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Dipirona para la cefalea primaria aguda

Ramacciotti AS, Soares BGO, Atallah AN
Fecha de la modificación significativa más reciente: 18 de febrero de 2007

Esta revisión debería citarse como: Ramacciotti AS, Soares BGO, Atallah AN. Dipirona para la cefalea primaria aguda (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

La dipirona se utiliza para tratar la cefalea en muchos países, pero no está disponible en otros (en especial en los EE.UU. y el R.U.) debido a su asociación a discrasias sanguíneas potencialmente mortales como la agranulocitosis.

Objetivos

Determinar la efectividad y la seguridad de la dipirona para la cefalea primaria aguda en adultos y niños.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en el Registro de Ensayos del Grupo Cochrane de Dolor, Apoyo y Curas Paliativas (Cochrane Pain, Palliative & Supportive Care); Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials); MEDLINE; EMBASE; LILACS y en las listas de referencias de los estudios incluidos.

Criterios de selección

Ensayos controlados aleatorios doble ciego de dipirona para el alivio sintomático de la cefalea primaria aguda en adultos y niños.

Recopilación y análisis de datos

Tres autores revisaron los artículos, extrajeron los datos, evaluaron la calidad del ensayo y analizaron los resultados de forma independiente. Cuando fue apropiado se calcularon los riesgos relativos (RR), las diferencias de riesgo (DR), las diferencias de medias ponderadas (DMP) y los números necesarios a tratar (NNT).

Resultados principales

Se incluyeron cuatro ensayos con un total de 636 sujetos adultos. En general, la calidad metodológica fue alta. Un estudio evaluó la dipirona oral e intravenosa para la cefalea tensional episódica (en inglés, ETTH); dos ensayos evaluaron la dipirona intravenosa para la migraña, pero sólo uno de éstos describió resultados relacionados con el dolor. No se identificaron ensayos pediátricos.

El ensayo más grande (n = 356) evaluó dos dosis (0,5 g; 1 g) de dipirona oral para la ETTH, que fueron significativamente mejores que el placebo para el alivio del dolor. La dosis de 1 g también fue significativamente mejor que 1 g de ácido acetilsalicílico (ASA). Un ensayo más pequeño (n = 60) evaluó 1 g de dipirona intravenosa versus placebo para la ETTH. Los RR fueron estadísticamente significativos y favorecieron a la dipirona en cuanto a los resultados sin dolor y mejoría de la cefalea. Finalmente, un ensayo (n = 134) evaluó 1 g de dipirona intravenosa versus placebo en cuanto a los resultados de dolor en pacientes con migraña. Nuevamente los RR fueron estadísticamente significativos y favorecieron a la dipirona en cuanto a los resultados sin dolor y mejoría de la cefalea.

Dos de los cuatro ensayos evaluaron los eventos adversos. No se informaron eventos adversos graves y no se detectaron diferencias significativas en los eventos adversos entre la dipirona y los comparadores (placebo y ASA).

Conclusiones de los autores

Las pruebas de un escaso número de ensayos indican que la dipirona es efectiva para la ETTH y la migraña. En los ensayos incluidos no se observaron eventos adversos graves, pero la agranulocitosis es poco frecuente y probablemente no se observaría en esta muestra relativamente pequeña. Actualmente se realiza en América Latina un estudio que puede aclarar el verdadero riesgo de agranulocitosis asociada al uso de la dipirona.

Esta revisión debería citarse como:
Ramacciotti AS, Soares BGO, Atallah AN Dipirona para la cefalea primaria aguda (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Dipirona para el tratamiento de cefaleas

La dipirona es un fármaco popular que se utiliza para tratar las cefaleas en muchos países, pero no está disponible en otros (en especial en los EE.UU. y el RU) debido a su asociación con trastornos sanguíneos potencialmente mortales como la agranulocitosis.

Esta revisión identificó cuatro ensayos sobre dipirona para la cefalea, con 636 pacientes adultos. En general la calidad de los ensayos fue alta. Tres de los cuatro ensayos evaluaron específicamente el efecto de la dipirona sobre el dolor por cefalea. Los resultados indican que la dipirona alivia efectivamente la cefalea tensional ("contracción muscular") cuando se administra por vía oral (un ensayo) o se administra por vía intravenosa (un ensayo) y que la dipirona alivia efectivamente el dolor por migraña cuando se administra por vía intravenosa (un ensayo). Con una dosis de 1 g, la forma oral de dipirona fue más efectiva que una dosis de 1 g de aspirina para el dolor por cefalea tensional.

Solamente dos de los cuatro ensayos incluidos proporcionaron información sobre los efectos secundarios. No se informaron efectos secundarios graves. Sin embargo, el efecto secundario potencial más grave relacionado con la dipirona, la agranulocitosis, es poco frecuente y probablemente no se observaría en esta muestra relativamente pequeña. En este momento se realiza un estudio en América Latina que puede ayudar a estimar con más precisión el riesgo de agranulocitosis en pacientes que ingieren dipirona.


ANTECEDENTES

La cefalea es un motivo de consulta frecuente en los enfermos hospitalizados y ambulatorios, y es una enfermedad muy común que afecta principalmente a las personas en edad activa. Cada año la migraña y la cefalea tensional afectan a aproximadamente entre el 10% y el 12% (Stewart 1992) hasta más del 38% (Schwartz 1998) de la población, respectivamente. La cefalea en racimos (cluster headache) es menos frecuente y ocurre en menos del 1% de la población (Finkel 2003). Aunque la mayoría de las cefaleas son benignas pueden interferir con la productividad en el trabajo, así como en las relaciones familiares y sociales. Debido a que las cefaleas afectan negativamente la calidad de vida y provocan una pérdida significativa de días laborales (Lipton 1994; Pryse-Phillips 1992; Solomon 1997; Schwartz 1998), es muy importante encontrar un tratamiento efectivo.

Para tratar a las personas con cefalea existen muchos tratamientos diferentes que se pueden basar en fármacos o no. Los fármacos utilizados con mayor frecuencia incluyen acetaminofeno (paracetamol), ácido acetilsalicílico (ASA), dipirona, derivados del cornezuelo de centeno, clorpromazina, triptanos y fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE). Las intervenciones no farmacológicas incluyen técnicas de relajación, tratamiento del punto desencadenante, tratamiento con ejercicios, acupuntura y movilización pasiva o movilización espinal.

La dipirona (nombre químico, sodio N-[2,3-dimetil-5-oxo-1-fenil-3-pirazolina-4-yl]-N- monohidrato de metilaminometanosulfonato) es un derivado de la pirazolona lanzado comercialmente en Alemania en 1922 (Edwards 2001). Es un analgésico no opiáceo cuya efectividad se ha dicho que es comparable a la de algunos analgésicos opiáceos (Fendrich 2000)). Se administra con mayor frecuencia por vía oral o por vía intravenosa.

La dipirona es el analgésico no opiáceo más popular en muchos países. En la actualidad se encuentra disponible en América del Sur, en varios países europeos, en Sudáfrica, Rusia, Israel y la India y su forma oral se puede adquirir sin prescripción en Brasil y España. No obstante, no está disponible en los Estados Unidos y el Reino Unido debido a la posibilidad de provocar discrasias sanguíneas (p.ej. agranulocitosis). La agranulocitosis es poco frecuente, pero puede provocar una depleción rápida de los granulocitos y puede ser mortal (Edwards 2001; Edwards 2002a). Aunque es evidente que la dipirona provoca agranulocitosis, hasta el momento, el riesgo no se ha cuantificado adecuadamente (Edwards 2002b), y hay poco consenso en la literatura sobre este tema. El peor de los casos se informó en IAAAS 1986 como 9,0 casos por millón por año. Según Bäckström 2002, los riesgos calculados de agranulocitosis son aproximadamente uno de cada 31 000 enfermos hospitalizados tratados con dipirona y uno de cada 1400 pacientes ambulatorios tratados con dipirona. Bäckström 2002 también señaló que la mayoría de los pacientes en la muestra del estudio que contrajeron agranulocitosis después del tratamiento con dipirona también había recibido tratamiento con otros fármacos asociados con la agranulocitosis, lo que complicó la cuantificación del riesgo asociado con la dipirona. En la actualidad se realiza un estudio para estimar la incidencia de anemia aplásica y agranulocitosis en América Latina, donde la dipirona tiene un uso amplio, y para identificar los factores de riesgo para estas enfermedades (Hamerschlak 2005)).

Como la dipirona se utiliza ampliamente en algunos países para tratar pacientes con diferentes clases de dolor (dolor posoperatorio, dolor tipo cólico, dolor por cáncer, cefalea, etc.), es necesario realizar una revisión sistemática para evaluar sus beneficios y daños. Esta revisión proporciona una evaluación de la efectividad de la dipirona para el tratamiento de la cefalea primaria aguda. No fue posible realizar una evaluación minuciosa del riesgo debido al número relativamente pequeño de pacientes y a la mala calidad de los informes de los eventos adversos en los ensayos incluidos.


OBJETIVOS

Determinar la efectividad y la seguridad de la dipirona para la cefalea primaria aguda (migraña, cefalea tensional, cefalea en racimos o cefalea primaria no clasificada) en adultos y niños.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

La revisión consideró los ensayos controlados aleatorios doble ciego de dipirona para el alivio sintomático de la cefalea primaria aguda. No hubo restricciones en el idioma de publicación.

Tipos de participantes

Se consideraron los ensayos que incluyeron niños o adultos con cefalea primaria aguda; se excluyeron los estudios que incluían cefalea por trastornos secundarios (posterior a la punción de la duramadre, cefalea postraumática, cefaleas relacionadas con el cáncer, etc.) . Se planificó analizar por separado los ensayos pediátricos y en adultos, pero no se identificaron ensayos pediátricos. Se anticipó que los estudios incluidos utilizarían una variedad de criterios diagnósticos para la cefalea (p.ej. criterios de la International Headache Society (IHS) (IHS 1988), criterios del comité Ad Hoc (Ad Hoc Com. 1962), o criterios específicos del estudio) y que algunos no especificarían o describirían los criterios diagnósticos utilizados. Cuando fue necesario, se planificó "clasificar" las poblaciones de pacientes en los estudios restantes según la categoría diagnóstica apropiada para la cefalea primaria de la IHS (migraña, cefalea tensional o cefalea en racimos; ver Tabla 01). Los estudios que proporcionaran información inadecuada para permitir una clasificación se tratarían por separado bajo el título "Cefalea primaria no clasificada". En este caso no fueron necesarias estas medidas por que todos los ensayos incluidos utilizaron los criterios de la IHS.

Se anticipó que algunos ensayos incluirían pacientes con migraña coexistente y cefalea tensional. En tales casos se planificó considerar el tipo de cefalea realmente tratada y estudiada en el ensayo. Los ensayos que no describieron si los ataques estudiados eran migraña o cefalea tensional se considerarían bajo el título "Cefalea primaria no clasificada". Nuevamente, no se identificaron ensayos de ese tipo.

Los criterios de inclusión y exclusión relacionados con la cefalea y utilizados en cada estudio se registran en la tabla "Características de los estudios incluidos".

Tipos de intervención

Los ensayos incluidos tenían que tener al menos un grupo de pacientes que recibiera dipirona sola, en cualquier dosis. Se analizaron por separado las diferentes dosis. Las vías de administración consideradas fueron oral e intravenosa. No se consideraron los estudios que analizaban intervenciones que utilizaban combinaciones de dipirona y otro fármaco.

La dipirona se podría comparar con:

  • analgésicos (p.ej. acetaminofeno);AINE (p.ej. naproxeno, diclofenac, ácido acetilsalicílico [ASA]);
  • opiáceos (p.ej. codeína);
  • derivados del cornezuelo de centeno (p.ej. mesilato de dihidroergotamina);
  • triptanos (p.ej. sumatriptán, rizatriptán, zolmitriptán);
  • otros fármacos (p.ej. clorpromazina);
  • combinación de agentes (p.ej. ASA más paracetamol más cafeína);
  • intervenciones no farmacológicas (p.ej. técnicas de relajación, tratamiento del punto desencadenante, tratamiento con ejercicios, acupuntura, movilización pasiva o movilización espinal);
  • placebo; o
  • ninguna intervención.
Se anticipó que algunos ensayos incluirían pacientes que toman fármacos preventivos para la cefalea, mientras que otros excluirían a tales pacientes o necesitarían la suspensión del uso de fármacos preventivos en algún momento antes de comenzar el período de prueba. Se planificó registrar las descripciones de las normas del ensayo respecto del uso de fármacos preventivos en la tabla "Características de los estudios incluidos", siempre que se proporcionara dicha información. También se programó comparar en un análisis de subgrupos los ensayos que permitían y prohibían el uso de fármacos preventivos. En realidad, ninguno de los estudios incluidos permitió el uso de fármacos preventivos.

Tipos de medidas de resultado

En el análisis se consideraron los siguientes resultados primarios:

Resultados de efectividad:

  • respuesta sin dolor (resolución completa del dolor de la cefalea, "alivio completo");
  • mejoría de la cefalea (incluye cualquiera de los siguientes: alivio del dolor, disminución de la intensidad del dolor o respuesta de la cefalea).
Eventos adversos/tolerabilidad:
  • proporción de pacientes que informan un daño importante (cualquier evento adverso que resulte en muerte o en una enfermedad grave o lo suficientemente grave para causar el retiro del estudio);
  • proporción de pacientes que informan un daño leve (cualquier evento adverso).
En el análisis también se consideraron los siguientes resultados secundarios:

Resultados de efectividad:

  • uso de medicación de rescate;
  • para los estudios sobre migraña, el alivio de otros síntomas asociados a la migraña, específicamente el aura, las náuseas, los vómitos, la fotofobia y la fonofobia.
Eventos adversos/tolerabilidad:
  • número de retiros debidos a eventos adversos;
  • número de retiros por cualquier razón;
  • identidad y tasas de eventos adversos individuales.
Otros resultados:
  • satisfacción del paciente;
  • ausentismo;
  • calidad de vida;
  • productividad en el trabajo;
  • discapacidad funcional;
  • costos.
Entre los resultados relacionados con la intensidad del dolor, generalmente se prefirieron aquellos que midieron el alivio del dolor o el cambio en la intensidad del dolor, ya que los mismos son más comparables entre los pacientes con puntuaciones iniciales diferentes para la intensidad del dolor (Scott 1976)). En caso de que ninguno de estos resultados estuviera disponible, se planificó analizar los datos sobre la intensidad del dolor después del tratamiento.

Se anticipó que los estudios que se revisarían informarían resultados de efectividad en varios puntos temporales diferentes posteriores a la intervención, y que los ensayos sobre la cefalea en racimos normalmente informarían resultados anteriores comparados con los ensayos sobre migraña o cefalea tensional. Se registraron los resultados a los 30 minutos, al cabo de una hora, a los 90 minutos y a las dos horas, siempre que los datos no presentaran factores de confusión debido al uso de la medicación de rescate. Los datos de los diversos puntos temporales se analizaron por separado. Habitualmente los eventos adversos y los "otros resultados" mencionados anteriormente se evalúan durante períodos más largos que los resultados de efectividad (días o semanas, en lugar de horas). En el análisis se informó cualquier diferencia importante en este sentido entre los estudios incluidos.

El análisis consideró solamente los datos de resultados obtenidos directamente del paciente y no los que consideró el médico responsable o el personal del estudio. Se prefirieron los datos de efectividad basados en los registros contemporáneos (y programados) de los síntomas de cefalea, en lugar de los basados en las evaluaciones generales o retrospectivas. Se planificó comparar los últimos dos tipos de evaluaciones en un análisis de subgrupos, pero no hubo casos en los que se utilizaran ambos con respecto al mismo resultado.


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Pain, Palliative and Supportive Care Group

Búsquedas electrónicas
Para identificar los ensayos controlados aleatorios o cuasialeatorios de dipirona para la cefalea primaria aguda se realizaron búsquedas en las siguientes bases de datos:

  • Registro de Ensayos del Grupo Cochrane de Dolor, Apoyo y Curas Paliativas (Cochrane Pain, Palliative & Supportive Care);
  • Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (The Cochrane Library, número 1, 2004);MEDLINE (1966-2004);EMBASE (1980-2004); y
  • LILACS (1982-2004).
Se desarrollaron estrategias de búsqueda detalladas para la búsqueda en cada base de datos. Éstas se basaron en la estrategia de búsqueda para MEDLINE, pero revisadas adecuadamente para cada base de datos. La estrategia de búsqueda en MEDLINE (vía PubMed) combinó tres cadenas de búsqueda: una para ensayos controlados aleatorios y cuasialeatorios, una para dipirona y una para cefalea. Las estrategias detalladas son las siguientes (todos los términos son palabras de texto a menos que se indique lo contrario):

1. Para ensayos controlados aleatorios y cuasialeatorios:
randomised controlled trial [Publication Type] OR controlled clinical trial [Publication Type] OR randomised controlled trials [MeSH Terms] OR random allocation [MeSH Terms] OR double blind method [MeSH Terms] OR single blind method [MeSH Terms] OR clinical trial [Publication Type] OR clinical trials [MeSH Terms] OR (clinical* AND trial*) OR single* OR double* OR treble* OR triple* OR placebos [MeSH Terms] OR placebo* OR random* OR research design [MeSH Terms] OR comparative study [MeSH Terms] OR evaluation studies [MeSH Terms] OR follow-up studies [MeSH Terms] OR prospective studies [MeSH Terms] OR control* OR prospectiv* OR volunteer*

2. Para dipirona:
(aminopyrine sulphonate) OR analginum OR metamizol* OR methampyrone OR methylmelubrin OR novaminsulfonicum OR noramidazophenum OR noraminophenazonum OR novamidazofen OR (NSC-73205) OR noramidopyrine OR methanesulphonate OR sulpyrine OR acodon OR adolkin OR afebrin OR algi OR algirona OR alnex OR anador OR analgesil OR analgex OR analgin OR analgina OR analginum OR analgit OR analverin OR anaprol OR apixol OR apiron OR ascorfebrina OR avafontan OR avaldrian OR ayoral OR baralgin OR berlosin OR cedil OR cefaldina OR conmel OR dalmasin OR dalsin OR debela OR dimetirol OR (DIP IMA) OR dipimax OR dipiran OR dipiraxil OR dipirona OR dipironax OR dipirosil OR dipirosim OR dipyrone OR dipydol OR dofisan OR dolemicin OR dolgan OR dorilan OR dornal OR dorona OR dorostil OR dorpinon OR (DS-500) OR buscopan OR dolocalma OR dolofur OR domenal OR doran OR evergin OR exalgin OR exodalina OR fandall OR fardolpin OR farlin OR febralgin OR findor OR genergin OR hynalgin OR huberdor OR inalgon OR indigon OR invoigin OR lasain OR (mach-2) OR macodin OR magnil OR magnol OR magnopyrol OR magsons OR mayopirina OR maxiliv OR mecoten OR medalgin OR medipirol OR mermid OR metapirona OR metilon OR midelin OR minalgin OR minoral OR mizoltec OR melubrina OR (neo-melubrina) OR meubrina OR nalginin OR neomelin OR nesol OR novalgin OR novalgine OR (Neuro-Brachont) OR (neuro-formatin) OR (Neuro Fortamin) OR nevralgina OR nivagin OR nolotil OR nominfone OR noramidopyrine OR noramidaophenum OR noraminophenazonum OR norgesic OR novalgin* OR novamidazofen OR novaminsulfon OR (Odon-Pyr) OR (Olan-Gin) OR optalgin OR paleodina OR phanalgin OR pifrol OR piramagno OR pirandall OR piratex OR pirawil OR pirenil OR pirinovag OR pirogina OR piromebrina OR pironal OR pirongil OR poloren OR precidona OR prodolina OR profelina OR propiral OR pyranol OR pyrethane OR pyril OR pyron OR sesalgin OR (Spasmo Inalgon) OR sulpyrin OR sulpyrine OR suprim OR termonil OR termonal OR (Therma Ayoral) OR toloxin OR tredol OR trisalgina OR Utidol OR (V-Talgin) OR vegal OR zolidin OR pirazol*

3. Para cefalea:
headache OR cephalalgia OR cervicogenic OR tension* OR migraine OR cluster

Listas de referencias
Las listas de referencias de los estudios identificados se verificaron en busca de citas adicionales.

Contacto personal
Se estableció contacto con compañías farmacéuticas, autores de los estudios y con otros expertos para solicitar datos no publicados. Dos autores respondieron a los mensajes: uno aclaró que Bigal 2002c fue doble ciego, lo que no estaba claro a partir del informe publicado, y el otro respondió a las preguntas sobre los cuatro pacientes excluidos del análisis en Martinez-Martin 2001.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Los tres autores (ASR, BGOS y ANA) revisaron de forma independiente los ensayos identificados mediante la búsqueda bibliográfica, extrajeron los datos, evaluaron la calidad del ensayo y analizaron los resultados. Los desacuerdos se resolverían por consenso, pero esta situación no se presentó.

Selección de ensayos y extracción de datos
Los autores revisaron los títulos y los resúmenes de las publicaciones identificadas mediante la estrategia de búsqueda. Cuando un estudio cumplió con los criterios de inclusión, los datos con respecto a las características de los participantes, las intervenciones y las medidas de resultado se extrajeron de forma independiente mediante un formulario estándar de extracción.

Evaluación de la calidad metodológica
La validez interna de los ensayos individuales se evaluó mediante la escala diseñada por Jadad y cols. ((Jadad 1996), que se puso en funciomamiento del siguiente modo:

(1) ¿Se describió el estudio como aleatorio? (1 = sí; 0 = no)
(2) ¿El método de asignación al azar se describió correctamente y fue adecuado? (0 = no descrito; 1 = descrito y adecuado; -1 = descrito, pero no adecuado)
(3) ¿El estudio se describió como doble ciego? (1 = sí; 0 = no)
(4) ¿El método de doble cegamiento se describió correctamente y fue adecuado? (0 = no descrito; 1 = descrito y adecuado; -1 = descrito, pero no adecuado)
(5) ¿Hubo una descripción suficiente de los retiros y los abandonos para determinar el número de pacientes en cada grupo de tratamiento que ingresaron y completaron el ensayo? (1 = sí; 0 = no)

Por lo tanto, cada ensayo recibió una puntuación de 0 a 5 puntos, donde las puntuaciones mayores indicaban una calidad mayor en la realización o en los informes del ensayo. En la tabla "Características de los estudios incluidos" se informa la puntuación de Jadad para cada ensayo.

En la misma tabla se realizó una evaluación adicional de la calidad metodológica al calificar el método de ocultación de la asignación utilizado en cada estudio como "adecuado" (A), "poco claro" (B), o "inadecuado" (C) (Higgins 2005a)).

Análisis de los datos
Los siguientes párrafos describen los métodos que se utilizaron para analizar los datos de los resultados dicotómicos y continuos. Todos los cálculos se realizaron por intención de tratar (intention to treat), lo que significa que "se analizaron los participantes del ensayo en los grupos a los que fueron asignados al azar independientemente del tratamiento (o la cantidad de tratamiento) que verdaderamente recibieron, e independientemente de otras irregularidades del protocolo, como la falta de elegibilidad" (Higgins 2005b)).

Datos dicotómicos
Cuando los resultados de efectividad se informaron de forma dicotómica (éxito / fallo), era necesario que el umbral para distinguir entre el éxito y el fallo del tratamiento fuera clínicamente significativo; por ejemplo, se interpretó que una disminución del 50% o más en la intensidad del dolor o una reducción en la intensidad de moderada o grave a leve o ninguna (dos de las definiciones más frecuentes de mejoría en la cefalea) cumplían con este criterio. No se consideró que una reducción en la intensidad de leve a ninguna cumpliera con este criterio; en cualquier caso, ninguno de los estudios incluidos utilizó esta última definición de éxito. En el caso de tales resultados dicotómicos se registró, para cada grupo de tratamiento, el número de pacientes incluidos en el análisis y el número con cada resultado.

Al utilizar estos datos, se estimaron los riesgos relativos (RR) (con intervalos de confianza [IC] del 95%) para los resultados de efectividad y las diferencias de riesgo (DR) (con IC del 95%) para los resultados de eventos adversos. Debido a que se utilizó el RR como medida resumida de efectividad, los resultados "positivos" se tradujeron en "negativos" para el análisis. Por lo tanto, p.ej. la "respuesta sin dolor" se convirtió en "ninguna respuesta sin dolor" a fin de calcular los RR.

Cuando fue apropiado los resultados se combinaron mediante un modelo de efectos fijos (o un modelo de efectos aleatorios cuando hubo heterogeneidad estadística, pero no clínica; ver más adelante). Para toda la efectividad estadísticamente significativa y los resultados de eventos adversos, también se calcularon los números necesarios a tratar (NNT) y los números necesarios para dañar (NND), respectivamente. Los NNT se calcularon como el recíproco de la DR o la reducción del riesgo absoluto (McQuay 1998)). Para los efectos no deseados (p.ej. eventos adversos), los NNT se convierten en NND y se calculan de la misma manera. Para esta revisión no se calcularon los NND porque no hubo DR estadísticamente significativas para los resultados de eventos adversos.

No fue necesario implementar los planes descritos en el protocolo para analizar los ensayos en los que los pacientes recibieron tratamiento para más de un episodio de cefalea por intervención y los datos se informaron según el número general de episodios de cefalea tratados, ya que no se identificaron tales ensayos.

Datos continuos
Se intentó analizar los resultados continuos cuando se presentaron la media y la desviación estándar de las medidas de la variable principal de evaluación. Para este análisis se calcularon las diferencias de medias ponderadas (DMP) entre los grupos. En el caso de las medidas de resultado continuas de intensidad de la cefalea o cambio en la intensidad de la cefalea, se anticipó que las mismas se informarían en escalas diferentes y a menudo incompatibles que no fue posible ajustar a una escala uniforme. Cuando fue necesario, se planificó analizar tales datos mediante la diferencia de medias estandarizadas (DME) en lugar de la DMP.

Generalmente, los datos sobre los resultados continuos son asimétricos y la media no es el centro de la distribución. En el protocolo se propuso la aplicación de las siguientes normas a todos los datos continuos: (a) las desviaciones estándar y las medias debían haberse informado u obtenido de los autores; y (b) para los datos con límites finitos, como los datos de la escala de la variable principal de evaluación, la desviación estándar, cuando se multiplicó por dos, debía ser menor a la media; de lo contrario, es poco probable que la media fuera una medida apropiada del centro de distribución (Altman 1996). Uno de los ensayos incluidos en esta revisión (Martinez-Martin 2001) informó datos continuos sobre el alivio del dolor que según estas normas son asimétricos. Al final se decidió incluir y analizar estos datos, en parte debido a la relativa escasez de datos de otro modo disponibles para el análisis, y en parte porque se consideró que los métodos estadísticos utilizados podían asumir cierta asimetría. Sin embargo, es necesario interpretar estos datos con precaución, como se indica a continuación.

Estudios cruzados (crossover studies)
No fue necesario implementar los planes descritos en el protocolo para analizar los ensayos cruzados (crossover) porque todos los ensayos incluidos tuvieron un diseño de grupos paralelos.

Análisis de Subgrupos
No se realizaron los análisis de subgrupos propuestos en el protocolo debido al escaso número de ensayos incluidos y a la falta de diferencias pertinentes entre los ensayos.

Heterogeneidad
La heterogeneidad significa que la variación en los resultados del estudio puede ser mayor que la esperada por el azar. Se probó la homogeneidad en las estimaciones de la efectividad y los eventos adversos. Cuando las estimaciones del estudio fueron homogéneas, las mismas se combinaron mediante un modelo de efectos fijos. Cuando hubo una heterogeneidad significativa presente (estadística de ji cuadrado > grados de libertad; valor de p < 0,10; el intervalo de confianza de dos estudios no se superpuso), se intentó explicar las diferencias mediante las características clínicas de los estudios incluidos. Los estudios clínicamente diferentes no se combinaron desde el punto de vista estadístico. Sin embargo, cuando un grupo de estudios con resultados estadísticamente heterogéneos parecieron ser clínicamente similares, las estimaciones del estudio se combinaron mediante un modelo de efectos aleatorios y se calculó la estadística I2.

Sesgo de publicación
Para evaluar el sesgo de publicación se planificó ingresar los datos en un gráfico en embudo (efecto del ensayo versus tamaño del ensayo). Estos datos no se presentan en esta versión de la revisión debido al escaso número de estudios incluidos en el análisis.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Resultados de la búsqueda en la literatura y del cribado
Se identificaron 1671 referencias, 1669 de las búsquedas electrónicas y dos de las búsquedas manuales. De las 1671 referencias se seleccionaron ocho para un análisis cuidadoso del artículo completo. Hasta ahora no ha sido posible obtener copia de uno de estos artículos (Classen 1984). Otros tres se excluyeron después de la revisión del texto completo: un estudio no aleatorio controlado con placebo (Bigal 2001), un artículo de revisión (Hackenthal 1997), y un estudio cuyo tema no fue la cefalea primaria (Lujan 1992). Cuatro estudios se incluyeron en la revisión (Bigal 2002a; Bigal 2002b; Bigal 2002c; Martinez-Martin 2001)). No se identificaron estudios en curso.

Diseño de los estudios
Los cuatro estudios incluidos fueron ensayos controlados aleatorios con un diseño de grupos paralelos. La duración de la evaluación duró de cuatro hasta 24 horas. El estudio que evaluó los resultados durante cuatro horas (Martinez-Martin 2001) consideró dos episodios de cefalea con un intervalo de 48 horas entre ellos. Los otros tres evaluaron un episodio único de cefalea.

Ámbito
Los tres ensayos (todos utilizaron dipirona intravenosa) se realizaron en las mismas dos unidades de salud pública de Brasil (Bigal 2002a; Bigal 2002b; Bigal 2002c). El otro ensayo (de dipirona oral; Martinez-Martin 2001) incluyó 31 centros participantes y los sujetos fueron ambulatorios.

Participantes
Los cuatro estudios variaron en tamaño desde 60 (Bigal 2002a) hasta 356 (Martinez-Martin 2001). Incluyeron 636 sujetos (187 hombres), con una media de edad que varió de 29,5 a 44,2 años. Los cuatro estudios utilizaron los criterios diagnósticos de 1988 de la International Headache Society (IHS) (IHS 1988). Dos incluyeron solamente pacientes con cefalea tensional episódica (ETTH; Bigal 2002a; Martinez-Martin 2001), uno incluyó solamente pacientes con migraña con aura (Bigal 2002c), y uno incluyó pacientes con migraña con o sin aura (Bigal 2002b)). No se identificaron ensayos pediátricos.

Intervenciones
Los cuatro ensayos incluidos compararon dipirona con placebo; dos también compararon dipirona con otros tratamientos activos (Bigal 2002c; Martinez-Martin 2001). En tres ensayos, (Bigal 2002a; Bigal 2002b; Bigal 2002c) se administró 1 g de dipirona por vía intravenosa; Martinez-Martin 2001 comparó la administración oral de 0,5 g y 1 g de dipirona. Los tratamientos de comparación fueron ácido acetilsalicílico (ASA; Martinez-Martin 2001), Sulfato de magnesio (Bigal 2002c), y clorpromazina (Bigal 2002c)). El placebo intravenoso fue solución salina fisiológica al 0,9%.

Medidas de resultado
Tres de los cuatro ensayos incluidos informaron datos continuos o dicotómicos utilizables sobre uno o más de los resultados primarios de efectividad identificados anteriormente (Bigal 2002a; Bigal 2002b; Martinez-Martin 2001). También se informaron datos dicotómicos sobre algunos resultados secundarios, principalmente datos sobre el uso de medicación de rescate (Martinez-Martin 2001), satisfacción del paciente (Martinez-Martin 2001), y persistencia de la migraña con aura (Bigal 2002b; Bigal 2002c)).

Sólo dos de los cuatro ensayos informaron datos sobre los eventos adversos (Bigal 2002b; Martinez-Martin 2001)).


CALIDAD METODOLÓGICA

Asignación aleatoria
Todos los ensayos fueron aleatorios: en dos la asignación al azar fue mediante sorteo (Bigal 2002a; Bigal 2002b), y uno (Martinez-Martin 2001) tuvo una asignación al azar estratificada por centros en bloques de cuatro personas para lo cual se utilizó el programa informático ClinPro LBL, versión 6.0 (Clinical Systems, Inc.). No se describió la técnica de asignación al azar en Bigal 2002c. La ocultación de la asignación fue poco clara en todos los estudios incluidos, de manera que todos se clasificaron con B según los criterios del Manual Cochrane (Higgins 2005a)).

Cegamiento
Los cuatro ensayos incluidos fueron doble ciego. El ensayo de dipirona oral (Martinez-Martin 2001) utilizó una técnica de doble simulación (double dummy).

Abandonos
Martinez-Martin 2001 fue el único ensayo que tuvo abandonos. Cuatro pacientes se excluyeron del análisis de efectividad por no haber devuelto los diarios del estudio.

Puntuación de Jadad
Según la escala de Jadad, Martinez-Martin 2001 se clasificó con 5 y Bigal 2002a, Bigal 2002b y Bigal 2002c con 4.


RESULTADOS

Los resultados descritos a continuación se dividen en tipo de cefalea y vía de administración. Solamente fue posible el metanálisis para el resultado secundario de efectividad "persistencia de la migraña con aura a los 60 minutos" (1 g de dipirona i.v. versus placebo; Bigal 2002b; Bigal 2002c). Por otra parte, todos los resultados descritos provienen de ensayos individuales.

Dipirona oral para la ETTH (un estudio)
Un estudio (n = 356 analizados) evaluó dipirona oral para la ETTH (Martinez-Martin 2001)). Los pacientes recibieron tratamiento para dos cefaleas con al menos 48 horas de diferencia. Los grupos de tratamiento fueron: 0,5 g de dipirona, 1 g de dipirona, 1 g de ácido acetilsalicílico (ASA) y placebo. De los resultados de efectividad informados, se analizaron los datos continuos sobre el alivio del dolor (medidos en una escala de calificación verbal de 5 puntos y con un promedio de más de dos cefaleas) a los 30 minutos, una hora y dos horas; y los datos dicotómicos sobre el uso de medicación de rescate (primera cefalea) y satisfacción con el tratamiento (primera cefalea).

De los resultados de eventos adversos informados, se analizaron los datos dicotómicos sobre el número de pacientes con eventos adversos relacionados con los fármacos (dos cefaleas combinadas) para todas las comparaciones de tratamientos. También se describieron los eventos adversos informados con mayor frecuencia.

Efectividad versus placebo
Las dos dosis de dipirona fueron desde el punto de vista estadístico significativamente mejores que el placebo para el alivio del dolor a los 30 minutos, una hora y dos horas (Análisis 01.01 a 01.03). Las diferencias de medias ponderadas (DMP) con los intervalos de confianza (IC) del 95% fueron las siguientes:

A los 30 minutos:
Dipirona 0,5 g: DMP 0,26; IC del 95%: 0,02 a 0,50 (n = 173).
Dipirona 1 g: DMP 0,38; IC del 95%: 0,14 a 0,62 (n = 183).

A la hora:
Dipirona 0,5 g: DMP 0,48; IC del 95%: 0,19 a 0,77 (n = 173).
Dipirona 1 g: DMP 0,56; IC del 95%: 0,26 a 0,86 (n = 183).

A las dos horas:
Dipirona 0,5 g: DMP 0,68; IC del 95%: 0,30 a 1,06 (n = 173).
Dipirona 1 g: DMP 0,71; IC del 95%: 0,36 a 1,06 (n = 183).

Estos resultados se deben considerar con precaución ya que, aparte de la comparación entre 1 g de dipirona y placebo para el "alivio del dolor a las dos horas", los datos para estos resultados continuos fueron asimétricos (es decir, la desviación estándar, cuando se multiplicó por dos, no es menor que la media).

Para el resultado "uso de medicación de rescate" (Análisis 01.04), no hubo diferencias estadísticamente significativas entre 0,5 g de dipirona y placebo, pero 1 g de dipirona fue significativamente mejor que placebo (RR 0,36; IC del 95%: 0,18 a 0,72; NNT = 6; IC del 95%: 4 a 15; n = 183).

Para el resultado "ninguna satisfacción con el tratamiento" (Análisis 01.05), las diferencias entre la dipirona y el placebo fueron estadísticamente significativas a favor del tratamiento activo para ambas dosis, como se menciona a continuación:
Dipirona 0,5 g: RR 0,67; IC del 95%: 0,47 a 0,95; NNT = 6; IC del 95%: 4 a 34 (n = 173).
Dipirona 1 g: RR 0,43; IC del 95%: 0,28 a 0,66; NNT = 4; IC del 95%: 3 a 6 (n = 183).

Efectividad de 1 g versus 0,5 g
No hubo diferencias estadísticamente significativas entre las dos dosis de dipirona para ninguno de los resultados de efectividad analizados (Análisis 02.01 a 02.05; n = 174 para todos los resultados).

Efectividad versus ácido acetilsalicílico (ASA)
Las dos dosis de dipirona fueron desde el punto de vista estadístico significativamente mejores que 1 g de ASA para el alivio del dolor a los 30 minutos, una hora y dos horas, con excepción de la comparación de 0,5 g de dipirona versus 1 g de ASA a las dos horas, lo cual no mostró diferencias estadísticamente significativas entre los dos tratamientos (Análisis 03.01 a 03.03). Las diferencias de medias ponderadas (DMP) con los IC del 95% fueron las siguientes:

A los 30 minutos:
Dipirona 0,5 g: DMP 0,32; IC del 95%: 0,09 a 0,55 (n = 173).Dipirona 1 g: DMP 0,44; IC del 95%: 0,21 a 0,67 (n = 183).

A la hora:
Dipirona 0,5 g: DMP 0,38; IC del 95%: 0,12 a 0,64 (n = 173).
Dipirona 1 g: DMP 0,46; IC del 95%: 0,18 a 0,74 (n = 183).

A las dos horas:
Dipirona 0,5 g: DMP 0,32; IC del 95%: -0,05 a 0,69 (n = 173).
Dipirona 1 g: DMP 0,35; IC del 95%: 0,02 a 0,68 (n = 183).

No hubo diferencias estadísticamente significativas entre la dosis de dipirona y de ASA para el uso de medicación de rescate (Análisis 03.04).

Para el resultado "ninguna satisfacción con el tratamiento" (Análisis 03.05), 1 g de dipirona fue desde el punto de vista estadístico significativamente mejor que ASA (RR 0,52; IC del 95%: 0,33 a 0,81; NNT = 5; IC del 95%: 3 a 13; n = 183). No hubo diferencias significativas entre la dosis de 0,5 g de dipirona y ASA para este resultado.

Eventos adversos/seguridad
Veintidós de 356 pacientes (6,2%) informaron eventos adversos que los investigadores del estudio consideraron que estaban relacionados con los fármacos (0,5 g de dipirona 4/82 [4,9%]; 1 g de dipirona 5/92 [5,4%]; 1 g de ASA 6/91 [6,6%]; placebo 7/91 [7,7%]). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos para este resultado (Análisis 01.06; 02.06 y 03.06). La dispepsia fue el evento adverso relacionado con los fármacos informado con mayor frecuencia (n = 19 pacientes, no desglosado por grupo de tratamiento). Todos los eventos adversos fueron de leves a moderados en cuanto a intensidad.

Éste fue el único ensayo considerado en esta revisión que informó abandonos: Cuatro pacientes (uno asignado al azar a 0,5 g de dipirona y tres asignados al azar a 1 g de dipirona) se excluyeron del análisis porque no devolvieron sus diarios de estudio.

Dipirona intravenosa para la ETTH (un estudio)
Un estudio (n = 60) evaluó la dipirona intravenosa para la ETTH (Bigal 2002a)). Los pacientes recibieron tratamiento para una única cefalea en una de dos unidades de salud pública. Los tratamientos comparados fueron 1 g de dipirona i.v. (= 2 ml, agregado a 8 ml de cloruro de sodio al 0,9%) y placebo i.v. (10 ml de cloruro de sodio al 0,9%). De los resultados de efectividad informados, se analizaron los datos dicotómicos sobre la respuesta sin dolor (definida como una reducción en la intensidad del dolor de 2 ó 3 [moderada o grave] a 0 [sin dolor]) a los 30 minutos y a la hora, y sobre la mejoría en la cefalea (definida como una reducción en la intensidad del dolor de 2 ó 3 [moderada o grave] a 1 ó 0 [leve o sin dolor]) a los 30 minutos y a la hora.

No se informaron resultados de eventos adversos.

Efectividad versus placebo
La dipirona fue desde el punto de vista estadístico significativamente mejor que el placebo para ambos resultados en los dos puntos temporales considerados (Análisis 04.01 a 04.04). Los RR (con los IC del 95%) y los NNT fueron los siguientes:

Ninguna respuesta sin dolor:
A los 30 minutos: RR 0,68; IC del 95%: 0,51 a 0,91; NNT = 4; IC del 95%: 3 a 10.
A la hora: RR 0,46; IC del 95%: 0,28 a 0,76; NNT = 3; IC del 95%: 2 a 5.

Ninguna mejoría en la cefalea:
A los 30 minutos: RR 0,67; IC del 95%: 0,49 a 0,91; NNT = 4; IC del 95%: 2 a 12.
A la hora: RR 0,45; IC del 95%: 0,26 a 0,79; NNT = 3; IC del 95%: 2 a 6.

Eventos adversos/seguridad
Como se menciona anteriormente, no se informaron datos sobre eventos adversos.

Dipirona intravenosa para la migraña (dos estudios)
Dos estudios (n = 220) evaluaron la dipirona intravenosa para la migraña (Bigal 2002b; Bigal 2002c). En ambos, los pacientes recibieron tratamiento para un único episodio de cefalea en una de dos unidades de salud pública. Bigal 2002b incluyó pacientes con migraña sin aura (n = 74) y pacientes con migraña con aura (n = 60). Los tratamientos comparados fueron 1 g de dipirona i.v. (= 2 ml, agregado a 8 ml de cloruro de sodio al 0,9%) y placebo i.v. (10 ml de cloruro de sodio al 0,9%). Bigal 2002c incluyó solamente pacientes con migraña con aura (n = 86) y comparó 1 g de dipirona i.v. (igual preparación que la anterior), clorpromazina i.v., sulfato de magnesio i.v. y placebo i.v. (igual preparación que la anterior).

De los resultados de efectividad informados se analizaron los datos dicotómicos de Bigal 2002b sobre la respuesta sin dolor (definida como una reducción en la intensidad del dolor de 2 ó 3 [moderada o grave] a 0 [sin dolor]) a los 30 minutos y a la hora, y sobre la mejoría en la cefalea (definida como una reducción en la intensidad del dolor de 2 ó 3 [moderada a grave] a 1 ó 0 [leve o sin dolor]) a los 30 minutos y a la hora. Para estos análisis se combinaron los resultados para los pacientes con migraña con y sin aura. También se analizaron los datos dicotómicos sobre el número de pacientes con persistencia de migraña con aura a los 30 minutos (Bigal 2002c) y a la hora (Bigal 2002b; Bigal 2002c). De los resultados de eventos adversos informados (Bigal 2002b solamente), se analizaron los datos dicotómicos sobre el número general de pacientes con eventos adversos y sobre el número de pacientes con los eventos informados con mayor frecuencia.

Efectividad versus placebo
La dipirona fue desde el punto de vista estadístico significativamente mejor que el placebo para ambos resultados primarios de efectividad analizados en los dos puntos temporales considerados (Bigal 2002b; n = 134 para todos los resultados; Análisis 05.01 a 05.04). Los RR (con los IC del 95%) y NNT fueron los siguientes:

Ninguna respuesta sin dolor:
A los 30 minutos: RR 0,87; IC del 95%: 0,78 a 0,96; NNT = 8; IC del 95%: 5 a 25.
A la hora: RR 0,59; IC del 95%: 0,47 a 0,74; NNT = 3; IC del 95%: 2 a 5.

Ninguna mejoría en la cefalea:
A los 30 minutos: RR 0,75; IC del 95%: 0,64 a 0,89; NNT = 5; IC del 95%: 3 a 10.
A la hora: RR 0,41; IC del 95%: 0,30 a 0,57; NNT = 2; IC del 95%: 2 a 3.

Para la persistencia del aura a los 30 minutos, Bigal 2002c informó resultados que tendieron a favorecer la dipirona, pero que no fueron estadísticamente significativos (Análisis 05.05).

Se realizó un metanálisis para el resultado "persistencia del aura a los 60 minutos" (Bigal 2002b; Bigal 2002c)). La dipirona 1 g mostró un efecto beneficioso estadísticamente significativo en comparación con placebo (n = 84; modelo de efectos fijos; RR 0,16; IC del 95%: 0,03 a 0,84; Análisis 05.06). El NNT para este resultado fue 6 (IC del 95%: 4 a 20).

Efectividad versus clorpromazina y versus sulfato de magnesio
Cuando 1 g de dipirona i.v. se comparó con clorpromazina y sulfato de magnesio en Bigal 2002c, no se presentaron resultados estadísticamente significativos para el resultado "persistencia del aura a los 30 minutos" (Análisis 06.01 y 06.02). No hubo eventos para la persistencia del aura a los 60 minutos para la dipirona, la clorpromazina o el sulfato de magnesio.

Eventos adversos/seguridad
Solamente uno de los dos estudios que evaluaron la dipirona intravenosa para la migraña informó datos sobre eventos adversos (Bigal 2002b)). En el análisis se consideraron en conjunto los pacientes con migraña sin aura y los pacientes con migraña con aura. Veinte de los 74 pacientes (27%) del grupo dipirona y 15/60 (25%) del grupo placebo informaron eventos adversos. Los eventos adversos más frecuentes fueron dispepsia (14,8% en el grupo dipirona, 16,7% en el grupo placebo) y somnolencia (dipirona, 13,5%; placebo, 16,7%). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos para la frecuencia general de eventos adversos o para la frecuencia de informes de eventos individuales.


DISCUSIÓN

Los cuatro ensayos considerados en esta revisión tuvieron en general una calidad metodológica alta (puntuación de Jadad 4 ó 5).

Para la cefalea tensional episódica (ETTH), los datos de un ensayo mostraron que la dipirona oral fue desde el punto de vista estadístico significativamente mejor que el placebo para los siguiente resultados continuos: "alivio del dolor a los 30 minutos", "alivio del dolor a la hora" y "alivio del dolor a las dos horas" (Martinez-Martin 2001)). Sin embargo, estos resultados se deben considerar con precaución porque los datos para la mayoría de estos resultados continuos fueron asimétricos, con excepción de la comparación entre 1 g de dipirona por vía oral y placebo para el "alivio del dolor a las dos horas". Los datos para la comparación de 0,5 g de dipirona versus 1 g de dipirona, ambos por vía oral, no fueron asimétricos, pero los resultados no fueron estadísticamente significativos.

Para el resultado "uso de medicación de rescate", en comparación con el placebo, 0,5 g de dipirona por vía oral presentó una tendencia a ser efectiva, mientras que 1 g de dipirona por vía oral fue efectiva (NNT = 6). Para "ninguna satisfacción con el tratamiento", los resultados estadísticamente significativos favorecieron a 0,5 g de dipirona por vía oral (NNT = 6) y a 1 g de dipirona por vía oral (NNT = 4). En otras palabras, sería necesario tratar a seis sujetos con 0,5 g de dipirona por vía oral para tener un individuo que no "utilice la medicación de rescate", lo cual no sucedería si estas personas hubieran recibido placebo. También sería necesario tratar a seis sujetos con 0,5 g de dipirona por vía oral y a cuatro sujetos con 1 g de dipirona por vía oral para lograr que un individuo esté satisfecho con el tratamiento, y esta satisfacción no aparecería si estos individuos hubieran recibido tratamiento con placebo.

En comparación con ASA, el NNT para 1 g de dipirona por vía oral es 5 para el resultado "ninguna satisfacción con el tratamiento".

Si se evalúa la dipirona intravenosa para la ETTH, para los dos resultados "ninguna mejoría en la cefalea a los 30 minutos" y "ninguna respuesta sin dolor a los 30 minutos", el NNT es 4, mientras que para "ninguna mejoría en la cefalea a los 60 minutos" y "ninguna respuesta sin dolor a los 60 minutos", el NNT es 3.

Si se consideran los estudios que evaluaron sujetos con migraña, el metanálisis solamente fue posible para el resultado secundario "persistencia del aura a los 60 minutos". La falta de resultados estadísticamente significativos que favorecieran a la dipirona versus placebo no es clínicamente importante en la mayoría de los casos, ya que generalmente se espera que la resolución espontánea del aura ocurra en una hora (Bigal 2002c). Sin embargo, este resultado puede ser pertinente en los casos de aura persistente; por lo tanto, se deberían buscar y realizar revisiones sistemáticas y ensayos controlados aleatorios que evalúen este tema, en caso de ser necesario. El tiempo de una hora para la resolución espontánea del aura puede explicar por qué no hay eventos para la "persistencia del aura a los 60 minutos" en la comparación de dipirona con clorpromazina y dipirona con sulfato de magnesio (Bigal 2002c)).

Los datos individuales mostraron resultados importantes que favorecieron a la dipirona en el tratamiento de sujetos con migraña: para los resultados "ninguna mejoría en la cefalea a los 30 minutos" y "ninguna mejoría en la cefalea a los 60 minutos", los NNT versus placebo son, respectivamente, 5 y 2. Para "ninguna respuesta sin dolor a los 30 minutos" y "ninguna respuesta sin dolor a los 60 minutos", los NNT son 8 y 3, respectivamente. El hecho de tener que tratar a dos y tres pacientes con 1 g de dipirona i.v. para lograr que uno muestre una mejoría en la cefalea a los 60 minutos y una respuesta sin dolor a los 60 minutos muestra que 1 g de dipirona i.v. es efectivo para la migraña.

No se informaron eventos adversos graves en ninguno de los ensayos incluidos. Cuando se comparó 0,5 g de dipirona (n = 82) con 1 g de dipirona (n = 92), ambos por vía oral, con respecto a los efectos secundarios de leves a moderados, los datos de un único ensayo (Martinez-Martin 2001) mostraron una diferencia de riesgo estadísticamente no significativa entre los grupos. Cuando se comparó 0,5 g de dipirona (n = 82) con ácido acetilsalicílico (ASA; n = 91), ambos por vía oral, con respecto a los efectos secundarios de leves a moderados, Martinez-Martin 2001 tampoco se mostró una diferencia de riesgo estadísticamente significativa entre los grupos. Al evaluar el mismo resultado, tampoco se encontró un resultado estadísticamente significativo en la comparación de 1 g de dipirona con ASA, ambos por vía oral.

Los estudios considerados fueron suficientes para abordar la efectividad para los adultos de la dipirona oral e intravenosa en comparación con placebo y ASA. Existe una falta de datos para establecer conclusiones sobre qué dosis es mejor (0,5 ó 1 g) y el momento para utilizar la dipirona intravenosa en lugar del fármaco oral. Tampoco se cuenta con información sobre la efectividad de la dipirona en niños. Esta revisión no pudo abordar la seguridad de la dipirona, ya que, como la agranulocitosis es poco frecuente (9,0 casos por millón anuales según el peor de los casos informados en (IAAAS 1986), los 636 pacientes estudiados no fueron suficientes para evaluar su incidencia relacionada con la dipirona.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

Esta revisión encontró pruebas de los estudios individuales de que la dipirona es efectiva para tratar a los adultos con migraña y cefalea tensional episódica. En tres de los cuatro ensayos incluidos se utilizó dipirona intravenosa. Debido a que están disponibles muchos tratamientos efectivos y de administración más fácil (orales y subcutáneos), los pacientes y los médicos deberán considerar si, y en qué circunstancias, los beneficios del tratamiento son equivalentes al tiempo, las dificultades y el gasto de la administración intravenosa.

No es posible establecer una conclusión acerca de la efectividad de la dipirona en niños porque no se han realizado ensayos controlados aleatorios que la evalúen en esta población. Con respecto a la seguridad de la dipirona, no es posible establecer una conclusión basada solamente en los ensayos incluidos, ya que 636 pacientes son muy pocos para evaluar los trastornos sanguíneos inducidos por la dipirona. Los médicos y los pacientes se deberían informar adecuadamente sobre el riesgo de discrasias sanguíneas, en especial la agranulocitosis, relacionado con el uso de la dipirona. Hasta el momento no se ha podido cuantificar este riesgo de forma adecuada (Edwards 2002b), y hay poco consenso en la literatura sobre este tema. El peor de los casos se informó en IAAAS 1986 como 9,0 casos por millón por año. Según Bäckström 2002, los riesgos calculados de agranulocitosis son aproximadamente uno de cada 31 000 enfermos hospitalizados tratados con dipirona y uno de cada 1400 pacientes ambulatorios tratados con dipirona. Bäckström 2002 también señaló que la mayoría de los pacientes en la muestra del estudio que contrajo agranulocitosis después del tratamiento con dipirona también habían recibido tratamiento con otros fármacos asociados a la agranulocitosis, lo que complicó la cuantificación del riesgo asociado a la dipirona. Los pacientes y los profesionales de la salud deben estar al tanto de que en la actualidad no hay consenso alguno sobre el riesgo de agranulocitosis relacionado con la dipirona.

Implicaciones para la investigación

Como se mencionó anteriormente, tres de los cuatro ensayos incluidos en esta revisión utilizaron dipirona intravenosa. Es necesario realizar ensayos adicionales sobre la forma oral del fármaco.

En este momento se realiza un estudio para evaluar la incidencia de anemia aplásica y agranulocitosis en América Latina, donde la dipirona tiene un uso amplio. Sus resultados piloto ya se han publicado (Hamerschlak 2005), y es posible que el estudio final (programado para finalizar en agosto de 2006, cuyos resultados se publicarán en algún momento posterior a esa fecha) resuelva el tema del riesgo real de agranulocitosis. Si este estudio no establece el riesgo de agranulocitosis en relación con la dipirona, entonces se deberán buscar datos a partir de estudios observacionales sobre los eventos adversos asociados a la dipirona (informes de casos, series de casos, estudios de casos y controles, etc.) para determinar el riesgo de agranulocitosis en adultos y niños. Esta búsqueda debería incluir la dipirona no solamente para la cefalea, sino también para otras enfermedades con dolor o fiebre.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno conocido.


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyBigal 2002a 
MethodsAllocation: randomised by drawing lots
Double-blind
Analysis: ITT
Design: parallel
Duration: 24 hr 
ParticipantsN = 60
Diagnosis: ETTH (IHS criteria 1988)
Sex: 48% males
Age: ˜ 44.2 years (dipyrone group); ˜ 37.6 years (placebo group)
Setting: 2 public health units
History: ETTH in the presence of pain attack; age 18 years or older 
Interventions1. Dipyrone: intravenous injection of 1g (2 mL) added to 8 mL 0.9% NaCl (n = 30)
2. Placebo: intravenous injection of 10 mL 0.9% NaCl (n = 30) 
OutcomesNo pain-free response at 30 min and 1 hr
No improvement in HA at 30 min and 1 hr 
NotesJadad: 4
Rescue medication permitted at 1 hr 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyBigal 2002b 
MethodsAllocation: randomised by drawing lots
Double-blind
Analysis: ITT
Design: parallel
Duration: 24 hr 
ParticipantsN = 134
Diagnosis: MA - 45%, MO - 55% (IHS criteria 1988)
Sex: 31% male
Age: ? 31 years
Setting: 2 public health units
History: moderate to severe pain 
Interventions1. Dipyrone intravenous 1g in 10 mL of 0.9% physiological saline (n = 74)
2. Placebo: 10 mL 0.9% physiological saline (n = 60) 
OutcomesNo pain-free response at 30 min and 1 hr
No improvement in HA at 30 min and 1 hr
Persistence of aura at 1 hr
Number of patients reporting AEs (overall and for most common) 
NotesJadad: 4
Rescue medication permitted at 1 hr 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyBigal 2002c 
MethodsAllocation: randomised (method not described)
Double-blind
Analysis: ITT
Design: parallel
Duration: 1 hr 
ParticipantsN = 86
Diagnosis: MA (IHS criteria 1988)
Sex: 33% males
Age: ? 29.5 years
Setting: 2 public health units
History: MA present at evaluation; age 18 years or older 
Interventions1. Dipyrone: intravenous 1g (2 mL) in 8 mL of 0.9% physiological saline (n = 21)
2. Chlorpromazine: intravenous 5 mL/kg of 0.9% physiological saline, followed by 0.1 mL/kg in 10 mL of 0.9% physiological saline in bolus (single dose) (n = 23)
3. Magnesium sulphate: intravenous 1 g in 10 mL of 0.9% physiological saline (n = 21)
4. Placebo: intravenous 10 mL 0.9% physiological saline (n = 21) 
OutcomesPersistence of aura at 30 min
Persistence of aura at 1 hr 
NotesJadad: 4
Rescue medication? 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyMartinez-Martin 2001 
MethodsAllocation: randomised (stratified by centres in blocks of 4 patients; software ClinProLBL v. 6.0)
Double-blind (double-dummy technique)
Design: parallel
Multicentre trial (31 centres)
Analysis: ITT
Design: parallel
Duration: 4 hr (2 episodes with 48 hr between episodes) 
ParticipantsN = 417 (356 analysed)
Diagnosis: moderate ETTH (IHS 1988)
Sex: 25% males
Age: 18-65 years
Setting: 31 centres
History: at least 2 episodes of ETTH/month in 3 months prior to enrolment (48 hr between episodes); successful previous pain relief with a non-opioid analgesic; first HA episode < 50 years old 
Interventions1. Dipyrone 0.5 g single dose orally (n = 82)
2. Dipyrone 1 g single dose orally (n = 92)
3. ASA 1 g single dose orally (n = 91)
4. Placebo single dose orally (n = 91) 
OutcomesPain relief at 0.5, 1 and 2 hr (averaged over 2 HA episodes)
Use of rescue medication (1st HA episode)
No satisfaction with treatment (1st HA episode)
Number of patients with drug-related AEs (2 episodes combined) 
NotesJadad: 5
Rescue medication permitted at 2 hr 
Allocation concealmentB - Unclear 

Abbreviations: AEs = adverse events; ASA = acetylsalicylic acid; ETTH = episodic tension-type headache; HA = headache; IHS = International Headache Society; ITT = intention-to-treat; MA = migraine with aura; MO = migraine without aura



Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Bigal 2001 Non-randomised placebo-controlled study
Single-blind 
Hackenthal 1997 Review article 
Lujan 1992 Not primary headache 


TABLAS ADICIONALES

Table 01 Headache (HA) diagnostic 'mapping'
IHS HA typeRelev. sub-diagnosesAd Hoc diagnosesFunct. description
Migraine Migraine without aura; migraine with aura Common migraine; classic migraine Idiopathic, recurring HA disorder manifesting in attacks lasting 4-72 hours (untreated or unsuccessfully treated). In children below age 15, attacks may last 2-48 hours. Typical characteristics of HA are unilateral location, pulsating quality, moderate or severe intensity (inhibits or prohibits daily activities), aggravation by routine physical activity, and association with nausea, vomiting, photophobia, and phonophobia. 
Tension-type Episodic tension-type HA Muscle-contraction HA Recurrent episodes of HA lasting 30 minutes to 7 days; number of days with such HA < 180/year (< 15/month). Pain is typically pressing/tightening in quality, of mild or moderate intensity (may inhibit, but does not prohibit activities), bilateral in location, and does not worsen with routine physical activity. Nausea or vomiting are absent (anorexia may occur). Photophobia and phonophobia are absent, or one but not the other is present. 
Cluster Cluster headache, periodicity undetermined; episodic cluster headache Cluster headache Attacks of severe, strictly unilateral pain orbitally, supraorbitally, and/or temporally, lasting 15-180 minutes and occuring from once every other day to 8 times a day. Associated with one or more of the following: conjunctival injection, lacrimation, nasal congestion, rhinorrhea, forehead and facial sweating, miosis, ptosis, eyelid edema. Attacks occur in series lasting for weeks or months (so-called cluster periods) separated by remission periods usually lasting months or years. 


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Bigal 2002a{Solo datos publicados}
Bigal ME, Bordini CA, Speciali JG. Intravenous dipyrone for the acute treatment of episodic tension-type headache: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Brazilian Journal of Medical & Biological Research 2002;35(10):1139-45.

Bigal 2002b{Solo datos publicados}
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GRÁFICOS
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01 ETTH: 1 g / 0,5 g de dipirona por vía oral versus placebo
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Alivio del dolor a los 30 minutos (escala de 5 puntos; a mayor puntuación, mayor alivio; más de 2 cefaleas como promedio)    Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
02 Alivio del dolor a la hora (escala de 5 puntos; a mayor puntuación, mayor alivio; más de 2 cefaleas como promedio)    Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
03 Alivio del dolor a las 2 horas (escala de 5 puntos; a mayor puntuación, mayor alivio; más de 2 cefaleas como promedio)    Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
04 Uso de medicación de rescate (1ra. cefalea)    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
05 Ninguna satisfacción con el tratamiento (1ra. cefalea)    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
06 Número de pacientes con eventos adversos relacionados con los fármacos (2 cefaleas combinadas)    Diferencia de riesgo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
02 ETTH: 0,5 dipirona por vía oral versus 1 g
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Alivio del dolor a los 30 minutos (escala de 5 puntos; a mayor puntuación, mayor alivio; más de 2 cefaleas como promedio)    Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
02 Alivio del dolor a la hora (escala de 5 puntos; a mayor puntuación, mayor alivio; más de 2 cefaleas como promedio)    Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
03 Alivio del dolor a las 2 horas (escala de 5 puntos; a mayor puntuación, mayor alivio; más de 2 cefaleas como promedio)    Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
04 Uso de medicación de rescate (1ra. cefalea)    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
05 Ninguna satisfacción con el tratamiento (1ra. cefalea)    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
06 Número de pacientes con eventos adversos relacionados con los fármacos (2 cefaleas combinadas)    Diferencia de riesgo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
03 ETTH: 0,5 g / 1 g de dipirona por vía oral versus AAS 1 g
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Alivio del dolor a los 30 minutos (escala de 5 puntos; a mayor puntuación, mayor alivio; más de 2 cefaleas como promedio)    Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
02 Alivio del dolor a la hora (escala de 5 puntos; a mayor puntuación, mayor alivio; más de 2 cefaleas como promedio)    Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
03 Alivio del dolor a las 2 horas (escala de 5 puntos; a mayor puntuación, mayor alivio; más de 2 cefaleas como promedio)    Diferencia de medias ponderadas (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
04 Uso de medicación de rescate (1ra. cefalea)    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
05 Ninguna satisfacción con el tratamiento (1ra. cefalea)    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
06 Número de pacientes con eventos adversos relacionados con los fármacos (2 cefaleas combinadas)    Diferencia de riesgo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
04 ETTH: 1 g de dipirona i.v. versus placebo
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Ninguna respuesta sin dolor a los 30 minutos    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
02 Ninguna respuesta sin dolor a la hora    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
03 Ninguna mejoría en la cefalea a los 30 minutos    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
04 Ninguna mejoría en la cefalea a la hora    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
05 Migraña: 1 g de dipirona i.v. versus placebo
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Ninguna respuesta sin dolor a los 30 minutos    Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%Totales no seleccionados
02 Ninguna respuesta sin dolor a la hora    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
03 Ninguna mejoría en la cefalea a los 30 minutos    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
04 Ninguna mejoría en la cefalea a la hora    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
05 Persistencia del aura a los 30 minutos    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
06 Persistencia del aura a la hora284Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.16 [0.03, 0.84]
07 Nº de pacientes con eventos adversos    Diferencia de riesgo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
06 Migraña: 1 g de dipirona i.v. versus 5 ml/kg de clorpromazina i.v.
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Persistencia del aura a los 30 minutos    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
07 Migraña: 1 g de dipirona i.v. versus 1 g de sulfato de magnesio i.v.
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Persistencia del aura a los 30 minutos    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Totales no seleccionados


CARÁTULA
Titulo

Dipirona para la cefalea primaria aguda

Autor(es)

Ramacciotti AS, Soares BGO, Atallah AN

Contribución de los autores

ASR - redacción del protocolo, compleción de la revisión
BGOS - redacción del protocolo, compleción de la revisión
ANA - redacción del protocolo, compleción de la revisión

Número de protocolo publicado inicialmente2004/3
Número de revisión publicada inicialmente2007/2
Fecha de la modificación más recienteLa información no está disponible
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente18 febrero 2007
Cambios más recientesEl autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Dr Adriana Ramacciotti
Research Assistant
Brazilian Cochrane Centre
Rua Pedro de Toledo, 598
São Paulo
04039-001
SP
BRAZIL
tel: +55 11 55752970
asrama@uol.com.br
fax: +55 11 55752970
Número de la Cochrane LibraryCD004842
Grupo editorialCochrane Pain, Palliative and Supportive Care Group
Código del grupo editorialHM-SYMPT


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • CAPES BRAZIL
  • International Headache Society (for administrative costs associated with editorial review and peer review) TRANSNATIONAL
Recursos internos
  • Brazilian Cochrane Centre BRAZIL

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Acute Disease; Adult; Analgesics, Non-Narcotic [adverse effects] [therapeutic use]; Dipyrone [administration & dosage] [adverse effects] [therapeutic use]; Headache Disorders, Primary [drug therapy]; Randomized Controlled Trials

Mesh check words: Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.