialeatorios.

Tipos de participantes

Mujeres embarazadas con paludismo por P. falciparum no complicado, confirmado por gota gruesa, independientemente de si presentan síntomas o anemia.

Los ensayos pueden incluir tanto mujeres embarazadas como no embarazadas, siempre que las mujeres embarazadas formen un subgrupo para el análisis.

Tipos de intervención

Comparaciones entre regímenes farmacológicos para el tratamiento del paludismo por P. falciparum no complicado.

Para las infecciones asintomáticas, son elegibles las comparaciones de tratamientos con placebo o ningún tratamiento.

Tipos de medidas de resultado

Respuesta al tratamiento materno

  • Fracaso del tratamiento, definido como evidencia parasitológica o clínica de fracaso del tratamiento entre el comienzo del mismo y el día 28 (para los fármacos con una vida media menor de siete días) o el día 42 (para los fármacos con una vida media mayor de siete días). Esto es equivalente al fracaso total definido según la OMS 2003c.Los datos pueden presentarse como fracaso del tratamiento, con inclusión de las infecciones nuevas, y como fracaso del tratamiento ajustado para excluir las infecciones nuevas, detectadas por un análisis de reacción en cadena de la polimerasa (RCP [polymerase chain reaction - PCR])*.
  • Tiempo de desaparición de la fiebre.
  • Tiempo de eliminación de parásitos.
  • Anemia

Eventos adversos maternos

  • Eventos adversos serios (mortales, potencialmente mortales o que requieran hospitalización).
  • Eventos adversos que provocan la interrupción del tratamiento.
  • Otros eventos adversos.

Resultados fetales

  • Bajo peso al nacer.*
  • Aborto; nacimiento de mortinatos; muerte perinatal.
  • Edad gestacional o parto prematuro.
  • Paludismo neonatal.
  • Anemia congénita o hemoglobina neonatal.
  • Anomalía congénita.

*Medida primaria de resultado


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Infectious Diseases Group

Se intentó identificar todos los ensayos relevantes, independientemente del idioma o del estado de la publicación (publicado, no publicado, en proceso de impresión y en curso). Bases de datosSe realizaron búsquedas en las siguientes bases de datos mediante los términos y la estrategia de búsqueda descritos en la Tabla 01.

  • Registro Especializado del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (mayo de 2005).
  • Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL), publicados en La Cochrane Library (Número 2, 2005).
  • MEDLINE (1966 hasta mayo 2005).
  • EMBASE (1974 hasta mayo 2005).
  • LILACS (1982 hasta mayo 2005).

Resúmenes de congresos
Se realizó la búsqueda de resúmenes pertinentes en las minutas de los siguientes congresos: Third MIM Pan-African Malaria Conference, Arusha, Tanzania, noviembre de 2002; Third European Congress on Tropical Medicine and International Health, Lisboa, Portugal, septiembre de 2002; Malaria: Current Status and Future Trends, Bangkok, Tailandia, febrero de 2003; y American Society of Tropical Medicine and Hygiene 52nd Annual Meeting, Filadelfia, EE.UU., diciembre de 2003.

Investigadores, organizaciones y compañías farmacéuticas
Se estableció contacto con investigadores individuales que trabajan en el área, con la OMS, PREMA-EU y con las compañías farmacéuticas GlaxoSmithKline, Novartis y Merck para obtener ensayos no publicados y en curso.

Listas de referencias
También se verificaron las listas de referencias de todos los estudios identificados mediante los métodos anteriores.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Selección de ensayos
Se evaluaron los resultados de la búsqueda bibliográfica para identificar los estudios potencialmente pertinentes, y se obtuvo el informe completo de cada uno de ellos.

El primer autor de la presente revisión evaluó los estudios potencialmente pertinentes para determinar su inclusión mediante un formulario de elegibilidad basado en los criterios de inclusión, y el segundo autor corroboró las decisiones. Se examinaron todos los ensayos para identificar publicaciones duplicadas a partir del mismo grupo de datos. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión. Se excluyeron todos los ensayos que no cumplieron con los criterios de inclusión y se indicó la razón en las "Características de los estudios excluidos".

Evaluación de la calidad metodológica
El primer autor evaluó la calidad metodológica, y el segundo autor verificó las decisiones. La generación de la secuencia de asignación al azar y el ocultamiento de la asignación se clasificaron como adecuados, inadecuados o inciertos, de acuerdo con Juni 2001. Se registró qué personas estaban cegadas, es decir, las participantes, los prestadores de la atención o los evaluadores. La inclusión en el análisis de todas las participantes asignadas al azar se consideró adecuada cuando era mayor o igual al 90% e inadecuada cuando era menor que el 90%. Esta información se mostró en una tabla y se describió en el texto.

Estrategia de extracción de datos
El primer autor extrajo los datos sobre los métodos, los tipos de participantes, las intervenciones y los resultados de los ensayos incluidos. El segundo autor verificó los datos extraídos con los informes de los ensayos para asegurar la exactitud y la integridad. Para los resultados dicotómicos, se extrajo el número de participantes que experimentó el evento en cada grupo. Para los resultados continuos, se extrajeron la media y la desviación estándar. Se solicitaron datos adicionales a los autores de los ensayos.

Síntesis de la evidencia extraída
Los resultados se interpretaron cualitativamente y se realizó un análisis cuantitativo sólo cuando se podían combinar los datos. Los resultados se estratificaron de acuerdo con los fármacos utilizados en los ensayos.

El primer autor utilizó el programa Review Manager 4.2 para realizar un análisis cuantitativo por intención de tratar (intention-to-treat) cuando los datos lo permitieron. Los datos dicotómicos se combinaron mediante el riesgo relativo (RR) y los datos continuos, mediante la diferencia de medias ponderada (DMP); se empleó el modelo de efectos fijos y se informaron los resultados con intervalos de confianza (IC) del 95%.

Se evaluó la heterogeneidad mediante el examen visual de los diagramas de bosque (forest plot) y la prueba de ji cuadrado para heterogeneidad, con un nivel de significación estadística del 5%; no se detectó heterogeneidad alguna.

No fue posible utilizar algunos de los métodos descritos en el protocolo debido a que hubo muy pocos ensayos incluidos. Estos métodos, incluidos aquellos para el análisis de los datos continuos y de tiempo hasta un evento, así como los criterios para explorar la heterogeneidad, se describen en la Tabla 02.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se incluyeron seis ensayos (ver "Características de los estudios incluidos") a partir de 13 estudios potencialmente pertinentes. Los motivos de la exclusión de estos siete ensayos están documentados (ver "Características de los estudios excluidos").

Diseño y localización de los ensayos
Cuatro ensayos eran aleatorios y dos, cuasialeatorios. Cuatro de ellos se realizaron en el sudeste de Asia: uno en Tailandia (Bounyasong 2001), y tres en campamentos para personas Karen desplazadas, en la frontera entre Tailandia y Birmania; (McGready 2000; McGready 2001a; Nosten 1993). Dos ensayos se realizaron en África: uno en la República Democrática del Congo (Mbanzulu 1993) y uno en Nigeria (Sowunmi 1998a). El ensayo en la República Democrática del Congo se realizó en un área de resistencia conocida a los tratamientos convencionales como la cloroquina, la amodiaquina y la quinina, y los otros ensayos se realizaron en áreas con paludismo resistente a múltiples fármacos. La transmisión del paludismo sólo se mencionó en los ensayos realizados en los campamentos, donde era baja y estacional.

Participantes
Esta revisión incluye a 513 mujeres, todas reclutadas en su segundo o tercer trimestre de embarazo. Aunque algunos ensayos incluyeron una proporción alta de primeros embarazos, todos ellos incluyeron a mujeres con una variedad de número de partos.

El ensayo nigeriano evaluó a mujeres con paludismo sintomático agudo, en quienes había fracasado previamente el tratamiento con cloroquina, sulfadoxina-pirimetamina o cloroquina más sulfadoxina-pirimetamina. Los cuatro ensayos de Tailandia evaluaron tratamientos para mujeres generalmente asintomáticas, con parasitemia detectada en un cribaje (screening) regular. No se sabe con certeza si el paludismo era sintomático en los otros ensayos.

Intervenciones
Los ensayos evaluaron una variedad de tratamientos, a menudo en combinación. Sólo dos de los ensayos realizaron la misma comparación: artesunato más mefloquina versus quinina. Todos los tratamientos se proporcionaron en consultorios prenatales. Las mujeres de los campamentos y del ensayo nigeriano fueron supervisadas cuando tomaban los fármacos; es incierto si se supervisó el tratamiento en los otros ensayos.

Medidas de resultado
El fracaso del tratamiento se definió sólo por el estado parasitario, y no se documentó información clínica. Dos ensayos excluyeron de los resultados a las participantes con infección nueva. Los informes de los ensayos no describieron los métodos para obtener los resultados ni para monitorizar los eventos adversos. Cinco de los seis ensayos evaluaron una variedad de resultados del embarazo. Se monitorizó el trabajo de parto y, en general, se realizó un seguimiento de los recién nacidos de hasta 12 ó 24 meses. Dos ensayos informaron sobre el bajo peso al nacer y otros dos, el peso promedio al nacer.


CALIDAD METODOLÓGICA

Ver "Métodos de la revisión" para consultar los detalles, y un resumen de la evaluación de la calidad en la Tabla 03.

Generación de la secuencia de asignación al azar
Cuatro ensayos eran aleatorios, pero sólo uno brindó detalles del método de la asignación al azar (asignación al azar por bloques; McGready 2000). Dos ensayos eran cuasialeatorios: Nosten 1993 se describe como un "ensayo secuencial restringido a pares" y Mbanzulu 1993 utilizó la asignación alternada.

Ocultamiento de la asignación
Ningún ensayo informó algún método para ocultar la asignación.

Cegamiento
Mbanzulu 1993 afirmó que el evaluador de resultados estuvo cegado. Los otros ensayos no mencionaron el cegamiento.

Inclusión en el análisis de las participantes asignadas al azar
En el análisis de las medidas de resultado primarias, es decir del fracaso del tratamiento y del bajo peso al nacer, tres ensayos incluyeron a más del 90% de las participantes asignadas al azar, (Mbanzulu 1993; McGready 2000; Sowunmi 1998a),lo que se consideró como adecuado; dos ensayos incluyeron a menos del 90% de las participantes, (McGready 2001a; Nosten 1993), lo que se consideró inadecuado. Aunque el ensayo de Bounyasong 2001 no proporcionó el número de participantes analizado para ningún resultado, los autores del mismo afirmaron que consideraban el seguimiento como adecuado.


RESULTADOS

Ver los gráficos al final de la revisión para consultar los riesgos relativos (RR) y la diferencia de medias ponderada (DMP), con sus intervalos de confianza.

Artesunato más mefloquina versus quinina (165 participantes, dos ensayos, regímenes diferentes)

Respuesta al tratamiento materno
McGready 2000 informó menos fracasos del tratamiento (excluye las infecciones nuevas) al día 63 con artesunato más mefloquina (RR 0,09; IC del 95%: 0,02 a 0,38; 106 participantes). En este ensayo hubo también una tendencia hacia un mejor rendimiento al día 28, ya que aproximadamente el 97% del grupo de artesunato más mefloquina y el 88% del grupo de quinina no presentaban reaparición de parásitos (los datos se calcularon a partir de la cifra en el artículo original). Bounyasong 2001 informó que no hubo fracasos del tratamiento en 57 participantes al día 28.

El tiempo de desaparición de la fiebre y el de eliminación de los parásitos fueron más breves con artesunato más mefloquina (4,47 días y 3,46 días, respectivamente) en comparación con la quinina (8,04 días y 7,03 días, respectivamente) en el estudio de Bounyasong 2001; la prueba P de los autores del ensayo fue estadísticamente significativa.

Bounyasong 2001 también informó que el hematocrito promedio no mostraba diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento al ingreso (artesunato más mefloquina 34,29% versus quinina 35,17%). Hacia el final del tratamiento, el hematocrito se redujo levemente en ambos grupos, pero era mayor con artesunato más mefloquina (33,2%) que con quinina (28,4%); la prueba P de los autores del ensayo fue estadísticamente significativa (Bounyasong 2001).

La anemia al ingreso era similar en ambos grupos de tratamiento en el estudio de McGready 2000, pero al día siete había más mujeres con anemia en el grupo de artesunato más mefloquina (RR 1,57; IC del 95%: 1,01 a 2,45; 81 participantes). Esta situación no se mantuvo en los puntos temporales posteriores (días 28, 42 y 63), y al día 63 el número de participantes con anemia en ambos grupos de tratamiento era aproximadamente la mitad que al ingreso. Los autores del ensayo también examinaron el número de mujeres que desarrollaron anemia durante los 63 días de seguimiento (en total 35/53) y no encontraron diferencias entre los grupos.

Eventos adversos maternos
Ambos ensayos informaron sobre eventos adversos experimentados por las mujeres. Aquellos que afectaban el sistema nervioso, incluidos el tinnitus y el vértigo, fueron en general más frecuentes con la quinina. Los eventos adversos gastrointestinales también se informaron con más frecuencia con la quinina. Los ensayos informaron otros eventos adversos, como hipoglicemia, dolor muscular y articular y palpitaciones; no hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos, excepto para la hipoglicemia, que fue más frecuente en el grupo de quinina en el estudio de Bounyasong 2001 (RR 0,15; IC del 95%: 0,05 a 0,44; 57 participantes). McGready 2000 no examinó la hipoglicemia. McGready 2000 también informó una muerte, no relacionada con el paludismo.

Resultados fetales
Ambos ensayos informaron sobre el peso promedio al nacer. McGready 2000 informó que no hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa en el peso promedio al nacer ni en el número con bajo peso al nacer. Bounyasong 2001 informó que los recién nacidos de las madres en el grupo de mefloquina pesaban en general 140 g más que en el grupo de quinina (prueba P de los autores del ensayo = 0,041).

McGready 2000 informó que no hubo nacimiento de mortinatos en ambos grupos ni diferencias estadísticamente significativas en el número de abortos, pero había pocas participantes. Hubo dos muertes neonatales en el grupo de artesunato más mefloquina, comparadas con una en el grupo de quinina. Bounyasong 2001 no mostró ninguna diferencia estadísticamente significativa en la edad gestacional (datos de los autores del ensayo) o la ictericia neonatal. Ningún ensayo informó anomalías congénitas.

Quinina más espiramicinaversus quinina (32 participantes, un ensayo)

Respuesta al tratamiento materno
Nosten 1993 informó una distribución similar de los fracasos del tratamiento entre los dos grupos. Tampoco hubo una diferencia estadísticamente significativa para el tiempo promedio de eliminación de los parásitos, pero el ensayo era pequeño.

Resultados fetales
Este ensayo pequeño tampoco halló diferencias estadísticamente significativas en la edad gestacional promedio en el parto. Hubo un aborto en el grupo de quinina más espiramicina.

Artesunato versus quinina más clindamicina (129 participantes, un ensayo)

Respuesta al tratamiento materno
McGready 2001a informó más fracasos del tratamiento (excluye las infecciones nuevas) a las 48 horas en el grupo de quinina más clindamicina (RR 0,21; IC del 95%: 0,12 a 0,38), pero al día 42 las 129 mujeres de ambos grupos de tratamiento estaban curadas. El tiempo promedio de eliminación de los parásitos fue más breve en el grupo de artesunato que en el de quinina más clindamicina (DMP 0,60 días, IC del 95%: 0,23 a 0,97 días; 129 participantes).

La mediana del hematocrito era similar en ambos grupos al ingreso (artesunato más quinina: mediana 29,6; rango 20,0 a 38,9; 64 participantes; clindamicina: mediana 29,2; rango 14,9 a 38,5; 65 participantes). Al día siete había más participantes con anemia en el grupo de artesunato (RR 1,57; IC del 95%: 1,01 a 2,45; 81 participantes), pero esta diferencia no se mantuvo en los puntos temporales posteriores.

Respuesta al tratamiento materno
Excepto para el tinnitus, la frecuencia de los eventos adversos presentados por las mujeres fue similar en ambos grupos. Cuando los investigadores excluyeron del análisis a aquellas participantes con anemia al ingreso, no hubo ninguna diferencia en el número que desarrolló anemia durante el seguimiento (39/59, resultado no publicado de los autores del ensayo).

Resultados fetales
El número de recién nacidos con bajo peso al nacer, el peso promedio al nacer y la edad gestacional promedio fueron similares en los dos grupos. Se produjo un nacimiento de mortinato en cada grupo de tratamiento. En el grupo de quinina más clindamicina hubo una anomalía congénita (quiste epidermoide de la línea media, por encima del puente de la nariz), y un recién nacido presentó gastrosquisis (hernia abdominal neonatal) y falleció.

Arteméter más mefloquina versus arteméter(55 participantes, un ensayo)
Todas las participantes del estudio de Sowunmi 1998a habían fracasado con el tratamiento de cloroquina o sulfadoxina-pirimetamina.

Respuesta al tratamiento materno
Todas las mujeres embarazadas tratadas con arteméter más mefloquina estaban libres de parasitemia al día 28, y aquellas tratadas con arteméter lo estaban al día 14 (después de que un fracaso del tratamiento se tratara nuevamente). Los tiempos promedio de desaparición de la fiebre y eliminación de los parásitos fueron similares en ambos grupos. El hematocrito promedio no cambió substancialmente en cualquiera de los grupos entre el primer día de tratamiento (arteméter más mefloquina 29,0% [desviación estándar 3,8]; arteméter 28,8% [4,3]) y el día siete (arteméter más mefloquina 29,2% [3,1]; arteméter 29,1% [3,3]).

Eventos adversos maternos
Los autores del ensayo describieron los eventos adversos como "mínimos" e informaron que no requirieron la discontinuación del tratamiento. Se produjeron cuatro eventos en el grupo de arteméter más mefloquina (dos informes de malestar abdominal y dos de mareos), pero no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de tratamiento.

Resultados fetales
El peso promedio al nacer fue similar en ambos grupos y ninguno de los recién nacidos presentó parasitemia. No hubo nacimiento de mortinatos ni anomalías congénitas en ninguno de los grupos de tratamiento.

Cloroquina más clindamicina (durante tres o cinco días) versus cloroquina (132 participantes, un ensayo

Respuesta al tratamiento materno
Mbanzulu 1993 comparó dos regímenes diferentes de cloroquina más clindamicina (clindamicina administrada durante tres días y durante cinco días) con la cloroquina sola. Al día 14 había siete fracasos del tratamiento en el grupo de cloroquina y ninguno en los grupos de cloroquina más clindamicina, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Todas las participantes con fracaso del tratamiento se curaron con cloroquina más clindamicina.

Eventos adversos maternos
No se informaron eventos adversos para las participantes de los grupos de cloroquina más clindamicina. Dos participantes en el grupo de cloroquina refirieron picazón y una presentó diarrea. Ninguna requirió el retiro del tratamiento.


DISCUSIÓN

Sólo se han incluido 513 mujeres embarazadas en los ensayos que evaluaron la seguridad y la eficacia de los tratamientos para el paludismo no complicado, y dichos ensayos consideraron seis regímenes diferentes, por lo que el poder estadístico para detectar diferencias fue bajo. Dado que todos los ensayos fueron más bien pequeños y variaron en los tratamientos evaluados, no resulta sorprendente que esta revisión no pudiera demostrar ninguna dirección clara en cuanto a las políticas.

Los datos de dos ensayos realizados en Tailandia han mostrado que la combinación de artesunato más mefloquina (administrada en dos regímenes diferentes) parece ser superior que la quinina para la eliminación de los parásitos y la desaparición de la fiebre. Aunque un ensayo informó que la hipoglicemia se produjo con mayor frecuencia en el grupo de quinina, no se brindaron detalles acerca de cómo se definió la hipoglicemia, cómo se la midió y con qué frecuencia se la examinó, de manera que la significación clínica es difícil de determinar. El artesunato puede lograr más rápido la eliminación de los parásitos que la quinina más clindamicina, lo que es coherente con las propiedades farmacocinéticas conocidas de los derivados de la artemisinina.

Los ensayos, en general, no informaron claramente la metodología usada. Aunque no siempre es fácil el cegamiento en ensayos de este tipo, la mayoría de los mismos eran cuasialeatorios o no informaban el método de generación de la secuencia de asignación, y ninguno informó el método de ocultamiento de la asignación del tratamiento.

Persiste aún la inquietud con respecto a una posible asociación entre el nacimiento de mortinatos y la mefloquina. No existen suficientes datos en los ensayos para permitir que esta revisión evalúe dicha cuestión. Sin embargo, un amplio ensayo sobre prevención realizado en Malawi (que no se incluyó en esta revisión) evaluó la profilaxis con mefloquina. Las mujeres recibieron un ciclo de tratamiento con mefloquina al ingresar al ensayo. Este ensayo reclutó a más de 4187 mujeres y mostró que aquellas asignadas al grupo de mefloquina tuvieron un número similar de mortinatos que las del grupo control que tomaba cloroquina (Steketee 1996). Esto contrasta con un análisis retrospectivo de datos observacionales de Tailandia, que indicó una asociación entre el uso de mefloquina y el nacimiento de mortinatos, después del ajuste para las variables de confusión (Nosten 1999). Sin embargo, persiste la posibilidad de factores de confusión residuales.

Ninguno de los ensayos incluyó a mujeres en el primer trimestre del embarazo. Debido a que muchos ensayos no mencionaron si las mujeres eran sintomáticas o el número de embarazos anteriores, es imposible evaluar la repercusión de esos factores sobre los resultados del tratamiento. La mayoría de los ensayos supervisaron el tratamiento o realizaron el seguimiento de las participantes de manera intensiva. En consecuencia, los ensayos pueden no reflejar qué efectos habrían producido los tratamientos al utilizarse en condiciones estándar.

Cuatro de los seis ensayos se realizaron en el sudeste de Asia, donde la transmisión de paludismo es baja e inestable y las mujeres padecen episodios clínicos de paludismo. El paludismo resistente a múltiples fármacos es generalizado en esta región, por lo que las opciones de tratamiento son limitadas y se impulsa el hallazgo de fármacos nuevos. Existen pocos datos de África, donde la transmisión es alta y muchas mujeres están infectadas por paludismo. Aunque la mayoría no mostrará síntomas clínicos, existe el riesgo de anemia materna y de bajo peso al nacer. En estas áreas, el objetivo de la investigación ha sido la prevención de la infección por paludismo, y hay una escasez de datos sobre las opciones para el tratamiento de casos.

En general, es probable que los ensayos en mujeres no embarazadas informen acerca del tratamiento en mujeres embarazadas, y los tratamientos actuales en África están desplazándose a aquellos combinados basados en artemisinina. La seguridad fetal es claramente importante. En 2003, un panel experto examinó la evidencia de una variedad de fuentes sobre los compuestos de artemisinina y consideró que los riesgos de no utilizar dichos derivados en el embarazo superaban cualquier posible efecto adverso en relación con la mortalidad para el embrión; (WHO 2004a); sin embargo, las opiniones de este consenso son variadas (Mutabingwa 2003).

Claramente, se necesitan más ensayos que evalúen los mejores regímenes actuales para el paludismo. Los ensayos deben estar bien diseñados para reducir el sesgo y los métodos deben informarse claramente. Los investigadores deberían asegurarse de estudiar todos los resultados relevantes para la madre y el feto, incluida la recopilación sistemática de datos sobre los eventos adversos y los resultados del embarazo.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

La combinación de artesunato más mefloquina puede ser mejor que la quinina para eliminar los parásitos y los síntomas del paludismo no complicado en el sudeste de Asia.

Implicaciones para la investigación

Se necesitan ensayos controlados aleatorios, bien diseñados, que evalúen regímenes alternativos de tratamiento para el paludismo en el embarazo. Estos ensayos deberían evaluar tanto la efectividad como la seguridad en la madre y el feto.


AGRADECIMIENTOS

Damos las gracias a Bernard Brabin y Francine Verhoeff por sus comentarios durante el desarrollo del protocolo para esta revisión.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno conocido.


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyBounyasong 2001 
MethodsRandomized controlled trial
Generation of allocation sequence: no methhod reported
Allocation concealment: no method reported
Blinding: none
Inclusion of all randomized participants: 95% (for treatment failure) 
ParticipantsParticipants: 60 randomized, 57 analysed
Inclusion criteria: pregnant women infected with Plasmodium falciparum; gestational age at least 28 weeks; not more than 4% parasitized red blood cells; could be followed up at Srisangwal Hospital; could take and tolerate oral form of the medicine and be admitted to the hospital for at least 7 days
Exclusion criteria: former medication with quinine, artesunate (including its derivatives), or mefloquine within 28 days; history of quinine, artesunate, or mefloquine allergy; malaria with complications such as shock, renal failure, pulmonary oedema, or cerebral malaria; mixed malarial infection
Average age in years (mean): artesunate plus mefloquine group 27.207; quinine group 26.143
Parity (mean): artesunate plus mefloquine group 1.59; quinine group 1.36
Early/late pregnancy: second trimester
Symptomatic/asymptomatic malaria: number not reported
Anaemia on admission: number not reported 
Interventions(1) Artesunate plus mefloquine
Artesunate: 2 mg/kg loading dose and 1mg/kg every 12 h for at least 5 days (until parasites are absent and there is clinical improvement)
Mefloquine: 15 mg/kg on day 6 and 10 mg/kg 6 h later
(2) Quinine sulfate: 10 mg/kg every 8 h for at least 7 days (until clinically recovered) 
Outcomes(1) Treatment failure at day 28
(2) Fever clearance time
(3) Parasite clearance time
(4) Haematocrit
(5) Birthweight
(6) Gestational age at birth
(7) Congenital abnormalities
(8) Infant development
(9) Adverse events
Not included in review:
(10) Treatment time of parasite presentation
(11) Intra-uterine growth retardation 
NotesLocation: Mae Hong Son, Thailand
Local malaria endemicity/transmission: not reported
Local antimalarial drug resistance: multiple-drug resistance
Supervision of treatment: not reported 
Allocation concealment
StudyMbanzulu 1993 
MethodsQuasi-randomized controlled trial
Generation of allocation sequence: alternate allocation
Allocation concealment: no method reported
Blinding: assessor blinded
Inclusion of all randomized participants: 100% (for treatment failure) 
ParticipantsParticipants: 132 randomized and analysed
Inclusion criteria: at least 18 weeks pregnant; 1000 parasites per mm3; no prior antimalarial; not vomiting; consent
Exclusion criteria: none reported
Average age in years (mean (range)): not reported; most between 17 and 24 (15 to 40)
Parity: 0 to 7; most 0 to 1
Early/late pregnancy: at least 18 weeks
Symptomatic/asymptomatic malaria: number not reported
Anaemia on admission: number not reported 
Interventions(1) Chloroquine plus clindamycin (for 3 days)
Chloroquine: as for (3)
Clindamycin: 10 mg/kg for 3 days
(2) Chloroquine plus clindamycin (for 5 days)
Chloroquine: as for (3)
Clindamycin: 10 mg/kg for 5 days
(3) Chloroquine: 10 mg/kg on days 1 and 2, 5 mg/kg on day 3 
Outcomes(1) Treatment failures at day 14
(2) Adverse events 
NotesLocation: Kinshasa, Democratic Republic of the Congo
Local malaria endemicity/transmission: not reported
Local antimalarial drug resistance: some resistance to chloroquine, amodiaquine, and quinine
Supervision of treatment: not reported
Data awaiting: authors contacted, awaiting additional trial data 
Allocation concealment
StudyMcGready 2000 
MethodsRandomized controlled trial
Generation of allocation sequence: block randomization
Allocation concealment: no method reported
Blinding: none
Inclusion of all randomized participants: 92% (for treatment failure) and 75% (for low birthweight) 
ParticipantsParticipants: 115 randomized, 108 analysed (86 and 108 for primary outcomes)
Inclusion criteria: pregnant women in their second or third trimester seen at antenatal clinics of Shoklo and Maela camps; microscopy-confirmed uncomplicated Plasmodium falciparum infection; fully informed verbal consent
Exclusion criteria: severe complicated malaria; intercurrent infection requiring hospitalization; allergy to quinine or mefloquine; < 12 weeks gestation; history of mental disorder or mefloquine-induced psychosis
Age in years (median (range)): artesunate plus mefloquine group 24 (15 to 37); quinine group 23 (16 to 36)
Parity: artesunate plus mefloquine group 18/66 primapara; quinine group 12/42 primapara
Early/late pregnancy: second and third trimester
Symptomatic/asymptomatic malaria: many women oligosymptomatic or asymptomatic
Anaemia on admission: artesunate plus mefloquine group 33/66 anaemic; quinine group 22/42 anaemic 
Interventions(1) Artesunate plus mefloquine
Artesunate: 4 mg/kg on day 0, 1, and 2
Mefloquine: 15 mg/kg on day 1, and 10 mg/kg on day 2
(2) Quinine sulfate: 10 mg/kg every 8 h for 7 days 
Outcomes(1) Treatment failure at day 28 (excludes new infections using PCR)
(2) Treatment failure at day 63 (excludes new infections using PCR)
(3) Abortion
(4) Stillbirth
(5) Congenital abnormalities
(6) Mean birthweight
(7) Anaemia and haematocrit
(8) Perinatal death
(9) Adverse events
Not included in review:
(10) Treatment failure at 48 h
(11) Gametocyte positivity
(12) Person-gametocyte-weeks
(13) Placental weight
(14) Estimated gestational age
(15) Infant development 
NotesLocation: Maela and Shoklo camps for displaced people of the Karen ethnic minority on the Nnorth-Wwest border of Thailand
Local malaria endemicity/transmission: low and seasonal
Local antimalarial drug resistance: multiple-drug resistance
Supervision of treatment: all treatments supervised
Data awaiting: authors contacted, awaiting additional trial data
Additional notes: Medicins Sans Frontiers is the main provider of medicine; treatment failures (up to day 63) were given artesunate for a further 7 days; all mothers requested to deliver at clinic 
Allocation concealment
StudyMcGready 2001a 
MethodsRandomized controlled trial

Generation of allocation sequence: no method reported
Allocation concealment: no method reported
Blinding: none
Inclusion of all randomized participants: 71% (for treatment failure) and 83% (for low birthweight) 
ParticipantsParticipants: 131 randomized, 129 analysed (93 and 109 for primary outcomes)
Inclusion criteria: pregnant women; second or third trimester; seen at antenatal clinics of Shoklo and Maela camps; microscopy-confirmed uncomplicated Plasmodium falciparum infection; consent
Exclusion criteria: severe or complicated malaria; intercurrent infections requiring hospitalization; allergy to quinine, artesunate, clindamycin; major liver or kidney disease; gestation < 12 weeks
Age in years (median (range)): artesunate group 25 (15 to 41); quinine plus clindamycin group 24 (15 to 41)
Parity: artesunate group 26.2% primipara; quinine plus clindamycin group 26.6% primipara
Early/late pregnancy: second and third trimester
Symptomatic/asymptomatic malaria: many women are oligosymptomatic or asymptomatic
Anaemia on admission: number not reported 
Interventions(1) Artesunate: 2 mg/kg on days 0 to 4, and 1 mg/kg on days 5 and 6
(2) Quinine plus clindamycin
Quinine salt: 10 mg/kg every 8 h for 7 days
Clindamycin: 5 mg/kg every 8 h for 7 days 
Outcomes(1) Treatment failure at day 42
(2) Treatment failure (excludes new infections using PCR) at day 42
(3) Congenital abnormalities
(4) Stillbirth
(5) Infant mortality
(6) Low birthweight and mean birthweight
(7) Anaemia
(8) Haematocrit
Not included in review:
(9) Mean placental weight
(10) Estimated gestational age at delivery 
NotesLocation: Maela and Shoklo camps for displaced people of the Karen ethnic minority on the nNorth-Wwest border of Thailand
Local malaria endemicity/transmission: low and seasonal
Local antimalarial drug resistance: multiple-drug resistance
Supervision of treatment: all treatments were supervised
Data awaiting: authors contacted, awaiting additional trial data
Additional notes: Medecins Sans Frontieres main provider of medicine; treatment given orally with a small amount of sugar and water; women asked to deliver at clinic (although usually deliver at home) 
Allocation concealment
StudyNosten 1993 
MethodsQuasi-randomized controlled trial
Generation of allocation sequence: paired restricted sequential trial
Allocation concealment: no method reported
Blinding: none
Inclusion of all randomized participants: 74.4% (for treatment failure) 
ParticipantsParticipants: 43 randomized, 32 analysed
Inclusion criteria: uncomplicated Plasmodium falciparum malaria; second or third trimester; fully informed consent
Exclusion criteria: none reported
Average age in years (mean (standard devation)): quinine plus spiramycin group 26 (6.2); quinine plus placebo group 28 (6.8)
Parity (median): quinine plus spiramycin group 2; quinine plus placebo group 4
Early/late pregnancy in gestation weeks (median): second and third trimester
Symptomatic/asymptomatic malaria: many women oligosymptomatic or asymptomatic
Anaemia on admission: number not reported 
Interventions(1) Quinine plus spiramycin
Quinine sulfate salt: 30 mg/kg every day for 5 days
Spiramycin: 2 "Miu" 3 times a day for 5 days
(2) Quinine plus placebo
Quinine sulfate salt: 30 mg/kg every day for 5 days 
Outcomes(1) Treatment failure at day 28
(2) Parasite clearance time
(3) Abortion
(4) Adverse events 
NotesLocation: Shoklo camp, Thai-Burmese border
Local malaria endemicity/transmission: not reported
Local antimalarial drug resistance: multiple-drug resistance (unsupervised 7-day quinine treatment has a failure rate of 50% in pregnant women with uncomplicated malaria)
Supervision of treatment: supervised
Data awaiting: authors contacted, awaiting additional trial data
Additional notes: despite high resistance, quinine is the only treatment available for pregnant women in the area; quinine was given as a supervised 5-day course, as this is the average actual intake when the standard 7-day regimen is not supervised (usual practice) 
Allocation concealment
StudySowunmi 1998a 
MethodsRandomized controlled trial
Generation of allocation sequence: no method reported
Allocation concealment: no method reported
Blinding: none
Inclusion of all randomized participants: 100% (for treatment failure) 
ParticipantsParticipants: 55 randomized, 55 analysed
Inclusion criteria: non-response to chloroquine or sulfadoxine-pyrimethamine, or both, as shown by failure of complete clearance of parasitaemia in the 2 weeks following a course of treatment; oral fluid intolerance; no history of allergy to known antimalarial drugs; second or third trimester pregnancy; consent of patients
Exclusion criteria: none reported
Average age in years (mean (standard deviation; range)): artemether plus mefloquine group 29.9 (6.1; 21 to 41); artemether group 28.9 (5.1; 20 to 40)
Parity: mostly primigravidae (29/45)
Early/late pregnancy: second and third trimester
Symptomatic/asymptomatic malaria: symptomatic
Anaemia on admission: number not reported 
Interventions(1) Artemether plus mefloquine
Artemether: 3.2 mg/kg intramuscularly on day 0
Mefloquine: 7.5 mg/kg on days 1 and 2
(2) Artemether: 3.2 mg/kg intramuscularly on day 0, and 1.6 mg/kg daily for next 4 days 
Outcomes(1) Treatment failure at day 14 (for artemether plus mefloquine group) and day 28 (for artemether group)
(2) Fever clearance time
(3) Parasite clearance time
(4) Stillbirth
(5) Mean birthweight
(6) Congenital (physical) abnormalities
(7) Neonatal malaria
(8) Haematocrit
(9) Adverse events
Not included in review:
(10) Intra-uterine growth retardation
(11) Icterus in newborns
(12) Infant development 
NotesLocation: Nigeria
Local malaria endemicity/transmission: not reported
Local antimalarial drug resistance: multiple-drug resistance (artemether and mefloquine resistance low, no artemisinin-mefloquine cross-resistance)
Supervision of treatment: supervised 
Allocation concealment
Allocation concealment: B = unclear, see 'Methods of the review' for details and a summary of the quality assessment in Table 03; PCR: polymerase chain reaction; RCT: randomized controlled trial

Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Deen 2001 Participants not diagnosed with malaria 
Keuter 1990 Nonrandomized study 
McGready 2001b Nonrandomized study 
Naing 1998 Nonrandomized study 
Ndyomugyenyi 2000 No control group 
Sowunmi 1998b No control group 
Steketee 1996 Some participants not parasitaemic 


TABLAS ADICIONALES

Table 01 Detailed search strategies
Search setCIDG SR^CENTRALMEDLINE^^EMBASE^^LILACS^^
malaria malaria malaria malaria malaria 
pregnan* pregnan* Exp MALARIA MALARIA pregnan* 
1 and 2 pregnan* pregnan$ 1 and 2 
PREGNANCY PREGNANCY 
1 or 2 1 or 2 
3 or 4 3 or 4 
5 and 6 5 and 6 
limit 7 to human limit 7 to human 
 ^Cochrane Infectious Diseases Group Specialized Register  ^^Search terms used in combination with the search strategy for retrieving trials developed by The Cochrane Collaboration (Higgins 2005); upper case: MeSH or EMTREE heading; lower case: free text term   

Table 02 Methods for future updates
MethodDetails
Continuous outcomes reported as geometric means We will extract the standard deviation on the log scale; if we find medians and ranges we will present them in tables only 
Time-to-event data We will use published survival curves to extract data or calculate a weighted average of median survival duration across trials 
Heterogeneity If we detect statistically significant heterogeneity, and it is still appropriate to pool data, we will use the random-effects model. We will explore heterogeneity at trial level by endemicity (stable malaria transmission versus unstable malaria transmission), and at participant level by gravidity (primigravida or multigravida), whether participants were symptomatic, and whether they were anaemic. For adverse events, we will explore whether women were exposed to the drug during early or late pregnancy 
Sensitivity analysis We will perform a sensitivity analysis on the results of the methodological quality assessment 
Funnel plot We will examine the funnel plot for asymmetry, which could be caused by publication bias, differences in methodological quality, or heterogeneity 
Resolving disagreements We will continue to resolve disagreements through discussion and, if necessary, we will consult a Cochrane Infectious Diseases Group Editor 

Table 03 Methodological quality of included studies
TrialAllocation sequence*Concealment*BlindingInclusion*
Bounyasong 2001 Unclear Unclear None Adequate 
Mbanzulu 1993 Inadequate Unclear Outcome assessor Adequate 
McGready 2000 Adequate Unclear None Adequate 
McGready 2001a Unclear Unclear None Inadequate 
Nosten 1993 Inadequate Unclear None Inadequate 
Sowunmi 1998a Unclear Unclear None Adequate 
*Generation of allocation sequence, concealment of allocation, inclusion of all randomized participants in the final analysis (for primary outcomes); see the 'Methods of the review' for the assessment methods, and the 'Characteristics of included studies' for the methods used in each trial     


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Bounyasong 2001{Solo datos publicados}
Bounyasong S. Randomized trial of artesunate and mefloquine in comparison with quinine sulphate to treat P. falciparum malaria pregnant women. Journal of the Medical Association of Thailand 2001;84(9):1289-98.

Mbanzulu 1993{Solo datos publicados}
Mbanzulu PN, Tona L, Nekwei W, Kobota V, Kisile M, Makengo M. Management of malaria during pregnancy in Kinshasa (Zaire) by chloroquine and clindamycin [Traitment du paludisme de la femme enceinte a Kinshasa (Republique democratique du Congo) par la chloroquine et la clinadmycine]. Revue Francaise de Gynecologie et d'Obstetrique 1998;93(6):433-7.

McGready 2000{Solo datos publicados}
McGready R, Brockman A, Cho T, Cho D, van Vugt M, Luxemburger C, et al. Randomized comparison of mefloquine-artesunate versus quinine in the treatment of multidrug-resistant falciparum malaria in pregnancy. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 2000;94(6):689-93.

McGready 2001a{Solo datos publicados}
McGready R, Cho T, Samuel, Villegas L, Brockman A, van Vugt M, et al. Randomized comparison of quinine-clindamycin versus artesunate in the treatment of falciparum malaria in pregnancy. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 2001;95(6):651-6.

Nosten 1993{Solo datos publicados}
Nosten F, ter Kuile F, Thwai KL, Maelankirri L, White NJ. Spriamycin does not potentiate quinine treatment of falciparum malaria in pregnancy. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 1993;87(3):305-6.

Sowunmi 1998a{Solo datos publicados}
Sowunmi A, Oduola AMJ, Ogundahunsi OAT, Fehintola FA, Ilesanmi OA, Akinyinka OO, et al. Randomised trial of artemether versus artemether and mefloquine for the treatment of chloroquine/sulphadoxine-pyrimethamine-resistant falciparum malaria during pregnancy. Journal of Obstetrics and Gynaecology 1998;18(4):322-7.


Deen 2001
Deen JL, von Seidlein L, Pinder M, Walraven GEL, Greenwood BM. The safety of the combination artesunate and pyrimethamine-sulphadoxine given during pregnancy. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 2001;95(4):424-8.

Keuter 1990
Keuter M, van Eijk A, Hoogstrate M, Raasveld M, van de Ree M, Ngwawe WA, et al. Comparison of chloroquine, pyrimethamine and sulfadoxine, and chloroproguanil and dapsone as treatment for falciparum malaria in pregnant and non-pregnant women, Kakamega District, Kenya. BMJ 1990;301(6750):466-70.

McGready 2001b
McGready R, Cho T, Keo NK, Thwai KL, Villegas L, Looaresuwan S, et al. Artemisinin antimalarials in pregnancy: a prospective treatment study of 539 episodes of multidrug-resistant Plasmodium falciparum. Clinical Infectious Diseases 2001;33(12):2009-16.

Naing 1998
Naing T, Win H, Nwe YY. Falciparum malaria and pregnancy: relationship and treatment response. Southeast Asian Journal of Tropical Medicine and Public Health 1998;19(2):253-8.

Ndyomugyenyi 2000
Ndyomugyenyi R, Magnussen P. Chloroquine prophylaxis, iron/folic-acid supplementation or case management of malaria attacks in primigravidae in western Uganda: effects on congenital malaria and infant haemoglobin concentrations. Annals of Tropical Medicine and Parasitology 2000;94(8):759-70.

Sowunmi 1998b
Sowunmi A, Ilesanmi AO, Oduloa AMJ, Omitowoju GO, Ojengbede OA. Efficacy of mefloquine in uncomplicated chloroquine-resistant falciparum malaria during pregnancy. Journal of Obstetrics and Gynaecology 1998;16(5):362-3.

Steketee 1996
*Steketee RW, Wirima JJ, Hightower AW, Slutsker L, Heymann DL, Breman JG. The effect of malaria prevention in pregnancy on offspring birthweight, prematurity, and intrauterine growth retardation in rural Malawi. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 1996;55 Suppl 1:33-41.

Steketee RW, Wirima JJ, Slutsker L, Breman JG, Heymann DL. Comparability of treatment groups and risk factors for parasitemia at the first antenatal clinic visit in a study of malaria treatment and prevention in pregnancy in rural Malawi. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 1996;55 Suppl 1:17-23.

Steketee RW, Wirima JJ, Slutsker L, Khoromana CO, Heymann DL, Breman JG. Malaria treatment and prevention in pregnancy: indications for use and adverse events associated with use of chloroquine and mefloquine. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 1996;55 Suppl 1:50-6.

Steketee RW, Wirima JJ, Slutsker L, Roberts JM, Khoromana O, Heymann DL. Malaria parasite infection during pregnancy and at delivery in mother, placenta, and newborn: efficacy of chloroquine and mefloquine in rural Malawi. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 1996;55 Suppl 1:24-32.

Steketee RW, Wirima JJ, Slutsker WL, Khoromana CO, Breman JG, Heymann DL. Objectives and methodology in a study of malaria treatment and prevention in pregnancy in rural Malawi: The Mangochi Malaria Research Project. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 1996;55 Suppl 1:8-16.


Adjuik 2004
Adjuik M, Babiker A, Garner P, Olliaro P, Taylor W, White N; International Artemisinin Study Group. Artesunate combinations for treatment of malaria: meta-analysis. Lancet 2004;363(9402):9-17.

Brabin 2001
Brabin BJ, Rogerson SJ. The epidemiology and outcomes of maternal malaria. In: Duffy PE, Fried M, editor(s). Malaria in pregnancy: deadly parasite, susceptible host. London and New York: Taylor & Francis, 2001:27-52.

Clyde 1981
Clyde DF. Clinical problems associated with the use of primaquine as a tissue schizontocidal and gametocytocidal drug. Bulletin of the World Health Organization 1981;59(3):391-5.

Duffy 2001
Duffy PE. Immunity to malaria during pregnancy: different host, different parasite. In: Duffy PE, Fried M, editor(s). Malaria in pregnancy: deadly parasite, susceptible host. London: Taylor & Francis, 2001:71-127.

Ekwaru 2002
Ekwaru JP, Preston C. Insecticide-treated nets for preventing malaria in pregnancy. In: The Cochrane Database of Systematic Reviews, 3, 2002.  CD003755.

Garner 2002
Garner P, Gulmezoglu AM. Drugs for preventing malaria-related illness in pregnant women and death in the newborn. In: The Cochrane Database of Systematic Reviews, 4, 2002.  CD000169.

Guerin 2002
Guerin PJ, Olliaro P, Nosten F, Druilhe P, Laxminarayan R, Binka F, et al. Malaria: current status of control, diagnosis, treatment, and a proposed agenda for research and development. Lancet Infectious Diseases 2002;2(9):564-73.

Higgins 2005
Higgins JPT, Green S, editors. Highly sensitive search strategies for identifying reports of randomized controlled trials in MEDLINE. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions [updated March 2005]; Appendix 5b. http://www.cochrane.org/resources/handbook/hbook.htm. (accessed 18 April 2005).

Hoffman 1992
Hoffman SL. Diagnosis, treatment, and prevention of malaria. The Medical clinics of North America 1992;76(6):1327-55.

Juni 2001
Juni P, Altman DG, Egger M. Systematic reviews in health care: Assessing the quality of controlled clinical trials. BMJ 2001;323(7303):42-6.

Lindsay 2000
Lindsay S, Ansell J, Selman C, Cox V, Hamilton K, Walraven G. Effect of pregnancy on exposure to malaria mosquitoes. Lancet 2000;355(9219):1972.

Menendez 2000
Menendez C, Ordi J, Ismail MR, Ventura PJ, Aponte JJ, Kahigwa E, et al. The impact of placental malaria on gestational age and birth weight. The Journal of Infectious Diseases 2000;181(5):1740-5.

Mutabingwa 2003
Mutabingwa TK. Treating malaria during pregnancy in Africa. Postgraduate Doctor Africa 2003;25(4):66-73.

Nosten 1993
Nosten F, ter Kuile FO, Luxemberger C, Woodrow C, Kyle DE, Chongsuphajaisiddhi T, et al. Cardiac effects of antimalarial treatment with halofantrine. Lancet 1993;341(8852):1054-6.

Nosten 1999
Nosten F, Vincenti M, Simpson J, Yei P, Thwai KL, de Vries A, et al. The effects of mefloquine treatment in pregnancy. Clinical Infectious Diseases 1999;28(4):808-15.

Nosten 2001
Nosten F, McGready R. The treatment of malaria in pregnancy. In: Duffy PE, Fried M, editor(s). Malaria in pregnancy: deadly parasite, susceptible host. London: Taylor & Francis, 2001:223-41.

RBM 2003
Global Partnership to Roll Back Malaria, UNDP/World Bank/WHO Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases. Assessment of the safety of artemisinin compounds in pregnancy : report of two informal consultations convened by WHO in 2002. Geneva: World Health Organization, 2003.

Review Manager 4.2
Review Manager (RevMan). 4.2 for Windows Edition. Oxford, England: The Cochrane Collaboration, 2002 CD-ROM and Internet.

Steketee 2001
Steketee RE, Nahlen BL, Parise ME, Menendez C. The burden of malaria in pregnancy in malaria-endemic areas. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 2001;64 Suppl 1-2:28-35.

Stevens 2000
Stevens RD. Anaemia -- the scourge of the Third World. Health Millions 2000;26(2):21-3.

Taylor 2004
Taylor WR, White NJ. Antimalarial drug toxicity: a review. Drug Safety 2004;27(1):25-61.

White 1999
White NJ, Nosten F, Looareesuwan S, Watkins WM, Mrash K, Snow RW, et al. Averting a malaria disaster. Lancet 1999;353(9168):1965-7.

WHO 2003a
World Health Organization, Global Partnership to Roll Back Malaria. The Abuja Declaration and the plan of action: an extract from the African Summit on Roll Back Marlaria, Abuja, 25 April 2000 (WHO/CDS/RBM/2000.17). Geneva: World Health Organization, 2003.

WHO 2003b
World Health Organization. Lives at risk: malaria in pregnancy. http://www.who.int/features/2003/04b/en. (accessed December 2004).

WHO 2003c
Global Partnership to Roll Back Malaria. Assessment and monitoring of antimalarial drug efficacy for the treatment of uncomplicated falciparium malaria. Geneva: World Health Organization, 2003.

WHO 2004a
World Health Organization, Regional Office for Africa. A strategic framework for malaria prevention and control during pregnancy in the African region. Brazzaville: World Health Organization, 2004.

WHO 2004b
World Health Organization. Global AMDP Database: AFRO, AMRO, EMRO, EURO, WPRO, SEARO. http://mosquito.who.int/amdp/amdp_afro.htm; http://mosquito.who.int/amdp/amdp_amro.htm; http://mosquito.who.int/amdp/amdp_emro.htm; http://mosquito.who.int/amdp/amdp_euro.htm; http://mosquito.who.int/amdp/amdp_wpro.htm; http://mosquito.who.int/amdp/amdp_searo.htm/. (accessed December 2004).

* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio



GRÁFICOS
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01 Artesunato más mefloquina versus quinina
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Fracaso del tratamiento al día 63 (excluye a las participantes con infecciones nuevas, detectadas por análisis de RCP)    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
02 Anemia    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
03 Eventos adversos del sistema nervioso    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
04 Eventos adversos gastrointestinales    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
05 Otros eventos adversos    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
06 Peso promedio al nacer    Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
07 Bajo peso al nacer    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
08 Aborto    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
09 Ictericia neonatal    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
02 Quinina más espiramicina versus quinina
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Tiempo promedio de eliminación de los parásitos    Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
02 Edad gestacional promedio al momento del parto    Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
03 Artesunato versus quinina más clindamicina
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Fracaso del tratamiento (excluye a las participantes con infecciones nuevas, detectadas por análisis de RCP)    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
02 Tiempo promedio de eliminación de los parásitos    Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
03 Anemia al día 7    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
04 Bajo peso al nacer    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
05 Peso promedio al nacer    Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
06 Edad gestacional promedio al momento del parto    Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
04 Arteméter más mefloquina versus arteméter
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Tiempo promedio de desaparición de la fiebre    Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
02 Tiempo promedio de eliminación de los parásitos    Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
03 Eventos adversos    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
04 Peso promedio al nacer    Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
05 Cloroquina más clindamicina (durante 3 ó 5 días) versus cloroquina
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Fracaso del tratamiento al día 14    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
02 Evento adverso: prurito    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
03 Evento adverso: diarrea    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados


CARÁTULA
Titulo

Fármacos para el tratamiento del paludismo no complicado en mujeres embarazadas

Autor(es)

Orton L, Garner P

Contribución de los autores

Lois Orton redactó la revisión. Paul Garner verificó la evaluación de la elegibilidad y la extracción de datos, y colaboró con la redacción de la revisión.

Número de protocolo publicado inicialmente2004/3
Número de revisión publicada inicialmente2005/3
Fecha de la modificación más recienteLa información no está disponible
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente24 mayo 2005
Cambios más recientes Número 3, 2005 (desviaciones del protocolo): (1) Tipos de estudios: Especifica actualmente la inclusión de ensayos controlados cuasialeatorios.(2) Tipos de medidas de resultado: Las medidas de resultado se dividieron en "respuesta al tratamiento materno", "eventos adversos maternos" y "resultados fetales" para mayor claridad; se excluyó la infección placentaria por no tratarse de una medida de la respuesta al tratamiento. (3) Métodos de la revisión: Se actualizaron los métodos de evaluación del cegamiento, se cambió la frase "pérdida durante el seguimiento" por "inclusión en el análisis de todas las participantes asignadas al azar" para reflejar los cambios dentro del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group) y se decidió utilizar sólo la prueba de Ji cuadrado para la heterogeneidad (y no la prueba de I cuadrado).
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizados04 mayo 2005
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Miss Lois Orton
Centre for Reviews and Dissemination
University of York
Alcuin B
Heslington
YO10 5DD
UK
tel: +44 1904 321064
lo52@york.ac.uk
fax: +44 1904 321041
Número de la Cochrane LibraryCD004912
Grupo editorialCochrane Infectious Diseases Group
Código del grupo editorialHM-INFECTN


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • Department for International Development UK
Recursos internos
  • Liverpool School of Tropical Medicine UK

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Antimalarials [adverse effects] [therapeutic use]; Malaria [drug therapy]; Mefloquine [adverse effects]; Pregnancy Complications, Parasitic [drug therapy]; Randomized Controlled Trials; Stillbirth

Mesh check words: Female Humans Pregnancy




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.