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Tratamiento con hormona de crecimiento recombinante para la hipofosfatemia ligada al cromosoma X en niños Huiming Y, Chaomin W Fecha de la modificación más reciente: 15 de noviembre de 2004 Fecha de la modificación significativa más reciente: 15 de noviembre de 2004

No existen pruebas concluyentes para demostrar si el uso del tratamiento con hormona de crecimiento humano recombinante es beneficioso para niños con hipofosfatemia ligada al cromosoma X

La combinación del tratamiento con hormona de crecimiento humano recombinante con el tratamiento convencional ofrece ventajas teóricas en niños con hipofosfatemia ligada al cromosoma X. En esta revisión sólo se incluyó un ensayo y no hay pruebas suficientes para mostrar si el tratamiento con hormona de crecimiento humano recombinante para niños con hipofosfatemia se asocia con cambios en el crecimiento longitudinal, el metabolismo mineral, la función renal y endocrina, la densidad mineral ósea, las proporciones corporales, y también con efectos adversos.

La hipofosfatemia ligada al cromosoma X (HLX) es un trastorno hereditario de la homeostasis (equilibrio interno) del fosfato que se caracteriza por una estatura baja desproporcionada, raquitismo, osteomalacia, hipofosfatemia, reabsorción anormal del fosfato y alteración del metabolismo de la vitamina D (Rasmussen 1995). La HLX se produce por mutaciones en los genes, es decir, el gen PHEX, que codifica una endopeptidasa unida a las membranas. El gen PHEX se expresa en los huesos y dientes pero no en los riñones y se está intentando clarificar cómo la función de PHEX se relaciona con el fenotipo mutante (Jan de Beur 2002).

El diagnóstico de la HLX se basa en antecedentes médicos sólidos y un examen físico, pruebas radiológicas de enfermedad raquítica, calcemia normal, hipofosfatemia causada por pérdida renal selectiva de fosfato para la que no se encuentra otra causa, antecedentes familiares coherentes con la aparición multigeneracional de la HLX y demostraciones de mutaciones del gen PHEX (Dixon 1998); un número significativo de casos esporádicos (es decir, no familiares) aparentemente fue debido a mutaciones del gen PHEX de novo.

Los individuos afectados tienen una inteligencia normal, pero pueden sufrir una limitación significativa debido a la baja estatura y las deformidades óseas. El tratamiento convencional de la HLX con fosfato oral y calcitriol puede curar el raquitismo, aunque no aumenta las concentraciones de fosfato sérico significativamente, y no siempre normaliza el crecimiento lineal y muchos individuos no logran alcanzar la estatura adulta normal (Friedman 1993). Además, el tratamiento con fosfato a menudo se limita por síntomas gastrointestinales adversos (como náuseas, vómitos, etc.) y generalmente causa el desarrollo de hiperparatiroidismo, y las altas dosis de calcitriol pueden producir hipercalciuria (concentración alta anormal de calcio en la orina) y nefrocalcinosis (enfermedad en la que las sales de calcio se depositan en los riñones) (Goodyer 1987).

La hormona de crecimiento aumenta la tasa de filtración glomerular y el flujo plasmático renal efectivo en personas con deficiencia hipotalámica de la hormona de crecimiento (Hirschberg 1988) y se encontró que aumenta la tasa reabsorción renal de fosfato en ratas inmaduras (Haramati 1990). La administración de la hormona de crecimiento en ratas con hipofisectomía con una dieta restringida en fosfato produce un aumento significativo en los niveles de 1,25-dihidroxivitamina D (Halloran 1988). El tratamiento in vivo con la hormona de crecimiento humano recombinante (rhGH) estimula los osteoblastos y activa el remodelamiento óseo (Brixen 1990), lo que sugiere que el tratamiento con hormona de crecimiento puede ser beneficioso cuando se tratan personas con HLX. Algunas observaciones acerca de la administración de la hormona de crecimiento exógena que aumenta la reabsorción renal de fosfato y los niveles de calcitriol (Brixen 1992; Saggese 1995) produjeron especulaciones con respecto a la función de la hormona de crecimiento en la homeostasis del fosfato y los posibles efectos beneficiosos del tratamiento con hormona de crecimiento en la HLX. Un estudio mostró que la puntuación z de la estatura y la puntuación z de la velocidad de crecimiento mejoraron después de 12 meses de 0,08 miligramos por kilo de peso corporal por día (mg/kg/d) de rhGH en niños con HLX (Seikaly 1997).

La combinación de rhGH con el tratamiento convencional ofrece ventajas teóricas en niños con un crecimiento deficiente debido a la HLX. Se indica que la rhGH mejora la velocidad de crecimiento, la retención de fosfato y la densidad mineral ósea, pero algunos estudios sugieren la posibilidad de que agrave la estatura desproporcionada preexistente de estos niños (Haffner 1995). Además, la rhGH es cara, con un costo creciente de por vida para el tratamiento de un niño que oscila entre £ 43 100 (U$S 67 700) y £ 53 400 (U$S 83 900) (Bryant 2002). En vista de esto, es importante evaluar su efectividad y sus efectos adversos.

Determinar si el uso del tratamiento con rhGH en niños con HLX se asocia con cambios en el crecimiento longitudinal, el metabolismo mineral, la función endocrina, la función renal, la densidad mineral ósea, las proporciones corporales y también con efectos adversos.

Los ensayos relevantes se identificaron mediante búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials), Número 3, 2003 y en Ovid MEDLINE hasta septiembre 2003. Para la estrategia de búsqueda completa, véase la tabla adicional adjunta a esta revisión (Tabla 01; Tabla 02).

No se encontraron ensayos adicionales en las listas de referencias de los ensayos identificados y otras revisiones.

No se identificaron ensayos adicionales en las búsquedas que se realizaron en el Journal of Bone and Mineral Research (1986 a 2003) y en las actas de la American Society for Bone and Mineral Research Annual Meeting (1ro al 24to). También se estableció contacto con las compañías que comercializan la hormona de crecimiento para solicitar información sobre ensayos inéditos, sin embargo, no se identificaron ensayos.

Fecha de la búsqueda más reciente: Noviembre 2003.

Los dos revisores (YH y WC) seleccionaron de forma independiente los ensayos a ser incluidos en la revisión y evaluaron la calidad metodológica de cada ensayo. La calidad metodológica se evaluó sobre la base de un método descrito por Schulz (Schulz 1995). En particular, se examinaron los detalles del método de asignación al azar, el ocultamiento del esquema de asignación al tratamiento, el grado del cegamiento y si fue posible la realización del análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis) a partir de los datos disponibles. Cada revisor extrajo los datos de forma independiente mediante formularios estándar de extracción de datos. No hubo desacuerdos sobre la aptitud de un ensayo para la inclusión en la revisión o sobre su calidad.

Para las actualizaciones futuras de la revisión, cuando se pueda introducir datos en MetaView, para realizar un análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis) de las medidas de resultados dicotómicos, se intentará buscar datos sobre el número de participantes con cada evento de resultado, por grupo de tratamiento asignado, independientemente del cumplimiento y si posteriormente se pensó que el participante no era elegible o se excluyó del tratamiento o el seguimiento. Se intentará calcular una estimación combinada del efecto del tratamiento para cada resultado entre los estudios (las probabilidades de un resultado entre los participantes asignados al tratamiento para las probabilidades correspondientes entre los controles). Para los resultados continuos, se planificó registrar el cambio medio respecto del valor inicial para cada grupo o los valores medios postratamiento/intervención y la desviación estándar para cada grupo. Luego, cuando sea apropiado, se calculará una estimación combinada del efecto del tratamiento mediante el cálculo de la diferencia de medias ponderada.

Se planifica cuantificar el impacto de la heterogeneidad clínica y estadística en el metanálisis mediante una medida del grado de incoherencia en los resultados de los estudios (Higgins 2003). Esta medida (I²) describe el porcentaje de variación total entre los estudios debido a la heterogeneidad en lugar de al azar (Higgins 2003). Los valores de I² se encuentran entre el 0% y el 100%, y una clasificación simplificada de la heterogeneidad que se planea usar es baja (I² valor del 25%), moderada (I² valor del 50%), y alta (I² valor del 75%) (Higgins 2003). Cuando se encuentre heterogeneidad, si hay una suficiente cantidad de ensayos, se investigarán las causas posibles mediante un análisis de subgrupos. Se estudiará el sexo de los participantes y la edad al inicio del tratamiento como posibles fuentes de heterogeneidad. Se planea realizar un análisis de sensibilidad basado en la calidad metodológica de los estudios, que incluya y excluya estudios cuasialeatorios. Si se cuenta con un número suficiente de estudios que utilicen métodos de asignación cuasialeatoria este grupo se analizará por separado.

El estudio incluido utilizó un diseño cruzado (cross-over). En condiciones ideales, cuando se realiza un metanálisis que combina resultados de ensayos cruzados (cross-over), se debería utilizar los métodos recomendados por Elbourne (Elbourne 2002). Sin embargo, debido a las restricciones en los datos disponibles de los documentos, el único método que se pudo utilizar fue tratar a los ensayos cruzados (cross-over) como si fueran ensayos paralelos. Elbourne sostiene que este enfoque producirá resultados conservadores ya que no considera la correlación entre pacientes (Elbourne 2002). Además, cada participante aparecerá tanto en el grupo de tratamiento como en el grupo control, por lo tanto, los dos grupos no serán independientes. Como se piensa que los autores primarios analizan los datos de forma más apropiada, se informaron los resultados que se obtuvieron del estudio primario y no se introdujeron los datos del ensayo cruzado (cross-over) en MetaView. Para las actualizaciones futuras de la revisión, cuando estén disponibles datos adecuados para la inclusión, se intentará utilizar el método más apropiado disponible para analizar estos datos.

Se identificaron cinco ensayos en la búsqueda inicial. Sólo un estudio cumplió con los criterios de inclusión predefinidos e incluyó cinco participantes (Seikaly 1997). Los cuatro estudios restantes no se asignaron al azar (Baroncelli 2001; Reusz 1997; Saggese 1995; Wilson 1991).

El estudio incluido es un estudio aleatorio, doble ciego, cruzado (cross-over), que se realizó en un período de 24 meses en niños de cinco años con HLX. (Seikaly 1997). Los participantes eran dos niños y tres niñas con una edad promedio (promedio [EE]) de 5,6 [1,4] años (rango, 2,5 a 9,0 años) en el momento de ingreso al estudio, y cada participante sirvió como su control propio. Los participantes se asignaron al azar para recibir placebo o rhGH durante los primeros 12 meses, después de los cuales los participantes se asignaron de forma cruzada (cross-over) al otro brazo del estudio durante 12 meses adicionales. No se describió ningún periodo de lavado. El efecto del tratamiento con rhGH de 12 meses en la estatura, el metabolismo mineral, el metabolismo lipídico y glucídico, la hemoglobina, la función tiroidea y paratiroidea, la 1,25-dihidroxivitamina D sérica, la osteocalcina, la hormona de crecimiento, el calcio urinario, el fosfato, la nefrocalcinosis, la función renal y la densidad ósea se comparó con los efectos de la administración de placebo durante 12 meses con los mismos parámetros. La dosis de rhGH era 0,08 mg/kg/d administrada diariamente mediante una inyección subcutánea. La dosis se ajustó cada tres meses según los cambios en el peso corporal. Se informaron los siguientes datos en este estudio: cambios en la puntuación z; TmP/TFG; concentración de fosfato sérico en ayunas después de tres, seis, nueve y 12 meses de control con placebo o tratamiento con rhGH; cambio en el ancho, la masa, la densidad ósea después de 12 meses de control con placebo o tratamiento con rhGH; datos bioquímicos inmediatos y después de 12 meses de placebo o tratamiento con rhGH que incluyen: GH, IGF-I, IGF-BP3, TSH, T4, T3, 1,25-dihidroxivitamina D, calcio, fosfatasa alcalina, calcio urinario/proporción de creatinina, excreción urinaria de albúmina de 24 horas y osteocalcina.

La calidad metodológica se evaluó sobre la base de un método descrito por Schulz (Schulz 1995). Las siguientes dimensiones de calidad metodológica: el ocultamiento de la asignación; la generación de la secuencia de asignación al azar; y el análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis) se clasificaron en adecuadas, inciertas o inadecuadas. Los ensayos se clasificaron en estudios en los que se informó el doble cegamiento y ensayos en los que no. En este caso el doble cegamiento significa que los participantes y los médicos estaban cegados.

El estudio cruzado (cross-over) incluido se informó como doble ciego. (Seikaly 1997). Durante el período de control cegado, los participantes recibieron una inyección subcutánea diaria de placebo proporcionada por Genetech. El farmacéutico asignó, preparó y distribuyó las soluciones cegadas. El farmacéutico retuvo los registros codificados de las soluciones distribuidas. Sólo se revelaron los códigos al final del estudio y el farmacéutico no participó en el análisis de los datos. Por lo tanto, el método de ocultamiento de la asignación se calificó como adecuado. No se proporcionó información sobre la generación de la secuencia de asignación al azar y, en consecuencia, esta se calificó como incierta. No se mencionaron los retiros. Se describieron los métodos de análisis y se proporcionó una clara descripción de los eventos adversos. No se discutió si se había realizado un análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis).

Como se detalla en la sección "Métodos", no se pudieron introducir datos en MetaView del estudio incluido, porque la información que se necesitaba para realizar el análisis más apropiado no estaba disponible en el estudio primario (Seikaly 1997). Se solicitará información adicional a los investigadores primarios, y mientras tanto se informarán datos de forma cualitativa, y no de forma cuantitativa.

Resultados primarios
(1) Medidas de crecimiento longitudinal
El tratamiento con hormona de crecimiento humano recombinante mejoró la puntuación de la desviación estándar de la estatura (puntuación z) respecto de una media inicial (error estándar [EE]) de -2,66 (0,21) a -2,02 (0,25) y de -1,46 (0,28) después tres y 12 meses, respectivamente. Al comienzo del período de control la puntuación z de la estatura (media [EE]) era -2,27 (0,30) en comparación con -2,22 (0,16) después de 12 meses de administración de placebo. La puntuación de la desviación estándar de la velocidad de crecimiento (media [EE]) era -1,90 (0,40) durante los 12 meses de la administración de placebo y 4,04 (1,50) durante los 12 meses del tratamiento con rhGH.

Resultados secundarios
(1) Medidas de metabolismo mineral
El fosfato sérico (media [EE]) aumentó de 0,88 (0,07) milimoles por litro (mmol/l) a 1,17 (0,14) mmol/l después de tres meses (p < 0,05), y los cambios no fueron estadísticamente significativos respecto del valor inicial después de seis, nueve y 12 meses de tratamiento con rhGH (p > 0,05). El cambio en el fosfato sérico tampoco fue estadísticamente significativo respecto del valor inicial durante la administración de placebo (p > 0,05). El calcio sérico no tuvo un cambio estadísticamente significativo después de 12 meses de placebo (media [EE]), 2,3 (0,1) versus 2,3 (0,1) (p = 0,90), o el tratamiento con rhGH, 2,4 (0,1) versus 2,3 (0,1) (p = 0,27).

(2) Medidas de función endocrina: valores séricos de 1,25-dihidroxivitamina D, factor de crecimiento análogo a la insulina I, fosfatasa alcalina, osteocalcina, hormona de crecimiento
El factor de crecimiento análogo a la insulina I (FCAI-1) aumentó de (media [EE]) 114 nanogramos por mililitro (ng/ml) (25) a 354 (51) ng/ml después de 12 meses de tratamiento con rhGH (p = 0,03). A pesar del aumento en el FCAI-1 después del tratamiento con rhGH, el valor no excedió la concentración sérica normal. El FCAI-1 no cambió significativamente respecto del valor inicial después de 12 meses de la administración de placebo (p = 0,32). Ningún tratamiento con rhGH o placebo presentó un efecto estadísticamente significativo en la 1,25-(OH)2 vitamina D sérica, la fosfatasa alcalina, la osteocalcina y la hormona de crecimiento (p > 0,05).

(3) Medidas de función renal: calcio urinario/proporción de creatinina, tasa máxima de reabsorción tubular renal de fosfato normalizada a la tasa de filtración glomerular (TmP/TFG), excreción urinaria de albúmina
El calcio urinario/proporción de creatinina no cambió significativamente después de 12 meses de placebo (media [EE]), 0,15 (0,03) versus 0,20 (0,04) (p = 0,35) o el tratamiento con rhGH, 0,10 (0,06) versus 0,17 (0,02) (p = 0,28).

El máximo tubular para la reabsorción de fosfato (TmP/TFG) aumentó de (media [EE]) 2,12 miligramos por decilitro (mg/dl) (0,15) a 3,41 (0,25) mg/dl después de tres meses pero los cambios después de seis, nueve y 12 meses de tratamiento con rhGH no fueron estadísticamente significativos respecto del valor inicial. La TmP/TFG no cambió significativamente respecto del valor inicial durante la administración de placebo, pero las cifras reales no se informaron en el estudio.

La excreción urinaria de albúmina de 24 horas no cambió significativamente después de 12 meses de tratamiento con rhGH (media [EE]), 4 (1) mg versus 5 (2) mg (p = 0,63) o con placebo, 2 (1) mg versus 3 (1) mg (p = 0,50).

(4) Densidad mineral ósea
El tratamiento con rhGH durante 12 meses aumentó la masa ósea (media [EE]) 0,04 (0,02) g/cm (p = 0,049) y el ancho óseo 0,18 (0,06) cm (p = 0,049), pero no la densidad, 0,04 (0,06) g/cm² (p = 0,220). La administración de placebo durante 12 meses no presentó efectos estadísticamente significativos en la masa, el ancho, o la densidad ósea (p = 0,12, p = 0,70, p = 0,07, respectivamente).

(5) Proporciones corporales: puntuación z de la estatura sentado o puntuación z de la longitud subisquial de la pierna
Estos resultados no se informaron en este estudio.

(6) Efectos adversos informados (p.ej. glucosuria transitoria, esplenomegalia transitoria y prominencia muscular)
Un participante desarrolló glucosuria transitoria que no se asoció con hiperglucemia (concentración alta anormal de glucosa en la sangre). Un participante desarrolló esplenomegalia transitoria (agrandamiento del bazo). Un participante desarrolló prominencia muscular (protuberancia).

Sólo un estudio cumplió con los criterios de inclusión para esta revisión, y el número total de participantes incluidos fue muy pequeño. Aunque el ocultamiento de la asignación y el método de cegamiento se informaron de forma suficiente, la generación de la secuencia de asignación no se describió en el estudio. Debido a estos factores, los resultados informados se deben interpretar con cautela.

No fue posible realizar un metanálisis debido a la falta de estudios que cumplieran con los criterios de inclusión predefinidos para esta revisión. Sin embargo, se espera incluir resultados de más ensayos disponibles en las actualizaciones futuras de esta revisión.

Los datos son demasiado escasos y de calidad insuficiente para proporcionar recomendaciones para la práctica. Aunque la teoría sugiere que la rhGH puede ser beneficiosa para las personas con HLX, el uso clínico de la rhGH en niños con HLX no se puede apoyar sobre la base de un único ensayo incluido.

No hay ensayos controlados aleatorios suficientes sobre el tratamiento con rhGH en niños con HLX. No se pudieron encontrar pruebas concluyentes para demostrar si el uso del tratamiento con rhGH en niños con HLX se asocia con cambios en el crecimiento longitudinal, el metabolismo mineral, la función renal y endocrina, la densidad mineral ósea, las proporciones corporales, y también con efectos adversos. Se necesitan más ECA multicéntricos, bien diseñados y de potencia estadística adecuada para estudiar estas importantes cuestiones.

Se agradece al Grupo Cochrane de Fibrosis Quística (Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group).

Ninguno conocido

• China Medical Board of New York USA

• Chinese Cochrane Centre, Chinese Centre of Evidence-based Medicine, West China Hospital of Sichuan University CHINA