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Fármacos antiepilépticos comunes en el embarazo en mujeres con epilepsia

Adab N, Tudur Smith C, Vinten J, Williamson P, Winterbottom J
Fecha de la modificación significativa más reciente: 26 de mayo de 2004

Esta revisión debería citarse como: Adab N, Tudur Smith C, Vinten J, Williamson P, Winterbottom J. Fármacos antiepilépticos comunes en el embarazo en mujeres con epilepsia (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

Los efectos adversos potenciales de la exposición a fármacos antiepilépticos (FAE) en el embarazo se reconocieron claramente, pero los riesgos relativos de exposiciones específicas a fármacos antiepilépticos siguen sin comprenderse bien.

Objetivos

Evaluar los efectos adversos de los fármacos antiepilépticos frecuentemente utilizados sobre los resultados maternos y fetales en el embarazo en mujeres con epilepsia. Se describe la comparación de los resultados posteriores a las exposiciones a fármacos antiepilépticos específicos en el útero, con los embarazos no expuestos en la población general o las mujeres con epilepsia. El manuscrito actual informa la primera fase de esta revisión que se centra en los resultados del neurodesarrollo en los niños expuestos a fármacos antiepilépticos en el útero.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en MEDLINE, Pharmline, EMBASE, Reprotox y TERIS desde 1966 hasta diciembre de 2003. También se hizo una búsqueda manual de los artículos de revisión pertinentes y los resúmenes de conferencias.

Criterios de selección

Se incluyeron todos los ensayos controlados aleatorios, las cohortes prospectivas de niños de mujeres embarazadas con y sin epilepsia y los estudios de casos y controles (casos: retraso del desarrollo o deterioro del resultado cognitivo, control: desarrollo normal).

Recopilación y análisis de datos

Se evaluó la calidad metodológica mediante una versión adaptada de la escala Newcastle-Ottawa. La amplia variedad de medidas de resultado y enfoques metodológicos dificultaron el metanálisis y se presenta un análisis descriptivo de los resultados.

Resultados principales

PARTE A 1b: Resultados de desarrollo
La mayoría de estudios fueron de calidad limitada. Hubo pocas pruebas acerca de qué fármacos específicos conllevan más riesgo que otros en el desarrollo de los niños expuestos a los fármacos en el útero. Los resultados entre los estudios son conflictivos y debido a que la mayoría no logró hallar un resultado perjudicial significativo con la exposición en el útero a monoterapia con carbamazepina, fenitoína o fenobarbital, los mismos deben interpretarse con cautela. Existen muy pocos estudios sobre la exposición al valproato de sodio. La exposición a múltiples fármacos en el útero se asoció más frecuentemente con resultados más deficientes, al igual que la exposición a cualquier FAE cuando el análisis no tuvo en cuenta el tipo de FAE. Esto último puede reflejar la gran proporción de niños incluidos en estos estudios que, de hecho fueron expuestos a múltiples fármacos.

Conclusiones de los autores

PARTE A 1b: Resultados de desarrollo
En base a las mejores pruebas disponibles actualmente parecería aconsejable que las mujeres continúen con la medicación durante el embarazo, con el uso de monoterapia en la dosis más baja requerida para lograr el control de las convulsiones. De ser posible, debe evitarse el uso de múltiples fármacos. Se requieren más estudios basados en la población con el poder estadístico adecuado para analizar los efectos de la exposición en el útero a monoterapias específicas que se utilizan en la práctica diaria.

Esta revisión debería citarse como:
Adab N, Tudur Smith C, Vinten J, Williamson P, Winterbottom J Fármacos antiepilépticos comunes en el embarazo en mujeres con epilepsia (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

PARTE A 1b: Resultados de desarrollo
La revisión destaca las pruebas limitadas acerca de qué fármacos específicos conllevan más riesgo que otros en el neurodesarrollo de los niños expuestos a los fármacos en el útero

La primera parte de esta revisión se centra en los resultados del neurodesarrollo de los niños expuestos a fármacos antiepilépticos en el útero. Los resultados para los estudios son conflictivos, pero la mayoría no logró hallar un efecto perjudicial de la exposición a la monoterapia con carbamazepina o fenitoína. En general, la exposición a múltiples fármacos se asocia a algunos resultados más deficientes en las pruebas neuropsicológicas o de desarrollo, aunque los resultados en cuanto al retraso del desarrollo significativo o los problemas de escolaridad no se estudiaron profundamente.


ANTECEDENTES

La epilepsia es un trastorno frecuente que afecta hasta el 1% de la población (Hauser 1990). Aproximadamente un tercio de las personas que reciben fármacos antiepilépticos (FAE) se encuentran en edad reproductiva (Yerby 1994a), y aproximadamente uno de 250 embarazos está expuesto a fármacos antiepilépticos (Lindhout 1992). Aunque más del 90% de los embarazos en las mujeres con epilepsia avanzan sin problemas evidentes (Martin 1993), existe un importante conjunto de pruebas acerca de los resultados adversos potenciales para la madre y el niño.

Datos recientes de la investigación confidencial sobre las muertes maternas sugieren un aumento de las muertes maternas en las mujeres con epilepsia en comparación con otras mujeres embarazadas (Department of Health) pero no existen factores de riesgo predictivos obvios. En particular, sólo una minoría tuvo un control de convulsiones deficiente o una atención subestándar. Además, la revisión de las investigaciones confidenciales en los últimos diez años sugiere un aumento de diez veces en la tasa de mortalidad en las mujeres embarazadas con epilepsia, que excede ampliamente la tasa de mortalidad de tres veces que se observa en todas las personas con epilepsia (profesor Chadwick, comunicación personal)

Existe un consenso general acerca de que los riesgos de las convulsiones no controladas en la madre superan el riesgo teratogénico potencial de la medicación y a la mayoría de las mujeres con epilepsia activa se les recomienda que continúen con la medicación durante el embarazo. Sin embargo, las pruebas acerca del riesgo de las convulsiones al niño en desarrollo son limitadas y deben ser sopesadas con las pruebas de un aumento de los resultados adversos de embarazo, el cual se considera que está relacionado con la exposición a fármacos antiepilépticos (FAE) en el útero. Estos resultados incluyen un mayor riesgo de nacimientos de mortinatos (Yerby 1994b), perinatal (NCPP-Nelson 1982) y muertes neonatales (Yerby 1985), malformaciones graves (defectos físicos que causan trastorno funcional significativo) (El-Sayed 1998; Koch 1982; Samren 1997) y anomalías menores (variaciones morfológicas menores a lo normal) (FINLAND-Gaily 1988a; Koch 1992; WASHINGTON-Yerby). Aunque las estimaciones del riesgo varían, parece haber un aumento de dos a tres veces en las malformaciones congénitas en los niños nacidos de mujeres con epilepsia, en comparación con la población general (El-Sayed 1998). No ha sido fácil aclarar la contribución relativa del trastorno epiléptico mismo, la frecuencia de las convulsiones durante el embarazo, los factores socioeconómicos y los efectos teratogénicos de los FAE. Varias líneas de pruebas apoyan lo anteriormente mencionado con una contribución importante. Las mismas incluyen tasas más altas de malformaciones en los niños nacidos de madres con epilepsia tratadas en comparación con aquellas que no reciben tratamiento (Kaneko 1988; Koch 1982; Nakane 1980). El tratamiento con combinaciones de FAE se asocia de forma similar con una tasa más alta de malformaciones que el tratamiento con un único fármaco (Kaneko 1988; Lindhout 1984; Nakane 1979). Además, se ha sugerido un efecto de dosis-respuesta para la aparición de malformaciones congénitas para algunos FAE (Kaneko 1999; Samren 1997), y se ha mostrado que los niveles séricos de los FAE son más altos en las madres de niños con malformaciones, en comparación con aquellas de niños con desarrollo normal (Battino 1992; Dansky 1980).

Las malformaciones graves más frecuentes descritas incluyeron cardiopatía congénita, labio leporino y paladar hendido, defectos de las extremidades, malformaciones genitourinarias y defectos del tubo neural (El-Sayed 1998). Los defectos del tubo neural se han asociado específicamente con el valproato de sodio (Lindhout 1986) y carbamazepina (Rosa 1991).

Varios investigadores han propuesto que un patrón característico de las anomalías menores que se producen en combinación, puede ser específico a ciertos fármacos antiepilépticos (DiLiberti 1984; NCPP USA-Hanson 1976; Jones 1989; Clayton-Smith 1995). Estas características han incluido anomalías menores como las características típicas de los ojos (pliegues epicantales, hipertelorismo), las orejas (orejas descendidas), la nariz (tabique nasal plano, filtrum largo), la boca (microstomía, labio inferior prominente) y los dedos (hipoplasia de las falanges distales y las uñas) (Gaily 1992; NCPP USA-Hanson 1976). Sin embargo, existe una considerable superposición entre las mismas y se ha cuestionado la existencia de síndromes específicos de los fármacos (WASHINGTON-Yerby).

El seguimiento a largo plazo de los niños expuestos a fármacos antiepilépticos en el útero ha sido limitado, por lo que los efectos más sutiles sobre el desarrollo neurológico y cognitivo posterior de los niños se han estudiado de manera deficiente. Un número creciente de estudios retrospectivos (Beck-Mannagetta 1982; Majewski 1981; Spiedel 1972) y estudios prospectivos (Fujioka 1984; FINLAND-Granstrom; BERLIN-Hattig 1987; HOUSTON-Hill 1982; Jager Roman 1982; Latis 1982; WASHINGTON-Leavitt; Nomura 1984; NCPP USA-Shapiro; Vert 1982) hallaron una prevalencia mayor del retraso del desarrollo, especialmente en los dos primeros años de vida, en los niños nacidos de madres con epilepsia en comparación con los controles en la población general. Un número menor de estudios realizaron un seguimiento de los niños hasta la edad preescolar o escolar y sus resultados fueron conflictivos. De los mismos, algunos hallaron una proporción alta de niños con alguna forma de trastorno del aprendizaje o necesidad de educación especial (HOUSTON-Hill 1982), aunque otros hallaron un deterioro transitorio con recuperación en un estadio posterior (Jager Roman 1982; Nomura 1984) o ningún aumento de la educación especial (Beck-Mannagetta 1982; FINLAND-Gaily 1988b). Estudios más recientes sugieren que pueden existir déficits cognitivos específicos que sólo se vuelven evidentes en la edad escolar (FINLAND-Gaily 1990a; BERLIN-Steinhausen; van der Pol 1991), y no un retraso global. Sin embargo, para todos estos estudios, es difícil no relacionar los efectos de las convulsiones continuas con los efectos de los FAE. Los estudios que evalúan niños nacidos de mujeres libres de convulsión (Leonard 1997; van der Pol 1991) proporcionan algunas pruebas de que la exposición a FAE en el útero puede ser la responsable de dificultades cognitivas posteriores. Algunos estudios sugirieron una asociación con el deterioro cognitivo en los niños expuestos a fármacos específicos, como el valproato de sodio (BERLIN-Hattig 1987; BERLIN-Koch 1996; Ohtsuka 1999), Fenitoína (NCPP USA-Hanson 1976; TORONTO-Scolnik 1994; Vanoverloop 1992), fenobarbitona (van der Pol 1991) y carbamazepina (Jones 1989; Ornoy 1996) . Otros, sin embargo, no lograron confirmar algunos de estos resultados (FINLAND-Gaily 1988b; NCPP-Nelson 1982; NCPP USA-Shapiro). Este hecho, en parte refleja las diferentes metodologías, el número insuficiente de sujetos, la ausencia de controles adecuados o el ajuste para los factores de confusión.

Aunque varios de los estudios apoyan la función teratogénica para los FAE, los resultados suelen ser conflictivos con respecto al grado de riesgo, lo que dificulta el asesoramiento a las mujeres. Las guías de consenso más recientes ilustran este hecho y no fueron capaces de proporcionar recomendaciones específicas con respecto a cual de los FAE que se utilizan frecuentemente conlleva el riesgo más teratogénico (AAN 1998; Crawford 1999; Delgado-Escueta 1992).

Por lo tanto existe una necesidad clara de una revisión sistemática de los datos existentes. Aunque se consideraría que los ensayos controlados aleatorios (ECA) proporcionan las pruebas más fiables acerca de los efectos de los FAE que se utilizan en el embarazo, se considera que los mismos son poco éticos en esta área y aunque se realicen plantearían considerables dificultades en cuanto al diseño, el reclutamiento y la interpretación. En vista de esto, se decidió seguir adelante con una revisión sistemática de todas las pruebas disponibles, incluida una búsqueda minuciosa de ensayos controlados aleatorios y estudios no aleatorios, incluidos los estudios de cohortes y de casos y controles.


OBJETIVOS

Evaluar los efectos adversos de los fármacos antiepilépticos frecuentemente utilizados sobre los resultados maternos y fetales en el embarazo en mujeres con epilepsia.

Objetivos
El objetivo era:
(1) analizar los riesgos relativos de la exposición a regímenes de FAE específicos en el embarazo en comparación con embarazos no expuestos en mujeres de la población general;
(2) analizar los riesgos relativos de la exposición a regímenes de FAE específicos en el embarazo en comparación con ninguna exposición a FAE en el embarazo en mujeres con epilepsia;
(3) comparar los riesgos relativos de los diferentes regímenes específicos de monoterapia; y
(4) comparar los efectos de la monoterapia en sí con múltiples fármacos en sí.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

(1) Ensayos controlados aleatorios: los mismos debían incluir mujeres con epilepsia que requieren tratamiento y están planificando el embarazo o ya están embarazadas, asignadas al azar a un FAE adecuado para su tipo particular de epilepsia. El seguimiento prospectivo sería para el resultado de interés. Se incluirán los ECA de la efectividad de los regímenes de monoterapia en la epilepsia, que informaron los resultados del embarazo en sus otros resultados.

(2) Cohorte controlada prospectiva: mujeres embarazadas con epilepsia reclutadas consecutivamente, que se clasificaron según la exposición a FAE y fueron seguidas para el resultado de interés. Los controles pueden ser mujeres en la población general o mujeres con epilepsia que no reciben FAE.

(3) Casos y controles: sujetos (casos) con la enfermedad de interés (ver medidas de resultado) en comparación con un grupo no afectado (controles) con respecto a la exposición a FAE y otros factores.

Tipos de participantes

(1) Ensayos controlados aleatorios: mujeres con epilepsia que requieren tratamiento, asignadas al azar a un FAE particular antes de la concepción o en cualquier estadio del embarazo.

(2) Estudios de cohortes: mujeres embarazadas con un diagnóstico clínico de epilepsia con uno o más FAE reclutadas en cualquier estadio del embarazo. Los controles incluirían mujeres embarazadas con epilepsia sin medicación de FAE y mujeres embarazadas de la población general.

(3) Estudios de casos y controles: niños y madres con y sin el resultado de interés.

Tipos de intervención

Exposición a los siguientes FAE en cualquier estadio del embarazo: fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, valproato de sodio, lamotrigina, topiramato, gabapentin, vigabatrina, tiagabina y zonisamida.

Tipos de medidas de resultado

Se planea finalizar la revisión en estadios según los principales resultados primarios. A partir de lo siguiente, se recopilarán los datos:

(A) Resultados fetales

(1) Primarios

(a) Malformaciones graves: defectos estructurales presentes desde el nacimiento, que resultan en la disfunción y pueden requerir intervención quirúrgica. Las siguientes se observarán en particular:
(i) defectos cardíacos congénitos;
(ii) defectos del tubo neural;
(iii) defectos craneofaciales;
(iv) malformaciones genitourinarias;
(v) defectos en las extremidades.

b) Retraso del desarrollo: existe poco consenso acerca de qué herramientas son las más útiles para evaluar el desarrollo o cognición y como resultado se incluyeron en esta revisión las diferentes medidas de resultado. (Para obtener un resumen de la descripción de las diversas herramientas, consulte el sitio Web del Grupo de Epilepsia [Epilepsy Group]: www.liv.ac.uk/epilepsy/preg.htm/Table 1.pdf)

La definición de deterioro cognitivo o retraso del desarrollo es variable y depende de las medidas o las herramientas de evaluación. En los casos en que se utilizan pruebas estandarizadas de la edad validadas en la población general, puede utilizarse una definición con un punto de corte sobre qué niños pueden experimentar problemas significativos. Alternativamente, la definición puede ser con respecto a los resultados más deficientes en comparación con un grupo control o el resultado esperado en la población general.

(2) Secundarios

(a) Muerte perinatal: muerte del niño en cualquier momento desde la semana 24 de gestación a la primera semana posterior al nacimiento. La misma incluye nacimientos de mortinatos y muertes perinatales.
(b) Muerte fetal: muerte del feto en cualquier estadio anterior a las 24 semanas de gestación. La misma incluye abortos espontáneos y abortos terapéuticos.
(c) Mortalidad infantil: muerte del niño en cualquier momento del primer año de vida.
(d) Malformaciones menores: desviaciones menores de morfología normal que suelen no tener consecuencias médicas. Las características de las siguientes se observarán en particular:
(i) ojos: pliegues epicantales, hipertelorismo;
(ii) orejas: orejas descendidas;
(iii) nariz: tabique nasal plano, filtrum largo/corto/de poca profundidad;
(iv) boca: microstomía, labio inferior prominente, labio superior delgado;
(v) dedos: hipoplasia de las falanges distales y las uñas, aracnodactilia.

(e) Restricción de crecimiento intrauterino y microcefalia: la misma incluye recién nacidos de bajo peso (peso menor a 2500 g) y recién nacidos "pequeños para su edad"(crecimiento y tamaño menor al percentilo 10 para la población normal dada la edad y sexo del niño). El peso real al nacer y las proporciones del peso al nacer (una proporción que tiene en cuenta la edad gestacional, el sexo, la paridad y los nacimientos múltiples) se registrarán cuando sea posible.

(B) Resultados maternos

(1) Primarios

(a) Mortalidad materna

(2) Secundarios

(a) Complicaciones maternas del embarazo: las siguientes se observarán en particular:
(i) hemorragia anteparto;
(ii) preeclampsia;
(iii) parto prematuro (antes de las 37 semanas de gestación): de ser posible se registrarán las edades gestacionales;
(iv) hemorragia posparto.

b) Modalidad de parto: normal, cesárea, fórceps y ventosa.


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Epilepsy Group

Se identificaron todos los estudios adecuados en MEDLINE, EMBASE, Pharmline, Reprotox y TERIS desde 1966 a diciembre de 2003. Las revisiones de la literatura y los libros de texto que incluían información acerca del área de interés manifiesta también se utilizaron para identificar los artículos. Para estar al corriente de los estudios se realizaron búsquedas manuales en las revistas más frecuentemente mencionadas en la búsqueda inicial (neurología de adultos y pediátrica, revistas pediátricas, obstetricia y ginecología) p.ej. Neurology; Epilepsia; Journal of Neurology, Neurosurgery y Psychiatry; Epilepsy Research; Journal of Pediatrics; Archives of Disease in Childhood; Developmental Medicine and Child Neurology; Reproductive Toxicology; Teratology; American Journal of Medical Genetics. Los autores principales se identificaron de manera similar y se estableció contacto con los mismos para obtener cualquier material no publicado relevante. Se analizaron los resúmenes de congresos durante los últimos tres años. Se enviaron cartas a las compañías farmacéuticas para obtener información acerca de los estudios de sus productos en mujeres embarazadas. Se planeó utilizar una estrategia similar para identificar los estudios para los estadios posteriores de esta revisión.

Estrategia de búsqueda en MEDLINE
1. exp Pregnancy/
2. exp pregnancy complications/
3. exp prenatal exposure delayed effects/
4. exp abnormalities/
5. exp teratogens/
6. exp fetal diseases/
7. exp fetal death/
8. exp infant mortality/
9. exp fetal development
10. exp infant newborn
11. exp birth weight
12. exp infant, newborn diseases
13. teratogen:.tw.
14. congenital defec:.tw.
15. congenital malformation:.tw.
16. congenital anomal:.tw.
17. birth defec:.tw
18. minor anomal:.tw.
19. dysmorph:.tw.
20. maternal mortality
21.11 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14 or 15 or 16 or 17 or 18 or 19 or 20
22. exp phenytoin/
23. exp hydantoins/
24. exp carbamazepine/
25. exp valproate/
26. exp phenobarbital/
27. lamotrigin:.tw.
28. gabapentin:.tw.
29. vigabatrin:.tw
30. topiramat:.tw
31. tiagabin:.tw
32. zonisamid:.tw.
33. 22 or 23 or 24 or 25 or 26 or 27 or 28 or 29 or 30 or 31 or 32
34. 33 and 21
35. animal.sh not human.sh
36. 34 not 35

Estrategia de búsqueda en EMBASE
1. exp pregnancy/
2. exp pregnancy disorder/
3. exp prenatal exposure/
4. prenatal development/
5. prenatal drug exposure/
6. exp teratogenic agent/
7. exp teratogenicity/
8. exp drug toxicity/
9. exp embryotoxicity/
10. reproductive toxicity/
11. exp fetotoxicity/
12. exp congenital malformation/
13. exp infant mortality/
14. exp maternal mortality/
15. exp "parameters concerning the fetus, newborn and pregnancy"/
16. exp infant disease/
17. teratogen:.tw.
18. congenital defec:.tw.
19. congenital anomal:.tw.
20. congenital malformation:.tw.
21. birth defec:.tw.
22. minor anomal:.tw.
23. dysmorph:.tw.
24. 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14 or 15 or 16 or 17 or 18 or 19 or 20 or 21 or 22 or 23
25. exp hydantoin/
26. hydantoin:.tw.
27. exp phenobarbital/
28. phenobarbit:.tw.
29. exp carbamazepine/
30. carbamazepin:.tw.
31. exp valproic acid/
32. valpr:.tw.
33. exp lamotrigine/
34. lamotrigine:.tw.
35. exp gabapentin/
36. gabapentin:.tw.
37. exp topiramate/
38. topiramat:.tw.
39. exp vigabatrin/
40. vigabatrin:.tw.
41. exp tiagabin/
42. tiagabin:.tw.
43. exp zonisamide/
44. zonisamid:.tw.
45. 25 or 26 or 27 or 28 or 29 or 30 or 31 or 32 or 33 or 34 or 35 or 36 or 37 or 38 or 39 or 40 or 41 or 42 or 43 or 44
46. exp fetal hydantoin syndrome/
47. "fetal valproate syndrome".mp.
48. "fetal anticonvulsant syndrome".mp.
49. 45 and 24
50. 46 or 47 or 48 or 49
51. (animal not human).sh
52. 50 not 51


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Un único revisor (NA) utilizó la estrategia de búsqueda anterior para identificar los artículos potencialmente relevantes mediante el análisis de los títulos y resúmenes generados por la estrategia de búsqueda. Dos revisores (NA y JW) evaluaron de forma independiente la aptitud para la inclusión al aplicar los criterios para los participantes, el tipo de estudios, FAE y cualquiera de las medidas de resultado especificadas anteriormente. Cuando surgían desacuerdos se llegaba a una decisión por consenso o se resolvían mediante una tercera parte (CTS). Cuando fue necesario, se contactó con los autores para que hicieran algunas aclaraciones.

Se adaptó para el uso la escala Newcastle-Ottawa (escala NOS; NOS) para evaluar la calidad de los estudios no aleatorios en el metanálisis. La misma evalúa tres áreas amplias: selección; la comparabilidad y el resultado (para estudios de cohortes); o la exposición para los estudios de cohortes y de casos y controles respectivamente. Aunque un sistema de clasificación en estrella está disponible con esta escala se decidió no utilizarlo, sino que se describió la calidad para proporcionarle al lector una mejor comprensión de las diferentes metodologías que se utilizan.

Los ítems principales que se evaluaron para los estudios de cohortes y de casos y controles fueron:
(1) la confirmación de los grupos controles y de cohortes (incluido el método de reclutamiento, el contexto clínico y la proporción de madres elegibles o niños reclutado);
(2) base para el diagnóstico de epilepsia;
(3) confirmación de la exposición;
(4) comparabilidad de el grupo control con el grupo de cohortes;
(5) atención a los factores de confusión (para las malformaciones mayores y menores: factores socioeconómicos, antecedentes familiares de malformaciones congénitas, frecuencia de las convulsiones, tipo de epilepsia, exposición a otros fármacos, enfermedad concomitante, edad materna, edad gestacional; y para el resultado de desarrollo: factores socioeconómicos, CI materno, edad materna, tipo de epilepsia materna, frecuencia materna de las convulsiones, grupo étnico, peso al nacer, malformación grave concomitante)
(6) criterios estándar y válidos para la evaluación de los resultados;
(7) cegamiento de los evaluadores a la exposición;
(8) compleción del seguimiento.

Las formas de evaluación de la calidad están disponibles a partir de los autores.

La extracción de los datos fue realizada de forma independiente por un médico (NA) y un estadístico (CTS), y se estableció contacto con los autores de los ensayos para que proporcionaran datos que faltaban cuando fue posible. Cuando los estudios se presentaban sólo en forma de resumen, también se establecía contacto con los autores para obtener información adicional.

Análisis estadístico
Cuando había suficientes datos, se adaptaba la siguiente estrategia para el análisis estadístico.
(1) Se utilizó un análisis diferente para cada tipo de estudio. Además, los grupos control que incluyeron mujeres con epilepsia se analizaron en forma separada de los grupos control que incluyeron mujeres en la población general.
(2) El análisis que comparaba cualquier régimen de FAE con ningún régimen fue clasificado en subgrupos por monoterapia o múltiples fármacos.
(3) Para cada resultado especificado se calculó una estimación combinada del efecto del tratamiento (odds-ratio o riesgos relativos ya que son adecuados para los resultados binarios, diferencia de medias ponderada para los resultados continuos) entre los estudios.
(4) La heterogeneidad clínica se evaluó mediante la revisión de las diferencias en las características de los pacientes entre los estudios. Los factores a priori identificados como fuentes potenciales de heterogeneidad fueron el tipo de epilepsia, el ámbito de la población (basado en la clínica/hospital por oposición a la comunidad), el período acumulativo, la edad materna, las convulsiones maternas (mujeres con convulsiones versus aquellas libres de convulsión), duración de la exposición a FAE, la administración adecuada de suplementos de ácido fólico y la clase social.
(5) Una prueba de ji cuadrado para la heterogeneidad se habría utilizado para evaluar la heterogeneidad estadística si estaba disponible. Si la heterogeneidad hubiese sido evidente (p < 0,1) los factores identificados anteriormente en (4) se habrían investigado mediante análisis de subgrupos o metarregresión.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

PARTE A 1b: Resultados de desarrollo
En esta sección de la revisión se ha completado la evaluación de los estudios que consideran el neurodesarrollo de los niños expuestos a fármacos antiepilépticos en el útero. Las otras secciones se agregarán a las versiones actualizadas de la revisión. Se decidió destacar esta sección de la revisión inicialmente, debido a que en la práctica la misma representa una de las áreas más polémicas y difíciles para el asesoramiento a las mujeres.

Sólo se incluyeron los estudios que consideraron explícitamente el desarrollo o la cognición en la descripción de sus resultados. Es posible que otros estudios que consideran los resultados del embarazo sí hayan medido los resultados de desarrollo pero no lograron informar este hecho y por lo tanto, no se puede excluir la posibilidad de sesgo de notificación selectiva dentro del estudio que contribuye a la revisión.

La búsqueda identificó 49 estudios (33 en las bases de datos electrónicas, 16 mediante la búsqueda manual) de los cuales 31 informes de estudios publicados fueron elegibles (ver la tabla "características de los estudios incluidos"). Ocho estudios adicionales no pudieron evaluarse de forma completa debido a que sólo estaban disponibles en forma de resumen (para obtener detalles adicionales de estos estudios en espera de evaluación, consulte el sitio Web del Grupo de Epilepsia: www.liv.ac.uk/epilepsy/preg.htm/Table 2.pdf). Se estableció contacto con los autores de estos estudios para obtener información adicional, pero la misma sólo estuvo disponible para un estudio (James 2000). Otros doce estudios se excluyeron (ver la tabla "características de los estudios excluidos") debido a la información inadecuada sobre los resultados de desarrollo (5); inclusión de las mujeres sin epilepsia (3); exclusión de los niños de mujeres con epilepsia (1); combinación de los datos de los niños nacidos de madres y padres con epilepsia (1); ausencia de comparación entre los FAE o con un grupo control adecuado (2).

De los 31 informes de estudios elegibles, varios utilizaron la misma cohorte de individuos (20 informes de estudios que se refieren a siete cohortes separadas) pero describieron un aspecto diferente del desarrollo, proporcionaron información para un subgrupo específico de individuos o el seguimiento adicional de los niños en un estadio posterior (para obtener detalles adicionales de los estudios relacionados, consulte el sitio Web del Grupo de Epilepsia: www.liv.ac.uk/epilepsy/preg.htm/Table 3.pdf). De esta manera, los 31 informes de los estudios incluidos se basaron en 18 cohortes independientes. Los estudios relacionados pueden identificarse mediante el ID del estudio (que utiliza el centro geográfico para el estudio como enlace).

Dos grupos independientes de investigadores (NCPP USA-Shapiro; NCPP USA-Hanson 1976) reclutaron niños nacidos de madres de la misma cohorte de gran tamaño (NCPP). No fue posible confirmar si hubo una superposición en los pares de niños y madres incluidos en estos dos informes. Ambos estudios han sido incluidos en la revisión. Sin embargo, debido a que las comparaciones que realizaron estos estudios son diferentes, no hubo superposición en los datos que se obtuvieron a partir de los mismos. Su metodología en cierta forma fue diferente (ver calidad de los estudios incluidos) y se consideran por separado cuando se evalúa la calidad de los estudios.

Se obtuvieron los datos a partir de aquellos informes con información sobre los resultados de desarrollo mediante la publicación más reciente o completa (HOUSTON-Hill 1982; FINLAND-Gaily 1988b). También se incluían aquellos informes de la misma cohorte si tenían un seguimiento en un estadio posterior o si informaban datos adicionales relevantes a los objetivos (BERLIN-Losche 1994; BERLIN-Koch 1999; SWEDEN-Wide 2002).

La mayoría de los estudios eran estudios de cohortes prospectivos que incluían niños nacidos de madres sin epilepsia como controles (15 estudios: FINLAND-Gaily 1988b; D'Souza 1991; Jones 1989; NCPP USA-Shapiro; NCPP USA-Hanson 1976; WASHINGTON-Leavitt; Ornoy 1996; TORONTO-Rovet 1995; BERLIN-Steinhausen; Vanoverloop 1992; van der Pol 1991; SWEDEN-Wide 2000; HOUSTON-Hill 1982; Nomura 1984; Fujioka 1984) o comparaban niños con diferentes exposiciones a FAE (cuatro estudios: Mawer 2002; Perniola 1992; Vert 1982; Latis 1982).

Se informaron los estudios que incluyeron niños en sus primeros años de vida (desde el nacimiento hasta los cuatro años) en forma separada de aquellos en edad preescolar o escolar (más de cuatro años). Esto se debe a que las escalas y los resultados que se utilizan para la evaluación en estos dos grupos etarios con frecuencia difieren. La evaluación del desarrollo a menudo se utiliza en niños más pequeños y la evaluación cognitiva en niños mayores. Además, varios estudios analizaron un rango de edad más amplio o intentaron un seguimiento en la edad avanzada para analizar si los problemas del desarrollo que ocurrían a temprana edad persisten en los años posteriores. La inteligencia se somete a un gran cambio durante la edad preescolar pero se torna relativamente estable durante la edad escolar, por lo tanto, las pruebas del desarrollo administradas a niños menores de cinco años tienen un poder predictivo deficiente de la inteligencia futura a menos que el niño esté clasificado con retraso grave (Brooks-Gunn 1983; Wilson 1983).

Entre las 18 cohortes independientes, siete estudios (D'Souza 1991; Jones 1989; WASHINGTON-Leavitt; Ornoy 1996; Latis 1982; Nomura 1984; Fujioka 1984) evaluaron niños en los primeros años de la vida (seis meses a cuatro años), mientras que tres (NCPP USA-Hanson 1976; Vanoverloop 1992; van der Pol 1991) evaluaron niños durante sólo la edad escolar (cuatro a 19 años). Cuatro estudios adicionales (Mawer 2002; Perniola 1992; TORONTO-Rovet 1995; Vert 1982) analizaron un rango de edad más amplio (cuatro meses a diez años), mientras que cinco estudios consideraron a los niños en sus primeros años (BERLIN-Steinhausen; BERLIN-Losche 1994; FINLAND-Granstrom; SWEDEN-Wide 2000; HOUSTON-Hill 1982; NCPP USA-Shapiro) (ocho meses a tres años) con un seguimiento adicional de los niños en edad escolar (cuatro a 19 años) informado en la misma (BERLIN-Steinhausen; BERLIN-Losche 1994; NCPP USA-Shapiro; HOUSTON-Hill 1982) publicación o una posterior (FINLAND-Gaily 1988b; BERLIN-Koch 1999; SWEDEN-Wide 2002).

Para explorar el efecto de los FAE, los investigadores realizaron una variedad de diferentes comparaciones dentro de cada estudio. Diez de los estudios compararon los resultados en los niños expuestos a cualquier tipo de FAE en el útero con los niños no expuestos de madres sin epilepsia (para obtener detalles adicionales, consulte el sitio Web del Grupo de Epilepsia: www.liv.ac.uk/epilepsy/preg.htm/Table E.pdf). Tres estudios analizaron la exposición a cualquier tipo de monoterapia en comparación con los niños no expuestos de mujeres sin epilepsia (WASHINGTON-Leavitt; BERLIN-Losche 1994; BERLIN-Koch 1999; FINLAND-Gaily 1988b) (para obtener detalles adicionales, consulte el sitio Web del Grupo de Epilepsia: www.liv.ac.uk/epilepsy/preg.htm/Table A1.pdf), mientras que ocho estudios compararon la exposición a regímenes específicos de monoterapia con los niños de madres sin epilepsia (TORONTO-Rovet 1995; WASHINGTON-Leavitt; Ornoy 1996; NCPP USA-Shapiro; BERLIN-Koch 1999; van der Pol 1991; SWEDEN-Wide 2002; HOUSTON-Hill 1982). Un estudio comparó la exposición a monoterapias específicas entre sí (Mawer 2002) (para obtener detalles adicionales, consulte el sitio Web del Grupo de Epilepsia: www.liv.ac.uk/epilepsy/preg.htm/Table H1.4.pdf). Entre aquellos que comparaban regímenes específicos de monoterapia con ninguna exposición, cinco estudios analizaron la exposición a la carbamazepina (CBZ) (WASHINGTON-Leavitt; Ornoy 1996; SWEDEN-Wide 2002; TORONTO-Rovet 1995; van der Pol 1991) (para obtener detalles adicionales consulte el sitio Web del Grupo de Epilepsia: www.liv.ac.uk/epilepsy/preg.htm/Table B1.pdf), cinco estudios a la fenitoína (PHT) (WASHINGTON-Leavitt; SWEDEN-Wide 2002; NCPP USA-Shapiro; HOUSTON-Hill 1982; TORONTO-Rovet 1995) (para obtener detalles adicionales, consulte el sitio Web del Grupo de Epilepsia: www.liv.ac.uk/epilepsy/Preg/Table B2.pdf) y cuatro estudios a la fenobarbital (PHB) (WASHINGTON-Leavitt; NCPP USA-Shapiro; van der Pol 1991; HOUSTON-Hill 1982) (para obtener detalles adicionales, consulte el sitio Web del Grupo de Epilepsia: www.liv.ac.uk/epilepsy/Preg/Table B3.pdf). Los resultados para la monoterapia y los múltiples fármacos se combinaron para explorar los efectos específicos del fármaco para la PHT (FINLAND-Gaily 1988b; NCPP USA-Hanson 1976; Vanoverloop 1992; BERLIN-Koch 1999) y la CBZ (FINLAND-Gaily 1988b) en algunos estudios. Siete estudios consideraron la exposición a múltiples fármacos en general en comparación con los niños de mujeres sin epilepsia (FINLAND-Gaily 1988b; WASHINGTON-Leavitt; NCPP USA-Shapiro; BERLIN-Losche 1994; HOUSTON-Hill 1982; SWEDEN-Wide 2002; van der Pol 1991) (para obtener detalles adicionales, consulte el sitio Web del Grupo de Epilepsia: www.liv.ac.uk/epilepsy/Preg/Table C.pdf) mientras que tres estudios compararon la exposición a múltiples fármacos con la exposición a monoterapia (WASHINGTON-Leavitt; FINLAND-Gaily 1988b; BERLIN-Losche 1994) (para obtener detalles adicionales, consulte el sitio Web del Grupo de Epilepsia: www.liv.ac.uk/epilepsy/Preg/Table D.pdf).

Cuatro estudios incluyeron un grupo de niños de mujeres con epilepsia que no habían estado expuestos a FAE en el útero (D'Souza 1991; BERLIN-Steinhausen; FINLAND-Gaily 1988b; van der Pol 1991). El número incluido en estos grupos por lo general fue pequeño.

El tamaño de los estudios fue altamente variable. La mayoría de los estudios fueron pequeños, con sólo siete cohortes independientes que incluían más de 50 niños expuestos a fármacos antiepilépticos (BERLIN-Steinhausen; FINLAND-Gaily 1988b; NCPP USA-Hanson 1976; NCPP USA-Shapiro; SWEDEN-Wide 2000; TORONTO-Rovet 1995; Mawer 2002). Sólo dos estudios habían reclutado a menos de 25 niños con exposición a FAE en el útero (Latis 1982; Nomura 1984). El número de niños con exposición a fármacos específicos en el útero por lo general fue muy pequeño y se describió de manera deficiente. Entre aquellos que lo especificaron, sólo cuatro (NCPP USA-Shapiro; SWEDEN-Wide 2000; TORONTO-Rovet 1995; Ornoy 1996) habían reclutado más de 25 niños con una exposición a fármacos específicos.


CALIDAD METODOLÓGICA

La calidad metodológica se describe para cada cohorte independiente, pero las tablas acompañantes (consulte el sitio Web del Grupo de Epilepsia: www.liv.ac.uk/epilepsy/Preg/Table 4.pdf) incluyen resultados de la evaluación de la calidad para todos los estudios.

La mayoría de los estudios se basaron en la clínica (11) o la población (cuatro) pero cuatro estudios no lograron proporcionar detalles adecuados acerca del reclutamiento. Cinco estudios poseían información acerca de la proporción de madres elegibles o los niños que acordaron participar en el estudio. Diez estudios reclutaron los grupos de estudio y control de la misma población, tres utilizaron una fuente diferente para sus controles y seis no lograron describir la forma en que se reclutaron los controles. Sorprendentemente, la mayoría de los estudios no describieron la base para el diagnóstico de la epilepsia (siete) o confiaron sólo en el autoinforme (seis), sólo tres estudios utilizaron historias clínicas y tres utilizaron datos de historias clínicas, de EEG y TC.

La exposición se determinó prospectivamente en diez estudios y retrospectivamente en cuatro, pero cinco estudios no especificaron este hecho. Los detalles se evaluaron mediante historias clínicas en siete estudios, entrevista estructurada en cuatro estudios y autoinforme en un estudio. Siete estudios no lograron describir los métodos para la confirmación de la exposición.

Poco más de la mitad de los estudios intentaron considerar los potenciales factores de confusión, mediante el apareamiento del grupo de cohortes y de control (nueve) y (cinco)/o (siete) mediante la exploración de sus resultados para estos factores. Los factores más comúnmente explorados fueron la edad materna (cinco), la paridad (cinco) y el nivel socioeconómico (siete). Sólo uno de los estudios había investigado los efectos del CI materno (TORONTO-Rovet 1995), tres estudios la educación materna (FINLAND-Gaily 1990a; Fujioka 1984; SWEDEN-Wide 2002), cinco estudios la frecuencia de convulsiones maternas (TORONTO-Rovet 1995; Ornoy 1996; BERLIN-Losche 1994; FINLAND-Gaily 1988b; FINLAND-Gaily 1990a; Fujioka 1984), cuatro estudios el tipo de epilepsia materna (TORONTO-Rovet 1995; van der Pol 1991; FINLAND-Gaily 1990a; Fujioka 1984), y dos estudios el tipo de convulsión materna (Fujioka 1984; FINLAND-Gaily 1990a).

Se utilizó una gran variedad de escalas para medir el retraso del desarrollo dentro de cada estudio y en diferentes estudios. Entre los estudios incluidos se utilizaron más de 29 métodos diferentes para evaluar diversos aspectos del desarrollo. Dentro de cada estudio, el número de escalas que se utilizaron osciló entre uno y seis según el grupo etario evaluado. Las mismas incluían resultados motores, verbales, visuoespaciales, del habla, auditivos y conductuales (para obtener detalles adicionales, consulte el sitio Web del Grupo de Epilepsia: www.liv.ac.uk/epilepsy/Preg/Table 1.pdf). En general, mientras más alta sea la puntuación, mejor será el resultado. Las escalas que se utilizaron más comúnmente incluyeron las escalas del desarrollo de Bayley, una versión adecuada de la edad de la escala de inteligencia de Wechsler y las escalas del desarrollo de McCarthy. Aunque se utilizaron las mismas escalas entre los estudios, con frecuencia se informaron diferentes subescalas lo que dificultó la comparación entre las mismas. Además, los métodos para informar los resultados variaron ampliamente, algunos informaban la proporción de niños por debajo de una puntuación predeterminada y otros la puntuación promedio para el grupo con la desviación o rango estándar. Los resultados dicotomizados son útiles para identificar que un déficit particular quizá sea frecuente, pero la definición para estos tipos de resultados fue altamente variable y no siempre al nivel que los problemas clínicos significativos se podrían esperar (p.ej. CI < 90 que aún se encuentra en un rango promedio bajo).

Se utilizaron evaluaciones cegadas independientes (es decir, cegadas a la exposición en el útero) de los resultados en nueve estudios. Cuatro estudios utilizaron evaluaciones independientes pero no proporcionaron una descripción acerca de si el autor fue cegado o no. Seis estudios no proporcionaron una descripción adecuada de los métodos que se utilizaron para la evaluación. La mayoría de los estudios (16) utilizaron el mismo método de evaluación en el grupo de cohortes y de control. La determinación del resultado fue claramente prospectiva en 12 estudios, retrospectiva en uno e incierta en los seis restantes.

La información acerca de los retiros fue variable, cinco estudios con un seguimiento de más del 80%, seis estudios con un seguimiento del 60% al 80% y tres con menos del 60%. Cinco estudios proporcionaron una descripción y las razones de las pérdidas durante el seguimiento.


RESULTADOS

Los datos adecuados no estuvieron disponibles en seis estudios debido a los datos inadecuados acerca de los controles (Jones 1989; Perniola 1992; Vert 1982), los detalles limitados acerca de los resultados de desarrollo (Latis 1982; BERLIN-Rating 1982), o la combinación de los resultados para los niños no expuestos nacidos de madres con epilepsia y niños expuestos en el mismo grupo de estudio (D'Souza 1991) .

Los resultados en los estudios restantes variaron ampliamente y con frecuencia fueron conflictivos. Este hecho sin dudas reflejó las metodologías altamente variables que se utilizaron, las diferentes poblaciones y los grupos etarios estudiados y el tamaño limitado de la mayoría de los estudios. Este hecho se agravó por la gran variedad de medidas de resultado y definiciones utilizadas, junto con los diversos métodos para informar estos resultados. Se consideró que tres estudios eran de buena calidad (TORONTO-Rovet 1995; SWEDEN-Wide 2002; FINLAND-Gaily 1988b). La calidad limitada y el alto grado de heterogeneidad entre los estudios impidieron cualquier metanálisis y por lo tanto, sólo podría realizarse una descripción cualitativa de los resultados.

Cuando los datos estaban disponibles, la diferencia en los promedios, los intervalos de confianza del 95% y los valores de p para las comparaciones de interés se calculaban si tales datos no se presentaron en el informe del estudio. Debido al gran número de comparaciones que se realizaron en esta revisión, los valores de p deben interpretarse con cuidado ya que la tasa de error Tipo 1 es alta. En algunos casos los valores de p que se derivaron difieren de aquellos citados en los trabajos originales, posiblemente debido a los ajustes que se realizaron en el estudio original.

A su vez, se presentan los resultados para las comparaciones principales y cuando fue posible se destacaron aquellos que estudian niños en los primeros años en forma separada de aquellos en edad preescolar a edad escolar. La heterogeneidad estadística entre los estudios no pudo realizarse debido a la información inadecuada, pero se proporcionó un informe descriptivo en la evaluación de la calidad y la sección de resultados de esta revisión.

A 1 Cualquier exposición a monoterapia en el útero en comparación con ninguna exposición en la población general
(Tres estudios independientes: para obtener detalles adicionales, consulte el sitio Web del Grupo de Epilepsia: www.liv.ac.uk/epilepsy/Preg/Table A1.pdf)

A 1.1 Primeros años de vida
Dos estudios analizaron niños en los primeros años y compararon cualquier exposición a monoterapia en general con la población general (WASHINGTON-Leavitt; BERLIN-Losche 1994). Ambos utilizaron puntuaciones del desarrollo de Bayley, uno informó las puntuaciones motoras y mentales, mientras que el otro sólo informó un índice del desarrollo mental (WASHINGTON-Leavitt). Ningún estudio halló una diferencia significativa y en dos de los estudios la puntuación promedio en el grupo de la CBZ fue más alta (SWEDEN-Wide 2000; WASHINGTON-Leavitt; TORONTO-Rovet 1995). El número total de niños incluidos en un estudio fue 111, pero el número de niños incluidos con exposición a cualquier monoterapia fue 44, sin embargo varió a sólo 24 según el número de niños que finalizaron la prueba. (BERLIN-Losche 1994) El número de niños expuestos no fue especificado en el otro estudio (WASHINGTON-Leavitt).

A 1.2 Edad preescolar a edad escolar
Uno de estos estudios evaluó niños nuevamente de cuatro a seis años (BERLIN-Losche 1994) y no logró hallar una diferencia en las medidas verbales o del rendimiento del CI en los niños expuestos a monoterapia en comparación con los controles, como sucedió anteriormente. Sin embargo, cuando se volvió a evaluar algunos de los niños entre los 11 y 19 años de edad, aquellos expuestos a monoterapia presentaron una puntuación significativamente inferior en el CI de escala completa y del rendimiento en comparación con los controles (BERLIN-Koch 1999). Otro estudio independiente, que evaluó niños de 5,5 años de edad (FINLAND-Gaily 1988b) no logró mostrar una diferencia en las medidas verbales o de rendimiento del CI. Los tres estudios utilizaron una forma adecuada de edad de la escala de inteligencia de Wechsler y también otras medidas. El número total de niños incluidos en las dos cohortes originales (BERLIN-Losche 1994; FINLAND-Gaily 1988b) fue 119 y 171 respectivamente.

La relevancia clínica de los hallazgos en la mayoría de estos estudios no fue clara, debido a que las puntuaciones promedio informadas para las escalas del desarrollo de Bayley y las escalas para evaluar el CI todavía se hallaban dentro del rango promedio para la población normal (ver resumen de las herramientas de evaluación).

B Exposición a monoterapias específicas en el útero en comparación con ninguna exposición en la población general

B 1 Exposición a la carbamazepina en comparación con ninguna exposición en la población general
(Seis estudios independientes: para obtener detalles adicionales, consulte el sitio Web del Grupo de Epilepsia: www.liv.ac.uk/epilepsy/Preg/Table B1.pdf)

B 1.1 Primeros años de vida
Cuatro estudios independientes evaluaron niños en los primeros años que habían estado expuestos a monoterapia en el útero con CBZ y compararon los resultados con los niños de madres sin epilepsia o la exposición a FAE. No hubo una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos en los tres estudios (SWEDEN-Wide 2000; WASHINGTON-Leavitt; TORONTO-Rovet 1995), sin embargo uno (Ornoy 1996) halló una puntuación significativamente inferior en el índice del desarrollo mental de Bayley en el grupo expuesto. El número total de niños osciló entre 54 y 70 aunque el número con exposición a la CBZ fue bajo (osciló entre 20 y 35). En un estudio no se especificó el número (WASHINGTON-Leavitt).

B 1.2 Primeros años de vida a edad escolar
El mismo incluyó cuatro estudios independientes. Aunque el estudio por Rovet y cols. (TORONTO-Rovet 1995) no logró hallar una diferencia entre los niños expuestos a la CBZ en el útero y los niños de la población general hasta los 30 meses de vida (mediante las escalas de Bayley), otro grupo de niños de más de 30 meses de vida con la misma exposición obtuvo una puntuación significativamente inferior que los niños en la población general (mediante el índice cognitivo general de McCarthy). El número de niños que fueron investigados mediante la escala de McCarthy fue muy pequeño (cinco en el grupo de la CBZ; 18 en la población general). De forma similar, otro grupo que utilizó las escalas de desarrollo de McCarthy también halló puntuaciones inferiores en el índice cognitivo general en 19 niños (de tres a seis años de edad) expuestos a la CBZ, pero no en las puntuaciones motoras (Ornoy 1996). Por el contrario, el seguimiento de una cohorte anteriormente informada no logró hallar una diferencia en la edad escolar en relación con su informe anterior (SWEDEN-Wide 2002). Otro estudio de niños en edad escolar no halló diferencias entre aquellos expuestos a la CBZ en el útero, en comparación con un grupo control de niños de la población general (van der Pol 1991). El número total de niños incluidos osciló entre 52 y 91 pero el número de niños expuestos a la CBZ aún era bajo (rango ocho a 35).

Gaily y cols. combinaron sus exposiciones de monoterapia y múltiples fármacos para explorar el efecto de FAE específicos. Esta clase de combinación potencialmente aumenta el poder estadístico de hallar una diferencia al incluir un número mayor de niños expuestos dentro de las comparaciones, pero la interpretación de los hallazgos para una exposición particular es claramente limitada, en particular si una proporción alta de niños están expuestos a múltiples fármacos. Entre aquellos expuestos a la CBZ, el 51% de la cohorte original fueron expuestos a múltiples fármacos, aunque el número final es incierto debido a que no todos estos niños fueron evaluados.

B 2 Exposición a la fenitoína en el útero en comparación con la población general
(Cinco estudios independientes: para obtener detalles adicionales, consulte el sitio Web del Grupo de Epilepsia: www.liv.ac.uk/epilepsy/Preg/Table B2.pdf)

B 2.1 Primeros años de vida
Cuatro de los cinco estudios que evaluaron niños en los primeros años de vida no hallaron diferencias entre aquellos expuestos a la PHT en el útero y la población general. (WASHINGTON-Leavitt; SWEDEN-Wide 2000; NCPP USA-Shapiro; HOUSTON-Hill 1982). El número total de niños incluidos osciló entre 42 y 27 872, aunque el número real de niños expuestos en el útero a la PHT aún era pequeño (11 a 40).

B 2.2 Primeros años de vida a edad escolar
Un estudio evaluó niños en un rango de edad más amplio. Aunque el estudio restante (TORONTO-Rovet 1995) no halló diferencias en las puntuaciones generales de desarrollo mediante las escalas de desarrollo de Bayley, se hallaron puntuaciones significativamente inferiores entre los niños expuestos a la PHT para el dominio del lenguaje en comparación con los controles. Los niños mayores de 30 meses con exposición a la PHT tuvieron una puntuación inferior en el índice cognitivo general (ICG) de la escala de McCarthy y una puntuación inferior en los dominios expresivos y receptivos de la prueba de lenguaje de Reynell. El número de niños incluidos osciló entre 56 y 80 según el número de niños que completaron cada prueba.

B 2.3 Edad preescolar a edad escolar
Cuatro estudios evaluaron niños en edad escolar. Tres de estos estudios eran informes de seguimientos de una cohorte que no había informado deterioros evidentes en los primeros años de vida (SWEDEN-Wide 2002; NCPP USA-Shapiro; HOUSTON-Hill 1982). Un estudio (HOUSTON-Hill 1982) utilizó las escalas WISC/WPPSI y halló una puntuación promedio más alta para el grupo expuesto, aunque este grupo incluyó sólo nueve niños y la diferencia en comparación con los controles no fue estadísticamente significativa. Un estudio (NCPP USA-Shapiro) no proporcionó detalles del método utilizado para evaluar el desarrollo pero halló una puntuación promedio inferior en el grupo expuesto. El tercer estudio (SWEDEN-Wide 2002) no halló pruebas para una diferencia general significativa, aunque los niños expuestos tuvieron una puntuación significativamente inferior en la subescala locomotora de la prueba de Griffiths. El número total de niños varió ampliamente entre los estudios (31 a 28 308) pero el número de niños con exposición en el útero a la PHT (fenitoína) aún era pequeño (rango nueve a 35).

Cuatro estudios combinaron las exposiciones a monoterapia y a múltiples fármacos (NCPP USA-Hanson 1976; Vanoverloop 1992; BERLIN-Koch 1999; FINLAND-Gaily 1988b) para explorar el efecto de la PHT (ver los comentarios anteriores). Sin embargo, sus resultados no se tratan aquí debido a la dificultad en la interpretación ya que un gran número de niños incluidos en estos estudios estaban expuestos a múltiples fármacos con PHT (77%, 85%, 52% e incierto respectivamente).

B 3 Exposición en el útero a la fenobarbital en comparación con la población general
(Cuatro estudios independientes: para obtener detalles adicionales, consulte el sitio Web del Grupo de Epilepsia: www.liv.ac.uk/epilepsy/Preg/Table B3.pdf)

B 3.1 Primeros años de vida
Tres estudios evaluaron la exposición en el útero a la PHB en comparación con los niños de la población en general en los primeros años de vida. Ninguno de los estudios detectaron una diferencia estadísticamente significativa en las puntuaciones entre los dos grupos mediante el uso de una variedad de escalas (escalas de desarrollo de Gesell, escalas de desarrollo de Bayley, escala de desarrollo motor y mental no especificada). Los números incluidos fueron altamente variables, de 173 a 27 867, aunque el número real de niños expuestos fue mucho más pequeño (rango tres a 35). El número no se especificó en un estudio.

B 3.2 Edad preescolar a edad escolar
Tres estudios evaluaron niños en edad preescolar a edad escolar. Dos de los estudios (NCPP USA-Shapiro; HOUSTON-Hill 1982), que eran estudios de seguimientos de una cohorte anterior no lograron hallar diferencias en este estadio posterior como en su informe anterior. Un estudio (van der Pol 1991) halló una proporción mayor de niños con retraso en su carrera escolar y un deterioro en los resultados en las pruebas de ortografía, aritmética y lectura. En general el número de niños incluidos en estos estudios con exposición en el útero a la PHB fue pequeño (rango dos a 35), aunque el número total varió de 46 a 28 300. El número no se especificó en un estudio.

C Cualquier exposición a múltiples fármacos en el útero en comparación con la población general
(Siete estudios independientes: para obtener detalles adicionales, consulte el sitio Web del Grupo de Epilepsia: www.liv.ac.uk/epilepsy/Preg/Table C.pdf)

C 1.1 Primeros años de vida
Los cinco estudios que evaluaron niños en los primeros años de vida hallaron puntuaciones inferiores en aquellos expuestos a cualquier régimen de múltiples fármacos en el útero en comparación con los niños no expuestos de mujeres sin epilepsia. En uno de estos (WASHINGTON-Leavitt) el grupo expuesto a múltiples fármacos tuvo una puntuación promedio inferior en el índice del desarrollo mental de Bayley en comparación con los niños de la población general, pero esta comparación específica no se informó en el informe original del estudio. Además, debido a que el número de niños expuestos y la desviación estándar para las puntuaciones en cada grupo no se informaron, la diferencia en los promedios no pudo calcularse. Un segundo estudio (BERLIN-Losche 1994) halló puntuaciones significativamente inferiores para los niños expuestos a múltiples fármacos en el desarrollo motor y mental mediante la escala de Bayley en comparación con la población general. Debe señalarse que el estudio original comparó puntuaciones de tres grupos mediante el análisis de varianza con pruebas post hoc e informó que la diferencia para la subescala mental no fue estadísticamente significativa. Sin embargo, los intervalos de confianza para la diferencia entre las puntuaciones promedio entre aquellos expuestos a múltiples fármacos y los controles no incluyen cero. Esta discrepancia probablemente se debe al hecho de que el análisis original incluyó un ajuste para las comparaciones múltiples.

Se hallaron puntuaciones significativamente inferiores en un estudio para el desarrollo general mediante las escalas de desarrollo de Gesell (HOUSTON-Hill 1982). Wide et al (SWEDEN-Wide 2002), mediante la escala de Griffiths hallaron puntuaciones inferiores para aquellos expuestos a múltiples fármacos pero la diferencia en los promedios entre los dos grupos no fue estadísticamente significativa. Shapiro et al (NCPP USA-Shapiro) hallaron puntuaciones ligeramente inferiores para el desarrollo mental y motor (las escalas utilizadas no se especifican), sin probabilidad de ser clínicamente significativas, pero que sí alcanzaron significación estadística en los cálculos.

El número total de niños incluidos varió de 32 a 27 939 pero el número de niños expuestos a cualquier régimen de múltiples fármacos fue pequeño, de ocho a 16 pero un estudio (NCPP USA-Shapiro) incluyó un número más alto (107).

C 1.2 Edad preescolar a edad escolar
Seis estudios evaluaron niños en el grupo de edad escolar. El número de niños con exposición a múltiples fármacos varió ampliamente y fue pequeño en tres estudios (rango cinco a 12), (HOUSTON-Hill 1982; van der Pol 1991; SWEDEN-Wide 2002) y cohortes más grandes (con un rango de 20 a 90) en los otros tres estudios (NCPP USA-Shapiro; FINLAND-Gaily 1988b; BERLIN-Losche 1994). Cuatro estudios no lograron hallar diferencias entre la exposición a múltiples fármacos y la población general (FINLAND-Gaily 1988b; HOUSTON-Hill 1982; SWEDEN-Wide 2002; NCPP USA-Shapiro), aunque uno de estos era un estudio de seguimiento que había hallado una diferencia en los primeros años de vida (HOUSTON-Hill 1982).

Dos estudios hallaron un rendimiento más bajo en aquellos expuestos a múltiples fármacos en todas las áreas mediante una variedad de escalas (BERLIN-Losche 1994; van der Pol 1991). El mismo incluyó un informe que halló puntuaciones inferiores en la misma cohorte en los primeros años de vida (BERLIN-Losche 1994). Este estudio siguió a los niños hasta una edad avanzada entre los 11 y 19 años y halló que continuaba habiendo puntuaciones significativamente inferiores en el CI verbal, de rendimiento y de escala completa (BERLIN-Koch 1999) (mediante la escala de inteligencia de Wechsler).

El número total de niños incluidos varió de 66 a 28 363, aunque el número expuesto a múltiples fármacos fue mucho más pequeño (rango cinco a 90). Los regímenes utilizados como parte de los regímenes de múltiples fármacos sin duda fueron altamente variables y rara vez se informaron detalladamente. Este grupo por razones de necesidad representaría un grupo muy heterogéneo.

D 1 Exposición a múltiples fármacos en comparación con exposición a monoterapia en el útero
(Tres estudios independientes: para obtener detalles adicionales, consulte el sitio Web del Grupo de Epilepsia: www.liv.ac.uk/epilepsy/Preg/Table D.pdf)

Hubo tres estudios independientes que compararon cualquier exposición a monoterapia con cualquier exposición a múltiples fármacos.

D 1.1 Primeros años de vida
Dos estudios evaluaron niños en sus primeros años de vida (BERLIN-Losche 1994; WASHINGTON-Leavitt) y hallaron una puntuación inferior en las puntuaciones mentales (WASHINGTON-Leavitt; BERLIN-Losche 1994) y motoras (BERLIN-Losche 1994) mediante el índice de desarrollo de Bayley. Sólo uno de estos estudios informó un resultado estadísticamente significativo (BERLIN-Losche 1994). El número total de niños incluidos fue pequeño, 34 en un estudio y no se especificó en otro.

D 1.2 Edad preescolar a edad escolar
Uno de estos estudios realizó un seguimiento de los niños (BERLIN-Losche 1994) y halló pruebas para las puntuaciones inferiores en las categorías verbales y motoras de la inteligencia en aquellos expuestos a múltiples fármacos en comparación con aquellos expuestos a monoterapia. Esta tendencia persistió en años posteriores aunque ya no fue estadísticamente significativa (BERLIN-Koch 1999). Sin embargo, otro estudio independiente de los niños en edad escolar (FINLAND-Gaily 1988b) no logró hallar diferencias significativas en las categorías verbales o no verbales de la inteligencia en aquellos expuestos a múltiples fármacos en comparación con monoterapia.

El número total de niños expuestos en cada estudio fue pequeño y osciló entre 68 y 105.

E 1 Comparación de exposición a cualquier FAE en el útero con ninguna exposición en la población general
(Diez estudios independientes: para obtener detalles adicionales, consulte el sitio Web del Grupo de Epilepsia: www.liv.ac.uk/epilepsy/Preg/Table E.pdf)

E 1.1 Primeros años de vida
Cinco de los seis estudios que evaluaron niños durante los primeros años de vida hallaron que aquellos expuestos a FAE en el útero tenían algunas puntuaciones significativamente inferiores para el desarrollo que lo controles de la población general (WASHINGTON-Leavitt; Nomura 1984; HOUSTON-Hill 1982; Fujioka 1984 ; BERLIN-Steinhausen). Se utilizaron diferentes escalas de resultados a través de cada estudio y escalas múltiples o subescalas dentro de cada estudio. Uno de estos estudios halló una diferencia sólo en los resultados motores (BERLIN-Steinhausen), otro sólo en las puntuaciones mentales (WASHINGTON-Leavitt) mientras que los cuatro restantes hallaron diferencias a través de una amplia área de desarrollo. Un estudio que había utilizado la escala de Griffiths no logró hallar diferencias entre los grupos expuestos y no expuestos (SWEDEN-Wide 2000). El número total de niños incluidos en estas comparaciones osciló entre 46 y 210. El número incluido en el grupo control en un estudio no se especificó (Nomura 1984).

E 1.2 Edad preescolar a edad escolar
De los siete estudios que evaluaron niños de cuatro años de edad o más, cuatro hallaron que los niños expuestos tuvieron una puntuación significativamente inferior en las puntuaciones generales del CI que los niños del grupo control (BERLIN-Steinhausen; NCPP USA-Hanson 1976; Vanoverloop 1992; FINLAND-Gaily 1988b). Los tres estudios restantes obtuvieron puntuaciones inferiores (HOUSTON-Hill 1982; SWEDEN-Wide 2002) o una proporción mayor de participantes de bajo rendimiento (van der Pol 1991) en el grupo expuesto pero hubo pruebas para una diferencia estadísticamente significativa en comparación con los controles. Uno de estos fue un estudio de seguimiento de una cohorte que se informó para mostrar la ausencia de diferencias significativas en comparación con los controles en los primeros años de vida (SWEDEN-Wide 2002). En un estudio más detallado de los resultados, Gaily et al (FINLAND-Gaily 1990a) no logró hallar una proporción más alta de niños con deficiencia mental (ver tabla para la definición) o inteligencia limítrofe (ver tabla para la definición), sin embargo, una proporción significativamente más alta de los niños expuestos a FAE en el útero tuvo una puntuación baja en una o más subescalas preespecificadas (ver tabla para la definición). El número total de niños incluidos osciló entre 88 y 209 entre los estudios, aunque el número expuesto a cualquier FAE fue inferior (rango 34 a 105).

En general, la significación clínica de los resultados no se comentó y en muchos casos, las puntuaciones en todos los grupos aún se hallaban dentro del rango normal esperado.

F Cualquier exposición a FAE en el útero en comparación con niños no expuestos de madres con epilepsia
(Tres estudios independientes: para obtener detalles adicionales, consulte el sitio Web del Grupo de Epilepsia: www.liv.ac.uk/epilepsy/Preg/Table F.pdf)

Un estudio evaluó niños no expuestos de mujeres con epilepsia en los primeros años de vida con un seguimiento adicional entre los cuatro y seis años (BERLIN-Steinhausen) y luego nuevamente entre los 11 y 19 años (BERLIN-Koch 1999). No hallaron diferencias significativas al comparar los niños que fueron expuestos a cualquier FAE y estos niños en cualquiera de estas edades, pero el número total de aquellos no expuestos incluidos en la cohorte original fue pequeño (12 a 17 de acuerdo a la prueba que completaron). Otros dos estudios incluyeron un escaso número de niños en edad escolar de madres con epilepsia que no habían estado expuestos a FAE en el útero (FINLAND-Gaily 1988b; van der Pol 1991). Un estudio (FINLAND-Gaily 1988b) tampoco logró hallar diferencias entre aquellos expuestos a FAE y aquellos no expuestos. El otro (van der Pol 1991) halló una proporción mayor de niños con bajo rendimiento en aritmética y carrera escolar en el grupo de aquellos expuestos.

G Cualquier exposición a monoterapia en el útero en comparación con niños no expuestos de madres con epilepsia
(Dos estudios independientes: para obtener detalles adicionales, consulte el sitio Web del Grupo de Epilepsia: www.liv.ac.uk/epilepsy/Preg/Table G.pdf)

Hubo datos disponibles de dos estudios que compararon cualquier exposición a monoterapia con niños no expuestos de mujeres con epilepsia. Aunque las medidas de resultado utilizadas fueron muy diferentes, ambos estudios incluyeron niños en edad escolar y no lograron hallar diferencias significativas entre los dos grupos. Nuevamente el número de niños no expuestos incluidos fue relativamente pequeño (rango 13 a 22).

H Comparación entre monoterapias específicas

H 1.1 Exposición a la fenitoína en comparación con la exposición a la carbamazepina en el útero
(Tres estudios independientes: para obtener detalles adicionales, consulte el sitio Web del Grupo de Epilepsia: www.liv.ac.uk/epilepsy/Preg/Table H1.1.pdf)

Los datos se obtuvieron a partir de tres estudios que compararon la exposición a la PHT en el útero con la CBZ. Dos de los estudios no habían informado explícitamente esta comparación (WASHINGTON-Leavitt; SWEDEN-Wide 2000). Tres estudios evaluaron niños en los primeros años (WASHINGTON-Leavitt: SWEDEN-Wide 2000; TORONTO-Rovet 1995), y uno evaluó una cohorte adicional de niños desde 30 meses hasta siete años (TORONTO-Rovet 1995) y otro realizó un seguimiento de una cohorte anterior hasta la edad escolar (SWEDEN-Wide 2002). Los tres estudios en los primeros años mostraron puntuaciones inferiores en el grupo expuesto a la fenitoína, pero esto no pareció estadística o clínicamente significativo en un estudio (TORONTO-Rovet 1995) y los datos no estuvieron disponibles para calcular la diferencia en los promedios e intervalos de confianza del 95% en los dos estudios restantes (WASHINGTON-Leavitt; SWEDEN-Wide 2000). Rovet et al (TORONTO-Rovet 1995) hallaron puntuaciones inferiores en el índice cognitivo general de McCarthy para el grupo expuesto a la CBZ en los niños de más de 30 meses, pero puntuaciones inferiores en el grupo expuesto a la PHT en las escalas de lenguaje de Reynell (TORONTO-Rovet 1995). Sin embargo el número de niños mayores en el grupo expuesto a la CBZ fue particularmente pequeño. En el estudio de seguimiento de Wide que evaluó niños en edad escolar la puntuación promedio fue inferior en el grupo expuesto a la CBZ (SWEDEN-Wide 2002), pero no hubo suficientes datos disponibles como para calcular la significación estadística y la importancia clínica de este hecho.

H 1.2 Exposición en el útero a la fenitoína en comparación con la exposición al fenobarbital
(Tres estudios independientes: para obtener detalles adicionales, consulte el sitio Web del Grupo de Epilepsia: www.liv.ac.uk/epilepsy/Preg/Table H1.2.pdf)

En tres estudios los datos estuvieron disponibles para comparar la exposición a la PHT con la PHB (WASHINGTON-Leavitt; NCPP USA-Shapiro; HOUSTON-Hill 1982). Los tres evaluaron niños en los primeros años y no hallaron una diferencia global, mediante diferentes escalas en cada estudio (escalas de Bayley, escalas de Gesell y no especificada respectivamente). Dos evaluaron a niños en edad escolar y nuevamente no lograron hallar una diferencia mediante el uso de la escala de inteligencia para niños de Wechsler (HOUSTON-Hill 1982) y una escala no especificada (NCPP USA-Shapiro). Uno de estos estudios (HOUSTON-Hill 1982) fue particularmente pequeño (nueve expuestos a PHT y dos a PHB).

H 1.3 Exposición en el útero al fenobarbital en comparación con la exposición a la carbamazepina
(Dos estudios independientes: para obtener detalles adicionales, consulte el sitio Web del Grupo de Epilepsia: www.liv.ac.uk/epilepsy/Preg/Table H1.3.pdf)

Dos estudios estuvieron disponibles para realizar comparaciones entre la exposición a CBZ y a PHB (van der Pol 1991; WASHINGTON-Leavitt). Leavitt et al (WASHINGTON-Leavitt) evaluaron niños en los primeros años y hallaron una puntuación promedio inferior en el grupo expuesto a PHB, pero no hubo información suficiente acerca del número expuesto o la medida de variabilidad, lo que dificultó la interpretación. Van der Pol et al (van der Pol 1991) evaluaron niños en edad escolar y hallaron una proporción mayor de participantes deficientes entre aquellos expuestos a PHB mediante la prueba holandesa para la lectura, la ortografía y la aritmética o en una clase inadecuada para su edad.

H 1.4 Exposición en el útero al valproato en comparación con la exposición a la carbamazepina

Un estudio (Mawer 2002) incluyó una comparación de los niños (de cuatro meses a diez años) expuestos a la CBZ con aquellos expuestos al VPA. Este estudio informó la proporción de niños con problemas de desarrollo mediante la categorización de los mismos con retraso leve a grave (leve: retraso para lograr hitos; moderado: necesidades educacionales especiales o ayuda adicional en la escuela; grave: escasez o ausencia de habla y dependencia en otros para la actividades de la vida diaria). Sin embargo hubo pocos detalles acerca de cómo se evaluaron estos resultados en el estudio. Pareció haber poca diferencia entre estos grupos en el resultado.

I Disfunción cognitiva específica

Varios investigadores utilizaron medidas de resultado múltiples y subescalas para detectar déficits cognitivos específicos. Diez de los estudios habían hallado puntuaciones estadísticamente inferiores en algunas pero no todas las subescalas evaluadas al comparar los niños expuestos con aquellos no expuestos. Sin embargo, los hallazgos no fueron consistentes para un patrón claro de anomalía. Algunos hallaron puntuaciones inferiores en las subescalas motoras en niños en los primeros años de vida (BERLIN-Losche 1994; SWEDEN-Wide 2002), o capacidades no verbales en niños mayores (Vanoverloop 1992), mientras que otros hallaron puntuaciones inferiores en los dominios cognitivos (WASHINGTON-Leavitt; Ornoy 1996), o capacidades del lenguaje de los niños, (TORONTO-Rovet 1995; HOUSTON-Hill 1982) (para obtener detalles adicionales, consulte el sitio Web del Grupo de Epilepsia: www.liv.ac.uk/epilepsy/Preg/Table 5.pdf). Los resultados no fueron consistentes para cualquier tipo específico de exposición o cualquier capacidad específica y en la mayoría de los casos no se discutió la relevancia clínica de hallar puntuaciones inferiores en una subescala particular.


DISCUSIÓN

Los estudios observacionales suelen ser la única manera factible para estudiar los efectos adversos de las intervenciones. Sin embargo, estos estudios son propensos a sesgos de confusión y de selección y por lo tanto necesitan interpretarse con cuidado.

El grado de interés que gira alrededor del tema de la exposición a FAE en el útero es destacado por el gran número de estudios de cohortes prospectivos identificados, no obstante, los mismos han producido pocos resultados claros o consistentes. Esto en parte refleja el amplio grado de heterogeneidad entre los estudios en cuanto a la población estudiada (grupo de estudio y controles), la exposición a FAE en el útero, el número de participantes, los grupos etarios informados y los resultados de desarrollo medidos. Esto se agravó aún más por los diversos métodos para informar los resultados, que dificultaron la comparación entre los estudios. Parece haber poco consenso acerca de las mejores herramientas para evaluar el desarrollo o la edad en que el seguimiento sería adecuado.

No se pueden excluir los efectos del informe selectivo que contribuye a cierto grado de sesgo en esta revisión. Algunos estudios que analizaron los resultados de embarazo en la epilepsia pueden no haber informado explícitamente los resultados de desarrollo y aquellos estudios que lo hicieron pueden haber sido selectivos en las escalas y en las subescalas que se informaron, al elegir los resultados que parecería mostrar una mayor diferencia entre los grupos de exposición.

La calidad de los estudios varió ampliamente y la mayoría se basó en la epilepsia o las clínicas teratogénicas en lugar de las clínicas prenatales. La validez externa de varios estudios fue limitada por la ausencia de información acerca de la proporción de mujeres elegibles o los niños que participaron. Varios no lograron describir la base para el diagnóstico de la epilepsia o los métodos para la confirmación de la exposición. En general, las pérdidas durante el seguimiento fueron altas y pocos estudios exploraron adecuadamente el impacto de este hecho en sus resultados. Sin embargo, la mayoría de los estudios sí utilizaron una evaluación cegada independiente y la exposición prospectivamente confirmada entre las historias clínicas.

Varios estudios exploraron los efectos de FAE en general, en lugar de explorar los efectos específicos del fármaco. Este hecho en muchos casos se atribuyó al número pequeño de niños que habían estado expuestos a regímenes específicos de monoterapia. Varios estudios combinaron las exposiciones a monoterapia y a múltiples fármacos juntas para explorar efectos específicos del fármaco. Esta clase de combinación aumenta potencialmente el poder estadístico de hallar una diferencia al incluir un número mayor de niños expuestos dentro de las comparaciones, pero la interpretación de los hallazgos para una exposición particular es claramente limitada. Por ejemplo, un niño con exposición a múltiples fármacos con CBZ y PHT estaría incluido en el grupo con exposición a la CBZ y exposición a la PHT. Cuando una proporción significativa de niños están expuestos a múltiples fármacos, la especificidad de los hallazgos para una exposición particular se reduce.

Entre aquellos estudios que analizaron efectos específicos del fármaco, la mayoría analizó la exposición a la PHT, CBZ o PHB. Aunque ha habido muchas series de casos y algunos estudios retrospectivos que destacan las inquietudes con respecto a la exposición al VPA, sólo hubo dos cohortes prospectivas que analizan esta exposición específica (una aún está en espera de evaluación). Este hecho es un poco sorprendente debido a que el mismo es un fármaco comúnmente prescrito en Europa, en particular para los síndromes generalizados de epilepsia. Esto en parte puede relacionarse con el hecho que varios de los estudios se relacionan con las cohortes reclutadas en los años setenta y ochenta, cuando el uso del valproato tal vez no era tan común. El reclutamiento basado en la clínica también pudo haber introducido algún sesgo, ya que los pacientes con epilepsia refractaria tienen más probabilidades de tener epilepsia relacionada con localización. Sin embargo no siempre hubo suficientes datos con respecto al tipo de epilepsia materna como para explorar este hecho.

La interpretación de la mayoría de los estudios también fue limitada por la ausencia de exploración de los efectos de factores de confusión importantes, a saber, la educación o CI de los padres, el nivel socioeconómico, las convulsiones maternas durante el embarazo y el tipo de epilepsia materna. Por ejemplo se reconoce que la incidencia de la epilepsia se asocia con carencias sociales (Heaney 2002) y esto bien puede contribuir a las diferencias que se observan entre los niños de mujeres con epilepsia en comparación con los controles. Las personas con epilepsia tienen más probabilidades de tener un deterioro en el rendimiento cognitivo que los controles pareados por la edad y hay indudablemente muchos factores que contribuyen a este hecho (Motamedi 2003). Los síndromes epilépticos sintomáticos tienen más probabilidades de asociarse con un deterioro cognitivo que las epilepsias idiopáticas localizadas o generalizadas. Sin embargo, no se sabe si la neuropatología subyacente, las convulsiones mismas, el tratamiento o los factores hereditarios son los factores más importantes que contribuyen a este hecho. Por lo tanto, el tipo y la etiología de la epilepsia y el CI de los padres son potenciales factores de confusión importantes. Para aumentar esta complejidad, se eligen monoterapias específicas en base al tipo de epilepsia de la madre y las madres que reciben múltiples fármacos tienen mayor probabilidad de padecer epilepsia grave con convulsiones frecuentes. Cuando se registraban los factores de confusión, los métodos para explorar los mismos eran muy variables y a menudo estaban altamente limitados por el número pequeño de niños en las cohortes.

Los estudios de los efectos teratogénicos de los FAE siempre estuvieron afectados por las dificultades de esclarecer estos potenciales factores de confusión. En un intento de explorar el efecto de la epilepsia materna, cuatro estudios incluyeron un grupo de niños de mujeres con epilepsia que no habían estado expuestos a FAE en el útero (D'Souza 1991; FINLAND-Gaily 1988b; BERLIN-Steinhausen; van der Pol 1991). Sin embargo, aunque puede ser tentador considerar este grupo como un grupo control útil, sus madres bien pudieron haber tenido diferentes tipos de epilepsia o epilepsia más leve que aquellas que recibieron medicación. Por lo tanto, sería demasiado simplista concluir que las diferencias entre estos grupos expuestos y no expuestos pueden atribuirse claramente a los FAE. En general, este grupo de niños se informó por separado en las publicaciones de los estudios (van der Pol 1991; BERLIN-Steinhausen; FINLAND-Gaily 1988b), y se utilizó como un grupo control adicional en dos estudios (van der Pol 1991, BERLIN-Steinhausen). Sin embargo, este grupo podría proporcionar una exploración limitada de los efectos genéticos del tipo de epilepsia materna cuando se compara con los niños nacidos de madres de la población general. Otra manera de explorar lo anterior ha sido incluir niños de padres con epilepsia, pero debido a que esto no formaba parte del protocolo original no se informó el grupo pequeño de niños nacidos de padres con epilepsia incluido en dos de los estudios (BERLIN-Steinhausen; NCPP USA-Shapiro). Los FAE se utilizan cada vez más para tratar los trastornos bipolares del estado de ánimo, la migraña y los síndromes de dolor neuropático. Sin embargo, es poco común que los FAE sean la única medicación en estas enfermedades, que frecuentemente requieren combinación con otros tipos de fármacos. Se excluyeron aquellos estudios que habían obtenido datos sobre los embarazos expuestos a FAE nacidos de mujeres sin epilepsia (D'Souza 1991; Reinisch 1995; TORONTO-Scolnik 1994) debido a que este grupo no se había identificado en el protocolo original. Aunque el estudio de una cohorte suficientemente amplia de los niños nacidos de este grupo de mujeres puede proporcionar información adicional acerca del efecto teratogénico de los FAE, de forma independiente de las convulsiones y la epilepsia existen otros potenciales factores de confusión en juego que necesitan considerarse. Por lo tanto sería inapropiado agrupar los niños de esta población con los niños nacidos de madres con epilepsia.

Un estudio sólo incluyó estos niños no expuestos en su grupo de estudio de niños expuestos, lo que hizo que la interpretación de sus resultados sea más problemática (D'Souza 1991). Para explorar los efectos de la epilepsia misma, un estudio comparó niños no expuestos de mujeres con epilepsia y niños de padres con epilepsia, con niños de controles pareados de mujeres en la población general (BERLIN-Steinhausen). No obstante, los números incluidos fueron demasiado, lo que dificultó la interpretación.

Es importante señalar que mientras que la mayoría de los estudios observaron la significación estadística de sus resultados, pocos realizaron comentarios sobre la importancia clínica de las diferencias que se hallaron. Por lo tanto aunque varios informes citaron las puntuaciones inferiores estadísticamente significativas en aquellos expuestos a FAE, no obstante, las mismas se hallaban dentro del rango de edad promedio estandarizado esperado para la población normal.

Estas limitaciones necesitan tenerse en cuenta cuando se interpretan las tendencias identificadas mediante esta revisión.

Entre los estudios que evaluaron cualquier exposición a monoterapia en general, sin estipular una exposición a un FAE específico, ninguno halló una anomalía significativa en el desarrollo de niños en comparación con los controles de la población general en los primeros años o hasta los seis años de edad. Sin embargo, un estudio de seguimiento hasta los 11 a 19 años halló puntuaciones significativamente inferiores en las medidas de CI de escala completa y de rendimiento (BERLIN-Koch 1999).

De forma similar, la mayoría de los estudios no lograron hallar diferencias significativas cuando compararon niños con exposición a una monoterapia específica en el útero con los controles de la población general. Esto ocurrió en los niños en los primeros años de vida y en edad avanzada. Entre aquellos estudios donde se hallaron diferencias, las mismas tendieron a presentarse en los grupos etarios de mayor edad (BERLIN-Koch 1999;Ornoy 1996; TORONTO-Rovet 1995; SWEDEN-Wide 2002; van der Pol 1991) lo que puede reflejar la insensibilidad relativa de las herramientas que evalúan los resultados de desarrollo tempranos. Las puntuaciones inferiores no siempre fueron clínica o estadísticamente significativas y en varios casos sólo fueron evidentes en algunas subescalas. La ausencia de consistencia entre los estudios puede reflejar la variedad amplia de medidas de resultado y la heterogeneidad general del grupo. La exploración para los factores de confusión importantes sería esencial para ayudar a aclarar las diferencias dentro y entre los estudios.

La exposición a múltiples fármacos en el útero se asoció consistentemente con puntuaciones inferiores de desarrollo en los primeros años. Por el contrario, los estudios que analizaron niños en edad escolar fueron menos consistentes y la mayoría no logró hallar una diferencia en este estadio posterior. En particular tres de los cuatro estudios de seguimiento (HOUSTON-Hill 1982; SWEDEN-Wide 2002; NCPP USA-Shapiro; BERLIN-Losche 1994) de los niños no lograron hallar un desarrollo significativamente más deficiente en los niños mayores, aunque uno de estos estudios halló problemas en un estadio más temprano. (HOUSTON-Hill 1982). El número de niños incluidos en algunos de estos últimos estudios fue muy pequeño (HOUSTON-Hill 1982; SWEDEN-Wide 2002).

La mayoría de los estudios hallaron resultados más deficientes en los niños cuando se combinaron los resultados para cualquier exposición a FAE y se compararon con los niños de la población general. Los mismos se hallaron en los primeros años y en años posteriores. Sin embargo, la importancia clínica de estas diferencias no fue siempre cierta. Aunque este tipo de comparación fue la más común ya que se informó en la mayoría de los estudios y representó el grupo más grande de niños sería importante no realizar extrapolaciones a partir de estos estudios a todos o cualquier FAE individual. Este grupo de niños representa un grupo muy heterogéneo y es posible que el efecto adverso general informado en algunos de estos estudios refleje la proporción relativamente alta de niños expuestos a múltiples fármacos. Sin embargo, hubo menos estudios que exploraran las exposiciones a una monoterapia específica y el número de niños incluidos por lo general fue más pequeño, de esta manera no se pudo hallar una diferencia significativa entre los grupos.

Las herramientas para evaluar la cognición y desarrollo no solo varían en los dominios particulares que miden sino también en sus subescalas. Mientras que los niños con trastornos del aprendizaje no pueden lograr una puntuación general baja en estas pruebas, las puntuaciones pueden ser inferiores en las subescalas particulares y producir un perfil indicativo de trastornos del aprendizaje más específicos. Varios de los estudios buscaron pruebas para déficits cognitivos específicos. Aunque muchos sí hallaron resultados inferiores estadísticamente significativos para algunas subescalas, no surgió un patrón claro para una exposición a un FAE específico. Estos resultados necesitan interpretarse con cuidado, debido a que varios utilizaron pruebas múltiples para comparar a su vez, las diversas subescalas y de esta manera aumentar la posibilidad de un error tipo 1 (es decir, hallar un resultado estadísticamente significativo al azar). Además, muchos de estos estudios no exploraron las implicaciones clínicas de una puntuación baja en una subescala particular. La posibilidad de informe selectivo dentro del estudio, mediante el cual algunos estudios pueden informar los resultados en las subescalas sólo debido a la significación estadística, se agrega al problema de la interpretación de los resultados de la subescala.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

Los estudios hasta la fecha no proporcionan suficientes datos como para asesorar a las mujeres con respecto a los riesgos de los FAE individuales en el embarazo, en el desarrollo y cognición de su hijo.

Aunque cualquier exposición a FAE, analizada como un grupo sin distinción entre los FAE estuvo más consistentemente asociada a resultados más deficientes, según lo medido por las pruebas neuropsicológicas, la interpretación de estos estudios es difícil y la significación clínica de los resultados sigue sin comprenderse bien. En la mayoría de los casos, los resultados sugirieron déficits sutiles. No hay datos adecuados acerca de cuan común estos resultados más deficientes son y si tienen mayor probabilidad de ocurrir en una edad temprana o en una edad avanzada. No hay pruebas reales acerca de qué fármacos específicos pueden conllevar más riesgo que otros, en particular para los FAE que se utilizan más frecuentemente. Los resultados entre los estudios son conflictivos y debido a que la mayoría no logró hallar un resultado perjudicial significativo con la exposición en el útero a monoterapia con carbamazepina, fenitoína o fenobarbital, los mismos deben interpretarse con cautela. Sería incorrecto concluir que estos fármacos son seguros debido a que la calidad de las pruebas es limitada. En particular, el número de niños expuestos a la monoterapia con PHB fue muy pequeño. No hubo datos retrospectivos adecuados publicados de forma completa acerca de los resultados de desarrollo posteriores a la exposición en el útero al valproato de sodio.

Aunque la exposición a múltiples fármacos parece asociarse más comúnmente a los resultados de desarrollo más deficientes en una edad temprana, los estudios por lo general fueron demasiado pequeños como para permitir una conclusión sólida, especialmente acerca de los efectos a largo plazo en la edad escolar.

Se necesitaría asesoramiento para analizar el equilibrio de los riesgos para cada individuo, teniendo en cuenta el tipo de epilepsia de la mujer y la necesidad de control de las convulsiones y los posibles efectos adversos en su hijo. Este asesoramiento debe incluir pruebas acerca del riesgo de las malformaciones importantes y los resultados del neurodesarrollo y cognitivos a largo plazo. La mayoría de los médicos recomiendan a las mujeres que continúen con la medicación durante el embarazo, mediante el uso de monoterapia en la dosis más baja que se requiere para lograr el control de las convulsiones. Parecería que es mejor evitar la exposición a múltiples fármacos.

Implicaciones para la investigación

Está claro a partir de esta revisión que es necesario realizar estudios basados en la población, con un poder estadístico adecuado para analizar los efectos de la exposición en el útero a monoterapias específicas que se utilizan en la práctica diaria. La información acerca del uso de múltiples fármacos también es incierta. Se requieren cohortes más amplias para explorar los factores de confusión importantes con mayor efectividad. Un nivel socioeconómico más bajo puede ser más común en las mujeres con epilepsia (Heaney 2002) y se prescriben tipos particulares de FAE para ciertos tipos de epilepsia materna. Ciertos tipos de epilepsia pueden asociarse al riesgo genético para los resultados de desarrollo más deficientes. La gravedad y frecuencia de las convulsiones también influyen en el tipo, dosis y número de FAE que puede necesitar una madre durante el embarazo.

Mientras que la comparación con niños nacidos de mujeres en la población general proporciona un grupo control útil, la comparación con niños no expuestos de mujeres con epilepsia o de padres con epilepsia también puede probar un grupo de comparación útil adicional. Este último grupo NO permite el control para el efecto de la epilepsia en sí, pero cuando se compara con niños de la población general puede permitir la exploración de las influencias genéticas de la epilepsia, en los padres de niños, sobre su desarrollo.

Un seguimiento hasta la edad escolar es esencial, ya que no está claro si el retraso significativo del desarrollo realmente ocurre en una edad temprana, se mantiene en un estadio posterior o si los déficits cognitivos más específicos ocurren sólo en la edad escolar. Las medidas de resultado necesitan ser clínicamente relevantes y no deben evaluar sólo las medidas globales del retraso, sino también deben ser suficientemente sensibles como para obtener déficits específicos como los trastornos del lenguaje. Un seguimiento a largo plazo también tiene implicaciones para el tamaño de la cohorte reclutada, debido a la pérdida natural durante el seguimiento que se presenta con el transcurso del tiempo.

Esta clase de estudio prospectivo exige un enfoque multidisciplinario y debido a la complejidad de realizar tales estudios de gran tamaño a largo plazo puede realizarse mejor en un contexto multicéntrico. Por lo tanto es esencial que haya un acuerdo acerca de las medidas de resultado y las escalas para la evaluación, así como los métodos para informar estos resultados. Aunque los valores promedio de las escalas estandarizadas sean útiles, se complementan mejor con la proporción de niños con una exposición particular quienes presentaron una dificultad predefinida clínicamente relevante.

No se pudieron identificar estudios de casos y controles que evaluaran niños con trastornos del aprendizaje para confirmar la exposición a FAE y hay posibilidades de que este enfoque también haya producido conocimientos útiles.


AGRADECIMIENTOS

Se agradece al profesor Chadwick y a Tony Marson por su colaboración y apoyo a lo largo de este proyecto.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno.


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyBERLIN-Hattig 1987 
MethodsProspective control cohort
period of recruitment
unclear
(Subpopulation of Steinhausen, Losche) 
ParticipantsSetting
Antenatal clinic
Cohort
1.IME exposed to AEDs, (number not specified)
2. IME not exposed to AEDs (number not specified)
3. children born to fathers with epilepsy
controls
matched controls from the general population for each of above 3 groups 
InterventionsMT 46
(PRM 15
DPH 13
CBZ 4
VPA 9
PHT 4
PT 19 
OutcomesUp to 4 weeks
1.Brazelton Neonatal Behaviour Assessment Scale (mean +/-SD)
at 2yrs
1.Home Inventory (mean +/- SD)
2.Bayley Scales(mean +/- SD)
At 4-6 yrs 3.WPPSI
4.CMMS
5.ITPA
6.FTVP
7.LOS
8.McCarthy Scales
9.psychiatric interview with mother 
NotesComparison
All MT vs Control
All PT vs control
Specific MT (PRM, DPH, CBZ, VPA, PHT) vs control
Notes
No details of results of tests at 4-6 yrs age
Preliminary data 
Allocation concealment
StudyBERLIN-Koch 1999 
MethodsProspective controlled cohort
period of recruitment
1976-1984
follow-up assessment of a subset of children included in the original report by Steinhausen/
Losche 
ParticipantsSetting
Antenatal clinic
Cohort
1.IME exposed to AEDs, (54)
2. IME not exposed to AEDs (13),
controls
IMGP (49)
Age 10-19 yrs 
InterventionsMT 31
(PHT 12; PRM 9; others 10)
PT 23
Controls 49 
OutcomesWISC
Full scale IQ (performance/ verbal)
Mean (SD) 
NotesComparisons
PT vs control
MT vs control
Non-exposed vs control
PHT MT vs conrol
PRM vs control
PT vs MT
MT vs None
Notes
Follow up study to Hattig, Losche, Steinhausen Combine WISC with WAIS
No values given for MT exposures other than significance levels.
MT group v small 
Allocation concealment
StudyBERLIN-Losche 1994 
MethodsProspective control cohort
period of recruitment
1976-1990 
ParticipantsSetting
Antenatal clinic
Small group from neurology centre
Cohort
1.IME exposed to AEDs, (78)
2. IME not exposed to AEDs (12),
3. Infants of Father with epilepsy (11), controls
matched controls from the general population for each of above 3 groups (67)
Age15 mths
and 4-6 yrs 
Interventions15 months
MT 44
PT 15
controls 67
4-6 yrs
MT 52
PT 26
controls 67 
Outcomesat 15 mths
1. Bayley (mental and motor)
Mean (SD) 2.Home Inventory at 4-6 yrs 1.WPPSI verbal/ performance
mean (SD)
Also
2. CMMS
3. ITP
4. FTVP
5. LOS
6. McCarthy Motor scales
mean (SD) 
NotesComparisons
All MT vs PT
All PT vs Controls
MT versus control
No specific data on MT
Notes
Connected to Steinhausen, Hattig and Koch 
Allocation concealment
StudyBERLIN-Rating 1982 
MethodsProspective controlled cohort
period of recruitment
from 1976 but end of recruitment unclear 
ParticipantsSetting
Antenatal clinic
Cohort
1.IME exposed to PRM (14) controls
matched controls from the general population
Age unclear 
InterventionsPRM 8
PT 6 
Outcomes1.Bayley scales
2. Munchener Entwicklungsdiagnostik
3. Denver Entwicklungsskala
proportion with delay 
NotesComparison
None
Notes
Connected to Hattig, Losche, Steinhausen, KochNo clear definition of delayPreliminary results - data not used as other studies report further follow-up 
Allocation concealment
StudyBERLIN-Steinhausen 
MethodsProspective controlled cohort
period of recruitment
1976-1990 
ParticipantsSetting
Antenatal clinic
Small group from neurology centre
Cohort
1. IME exposed to AEDs
2. IME not exposed to AEDs (Number of mothers and infants at start of study not reported)
controls
IMGP matched for each of above groups
Age 15 mths and 4-6 yrs 
InterventionsIME exposed to AEDs (maximum 78 children for any one assessment)
IME not exposed to AEDs (maximum 17 for any one assessment) Matched controls for each group (maximum 67 and 11 for any one assessment for each group respectively) 
Outcomesat 15 mths 1.Bayley (mental and motor) 2.Home Inventory
at 4-6 yrs
1. WPPSI (verbal /performance)
Also
2 CMMS
3. ITPA
4. FTVP
5. LOS
6. McCarthy Motor scales
mean (SD) 
NotesComparisons
Exposed vs controls
Non-exposed IME vs controls
Exposed versus Non-exposed
Notes
Connected to Losche, Hattig, Koch 
Allocation concealment
StudyD'Souza 1991 
MethodsProspective controlled cohort
period of recruitment
1980-1982 
ParticipantsSetting
Antenatal clinic
Cohort
61 IME
Controls
62 IMGP (matched)
Age Groups
2.5-3.5 yrs 
InterventionsPHT 23
PHB 6
CBZ 3
VPA 2
CLON 1
PT 18
None 8
Controls 62 
OutcomesGriffiths Scale
(median, range) 
NotesComparisosn
IME vs Controls
Notes
All results pooled, no specific MT 
Allocation concealment
StudyFINLAND-Gaily 1988a 
MethodsProspective controlled cohort
period of recruitment
1975-1979 
ParticipantsSetting
University hospital obstetric clinic
Cohort
148 IME (120 evaluated)
Control
105 IMGP
Age 5.5yrs 
Interventions 
OutcomesNo scales used 
NotesMental deficiency for small subset of patients reported in publication 
Allocation concealment
StudyFINLAND-Gaily 1988b 
MethodsProspective controlled cohort
period of recruitment
1975-1979 
ParticipantsSetting
university hospital obstetric clinic Cohort 148 IME Controls 105 IMGP Age Groups5.5 yrs (range 5.2-5.8) 
Interventions117 IME (67 monotherapy, 38 PT, 12 none)
control
104 
OutcomesWPPSI -3 subscales of verbal IQ
LIPS- non verbal measure of intelligence Mean +/- SEM
Proportion with mental deficiency (score <71) 
NotesComparison
Exposed vs control
Pooled results (MT + PT) for specific exposure (PHT, CBZ, PB, VPA) vs control
All MT versus control
PT versus control
All MT versus PT 
Allocation concealment
StudyFINLAND-Gaily 1989 
MethodsProspective controlled cohort
period of recruitment
1975-1979 
ParticipantsSetting
University hospital obstetric clinic
Cohort
148 IME (132 evaluated)
Controls105 IMGP (103 evaluated)
Age 1yr - 5.5yrs 
InterventionsPHT 48
CBZ 16
PHB 24
Others 29
none 15 
OutcomesWPPSI
LIPS
Mean described for a selection of children only 
NotesComparison
None described Results described for a group of six children who were -2 SD shorter than controls
Main outcome Exploration of growth in relation to IQ 
Allocation concealment
StudyFINLAND-Gaily 1990a 
MethodsProspective controlled cohort
period of recruitment
1975-1979 
ParticipantsSetting
university hospital obstetric clinic Cohort
148 IME (exclusions; 8 preterm, 4 twin pregnancies, 4 with subnormal intelligence)
Controls105 IMGP
Age 5.5 yrs (range 5.2-5.8) 
Interventions104 examined at 5.5 years
CBZ 14
PHT 39
Others 3
PT 37
None 11 
OutcomesOutcomes on 6 specific scales/ subscales
Pooled results of proportion with cognitive dysfunction
1.KAM
2. WPPSI (mean score c 95% CI)Verbal subscales of (information, arithmetic, and similarities)
Visuomotor/ visuospatial perception (geometric and block design)
3. LIPS non-verbal intelligence
4. ITPA
5.NEPS
overall Proportion with specific cognitive dysfunction 
NotesComparisons IME vs controls

Variation in number of children assessed due to lack of co-operation 
Allocation concealment
StudyFINLAND-Gaily 1990b 
MethodsProspective controlled cohort
period of recruitment
1975-1979 
ParticipantsSetting
university hospital obstetric clinic Cohort
148 IME
Controls105 IMGP
Age Groups5.5 - 8 yrs 
Interventions144 IME examined
PHT 52
CBZ 19
PRM 1
VPA 1
BDZ 1
PT 53
None 17 
OutcomesPsychological assessment at 5.5 years and/or academic history up to at least 8 years 
NotesResults are only given for a subset of 3 patients with microcephaly 
Allocation concealment
StudyFINLAND-Gaily 1991 
MethodsProspective controlled cohort
period of recruitment
1975 - 1979 
ParticipantsSetting
university hospital obstetric clinic Cohort 148 IMEControls105 children form GPAge Groups 5.5 yrs (range 5.2-5.8) 
InterventionsPHT (MT and PT) 72
Others not described 
OutcomesIntelligence Quotient- not specified 
NotesComparisons
no separate report for MT/PT regimes
Pooled results (MT + PT) for specific exposure (PHT, CBZ) vs control
Notes
Summary of Investigation, no real data 
Allocation concealment
StudyFINLAND-Granstrom 
MethodsProspective controlled studyPeriod of recruitmentNot specified 
ParticipantsSetting
University hospital obstetric clinic
Cohort 66 IME
Controls 66 IMGP
Age groups
18-19 months 
InterventionsPHT 26
CBZ 13
Others unclear 
OutcomesDenver Development screening test (gross motor, fine motor, language development sector) 
NotesComparisosn
Exposed versus controls
Notes
Preliminary report of Gaily studies 
Allocation concealment
StudyFujioka 1984 
MethodsProspective Controlled Cohort Study
period of recruitment unclear 
ParticipantsSetting
unclear
Cohort
IME (45)
Control
IMGP (55)
Age 8-44mths 
InterventionsExposed 45 Controls 55 
OutcomesEnjohji's test
(6 subscales)
1. Infants </= 24 mths
2. Infants >24 mthsmean scores + SD plotted on graph 
NotesComparisons
Exposed vs controls
Notes
Siblings included
Not clear if prospective or retrospective study 
Allocation concealment
StudyHOUSTON-Hill 1974 
MethodsProspective controlled cohort
period of recruitment 1969-72 
ParticipantsSetting
Private antenatal clinic
Cohort
IME
Control
IMGP
Age 18-21 mths 
InterventionsExposed 7 controls 21 
OutcomesGesell Development quotient 
NotesComparison
Exposed vs Control 
Allocation concealment
StudyHOUSTON-Hill 1982 
MethodsProspective controlled cohort
period of recruitment unclear 1968-? 
ParticipantsSetting
Private antenatal clinic
Cohort
IME (59)
Control
IMGP (252)
Age 9mth-9yrs 
Interventions<4yrs
Exposed 40
PHT 11
PHB 3
PT 14 Controls170
>4yrs
Exposed 21
PHT 9
PHB 2
PT 10
Control 114 
Outcomes1.Gesell Development quotient
mean (SD)
9,18,36 months
2. WPPSI
at 4 years
3. WISC
>4yrs
mean (SD) 
NotesComparison
Exposed vs control
Specific MT (PHT) vs control
PBS vs Control
PHT vs PBS
PT vs control
Notes
WPPSI and WISC combined 
Allocation concealment
StudyJones 1989 
Methodsprospective controlled cohort
period of recruitment from 1979; children assessed from 1985 onwards 
ParticipantsSetting
Teratogen service
Cohort 54 IME
Controls70 Infants of mothers exposed to other potential teratogens
Age 6mth-3+yrs 
Interventions35 Exposed
(CBZ 25; PT 10)
controls
number assessed unclear 
OutcomesProportion with delay (defined as 1 SD below mean in Bayley or <70 on WPPSI, and < 80 on Stanford Binet) 
NotesComparisons
No results for controls given
Notes
Results pooled for 3 different scales for children across several ages 
Allocation concealment
StudyLatis 1982 
MethodsProspective cohort
period of recruitment 1979-80 
ParticipantsSetting
unclear
Cohort
IME (19)
Control
none
Age 6-12 mths 
InterventionsCBZ 5
PHB 3
PRM 1
VPA 1
PT 1 
OutcomesGriffiths Scale 
NotesComparison
No data
Notes
No detailed results for Griffiths test- overall normal
Not all children examined 
Allocation concealment
StudyMawer 2002 
MethodsProspective cohort
Comments (4 women with bad outcomes assessed retrospectively)
period of recruitment
1990-99 
ParticipantsSetting
Hospital epilepsy clinic
Cohort
59 IME (3 not assessed) Controls
none
Age 4mths-10yrs 
InterventionsVPA 15 (+3 retro)
CBZ 17
PT 9 
OutcomesProportion with mild-severe developmental delay
(defined as delay in milestones or learning difficulties) 
NotesComparisons VPS versus CBZ
All MT vs PT
Notes
Developmental delay graded but poorly defined 
Allocation concealment
StudyNCPP USA-Hanson 1976 
MethodsProspective controlled cohort (subpopulation of NCPP)
period of recruitment unclear 
ParticipantsSettingAntenatal clinic
Cohort
104 IME
Control
100 IMGP
Age 7yrs 
Interventions83 exposed (combined MT and PT)
83 control 
OutcomesWISC full scale; mean (SD) 
NotesComparisons
Results pooled (ie MT combined with PT data) for PHT versus controls 
Allocation concealment
StudyNCPP USA-Shapiro 
MethodsProspective control cohort
period of recruitment
1959 -1966
(subset of NCPP) 
ParticipantsSetting
Antenatal clinic
Cohort
IME
Controls
IMGP
Age 8mths
and 4 yrs 
Interventions8 mths
PHB 35
PHT 40
PT 107
Controls 27,832
4yrs
PHB 27
PHT 35
PT 90
Controls 28,273 
OutcomesSpecific tests not detailed
Motor and mental scores of Development at 8 months
IQ at 4yrs
Adjusted mean (SEM) 
NotesComparisons
Specific MT (PHT, PHB) vs controls
PT vs controls
Notes
Developmental tests not detailed
Adjusted mean + SE
Siblings excluded ?? 
Allocation concealment
StudyNomura 1984 
MethodsProspective controlled cohort
period of recruitment 1977-82 
ParticipantsSetting
University Hospital
Cohort
IME (21)
Control
IMGP (21)
Age 6mths- 5yrs 
InterventionsExposed
16 at 6 mths
12 at 18mths
5 at 3-5yrs
Controls
unclear 
OutcomesTsumori Psychomotor schedules
Mean + SD for 5 subscales 
NotesComparison
Exposed vs control
Notes
Data displayed in graph- the number in each group is unclear 
Allocation concealment
StudyOrnoy 1996 
Methodsprospective controlled cohort
period of recruitemnt
1988 -1994 
ParticipantsSetting
teratogen service Cohort
47 IME
Controls
47 IGP
Age 1yr-3+yrs 
InterventionsCBZ (E) 41
Controls (C) 47 
OutcomesBayley up to 2.5yrs
(E=22; C=35) (MDI/ PDI)
McCarthy >3yrs (E=19; C=12) (GCI);
mean (SD) 
NotesComparisons
CBZ vs control
Notes
Combined scores for Bayley and McCarthy scales 
Allocation concealment
StudyPerniola 1992 
Methodsprospective cohort study
period of recruitment unclear 
ParticipantsSetting
paediatric neurology clinic
Cohort 57 IME Control Unclear
Age 32<18mths; 15<3.5yrs;
10 3.5-5.5yrs 
Interventions57 Exposed to AEDs 
OutcomesAge standardised tests (but not clearly named) 
NotesComparisons
Exposed compared to normative data
Notes
Detailed exposure only for those with delay
Preliminary data 
Allocation concealment
StudySWEDEN-Wide 2000 
MethodsProspective controlled cohort study
period of recruitment 1985-1995 
ParticipantsSettingNeurology and paediatric clinicCohortIME exposed to AEDs (87)ControlIMGP (87)Age group9-10 mths 
InterventionsIME exposed to PHT 21
CBZ 35
Others 9
PT 16
Controls 81 
OutcomesGriffiths
Mean (range) 
NotesComparisons
Specific MT (PHT, CBZ) vs control
PT vs control
PHT vs CBZ
Notes
Combined score for subscales 
Allocation concealment
StudySWEDEN-Wide 2002 
MethodsProspective controlled cohort study
period of recruitment 1985-1995 
ParticipantsSetting
Neurology and paediatric clinic Cohort
IME exposed to AEDs (100)
Control
IMGP (100)
Age 4.5-5 yrs 
InterventionsCBZ 35
PHT 15
Other 7
PT 9
None 66 
OutcomesGriffiths
(6 subscales and total score)
Means 95% CI 
NotesComparisons
Specific MT (PHT, CBZ) vs control
PT vs control
PHT vs CBZ
All exposed vs control
Notes
Combined score for subscales 
Allocation concealment
StudyTORONTO-Rovet 1995 
MethodsProspective control cohort
period of recruitment
1984-92 
ParticipantsSetting
antenatal counselling clinic for teratogen exposure
Cohort
IME (58)
Control
(matched) IMGP (58)
Age 7-85 mths 
InterventionsCBZ 29
(5 >30 mths)
PHT 29
(13 >30 mths)
controls 58
(18> 30 mths) 
Outcomes1. Bayley (MDI/PDI)
Up to 30mths 2.McCarthy (GCI)
over 30 months
Mean (SD) Proportion with 1 SD below mean
Also
3. Reynell Language scale
mean (SD)
4. Carey Temperament Scales 
NotesComparisons
Specific MT (PHT, CBZ) vs Controls
CBZ versus PHT
Notes
Combined results for McCarthy and Bayley when exploring potential confounders 
Allocation concealment
StudyVanoverloop 1992 
MethodsProspective controlled cohort
period of recruitment 1973-1975 
ParticipantsSetting
University antenatal clinic
Cohort
IME exposed to AEDS 36
(20 evaluated) Controls
1.age/sex matched
IMGP (20)
2. IMGP (98)
Age 4-8 yrs 
InterventionsIME exposed to AEDs
(PHT MT 3; PT 17) 
Outcomes1.WISC/WPPSI
(verbal, performance, full scale)
2. ITPA
3. VMI
4. Measures of spontaneous activity
mean (SD) 
NotesComparison
Pooled results for PHT exposure (ie MT + PT) vs matched controls and general controls
Notes
Siblings included
Combined results for WISC/WPPSI 
Allocation concealment
StudyVert 1982 
MethodsProspective cohort
period of recruitment 1973-82 
ParticipantsSetting
Neonatal ward
Cohort
IME (80)
Control
none
Age 6mths- 6yrs 
InterventionsExposed 80 
OutcomesBrunet Lezine Denver
Proportion with borderline DQ (80-90)
Or retarded DQ (<80) 
NotesComparison
No comparison to controls
Notes
Details of exposure not given 
Allocation concealment
StudyWASHINGTON-Leavitt 
MethodsProspective controlled cohort study
period of recruitment unclear 
ParticipantsSetting
child development and mental retardation service
Cohort
43 IME
Controls
41 IMGP
Age 12 months 
InterventionsPHT, PHB, CBZ, PT
Absolute numbers for exposure not specified 
OutcomesBayley scales MDI, PDI
Mean score (range and significance) 
NotesComparisons
Exposed vs Control
All MT vs Control
Specific MT (CBZ, PHT, PHB) vs Control
All PT vs Control Individual MT comparsions Notes
mean scores with range and significance.
Absolute numbers for specific exposures not given.
Preliminary results only 
Allocation concealment
Studyvan der Pol 1991 
Methodscohort study with controls
unclear if prospective or retrospective
period of recruitment 1973-1981 
ParticipantsSetting
University antenatal clinic
Cohort
1.IME exposed to AEDs (37)
2. IME non-exposed (24)
Controls (matched)
IMGP (61)
Age 6 -13 yrs 
InterventionsIME exposed to PHB 12; CBZ 10; PT 12; None 22Control 54 
Outcomes1.short standardised Dutch test for
a) reading
b) spelling
c)arithmetic
(proportion with score< 10th centile)
2. school career (proportion in inappropriate class for age and learning disorders)
3. child behaviour check list 
NotesComparison
Specific MT (PHB, CBZ) vs control
PT vs control Non-exposed vs control
PHB vs CBZ
Study vs Control AED vs None Notes
Not clear if prospective 
Allocation concealment
IME = infants of mothers with epilepsy
IMGP = infants of mothers in the general population (i.e. without epilepsy)


Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
BERLIN-Koch 1985 1. Pooled data of children of mothers and fathers with epilepsy.
2. Inadequate information on developmental delay - follow up to 3 months. Main outcomes sedation and hyperexcitability
3. Part of Berlin Collaborative study. Connected to Steinhausen/Losche/Koch 
BERLIN-Koch 1996 1. Inadequate information on developmental delay - outcomes hyperexcitability and apathy at follow up to 28 days and minor neurological dysfunction at 6 years.
2. Part of Berlin Collaborative study. Connected to Steinhausen/Losche/Koch 
BERLIN-Kuhnz 1983 1. Inadequate information on developmental delay - follow up to 28 days. Outcomes withdrawal, hyperexcitability
2. Part of Berlin Collaborative study. Connected to Steinhausen/Losche/Koch. 
Jalava 1997 Children of mothers and fathers with epilepsy pooled together, therefore difficult to deduce risk attributable to AEDs. 
Jones 1992 No comparison or control group. 
Kelly 1984 1. Inclusion of siblings in retrospective manner.
2. Inadequate information on developmental delay. 
NCPP-Nelson 1982 1. Women with single seizures and symptomatic seizures not differentiated from those with epilepsy and could form significant proportion of cohort.
2. No data on specific monotherapy or polytherapy regimes to allow interpretation of risk. 
Parisi 2003 No comparison or control group. 
Reinisch 1995 Offspring of mothers with epilepsy were excluded 
Shankaran 2002 Inclusion of premature infants exposed to phenobarbital from 24-32 weeks' gestation administered to prevent intracranial haemorrhage. Not looking at children of mothers with epilepsy. 
TORONTO-Scolnik 1994 1. Inclusion of women without epilepsy
2. Connected to Rovet 1995. 
WASHINGTON-Yerby Developmental outcomes not reported. 


TABLAS ADICIONALES

Table 01 Table of studies excluded at data extraction
Study IDReason for exclusionadditional notesadditional notes
Jones 1989 No controls reported though recruited   
Perniola 1992 No information on normative data/controls at data extraction   
Vert 1982 No control groups Comparisons of interest not addressed No details of exposure given 
BERLIN -Rating 1982 Limited data on developmental outcomes No information from controls  
D'Souza 1991 Inclusion of non-exposed children in study group   
Latis 1982 Limited data on development Numbers exposed too small  
    
    
    


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio



GRÁFICOS
Esta revisión no tiene gráficos.




CARÁTULA
Titulo

Fármacos antiepilépticos comunes en el embarazo en mujeres con epilepsia

Autor(es)

Adab N, Tudur Smith C, Vinten J, Williamson P, Winterbottom J

Contribución de los autores

Naghme Adab, Catrin Tudur Smith y Janine Winterbottom desarrollaron el protocolo. Jacqui Vinten ayudó a identificar los informes para la inclusión y realizó comentarios sobre el manuscrito. Naghme Adab, Catrin Tudur Smith y Janine Winterbottom realizaron la evaluación de la calidad. Naghme Adab y Catrin Tudur Smith obtuvieron los datos. Paula Williamson contribuyó a la presentación de los datos y la revisión del manuscrito. Naghme Adab y Catrin Tudur Smith asumieron la responsabilidad primaria de producir el manuscrito final.

Número de protocolo publicado inicialmente2000/4
Número de revisión publicada inicialmente2004/3
Fecha de la modificación más recienteLa información no está disponible
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente26 mayo 2004
Cambios más recientesEl autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Dr Naghme Adab
Specialist Registrar
The Walton Centre for Neurology & Neurosurgery
Lower Lane
Fazakerley
Liverpool
L9 7LJ
Merseyside
UK
tel: +44 151 525 3611
n.adab@virgin.net
fax: +44 151 529 5465
Número de la Cochrane LibraryCD004848
Grupo editorialCochrane Epilepsy Group
Código del grupo editorialHM-EPILEPSY


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
Recursos internos

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Abnormalities, Drug-Induced [etiology]; Anticonvulsants [adverse effects] [therapeutic use]; Child; Child, Preschool; Developmental Disabilities [chemically induced]; Drug Therapy, Combination; Epilepsy [drug therapy]; Pregnancy Complications [drug therapy]; Pregnancy Outcome; Prenatal Exposure Delayed Effects

Mesh check words: Female Humans Pregnancy




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.