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Antagonistas de receptores de oxitocina para la inhibición del trabajo de parto prematuro

Papatsonis D, Flenady V, Cole S, Liley H
Fecha de la modificación más reciente: 25 de mayo de 2005
Fecha de la modificación significativa más reciente: 18 de mayo de 2005

Esta revisión debería citarse como: Papatsonis D, Flenady V, Cole S, Liley H. Antagonistas de receptores de oxitocina para la inhibición del trabajo de parto prematuro (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

El parto prematuro, definido como el parto antes de las 37 semanas completas es la causa más importante de mortalidad y morbilidad perinatal en los países de ingresos altos. Los antagonistas de receptores de oxitocina se propusieron como agentes tocolíticos efectivos para las mujeres en trabajo de parto prematuro para retrasar el parto, con menos efectos secundarios que otros agentes tocolíticos.

Objetivos

Evaluar los efectos sobre los resultados maternos, fetales y neonatales de la tocólisis con antagonistas de receptores de oxitocina para las mujeres en trabajo de parto prematuro en comparación con placebo o ninguna intervención y con otros tocolíticos.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en el Registro de Ensayos del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto (Pregnancy and Childbirth Group's Trials Register) (septiembre 2004), CENTRAL (The Cochrane Library, número 3, 2004), MEDLINE (1965 hasta junio 2004), EMBASE (1988 hasta junio 2004).

Criterios de selección

Ensayos aleatorios de antagonistas de receptores de oxitocina para tocólisis en el tratamiento de las mujeres en trabajo de parto entre las 20 y 36 semanas de gestación.

Recopilación y análisis de datos

Dos autores evaluaron de forma independiente la calidad metodológica y extrajeron los datos de los ensayos. Se solicitó información adicional a los autores de los ensayos.

Resultados principales

Se incluyen seis ensayos (1695 mujeres). En comparación con el placebo, el atosiban no redujo la incidencia de parto prematuro ni mejoró el resultado neonatal. En un ensayo (583 lactantes), el atosiban se asoció con un aumento de la mortalidad infantil a los 12 meses de vida en comparación con placebo (riesgo relativo [RR] 6,15; intervalos de confianza [IC] del 95%: 1,39 a 27,22). Sin embargo, este ensayo asignó al azar un número significativamente mayor de mujeres al atosiban antes de las 26 semanas de gestación. El uso de atosiban resultó en un menor peso al nacer (diferencia de medias ponderada -138,31 g; IC del 95%: -248,76 a -27,86) y en mayores reacciones medicamentosas adversas de las madres (RR 4,02; IC del 95%: 2,05 a 7,85; 2 ensayos, 613 mujeres).

En comparación con los betamiméticos, el atosiban aumentó el número de lactantes nacidos con un peso menor a 1500 g (RR 1,96; IC del 95%: 1,15 a 3,35; 2 ensayos, 575 lactantes). El atosiban se asoció con menos reacciones maternas al fármaco que requirieron interrupción del tratamiento (RR 0,04; IC del 95%: 0,02 a 0,11; número necesario a tratar 6; IC del 95%: 5 a 7; 4 ensayos, 1035 mujeres).

Conclusiones de los autores

Esta revisión no logró demostrar la superioridad del atosiban sobre los betamiméticos o el placebo en cuanto a la eficacia tocolítica o los resultados del lactante. El hallazgo de un aumento de la mortalidad infantil en un ensayo controlado con placebo merece cautela. Una revisión Cochrane reciente sugiere que los antagonistas del calcio (principalmente la nifedipina) se asocian con un mejor resultado neonatal y menos efectos secundarios maternos que los betamiméticos. Sin embargo, una comparación aleatoria de nifedipina con placebo no está disponible. Se necesitan más ensayos controlados aleatorios bien diseñados del tratamiento tocolítico. Dichos ensayos deben incorporar un grupo de placebo.

Esta revisión debería citarse como:
Papatsonis D, Flenady V, Cole S, Liley H Antagonistas de receptores de oxitocina para la inhibición del trabajo de parto prematuro (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

El atosiban, un antagonista de receptores de oxitocina no es mejor que otros fármacos para retrasar o prevenir el parto prematuro pero presenta menos efectos secundarios maternos

Los agentes tocolíticos pueden retrasar el parto prematuro lo suficiente como para mejorar el resultado neonatal, permitir la administración de corticosteroides para lograr que los pulmones del lactante y otros órganos maduren y, si fuera necesario, permitir el traslado de la madre a un hospital que proporcione cuidados intensivos neonatales. Los fármacos tocolíticos denominados antagonistas de receptores de oxitocina inhiben la hormona oxitocina que estimula el trabajo de parto. Esta revisión halló que, aunque el atosiban, antagonista de receptores de oxitocina resultó en menos efectos secundarios maternos que otros fármacos tocolíticos (betamiméticos), no se halló un beneficio en el retraso o prevención del parto prematuro y el atosiban se asoció con una mayor mortalidad infantil en un ensayo controlado con placebo. Se necesitan ensayos bien diseñados adicionales.


ANTECEDENTES

El parto prematuro, definido como el parto antes de las 37 semanas completas es la causa más importante de mortalidad y morbilidad perinatal en los países de ingresos altos (Berkowitz 1993; Lumley 1993). El nacimiento de un neonato prematuro que requiere cuidados intensivos para su supervivencia representa una situación crítica no sólo para el lactante, sino también para los padres (McCain 1993).

Cerca de dos tercios de los partos prematuros resultan de un trabajo de parto prematuro espontáneo o una rotura prematura de membranas, el resto se deben a intervenciones médicas por indicaciones maternas o fetales (Mercer 1996). Se calcula que la incidencia global anual es de 13 millones (Hall 1997). En los países de ingresos altos se calcula que la incidencia de parto prematuro es de un 6% a un 10% de todos los partos (Lumley 2003) y no ha variado en las últimas cuatro décadas a pesar de los programas intensivos de control prenatal dirigidos a los grupos de alto riesgo, el uso generalizado de agentes farmacológicos para inhibir el parto prematuro (tocolíticos) y una serie de intervenciones preventivas y terapéuticas. Es probable que la incidencia del parto prematuro en los países de bajos ingresos sea mucho mayor, pero las estimaciones precisas se ven obstaculizadas por los problemas con la estimación válida de la edad gestacional (Kramer 2003a) y con el registro de los nacimientos (Kramer 2003a; Lumley 2003). Los resultados adversos para los lactantes son mucho más frecuentes en los países de bajos ingresos. Más de nueve millones de muertes neonatales se producen cada año, el 98% de las mismas en los países de bajos ingresos. El parto prematuro es una de las principales causas directas de muerte neonatal en los países en desarrollo (De L Costello 2003).

El parto prematuro representa entre un 75 y 90% de todas las muertes neonatales que no se deben a anomalías congénitas y un 50% de las discapacidades neurológicas infantiles (Hack 1999). El riesgo de resultados adversos asociados con el parto prematuro aumenta con la disminución de la edad gestacional. La mayoría de los resultados adversos graves se presentan en los neonatos nacidos antes de las 34 semanas, éstos constituyen un 33% de todos los partos prematuros y representan el 83% de la mortalidad prematura perinatal total. Los partos antes de las 28 semanas representan un 10% de los partos prematuros y un 57% de la mortalidad prematura perinatal mientras que los partos antes de las 26 semanas representan aproximadamente el 7% de los partos prematuros y el 46% de la mortalidad perinatal (Lumley 1993). El estudio EPICure (Costeloe 2000; Wood 2000) informó resultados para el mismo grupo de alto riesgo de lactantes nacidos antes de las 25 semanas completas de edad gestacional. El porcentaje de neonatos de embarazos únicos que sobrevivieron y fueron dados de alta de la unidad de cuidados intensivos neonatales aumentó de un 23% a las 23 semanas a un 38% a las 24 semanas y un 54% a las 25 semanas. La incidencia de discapacidad para los lactantes nacidos antes de las 25 semanas completas fue del 48%, 23% de los lactantes presentaron discapacidad grave. Se considera que el parto después de las 32 semanas contribuye menos a la mortalidad y morbilidad prematura global (Lemons 2001). Sin embargo, aunque el riesgo de mortalidad y morbilidad es bajo, los lactantes nacidos entre las 32 y 36 semanas representan alrededor del 80% de todos los partos prematuros y debido al gran número de casos contribuyen de forma significativa a la mortalidad perinatal total (Lumley 2003) y la carga para la salud pública del parto prematuro (Kramer 2003b).

Los costos del parto prematuro y su ingreso asociado a la unidad de cuidados intensivos neonatales son elevados e incluyen costos inmediatos y a largo plazo. El costo semanal de aproximadamente 10 000 dólares estadounidenses por lactante significó un costo total anual estimado en los Estados Unidos de más de 5 mil millones de dólares estadounidenses en 1990 (Morrison 1990). El costo promedio para brindar atención a un lactante prematuro desde el ingreso hasta el alta de la unidad de cuidados intensivos neonatales fue de entre 20 000 y 100 000$ por lactante y 140 000 $ para aquellos con un peso menor a los 1000 g. Se calcula que para los lactantes con discapacidad grave los costos de atención a largo plazo son superiores a 100 000 $ y la asistencia permanente de por vida asciende a 450 000 $. (Morrison 1990).

El trabajo de parto prematuro y el parto prematuro son resultados finales de una vía común. Es posible que existan diversos métodos de activación de esta vía, incluido el deterioro de placentación, infección y polihidramnios. Las intervenciones de elevada efectividad para prevenir el trabajo de parto prematuro y el parto prematuro pueden comprenderse mejor a un nivel epidemiológico, celular y molecular de los diferentes factores desencadenantes de la vía final común.

Aunque durante las dos últimas décadas se ha progresado poco en la reducción de la incidencia del trabajo de parto prematuro, la prolongación a corto plazo del embarazo permite la administración de corticosteroides a la madre para promover la maduración de los pulmones y otros órganos fetales (Crowley 1996) y el traslado de la madre antes del parto a un centro que pueda proporcionar cuidados neonatales adecuados especiales o intensivos (Powell 1995). El tratamiento tocolítico a corto plazo se suele utilizar para inhibir el trabajo de parto prematuro y retrasar el parto prematuro. Se ha demostrado que el tratamiento tocolítico de mantenimiento, utilizado para prevenir la recurrencia del trabajo de parto prematuro después de un ciclo inicial de tratamiento exitoso no mejora los resultados perinatales ni prolonga de forma efectiva el embarazo y no es muy utilizado (Sanchez-Ramos 1999). Esta revisión no aborda el papel del tratamiento de mantenimiento en mujeres después de una amenaza de trabajo de parto prematuro.

Se ha utilizado una variedad de agentes tocolíticos para inhibir el trabajo de parto prematuro y retrasar el parto prematuro (temas de revisiones sistemáticas Cochrane), incluidos los donantes de óxido nítrico (trinitrato de glicerilo) (Duckitt 2002), antagonistas del calcio (con más frecuencia nifedipina) (King 2003), Betamiméticos (Anotayanonth 2004), sulfato de magnesio (Crowther 2002), inhibidores de la cicloxigenasa (COX) (King 2005) y antagonistas de receptores de oxitocina.

El sulfato de magnesio como agente tocolítico es ineficaz para retrasar o prevenir el parto prematuro y se asocia con un aumento de la mortalidad del lactante (Crowther 2002). Los agentes tocolíticos que se evaluaron con más detalle son los betamiméticos (ritodrina, salbutamol y terbutalina). Los mismos son efectivos para retrasar el parto hasta 48 horas (Anotayanonth 2004), aunque no se ha mostrado un impacto sobre la mortalidad o morbilidad perinatal (Anotayanonth 2004; Gyetvai 1999; King 1988). Los fármacos betamiméticos pueden causar efectos secundarios desagradables y en ocasiones graves, como taquicardia, hipotensión, temblor, ansiedad y varios trastornos bioquímicos. Se informó que el tratamiento betamimético ha causado muerte materna por edema pulmonar (Keirse 1989). Por lo tanto se necesita un agente tocolítico efectivo con menos efectos secundarios maternos que los agentes betamiméticos y un perfil de seguridad adecuado para el feto y que prolongue el embarazo lo suficiente para permitir una reducción importante de la morbilidad y la mortalidad perinatal. En una revisión Cochrane reciente, se sugirió que los antagonistas del calcio son seguros y ligeramente más efectivos en comparación con los betamiméticos, con una menor incidencia de efectos secundarios adversos maternos y una menor morbilidad neonatal (King 2003).

Los inhibidores de la cicloxigenasa (COX) como agente tocolítico son fáciles de administrar (por vía oral o rectal) y presentan menos efectos secundarios maternos que los betamiméticos. Algunos estudios observacionales plantearon inquietudes acerca de un aumento de los efectos adversos fetales / neonatales incluido el oligohidramnios, insuficiencia renal y cierre prematuro del conducto arterioso, conducto arterioso persistente neonatal, enterocolitis necrotizante y hemorragia intraventricular, pero una revisión Cochrane reciente concluyó que no hay suficiente información para fundamentar o refutar estos hallazgos (King 2005).

A diferencia de otros agentes tocolíticos, los antagonistas de receptores de oxitocina se han desarrollado específicamente como tocolíticos. Los antagonistas de receptores de oxitocina bloquean los receptores de oxitocina en el miometrio, previenen un aumento del calcio intracelular y de esta manera relajan el miometrio (Melin 1994). El atosiban es un antagonista de receptores de oxitocina específicamente desarrollado para el tratamiento del trabajo de parto prematuro (Melin 1994). Los primeros informes del uso del atosiban como agente tocolítico, en estudios in vitro y en animales fueron alentadores y los estudios preliminares en mujeres embarazadas y personas no embarazadas sugirieron una incidencia muy baja de efectos secundarios maternos (Goodwin 1996a; Goodwin 1998). Los potenciales efectos secundarios maternos son relativamente moderados: reacción adversa a la inyección, náuseas, vómitos, cefalea, dolor torácico e hipotensión (Moutquin 2000).

Una revisión reciente sugirió que los antagonistas de receptores de oxitocina podrían ser efectivos y seguros en el trabajo de parto prematuro (Coomarasamy 2002). Esta revisión sistemática estudia el papel de los antagonistas de receptores de oxitocina en el tratamiento de las mujeres en trabajo de parto prematuro para ayudar a los médicos y las mujeres en la toma de decisiones informada.


OBJETIVOS

Objetivos primarios de la revisión
(1) Evaluar los efectos sobre los resultados maternos, fetales y neonatales de cualquier antagonista de receptores de oxitocina administrado como agente tocolítico a mujeres en trabajo de parto prematuro, en comparación con placebo o ninguna intervención.
(2) Evaluar los efectos sobre los resultados maternos, fetales y neonatales de cualquier antagonista de receptores de oxitocina administrado como agente tocolítico a mujeres en trabajo de parto prematuro, en comparación con cualquier otro agente tocolítico.

Objetivo secundario
Un objetivo secundario de la revisión es determinar si los efectos de los antagonistas de receptores de oxitocina, en comparación con ningún tocolítico u otro agente tocolítico, se ven influenciados por diferentes características de la población y duración del tratamiento tocolítico de la siguiente forma:
(i) mujeres asignadas al azar antes de las 28 semanas de gestación versus aquellas asignadas al azar a las 28 semanas o más;
(ii) mujeres con rotura de membranas en el momento de la asignación al azar versus mujeres con membranas intactas;
(iii) mujeres con un embarazo de feto único versus mujeres con embarazo múltiple;
(iv) mujeres que recibieron tratamiento de mantenimiento* versus mujeres que no lo recibieron
(*el uso de agentes tocolíticos continuos después de la supresión exitosa de una amenaza de trabajo de parto prematuro).


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Todos los ensayos aleatorios publicados y no publicados, en los que se utilizaron antagonistas de receptores de oxitocina para la tocólisis en el tratamiento de mujeres en trabajo de parto prematuro. Se excluyeron los ensayos que emplearon métodos cuasialeatorios de asignación al tratamiento.

Tipos de participantes

Mujeres que se consideran en trabajo de parto prematuro (es decir, entre 20 y 36 semanas) y con indicación para tocólisis.

A los efectos de la revisión, el trabajo de parto prematuro se definió como la presencia de contracciones uterinas regulares (con rotura de membranas o membranas intactas) con o sin dilatación cervical.

Tipos de intervención

Antagonistas de receptores de oxitocina administrados como un tocolítico por cualquier vía, en comparación con placebo, ningún tratamiento o tratamiento tocolítico alternativo.

Tipos de medidas de resultado

Medidas de resultado clínicos predefinidas relacionadas con la prolongación del embarazo, la morbilidad y mortalidad del lactante y los efectos secundarios maternos.

Medida de resultado primaria
Resultado neonatal grave a corto y a largo plazo determinado por la presencia de cualquiera de los siguientes: muerte o enfermedad pulmonar crónica (necesidad de oxigenoterapia suplementaria a las 36 semanas de edad postmenstrual); hemorragia intraventricular grado tres o cuatro, o leucomalacia periventricular; discapacidad neurosensitiva grave a los dos años de vida definida por una o más de las siguientes características: deterioro visual profundo o grave, sordera neurosensitiva con necesidad de audífonos, parálisis cerebral moderada o grave o retraso del desarrollo / deterioro intelectual (definido como coeficiente de desarrollo o coeficiente de inteligencia más de dos desviaciones estándar por debajo del promedio).

Medidas de resultado secundarias
Las mismas incluyen otras medidas de efectividad, complicaciones y uso de servicios sanitarios.

Maternos
Resultados maternos graves (definido como muerte, paro cardíaco, paro respiratorio, ingreso a la unidad de cuidados intensivos).
Reacción adversa al fármaco
Interrupción del tratamiento debido a efectos secundarios maternos
Nacimiento por cesárea
Hemorragia previa al parto
Hemorragia postparto
Duración de la estancia hospitalaria
Satisfacción con el tratamiento
Calidad de vida a los 12 a 24 meses después del nacimiento (medida por instrumentos validados)

Lactante / niño
Parto antes de las 28 semanas completas (28 + 0 días; 196 días)
Parto antes de las 34 semanas completas (34 + 0 días; 238 días)
Parto antes de las 37 semanas completas (37 + 0 días; 259 días)
Prematuro nacido con tratamiento completo de esteroides prenatales finalizado al menos 12 horas antes del parto
Parto a menos de 48 horas después del ingreso al ensayo
Prolongación del embarazo (intervalo entre la asignación al azar y el parto)
Edad gestacional al nacimiento
Peso al nacer
Puntuación de Apgar menor a siete a los cinco minutos
Síndrome de distrés respiratorio
Utilización de ventilación mecánica
Duración de la ventilación mecánica
Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido
Hemorragia intraventricular
Hemorragia intraventricular - grado tres o cuatro
Leucomalacia periventricular
Enfermedad pulmonar crónica
Enterocolitis necrotizante
Retinopatía del prematuro
Ictericia neonatal
Sepsis neonatal
Muerte fetal
Muerte neonatal
Mortalidad perinatal
Muerte del lactante

Uso de servicios sanitarios
Ingreso a la unidad de cuidados intensivos neonatales
Duración neonatal de la estancia hospitalaria


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Pregnancy and Childbirth Group

Se hicieron búsquedas en el Registro de ensayos del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto (Cochrane Pregnancy and Childbirth Group) mediante el contacto con el Coordinador de Búsqueda de Ensayos (septiembre 2004).

El Coordinador de Búsqueda de Ensayos mantiene el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto, que contiene ensayos identificados mediante:
1. búsquedas trimestrales en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL);
2. búsquedas mensuales en MEDLINE;
3. búsquedas manuales en 30 revistas y en los resúmenes de los principales congresos;
4. búsqueda semanal de información actualizada en 37 revistas adicionales.

A los ensayos identificados a través de las actividades de búsqueda descritas más arriba, se les asigna un código (o códigos), dependiendo del tema. Los códigos están relacionados con los temas de la revisión. El Coordinador de Búsqueda de Ensayos busca el registro para cada revisión con el uso de estos códigos en lugar de palabras clave.

Además, se realizaron búsquedas en las siguientes bases de datos electrónicas: CENTRAL (número 3, 2004) y MEDLINE (1966 hasta junio 2004) utilizando los términos MeSH: oxytocin receptors; y EMBASE (1988 hasta junio 2004) utilizando las palabras clave: oxytocin antagonists, oxytocin receptors, y atosiban. Se utilizaron los términos de texto: atosiban, oxytocin antagonists, oxytocin receptor antagonists, oxytocin inhibitors, oxytocin receptor blockades y antocin conjuntamente con los términos anteriores para cada base de datos.

Se buscaron ensayos en curso y no publicados mediante contacto con expertos en el tema.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Se usaron los métodos estándar de la Colaboración Cochrane, como se describen en el Manual Cochrane del Revisor (Cochrane Reviewers' Handbook) (Alderson 2004a). Dos autores de la revisión (Vicki Flenady, Dimitri Papatsonis) consideraron los ensayos para la inclusión, evaluaron la calidad metodológica y extrajeron los datos independientemente. Las diferencias de interpretación se resolvieron mediante discusión. Cuando fue necesario, se contactó con los investigadores de los ensayos identificados para obtener datos o información adicional. Se estableció contacto con los autores de siete ensayos para obtener datos de resultados adicionales (Al-Omari 2004; Anonymous 2004; European 2001; French/Austr. 2001; Goodwin 1994; Renzo 2003; Romero 2000), y en el momento de esta revisión se obtuvieron datos adicionales de dos ensayos (European 2001; Goodwin 1994). Cuando hubo consenso acerca de los datos adicionales obtenidos a partir de los autores originales, los mismos se incluyeron en el análisis; cuando no hubo consenso entre los autores de la revisión o los datos estaban incompletos, nuevamente se solicitó a los autores originales que proporcionen datos o comentarios adicionales.

Evaluación de la calidad
La evaluación de la calidad se realizó de acuerdo con los métodos descritos en la sección seis del Manual Cochrane del Revisor (Alderson 2004b). Al evaluar la calidad de los ensayos se consideraron cuatro fuentes principales de sesgo potencial y métodos de anulación de estos sesgos: (1) sesgo de selección - cegamiento de la asignación al azar; (2) sesgo de realización - cegamiento de la intervención; (3) sesgo de deserción - seguimiento completo; (4) sesgo de detección - cegamiento de la evaluación de resultados. Se asignó una calificación de calidad a cada ensayo para el criterio de cegamiento de la asignación al azar de la siguiente manera: (A) = adecuado, (B) = incierto, (C) = inadecuado o (D) = no utilizado. Se asignó una calificación de la calidad de (A) sí, (B) indefinido o (C) no, a los otros componentes de calidad (cegamiento de la intervención, compleción del seguimiento y cegamiento de la evaluación de resultados). Los ensayos de alta calidad se definieron como aquellos que recibieron una calificación de A para el cegamiento de la asignación al azar (servicio central computarizado de asignación al azar o sobres opacos sellados) y para el cegamiento de la intervención (uso de un placebo). La calificación de la evaluación de la calidad incluida en la tabla Características de los estudios incluidos se refiere al cegamiento de la asignación al azar en los estudios.

Obtención y análisis de los datos
El manejo y análisis de los datos se realizó mediante el software Review Manager (RevMan 2003) (el método de extracción de datos se describe más arriba). Para los ensayos individuales, cuando fue posible, se informaron las diferencias de medias (y los intervalos de confianza del 95%) para las variables continuas. Para las variables continuas, cuando fue posible, se informaron las diferencias de medias (y los intervalos de confianza del 95%) para los ensayos individuales. Para los resultados categóricos, se informó el riesgo relativo y la diferencia de riesgo (y los intervalos de confianza del 95%).

Un ensayo (Goodwin 1996a) asignó al azar a mujeres a uno de cinco grupos: cuatro grupos de atosiban de diferentes regímenes de dosis y un grupo de ritodrina. Para el metanálisis se combinaron los cuatro grupos de tratamiento con atosiban.

Cuando faltaba más del 20% de los resultados para las participantes, los datos no se incluyeron en la revisión. Esto se aplicó al único ensayo que informó resultados del lactante a largo plazo (Romero 2000), donde los datos sobre el resultado del neurodesarrollo al año y a los dos años fueron excluidos debido a una pérdida del 35% y 45% durante el seguimiento respectivamente. Sin embargo, los datos sobre la muerte del lactante (a los 12 meses de vida) informados en este ensayo se incluyeron en la revisión, ya que el seguimiento pareció estar completo.

El metanálisis se realizó mediante el modelo de efectos fijos. La heterogeneidad se evaluó mediante la inspección visual de las tablas de resultados y mediante dos estadísticas de heterogeneidad (prueba H e I²) (Higgins 2002).

El modelo de efectos fijos permitió observar heterogeneidad estadística para tres resultados no estadísticamente significativos en la comparación de atosiban versus betamiméticos. Los mismos fueron peso al nacer, síndrome de dificultad respiratoria e ingreso a la unidad de cuidados intensivos neonatales. El uso de un modelo de efectos aleatorios para estos resultados no alteró la interpretación de los resultados. La inspección visual de los gráficos y los análisis de sensibilidad permitieron identificar un ensayo (Moutquin 2000) como un valor atípico para todos estos resultados. Una explicación posible podría ser, como los autores mismos del ensayo declararon, que un número mayor de mujeres con embarazo múltiple se asignó al azar al grupo del atosiban. Aunque no hubo diferencias en la edad gestacional promedio al ingreso del ensayo o la edad gestacional promedio en el momento del parto entre los dos grupos en este ensayo o en comparación con los otros ensayos, la gestación múltiple podría haber afectado de forma independiente estos resultados. No está claro por qué hubo un desequilibrio en la asignación al azar para las gestaciones múltiples en este estudio.

Debido a que no hubo datos suficientes, no se realizaron análisis de subgrupos programados según las características de la población, los regímenes tocolíticos que incluyen el uso de tratamiento de mantenimiento y el antagonista de receptores de oxitocina en comparación con los antagonistas del calcio.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se identificaron 23 publicaciones de ensayos como potencialmente elegibles para la inclusión en esta revisión. Se excluyeron tres ensayos con cuatro informes (una publicación duplicada) (Gagnon 1998; Valenzuela 1997; Valenzuela 2000). Dos ensayos se excluyeron porque sólo abordaron el tratamiento tocolítico de mantenimiento (Gagnon 1998; Valenzuela 2000), y el tercer ensayo se excluyó porque el objetivo del ensayo fue medir los niveles de estradiol antes y después del tratamiento con atosiban y no la efectividad tocolítica (Valenzuela 1997). Tres ensayos se hallan en espera de clasificación. Falta aporte de información de los autores (Al-Omari 2004; Anonymous 2004; Renzo 2003). Por lo tanto, esta revisión incluye seis ensayos (con un total de 16 publicaciones) que estudian los efectos de los antagonistas de receptores de oxitocina para la tocólisis en el trabajo de parto prematuro. Los seis ensayos utilizaron el atosiban, un antagonista de receptores de oxitocina.

Estudios incluidos
Un total de 1695 mujeres participaron en los seis ensayos incluidos que compararon antagonistas de oxitocina con placebo o agentes betamiméticos para el trabajo de parto prematuro (European 2001; French/Austr. 2001; Goodwin 1994; Goodwin 1996a; Moutquin 2000; Romero 2000). Hubo dos estudios con 651 mujeres que compararon antagonistas de oxitocina con placebo (Goodwin 1994; Romero 2000). Hubo cuatro estudios, con 1044 mujeres, que compararon el antagonista de oxitocina con los agentes betamiméticos (European 2001; French/Austr. 2001; Goodwin 1996a; Moutquin 2000). Los datos del seguimiento a largo plazo de un ensayo (Romero 2000) se informaron en otra publicación (Goodwin 1998a).

Participantes
Hubo una homogeneidad razonable entre las participantes incluidas en estos ensayos. En los ensayos controlados con placebo la edad gestacional mínima en el momento de la inclusión fue de 20 semanas, y la máxima varió de 33 a 35 semanas. En los ensayos que compararon atosiban con agentes betamiméticos, la edad gestacional mínima al ingreso al estudio varió de 20 a 23 semanas y la máxima de 33 a 35 semanas. La presencia de rotura de membranas fue un criterio de exclusión en todos los ensayos. La exclusión de las mujeres con rotura de membranas refleja la incertidumbre clínica acerca del papel de los agentes tocolíticos en esta situación porque es más probable que se produzca infección y el retraso en el parto puede dañar a la madre y al lactante. En todos los estudios se informaron las contraindicaciones maternas y fetales habituales de la tocólisis, es decir, preeclampsia e hipertensión gestacional. Los criterios de exclusión también incluyeron el uso de agentes antiinflamatorios no esteroides 12 horas antes de la asignación al azar en tres estudios (European 2001; French/Austr. 2001; Moutquin 2000), y tratamiento tocolítico previo dentro de las 72 horas en un estudio (Goodwin 1996a). En tres estudios se excluyeron gestaciones múltiples de mayor orden (trillizos o más) (European 2001; French/Austr. 2001; Moutquin 2000) y en un estudio se excluyeron todos los embarazos múltiples (Goodwin 1996a).

Tocólisis
Dos ensayos compararon atosiban con placebo (Goodwin 1994; Romero 2000) y cuatro ensayos compararon atosiban con betamiméticos (salbutamol, terbutalina, ritodrina) (European 2001; French/Austr. 2001; Goodwin 1996a; Moutquin 2000). En un ensayo controlado con placebo (Romero 2000), el tratamiento tocolítico inicial con atosiban se inició con un bolo de 6,75 mg por vía intravenosa (i.v.) seguido de una infusión de 100 a 300 µg/min con una duración máxima de 48 horas. El otro ensayo controlado con placebo (Goodwin 1994) administró una infusión i.v. de 300 µg/min de atosiban durante dos horas.

Ambos ensayos controlados con placebo incluyeron tocólisis de rescate como parte del protocolo del estudio. En el ensayo Goodwin (Goodwin 1994) el objetivo primario fue determinar el efecto del atosiban sobre la actividad uterina durante una infusión limitada a dos horas. En el grupo de atosiban el 19,6% de las participantes requirió un agente tocolítico de rescate adicional versus el 32% en el grupo placebo. En este ensayo, (Goodwin 1994) no se implementó el tratamiento de mantenimiento después de la infusión de dos horas. En el ensayo Goodwin (Goodwin 1994), de las 120 mujeres reclutadas, veintinueve (11 con atosiban y 18 con placebo) requirieron tocólisis adicional con sulfato de magnesio (n = 23) o terbutalina subcutánea (n = 6). Sin embargo, no se describen las dosis o la duración de esta tocólisis adicional. En el estudio Romero (Romero 2000) el tratamiento de rescate se administró en un 42% del grupo de atosiban y en un 51% del grupo placebo. Las participantes recibieron tratamiento tocolítico de rescate con un tocolítico alternativo de elección del investigador después de la interrupción del fármaco de estudio. La tocólisis de rescate se consideraba en este estudio cuando el trabajo de parto prematuro había progresado después de al menos una hora de observación y si se presentaba alguna de las siguientes situaciones: (1) borramiento cervical de = 75% (= 0,5 cm) sin disminución en la frecuencia o intensidad de las contracciones y cambio cervical continuo (al menos un cambio de 1 cm en la dilatación o borramiento del cuello); o (2) dilatación cervical de = 4 cm con un aumento de 1 cm desde el último examen cervical. El tratamiento de mantenimiento se inició con atosiban o placebo en las mujeres que lograron inactividad uterina con una infusión subcutánea de 0,004 ml (30 µg/min para el atosiban) y se interrumpió al final de la semana 36 de gestación, durante el parto o si la evolución del trabajo de parto requirió un agente tocolítico alternativo.

En los ensayos controlados de betamiméticos (European 2001; French/Austr. 2001; Goodwin 1996a; Moutquin 2000) se administró un bolo inicial de atosiban i.v. de 0,6 a 6,75 mg, seguido de una infusión continua de 30 a 300 µg/min durante un máximo de 12 a 48 horas. Un ensayo (Goodwin 1996a) asignó al azar a mujeres a uno de cinco grupos: cuatro grupos de atosiban de diferentes regímenes de dosis y un grupo de ritodrina. El tratamiento con betamiméticos en todos estos estudios fue administrado por vía intravenosa durante un máximo de 48 horas. Esta comparación informó el tratamiento tocolítico de rescate como parte del protocolo para todos los ensayos. En el ensayo europeo (European 2001) la administración de un agente tocolítico alternativo dependía de la eficacia y tolerabilidad del fármaco de estudio y podía administrarse cuando había recurrencia o evolución del trabajo de parto prematuro. En el ensayo francés / australiano (French/Austr. 2001) si el trabajo de parto evolucionaba o las mujeres experimentaban intolerancia a los efectos adversos a partir de la administración del fármaco de estudio podía administrarse un agente tocolítico alternativo. Hubo un 58% de mujeres (n = 69) en el grupo de atosiban versus un 63,1% (n = 77) en el grupo de salbutamol que requirieron un agente tocolítico alternativo. El ensayo Goodwin (Goodwin 1996a) incluyó el uso de un agente tocolítico alternativo cuando: (1) el cuello uterino se dilató 1 cm o más durante el tratamiento, (2) la contracción uterina se mantuvo en la misma tasa o mayor, o (3) a criterio del investigador. En el ensayo Moutquin (Moutquin 2000) podía administrarse un agente tocolítico alternativo después de interrumpir el tratamiento de estudio si el trabajo de parto evolucionaba o si alguna de las mujeres presentaba un evento adverso intolerable. El tratamiento de mantenimiento se usó en al menos un ensayo en esta comparación (Goodwin 1996a); sin embargo, no se proporcionaron detalles del régimen. Un ensayo informó que el tratamiento de mantenimiento no formaba parte del protocolo del estudio (French/Austr. 2001). No se sabe si se utilizó el tratamiento de mantenimiento en los dos ensayos restantes.

Para detalles adicionales, ver tabla "Características de los estudios incluidos".

Medidas de resultado
Todos los ensayos incluidos informaron resultados clínicos importantes de síndrome de dificultad respiratoria y reacción materna adversa al fármaco. El resultado de parto dentro de las 48 horas de iniciado el tratamiento se informó en cinco de los seis estudios incluidos y la mortalidad perinatal en cuatro ensayos. Otros resultados importantes se informaron de manera inconsistente incluido el parto prematuro, que se informó sólo en dos ensayos y también la morbilidad neonatal importante que no se informó adecuadamente en los ensayos. Los resultados a largo plazo hasta los dos años de vida se informaron para los lactantes reclutados en un ensayo controlado con placebo (Romero 2000). En este seguimiento, se evaluaron los siguientes resultados: (1) enfermedad, accidentes y anomalías físicas; (2) mediciones del peso, talla y perímetro cefálico del lactante; (3) exámenes neurológicos; (4) evaluación del desarrollo motor y mental de Bayley II y (5) mortalidad infantil. Aunque en el informe se mencionó que todos los lactantes recibieron seguimiento y se informó la muerte del lactante hasta 12 meses, sólo el 55% de los lactantes que se incluyeron originalmente en el estudio fueron evaluados según el Bayley II Mental and Motor Development Index (Promedio ± DE) y el examen neurológico a los dos años.

En el ensayo Romero (Romero 2000) los datos de los resultados de los partos dentro de las 48 horas y los 7 días se informaron sólo para las mujeres que no recibieron tocolíticos alternativos y por lo tanto estos datos no se incluyeron en la revisión.

Para detalles adicionales, ver tabla "Características de los estudios incluidos".


CALIDAD METODOLÓGICA

Atosiban versus placebo
Los dos ensayos multicéntricos controlados con placebo incluidos en esta comparación (Goodwin 1994; Romero 2000) se consideran de alta calidad según los criterios de la revisión. Ambos ensayos emplearon un método cegado de asignación al azar según un esquema de asignación generado por un ordenador mediante sobres prenumerados con la asignación al grupo de estudio que se proporcionaron al farmacéutico en cada centro para uso en un orden secuencial. El esquema de asignación al azar se desarrolló con el uso de bloques permutados. El ensayo Romero usó bloques de seis estratificado según el centro pero no la edad gestacional, mientras que el ensayo Goodwin utilizó bloques permutados de cuatro (no se informó la estratificación). En ambos ensayos, la pérdida durante el seguimiento fue mínima (menos del 10%) para los resultados hasta el momento del alta hospitalaria, sin embargo, debido a datos faltantes, los denominadores difieren para algunos resultados. Un ensayo (Romero 2000), informó resultados del lactante hasta los dos años de vida; sin embargo, debido a la alta tasa de pérdidas durante el seguimiento estos datos no se incluyeron en el metanálisis.

Aunque el ensayo Romero (Romero 2000) cumplió con los criterios de la revisión para un ensayo de alta calidad existen algunas inquietudes metodológicas. En primer lugar, como se mencionó anteriormente, el ensayo informó resultados para los lactantes de hasta 24 meses de vida; sin embargo, debido a la alta tasa de pérdidas durante el seguimiento del 45%, estos datos de resultado no se incluyeron en la revisión. El ensayo también informó el resultado de muerte del lactante hasta 12 meses de vida y, como el seguimiento parecía completo, estos datos se incluyeron. En segundo lugar, hubo un desequilibrio en la asignación al azar de las mujeres con menos de 26 semanas de gestación al ingresar al estudio entre los grupos de atosiban y placebo (24 de 246 [10%] versus 13 de 255 [5%] respectivamente) con un número menor de mujeres en el grupo de atosiban después de las 32 semanas de gestación en comparación con placebo (96 de 246 versus 116 de 255). El aumento de la mortalidad fetal/neonatal mostrado para los lactantes en el grupo de atosiban puede explicarse por este desequilibrio. Debido a que el método de la asignación al azar se realizó con cegamiento, el riesgo de sesgo introducido en el momento de la asignación al azar se considera bajo. Es posible que este desequilibrio sólo sea una casualidad, ya que la asignación al azar no se estratificó según la edad gestacional.

En ambos ensayos la tocólisis de rescate se incluyó en el protocolo. El alto nivel de tocólisis de rescate utilizado en ambos grupos de los dos ensayos puede haber introducido un factor de confusión en la estimación de los efectos reales del atosiban en comparación con placebo (ver Descripción de los estudios para mayor información).

Atosiban versus betamiméticos
Tres de los cuatro ensayos en esta comparación se consideraron de alta calidad (European 2001; French/Austr. 2001; Moutquin 2000). Un ensayo (Goodwin 1996a) no se consideró de alta calidad debido a que no se realizó el cegamiento de la intervención. En el ensayo Goodwin (Goodwin 1996a) hubo cinco grupos de tratamiento: cuatro tratamientos diferentes con atosiban intravenoso que fueron cegados a la dosis de atosiban y un grupo de ritodrina que no se cegó.

Todos los ensayos emplearon un método cegado de asignación al azar según la tabla de números aleatorios generada por un ordenador estratificada según el centro en un solo ensayo (Goodwin 1996a) y según el centro y la edad gestacional en los tres ensayos restantes (European 2001; French/Austr. 2001; Moutquin 2000). En dos estudios, la asignación al azar se realizó con cajas previamente asignadas al azar etiquetadas con el código del país y el número de caso (European 2001; French/Austr. 2001). Un estudio informó que utilizó sobres opacos sellados (Goodwin 1996a). Un estudio utilizó asignación al azar en bloques generada por ordenador (Moutquin 2000). Las pérdidas durante el seguimiento fueron mínimas en todos los ensayos incluidos (menos del 10%).

Para detalles adicionales, ver tabla "Características de los estudios incluidos".


RESULTADOS

Esta revisión incluyó seis ensayos con un total de 1695 mujeres. Hubo dos ensayos con 651 mujeres en los que el atosiban se comparó con placebo (Goodwin 1994; Romero 2000) y cuatro ensayos con 1044 mujeres en los que el atosiban se comparó con betamiméticos (European 2001; French/Austr. 2001; Goodwin 1996a; Moutquin 2000).

Atosiban comparado con placebo
En comparación con el placebo, el atosiban resultó en un peso al nacer inferior (diferencia de medias ponderada - 138,31 g, intervalo de confianza del 95% [IC]: -248,76 a -27,86; dos ensayos, 692 lactantes); un aumento de la mortalidad infantil a los 12 meses de vida (riesgo relativo [RR] 6,15; IC del 95%: 1,39 a 27,22; un ensayo, 583 lactantes); y un aumento de la reacción materna adversa al fármaco (RR 4,02; IC del 95%: 2,05 a 7,85; dos ensayos, 613 mujeres). Como se mencionó en Calidad metodológica, es probable que algunas de estas diferencias puedan atribuirse a un desequilibrio en la asignación al azar que resultó en un número mayor de mujeres antes de las 26 semanas de gestación y un número menor de mujeres después de las 32 semanas asignadas al grupo de atosiban. Las mujeres del grupo de atosiban exhibieron un número mayor de partos prematuros antes de las 37 semanas (58% versus 51%), y antes de las 28 semanas (27% versus 12%) pero este aumento no fue estadísticamente significativo. No se detectaron otras diferencias en los otros resultados neonatales o maternos informados.

Los datos de seguimiento a largo plazo de los lactantes de un ensayo (Romero 2000) se informaron como un resumen en una presentación de póster (Goodwin 1998a). Los resultados demostraron que, en comparación con el placebo, los lactantes de las madres que recibieron atosiban presentaron resultados similares a los 6, 12 y 24 meses según el índice Bayley II Mental Development Index (DE). Los resultados informados de las evaluaciones a los 12 y 24 meses son los siguientes: Promedio (DE) según el índice Bayley II Mental Development Index para atosiban y placebo respectivamente: a los 12 meses 95 (15) versus 97 (14), y a los 24 meses 84 (19) versus 89 (18); Motor Development Index (Índice de desarrollo motor): 12 meses; 94 (18) versus 95 (16), y a los 24 meses 93 (17) versus 94 (16). Sin embargo, el número de lactantes que se perdieron durante el seguimiento para la evaluación del neurodesarrollo aumentó con el transcurso del tiempo de un 35% a los 12 meses a un 45% a los 24 meses. Debido a la alta tasa de pérdidas durante el seguimiento, estos resultados deben interpretarse con cuidado. No se proporcionó una explicación clara para las pérdidas. Para el grupo de atosiban también se informaron dos muertes después del alta hospitalaria dentro de los 12 meses de vida (una por asfixia a los cinco meses y una se atribuyó al síndrome de muerte súbita a los ocho meses).

Atosiban comparado con betamiméticos
Un número mayor de lactantes expuestos al atosiban presentaron pesos al nacer menores a los 1500 g que los lactantes expuestos a betamiméticos (RR 1,96; IC del 95%: 1,15 a 3,35; 2 ensayos 575 lactantes). Sin embargo, ni la mortalidad neonatal ni las medidas de morbilidad neonatal difirieron. El atosiban se asoció con una reducción significativa de las reacciones maternas al fármaco que requirieron interrupción del tratamiento (RR 0,04; IC del 95%: 0,02 a 0,11; 4 ensayos y 1034 mujeres). Este resultado produce un número necesario a tratar de 6; IC del 95%: 5 a 7. En otras palabras, en promedio, se prevendrá una reacción adversa adicional que requiere interrupción del tratamiento por cada seis mujeres que reciben atosiban en lugar de betamiméticos. No se demostraron otras diferencias para los resultados maternos, fetales o neonatales informados.

Los análisis de subgrupos programados no se realizaron debido a la escasez de datos.


DISCUSIÓN

En esta revisión se demostró que el atosiban presenta una eficacia tocolítica similar a los betamiméticos y al placebo. El resultado perinatal para el atosiban en comparación con placebo fue similar excepto por el peso al nacer promedio y los efectos secundarios maternos que requirieron interrupción del tratamiento que favorecieron el placebo. En comparación con el placebo, los datos de un ensayo (Romero 2000) mostraron una mayor mortalidad neonatal. Este aumento alcanzó significación estadística cuando se consideraron las muertes a los 12 meses. Los datos neurológicos de seguimiento de este ensayo no mostraron diferencias entre el grupo de atosiban y el grupo placebo a los seis meses, un año y dos años de vida. Sin embargo, este resultado debe interpretarse con cautela debido al posible sesgo ocasionado por la elevada tasa de pérdidas durante el seguimiento.

La explicación más probable para el aumento del resultado adverso del lactante en el grupo de atosiban podría ser el desequilibrio en la asignación de las mujeres con amenaza de trabajo de parto prematuro en una etapa muy temprana de la gestación (menos de 26 semanas) con un número significativamente mayor de mujeres en este subgrupo asignadas al grupo de atosiban. Otra explicación, sugerida por la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU. es que podría haber un bloqueo de receptores de vasopresina en el feto por el atosiban que podría generar cambios en el volumen de líquido amniótico materno, con las consecuentes alteraciones del desarrollo renal del feto y las alteraciones secundarias en el desarrollo pulmonar (FDAa 1998). Un aumento similar de los eventos adversos entre los lactantes expuestos al atosiban se informó a la FDA correspondiente a un ensayo de tratamiento de mantenimiento (Valenzuela 2000) que comparaba placebo y atosiban (FDAb 1998).

Existe la posibilidad de que el tratamiento de rescate haya introducido un factor de confusión en la estimación de los efectos reales del atosiban en comparación con el placebo. En el ensayo Romero y cols. (Romero 2000), la tocólisis de rescate se proporcionó en un 43% del grupo de atosiban y en un 51% del grupo placebo. En el otro ensayo controlado con placebo (Goodwin 1994), la tocólisis de rescate se usó en un 20% y un 32% de las participantes en los grupos de atosiban y placebo respectivamente después de una infusión corta del fármaco de estudio (dos horas).

En comparación con los betamiméticos, el atosiban no previno resultados perinatales importantes como el parto antes de las 48 horas de iniciado el tratamiento, el síndrome de dificultad respiratoria y el ingreso a la unidad de cuidados intensivos neonatales. Sin embargo, el atosiban causó menos reacciones adversas maternas al fármaco que requirieron interrupción del tratamiento que los betamiméticos.

La falta de eficacia tocolítica del atosiban en estos ensayos puede relacionarse con su mecanismo de acción (FDAa 1998). Interactúa con receptores oxitócicos en las células miometriales, cuya densidad depende de la gestación. Es posible que el atosiban sea más efectivo para las mujeres en trabajo de parto prematuro a gestaciones mayores.

En una revisión Cochrane reciente, se mostró que los antagonistas del calcio son superiores a los betamiméticos en cuanto la eficacia tocolítica y la morbilidad neonatal (King 2003). Hasta la fecha, no se realizaron ensayos que comparen atosiban con antagonistas del calcio. Coomarasamy et al (Coomarasamy 2003) informó una comparación indirecta de ensayos aleatorios sobre el atosiban y la nifedipina y concluyó que la nifedipina fue más efectiva que el atosiban y disminuyó la incidencia del síndrome de dificultad respiratoria. La nifedipina tiene como ventaja la facilidad de administración oral y es muy económica en comparación con el atosiban (Papatsonis 2004). Sin embargo, se requieren pruebas más sólidas a partir de ensayos aleatorios bien diseñados con comparaciones directas de la nifedipina y el atosiban antes de realizar recomendaciones para la práctica clínica. La función de los inhibidores de la COX para el trabajo de parto prematuro (principalmente indometacina) también ha sido el tema de una revisión Cochrane reciente (King 2005) que concluyó que, debido a la falta de pruebas, se necesitan más ensayos controlados con placebo bien diseñados que incluyan comparaciones con otros agentes e incorporen seguimiento a largo plazo de los lactantes.

En conclusión, aunque el atosiban resulta en menos efectos secundarios maternos que los betamiméticos, no hay pruebas acerca del beneficio para el lactante en comparación con los betamiméticos o el placebo. Se necesitan con urgencia ensayos bien diseñados adicionales. Los ensayos futuros deben incorporar un seguimiento a largo plazo adecuado del lactante.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

Los resultados de esta revisión no apoyan la superioridad del atosiban sobre los betamiméticos o el placebo en cuanto a la eficacia tocolítica o los resultados del lactante, aunque el atosiban representa una clara ventaja sobre los betamiméticos en lo que se refiere al perfil de efectos secundarios maternos. La mayor incidencia de mortalidad infantil observada en un ensayo en el que el atosiban se comparó con placebo merece cautela.

Implicaciones para la investigación

Una revisión Cochrane reciente (King 2003) mostró que los antagonistas del calcio en comparación con otros agentes tocolíticos para el tratamiento del trabajo de parto prematuro presentan una eficacia tocolítica similar con mejor resultado del lactante y menos efectos secundarios maternos. No hubo ensayos controlados que comparen placebo con antagonistas del calcio.

Aunque el atosiban y los antagonistas del calcio presentan un mejor perfil de efectos secundarios que los betamiméticos, no hay pruebas acerca de que alguno de ellos sea clínicamente superior al placebo en cuanto al resultado perinatal importante incluida la seguridad a largo plazo para los lactantes. Los estudios futuros deben considerar la posibilidad de que se necesitan diferentes estrategias de tratamiento tocolítico en diferentes edades gestacionales para optimizar la seguridad y la eficacia. Cuando en el futuro se realicen ensayos de tocolíticos, es sumamente importante considerar un seguimiento a largo plazo adecuado de los lactantes. Desde hace tiempo se espera una comparación directa entre atosiban y antagonistas del calcio, pero las pruebas actuales exigen la presencia de un grupo de placebo estos ensayos.


AGRADECIMIENTOS

Damos las gracias a los Drs. K Marsal y TM Goodwin por proporcionar datos adicionales para esta revisión. Se agradece a James King por su colaboración con el desarrollo del protocolo y a Katie Welsh por su colaboración con el manejo de las referencias.

Como parte del proceso editorial previo a la publicación, se han realizado observaciones sobre esta revisión por tres pares (un editor y dos consultores externos al equipo editorial), uno o más miembros del panel internacional de consumidores del Grupo de Embarazo y Parto y el Asesor Estadístico del Grupo.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Dimitri Papatsonis es el primer autor de un ensayo multicéntrico completo de tocólisis con nifedipina. Vicki Flenady y Dimitri Papatsonis son los autores de una revisión Cochrane titulada Calcium channel blockers for inhibiting preterm birth (King 2003). Vicki Flenady y Stephen Cole son los autores de una revisión Cochrane titulada Cyclo-oxygenase (COX) inhibitors for treating preterm labour (King 2005).


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyEuropean 2001 
MethodsBlinding of randomisation: yes. Prepared by Ferring Pharmaceuticals: computer-generated randomisation stratified by GA and centre, supplied to pharmacists at each centre in pre-randomised boxes labelled with country code and case number.
Blinding of intervention: yes. Double-dummy technique.
Blinding outcome assessment: unknown.
Completeness of follow up: postrandomisation exclusions 4 in the terbutaline group, 1 in the atosiban group. 
Participants249 women with preterm labour in a multicentre trial with singleton pregnancies between 23-33 completed weeks' gestation.
Exclusion criteria: high-order multiple pregnancy (triplets or greater), ruptured membranes, severe pre-eclampsia/ hypertension, use of non-steroidal anti-inflammatory agents 12 hrs prior to randomisation, standard maternal or fetal contraindications to tocolysis. 
InterventionsAtosiban group: initial single 6.75 mg iv bolus followed by an infusion of 300 ug/min for the first 3 hrs followed by 100 ug/min for up to 18 hrs. A placebo iv infusion of 5% dextrose was given separately but simultaneously.
Terbutaline group: terbutaline was given iv in 5% dextrose at 10-25 ug/min. A placebo was given as a single bolus (0.9 ml saline) injection followed by an iv infusion of 5% dextrose. Both infusions run up to 18 hours. 
OutcomesPrimary goals were the safety and effectiveness of atosiban versus terbutaline as tocolytic agents.

Additional data received for the following outcomes: days of pregnancy prolongation, fetal death, maternal death, delivery before 34 weeks and delivery before 37 weeks' gestation, NEC, ROP. 
NotesSample size calculation: a sample size of 120 women per group was calculated to achieve a power of 80%.
Antenatal corticosteroids: yes.
GBS protocol: not reported. 
Allocation concealment
StudyFrench/Austr. 2001 
MethodsBlinding of randomisation: yes. Prepared by Ferring Pharmaceuticals: computer-generated randomisation stratified by GA and centre, supplied to pharmacists at each centre in pre-randomised boxes labelled with country code and case number.
Blinding of intervention: yes. Double-dummy technique.
Blinding outcome assessment: unknown.
Completeness of follow up: postrandomisation exclusion 1 in the salbutamol group. 
Participants241 women with preterm labour in a multicentre trial with a gestational age 23-33 wks and intact membranes. Exclusion criteria; higher order multiple pregnancy (triplets or greater), ruptured membranes, prior to randomisation use of tocolytic agents (NSAID's within 12 hrs, ß-agonists within 30 minutes, calcium channel blockers within 24 hrs), standard maternal or fetal contraindications to tocolysis, gestational hypertension or pre-eclampsia. 
InterventionsAtosiban group: initial single 6.75 mg iv bolus followed by an infusion of 300 ug/min for the first 3 hrs, followed by 100 ug/min for up to 48 hrs. A placebo iv infusion of 5% dextrose was given separately but simultaneously.
Salbutamol group: an initial single placebo bolus injection (0.9 ml normal saline) was administered followed by an intravenous 5% dextrose infusion. Separately but simultaneously salbutamol was given as an intravenous infusion in 5% dextrose at 5-25 ug/min (in France) or 2.5-45 ug/min (in Australia), Both infusions were continued for 48 hours. 
OutcomesThe main objectives were to compare the effectiveness and safety of atosiban versus salbutamol as tocolytic agents. 
NotesSample size calculation:
a sample size of 120 women in each group was estimated to be sufficient to find a difference of 18% in terms of women delivering within 7 days having a 95% level of significance and a power of 80%.
Antenatal corticosteroids: not reported.
GBS protocol: not reported. 
Allocation concealment
StudyGoodwin 1994 
MethodsBlinding of randomisation: yes. Prepared by the biostatistics department of the R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute: computer-generated randomisation in block size of four at each centre supplied to pharmacists at each centre in sequentially numbered, opaque, sealed envelopes.
Blinding of intervention: yes.
Double-dummy technique. Blinding outcome assessment: no.
Completeness of follow up: postrandomisation exclusions 4 women in the atosiban group and 4 women in the placebo group. 
Participants120 women with preterm labour in a multicentre trial with different entering gestational ages; one centre 20-35 wks, one 20 - 34 wks, one 25-35 wks, one < 35 wks, one 28-37 wks.
Exclusion criteria: prior study participant, ruptured membranes, amnionitis, standard contraindications to tocolysis. 
InterventionsAtosiban group: atosiban 300 ug/min intravenous for 2 hours.
Placebo group: intravenous for 2 hours. 
OutcomesPrimary goal was effect on cessation of uterine contractions at two hours.
Secondary goal was safety data of atosiban in pregnancy.

Additional data received on maternal adverse drug reaction. 
NotesSample size calculation: not reported.
Antenatal corticosteroids: not reported.
GBS protocol: not reported. 
Allocation concealment
StudyGoodwin 1996 
MethodsBlinding of randomisation: yes. Prepared by the biostatistics department of the R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute, Raritan, NJ: computer-generated randomisation to one of the five treatment arms stratified by centre, allocation distributed in and sealed, opaque envelopes.
Blinding of intervention: no; dose of atosiban blinded only not the ritodrine arm.
Blinding outcome assessment: unknown.
Completeness of follow up: one woman did not meet the inclusion criteria after randomisation but was included in the analysis. 8 missing data in the neonatal outcome in the atosiban group and 2 in the ritodrine group. 
Participants302 women with preterm labour at 20-35 weeks' gestation.
Exclusion criteria: ROM, prior enrolment in the study, cervix dilatation more than 3 cm, multiple gestation, gestational hypertension or pre-eclampsia, prior tocolytic therapy within 72 hours, maternal or fetal medical conditions. 
InterventionsAtosiban group: four dosing regimens; 1. atosiban bolus of 6.5 mg with 300 ug/min iv infusion; 2. atosiban placebo bolus with 300 ug/min iv infusion; 3. atosiban 2 mg bolus with 100 ug/min iv infusion; 4. atosiban 0.6 mg bolus with 30 ug/min iv infusion. Continuation of treatment was until 6 hours after the last contraction with a maximum of 12 hours.
Ritodrine group: ritodrine infusion was started at 0.1 mg/minute and eventually increased until cessation of contractions with a maximum of 0.35 mg/minute. Treatment was stopped when the cervix dilatated 1 cm or more during therapy, uterine contractions continued for more than 6 hours, or adverse side-effects needed discontinuation of medication. 
OutcomesPrimary goals were to establish the minimal effective dose regimen for atosiban in the initial treatment of preterm labour and to evaluate the effect of a bolus atosiban. 
NotesSample size calculation:
a sample size of 60 women per treatment arm was based to detect a 25% difference in cessation of contractions with a power of 80%.
Antenatal corticosteroids: no.
GBS protocol: no. 
Allocation concealment
StudyMoutquin 2000 
MethodsBlinding of randomisation: yes. Prepared by Ferring Pharmaceuticals: computer-generated block randomisation stratified by GA and centre.
Blinding of intervention: yes. Double-dummy technique.
Blinding outcome assessment: unknown.
Completeness of follow up: postrandomisation exclusions 5 women (2 atosiban and three in the ritodrine group) who did not receive treatment. 
Participants252 women with preterm labour between 23 and 33 weeks' gestation in a multicentre trial. Exclusion criteria: high order multiple (triplets or greater) pregnancy, ruptured membranes, use of NSAID's within 12 hrs prior to randomisation, severe pre-eclampsia or hypertension, fetal or placental abnormalities, standard maternal or fetal contraindications to tocolysis. 
InterventionsAtosiban group: initial single 6.75 mg iv bolus followed by an infusion of 300 ug/min for the first 3 hrs followed by 100 ug/min for up to 18 hrs. A placebo iv infusion of 5% dextrose was given separately but simultaneously.
Ritodrine group: an initial single placebo bolus injection was administered followed by an intravenous 5% dextrose infusion. Separately but simultaneously ritodrine was given as an intravenous infusion in 5% dextrose at 0.10 to 0.35 mg/min, by increments every 10 minutes as required until contractions ceased. Both infusions were continued for 18 hours. 
OutcomesThe purpose of the study was to compare clinical effectiveness and safety profile of atosiban with that of ritodrine. Effectiveness was defined as no delivery within 48 hours and 7 days without additional tocolytics. 
NotesSample size calculation: a sample size of 120 women in each group was estimated to be sufficient to show an increase of 18% in tocolytic efficacy from 38%, with a 95% level of significance and a power of 80%.
Antenatal corticosteroids: yes.
GBS protocol: not reported. 
Allocation concealment
StudyRomero 2000 
MethodsBlinding of randomisation: yes. Prepared by the R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute, Raritan, NJ: computer-generated randomisation stratified by centre but not by GA, in blocks of 6, supplied to pharmacists at each centre in sequential order prenumbered envelopes.
Blinding of intervention: yes. Double-dummy technique.
Blinding outcome assessment: unknown.
Completeness of follow up: postrandomisation exclusions 30 women who did not receive the study drug (15 in the atosiban group and 15 in the placebo group). Neonatal data missing between 5 and 24.
Loss to follow up in this trial was reported as 27% at six months, 35% at 12 months, and 45% at two years for neurodevelopmental assessments 
Participants531 women with preterm labour in a multicentre trial with a gestational age between 20-33 6/7 wks.
Exclusion criteria: ruptured membranes, cervical dilatation > 3 cm, fetal or placental abnormalities, standard maternal or fetal contraindications to tocolysis. 
InterventionsActive drug and placebo were administered at the same volume and rate.
Atosiban group: initial bolus of 6.75 mg atosiban administered over 1 minute. Followed by an infusion of 300 ug/min for 3 hours followed by an infusion of 100 ug/min atosiban for 45 hours. When uterine quiescence was achieved maintenance therapy was continued subcutaneously with either atosiban or placebo until the end of the 36th week of gestation.
Control: initial bolus or placebo administered over 1 minute. Followed by an infusion of placebo for 48 hours. Maintenance therapy with subcutaneous placebo until 36 wks. 
OutcomesThe purpose of the study was to evaluate the efficacy and safety of atosiban in the treatment of preterm labour. Primary end point was the time (days) to delivery or therapeutic failure (progression of labour necessitating an alternate tocolytic agent). Secondary end points were the number of women who were successfully treated up to 24 hours, 48 hours, and 7 days after the start of intravenous therapy. Long-term neurodevelopmental outcome was reported in a subsequent publication. 
NotesSample size calculation:
a sample size of 250 women in each treatment group would be necessary to provide a 80% power to detect an atosiban to placebo ratio of 1:3 for the mean number of days from the start of the medication to delivery or therapeutic failure.
Antenatal corticosteroids: yes; 45% in the atosiban arm versus 51% in the placebo arm.
GBS protocol: unknown.
Outside the protocol antibiotic therapy was allowed to be given for standard clinical conditions. Any antibiotics 52% in the atosiban arm versus 46% in the placebo arm. 
Allocation concealment
hrs: hours
GBS: Group B streptococci
iv: intravenous
min: minute
NEC: necrotising enterocolitis
NSAID: nonsteroidal anti-inflammatory drug
ROP: retinopathy of prematurity
wks: weeks


Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Gagnon 1998 Trial of maintenance tocolysis. 
Valenzuela 1997 The purpose of the trial was to measure estradiol levels before and after treatment with Atosiban. 
Valenzuela 2000 Trial of maintenance tocolysis. 


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio



GRÁFICOS
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01 Atosiban versus placebo
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Muerte perinatal1583Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%2.25 [0.79, 6.40]
02 Muerte fetal2585Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%1.02 [0.21, 5.03]
03 Muerte neonatal (hasta 28 días)1583Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%4.10 [0.88, 19.13]
04 Muerte del lactante (hasta 12 meses)1583Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%6.15 [1.39, 27.22]
05 Parto prematuro a menos de 28 semanas de gestación177Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%2.25 [0.80, 6.35]
06 Parto prematuro a menos de 37 semanas de gestación1501Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%1.17 [0.99, 1.37]
07 Parto dentro de las 48 horas de iniciado el tratamiento1112Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%2.50 [0.51, 12.35]
08 Edad gestacional al momento del parto (semanas)1114Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) IC del 95%-0.50 [-1.56, 0.56]
09 Peso al nacer (gramos)2692Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) IC del 95%-138.31 [-248.76, -27.85]
10 Síndrome de dificultad respiratoria2689Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%1.28 [0.93, 1.76]
11 Hemorragia intraventricular1489Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.85 [0.45, 1.62]
12 Enterocolitis necrotizante1575Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.21 [0.02, 1.76]
13 Hipoglucemia1114Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.75 [0.18, 3.20]
14 Conducto arterioso persistente2689Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%1.28 [0.68, 2.40]
15 Ingreso a la unidad de cuidados intensivos neonatales1560Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%1.09 [0.89, 1.34]
16 Reacción adversa materna al fármaco que requirió interrupción del tratamiento2613Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%4.02 [2.05, 7.85]
17 Muerte materna1501Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%No estimable
02 Atosiban versus betamiméticos
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Muerte perinatal3836Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.66 [0.24, 1.83]
02 Muerte fetal3836Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.55 [0.05, 6.04]
03 Muerte neonatal (hasta 28 días)41130Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.70 [0.27, 1.81]
04 Parto prematuro a menos de 37 semanas de gestación1244Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.90 [0.71, 1.13]
05 Parto dentro de las 48 horas de iniciado el tratamiento41033Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.98 [0.68, 1.41]
06 Parto dentro de los 7 días de iniciado el tratamiento3731Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.91 [0.69, 1.20]
08 Prolongación del embarazo (días)1244Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) IC del 95%4.60 [-2.95, 12.15]
09 Peso al nacer menor de 1500 g2575Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%1.96 [1.15, 3.35]
10 Peso al nacer menor de 2500 g2575Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.99 [0.81, 1.20]
11 Peso al nacer (gramos)3836Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) IC del 95%26.28 [-82.22, 134.78]
12 Edad gestacional al momento del parto (semanas)3836Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) IC del 95%0.27 [-0.25, 0.80]
13 Puntuación de Apgar menor a siete a los cinco minutos3807Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.64 [0.33, 1.23]
14 Síndrome de dificultad respiratoria41129Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.99 [0.76, 1.29]
15 Enterocolitis necrotizante2576Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.48 [0.12, 1.98]
16 Hipoglucemia3837Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%1.07 [0.63, 1.82]
17 Conducto arterioso persistente41129Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%1.02 [0.58, 1.79]
18 Sepsis neonatal41129Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.91 [0.56, 1.46]
19 Ingreso a la unidad de cuidados intensivos neonatales3836Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%1.03 [0.84, 1.26]
20 Reacción materna adversa al fármaco2486Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.86 [0.72, 1.03]
21 Reacción adversa materna al fármaco que requirió interrupción del tratamiento41034Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.04 [0.02, 0.11]
22 Muerte materna1245Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%No estimable


CARÁTULA
Titulo

Antagonistas de receptores de oxitocina para la inhibición del trabajo de parto prematuro

Autor(es)

Papatsonis D, Flenady V, Cole S, Liley H

Contribución de los autores

Dimitri Papatsonis y Vicki Flenady trabajaron conjuntamente en el desarrollo de la revisión. Steven Cole y Helen Liley colaboraron con la resolución de las diferencias en la obtención de datos y proporcionaron asesoramiento en el desarrollo de la revisión, la interpretación de los resultados de la revisión y la edición final.

Número de protocolo publicado inicialmente2003/4
Número de revisión publicada inicialmente2005/3
Fecha de la modificación más reciente25 mayo 2005
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente18 mayo 2005
Cambios más recientesEl autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidos01 setiembre 2004
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Dr Dimitri Papatsonis
Department of Obstetrics and Gynaecology
Amphia Hospital Breda
Langendijk 75
Breda
4819 EV
NETHERLANDS
tel: +31 76 5951000
hoog.pap@wxs.nl
fax: +31 76 5952467
Número de la Cochrane LibraryCD004452
Grupo editorialCochrane Pregnancy and Childbirth Group
Código del grupo editorialHM-PREG


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • Department of Health and Ageing, Commonwealth Government, Canberra AUSTRALIA
Recursos internos
  • Centre for Clinical Studies - Women's and Children's Health, Mater Hospital, South Brisbane, Queensland AUSTRALIA
  • Division of Obstetrics and Gynaecology, John Hunter Hospital, New South Wales AUSTRALIA
  • Department of Obstetrics and Gynaecology, Amphia Hospital Breda, Breda, Netherlands NETHERLANDS
  • Department of Neonatology, Mater Mothers' Hospital, South Brisbane, Queensland AUSTRALIA

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Albuterol [therapeutic use]; Obstetric Labor, Premature [drug therapy]; Randomized Controlled Trials; Receptors, Oxytocin [antagonists & inhibitors]; Ritodrine [therapeutic use]; Terbutaline [therapeutic use]; Tocolytic Agents [therapeutic use]; Vasotocin [adverse effects] [analogs & derivatives] [therapeutic use]

Mesh check words: Female Humans Pregnancy




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.