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Agonistas LHRH como tratamiento adyuvante para el cáncer de mama temprano en mujeres premenopáusicas

Sharma Rohini, Hamilton Anne, Beith Jane
Fecha de la modificación significativa más reciente: 05 de agosto de 2008

Esta revisión debería citarse como: Sharma Rohini, Hamilton Anne, Beith Jane. Agonistas LHRH como tratamiento adyuvante para el cáncer de mama temprano en mujeres premenopáusicas (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

Aproximadamente el 60% de los tumores de cáncer de mama en las mujeres premenopáusicas son sensibles a las hormonas (RE+). Estas pacientes pueden ser apropiadas para la terapia hormonal. El objetivo de la terapia hormonal es reducir la disponibilidad de estrógeno a la célula cancerosa. Lo anterior se puede lograr mediante el bloqueo de los receptores de estrógeno con fármacos como el tamoxifeno, la supresión de la síntesis de estrógeno mediante agonistas LHRH o la ablación ovárica ya sea por cirugía o por radioterapia. La quimioterapia también puede tener una acción hormonal al inducir la amenorrea en las mujeres premenopáusicas.

Objetivos

Evaluar los agonistas LHRH como tratamiento adyuvante para las mujeres con cáncer de mama temprano.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en el registro especializado del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama (Cochrane Breast Cancer Group) el 19 de diciembre 2006. Se verificaron las listas de referencias de las revisiones relacionadas. En enero de 2008 se realizó una verificación final de la lista de ensayos mantenida por el Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group.

Criterios de selección

Ensayos aleatorios de agonista LHRH versus agonista LHRH y tamoxifeno, agonista LHRH versus quimioterapia, agonista LHRH versus ablación ovárica o agonista LHRH versus agonista LHRH y quimioterapia, que reclutaron mujeres premenopáusicas con cáncer de mama temprano.

Recopilación y análisis de datos

Los datos se obtuvieron de los informes de los ensayos. Se informaron las estimaciones para las diferencias entre los tratamientos sobre la supervivencia sin recurrencia, la supervivencia general, la toxicidad y la calidad de vida mediante los datos disponibles en los informes de cada ensayo. Los metanálisis no se realizaron debido a la variabilidad en el informe de los ensayos y la necesidad de datos más definitivos.

Resultados principales

Se identificaron 14 ensayos aleatorios, que incluyeron cerca de 12 000 mujeres premenopáusicas con cáncer de mama operable, la mayoría de las cuales era RE+. El agonista LHRH en la mayoría de los ensayos fue el goserelin. Para la mayoría de las comparaciones de tratamientos hay muy pocos ensayos, muy pocas pacientes asignadas al azar o un seguimiento muy corto para extraer estimaciones confiables de los efectos relativos de los diferentes tratamientos. Cuatro ensayos (cerca de 5000 mujeres) analizaron la integración de los agonistas LHRH en la terapia hormonal adyuvante y mostraron que es posible que una combinación de un agonista LHRH y tamoxifeno sea mejor que cualquiera de ellos solo. No hay datos suficientes disponibles para informar una elección entre el tamoxifeno y el goserelin como tratamiento adyuvante único. Se incluyeron 12 ensayos (más de 10 000 mujeres) de la integración de agonistas LHRH en la terapia quimiohormonal adyuvante. Cuatro ensayos evaluaron los efectos de un agonista LHRH comparado con quimioterapia y otros tres ensayos investigaron una combinación de un agonista LHRH y tamoxifeno versus quimioterapia. Un ensayo evaluó los efectos de agregar quimioterapia a un agonista LHRH, cinco ensayos compararon una combinación de un agonista LHRH y quimioterapia versus quimioterapia sola y tres ensayos compararon la combinación del agonista LHRH, tamoxifeno y quimioterapia versus quimioterapia sola. Ningún ensayo comparó un régimen que contiene un agonista LHRH con quimioterapia y tamoxifeno. No se encontraron diferencias significativas en la supervivencia sin recurrencia o la supervivencia general entre los agonistas LHRH, con o sin tamoxifeno adyuvante y quimioterapia para las mujeres premenopáusicas con tumores RE+, pero la terapia hormonal tuvo menos efectos secundarios angustiantes. Los ensayos están dirigidos a las reducciones de la recurrencia y la muerte en las mujeres premenopáusicas con tumores RE+ a las que se les administran agonistas LHRH, con o sin tamoxifeno, junto con quimioterapia.

Conclusiones de los autores

Para las mujeres premenopáusicas con cáncer de mama temprano que no se conoce que sea RE negativo, el uso de un agonista LHRH, con o sin tamoxifeno como tratamiento adyuvante es posible que provoque una reducción del riesgo de recurrencia y un retraso de la muerte. Las pruebas no son suficientes para apoyar los agonistas LHRH sobre la quimioterapia, o viceversa, en cuanto a la supervivencia sin recurrencia y la supervivencia general, pero los agonistas LHRH tienen menos efectos adversos o son menos graves. En estos ensayos es necesario el seguimiento adicional de las mujeres para aportar pruebas confiables sobre los resultados a largo plazo. También se necesitan comparaciones aleatorias directas de diferentes duraciones de los agonistas LHRH (por ejemplo, dos años versus más tiempo) y, en presencia de incertidumbre, de diferentes agonistas LHRH entre mujeres premenopáusicas RE+ o RE desconocido. Tampoco está claro en esta revisión cómo los hallazgos de los ensayos con CMF se relacionarían con el uso de agonistas LHRH con regímenes de quimioterapia más modernos o la comparación de regímenes que incluyan un agonista LHRH con combinaciones como quimioterapia y tamoxifeno.

Esta revisión debería citarse como:
Sharma Rohini, Hamilton Anne, Beith Jane Agonistas LHRH como tratamiento adyuvante para el cáncer de mama temprano en mujeres premenopáusicas (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Más de la mitad de las mujeres premenopáusicas que desarrollan cáncer de mama presentan un tipo de cáncer que es sensible a las hormonas. Ésta generalmente es una enfermedad "receptores de estrógeno positivos" o RE+. Para retrasar el crecimiento de cualquier célula cancerosa que quede después de la cirugía se puede utilizar la terapia hormonal para reducir la disponibilidad de los estrógenos naturales para la célula. Lo anterior se puede lograr al bloquear los receptores de estrógeno en la célula con fármacos como el tamoxifeno, o al suprimir la producción de estrógeno mediante fármacos llamados agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), o mediante la extracción de los ovarios con cirugía o eliminándolos con radioterapia. La quimioterapia, diseñada para eliminar las células cancerosas, también puede tener una acción hormonal al producir una menopausia precoz. Esta revisión examinó la función de los agonistas LHRH para las mujeres con cáncer de mama temprano. Analizó las comparaciones de los agonistas LHRH versus otros tipos de terapia hormonal, versus quimioterapia y sus efectos cuando se agregaron a otros tipos de tratamiento. Se encontraron 14 ensayos aleatorios, que incluyeron casi 12 000 mujeres pero sólo un escaso número de éstos fueron relevantes para cada una de las comparaciones en esta revisión. El agonista LHRH en los ensayos generalmente fue goserelin, utilizado durante un par de años. Se encontraron cuatro ensayos (casi 5000 mujeres) que analizaron la función de los agonistas LHRH dentro de la terapia hormonal de forma más general. Lo anterior mostró que tomar el agonista LHRH y el tamoxifeno pudiera ser mejor que tomar cada uno de ellos por separado. No hay pruebas suficientes para determinar si el goserelin es mejor o peor que el tamoxifeno si se utiliza solo. Se encontraron 12 ensayos que probaron los agonistas LHRH en lugar de, o al mismo tiempo que la quimioterapia adyuvante (más de 10 000 mujeres). Cuatro ensayos compararon un agonista LHRH versus quimioterapia, y otros tres ensayos compararon la combinación de un agonista LHRH y tamoxifeno versus quimioterapia. Para las mujeres RE+, éstos no mostraron diferencias significativas entre los agonistas LHRH, con o sin tamoxifeno, y la quimioterapia en la recurrencia y la muerte, pero los agonistas LHRH tuvieron menos efectos secundarios. Cinco ensayos probaron si el agregado de un agonista LHRH a la quimioterapia fue mejor que la quimioterapia sola y tres ensayos probaron el agregado de la combinación de ambos (agonista LHRH y tamoxifeno) a la quimioterapia. Estos ensayos apuntan hacia menos recurrencias y un retraso de las muertes para las mujeres premenopáusicas con tumores RE+ a las que se les administra agonistas LHRH, con o sin tamoxifeno, después de la quimioterapia. No se encontraron ensayos de regímenes que incluyeran un agonista LHRH versus quimioterapia y tamoxifeno. Se necesita un seguimiento continuado de las mujeres de los ensayos incluidos en esta revisión para poder investigar los efectos a más largo plazo, a diez y más años después del diagnóstico. También se necesita más investigación para ayudar a elegir entre diferentes tipos de agonista LHRH y determinar si el tiempo de uso del fármaco provoca una diferencia. Tampoco se conoce si hay diferencias importantes entre los efectos de los agonistas LHRH y la ablación ovárica por cirugía o radioterapia.


ANTECEDENTES

El cáncer de mama es la principal causa de morbilidad y mortalidad. Aproximadamente el 30% de las mujeres diagnosticadas y tratadas por cáncer de mama temprano finalmente morirán de la enfermedad (Ferlay 2001)). El objetivo del tratamiento adyuvante es prevenir la recurrencia distante y mejorar la supervivencia general. En las mujeres premenopáusicas con cáncer de mama temprano las opciones para el tratamiento adyuvante incluyen quimioterapia citotóxica, tratamiento antiestrógeno y ablación o supresión ovárica, ya sea irreversible con intervención quirúrgica o radioterapia, o reversible con agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) (Gelber 1996)).

Aproximadamente el 60% de los tumores en las mujeres premenopáusicas son sensibles a las hormonas y estas pacientes pueden ser apropiadas para la terapia hormonal (Pujol 1998, Williams 2006)). El objetivo de la terapia hormonal es reducir la disponibilidad de estrógeno a la célula cancerosa. Lo anterior se puede lograr mediante el bloqueo de los receptores de estrógeno con fármacos como el tamoxifeno, la supresión de la síntesis de estrógeno mediante agonistas LHRH o la ablación ovárica ya sea quirúrgicamente o por radioterapia. La quimioterapia ha mostrado inducir la amenorrea en más del 60% al 80% de las mujeres premenopáusicas que reciben tratamiento adyuvante (Bines 1996, Walshe 2006)). Está claro que particularmente en el caso de la enfermedad sensible a las hormonas, las pacientes que presentan amenorrea después de la quimioterapia tienen una mejor supervivencia libre de enfermedad que las que no (Pagani 1998, Davidson 2003, Walshe 2006)). Lo anterior indica que al menos algún efecto beneficioso de la quimioterapia en las mujeres premenopáusicas está mediado por su efecto tóxico sobre los ovarios, al provocar ablación o supresión ovárica. El valor de la ablación ovárica por ovariectomía o radioterapia se demostró claramente mediante un metanálisis del Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG 1996, EBCTCG 2003, EBCTCG 2005), el cual se centró en mujeres menores de 50, la mayoría de las cuales posiblemente era premenopáusica. Para las mujeres que recibieron ablación ovárica a falta de quimioterapia hubo una reducción del 25% de las probabilidades anuales de recurrencia y una reducción del 24% de las probabilidades anuales de muerte. El beneficio se observó en las mujeres con ganglios positivos y ganglios negativos. En las mujeres asignadas al azar a ablación ovárica seguida de quimioterapia el beneficio de la ablación pareció más pequeño y no fue estadísticamente significativo (reducción en las probabilidades anuales de recurrencia: 10% SE 9%; reducción en las probabilidades anuales de muerte: 8% SE 10%). Estos resultados fueron apoyados de forma adicional por otros dos ensayos, que compararon ablación ovárica adyuvante con quimioterapia con ciclofosfamida, metotrexato y 5-fluorouracilo (CMF) (SCTBG and ICRF 1993, Ejlertsen 1999)). Ambos ensayos concluyeron que la quimioterapia y la ovariectomía tienen una supervivencia libre de enfermedad (SLE) y una supervivencia general (SG) similares en las mujeres premenopáusicas con enfermedad de ganglios positivos. Sin embargo, un subanálisis retrospectivo del ensayo Scottish/ICRF indicó que la ovariectomía tuvo un beneficio de supervivencia sobre la quimioterapia en las mujeres con tumores RE positivo, mientras que el CMF oral tuvo un beneficio sobre la ovariectomía en las mujeres con tumores RE negativo (SCTBG and ICRF 1993)).

Los agonistas LHRH proporcionan supresión ovárica efectiva en las mujeres premenopáusicas y son una alternativa aceptable a la ovariectomía o la radioterapia pélvica. Estos agentes inducen un estado menopáusico que es reversible con la interrupción del tratamiento. Los agonistas LHRH actúan mediante la unión a los receptores LHRH pituitarios, lo que provoca una disminución de los receptores y una supresión posterior de la hormona luteinizante y el estradiol (Furr 1989)). El agonista LHRH prescrito con más frecuencia es el goserelin. Los principales efectos secundarios de estos fármacos son deterioro de la fertilidad, reducción de la libido, sofocos, sudoración, cefalea, cambios en la presión arterial, pérdida de la densidad ósea, aumento transitorio del dolor en las metástasis óseas, hipercalcemia y algunas otras complicaciones poco frecuentes. Varios ensayos clínicos han mostrado que el goserelin es efectivo en el tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres premenopáusicas (Klijn 2001), con una respuesta similar a la observada con la ovariectomía quirúrgica o la supresión ovárica (Taylor 1998)). El objetivo de esta revisión es aclarar el efecto de los agonistas LHRH en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama RE positivo en mujeres premenopáusicas, al realizar una revisión sistemática de los ensayos aleatorios disponibles. Una versión anterior de esta revisión se publicó en 2005 (Sharma 2005), desde entonces un número de ensayos se han informado de manera completa.


OBJETIVOS

Revisar los ensayos aleatorios que evalúan el uso de agonistas LHRH en el tratamiento adyuvante para las mujeres con cáncer de mama temprano.

Los objetivos específicos de la revisión son:
1. comparar los efectos sobre la supervivencia y otros resultados del uso de agonistas LHRH
a. solo versus agonista LHRH + tamoxifeno
b. solo versus CMF (u otra quimioterapia)
c. solo versus ablación ovárica
d. solo versus agonista LHRH + quimioterapia

2. Describir las mejores pruebas disponibles pertinentes para la duración óptima del tratamiento con LHRH

3. Describir la repercusión de los tratamientos en la amenorrea a largo plazo

4. Describir la función de los agonistas LHRH con relación a:
a. el restablecimiento de la fertilidad después de la supresión ovárica

b. mujeres RE+ y presentan amplificación de genes RHE-2/neu o sobrexpresión proteica del RHE-2

c. mujeres con síndromes de cáncer de mama familiar


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Ensayos controlados adecuadamente aleatorios como se define en el Manual Cochrane para Revisiones Sistemáticas de Intervenciones (Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions) (Higgins 2008)). Los ensayos cuasialeatorios no fueron elegibles. Se consideraron los ensayos publicados de forma completa o como resúmenes de congresos.

Tipos de participantes

Criterios de inclusion
Mujeres premenopáusicas con un diagnóstico histológico de cáncer de mama temprano. El cáncer de mama temprano se define como el cáncer de mama operable (TNM estadio 1 y estadio 2) y premenopáusica se define como las mujeres menores de 50 años de edad.

Criterios de exclusión
Mujeres con enfermedad localmente avanzada o metastásica.

Tipos de intervención

Intervención evaluada: Agonistas LHRH (buserelin, goserelin, leuprolin, nafarelin y triptorelin)
Comparaciones:
a. cualquier agonista LHRH versus cualquier agonista LHRH más tamoxifeno
b. cualquier agonista LHRH versus CMF (u otra quimioterapia)
c. agonista LHRH versus ablación ovárica
d. agonista LHRH versus cualquier agonista LHRH más quimioterapia

Tipos de medidas de resultado

1. Supervivencia general
2. Supervivencia libre de enfermedad
3. Calidad de vida
4. Toxicidad

Para el objetivo de esta revisión se aplican las siguientes definiciones de resultado:
1. Supervivencia general: tiempo desde la fecha de asignación al azar hasta la fecha de muerte por cualquier causa.
2. Supervivencia libre de enfermedad: tiempo desde la fecha de asignación al azar hasta la primera recurrencia o muerte.


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Breast Cancer Group

Se buscó en el registro especializado mantenido por el Grupo Cochrane de Cáncer de Mama (Cochrane Breast Cancer Group) (últimamente el 19 de diciembre de 2006). La estrategia de búsqueda aplicada por el Grupo para crear el registro, y el procedimiento utilizado para codificar las referencias se describen en el módulo del Grupo en The Cochrane Library. Los estudios codificados como "early breast cancer" y "endocrine therapy" en el registro especializado se extrajeron para su análisis. Además, se verificaron las listas de referencias de revisiones relacionadas. Se verificó la lista de ensayos mantenida por el Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group por última vez en enero de 2008. Además se buscó de forma manual en las actas de las reuniones anuales de la American Society of Clinical Oncology y el San Antonio Breast Cancer Symposium en 2005 y 2006. Se obtuvo una copia del artículo completo por cada referencia que informaba un ensayo potencialmente elegible.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN
Selección de los estudios

Los criterios de elegibilidad se aplicaron a cada ensayo potencialmente elegible identificado. En primera instancia se utilizaron las publicaciones de los ensayos para evaluar la elegibilidad de cada uno de ellos. Si el ensayo no se hubiera publicado, la información necesaria se buscó a partir del protocolo del ensayo o del investigador principal del ensayo. Dos revisores evaluaron de forma independiente cada ensayo potencialmente elegible y un tercer revisor resolvió los desacuerdos.

Extracción y manejo de los datos

Un único revisor extrajo los datos descritos en el ensayo y las características iniciales de las pacientes. Dos revisores independientes extrajeron los datos sobre los resultados (incluidos los períodos de seguimiento). Se conformó una base de datos lo más completa posible con los informes publicados de los ensayos.

Evaluación del riesgo de sesgo en los estudios incluidos

Dos revisores independientes evaluaron el diseño y la realización de cada ensayo para evaluar su sensibilidad al sesgo. Cuando los dos revisores no estaban de acuerdo en la evaluación de la calidad, se solicitó la mediación de un tercer revisor. La calidad metodológica se evaluó mediante un subconjunto modificado de los criterios de los Methods for Evaluating Research and Guideline Evidence (MERGE) (Liddle 1996)). Se evaluaron los siguientes aspectos de cada ensayo:
a. ocultación de la asignación al tratamiento
b. generación de la secuencia de asignación
c. comparabilidad entre los grupos al inicio del estudio
d. inclusión en el análisis de todas las participantes asignadas al azar
e. retiros del ensayo
f. evaluación válida de las variables principales de evaluación

Cuando fue posible (es decir, estaba disponible un informe completo en inglés) se asignó una puntuación de calidad global a cada ensayo:
A: se cumplieron todos o la mayoría de los criterios de evaluación de la lista de verificación MERGE. Cuando no se cumplieron los criterios de evaluación, se considera que es muy poco probable que se alteren las conclusiones del estudio.
B1: se cumplen algunos criterios de evaluación de la lista de verificación MERGE. Cuando los criterios de evaluación no se cumplen o no se describen de forma adecuada, las conclusiones del estudio son
consideradas poco probables de alterar.
B2: se cumplen algunos criterios de evaluación de la lista de verificación MERGE. Cuando los criterios de evaluación no se cumplen o no se describen de forma adecuada, las conclusiones del estudio son
consideradas probables de alterar.
C: se cumplen pocos o ningún criterio de evaluación. Cuando los criterios de evaluación no se cumplen o no se describen de forma adecuada, las conclusiones del estudio son consideradas muy probables de alterar.

Síntesis de los datos

Los resultados de los estudios incluidos no se han combinado en un metanálisis porque no se consideró apropiado o posible en este momento. El objetivo de todos los análisis fue utilizar el principio de intención para tratar (intention to treat), que dependería de la calidad del informe del ensayo. El objetivo fue realizar los análisis de tiempo hasta el evento mediante el tiempo hasta la muerte (ausencia en el último seguimiento conocido) y tiempo hasta la primera recurrencia y combinar los datos de tiempo hasta el evento para obtener un cociente de riesgos instantáneos agrupado (CRI) mediante el modelo de efectos fijos (Yusuf 1985)). Sin embargo, debido a la cantidad limitada de datos disponibles se optó por presentar los resultados de los estudios incluidos de acuerdo a cómo se habían publicado, mediante la cantidad máxima de información disponible. Una actualización futura de esta revisión, cuando los estudios incluidos y en curso sean suficientemente definitivos, debe permitir un análisis más consistente.

Los análisis dependen de los datos resumidos informados para cada ensayo, lo que depende de las definiciones de resultados de los autores de los ensayos y de los detalles en sus informes. Para esta versión de la revisión no se han extraído datos de las curvas de supervivencia publicadas (Parmar 1998)).

En el protocolo, se señaló que las decisiones con respecto a la combinación de la calidad de los resultados de vida se tomarían según la disponibilidad de esta información a partir de los estudios incluidos. La información disponible sobre estos resultados varió tanto entre los ensayos que no fue posible realizar un metanálisis pero, cuando la información estaba disponible se describe para cada ensayo en la sección "Resultados" a continuación.

Si era apropiado y posible, se realizaron análisis de sensibilidad (es decir, se incluyeron ensayos con calidad dudosa).


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Ver: Características de los estudios incluidos; Características de los estudios excluidos; Características de los estudios en curso.

Resultados de la búsqueda

Después de la aplicación de los criterios de elegibilidad, se identificaron 14 ensayos aleatorios elegibles que abordaron la función de los agonistas LHRH en el tratamiento adyuvante de las mujeres premenopáusicas con cáncer de mama temprano RE+. Éstos contribuyeron con 24 comparaciones a esta revisión. Está disponible una descripción de cada ensayo mencionan en la tabla "Características de los estudios incluidos". Se identificaron tres ensayos en curso, relevantes y se describen en la tabla "Características de los estudios en curso". Se identificó un estudio adicional que fue excluido por la razón que aparece a continuación.

Estudios incluidos

En resumen, los ensayos incluidos analizaron aspectos terapéuticos predefinidos como se describe a continuación.

Después de la aplicación de los criterios de elegibilidad, se identificaron 14 ensayos aleatorios elegibles que abordaron la función de los agonistas LHRH en el tratamiento adyuvante de las mujeres premenopáusicas con cáncer de mama temprano RE+. Éstos contribuyeron con 24 comparaciones a esta revisión. Está disponible una descripción de cada ensayo en la tabla "Características de los estudios incluidos". Se identificaron tres ensayos en curso, relevantes y se describen en la tabla "Características de los estudios en curso". En resumen, los ensayos incluidos analizaron aspectos terapéuticos predefinidos como se describe a continuación.

____Integración en la terapia hormonal adyuvante

Cuatro ensayos proporcionaron ocho comparaciones:

____Integración en la terapia quimiohormonal adyuvante

Doce ensayos proporcionaron 16 comparaciones:

  • cuatro ensayos compararon un agonista LHRH versus quimioterapia con CMF (GABG IV-A-93, IBCSG VIII, TABLE, ZEBRA))
  • no se identificaron ensayos que compararan agonistas LHRH con otros regímenes quimioterapéuticos
  • dos ensayos compararon un agonista LHRH y tamoxifeno combinados versus quimioterapia con CMF (ABCSG 5, GROCTA 02) y un ensayo comparó un agonista LHRH y tamoxifeno combinados versus un régimen de quimioterapia con antraciclina (FASG 06))
  • un ensayo comparó un agonista LHRH versus quimioterapia seguido de un agonista LHRH (IBCSG VIII))
  • cinco ensayos compararon quimioterapia versus quimioterapia seguida de un agonista LHRH (ECOG 5188 INT-0101, GABG IV-B-93, IBCSG VIII, Pretoria, ZIPP))
  • tres ensayos compararon quimioterapia versus quimioterapia seguida por un agonista LHRH y tamoxifeno combinados (ECOG 5188 INT-0101, MAM 01 GOCSI, ZIPP))

____Comparación con ablación ovárica mediante cirugía o radioterapia

No se identificaron ensayos que compararan un agonista LHRH versus ablación ovárica quirúrgica o radioterapéutica en el contexto adyuvante.

Estudios excluidos

Se identificó un ensayo en el cual las mujeres se asignaron al azar a quimioterapia con o sin ablación/supresión ovárica. La elección de la ablación ovárica no se asignó al azar y se realizó por cirugía, irradiación o triptorelin (Arriagada 2005)). No fue posible separar los resultados para las mujeres asignadas al agonista LHRH de las asignadas a ablación ovárica por cirugía o irradiación.


CALIDAD METODOLÓGICA

Ver Riesgo de sesgo en los estudios incluidos


RESULTADOS

Ver: Características de los estudios incluidos; Características de los estudios excluidos; Características de los estudios en curso.

Resultados de la búsqueda

Después de la aplicación de los criterios de elegibilidad, se identificaron 14 ensayos aleatorios elegibles que abordaron la función de los agonistas LHRH en el tratamiento adyuvante de las mujeres premenopáusicas con cáncer de mama temprano RE+. Éstos contribuyeron con 24 comparaciones a esta revisión. Está disponible una descripción de cada ensayo en la tabla "Características de los estudios incluidos". Se identificaron tres ensayos en curso, relevantes y se describen en la tabla "Características de los estudios en curso". Se identificó un estudio adicional que fue excluido por la razón que aparece a continuación.

Estudios incluidos

En resumen, los ensayos incluidos analizaron aspectos terapéuticos predefinidos como se describe a continuación.

Después de la aplicación de los criterios de elegibilidad, se identificaron 14 ensayos aleatorios elegibles que abordaron la función de los agonistas LHRH en el tratamiento adyuvante de las mujeres premenopáusicas con cáncer de mama temprano RE+. Éstos contribuyeron con 24 comparaciones a esta revisión. Está disponible una descripción de cada ensayo en la tabla "Características de los estudios incluidos". Se identificaron tres ensayos en curso, relevantes y se describen en la tabla "Características de los estudios en curso". En resumen, los ensayos incluidos analizaron aspectos terapéuticos predefinidos como se describe a continuación.

_____Integración en la terapia hormonal adyuvante

Cuatro ensayos proporcionaron ocho comparaciones:

_____Integración en la terapia quimiohormonal adyuvante

Doce ensayos proporcionaron 16 comparaciones:

  • cuatro ensayos compararon un agonista LHRH versus quimioterapia con CMF (GABG IV-A-93, IBCSG VIII, TABLE, ZEBRA))
  • no se identificaron ensayos que compararan agonistas LHRH con otros regímenes quimioterapéuticos
  • dos ensayos compararon un agonista LHRH y tamoxifeno combinados versus quimioterapia con CMF (ABCSG 5, GROCTA 02) y un ensayo comparó un agonista LHRH y tamoxifeno combinados versus un régimen de quimioterapia con antraciclina (FASG 06))
  • un ensayo comparó un agonista LHRH versus quimioterapia seguido de un agonista LHRH (IBCSG VIII))
  • cinco ensayos compararon quimioterapia versus quimioterapia seguida de un agonista LHRH (ECOG 5188 INT-0101, GABG IV-B-93, IBCSG VIII, Pretoria, ZIPP))
  • tres ensayos compararon quimioterapia versus quimioterapia seguida por un agonista LHRH y tamoxifeno combinados (ECOG 5188 INT-0101, MAM 01 GOCSI, ZIPP))

_____Comparación con ablación ovárica por cirugía o radioterapia

No se identificaron ensayos que compararan un agonista LHRH versus ablación ovárica quirúrgica o radioterapéutica en el contexto adyuvante.

Estudios excluidos

Se identificó un ensayo en el cual las mujeres se asignaron al azar a quimioterapia con o sin ablación/supresión ovárica. La elección de la ablación ovárica no se asignó al azar y se realizó por cirugía, irradiación o triptorelin (Arriagada 2005)). No fue posible separar los resultados para las mujeres asignadas al agonista LHRH de las asignadas a ablación ovárica por cirugía o irradiación.

Riesgo de sesgo en los estudios incluidos

Cuando fue posible evaluar el riesgo de sesgo, los estudios incluidos tenían calificaciones altas para la calidad del ensayo. La mayoría de los ensayos eran estudios multicéntricos y los que informaron como se realizó la asignación al azar señalaron que fue mediante el contacto con una oficina central del ensayo. Cuando se asignó una puntuación de calidad global ésta se menciona en la tabla "Características de los estudios incluidos".

Efectos de las intervenciones

Los resultados de los ensayos incluidos en esta revisión se presentan posteriormente, de acuerdo con los aspectos de tratamiento predefinidos. El número de eventos en cada grupo de tratamiento en cada ensayo no se han ingresado en diagramas de bosque (forest plots) relevantes debido a las incongruencias en la forma en que estos datos se informaron por los autores de los ensayos. Estas incongruencias incluyen la duración del seguimiento, la presentación de números absolutos de eventos o porcentajes y la presentación de subgrupos sobre la base del estado RE. La presentación principal de los resultados es mediante un resumen narrativo de los resultados de cada ensayo en cada aspecto terapéutico.

Integración en la terapia hormonal adyuvante

Se identificaron cuatro ensayos que analizaron la integración de los agonistas LHRH en la terapia hormonal adyuvante y que incluyeron casi 5000 mujeres. Algunos de estos ensayos incluyeron comparaciones múltiples relevantes a este aspecto. Tres ensayos analizaron los efectos de un agonista LHRH comparado con tamoxifeno (Soreide 2002, ZBCSG Trial B, ZIPP), tres ensayos analizaron los efectos de agregar tamoxifeno a un agonista LHRH (ECOG 5188 INT-0101, ZBCSG Trial B, ZIPP), y dos ensayos analizaron los efectos de agregar un agonista LHRH al tamoxifeno (ZBCSG Trial B, ZIPP)). El agonista LHRH en cada ensayo fue goserelin, administrado como 3,6 mg de depósito cada 28 días. Lo anterior se continuó durante dos años en tres ensayos (Soreide 2002, ZBCSG Trial B, ZIPP) y cinco años en un ensayo (ECOG 5188 INT-0101)). El tamoxifeno se administró como 20 mg por día por vía oral (40 mg para algunas pacientes del ensayo ZIPP (ZIPP))). Se utilizó por dos años en tres ensayos (Soreide 2002, ZBCSG Trial B, ZIPP) y cinco años en un ensayo (ECOG 5188 INT-0101)).

____Agonista LHRH versus tamoxifeno

El ensayo más grande que evaluó la integración de los agonistas LHRH en la terapia hormonal fue el ensayo ZIPP (ZIPP)). Éste fue una colaboración internacional entre cuatro grupos de investigación en cáncer de mama que adoptaron protocolos similares con la intención de combinar sus resultados en un metanálisis. El ensayo utilizó un diseño factorial de 2x2. La asignación al azar principal fue goserelin versus control (2710 pacientes) y se realizó una segunda asignación al azar de tamoxifeno versus control para 1800 mujeres. A un adicional de 860 mujeres en la asignación al azar de goserelin versus sin goserelin se les administró tamoxifeno de forma electiva. Sin embargo, los resultados del ensayo ZIPP no se han informado por separado para las pacientes a las que se les realizaron ambas asignaciones al azar (excepto los efectos secundarios importantes informados (Baum 2006))). El informe de la recurrencia y los datos de supervivencia para estas mujeres pudiera proporcionar una comparación directa de goserelin (444 pacientes) versus tamoxifeno (448). La proporción de pacientes que presentaron al menos un efecto secundario fue del 56% entre las asignadas a goserelin solo y del 41% entre las pacientes que recibieron tamoxifeno solo. El efecto secundario más frecuente fue sofocos (26% versus 17%). El único otro efecto secundario informado por más de diez pacientes en cualquiera de los grupos fue el aumento de peso (4% versus 7%) (Baum 2006)).

Los otros dos ensayos identificados, el ensayo noruego y el ensayo Zoladex Breast Cancer Study Group de Japón, informaron la comparación aleatoria directa de goserelin versus tamoxifeno, pero en un número mucho más escaso de pacientes. El ensayo noruego asignó al azar a 320 pacientes premenopáusicas que no se conocía si eran RE- a goserelin versus tamoxifeno. Después de una mediana del seguimiento de 88 meses, las pacientes asignadas al azar a goserelin no fueron estadísticamente diferentes de las asignadas al tamoxifeno en su riesgo de recurrencia (RR 1,10; IC del 95%: 0,81 a 1,48; p = 0,56) o muerte (RR 1,16, IC del 95%: 0,80 a 1,69; p =0,42) (Soreide 2002)). En el ensayo japonés, 187 pacientes se asignaron al azar a goserelin versus tamoxifeno. No hubo diferencias estadísticamente significativas para las pacientes asignadas a goserelin en la supervivencia sin recurrencia (CRI 0,87; IC del 95%: 0,47 a 1,63) o supervivencia general (CRI 2,10; IC del 95%: 0,38 a 11,49), para la cual hubo sólo cuatro muertes (ZBCSG Trial B)).

____Agonista LHRH versus agonista LHRH y tamoxifeno

El ensayo ZIPP asignó al azar 1800 mujeres a tamoxifeno versus sin tamoxifeno, de las cuales 901 habían sido asignadas al azar a goserelin (ZIPP)). Lo anterior dio lugar a una comparación aleatoria de goserelin (444 pacientes) versus goserelin y tamoxifeno (457). Sin embargo, dentro de esta comparación no se informaron los efectos sobre la supervivencia sin eventos y la supervivencia general. En general, después de una mediana del seguimiento de 66 meses, las pacientes asignadas al azar a tamoxifeno (que incluye las asignadas al azar a sin goserelin) tuvieron una mejor supervivencia sin eventos, significativa desde el punto de vista estadístico (CRI 0,79; IC del 95%: 0,68 a 0,92) en comparación con las asignadas al azar a sin tamoxifeno, pero la diferencia en la supervivencia general no fue estadísticamente significativa (CRI 0,83; IC del 95%: 0,68 a 1,02). Al igual que en el caso de la asignación al azar de goserelin versus tamoxifeno, se han publicado datos sobre efectos secundarios graves. Éstos fueron presentados por el 56% de las pacientes asignadas a goserelin solo y el 65% de las pacientes asignadas a goserelin y tamoxifeno. El efecto secundario más frecuente fue sofocos (26% versus 44%), seguido del aumento de peso (4% versus 11%) (Baum 2006)).

El ensayo intergrupal de los EE.UU. reclutó a mujeres tratadas con quimioterapia con CAF y las asignó al azar a tres grupos: goserelin y tamoxifeno versus goserelin versus ninguna terapia hormonal (ECOG 5188 INT-0101)). Este ensayo reclutó 1504 mujeres premenopáusicas que presentaban cáncer de mama con ganglios positivos y eran RE+. Después de una mediana del seguimiento de 115 meses, la supervivencia sin recurrencia fue significativamente mejor para las pacientes asignadas al azar a tamoxifeno además de quimioterapia y goserelin (68%) versus quimioterapia y goserelin solo (60%) (CRI 0,73; p < 0,01). No hubo diferencias significativas para la supervivencia general (76% versus 73%; CRI 0,91; p = 0,21).

En el ensayo japonés, la comparación de goserelin versus goserelin y tamoxifeno no se ha informado porque la opción de goserelin y tamoxifeno se interrumpió de forma precoz debido al lento reclutamiento cuando sólo se habían asignado 20 pacientes a este grupo (ZBCSG Trial B)).

____Tamoxifeno y agonista LHRH versus tamoxifeno

Todas las mujeres del ensayo ZIPP se asignaron al azar a goserelin versus el mismo tratamiento pero sin goserelin, que incluye comparaciones de las mujeres que recibieron tamoxifeno con y sin goserelin, y las mujeres que no recibieron tamoxifeno y se asignaron al azar a goserelin o no (ZIPP)). Entre las 2710 mujeres en este ensayo, 905 mujeres se asignaron al azar a recibir tamoxifeno y 860 recibieron tamoxifeno de forma electiva. Sin embargo, los análisis principales para el ensayo se informaron sobre la base de goserelin versus sin goserelin, sin separarlos según la presencia y la ausencia del tamoxifeno. Después de una mediana del seguimiento de 66 meses, las pacientes asignadas al azar a goserelin presentaban una supervivencia sin recurrencia (73%) y una supervivencia general (86%) significativamente mejores que las asignadas al azar a sin goserelin (68% y 83%, respectivamente). El cociente de riesgos instantáneos fue 0,80 (IC del 95%: 0,69 a 0,82; p = 0,002) para la supervivencia sin recurrencia y 0,81 (IC del 95%: 0,67 a 0,99; p = 0,038) para la supervivencia general. Estos efectos generales del goserelin versus sin goserelin se informaron como similares en las mujeres que recibieron tamoxifeno, ya sea de forma electiva o por asignación al azar. Los análisis de subgrupos también se informaron sobre la base del estado RE, con beneficios para el goserelin comparado con sin goserelin en la supervivencia sin recurrencia y la supervivencia general para las mujeres en cada uno de los tres subgrupos (RE-, RE+ o RE desconocido). Sin embargo, estos análisis de subgrupos tienen menos poder estadístico que los resultados globales, la mayoría no son estadísticamente significativos y no hubo pruebas suficientes a partir del ensayo ZIPP para evaluar las diferencias en el efecto entre los subgrupos RE en presencia del tamoxifeno. La proporción de pacientes que presentó al menos un efecto secundario en el ensayo ZIPP fue del 65% entre las pacientes asignadas al azar a tamoxifeno y goserelin y del 41% entre las pacientes asignadas a tamoxifeno solo. Los efectos secundarios más frecuentes fueron sofocos (44% versus 17%) y aumento de peso (11% versus 7%) (Baum 2006)).

Como se señaló anteriormente, el grupo de tratamiento goserelin y tamoxifeno se interrumpió de forma precoz en el ensayo japonés, con sólo 20 pacientes asignadas a este grupo, debido al lento reclutamiento. (ZBCSG Trial B)). Los resultados para la comparación de goserelin y tamoxifeno versus tamoxifeno solo no se han informado.

Integración en la terapia quimiohormonal adyuvante

Se identificaron 12 ensayos (que proporcionaron 16 comparaciones de relevancia para esta parte de la revisión) que analizaron la integración de los agonistas LHRH en la terapia quimiohormonal adyuvante. Éstos incluyeron más de 10 000 mujeres. Cuatro ensayos analizaron los efectos de un agonista LHRH comparado con quimioterapia (GABG IV-A-93, IBCSG VIII, TABLE, ZEBRA) y otros tres ensayos analizaron los efectos de una combinación de un agonista LHRH y tamoxifeno versus quimioterapia (ABCSG 5, FASG 06, GROCTA 02)). Un ensayo analizó los efectos de agregar quimioterapia a un agonista LHRH (IBCSG VIII), cinco ensayos compararon una combinación de un agonista LHRH y quimioterapia versus quimioterapia sola (ECOG 5188 INT-0101, GABG IV-B-93, IBCSG VIII, Pretoria, ZIPP), y tres ensayos compararon la combinación de un agonista LHRH, tamoxifeno y quimioterapia versus quimioterapia sola (ECOG 5188 INT-0101, MAM 01 GOCSI, ZIPP)).

LHRH versus quimioterapia

Se identificaron cuatro estudios que compararon un agonista LHRH versus quimioterapia, que incluyeron más de 3000 mujeres. Los cuatro ensayos utilizaron CMF: tres en seis ciclos cada uno de 28 días (IBCSG VIII, TABLE, ZEBRA) y uno mediante tres ciclos (GABG IV-A-93)). Dos ensayos utilizaron CMF clásico con ciclofosfamida administrada por vía oral los primeros 14 días del ciclo (IBCSG VIII, TABLE)). El ensayo ZEBRA permitió o CMF clásico con ciclofosfamida oral o CMF con ciclofosfamida intravenosa (ZEBRA)). El ensayo GABG utilizó ciclofosfamida intravenosa (GABG IV-A-93)). Hubo más variabilidad en la terapia hormonal utilizada en estos tres ensayos. En el ensayo IBCSG VIII se utilizó el goserelin (3,6 mg de depósito cada 28 días) por dos años a falta de quimioterapia o durante 18 meses cuando se continuó con seis meses de quimioterapia. En los ensayos GABG y ZEBRA se utilizó por dos años. En el ensayo TABLE, el agonista LHRH fue acetato de leuprorelin (11,5 mg cada tres meses) por dos años.

El más grande de estos cuatro ensayos fue el ensayo ZEBRA, en el cual tres cuartas partes de las mujeres eran RE+ (1189 de 1614; 73,7%), 304 (18,8%) eran RE-, y 121 (7,5%) tenían un estado RE desconocido. (ZEBRA)). En generales, con una mediana del seguimiento de 72 meses, las pacientes asignadas al azar a goserelin presentaron una supervivencia sin recurrencia (55,2%) significativamente peor que las asignadas a quimioterapia (60,0%) (CRI 1,18; IC del 95%: 1,02 a 1,37; p = 0,029) y una supervivencia general peor (CRI 1,21; IC del 95%: 0,99 a 1,49; p =0,067). Sin embargo, se encontró una interacción muy significativa entre el tratamiento y el estado RE (p = 0,0016) para la supervivencia sin recurrencia. Las pacientes que eran RE+ presentaron una supervivencia sin recurrencia y una supervivencia general similares en ambos grupos de tratamiento (CRI para la supervivencia sin recurrencia para goserelin versus CMF 1,01; IC del 95%: 0,84 a 1,20; p = 0,94; CRI para la supervivencia general 0,99; IC del 95%: 0,76 a 1,28; p = 0,92) con el resultado peor para las pacientes tratadas con goserelin debido al efecto en las pacientes RE- (CRI para la supervivencia sin recurrencia 1,76; IC del 95%: 1,27 a 2,44; p = 0,0006; CRI para la supervivencia general 1,77; IC del 95%: 1,19 a 2,63; p = 0,0043) y las pacientes con RE desconocido (CRI para la supervivencia sin recurrencia 2,00; IC del 95%: 1,07 a 3,75; p = 0,026; CRI para la supervivencia general 1,81; IC del 95%: 0,81 a 4,05; p = 0,14). Después de seis meses de tratamiento en el ensayo ZEBRA, la amenorrea fue más frecuente en las pacientes tratadas con goserelin (95%) que con quimioterapia (59%). Sin embargo, después de tres años, el 23% de las pacientes que habían recibido goserelin continuaban con amenorrea comparadas con el 77% de las pacientes tratadas con quimioterapia. La incidencia de reacciones adversas, que incluye efectos secundarios menopáusicos, sofocos, exudado vaginal y dolor vaginal, fue similar en ambos grupos (en total, goserelin: 42.6%; quimioterapia: 48.0%). Estos efectos secundarios tendieron a resolverse durante el año después de interrumpir el goserelin pero persistieron en el grupo de quimioterapia durante los 30 meses bajo investigación. En 86 de los 102 centros se hizo una evaluación especial de la calidad de vida que incluyó 1010 de las pacientes asignadas al azar. Se observaron beneficios tempranos durante los tres a seis meses de tratamiento para las mujeres del grupo de goserelin. Sin embargo, al año y a los dos y tres años no hubo diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento (de Haes 2003)).

El ensayo IBCSG VIII asignó al azar a poco más de 1000 pacientes a CMF solo versus CMF seguido de goserelin versus goserelin solo (IBCSG VIII)). Una cuarta opción, ningún tratamiento adyuvante finalizó a los dos años de comenzar el ensayo, cuando 205 pacientes se habían asignado al azar al ensayo en su totalidad. Dos tercios de las mujeres del ensayo eran RE+ (720 de 1111, 68%), 315 (30%) eran RE-, y 28 (3%) tenían un estado RE desconocido. En general, con una mediana del seguimiento de 84 meses, no hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en la supervivencia libre de enfermedad o la supervivencia general. La supervivencia libre de enfermedad a los cinco años fue del 79% (IC del 95%: 75% a 84%) para el goserelin solo y del 82% (IC del 95%: 78% a 86%) para la quimioterapia sola. En la comparación de goserelin versus quimioterapia el riesgo relativo para la supervivencia libre de enfermedad fue 1,13 (IC del 95%: 0,83 a 1,53; p = 0,44). Sin embargo, se encontró una interacción entre el tratamiento y el estado RE. Las pacientes RE+ del grupo de goserelin y del grupo de quimioterapia tenían una supervivencia libre de enfermedad similar (SLE a los cinco años 81%; IC del 95%: 76% a 87% en ambos grupos; RR 0,97; IC del 95%: 0,66 a 1,42; p = 0,86). Por el contrario, las pacientes RE- tenían una recurrencia libre de enfermedad peor en el grupo de goserelin (73%; IC del 95%: 64% a 81%) comparadas con las del grupo de quimioterapia (84%; IC del 95%: 77% a 91%) (RR 1,52; IC del 95%: 0,89 a 2,58; p = 0,12). El 4,7% de las pacientes asignadas a goserelin solo presentaron efectos tóxicos de grado 3 o peor (principalmente aumento de peso) y el 18,8% de las pacientes durante la quimioterapia (principalmente leucopenia, neutropenia y náuseas o vómitos).

En las mujeres más jóvenes menores de 40 años que recibieron quimioterapia la amenorrea ocurrió posteriormente, y en el 50% de estas pacientes se observó al final de los seis ciclos de CMF. En las mujeres que recibieron goserelin después de la quimioterapia el 90% presentó amenorrea algunos meses después de comenzar el goserelin. Aunque la menstruación retornó para muchas mujeres al interrumpir el goserelin, continuaba ausente para el 35% al 40% de las mujeres de este grupo al mes 36.

Entre las mujeres de 40 años de edad y mayores, la amenorrea debida a la quimioterapia se observó antes que entre las mujeres más jóvenes y afectó entre el 80% y el 90% de estas pacientes al final de los seis ciclos de CMF. Más del 90% de estas mujeres de más edad que comenzaron el goserelin después de seis meses de quimioterapia presentaron amenorrea dentro de los tres meses de comenzar con este fármaco, la cual se mantuvo hasta el mes 36.

En el ensayo IBCSG VIII, la calidad de vida se informó detalladamente para 874 pacientes según una evaluación a los 36 meses para 746 de estas 874 pacientes (Bernhard 2007)). Las pacientes del grupo goserelin solo mostraron una mejoría marcada o un menor deterioro en diversos indicadores de la calidad de vida durante los seis primeros meses en comparación con las que recibieron quimioterapia. Pero, no hubo diferencias significativas en la calidad de vida a los 36 meses entre los grupos asignados a quimioterapia seguida de goserelin versus goserelin solo.

El estudio TABLE reclutó 589 pacientes premenopáusicas de las que no se conocía su RE. (TABLE)). Los criterios de inclusión se modificaron de manera parcial durante el ensayo para que sólo las pacientes RE+ se asignaran al azar. Hasta la fecha se han publicado los resultados para 227 pacientes. No se encontraron diferencias significativas entre los tratamientos en la supervivencia sin recurrencia o la supervivencia general. La supervivencia libre de enfermedad a los dos años fue del 59,1% para las mujeres asignadas a leuprorelin, comparada con el 45,3% para las mujeres asignadas a quimioterapia. Todas las mujeres del grupo de leuprorelin presentaron amenorrea durante el tratamiento, comparadas con el 90,4% de las mujeres tratadas con quimioterapia. Los eventos adversos más frecuentes fueron sofocos de grado bajo, aumento de peso y mayor sudoración entre las pacientes de leuprorelin y alopecia, náuseas y vómitos entre las pacientes de quimioterapia. La evaluación general de la tolerabilidad por las pacientes fue marcadamente mejor después de tres y seis meses del tratamiento en el grupo de leuprorelin pero no hubo diferencias significativas entre los dos grupos a los dos años.

El estudio GABG reclutó 771 pacientes premenopáusicas con ganglios negativos que presentaban un cáncer de mama con receptores hormonales altamente positivos (GABG IV-A-93)). No se encontraron diferencias significativas entre los tratamientos en la recurrencia local, la recurrencia distante, la supervivencia sin eventos o la muerte sin recurrencia. La supervivencia sin eventos a los cinco años fue del 84,4% para las mujeres asignadas a goserelin, en comparación con el 81,0% para las mujeres asignadas a quimioterapia. La estimación del cociente de riesgos instantáneos mediante un análisis por intención de tratar (intention to treat analysis) para el goserelin versus CMF fue 0,81 (IC del 95%: 0,56 a 1,17; p = 0,24).

LHRH y tamoxifeno versus quimioterapia

Tres ensayos compararon los efectos de una combinación de un agonista LHRH y tamoxifeno versus quimioterapia (ABCSG 5, FASG 06, GROCTA 02), y reclutaron 1676 mujeres para esta comparación. Dos de estos ensayos utilizaron CMF en seis ciclos cada uno durante 28 días (ABCSG 5, GROCTA 02), y el tercero utilizó un régimen que contenía antraciclina, FEC50 (FASG 06)). De los dos ensayos con CMF, uno utilizó CMF clásico con ciclofosfamida administrada por vía oral los primeros catorce días del ciclo (GROCTA 02)). El otro utilizó ciclofosfamida intravenosa los días uno y ocho (ABCSG 5)). Hubo más variabilidad en la terapia hormonal utilizada en los ensayos El ensayo ABCSG 05 utilizó goserelin (3,6 mg de depósito) cada 28 días por tres años con tamoxifeno (20 mg diario) por cinco años. En el ensayo GROCTA, el método de supresión ovárica fue elegido por el investigador local o por la preferencia de la paciente, a seis pacientes se les realizó ovariectomía y a 31 irradiación ovárica, comparadas con 87 a las que se les administró goserelin; con tamoxifeno (30 mg diarios) por cinco años. En el ensayo FASG 06 se utilizó triptorelin (3,75 mg intramuscular todos los meses) y tamoxifeno (30 mg diarios) por tres años.

El ensayo más grande, ABCSG 5, asignó al azar a poco más de mil mujeres premenopáusicas a goserelin (3,6 mg de depósito cada 28 días) por tres años combinados con tamoxifeno (20 mg diarios) por cinco años versus CMF durante 28 días por seis ciclos (ABCSG 5)). La mayoría de las mujeres eran RE+. Después de una mediana del seguimiento de 60 meses, las pacientes asignadas al azar a goserelin y tamoxifeno tuvieron una supervivencia sin recurrencia (81%) significativamente mejor que las asignadas a quimioterapia (76%) (p = 0,037). No hubo diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia general entre el grupo de terapia hormonal (92%) y el grupo de quimioterapia (90%) (p = 0,195). Los sofocos fueron el efecto secundario principal para las pacientes del grupo goserelin y tamoxifeno: el 91% de las pacientes presentó al menos uno. Los efectos secundarios de la quimioterapia fueron característicos del CMF: náuseas (81%), alopecia (55%) y sofocos (54%).

El ensayo GROCTA 02 también asignó al azar a mujeres premenopáusicas, principalmente RE+, a goserelin y tamoxifeno versus un régimen con CMF (GROCTA 02)). Para un tercio de las mujeres del grupo de terapia hormonal, la ablación ovárica se logró por cirugía o radioterapia, en lugar de con goserelin. No se han informado análisis separados que compararan estas diferentes formas de terapia hormonal con quimioterapia. Después de una mediana del seguimiento de 76 meses, no hubo diferencias significativas en la supervivencia sin recurrencia (CRI 0,94; IC del 95%: 0,60 a 1,47; p = 0,80) o la supervivencia general (CRI 0,69; IC del 95%: 0,36 a 1,33; p = 0,30) entre las pacientes asignadas al azar a goserelin y tamoxifeno versus las asignadas al azar a quimioterapia. Lo anterior se basó en un total de 82 recaídas y 39 muertes. Todas las mujeres tratadas con goserelin presentaron amenorrea durante el tratamiento, pero la menstruación regresó en un 20% durante los seis meses después de interrumpir el tratamiento. En el grupo de quimioterapia el 68% de las mujeres presentaron amenorrea durante el tratamiento y permanecían así incluso después de interrumpir el tratamiento. Los sofocos fue el efecto secundario principal para las pacientes del grupo goserelin y tamoxifeno (aproximadamente 60% de las pacientes lo presentó) comparado con las náuseas (70%), la leucopenia (40%) y la alopecia (40%) en el grupo de quimioterapia.

Un régimen que contenía antraciclina, en lugar de CMF, se utilizó como quimioterapia en el ensayo FASG 06 (FASG 06)). En este ensayo 333 mujeres premenopáusicas con cáncer de mama receptivo a las hormonas se asignaron al azar a triptorelin (3,75 mg intramuscular todos los meses) y tamoxifeno (30 mg diarios) por tres años versus FEC50. Después de una mediana del seguimiento de 54 meses, la supervivencia sin recurrencia fue del 91,7% en el grupo de terapia hormonal y del 80,9% en el grupo de quimioterapia. Esta diferencia no es significativa (p = 0,12). Tampoco hubo diferencias significativas para la supervivencia general (p = 0,18): 97,0% y 92,9%, respectivamente. Todas las mujeres tratadas con triptorelin presentaron amenorrea durante el tratamiento comparadas con el 41,5% del grupo de quimioterapia.

____LHRH versus quimioterapia y agonista LHRH

Se identificó un ensayo que comparó un agonista LHRH versus quimioterapia seguida de un agonista LHRH (IBCSG VIII)). Este ensayo asignó al azar a poco más de 1000 pacientes a CMF solo versus CMF seguido de goserelin versus goserelin solo. Dos tercios de las mujeres del ensayo eran RE+ (720 de 1111; 68%), 315 (30%) eran RE negativo y 28 (3%) tenían un estado RE desconocido. En general, con una mediana del seguimiento de 84 meses, no hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en la supervivencia libre de enfermedad o la supervivencia general. La supervivencia libre de enfermedad a los cinco años fue del 87% (IC del 95%: 83% a 91%) para la quimioterapia seguida de goserelin y del 79% (IC del 95%: 75% a 84%) para goserelin solo. El riesgo relativo para la quimioterapia seguida de goserelin versus goserelin solo fue 0,71 (IC del 95%: 0,52 a 0,99; p =0,04). Sin embargo, como se señaló anteriormente, se encontró una interacción entre el tratamiento y el estado RE. Las pacientes RE- parecieron obtener mucho más beneficio de la combinación de la quimioterapia y el goserelin que las pacientes RE+. Entre las pacientes RE-, la recurrencia libre de enfermedad fue del 88% (IC del 95%: 82% a 94%) en el grupo quimioterapia y goserelin en comparación con el 73% (IC del 95%: 64% a 81%) en el grupo de goserelin solo (RR 0,49; IC del 95%: 0,28 a 0,87; p = 0,01). Mientras que, entre las pacientes RE+, la supervivencia libre de enfermedad fue del 86% (IC del 95%: 82% a 91%) en el grupo quimioterapia y goserelin versus del 81% (IC del 95%: 76% a 87%) en el grupo goserelin solo (RR 0,86; IC del 95%: 0,56 a 1,26; p = 0,40).

____Quimioterapia y agonista LHRH versus quimioterapia

Se identificaron cinco estudios elegibles que evaluaron el agregado de un agonista LHRH a la quimioterapia comparado con quimioterapia sola (ECOG 5188 INT-0101, GABG IV-B-93, IBCSG VIII, Pretoria, ZIPP)). Éstos utilizaron una variedad de regímenes de quimioterapia. El ensayo intergrupal utilizó CAF, el ensayo GABG utilizó CMF para las pacientes con menos de cuatro ganglios linfáticos positivos y una combinación de CMF y EC para las pacientes que presentaban entre cuatro y nueve ganglios positivos, y los ensayos IBCSG VIII y Pretoria utilizaron CMF. La quimioterapia en el ensayo ZIPP se determinó localmente, con una recomendación para CMF en el protocolo del ensayo pero algunos centros eligieron utilizar FEC. En cuatro de los cinco ensayos el agonista LHRH fue el goserelin (3,6 mg de depósito cada 28 días), durante cinco años en el ensayo INT-0101, tres años en el ensayo GABG, dos años ZIPP y 18 meses en el ensayo IBCSG. En el ensayo Pretoria se utilizó el buserelin de depósito (6,6 mg mensual).

El ensayo ZIPP es el estudio más grande en esta revisión (ZIPP)). Después de una mediana del seguimiento de 66 meses, los análisis primarios de goserelin versus sin goserelin (independientemente de la presencia o ausencia de quimioterapia) mostraron que las pacientes asignadas al azar a goserelin tuvieron una supervivencia sin recurrencia (73%) y una supervivencia general (86%) significativamente mejores que las asignadas a sin goserelin (68% y 83%, respectivamente). Éstos corresponden a un cociente de riesgos instantáneos de 0,80 (IC del 95%: 0,69 a 0,82; p = 0,002) para la supervivencia sin recurrencia y 0,81 (IC del 95%: 0,67 a 0,99; p = 0,038) para la supervivencia general.

El otro ensayo más grande es el ensayo intergrupal de los EE.UU. de quimioterapia con CAF, seguido de una asignación al azar de tres posibilidades a goserelin y tamoxifeno versus goserelin versus ninguna terapia hormonal (ECOG 5188 INT-0101)). Este ensayo reclutó 1504 mujeres premenopáusicas que presentaban cáncer de mama con ganglios positivos y eran RE+. Después de una mediana del seguimiento de 115 meses, las pacientes asignadas al azar al agregado de goserelin a la quimioterapia no tuvieron diferencias estadísticamente significativas comparadas con las asignadas a quimioterapia sola para la supervivencia sin recurrencia (60% versus 57%; CRI 0,93; p = 0,25) o para la supervivencia general (73% versus 70%; CRI 0,88; p = 0,14).

El ensayo IBCSG VIII asignó al azar a poco más de 1000 pacientes a CMF solo versus CMF seguido de goserelin versus goserelin solo (IBCSG VIII)). Dos tercios de las mujeres eran RE+ (720 de 1111, 68%), 315 (30%) eran RE negativo, y 28 (3%) tenían un estado RE desconocido. En general, con una mediana del seguimiento de 84 meses, no hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en la supervivencia libre de enfermedad o la supervivencia general. La supervivencia libre de enfermedad a los cinco años fue del 82% (IC del 95%: 78 a 86) para la quimioterapia sola y del 87% (IC del 95%: 83 a 91) para la quimioterapia seguida de goserelin. En la comparación de la combinación de la quimioterapia y goserelin versus quimioterapia, el riesgo relativo para la supervivencia libre de enfermedad fue 0,80 (IC del 95%: 0,57 a 1,11; p = 0,17). Este hecho fue similar en los subgrupos RE+ y RE- (RR 0,80; IC del 95%: 0,54 a 1,19; p = 0,26; y RR 0,75; IC del 95%: 0,40 a 1,39; p < 0,35 respectivamente).

El ensayo GABG-IV-B-93 estaba restringido inicialmente a las pacientes con receptores hormonales negativos y el 60% de las 776 mujeres del ensayo eran RE- (GABG IV-B-93)). Los resultados no se han presentado por separado para las mujeres RE- y RE+. La supervivencia sin eventos a los cinco años fue del 71,3% (IC del 95%: 66,3% a 76,3%) en el grupo de quimioterapia y goserelin comparada con el 67,6% (IC del 95%: 62,2% a 73,0%) en el grupo de quimioterapia sola con un cociente de riesgos instantáneos de 0,92 (IC del 95%: 0,70 a 1,21; p > 0,5).

El ensayo Pretoria asignó al azar 148 mujeres premenopáusicas a CMF o CMF seguido de buserelin de depósito (Pretoria)). Las diferencias entre los tratamientos en la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia general no fueron estadísticamente significativas en este ensayo relativamente pequeño, con un intervalo libre de enfermedad de 6,8 años para las mujeres del grupo de tratamiento de combinación comparado con 6,2 años para las mujeres del grupo quimioterapia sola.

____Quimioterapia y agonista LHRH y tamoxifeno versus quimioterapia

Dos de los cinco estudios anteriores también incluyeron una asignación al azar en la que la combinación de goserelin y tamoxifeno agregada a quimioterapia se comparó con quimioterapia sola (ECOG 5188 INT-0101, ZIPP)). El tamoxifeno se administró durante cinco años en INT-0101 y dos años en ZIPP. Además, el ensayo MAM 01 utilizó un diseño factorial 2x2 para asignar al azar a las mujeres a CMF versus A-CMF y goserelin y tamoxifeno por dos años versus ninguna terapia hormonal (MAM 01 GOCSI)).

Como se describe anteriormente, los resultados para el ensayo ZIPP no se han publicado por separado para las mujeres asignadas al azar a goserelin más tamoxifeno versus control, ni en general ni en presencia de quimioterapia. Aunque los resultados están disponibles para un grupo de mujeres en ZIPP que recibió quimioterapia, agonista LHRH y tamoxifeno y para otro grupo que recibió quimioterapia sola, el primero incluye algunas mujeres a las que se les administró tamoxifeno de forma electiva y el segundo incluye algunas mujeres a las que no se les administró este fármaco de forma electiva (Baum 2006)). Por lo tanto, los análisis disponibles para el ensayo ZIPP provienen, en parte, de una comparación no aleatoria y no se presentan aquí.

El ensayo INT-0101 tenía una asignación al azar de tres posibilidades para las mujeres después de la quimioterapia con CAF a goserelin y tamoxifeno versus goserelin versus ninguna terapia hormonal (ECOG 5188 INT-0101)). Este ensayo reclutó 1504 mujeres premenopáusicas que presentaban cáncer de mama con ganglios positivos y eran RE+. Después de una mediana del seguimiento de 115 meses, las pacientes asignadas al azar al agregado de goserelin y tamoxifeno a quimioterapia parecieron presentar una mejor supervivencia sin recurrencia (68%) que las asignadas a quimioterapia sola (57%) así como una mejor supervivencia general (76% versus 70%). Sin embargo, no se han publicado los cocientes de riesgos instantáneos y las pruebas de significación asociados a esta comparación.

El estudio MAM-01 incluyó dos asignaciones al azar para las mujeres premenopáusicas, 79% de las cuales eran RE+ o presentaban tumores RE desconocido (MAM 01 GOCSI)). La primera asignación al azar fue para el uso, o no, de doxorrubicina antes del CMF y la segunda, de relevancia para esta revisión, fue el agregado de goserelin y tamoxifeno durante dos años versus quimioterapia sola. El ensayo concluyó de forma precoz debido a que el reclutamiento fue más lento de lo previsto. Después que una mediana del seguimiento de 72 meses, la estimación de la probabilidad de estar libre de la enfermedad a los cinco años fue significativamente mayor para el grupo de quimioterapia, goserelin y tamoxifeno (64%), en comparación con el grupo quimioterapia sola (53%), correspondiente a un cociente de riesgos instantáneos de 0,74 (IC del 95%: 0,56 a 0,99; p = 0,04). Se investigó la interacción entre el efecto del tratamiento y el estado RE y no fue estadísticamente significativa. La estimación de la supervivencia general a los cinco años fue del 82% para el grupo de terapia quimiohormonal y del 80% para las mujeres que fueron asignadas a quimioterapia sola (CRI 0,84; IC del 95%: 0,54 a 1,32).

LHRH versus ablación ovárica por cirugía o radioterapia

No se identificaron ensayos que compararan un agonista LHRH versus ablación ovárica por cirugía o radioterapia en el contexto adyuvante.


DISCUSIÓN

Esta revisión identificó 14 ensayos aleatorios relevantes para la evaluación de la función de los agonistas LHRH en el tratamiento de las mujeres con cáncer de mama, que incluyeron casi 12 000 mujeres premenopáusicas con cáncer de mama operable y la mayoría era RE+. Sin embargo, para la mayoría de las comparaciones de tratamientos evaluadas en esta revisión hay muy pocos ensayos, muy pocas pacientes asignadas al azar o un seguimiento muy corto para obtener estimaciones confiables de los efectos relativos de las diferentes opciones de tratamiento. Pero se pueden establecer algunas conclusiones acerca de la dirección general de los resultados. Analizar las categorías principales de comparación para las cuales hay más de un ensayo disponible, a su vez:

Integración de los agonistas LHRH en la terapia hormonal adyuvante
Analizados juntos, los ensayos apuntan hacia reducciones en la recurrencia y la muerte para las mujeres premenopáusicas a las que se les administra goserelin combinado con tamoxifeno comparado con otro fármaco solo como tratamiento adyuvante para el cáncer de mama, pero se necesita un seguimiento más largo de las mujeres para estimar cualquier beneficio de forma más confiable. Hasta la fecha no se han presentado datos suficientes para realizar un metanálisis que pudiera informar de forma confiable una elección entre el tamoxifeno o el goserelin como tratamiento único adyuvante.

____Integración de los agonistas LHRH en la terapia quimiohormonal adyuvante
Agonistas LHRH con o sin tamoxifeno versus quimioterapia ____

Analizados juntos, estos ensayos apuntan hacia efectos similares para los agonistas LHRH, con o sin tamoxifeno adyuvante, comparados con quimioterapia para las mujeres premenopáusicas con tumores RE+ en cuanto a la supervivencia sin recurrencia y la supervivencia general, pero no está claro cómo los resultados de estos ensayos se relacionarían con la comparación de agonistas LHRH con regímenes de quimioterapia más modernos. Los ensayos también muestran que la terapia hormonal tiene menos efectos secundarios angustiantes que las formas de quimioterapia evaluadas en estos ensayos.

____ _____Agonistas LHRH con o sin tamoxifeno agregados a la quimioterapia ____
Analizados juntos, estos ensayos apuntan hacia reducciones en la recurrencia y la muerte para las mujeres premenopáusicas con tumores RE+ a las que se les administran agonistas LHRH, con o sin tamoxifeno, agregados a la quimioterapia como tratamiento adyuvante para el cáncer de mama.

Las características de diseño de los ensayos aleatorios disponibles también influyen en la capacidad de establecer conclusiones firmes acerca de los beneficios y los daños relevantes de los agonistas LHRH y la quimioterapia. Como se describe en la sección "Resultados", la mayoría de los ensayos utilizaron goserelin como el agonista LHRH de elección y está poco claro si los resultados se pueden extrapolar a otros agonistas LHRH. También se desconoce la duración óptima del tratamiento con estos fármacos. No se han identificado comparaciones aleatorias directas de diferentes agonistas LHRH o diferentes duraciones del tratamiento con estos fármacos. Además, casi todos los ensayos utilizaron CMF como quimioterapia. Lo anterior ha sido reemplazado en gran medida por los regímenes con antraciclina (EBCTCG 2005), y por el uso de agentes más nuevos como taxanos y herceptin. No está claro cómo los resultados de los ensayos con CMF de esta revisión se relacionarían con el uso de agonistas LHRH con estos regímenes más modernos. Tampoco existen pruebas de ensayos aleatorios disponibles actualmente para evaluar los efectos de los agonistas LHRH en combinación, o en comparación, con las terapias hormonales más nuevas, como los inhibidores de la aromatasa; o de los efectos relativos de los regímenes que incluyan un agonista LHRH versus quimioterapia y tamoxifeno.

El seguimiento adicional de las mujeres de los estudios incluidos, y los hallazgos de los ensayos en curso y futuros permitirán calcular en los metanálisis una estimación general de los efectos de estos regímenes y comparaciones de agonistas LHRH diferentes. Lo anterior también se facilitaría mediante el uso de datos de pacientes individuales y muchos de los autores de los ensayos que actualmente colaboran en los proyectos (Cuzick 2006, LHRH-Agonists 2007, EBCTCG 2005) informarán para las actualizaciones futuras de esta revisión Cochrane. Uno de estas revisiones de datos de pacientes individuales se publicó en 2007 y se centró en mujeres con cáncer de mama con receptores hormonales positivos (LHRH-Agonists 2007)). Incluyó muchas de las comparaciones que también se informaron en esta revisión y se basó en una mediana del seguimiento de cerca de siete años. El siguiente porcentaje de cambio en los cocientes de riesgos instantáneos se informó en relación con la supervivencia general y la supervivencia sin recurrencia en las categorías del ensayo descrito anteriormente (ver "Descripción de los estudios") y se analizó por el LHRH-Agonists Early Breast Cancer Overview Group:

Integración en la terapia hormonal adyuvante
Agonista LHRH y tamoxifeno versus tamoxifeno: Todas las muertes: -13,7% (IC del 95%: -38,1 a 20,3; p = 0,39); Recurrencia o muerte: -13,9% (IC del 95%: -31,8 a 8,7; p = 0,21)

Integración en la terapia quimiohormonal adyuvante:
Agonista LHRH versus quimioterapia: Todas las muertes: -9,4% (IC del 95%: -22,6 a 6,1; p = 0,22); Recurrencia o muerte: 3,0% (IC del 95%: -8,5 a 16,0; p = 0,63)
Agonista LHRH y tamoxifeno versus quimioterapia: Todas las muertes: -12,8% (IC del 95%: -31,6 a 11,1; p = 0,27); Recurrencia o muerte: -11,3% (IC del 95%: -25,6 a 5,8; p = 0,18)
Quimioterapia versus quimioterapia y un agonista LHRH: Todas las muertes: -11,5% (IC del 95%: -24,8 a 4,2; p = 0,14); Recurrencia o muerte: -11,0% (IC del 95%: -22,0 a 1,5; p = 0,08)
Quimioterapia versus quimioterapia y agonista LHRH y tamoxifeno: Todas las muertes: -19,8% (IC del 95%: -34,6 a -1,7, p = 0,03); Recurrencia o muerte: -23,8% (IC del 95%: -35,9 a -9,4; p = 0,002)

No fue posible analizar algunos de los otros objetivos de esta revisión Cochrane debido a la falta de datos disponibles sobre, por ejemplo, el estado RHE-2 y el cáncer de mama familiar. Si los resultados están disponibles de los estudios incluidos, los ensayos en curso o los ensayos futuros, éstos se incorporarán en las actualizaciones de esta revisión.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

Para las mujeres premenopáusicas con cáncer de mama temprano que no se conoce que sean RE-, el uso de un agonista LHRH, con o sin tamoxifeno como tratamiento adyuvante es posible que reduzca el riesgo de una recurrencia y retrase la muerte. Si la decisión de tratamiento es una elección entre el uso de un agonista LHRH y quimioterapia, esta revisión no aporta pruebas para elegir entre ellos sobre la base de la supervivencia sin recurrencia o la supervivencia general para las mujeres RE+ pero hubo menos efectos adversos o fueron menos graves entre las mujeres asignadas al agonista LHRH. Sin embargo, para las mujeres RE-, es posible que la quimioterapia reduzca el riesgo de recurrencia y retrase la muerte en comparación con un agonista LHRH. El agonista LHRH para el cual existen más pruebas es goserelin, 3,6 mg de depósito administrados de forma subcutánea cada 28 días durante dos años.

Implicaciones para la investigación

Los ensayos incluidos en esta revisión necesitan un seguimiento continuado para aportar pruebas confiables de los resultados a largo plazo para estas diferentes estrategias de tratamiento, como es ahora posible para otras comparaciones de tratamientos adyuvantes (EBCTCG 2005)). Se necesita realizar comparaciones aleatorias directas de diferentes duraciones de los agonistas LHRH (por ejemplo, dos años versus más tiempo) y, en presencia de incertidumbre, para las comparaciones aleatorias directas de diferentes agonistas LHRH entre las mujeres premenopáusicas con cáncer de mama RE+ o RE desconocido. Los ensayos aleatorios que comparan un agonista LHRH con ablación ovárica por cirugía o radioterapia también ayudarían a mostrar si hay diferencias importantes en los métodos de inactivación ovárica y los efectos de la supresión de la función ovárica reversible versus irreversible. Además, cuando existe incertidumbre acerca del uso de una forma única de terapia hormonal o una combinación de terapias hormonales es necesario resolverla mediante ensayos aleatorios, por ejemplo, comparar agonistas LHRH versus inhibidores de la aromatasa y versus una combinación de agonistas LHRH e inhibidores de la aromatasa.


AGRADECIMIENTOS

Mike Clarke ayudó a la finalización de esta revisión, que incluyó la modificación de lo que se habían publicado anteriormente (Sharma 2005)).


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno conocido.


TABLAS

Characteristics of included studies [ordered by study ID]

ID ABCSG 5 
MethodsMulticentre Austrian trial. Patients were randomised between December 1990 and June 1999. 
Participants1099 pre-menopausal women were randomised. They had stage I or II disease and had undergone either mastectomy or lumpectomy, with or without radiotherapy. The analysis included 1034 of these 1099 patients. 93% of the patients had ER+ tumours and 90% had PR+ tumours. 
InterventionsPatients were randomised to goserelin (3.6mg depot sc every 28 days for 3 years) and tamoxifen (20mg daily for five years) (n=511) versus CMF (cyclophosphamide 600mg/m2 iv d1 and 8, methotrexate 40mg/m2 iv d1 and 8, and 5-flourouracil 600mg/m2 iv d1 and 8) every 28 days for six cycles (n=523). 
OutcomesPrimary outcomes: recurrence-free survival and overall survival. 
NotesThe published analyses excluded 33 randomised patients who were found to not fulfill the eligibility criteria and 32 randomised patients who lacked basic information. Global quality rating: B1. 
 
ID ECOG 5188 INT-0101 
MethodsMulticentre trial. Patients were randomised between 1989 and 1994. 
Participants1504 pre-menopausal women with node-positive, hormone receptor positive early breast cancer. 
InterventionsPatients were randomised to CAF (cyclophosphamide 100mg/m2 orally daily for 14 days, doxorubicin 30mg/m2 iv on d1 and d8, 5-fluorouracil 500mg/m2 iv on d1 and d8) every 28 days for six cycles versus CAF followed by goserelin (3.6mg sc every 28 days for five years) versus CAF followed by goserelin with tamoxifen (20mg daily for five years). 
OutcomesPrimary outcomes: Disease-free survival and overall survival. 
NotesThe number of women in each treatment group is not reported in the abstract. Global quality rating: not assigned. 
 
ID FASG 06 
MethodsMulticentre French trial. Patients were randomised between 1990 and 1998. 
Participants333 pre-menopausal women with hormone receptor positive (either ER+ or PR+) tumours and 1, 2 or 3 positive nodes were randomised. 
InterventionsPatients were randomised to triptorelin (3.75mg im every month) and tamoxifen (30mg daily) for three years (n=164) versus FEC50 (epirubicin 50mg/m2 iv d1 and 8, cyclophosphamide 500mg/m2, and 5-flurouracil 500mg/m2 iv d1 and 8) every 21 days for six cycles (n=169). 
OutcomesPrimary outcomes: disease-free survival and overall survival. 
NotesGlobal quality rating: not assigned. 
 
ID GABG IV-A-93 
MethodsMulticentre trial. 
Participants771 pre-menopausal women with hormone receptor positive tumours and no positive nodes were randomised. 
InterventionsPatients were randomised to CMF (cyclophosphamide 500mg/m2 d1 and d8, methotrexate 40mg/m2 iv d1 and d8, and 5-flourouracil 600mg/m2 iv d1 and d8) every 28 days for three cycles (n=378) versus goserelin 3.6mg every 28 days for two years (n=393). 
OutcomesOutcomes: local and distant recurrence and overall survival. 
NotesGlobal quality rating: not assigned. 
 
ID GABG IV-B-93 
MethodsMulticentre trial. 
Participants776 pre-menopausal women were randomised. Initially, patients had to be ER- or PR- but the inclusion criteria were extended to include ER+ or PR+ women with 1-9 positive lymph nodes when the ZEBRA trial closed. 60% of the patients had ER- or PR- tumours. 
InterventionsPatients with 0-3 positive lymph nodes received CMF (cyclophosphamide 500mg/m2 iv d1 and 8, methotrexate 40mg/m2 iv d1 and 8, and 5-flourouracil 600mg/m2 iv d1 and 8) every 28 days for three cycles. Patients with 4-9 positive lymph nodes received EC (epirubicin 90mg/m2 iv d1, cyclophosphamide 600mg/m2 iv d1) every 22 days for four cycles followed by CMF for three cycles. Patients were then randomised to goserelin (3.6mg depot sc every 28 days for 2 years) (n=384) versus control (n=392). 
OutcomesOutcomes: local and distant recurrence and overall survival. 
NotesGlobal quality rating: not assigned. 
 
ID GROCTA 02 
MethodsMulticentre trial carried out in 17 centres in Italy. Randomisation was done by contacting a central trials office. Patients were randomised from January 1989 to January 1997. 
Participants244 pre- or peri-menopausal women with operable disease were randomised. Patients were aged 35-55 years with either node-positive or poorly differentiated ER+ tumours. 
InterventionsAll women underwent either mastectomy (n=130) or lumpectomy (n=109) and/or adjuvant radiotherapy (n=9). Patients were randomised to CMF (cyclophosphamide 100mg/m2 orally d1-14, methotrexate 40mg/m2 iv d1 and 8, and 5-fluorouracil 600mg/m2 iv d1 and 8) every 28 days for six cycles (n=120) versus tamoxifen (30mg daily for 5 years) and ovarian suppression (n=124). Ovarian suppression was determined by the local investigator or by patient preference and was by oophorectomy (n=6), ovarian irradiation (n=31) or goserelin (3.6mg depot sc every 28 days for two years) (n=87). 
OutcomesPrimary outcomes: disease-free survival and overall survival. 
NotesAnalyses were performed on an intention to treat basis, including those women who chose a different treatment to that allocated. The main results are presented for all three types of ovarian suppression combined, but the number of relapses and deaths are given separately for goserelin from oophorectomy or ovarian irradiation, and the goserelin results are used in the analyses in this review. Global quality rating: B1. 
 
ID IBCSG VIII 
MethodsInternational, multicentre trial. Randomisation was done by contacting a central trials office. Patients were randomised from March 1990 to October 1999. 
Participants1111 pre- and peri-menopausal women were randomised. The main analyses exclude the 46 patients who had been allocated to no adjuvant treatment when that group was closed in April 1992 (a total of 205 patients had been randomised to the trial as a whole at that time) and two patients (one in the CMF group and one in the CMG + goserelin group) in non-compliant institutions. 720 (68%) patients were ER positive, 315 (30%) were ER negative, and 28 (3%) had unknown ER status. 
InterventionsPatients were randomised to CMF (cyclophosphamide 100mg/m2 po on d1-14, methotrexate 40mg/m2 iv d1 and d8, and 5-flourouracil 600mg/m2 iv d1 and d8) every 28 days for six cycles (n=361) versus goserelin (3.6mg sc every 28 days for two years) (n=346) versus CMF then goserelin (for 18 months) (n=358) versus no adjuvant treatment (n=46). 
OutcomesPrimary outcomes: disease-free survival and overall survival. An evaluation of quality of life in the majority of patients has been reported (Bernhard 2007). 
NotesGlobal quality rating: A. 
 
ID MAM 01 GOCSI 
MethodsMulticentre Italian trial with a randomised 2x2 factorial design. Randomisation was done by contacting a central trials office. Patients were randomised between September 1991 and December 1996. 
Participants466 pre-menopausal women with node-positive disease. 79% of patients had ER+ or unknown tumours. 
InterventionsPatients were randomised to CMF (cyclophosphamide 100mg/m2 on d1-14, methotrexate 40mg/m2 iv d1 and 8, and 5-flourouracil 600mg/m2 iv d1 and 8) every 28 days for six cycles (n=114) versus doxorubicin (75mg/m2) every 3 weeks for four cycles followed by CMF for six cycles (n=119) versus CMF for six cycles followed by goserelin (3.6mg depot sc every 28 days) and tamoxifen (20mg daily) for two years (n=120) versus doxorubicin for four cycles followed by CMF for six cycles followed by goserelin and tamoxifen for two years (n=113). 
OutcomesPrimary outcomes: disease-free survival and overall survival. 
NotesThe trial was closed earlier than planned because of slow accrual. Analyses were performed on an intent to treat basis. The intended comparisons were (1) doxorubicin followed by CMF versus CMF, and (2) chemotherapy followed by goserelin and tamoxifen versus chemotherapy. Global quality rating: A. 
 
ID Pretoria 
MethodsRandomised trial. 
Participants148 premenopusal women with node positive breast cancer were randomised. Two postmenopausal women were randomised. 145 women were included in the disease free survival and overall survival analyses (excluding one who refused therapy and two who were lost to follow-up). 
InterventionsPatients were randomised to CMF (cyclophosphamide 100mg/m2 orally on d1-14, methotrexate 40mg/m2 iv d1 and d8, and 5-flourouracil 600mg/m2 iv d1 and d8) every 28 days for 6 cycles (n=75) or CMF and depo-buserelin (6.6mg implants monthly) (n=72). 
OutcomesPrimary outcomes: disease-free survival and overall survival. 
NotesGlobal quality rating: not assigned. 
 
ID Soreide 2002 
MethodsMulticentre trial carried out in 41 hospitals in Norway. Randomisation was done by contacting a central trials office. Patients were randomised between January 1989 and July 1994. 
Participants320 women under 50 years of age were randomised. Women who were known to be ER negative were excluded. 241 (75%) women were ER positive. 
InterventionsWomen had undergone either mastectomy (n=255) or breast conservation (n=64). 140 women received radiotherapy and 235 received peri-operative chemotherapy in accordance with local practice. Information on surgery was missing for one woman and information on peri-operative chemotherapy was missing for one woman. The peri-operative chemotherapy was vincristin 1mg iv, cyclophosphamide 400mg iv and 5-flourouracil 500mg iv on d0 followed by vincristin 1mg iv, methotrexate 50mg iv and 5-flourouracil 500mg iv on d7. Women were randomised to tamoxifen (20mg daily) for two years (n=161) versus goserelin (3.6mg sc every 28 days) for two years (n=159). 
OutcomesPrimary outcome: recurrence.
Other outcomes: mortality. 
NotesGlobal quality rating: B1. 
 
ID TABLE 
MethodsMulticentre trial carried out in 71 centres in Germany and the Ukraine. Patients were randomised between 1995 and 1999. 
Participants589 pre- or peri-menopausal women with node positive breast cancer, and ER+ or unknown hormone receptor status. Eligibility criteria were amended in March 1998 to include only ER+ women. Interim analysis available for 227 patients. 
InterventionsWomen had mastectomy (n=130) or lumpectomy (n=109). 9 women had adjuvant radiotherapy. Patients were randomised to CMF (cyclophosphamide 100mg/m2 orally d1-14, methotrexate 40mg/m2 iv d1 and d8, and 5-flourouracil 600mg/m2 iv d1 and d8) every 28 days for six cycles (n=117) versus leuprorelin acetate 11.5mg every 3 months for two years (n=110). 
OutcomesPrimary outcome: recurrence free survival. 
NotesGlobal quality rating: A. 
 
ID ZBCSG Trial B 
MethodsMulticentre trial carried out in Japan. Patients were randomised between March 1994 and July 1998. 
Participants209 premenopausal ER+ women were randomised, but two are not included in the published analyses. 20 patients were allocated to the combination of goserelin and tamoxifen before that group was closed in June 1995. 
InterventionsPatients were randomised to tamoxifen (20mg daily) for two years (n=92) versus goserelin (3.6mg sc) every 28 days for two years (n=95) versus tamoxifen and goserelin (n=20). 
OutcomesPrimary outcome: recurrence free survival and overall survival. 
NotesInitial accrual target was 1500 patients among the three treatment groups. This was revised to 1000 patients in two treatment groups in June 1995. Entry to the trial was closed in Jly 1998 because of slow accrual. Global quality rating: not assigned. 
 
ID ZEBRA 
MethodsInternational trial carried out in 102 centres in 15 countries. Randomisation was done by contacting a central trials office. Patients were randomised from October 1990 to December 1996. 
Participants1640 pre- or peri-menopausal women who were under 51 years of age with node-positive, stage II, operable disease were randomised. Data were reported for 1614 patients, having excluded 20 patients allocated to goserelin and 6 patients allocated to CMF for "major protocol violations", most of whom (10 versus 3) were postmenopausal at baseline. 1189 (73.7%) patients were ER positive, 304 (18.8%) were ER negative, and 121 (7.5%) had unknown ER status. 
InterventionsWomen had undergone either mastectomy (n=857, of whom 374 received radiotherapy) or lumpectomy (n=757, of whom 734 received radiotherapy). Patients were randomised to CMF (cyclophosphamide 500mg/m2 iv d1 and d8, or 100mg/m2 orally on d1-14, methotrexate 40mg/m2 iv d1 and 8, and 5-flourouracil 600mg/m2 iv d1 and 8) every 28 days for six cycles (n=817 analysed) versus goserelin (3.6mg depot sc every 28 days) for two years (n=797 analysed). 
OutcomesPrimary outcomes: disease-free survival and overall survival. A quality of life substudy was done in 86 centres, including 514 patients allocated goserelin and 496 patients allocated chemotherapy (de Haes 2003). 
NotesGlobal quality rating: A. 
 
ID ZIPP 
MethodsInternational trial with a randomised 2x2 factorial design. Randomisation was done by contacting a trials office. Patients were randomised between August 1987 and March 1999. 
Participants2710 women who were under 50 or pre-menopausal at randomisation, with operable stage I or II breast cancer. ER status did not need to be known. Initial treatment (surgery, radiotherapy, chemotherapy) was planned prior to randomisation according to local policies. Whether to randomise to or give tamoxifen electively was predefined by local centres. 43% of patients received chemotherapy and 56% were node negative. 
InterventionsPatients were randomised to control (n=1356) or goserelin (3.6mg every 28 days) for two years (n=1354). In addition, 1800 patients were also randomised to tamoxifen (20mg or 40mg daily, orally) for two years (control n=899; tamoxifen n=901), 860 patients were given tamoxifen electively, and an elective decision was made not to give tamoxifen to 50 patients. 
OutcomesPrimary outcome: Recurrence-free survival. Side effects have been reported in detail (Baum 2006). 
NotesInternational collaboration between four trial groups: the British Cancer Research Campaign Breast Cancer Trials Group (1191 patients), the Stockholm Breast Cancer Trials Group (926 patients), the South East Sweden Breast Cancer Group (211 patients) and the Italian GIVIO collaborative group (382 patients). Each of the four groups ran similar trials, with the intention of combining them in the ZIPP meta-analysis. Analyses were performed on an intent to treat basis. Global quality rating: A. 
 


Characteristics of excluded studies [ordered by study ID]

StudyReason for exclusion
Arriagada 2005 Women in the ovarian ablation/suppression group received either ovarian ablation by surgery or irradiation, or ovarian suppression with triptorelin. It was not possible to separate the results for women allocated to this LHRH agonist from those allocated to surgery or irradiation. 

Characteristics of ongoing studies [ordered by study ID]

Trial name or titlePERCHE 
MethodsIBCSG PERCHE 
Participants 
InterventionsPremenopausal women with early breast cancer. 
OutcomesPatients are randomised to chemotherapy and LHRH agonist and tamoxifen or exemestane versus LHRH agonist and tamoxifen or exemestane. 
Starting date 
Contact information 
 
Trial name or titleSOFT 
MethodsIBCSG SOFT 
Participants 
InterventionsPremenopausal women who retain menses after chemotherapy for early breast cancer. 
OutcomesPatients are randomised to tamoxifen versus tamoxifen and ovarian suppression (by triptorelin or ovarian ablation by surgery or radotherapy) versus ovarian suppression (by triptorelin or ovarian ablation by surgery or radotherapy) and exemestane. 
Starting date 
Contact information 
 
Trial name or titleUKCCR 
MethodsUKCCR 
Participants 
InterventionsPremenopausal women with early breast cancer. 
OutcomesPatients are randomised to tamoxifen versus chemotherapy then tamoxifen versus ovarian suppression and tamoxifen. 
Starting date 
Contact information 
 


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

ABCSG 5{Solo datos publicados}
Gnant M, Greil R, Kubista E, et al. The impact of treatment-induced amenorrhea on survival of premenopausal patients with endocrine-responsive breast cancer: 10-year results of ABCSG-05 (CMF vs. goserelin+tamoxifen). Breast Cancer Research and Treatment 2006;100 (suppl 1):S10-1 (abstract 17).

*Jakesz R, Hausmaninger H, Kubista E, et al. Randomised adjuvant trial of tamoxifen and goserelin versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil: evidence for the superiority of treatment with endocrine blockade in pre-menopausal patients with hormone responsive breast cancer - Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group trial 5. Journal of Clinical Oncology 2002;20:4621-7.

ECOG 5188 INT-0101{Solo datos publicados}
Davidson N, O’Neil A, Vukov A, et al. Effect of chemohormonal therapy in pre-menopausal, node (+), receptor (+) breast cancer: an eastern cooperative oncology group phase III Intergroup trial (E5188, INT-0101). Proceedings of the American Society of Clinical Oncology. 2003:5 (abstract 15).

FASG 06{Solo datos publicados}
Roche H, Kerbrat P, Bonneterre J, et al. Complete hormonal blockade versus chemotherapy in pre-menopausal early-stage breast cancer patients (pts) with positive hormone-receptor (HR+) and 1-3 node-positive (N+) tumor: results of the FASG 06 trial. Proceedings of the American Society of Clinical Oncology. 2000:72a (abstract 279).

GABG IV-A-93{Solo datos publicados}
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PERCHE{Solo datos publicados}
Unknown. IBCSG PERCHE. Ongoing study. Starting date of trial not provided. Contact author for more information.

SOFT{Solo datos publicados}
Unknown. IBCSG SOFT. Ongoing study. Starting date of trial not provided. Contact author for more information.

UKCCR{Solo datos publicados}
Unknown. UKCCR. Ongoing study. Starting date of trial not provided. Contact author for more information.


Baum 2006
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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio



GRÁFICOS
Esta revisión no tiene gráficos.


01 LHRH versus Tamoxifen
02 LHRH versus Tamoxifen + LHRH
03 LHRH + Tamoxifen versus Tamoxifen
04 LHRH versus chemotherapy
05 LHRH + Tamoxifen versus chemotherapy
06 LHRH versus chemotherapy then LHRH
07 Chemotherapy versus chemotherapy then LHRH
08 Chemotherapy versus chemotherapy then LHRH + Tamoxifen
09 LHRH versus Ovarian ablation


CARÁTULA
Titulo

Agonistas LHRH como tratamiento adyuvante para el cáncer de mama temprano en mujeres premenopáusicas

Autor(es)

Sharma Rohini, Hamilton Anne, Beith Jane

Contribución de los autores

RS diseñó la revisión y redactó el protocolo. Los otros autores realizaron comentarios sobre el diseño y el contenido del protocolo y la realización de la revisión. RS aprobó la revisión final.

Número de protocolo publicado inicialmente2004/1
Número de revisión publicada inicialmente2008/4
Fecha de la modificación más recienteLa información no está disponible
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente05 agosto 2008
Cambios más recientes Última actualización evaluada: 30 enero 2008 Fecha Evento Descripción 14 mayo 2008 Modificado La revisión se adaptó al nuevo formato.
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Rohini Sharma
Department of Medical Oncology
Hammersmith Hospital Trust
Du Cane Road
London
W12 0HS
UK
Número de la Cochrane LibraryCD004562
Grupo editorialCochrane Breast Cancer Group
Código del grupo editorialHM-BREASTCA


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Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.