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Objetivos de presión arterial para el tratamiento de la hipertensión
Jose Agustin Arguedas, Marco I Perez, James M Wright
Esta revisión debería citarse como: Jose Agustin Arguedas, Marco I Perez, James M Wright. Objetivos de presión arterial para el tratamiento de la hipertensión (Revision Cochrane traducida). En: Biblioteca Cochrane Plus 2009 Número 3. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2009 Issue 3 Art no. CD004349. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

Resumen

Antecedentes

Durante el tratamiento de la hipertensión, los médicos necesitan saber el objetivo de presión arterial que se desea lograr. El estándar de la práctica clínica por algún tiempo ha sido ≤ 140-160 / 90-100 mmHg. Las guías nuevas recomiendan objetivos de presión arterial inferiores a este estándar. Se desconoce si intentar objetivos inferiores al estándar reduce la mortalidad y la morbilidad.

Objetivos

Determinar si objetivos inferiores de presión arterial (≤ 135/85 mmHg) se asocian con una reducción de la mortalidad y la morbilidad en comparación con objetivos estándar de presión arterial (≤ 140-160 / 90-100 mmHg).

Estrategia de búsqueda

Se realizó una búsqueda electrónica en MEDLINE (1966 a 2008), EMBASE (1980 a 2008) y CENTRAL (hasta junio de 2008); las referencias de los artículos de revisión, las guías clínicas y los ensayos clínicos.

Criterios de selección

Ensayos controlados aleatorios que compararon pacientes asignados al azar a objetivos inferiores o estándar de presión arterial y que aportaron datos sobre cualquiera de las siguientes medidas de resultados primarias.

Obtención y análisis de los datos

Dos revisores (JAA, MIP) evaluaron de forma independiente los ensayos incluidos y el ingreso de datos. Las medidas de resultado primarias fueron mortalidad total; número total de eventos adversos graves; eventos cardiovasculares totales; infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca congestiva y nefropatía terminal. Las medidas de resultado secundarias fueron la presión arterial sistólica y diastólica alcanzadas y los retiros debidos a efectos adversos.

Resultados principales

No se encontraron ensayos que compararan diferentes objetivos de presión arterial sistólica. Se incluyeron siete ensayos (22 089 sujetos) que compararon diferentes objetivos de presión arterial diastólica. A pesar de lograr una reducción mayor que -4/-3 mmHg en la presión arterial sistólica/diastólica, p < 0,001; intentar “objetivos inferiores” en lugar de “objetivos estándar” no modificó las medidas de resultado de mortalidad total (RR 0,92; IC del 95%: 0,86 a 1,15), infarto de miocardio (RR 0,90; IC del 95%: 0,74 a 1,09), accidente cerebrovascular (RR 0,99; IC del 95%: 0,79 a 1,25), insuficiencia cardíaca congestiva (RR 0,88; IC del 95%: 0,59 a 1,32), eventos cardiovasculares graves (RR 0,94; IC del 95%: 0,83 a 1,07), o nefropatía terminal (RR 1,01; IC del 95%: 0,81 a 1,27). El efecto neto en la salud de los objetivos inferiores no pudo evaluarse en detalle debido a la falta de información con respecto a los eventos adversos totales y los retiros debidos a efectos adversos en seis de siete ensayos. Un análisis de sensibilidad en los pacientes diabéticos y en los pacientes con nefropatía crónica tampoco demostró una reducción en ninguna de las medidas de resultados de mortalidad y morbilidad con los objetivos inferiores en comparación con los objetivos estándar.

Conclusiones de los autores

El tratamiento de los pacientes con objetivos de presión arterial inferiores al estándar, ≤140-160 / 90-100 mmHg, no reduce la mortalidad ni la morbilidad. Dado que las guías recomiendan objetivos aun inferiores para la diabetes mellitus y la nefropatía crónica, actualmente se realizan revisiones sistemáticas en dichos grupos de pacientes.

Resumen en términos sencillos

Intentar objetivos de presión arterial inferiores a 140/90 mmHg no es beneficioso

La hipertensión está vinculada a un mayor riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular. La hipertensión se ha definido como cualquier valor mayor que 140 a 160 / 90 a 100 mmHg y, como resultado, este rango de presión arterial se ha convertido en el objetivo de presión arterial estándar para los médicos y los pacientes. Durante los cinco últimos años, los especialistas en hipertensión que establecen las guías de tratamiento han recomendado una tendencia hacia objetivos inferiores. Esta tendencia está basada en la presuposición de que el uso de fármacos para disminuir la presión arterial a un valor menor que 140/90 mmHg resultará en una reducción de los casos de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular similar a la observada en algunos estudios poblacionales. Sin embargo, este enfoque no se ha comprobado.

Esta revisión se realizó para buscar y evaluar todos los ensayos diseñados para determinar si los objetivos de presión arterial inferiores proporcionan mejores resultados que los objetivos de presión arterial estándar. Se analizaron los datos de siete ensayos con más de 22 000 participantes. La incorporación de fármacos en los grupos de objetivos inferiores logró una disminución moderada en las presiones arteriales. Sin embargo, esta estrategia no prolongó la supervivencia ni redujo los casos de accidente cerebrovascular, ataque cardíaco, insuficiencia cardíaca o insuficiencia renal. Se necesitan más ensayos, pero actualmente no hay pruebas para apoyar el objetivo de presión arterial inferior a 140/90 mmHg en ningún paciente con hipertensión.

Antecedentes

Descripción de la afección

Los estudios epidemiológicos revelan una relación directa continua entre los eventos cardiovasculares adversos y la presión arterial. (MacMahon 1990; Estudios prospectivos). La relación presenta una pendiente más pronunciada con niveles mayores de presión arterial. Además la hipertensión es uno de los principales factores de riesgo de eventos cardiovasculares adversos (Stokes 1987; Stamler 1993; Kannel 1996). Se han descrito varios mecanismos implicados en la patogenia de la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares relacionadas con la hipertensión (Oparil 2003). El objetivo principal del tratamiento de los pacientes con hipertensión es optimizar la reducción de la mortalidad y la morbilidad (Chalmers 1999; Oparil 2003; ESH-ESC 2007). El umbral inferior en el que esta relación ya no se aplica aún no se ha identificado de forma definitiva (Kannel 1996); Estudios prospectivos). Cualquier valor de corte numérico por encima del cual se define la presión arterial elevada (hipertensión) es arbitrario. El estándar para el diagnóstico de la hipertensión arterial está basado en las recomendaciones de consenso, que intentan predecir el valor de presión arterial por encima del cual el tratamiento proporciona más beneficios que daños en una determinada población. En la actualidad este umbral no se ha definido.

Descripción de la intervención

Durante el tratamiento de la hipertensión, se plantean dos preguntas muy importantes: 1) ¿cuál es el umbral de la presión arterial por encima del cual el tratamiento es necesario? Y 2) ¿qué objetivo de presión arterial debe ser el objetivo alternativo de tratamiento? La respuesta arbitraria a la primera pregunta es presión arterial sistólica de 140 a 160 mmHg y presión arterial diastólica de 90 a 100 mmHg. El umbral disminuye con el tiempo. La segunda pregunta es el tema principal de esta revisión y depende de la respuesta a la primera pregunta. Es la pregunta crucial que el médico en la práctica clínica debe responder para tomar decisiones de tratamiento. Por ejemplo, si el objetivo de presión arterial diastólica es menor o igual que 90 mmHg y se documentó una presión arterial diastólica de 92 mmHg, el médico intensificaría el tratamiento hipotensor al aumentar la dosis o al incorporar otro fármaco. Si la presión arterial diastólica es de 90 mmHg o inferior, el médico no modificaría el tratamiento. El objetivo estándar de presión en general ha sido una presión arterial umbral arbitraria por encima de la cual se recomienda el tratamiento. Por lo tanto, el objetivo estándar de presión arterial sistólica disminuyó de ≤ 160 mmHg a ≤ 140 mmHg. De igual manera, el objetivo de presión arterial diastólica disminuyó de ≤ 100 mmHg a ≤ 90 mmHg. En la mayoría de los ensayos controlados aleatorios publicados diseñados para evaluar los beneficios y los daños del tratamiento con ajustes de dosis para lograr un objetivo de presión arterial específico, el objetivo consistía en una presión arterial sistólica inferior a 150 mmHg o 160 mmHg para los ensayos aislados de hipertensión sistólica, o una presión arterial diastólica inferior a 90 mmHg o 100 mmHg para los ensayos restantes. e(Wright 1999) Es importante valorar que del 30% al 40% de los pacientes de estos ensayos no logran el objetivo definido, a pesar del requerimiento de ajuste de dosis y de incorporar tres o cuatro fármacos hipotensores.

De qué manera podría funcionar la intervención

Los objetivos de presión arterial inferiores a los objetivos estándar son cada vez más prevalentes en las guías clínicas, (ADA 2008; Arauz-Pacheco 2002) y, por lo tanto, en la práctica clínica. Esta tendencia hacia “cuanto más baja la presión, mejor”, se expresó en una editorial adjunta a la publicación de las guías de la British Hypertension Society de 2004 (Laurent 2004), y supone que intentar disminuir los objetivos de presión arterial con fármacos hipotensores logrará un reducción en la morbilidad y la mortalidad cardiovascular similar a la observada en los estudios observacionales epidemiológicos. Sin embargo, esta presuposición sigue sin comprobarse. Además, recientemente se ha demostrado que lograr presiones arteriales inferiores no proporciona una reducción adicional de la mortalidad y la morbilidad cardiovascular en el ensayo de ONTARGET 2008. En esta combinación de un inhibidor de la ECA y un bloqueador de los receptores de angiotensina provocó una disminución más importante de la presión arterial, pero no redujo las variables principales de evaluación cardiovasculares.

¿Por qué es importante realizar esta revisión?

Los objetivos de presión arterial recomendados en las guías publicadas en los últimos años enfatizan la importancia de esta revisión, por ejemplo:

1- El Séptimo informe del Joint National Committee (JNC 7 2003) recomienda “objetivos inferiores a 140/90 mmHg para el tratamiento de la presión sistólica y la presión diastólica”, pero “debido a que la mayoría de los pacientes con hipertensión, especialmente aquellos con al menos 50 años de edad, alcanzará el objetivo de presión arterial diastólica una vez que alcance el objetivo de presión arterial sistólica, el objetivo primario debe ser alcanzar el objetivo de presión arterial sistólica”. “En los pacientes con hipertensión y diabetes o nefropatía, el objetivo de presión arterial es inferior a 130/80 mmHg”.

2- La Organización Mundial de la Salud (OMS, 2003) / Sociedad Internacional de Hipertensión (SIH) (WHO/ISH 2003) establece que “el objetivo principal del tratamiento es disminuir la presión arterial sistólica y, se ratifica el objetivo pragmático de un valor inferior a 140 mmHg” y “presión arterial diastólica de 90 mmHg aproximadamente”. También incluye una sección pequeña denominada “Objetivos de disminución de presión arterial en los pacientes de alto riesgo con hipertensión” que se refiere a los pacientes con enfermedades cardiovasculares establecidas, diabetes e insuficiencia renal; para ellos la conclusión es que “un objetivo de < 130/80 mmHg parece adecuado”.

3- De forma similar a las dos guías anteriores, las guías de práctica clínica de la Kidney Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) (K/DOQI 2004) recomienda un objetivo de presión arterial inferior que el esperado en la hipertensión sin complicaciones, por debajo de 130/80 mmHg en lugar de 140/90 mmHg, para preservar mejor la función renal en los pacientes con nefropatía.

4- Las guías de la British Hypertension Society para el tratamiento de la hipertensión de 2004 (BHS 2004) establece que “para la mayoría de los pacientes se recomienda un objetivo inferior o igual a 140 mmHg para la presión arterial sistólica e inferior o igual a 85 mmHg para la presión arterial diastólica. Para los pacientes con diabetes, insuficiencia renal o enfermedades cardiovasculares establecidas se recomienda un objetivo inferior o igual a 130/80 mmHg”.

5- Las guías para el tratamiento de la hipertensión arterial de la European Society of Hypertension (2007) - European Society of Cardiology (ESH-ESC 2007) recomienda que “la presión arterial debe reducirse a por lo menos un valor inferior a 140/90 mmHg (presión sistólica/diastólica) y a valores inferiores, si son tolerados, en todos los pacientes con hipertensión” y “el objetivo de presión arterial debe ser al menos < 130/80 mmHg en pacientes diabéticos y en pacientes de alto riesgo, como los pacientes con enfermedades clínicas asociadas (accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, disfunción renal, proteinuria)”.

6 - Las guías de 2007 para el tratamiento de la hipertensión en la prevención y el tratamiento de la cardiopatía isquémica de la American Heart Association “recomienda un objetivo de presión arterial inferior a 130/80 mmHg para los pacientes con arteriopatía coronaria comprobada o riesgos equivalentes (enfermedad de la arteria carótida, arteriopatía periférica, aneurisma de la aorta abdominal) y, para los pacientes de alto riesgo, como los pacientes con diabetes mellitus, nefropatía crónica, o puntuación de riesgo de Framingham a los diez años mayor que el 10% en función de los datos epidemiológicos, a pesar de reconocer que las correlaciones epidemiológicas no pueden usarse como prueba del valor del tratamiento” (AHA 2007).

7- Finalmente, los estándares de atención médica de la American Diabetes Association (2008) (ADA 2008) establecen que los “pacientes con diabetes deben recibir tratamiento para alcanzar una presión arterial sistólica < 130 mmHg” y “una presión arterial diastólica < 80 mmHg”.

Intentar objetivos inferiores de presión arterial tiene varias consecuencias. La más evidente es la necesidad de dosis mayores y la incorporación de fármacos hipotensores. Estos aumentos plantean costos económicos e inconveniencia para los pacientes. La incorporación de fármacos y el aumento de las dosis también aumentarán los efectos adversos del fármaco que, de ser graves, podrían anular cualquier beneficio asociado con la disminución de la presión arterial alcanzada. También existe la posibilidad de que la disminución excesiva de la presión arterial provoque eventos adversos cardiovasculares. Algunas observaciones han indicado que la disminución excesiva de la presión arterial diastólica con fármacos se asocia con un mayor número de muertes provocadas por cardiopatía coronaria (Farnett 1991). Esta relación, denominada “fenómeno de la curva en J” se describió inicialmente en los pacientes con hipertensión y cardiopatía isquémica, y el punto de inflexión de la curva fue de aproximadamente 85 mmHg (Cruickshank 1988). Un mayor riesgo de accidente cerebrovascular se describió con el tratamiento de una presión arterial diastólica inferior a 65 mmHg en comparación con valores más altos (Voko 1999). Más recientemente, un análisis de subgrupos post hoc del ensayo de HOT ha planteado inquietudes acerca de la posibilidad de la existencia de una curva en J en los fumadores con hipertensión debido a un aumento significativo en el riesgo de muertes totales y cardiovasculares, eventos cardiovasculares importantes y accidente cerebrovascular en los fumadores asignados al azar a presiones arteriales diastólicas en los dos grupos de objetivos inferiores de presión arterial en comparación con un objetivo inferior o igual a 90 mmHg (Zanchetti 2003; Lund-Johansen 2003).

En resumen, no se ha establecido el objetivo de presión arterial ideal en el tratamiento de los pacientes con hipertensión. Además, la presuposición de que la disminución de la presión arterial por medios farmacológicos resulta en la misma reducción de riesgos cardiovasculares que la reducción asociada con presiones arteriales inferiores similares registradas en los estudios epidemiológicos debe probarse en ensayos controlados aleatorios. La única manera de mostrar que un objetivo inferior es beneficioso es a través de un ensayo donde los pacientes son asignados al azar a diferentes objetivos de tratamiento.

Por lo tanto, el objetivo es identificar todos los ensayos controlados aleatorios donde los pacientes fueron asignados al azar a objetivos de presión arterial inferiores en comparación con objetivos de presión arterial estándar. La categoría de objetivo inferior se define como cualquier objetivo de presión arterial sistólica inferior o igual a 135 mmHg y cualquier objetivo de presión arterial diastólica inferior o igual a 85 mmHg. La categoría de objetivo estándar se define como un objetivo de presión arterial sistólica inferior o igual a 140-160 mmHg y un objetivo de presión arterial diastólica inferior o igual a 90-100 mmHg. Se ha seleccionado un rango para que ambas categorías de objetivos puedan incluirse y se garantizó que ambos grupos de tratamiento sean mutuamente excluyentes. Los objetivos de tratamiento superiores a 160 mmHg (presión arterial sistólica) y a 100 mmHg (presión arterial diastólica) no son elegibles porque se consideran valores muy altos. El objetivo específico de esta revisión sistemática es determinar si objetivos inferiores de presión arterial para el tratamiento de pacientes con hipertensión se asocian con una reducción en la mortalidad y la morbilidad en comparación con objetivos estándar para el tratamiento de la presión arterial.

Objetivos

Objetivo primario

Determinar si existe una reducción en la mortalidad y la morbilidad total asociada con objetivos inferiores en comparación con objetivos estándar de presión arterial para el tratamiento de los pacientes con hipertensión. Los objetivos inferiores se definen como objetivos de presión arterial ≤ 135/85 mmHg. Los objetivos estándar se definen como objetivos de presión arterial ≤ 140-160 / 90-100 mmHg.

Objetivos secundarios

1. Determinar si existe un cambio en la presión arterial diastólica y sistólica media alcanzada asociada con objetivos inferiores en comparación con objetivos estándar en los pacientes con hipertensión.

2. Determinar si existe un cambio en los retiros debidos a los eventos adversos con objetivos inferiores en comparación con objetivos estándar en los pacientes con hipertensión.

Métodos

Criterios para la valoración de los estudios para esta revisión

Tipos de estudios

Sólo se considerarán los ensayos clínicos controlados aleatorios. Los ensayos no pueden estar cegados en cuanto a los objetivos de presión arterial porque los médicos encargados del tratamiento deben conocer el objetivo al que cada paciente fue asignado para hacer el ajuste adecuado en el tratamiento y alcanzar el objetivo de presión arterial.

Se incluirán todos los ensayos que informaron cualquiera de las medidas de resultado. Los ensayos no serán limitados por una enfermedad concomitante, otro factor o el riesgo cardiovascular inicial. No habrá restricciones de idioma.

Tipos de participantes

Los participantes deben ser adultos, con hipertensión documentada de una manera estándar en al menos dos ocasiones, o adultos que ya recibían tratamiento para la hipertensión.

Como cualquier definición numérica de hipertensión es arbitraria, se acepta cualquier ensayo donde los pacientes fueron asignados al azar a los dos objetivos descritos a continuación y no era necesario que los pacientes tuvieran una presión arterial inicial específica.

Tipos de intervenciones

Los ensayos se incluían si los pacientes fueron asignados a un objetivo “inferior” de presión arterial sistólica/diastólica (≤ 135/85 mmHg) en comparación con un objetivo “estándar” de presión arterial (≤ 140-160 / 90-100 mmHg).

Tipos de medida de resultado

Medidas de resultados primarias:

  1. Mortalidad por todas las causas más mortalidad cardiovascular y no cardiovascular por separado

  2. Número total de eventos adversos graves

  3. Eventos adversos cardiovasculares graves combinados y por separado: infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal terminal.

  4. Todos los otros eventos adversos graves.

Medidas de resultados secundarias:

  1. Presión arterial sistólica alcanzada

  2. Presión arterial diastólica alcanzada

  3. Proporción de pacientes no que alcanzaron los niveles deseados de presión arterial

  4. Retiros debidos a eventos adversos

  5. Número de fármacos hipotensores que necesitó cada paciente.

Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios

La estrategia de búsqueda usó la estrategia Cochrane estándar para ensayos controlados aleatorios más los siguientes términos: hypertension, arterial hypertension, high blood pressure, elevated blood pressure, hypertensive patients, target level, target blood pressure, target systolic blood pressure, target diastolic blood pressure, intensive treatment, intensive blood pressure treatment, intensive control, intensive blood pressure control, tight control, tight blood pressure control, strict control, strict blood pressure control. Aparece una descripción detallada de la búsqueda en el Apéndice 1.

Se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos:

  • MEDLINE desde 1966 hasta abril 2008

  • EMBASE desde 1980 hasta abril 2008

  • CENTRAL (Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados [Cochrane Central Register of Controlled Trials]) hasta abril 2008

También se realizaron búsquedas en las listas de referencias de los artículos de revisión (Arauz-Pacheco 2002; Aung 2003; Cruickshank 2000; Hansson 2000; Hansson 2001; Izzo 2000; Prisant 2003; Snow 2003; Vijan 2003), las guías clínicas (ADA 2008; ESH-ESC 2007, AHA 2007, JNC 7 2003; ESH-ESC 2007; WHO/ISH 2003; JNC 7 2003; McAlister 2002), y los ensayos clínicos para obtener estudios que quizá no hayan sido identificados por la estrategia de búsqueda.

Obtención y análisis de los datos

Las medidas de resultados que serán comparadas y los criterios de elegibilidad de los ensayos se especificaron antes de conocer el resultado de cualquier ensayo que aporte datos a esta revisión. Dos revisores independientes (JAA, MIP) evaluaron y determinaron qué ensayos eran incluidos o excluidos. Las discrepancias se resolvieron mediante discusión o con un tercer revisor si era necesario.

Dos revisores (JAA, MIP) extrajeron los datos de los ensayos de forma independiente a partir de los ensayos incluidos. Para la síntesis y el análisis de los datos, se utilizó el programa informático Cochrane review manager, RevMan 5. Los análisis cuantitativos de los resultados se basaron en el principio de intención de tratar (intention-to-treat). Se usó el cociente de riesgos (CR) y un modelo de efectos fijos para combinar los resultados en los ensayos. Se usó una estadística estándar de ji cuadrado para evaluar la heterogeneidad del efecto del tratamiento en los ensayos (Lau 1997). Un valor de I2> 50% se consideró un indicador de heterogeneidad significativa. Se usó un modelo de efectos aleatorios para evaluar la significación estadística en el caso de heterogeneidad significativa (Lau 1997; Whitehead 1991). Un valor alfa de < 0,05 se aceptó como estadísticamente significativo para los resultados primarios, sin embargo; para evitar la posibilidad exagerada de un error tipo I debido a las múltiples comparaciones realizadas, se requirió un valor alfa de < 0,01 para todos los resultados y los análisis de sensibilidad secundarios.

En la evaluación de riesgo de sesgo de los ensayos se consideraron las seis posibles fuentes de sesgo sistemático en los ensayos que debieron evaluarse para una revisión según el manual del revisor Cochrane: generación de la secuencia, ocultación de la asignación, cegamiento, pérdidas durante el seguimiento, informe selectivo u otro.

Se realizaron los siguientes análisis de sensibilidad:

a. Para aumentar la diferencia en la presión arterial entre el objetivo inferior y el objetivo estándar, se realizó un análisis de sensibilidad que comparó sólo los ensayos donde la diferencia en los objetivos fue de al menos 10 mmHg.

b. En función de las guías que recomiendan objetivos inferiores de presión arterial en los pacientes con diabetes mellitus concomitante o nefropatía crónica, se realizó un análisis de sensibilidad en los pacientes con diabetes mellitus y en los pacientes con nefropatía crónica al inicio.

Resultados

Descripción de los estudios

Ver: Características de los estudios incluidos; Características de los estudios excluidos; Características de los estudios en curso.

La mayoría de las referencias identificadas en la búsqueda se rechazaron después de leer el resumen o el informe completo, ya que la mayoría eran artículos de revisión o estudios de cohorte. Se consideraron 24 referencias, que parecieron adecuadas para esta revisión sistemática.

El análisis detallado de estos 24 artículos reveló:

  • siete ensayos controlados aleatorios de 18 publicaciones que cumplieron con los criterios de inclusión y aportaron datos para esta revisión sistemática

  • seis ensayos controlados aleatorios que debieron ser excluidos por diversos motivos (ver Características de los estudios excluidos).

Características de los estudios incluidos

1. Modificación de la dieta en el ensayo de nefropatía ( MDRD ):

a. Métodos:

Ensayo controlado aleatorio abierto Los pacientes fueron asignados al azar a dos objetivos diferentes de presión arterial y, además, a dos dietas con contenidos proteínicos diferentes.

La presión arterial se midió mensualmente. No se proporcionó la hora del día en que se midió la presión arterial. La misma enfermera o el mismo técnico tomó la presión arterial en posición de sentado en tres ocasiones en una habitación silenciosa y se usó el promedio de las dos últimas como la presión arterial para la visita.

El régimen hipotensor recomendado era un inhibidor de la ECA con o sin un agente diurético. Puede incorporarse un antagonista del calcio y otros fármacos de ser necesario.

La duración media del seguimiento fue de 2,2 años.

b. Participantes:

se incluyeron 840 pacientes con diversas nefropatías crónicas. La nefropatía crónica se definió como una depuración de creatinina de menos de 70 ml por minuto cada 1,73 m2del área de superficie corporal. Para ser incluidos, los participantes debían tener entre 18 y 70 años de edad y una presión arterial media de 125 mmHg o menos. La presión arterial media se calculó como un tercio de la presión arterial sistólica más dos tercios de la presión arterial diastólica. La hipertensión arterial no fue un criterio de inclusión, pero un 86% de los participantes incluidos se describieron como personas hipertensas; no se mencionó cómo se definió la hipertensión.

Los principales criterios de exclusión fueron embarazadas, pacientes diabéticos insulinodependientes, pacientes con un peso mayor o por debajo del peso normal en niveles preocupantes y eliminación de proteínas en orina superior a 10 gramos por día.

c. Intervenciones:

Los pacientes fueron asignados al azar a un grupo de presión arterial “baja” o “habitual”. La presión arterial habitual se definió como una presión arterial media ≤ 107 mmHg (aproximadamente 140/90 mmHg) para los pacientes menores de 60 años de edad y ≤ 113 mmHg (aproximadamente ≤ 160/90 mmHg) para los pacientes mayores de 60 años, mientras que la presión arterial baja se definió como una presión arterial media ≤ 92 mmHg (aproximadamente ≤ 125/75 mmHg) para los pacientes menores de 60 años y ≤ 98 mmHg (aproximadamente ≤ 135/80 mmHg) para los pacientes mayores de 60 años.

d. Resultados:

La tasa de cambio en la tasa de filtración glomerular fue la medida de resultado primaria. Otros resultados registrados fueron muerte, nefropatía terminal con necesidad de diálisis o trasplante, y otras afecciones médicas graves.

e. Notas adicionales:

Los pacientes también fueron asignados al azar a una dieta con contenidos proteínicos habituales o bajos.

2. Toto y cols. ( Toto ):

a. Métodos:

El estudio era un ensayo controlado aleatorio factorial 2 X 2. Los pacientes fueron asignados al azar a placebo o enalapril y a rangos “estrictos” o “convencionales” de presión arterial. Antes de la asignación al azar, la presión arterial diastólica se redujo a 80 mmHg o menos en un período de evaluación inicial de de tres a seis meses. Los pacientes que alcanzaron este objetivo fueron asignados al azar e incluidos en el estudio.

La presión arterial se midió en la posición supina con un esfigmomanómetro de mercurio después de un período mínimo de reposo de cinco minutos. No se proporcionó la hora del día en que se midió la presión arterial. Se obtuvieron tres mediciones en intervalos de dos minutos. Se usó la media de dichas mediciones.

Los pacientes fueron asignados al azar para recibir enalapril o placebo. Además, para lograr el objetivo de presión arterial diastólica, se usó un enfoque escalonado con fármacos hipotensores: un diurético fue el fármaco inicial, seguido de un betabloqueante, hidralazina o minoxidil, y clonidina, alfa metildopa o un alfabloqueante 1. Con la excepción del diurético, se usó la dosis máxima de cada agente antes de pasar al siguiente paso. En los pacientes asignados al grupo convencional, la presión arterial diastólica se elevó al rango de 85 a 95 mmHg, mientras que debió mantenerse entre 65 y 80 mmHg en los pacientes asignados al grupo estricto.

La duración media de seguimiento fue de 40,5 meses ± 1,8 meses en el grupo estricto, y 42,2 ± 2,1 meses en el grupo convencional.

b. Participantes:

inicialmente se consideraron 87 pacientes con nefroesclerosis hipertensiva para el ensayo. La edad promedio varió de 25 a 73 años. Los criterios de inclusión fueron una presión arterial diastólica superior o igual a 95 mmHg, creatinina sérica mayor que 1,6 mg/dl pero menor que 7,0 mg/dl y una tasa de filtración glomerular inferior o igual a 70 ml/minuto/1,73 m2, antecedentes de hipertensión de muchos años, sedimento urinario inactivo, tasa de eliminación de proteínas en orina inferior a 2 g por día y ninguna prueba física o bioquímica de hipertensión de origen humoral. Los criterios de exclusión incluían: diabetes mellitus, antecedentes recientes (en los cuatro meses anteriores) de hipertensión maligna, accidente cerebrovascular o infarto de miocardio, insuficiencia renal aguda por cualquier causa, abuso de analgésicos, poliquistosis renal y otras causas de nefropatía crónica, pruebas de deficiencia hepática significativa, retraso mental, embarazo o lactancia, hiperaldosteronismo primario, hipertensión vasculorrenal, feocromocitoma.

En función del período de evaluación inicial, 77 pacientes se consideraron como “pacientes que responden” y diez como “pacientes que no responden”. Como no fueron asignados al azar, los últimos no fueron incluidos en este estudio.

c. Intervenciones:

Los pacientes que responden fueron asignados a placebo o enalapril, en un diseño doble ciego. También fueron asignados al azar a rangos estrictos o convencionales de presión arterial en un diseño abierto. El rango estricto se definió como una presión arterial diastólica inferior a 80 mmHg, mientras que el rango convencional se definió como una presión arterial diastólica de entre 85 y 95 mmHg.

Después de la asignación al azar, se ajustó la dosis del fármaco de estudio a la dosis máxima permitida y los niveles de los agentes hipotensores no cegados se redujeron lo necesario para lograr y mantener el control de la presión arterial.

d. Resultados:

El resultado primario fue la tasa de disminución de filtración glomerular, medida a través de la depuración renal de I125 -iotalamato. Otros resultados fueron la muerte, la nefropatía terminal y una disminución del 50% en la tasa de filtración glomerular o la creatinina sérica duplicada (con respecto al inicio).

e. Notas adicionales:

La asignación al enalapril versus placebo no modificó los resultados del control de presión arterial.

La exclusión de los pacientes que no lograron el objetivo inferior durante el período previo a la asignación al azar es una limitación del ensayo ya que los resultados son sólo relevantes a los pacientes que responden según lo definido en este estudio.

3. Ensayo de tratamiento óptimo de la hipertensión ( HOT ):

a. Métodos:

Ensayo controlado aleatorio abierto con un diseño factorial 3 X 2 y evaluación cegada de los desenlaces (PROBE). Un Comité independiente de eventos clínicos, cegado a la asignación de los grupos, evaluó todos los casos clínicos.

La presión arterial se midió tres veces con un dispositivo oscilométrico semiautomático; el paciente debía estar en posición de sentado después de cinco minutos de reposo. No se especificó la hora del día en que se midió la presión arterial.

Los pacientes fueron asignados a uno de tres grupos de objetivos de presión arterial diastólica. Se realizó asignación al azar en bloques considerando las siguientes variables iniciales: edad, sexo, tratamiento hipotensor anterior, tabaquismo, infarto de miocardio anterior, cardiopatía coronaria anterior, accidente cerebrovascular anterior y diabetes mellitus.

Todos los pacientes recibieron los mismos fármacos en el mismo orden. Los siguientes fueron los pasos necesarios permitidos para intentar los objetivos de presión arterial:
Paso 1: una dosis diaria de 5 mg de felodipina
Paso 2: se agregó una dosis inicial del inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o un betabloqueante
Paso 3: la dosis diaria de felodipina se aumentó a 10 mg
Paso 4: la dosis del inhibidor de la ECA o el betabloqueante se duplicó
Paso 5: se incorporó un diurético

La duración promedio del seguimiento fue de 3,8 años.

b. Participantes:

Inicialmente se incluyeron 19193 pacientes de 50 a 80 años con hipertensión, pero la población estudiada consistía en 18790 pacientes. Se excluyeron 403 pacientes del ensayo antes de tiempo porque se sospechaba una inclusión incorrecta.

La presión arterial diastólica inicial entre 100 mmHg y 115 mmHg en dos ocasiones, medidas en un intervalo de al menos una semana, fue un criterio de inclusión.

Los principales criterios de exclusión fueron: hipertensión maligna, hipertensión secundaria, presión arterial diastólica de 115 mmHg, accidente cerebrovascular o infarto de miocardio en el lapso de 12 meses antes de la asignación al azar, insuficiencia cardíaca congestiva descompensada, otras enfermedades concomitantes graves que podrían afectar la supervivencia durante los dos a tres años siguientes, pacientes que requirieron un betabloqueante, inhibidor de la ECA o un diurético por motivos diferentes de la hipertensión, pacientes que requirieron tratamiento antiplaquetario o anticoagulante y pacientes diabéticos insulinodependientes.

c. Intervenciones:

Los pacientes fueron asignados a uno de tres grupos de objetivos de presión arterial diastólica: ≤ 90 mmHg, ≤ 85 mmHg, o ≤ 80 mmHg y a una dosis baja de ácido acetilsalicílico de 75 mg o a placebo.

d. Resultados:

Los resultados principales medidos fueron: mortalidad cardiovascular y total, todos los infartos de miocardio (mortales y no mortales) incluidos los infartos asintomáticos, todos los accidentes cerebrovasculares (mortales y no mortales) y los eventos cardiovasculares importantes (todos los infartos de miocardio más todos los accidentes cerebrovasculares más otras muertes por causas cardiovasculares).

e. Notas adicionales:

El 24% de los eventos informados por los investigadores fueron rechazados por el Comité de eventos clínicos.

4. Ensayo de Control de la presión arterial en la diabetes - H (ABCD (H)

a. Métodos:

Ensayo clínico aleatorio abierto. Los pacientes fueron asignados al azar a un control “intensivo” versus “moderado” de la presión arterial. También fueron asignados a nisoldipina o enalapril como el fármaco hipotensor inicial. Si no se lograba el objetivo de presión arterial con el aumento de las dosis, se incorporaban fármacos hipotensores abiertos con un enfoque escalonado, primero con metoprolol, luego hidroclorotiazida u otros fármacos, pero no un antagonista del calcio ni un inhibidor de la ECA.
Se obtuvieron registros de la presión arterial en el momento en que se esperaban niveles máximos del fármaco y en que se obtuvo un promedio de tres registros en posición de sentado en cada visita.

Un comité independiente de enlaces, cegado a los brazos de intervención del estudio, evaluó todos los eventos cardiovasculares.

El período de seguimiento fue de cinco años.

b. Participantes:

Se incluyeron 470 pacientes, entre 40 y 74 años de edad, con diabetes mellitus tipo 2 y una presión arterial diastólica igual a o superior a 90 mmHg.

Los criterios de exclusión fueron: infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los seis meses anteriores, derivación aortocoronaria en los tres meses anteriores, angina de pecho inestable en los seis meses anteriores, insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV según la NYHA, necesidad absoluta demostrada de inhibidores de la ECA o antagonistas del calcio y un nivel de creatinina sérica de 3 mg/dl.

c. Intervenciones:

Los pacientes fueron asignados al azar a dos brazos de tratamiento que consistían en tratamiento intensivo con un objetivo de presión arterial diastólica de 75 mmHg, y tratamiento moderado con un objetivo de presión arterial diastólica de 80-89 mmHg.

d. Resultados:

La variable principal de evaluación fue el cambio en la depuración de creatinina a las 24 horas. Las variables de evaluación secundarias incluían eventos cardiovasculares, retinopatía, neuropatía clínica y eliminación de albúmina en orina.

e. Notas adicionales:

Los pacientes también fueron asignados al azar a nisoldipina o enalapril como fármaco hipotensor inicial. Una prueba de la interacción entre la asignación del fármaco en estudio y la estrategia de control de la presión arterial indicó ausencia de una interacción.

5. Ensayo Control adecuado de la presión arterial en la diabetes N (ABCD (N)

a. Métodos:

Ensayo clínico controlado aleatorio abierto. Los pacientes fueron asignados al azar a un control intensivo (10 mmHg por debajo de la presión arterial diastólica inicial) versus moderado (80 a 89 mmHg) de la presión arterial diastólica.

Los pacientes del grupo de tratamiento moderado recibieron placebo, mientras que los pacientes asignados al azar al tratamiento intensivo recibieron nisoldipina o enalapril de una manera cegada como fármaco hipotensor inicial. Si no se lograba el objetivo de presión arterial con el aumento de las dosis, se incorporaban fármacos hipotensores abiertos con un enfoque escalonado, primero con metoprolol, luego hidroclorotiazida u otros fármacos, pero no un antagonista del calcio ni un inhibidor de la ECA.

Se obtuvieron registros de la presión arterial en el momento en que se esperaban niveles máximos del fármaco y en que se obtuvo un promedio de tres registros en posición de sentado en cada visita.

Un comité independiente de enlaces, cegado a los brazos de intervención del estudio, evaluó todos los eventos cardiovasculares. El período de seguimiento fue de cinco años.

b. Participantes:

Se incluyeron 480 pacientes, entre 40 y 74 años de edad, con diabetes mellitus tipo 2. Todos tenían una presión arterial diastólica inicial de entre 80 mmHg y 89 mmHg y no recibían fármacos hipotensores en la visita de asignación al azar.

Los principales criterios de exclusión fueron: infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los seis meses anteriores, derivación aortocoronaria en los tres meses anteriores, angina de pecho inestable en los seis meses anteriores, insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV según la NYHA, necesidad absoluta demostrada de inhibidores de la ECA o antagonistas del calcio, y un nivel de creatinina > 3 mg/dl.

c. Intervenciones:

Los pacientes fueron asignados al azar a dos brazos de tratamiento que consistían en el tratamiento intensivo o moderado. El objetivo en el grupo de tratamiento intensivo fue lograr una disminución de 10 mmHg por debajo de la presión arterial diastólica inicial (es decir, 70 a 79 mmHg), mientras que el objetivo del grupo de tratamiento moderado fue mantener una presión arterial diastólica de 80 mmHg a 89 mmHg.

d. Resultados:

La variable principal de evaluación fue el cambio en la depuración de creatinina a las 24 horas. Las variables de evaluación secundarias incluían eventos cardiovasculares, retinopatía, neuropatía clínica y eliminación de albúmina en orina.

e. Notas adicionales:

Los pacientes asignados al azar al tratamiento intensivo recibieron nisoldipina o enalapril de forma cegada como el fármaco hipotensor inicial. Los pacientes del grupo de tratamiento moderado recibieron placebo. Sin embargo, al final del estudio, 117 pacientes (48%) asignados al azar inicialmente a tratamiento moderado requirieron tratamiento (presión arterial sistólica > 159 mmHg o presión arterial diastólica > 89 mmHg en dos visitas consecutivas). Estos pacientes comenzaron con nisoldipina o enalapril según la asignación al azar en el ingreso al estudio con el objetivo de mantener la presión arterial sistólica < 160 mmHg y la presión arterial diastólica < 90 mmHg.

Una prueba de la interacción entre la asignación del fármaco en estudio y la estrategia de control de la presión arterial indicó ausencia de una interacción

6. Ensayo Estudio de enfermedad renal e hipertensión en afroestadounidenses (AASK)

a. Métodos

Ensayo aleatorio con diseño factorial 3 x 2. Los participantes fueron asignados al azar a uno de dos objetivos de presión arterial media, y al tratamiento inicial con un betabloqueante (metoprolol), un inhibidor de la ECA (ramipril) o un antagonista del calcio del grupo de las dihidropiridinas (amlodipina). Los agentes no cegados se incorporaron secuencialmente para lograr el objetivo de presión arterial.

Se realizaron tres lecturas de presión arterial consecutivas en posición de sentado con un esfigmomanómetro después de al menos cinco minutos de reposo, y se registró la media de las dos últimas lecturas. No se informó la hora del día en que se midió la presión arterial.

Un comité cegado de enlaces revisó y clasificó los eventos cardiovasculares, incluidas las muertes por causas cardiovasculares y las hospitalizaciones por infartos de miocardio, los accidentes cerebrovasculares, la insuficiencia cardíaca, los procedimientos de revascularización y otros eventos cardiovasculares que requirieron hospitalización.

El seguimiento fue de 3 a 6,4 años.

b. Participantes

En el estudio se incluyeron 1094 participantes (18 a 70 años de edad), autoidentificados como afroestadounidenses, con presión arterial diastólica superior a 94 mmHg. También debían tener una tasa de filtración glomerular entre 20 y 65 ml/min cada 1,73 m2, y ninguna causa identificada de nefropatía que no fuera hipertensión.

Los criterios de exclusión fueron: antecedentes conocidos de diabetes mellitus, cociente de proteína-creatinina en orina mayor que 2,5; hipertensión maligna o acelerada en los últimos seis meses, hipertensión secundaria, pruebas de causas de nefropatía crónica no relacionadas con la presión arterial, enfermedad sistémica grave, insuficiencia cardíaca congestiva clínica, o indicación específica o contraindicación de un procedimiento farmacológico en estudio.

c. Intervenciones

Los participantes fueron asignados al azar a un objetivo de presión arterial media habitual de 102 mmHg (aproximadamente 135/85 mmHg) a 107 mmHg (aproximadamente 140/90 mmHg) o a un objetivo “inferior” de presión arterial media menor o igual que 92 mmHg (aproximadamente < 125/75 mmHg).

d. Resultados

El análisis primario en el ensayo estuvo basado en la tasa de cambio en la filtración glomerular (pendiente TFG), evaluada mediante la depuración renal de I125 iotalamato.

El protocolo también designó un resultado compuesto secundario principal, que incluía cualquiera de los siguientes resultados: una reducción confirmada del 50% en la TFG o 25 ml/min cada 1,72 m2 de la media de las dos TFG iniciales; nefropatía terminal (diálisis o trasplante); o muerte.

7. Renoprotección en los pacientes con nefropatía crónica no diabética (REIN-2)

a. Métodos

Ensayo controlado aleatorio multicéntrico. Antes de la asignación al azar, los pacientes recibieron fármacos hipotensores (además de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II y antagonistas del calcio del grupo de las dihidropiridinas) para mantener la presión arterial diastólica en un valor inferior a 90 mmHg. Luego, los participantes fueron asignados al azar al control convencional de la presión arterial (presión diastólica < 90 mmHg, independientemente de la presión arterial sistólica) o al control intensificado de la presión arterial. Para lograr el nivel de presión arterial intensificado, los pacientes recibieron tratamiento adicional con el antagonista del calcio del grupo de las dihidropiridinas, 5 mg/día de felodipina y se aumentó la dosis después de una semana a 10 mg/día según la respuesta de la presión arterial. En ambos brazos, se permitió el aumento y la reducción de las dosis de los fármacos concomitantes para mantener el objetivo de la presión arterial y evitar la hipertensión sintomática.

La presión arterial se midió una, dos y tres semanas después de la asignación al azar y luego cada tres meses. Se realizaron mediciones adicionales una semana después de cualquier cambio en el tratamiento hipotensor.

La presión arterial fue la media de tres valores obtenidos cada dos minutos, después de cinco minutos de reposo en la posición de sentado, en el mismo brazo; se usó un esfigmomanómetro estándar para medir la presión. No se informó la hora del día en que se midió la presión arterial.

La mediana del seguimiento fue 19 meses.

b. Participantes

Se incluyeron 338 pacientes que tenían nefropatía no diabética y proteinuria persistente y que no recibieron tratamiento de inhibición de la ECA durante al menos seis semanas. La proteinuria persistente se definió como eliminación de proteínas en orina mayor que 1 g cada 24 horas durante al menos tres meses sin pruebas de infección urinaria o insuficiencia cardíaca evidente (clase III-IV según la NYHA). Se incluyeron los pacientes con proteinuria de 1 a 3 g cada 24 horas si su depuración de creatinina era menor que 45 ml/min cada 1,73 m2; los pacientes con proteinuria de 3 g cada 24 horas se incluyeron si su depuración de creatinina era menor que 70 ml/min cada 1,73 m2.

Los criterios de exclusión eran el tratamiento con corticosteroides, fármacos antiinflamatorios no esteroides o fármacos inmunosupresores; infarto agudo de miocardio o accidente cerebrovascular en los seis meses anteriores, hipertensión grave no controlada, pruebas o sospecha de enfermedad vasculorrenal, uropatía obstructiva, diabetes mellitus tipo 1, enfermedad del colágeno, cáncer, concentraciones séricas altas de aminotransferasa, o tos crónica importante, antecedentes de alergia, o tolerancia deficiente a los inhibidores de la ECA o los antagonistas del calcio del grupo de las dihidropiridinas, embarazo, lactancia.

c. Intervenciones

Los participantes fueron asignados al azar a control convencional (presión diastólica < 90 mmHg) o control intensificado de la presión arterial (presión sistólica/diastólica < 130/80 mmHg).

d. Resultados

El resultado primario fue la progresión a nefropatía terminal. Otros resultados fueron la disminución de la TFG, proteinuria residual, eventos cardiovasculares mortales y no mortales.

e. Notas adicionales

Después del primer análisis intermedio, realizado por protocolo, un panel de adjudicación independiente declaró que el estudio debía detenerse por inutilidad porque los resultados fueron similares en ambos brazos a pesar de la reducción más eficaz de la presión arterial del brazo de control intensificado de presión arterial.

Estudios excluidos

Estudio del tratamiento óptimo de la presión arterial o BBB para la Behandla Blodtryck Bättre en Suecia (BBB)

Ensayo controlado aleatorio abierto. Se incluyeron 2127 pacientes con hipertensión de 45 a 67 años de edad. Para incluirse, los pacientes debían recibir tratamiento hipotensor, y sus presiones arteriales diastólicas tomadas en al menos tres visitas consecutivas oscilaron entre 90 mmHg y 100 mmHg.

Los pacientes fueron asignados al azar al tratamiento “intensificado” o “sin modificaciones”. En el grupo asignado al tratamiento intensificado, el objetivo fue reducir la presión arterial diastólica a 80 mmHg o menos. En el grupo asignado al tratamiento sin modificaciones, el objetivo fue mantener la presión arterial diastólica en el rango de 90 mmHg a 100 mmHg.

Este estudio, que no mostró diferencias en los resultados de morbilidad o mortalidad en los grupos estudiados, fue excluido de este metanálisis porque no se informó el número de pacientes asignados a cada brazo de tratamiento y el intento de obtener información de los autores fue infructuoso.

Estudio de la hipertensión en diabetes IV (HDS)

Se incluyeron 758 pacientes diabéticos con hipertensión en este ensayo controlado aleatorio. La presión arterial media al ingreso fue de 160/94 mmHg. Este ensayo comparó el control estricto de la presión con un objetivo de < 150/85 mmHg, con un control menos estricto de la presión con un objetivo de < 180/105 mmHg.

Este estudio fue excluido del metanálisis porque el objetivo de presión arterial sistólica en el grupo de control estricto fue mayor que el mencionado en el protocolo. Además, y lo que es más importante, los objetivos de presión arterial sistólica y diastólica en el grupo de control menos estricto fueron mucho mayores que los especificados en el protocolo para esta revisión sistemática. Estos valores menos estrictos de presión son similares a los criterios de divergencia en la mayoría de los ensayos controlados de fármacos hipotensores, placebo o ningún tratamiento y mucho más altos que los objetivos de tratamientos convencionales que prevalecen desde la década de 1970.

Además, es probable que los participantes de este ensayo representen un subgrupo de los pacientes incluidos en UKPDS 38, porque el diseño del estudio es similar y los autores son los mismos.

Estudio prospectivo de diabetes del Reino Unido (UKPDS)

Se incluyeron 1184 pacientes diabéticos con hipertensión en este ensayo controlado aleatorio que comparó el control estricto de presión arterial con el control menos estricto. El grupo de control estricto de la presión con un objetivo de < 150/85 mmHg. En el grupo de control menos estricto el objetivo originalmente era de < 200/105 mmHg, pero se redujo a < 180/105 mmHg cinco años después del inicio del estudio.

Este estudio fue excluido del metanálisis porque el objetivo de presión arterial sistólica en el grupo de control estricto fue mayor que el mencionado en el protocolo. Además, y lo que es más importante, los objetivos de presión arterial sistólica y diastólica en el grupo de control menos estricto fueron mucho mayores que los especificados en el protocolo para esta revisión sistemática. Estos valores menos estrictos de presión son similares a los criterios de divergencia en la mayoría de los ensayos controlados de fármacos hipotensores, placebo o ningún tratamiento y mucho más altos que los objetivos de tratamientos convencionales que prevalecen desde la década de 1970.

Lewis y cols. (Lewis)

Ensayo controlado aleatorio. Se asignaron al azar 129 pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y nefropatía diabética a un objetivo de presión arterial media inferior o igual a 92 mmHg o un objetivo de presión arterial media de entre 100 mmHg y 107 mmHg.

Los resultados primarios de este ensayo fueron los marcadores sustitutos de la función renal para determinar el impacto de la asignación a diferentes niveles de control de presión arterial durante la nefropatía diabética tipo 1.

Se excluyó porque no proporcionó datos sobre ninguno de resultados definidos para esta revisión sistemática. El único evento clínico informado fue la nefropatía terminal. Doce pacientes tenían nefropatía terminal, pero no se proporcionó la distribución de los pacientes según el objetivo de presión arterial asignado. También informó la presión arterial lograda pero como presión arterial media, no como presión arterial sistólica o diastólica lograda. Los autores no respondieron a las solicitudes escritas de información adicional necesaria para esta revisión.

Estudio Steno-2 (Steno-2)

Este estudio fue un estudio aleatorio, abierto, de grupos paralelos. Se asignó al azar a 80 pacientes con diabetes tipo 2 para recibir tratamiento convencional en conformidad con las guías nacionales de Dinamarca, y a 80 pacientes para recibir tratamiento intensivo. El brazo de tratamiento intensivo incluyó la implementación escalonada de modificación del comportamiento y tratamiento farmacológico con un objetivo de valores más estrictos para la presión arterial sistólica (< 140 mmHg durante los primeros siete años y < 130 mmHg durante los dos últimos años en el brazo de tratamiento intensivo versus < 160 mmHg y < 135 mmHg respectivamente en el brazo de tratamiento convencional) y la presión arterial diastólica (< 85 mmHg durante los primeros siete años y < 80 mmHg durante los dos últimos años en el brazo de tratamiento intensivo versus < 95 mmHg y 85 mmHg respectivamente en el brazo de tratamiento convencional), sino también objetivos más estrictos para la hemoglobina glucosilada, el colesterol total sérico en ayunas y la trigliceridemia en ayunas, el tratamiento con un inhibidor de la ECA independientemente de la presión arterial y el tratamiento con aspirina para los pacientes con arteriopatía periférica y para los pacientes sin arteriopatía coronaria o sin arteriopatía periférica durante los dos últimos años.

Este ensayo no se incluyó porque la intervención multifactorial impidió cualquier inferencia acerca de si alguna diferencia en los resultados clínicos podría atribuirse a un objetivo inferior de presión arterial o a cualquiera de las otras intervenciones combinadas.

SANDS ( SANDS)

Este fue un estudio aleatorio, abierto con cegamiento de la variable de evaluación que se realizó en 499 amerindios con diabetes y sin eventos cardiovasculares anteriores. La variable principal de evaluación fue la progresión de la aterosclerosis determinada mediante medición ecográfica del espesor de la íntima media de la arteria carótida común. La incidencia de los eventos clínicos fue un resultado secundario. Los pacientes fueron asignados al azar a los grupos de tratamiento intensivo o estándar. El tratamiento estándar tenía un objetivo de presión arterial sistólica de 130 mmHg o inferior y un objetivo C-LDL de 100 mg/dl o inferior, mientras que el tratamiento intensivo se definió como un objetivo de presión arterial sistólica de 115 mmHg o inferior y un objetivo C-LDL de 70 mg/dl o inferior.

Este ensayo no se incluyó porque la intervención dual no permitiría la discriminación de los eventos específicamente asociados con un objetivo de presión arterial inferior. Además, ambos objetivos de presión arterial sistólica en este ensayo se encontraban dentro de los valores considerados como “objetivos inferiores” en esta revisión sistemática.

Riesgo de sesgo en los estudios incluidos

Tres de los estudios multicéntricos (HOT, MDRD, y REIN-2) informaron que la asignación al azar se realizó en el centro coordinador del estudio.

La asignación al azar en bloques se mencionó en MDRD, HOT, REIN-2, ABCD (H) y ABCD (N). La asignación al azar fue generada por ordenador en HOT, pero el método de asignación al azar no se describió en los otros seis ensayos.

En Toto, la exclusión de los pacientes que no lograron el objetivo inferior durante el período previo a la asignación al azar es una limitación del ensayo ya que los resultados son sólo relevantes a los “pacientes que responden” según lo definido en este estudio.

Ninguno de los ensayos fue cegado al objetivo de presión arterial debido a la necesidad de ajustar el tratamiento para lograr el objetivo específico.

En HOT , se perdieron 486 pacientes (2,6%) durante el seguimiento. se distribuyeron equitativamente entre los tres brazos de objetivos. El estudio AASK informó que ningún paciente se retiró del estudio. En el ensayo de MDRDse perdieron 14 pacientes (1,6%) durante el seguimiento, pero no se proporciona la distribución según el objetivo. En REIN-2, nueve pacientes (cinco del grupo de control convencional y cuatro del grupo de control intensificado) se perdieron durante el seguimiento (un participante del primer grupo y dos del segundo nunca recibieron el fármaco de estudio). No se proporcionó información específica acerca de los abandonos en los informes restantes de ensayos.

HOT, ABCD (H), ABCD (N), y AASK mencionaron específicamente que un comité independiente de eventos clínicos, cegado a la asignación de grupos, evaluó todos los eventos clínicos. Esta información no se mencionó en los otros dos informes de ensayos.

Efectos de las intervenciones

Los resultados se analizan según la jerarquía de los resultados mencionados más arriba. En los ensayos publicados no se informaron varios resultados. Se envió un correo electrónico a los autores principales de cada ensayo para obtener la información faltante, pero no pudo obtenerse. Los autores del ensayo AASK respondieron que incluirán la información faltante en un artículo que preparan para presentar para la publicación. No hubo respuestas de los autores de los ensayos restantes.

La Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration proporcionó información adicional, no incluida en los informes publicados originales (BPLTTC 2003). Esa información se describe para cada resultado.

1. Resultados primarios

1.1 Mortalidad

1.1.1 Mortalidad total

Seis de los siete ensayos aportaron datos para este resultado. Los datos de mortalidad del estudio de Modificación de la dieta en la nefropatía (MDRD) no pudieron excluirse por las siguientes razones. La publicación original del ensayo de MDRD mencionó 30 muertes, sin especificar a qué grupo pertenecían (MDRD). Una publicación adicional del mismo ensayo (Lazarus 1997) proporcionó la distribución, según el objetivo de presión arterial, de 16 pacientes que murieron antes de alcanzar un punto temporal determinado del estudio, pero no para 14 pacientes que murieron después de un punto de detención pero antes de su visita de cierre programada.

Los datos sobre la mortalidad del ensayo de ABCD (H) deben explicarse. La primera publicación del ensayo (ABCD (H) mencionó 30 muertes en total, pero no aportó detalles sobre la distribución según los objetivos de presión arterial, porque se centró en la comparación entre los fármacos hipotensores usados. Una publicación posterior mencionó que los “pacientes asignados al azar al tratamiento intensivo tenían una incidencia inferior de mortalidad por todas las causas en comparación con el tratamiento moderado, 5,5% versus 10,7%, p = 0,037” (Estacio 2000), sin aportar cifras absolutas. Dado que 237 pacientes fueron asignados al grupo de tratamiento intensivo, y 233 pacientes al grupo de tratamiento moderado, las cifras absolutas de muertes calculadas a partir de los porcentajes informados serían 13 y 25 respectivamente, para un total de 38 muertes, que difieren de la mortalidad total mencionada en el primer informe. Finalmente, la Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration (BPLTTC 2003) informó 32 muertes en el mismo ensayo, diez del grupo de tratamiento intensivo y 22 del grupo de tratamiento moderado. Debido a la falta de concordancia, se usó la información de BPLTTC para este análisis, porque fue el único estudio que aportó las cifras absolutas y porque estas cifras eran similares a las mencionadas en el informe original.

En el metanálisis, no hubo diferencias en la mortalidad entre los dos grupos de objetivos de presión arterial. RR 0,99; IC del 95% (0,86; 1,15), p = 0,93. La disminución de la mortalidad total informada en el ensayo ABCD (H) no se observó en los demás ensayos.

1.1.2 Mortalidad cardiovascular

La comparación para la mortalidad cardiovascular no incluye el ensayo de Toto y cols., ya que la causa de muerte no se proporcionó para el único paciente que murió en ese ensayo. La información del ensayo ABCD (H) fue proporcionada por el estudio BPLTTC.

El metanálisis no mostró diferencias en la mortalidad cardiovascular entre los dos grupos de objetivos de presión arterial: RR 1,03; IC del 95% (0,83; 1,28), p = 0,8.

1.1.3 Mortalidad no cardiovascular

De igual manera, el metanálisis no mostró diferencias en la mortalidad no cardiovascular: RR 0,96; IC del 95% (0,78; 1,18), p = 0,69. La comparación no incluye el ensayo de Toto y cols. por la razón especificada más arriba.

1.2 Número total de eventos adversos graves

Únicamente el ensayo de REIN-2 informó los eventos adversos graves totales y no hubo diferencias entre los grupos: RR 1,39; IC del 95% (0,90; 2,15), p = 0,14.

1.3 Otros eventos adversos cardiovasculares graves

Cada uno de los ensayos informó por separado varios eventos adversos cardiovasculares graves. Sin embargo, ninguno de los eventos se informó en todos los ensayos. Se informaron los eventos mortales y no mortales combinados.

Datos de REIN-2 escasean porque no informaron el número de eventos adversos graves específicos por separado.

1.3.1 Infarto de miocardio

Sólo tres ensayos informaron las tasas para el infarto de miocardio. Para mantener la homogeneidad con los otros ensayos a los fines de este análisis, los datos extraídos de HOT no incluyeron infartos de miocardio asintomáticos. El metanálisis no mostró diferencias en la incidencia del infarto de miocardio: RR 0,84; IC del 95% (0,74; 1,09), p = 0,15.

Además, la incidencia de infartos de miocardio asintomáticos informada en el ensayo de HOT no fue diferente en cuanto a los grupos de objetivos inferiores (89/12 526) y convencionales (43/6264): RR 1,04; IC del 99% (0,64; 1,67), p = 0,9.

1.3.2 Accidente cerebrovascular

Sólo tres ensayos aportaron datos sobre el accidente cerebrovascular. Datos de ABCD (H) fueron proporcionados por el estudio BPLTTC.

Una incidencia inferior de accidente cerebrovascular se informó en ABCD (N), pero no en los otros ensayos. Para este resultado no hubo diferencias en el análisis agrupado: RR 0,99; IC del 95% (0,79; 1,25), p = 0,96.

1.3.3 Insuficiencia cardíaca congestiva

El único ensayo que aportó datos sobre la insuficiencia cardíaca congestiva fue el ensayo ABCD (N). Se definió como insuficiencia cardíaca congestiva con necesidad de ingreso al hospital. Datos de ABCD (H) y HOT fueron proporcionados por BPLTTC 2003. Para este resultado no hubo diferencias en el análisis agrupado: RR 0,88; IC del 95% (0,59; 1,32), p= 0,55

1.3.4 Nefropatía terminal

La nefropatía terminal, definida como la necesidad de la diálisis o trasplante renal, se informó en el ensayo de AASK, en el ensayo de Toto y cols., y en el ensayo de REIN-2. Ciento seis pacientes incluidos en el ensayo de MDRD te nefropatía terminal, pero no pudieron incluirse en este análisis porque no se proporcionó la distribución entre la presión arterial habitual o inferior. Una publicación adicional del ensayo (Sarnak 2005) informó la insuficiencia renal durante el seguimiento a largo plazo (siete años después del final del ensayo), pero no se incluyó porque no se recomendó un objetivo de presión arterial específico después de la finalización del ensayo.

La incidencia de nefropatía terminal fue similar entre los pacientes asignados al azar a los objetivos de presión arterial inferiores o estándar: RR 1,01; IC del 95% (0,81; 1,27), p= 0,92

1.3.5 Eventos cardiovasculares importantes

Cuatro ensayos aportaron datos sobre los eventos cardiovasculares importantes, un resultado compuesto que incluye infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca o cualquier muerte cardiovascular. Los autores del estudio BPLTTC proporcionaron información adicional para este resultado en los ensayos de AASK, ABCD (H) y ABCD (N). El ensayo de HOT informó los eventos cardiovasculares importantes, pero no incluyó los ingresos al hospital debidos a insuficiencia cardíaca. Como se mencionó más arriba, dicha información fue proporcionada por BPLTTC 2003. El tamaño del efecto no se modifica con la inclusión o exclusión del ensayo HOT en el análisis.

No hubo diferencias entre el objetivo inferior o estándar de presión arterial para este resultado: RR 0,94; IC del 95% (0,83; 1,07), p= 0,35.

1.3.6 Todos los otros eventos adversos graves

Ninguno de los ensayos informó el número de eventos adversos graves.

2. Medidas de resultado secundarias

En varios ensayos no se dispuso de algunos resultados secundarios. Cada uno de los resultados se describe brevemente a continuación.

2.1 Presión arterial sistólica lograda

Seis ensayos informaron la presión arterial sistólica media lograda. El ensayo de MDRD no se incluyó en el análisis porque informó la presión arterial media, pero no la presión arterial sistólica lograda. En HOT, la presión arterial lograda se definió como la media de todas las presiones arteriales desde los seis meses de seguimiento al final del estudio. En ABCD (N) y en ABCD (H), la presión arterial lograda se definió como la presión arterial promedio durante los últimos cuatro años de seguimiento. AASK incluyó las mediciones de presión arterial después de tres meses de seguimiento. REIN-2 consideró la presión arterial en todo el seguimiento. Toto y cols. no describieron el método usado para estimar la presión arterial lograda.

La heterogeneidad en los ensayos para este resultado fue alta. Sin embargo, con el uso del modelo de efectos aleatorios, la presión arterial lograda fue estadística y significativamente inferior en el grupo de objetivo inferior que en el grupo de objetivo estándar: p = 0,003. El modelo de efectos fijos proporciona la mejor estimación de la magnitud promedio de la diferencia entre la presión arterial sistólica en los dos grupos; 3,9 mmHg inferior en el grupo de objetivo inferior (ver Análisis 1.10).

2,2 Presión arterial diastólica lograda

Seis ensayos informaron la presión arterial diastólica media lograda, según se definió más arriba. El ensayo de MDRD no se incluyó porque informó la presión arterial media lograda, pero no la presión arterial diastólica. El uso del modelo de efectos fijos como la mejor estimación del cambio medio ponderado, la presión arterial diastólica media ponderada fue de 3,4 mmHg inferior en el grupo de objetivo inferior. La heterogeneidad también fue alta para este resultado; el modelo de efectos aleatorios mostró que la presión arterial fue estadística y significativamente inferior en el grupo de objetivo inferior p = 0,001.

2.3 Proporción de pacientes no que no lograron los objetivos de presión arterial

Sólo tres ensayos, el ensayo AASK, el ensayo HOT y el MDRD informaron el número de pacientes que no lograron los niveles de presión arterial objetivo. Los datos del ensayo HOT se obtuvieron a partir de un análisis intermedio que informó los resultados de la presión arterial a los 24 meses de seguimiento (Hansson 1997). AASK fue excluido de este análisis, porque en AASK el objetivo mayor fue un rango de valores en lugar de cualquier valor por debajo del objetivo. En los otros dos ensayos hubo una proporción estadística y significativamente mayor de pacientes que no lograron el objetivo inferior de presión arterial: RR 2,36; IC del 99% (2,17; 2,56), p<0,00001.

2.4 Retiros debidos a eventos adversos

Únicamente el ensayo de REIN-2 informó el número total de retiros específicamente debidos a efectos adversos del tratamiento en cada brazo de tratamiento, y no hubo diferencias estadísticas entre los grupos: RR 2,00; IC del 99% (0,33; 12,10), p=0,32.

Sólo se presentaron datos fragmentados relacionados con los efectos adversos en tres de los seis ensayos restantes. Por ejemplo, en el ensayo MDRD , en 14 (3,2%) de los pacientes del grupo de valores inferiores de presión arterial y en tres (0,7%) de los pacientes del grupo de valores superiores de presión arterial, se requirió una reducción de los fármacos hipotensores debido a los síntomas persistentes de hipotensión (p = 0,01 para la comparación entre los grupos) (Lazarus 1997). Además, la presión arterial debió elevarse debido a los síntomas persistentes de hipotensión en 17 pacientes, pero no se proporcionó su distribución según el objetivo de presión arterial (MDRD). Sin embargo, los autores mencionaron que ningún paciente alcanzó un punto de detención en el estudio debido a las complicaciones de la hipotensión (MDRD). El informe principal del ensayo HOT no proporcionó información con respecto a los retiros debidos a efectos adversos. Una publicación preliminar del mismo ensayo (Hansson 1997) describió la tolerabilidad a los 24 meses e informó que no hubo diferencias en la incidencia general de los efectos secundarios entre los tres grupos de objetivos. Sin embargo, según el protocolo, el tratamiento consideró ajustes de dosis en hasta cinco pasos, y la publicación preliminar ya citada mencionó que “un número mayor de pacientes necesitó fármacos del paso 5 en el grupo de objetivo inferior o igual a 80 mmHg que en el grupo de objetivo inferior o igual a 90 mmHg”, y “con los pasos de aumento de dosis, se observó un aumento gradual del número total de efectos”. (Hansson 1997). En el ensayo de AASK se menciona que “la proporción de pacientes que informan síntomas adversos, incluidos los síntomas de hipotensión, fue similar en los dos grupos de presión arterial”. Sin embargo, según la Tabla 5 en el mismo informe, los pacientes asignados al objetivo de presión arterial inferior tuvieron tos con mayor frecuencia (54,6% versus 47,0; p < 0,05).

2,5 Número de fármacos hipotensores que necesitó cada paciente

Únicamente el ensayo de MDRD y el AASK informaron el número de fármacos necesarios en cada grupo para lograr objetivo de presión arterial. Cuando se combinaron estos ensayos 0,53; IC del 99% (0,22; 0,84) se necesitaron más agentes farmacológicos hipotensores por paciente en los grupos asignados al azar al objetivo inferior de presión arterial (p = 0,00001).

La siguiente información del ensayo HOT se estimó a partir de una cifra proporcionada en una publicación provisional que informa los resultados después de 24 meses de seguimiento (Hansson 1997). Debido a estas limitaciones, los datos no se combinaron con los otros ensayos. El número medio estimado de fármacos hipotensores por paciente fue 1,87 en los grupos de objetivos inferiores combinados (presión arterial diastólica < 80 mmHg y < 85 mmHg) y 1,68 en el grupo de objetivo convencional (presión arterial diastólica < 90 mmHg): p < 0,00001. La proporción de pacientes que requirieron una dosis alta de uno o más fármacos hipotensores (paso 3 o posterior), fue más grande en los grupos de objetivos inferiores (44,9%) que en el grupo de objetivo estándar (31,4%): p < 0,0001.

Discusión

El objetivo en el tratamiento de pacientes con hipertensión es reducir la morbilidad y la mortalidad y no sencillamente disminuir la presión arterial. Muchos estudios epidemiológicos revelaron una relación lineal directa continua entre la presión arterial y la incidencia de eventos cardiovasculares. El umbral bajo para esta relación no se ha establecido (MacMahon 1990), Estudios prospectivos). El tratamiento más intensivo en los pacientes con hipertensión con objetivos inferiores de presión arterial supone que los beneficios obtenidos al lograr objetivos inferiores de presión arterial con fármacos hipotensores superan los daños causados por los fármacos. Esta hipótesis necesita ser probada y validada por ensayos controlados aleatorios específicamente diseñados (Gueyffier 2001).

Esta revisión sistemática y el metanálisis de los ensayos controlados aleatorios resumen las pruebas actualmente disponibles de los ensayos que han probado objetivos de presión arterial e incluyen más de 22 000 pacientes, con un período de seguimiento medio de 3,8 años. Incluye todos los ensayos que midieron resultados clínicos en los pacientes asignados al azar a “objetivos inferiores de presión arterial” en comparación con “objetivos estándar de presión arterial”, según las definiciones mencionadas. A continuación se presentan las observaciones importantes de esta revisión sistemática.

Resumen de los resultados principales
En los pacientes asignados a objetivos inferiores, la presión arterial sistólica media ponderada disminuyó 3,9 mmHg y la presión arterial diastólica media ponderada disminuyó 3,4 mmHg en comparación con los pacientes asignados al azar al objetivo estándar (139,3 mmHg versus 143,2 mmHg, presión arterial sistólica y 81,7 mmHg versus 85,1 mmHg presión arterial diastólica, respectivamente). Sin embargo, a pesar de estas reducciones clínicamente significativas en la presión arterial durante un período de cuatro años, intentar objetivos inferiores en lugar de un objetivo estándar no resultó en ningún cambio en la mortalidad cardiovascular o no cardiovascular. Además no resultó en ningún cambio en la morbilidad cardiovascular o renal expresada como la incidencia de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca congestiva, el resultado compuesto de eventos cardiovasculares importantes o nefropatía terminal. Por lo tanto, actualmente no hay pruebas de ensayos controlados aleatorios que justifiquen objetivos de presión arterial inferiores a los objetivos estándar.

La ausencia de una diferencia en la mortalidad y la morbilidad es consistente como lo muestran las dos medidas más importantes: mortalidad total (RR = 1,0; IC del 95%: 0,86 a 1,16) y los eventos cardiovasculares importantes totales (RR = 0,95; IC del 95%: 0,84 a 1,08). Dichas cifras significan que hay confianza aceptable de que el riesgo relativo para la mortalidad total reside entre una disminución del 14% y un aumento del 16%, y de que el riesgo relativo para los eventos cardiovasculares importantes reside entre una disminución del 16% y un aumento del 8%. Como puede apreciarse, estos rangos descartan una reducción ≥ 20% o un aumento ≥ 20%. Sin embargo, no excluyen la posibilidad de un beneficio o daño pequeño asociado con el intento de un objetivo de presión arterial diastólica inferior.

Un argumento posible en contra de los resultados de esta revisión es que la diferencia mínima en los objetivos elegidos, 5 mmHg, no fue suficientemente importante para mostrar beneficios de morbilidad y mortalidad. Esta discusión puede probarse en este metanálisis al incluir sólo los ensayos donde la diferencia en los objetivos fue inferior a 10 mmHg. En realidad esta restricción en la revisión sólo excluye el grupo del medio (inferior a 85 mmHg) del ensayo HOT. Un nuevo análisis con la exclusión del grupo de presión arterial diastólica < 85 mmHg resulta en una mayor diferencia de medias ponderada en el objetivo de presión arterial diastólica (10,3 mmHg) entre los dos grupos y una mayor diferencia en la presión arterial media lograda de 5/4 mmHg. Lo que es más importante no se observó un cambio significativo en el RR para la mortalidad ni para ninguno de los resultados de morbilidad primaria, y las conclusiones son las mismas que las descritas anteriormente.

ANÁLISIS DE SENSIBILIDAD EN PACIENTES CON DIABETES MELLITUS

El metanálisis principal en esta revisión combina todos los ensayos realizados en todos los tipos de pacientes. Esta combinación supone que no hay diferencias significativas en los objetivos de presión arterial para los diferentes subgrupos de las poblaciones incluidas. Esta presuposición es razonable y, de hecho, sería sorprendente que los objetivos inferiores sean beneficiosos en un subgrupo de pacientes y no beneficiosos o perjudiciales en otro. Sin embargo, como se mencionó más arriba, los expertos que prepararon las guías para los pacientes con diabetes mellitus o nefropatía crónica han sugerido que se indican objetivos de presión arterial inferiores en estos grupos. Por lo tanto, se han realizado análisis de sensibilidad en estos dos subgrupos de pacientes.

La diabetes fue un criterio de exclusión para el ensayo de Totoy cols., y AASK. En el ensayo de MDRD se excluyeron los pacientes que requerían insulina; 25 de los pacientes incluidos tenían diabetes tipo 2 mellitus, pero no pudieron incluirse en este análisis porque los resultados no se informaron por separado para los diabéticos. Por lo tanto, este análisis de sensibilidad está limitado a dos ensayos en los cuales todos los pacientes tenían diabetes mellitus al inicio, ABCD (H) y ABCD (N), y un análisis de subgrupos del ensayo HOT , que informó resultados por separado en los pacientes con diabetes mellitus al inicio. Deben mencionarse varios temas con respecto al diseño y las características de estos tres ensayos. Aunque no se especificó claramente, el análisis de subgrupos de los pacientes diabéticos en el ensayo de HOT parece ser un análisis post hoc, porque no se mencionó en ninguna de las descripciones preliminares o informes del ensayo publicado en 1993, 1994, 1995 y 1997 (HOT). En cuanto a la presión arterial diastólica inicial, uno de los ensayos, ABCD (N), incluyó sólo los pacientes diabéticos normotensos, definidos como una presión arterial diastólica entre 80 y 89 mmHg. Veintiséis pacientes (5,4%) con hipertensión sistólica aislada (presión arterial sistólica > 160 mmHg y presión arterial diastólica entre 80 y 89 mmHg) fueron incluidos durante el primer año de reclutamiento, pero ninguno posteriormente. Por otro lado, ambos ensayos ABCD (H) y HOT sólo incluyeron pacientes con hipertensión, pero los criterios de inclusión fueron diferentes. En ABCD (H), los pacientes tenían una presión arterial diastólica inicial igual a o superior a 90 mmHg, mientras que el criterio de inclusión de presión arterial en HOT fue una presión arterial diastólica inicial entre 100 mmHg y 115 mmHg. Finalmente, debe mencionarse que cuando estos tres ensayos se realizaron el criterio de diagnóstico para la diabetes mellitus fueron dos niveles de glucosa plasmática en ayunas, medidos en días diferentes, mayor que 7,7 mmol/l (140 mg/dl), en vez de mayor que 7,0 mmol/l (126 mg/dl) como se define actualmente.

El análisis en los diabéticos demuestra una reducción estadísticamente significativa de la presión arterial de 5/5 mmHg pero no una diferencia estadísticamente significativa p < 0,01; para cualquiera de los resultados de mortalidad y morbilidad en los diabéticos asignados al azar al objetivo inferior (≤ 85 mmHg para la presión arterial diastólica) en comparación con un objetivo estándar (≤ 90 mmHg). Los dos resultados compuestos, el RR de mortalidad = 0,72; [IC del 99%: 0,47; 1,10] y el RR de eventos cardiovasculares totales = 0,80 [IC del 99%: 0,59; 1,09], muestran una tendencia hacia un beneficio para el objetivo inferior e intervalos de confianza amplios. Este hallazgo proporciona un fundamento contundente para la realización de ensayos adicionales que comparen objetivos inferiores de presión arterial con objetivos estándar en los pacientes con diabetes mellitus. No aporta las pruebas suficientes para recomendar objetivos inferiores de presión arterial en esta población de pacientes.

ANÁLISIS DE SENSIBILIDAD EN LOS PACIENTES CON ENFERMEDAD CRÓNICA
En este análisis de sensibilidad se incluyen cuatro ensayos. Los ensayos clínicos definen con frecuencia la nefropatía crónica en función de una tasa de filtración glomerular menor que 70 ml/min/1,73 m2del área de superficie corporal. Con el uso de esa definición solamente, se incluyeron tres ensayos: MDRD, Totoy cols., y AASK. REIN-2 incluyó pacientes con proteinuria de 1 a 3 g cada 24 horas si su depuración de creatinina era inferior a 45 ml/min cada 1,73 m2 y pacientes con proteinuria de 3 g cada 24 horas o más si su depuración de creatinina era inferior a 70 ml/min cada 1,73 m2. Los trastornos en la función renal no fueron un criterio de exclusión en el ensayo HOT; sin embargo, HOT los datos no pudieron incluirse porque no se informaron los resultados en los pacientes con nefropatía crónica. ABCD (H) y ABCD (N) excluyeron los pacientes que recibían hemodiálisis, diálisis peritoneal o con una concentración de creatinina sérica mayor que 265 mol por litro (3 mg/dl). No se informaron muchos resultados, porque los informes se centraron principalmente en los marcadores sustitutivos de la función renal. La mayoría de los datos proviene de los ensayos AASKy REIN-2.

Toto y cols., el ensayo AASK y el ensayo REIN-2 informaron la presión arterial sistólica y diastólica logradas. El ensayo de MDRD no pudo incluirse porque sólo informó la presión arterial media lograda. La presión arterial media ponderada fue significativamente inferior, 128,6 / 78,3 mmHg, en el grupo de objetivo inferior que en el grupo objetivo estándar, 139,2 / 84,5 mmHg.
Para lograr una mayor reducción de la presión arterial, se necesitaron 0,5 más agentes farmacológicos hipotensores por paciente en el grupo de objetivo inferior de presión arterial. A pesar del objetivo inferior de presión arterial logrado, no se encontró una reducción estadísticamente significativa en ninguno de los resultados de mortalidad y morbilidad para el grupo de objetivo inferior de presión arterial en comparación con el grupo de objetivo estándar de presión arterial. Los dos resultados en los que se pudieron agrupar los datos de tres ensayos fueron RR 0,89 [IC del 99%: 0,52; 1,52] y nefropatía terminal RR 1,01 [IC del 99%: 0,75; 1,36].

Aunque es un marcador sustituto, también se agrupó la disminución media en la tasa de filtración glomerular (TFG), porque era el objetivo principal de los cuatro ensayos incluidos en este análisis de sensibilidad, y también porque la preservación de la función renal se promueve como uno de los beneficios principales del objetivo inferior de presión arterial en pacientes con nefropatía crónica. No hubo diferencias en la disminución anual media en la TFG en los pacientes asignados al azar a objetivos inferiores en comparación con objetivos estándar de presión arterial: DMP -0,09; IC del 95%: (-0,51; 0,32); p = 0,55. Por lo tanto, actualmente no existen pruebas de beneficios asociados con los objetivos de presión arterial inferiores al estándar en pacientes con nefropatía crónica.

Integridad general y aplicabilidad de las pruebas.
Todos los ensayos identificados evaluaron los objetivos de presión arterial diastólica o media, y ninguno de los ensayos compararon diferentes objetivos para la presión arterial sistólica. Por lo tanto, actualmente no hay información con respecto a los beneficios o los daños que conllevan los objetivos inferiores de presión arterial sistólica en comparación con los objetivos estándar de presión arterial sistólica. El ensayo ACCORD, actualmente en curso, compara los resultados clínicos en los pacientes con diabetes asignados a objetivos de presión arterial inferiores a 120 mmHg u objetivos de presión arterial sistólica inferiores a 140 mmHg (ACCORD 2007).

Aunque la presión arterial media se usó como el objetivo de algunos ensayos incluidos en esta revisión, ésta no es una buena estimación de presión arterial sistólica porque cada valor de presión arterial media puede ser el resultado de diferentes combinaciones de los valores de presión arterial sistólica y diastólica. Por ejemplo, si se define una presión arterial media igual a 2/3 de la presión arterial diastólica más 1/3 de la presión arterial sistólica, una presión arterial media igual a 107 mmHg podría ser el resultado de 140/90 mmHg y 180/70 mmHg, entre otras combinaciones posibles de valores de presión sistólica/diastólica. Es probable que sea incorrecto el supuesto de que las implicaciones de mortalidad y morbilidad de las mediciones de presión arterial de 140/90 mmHg y 180/70 mmHg son las mismas en función de la misma presión arterial media estimada. Los datos observacionales indican que la presión diferencial es un factor de predicción independiente y más preciso del riesgo cardiovascular que la presión arterial diastólica (Franklin 1999, Millar 1999, Benetos 2000).

Seis de los siete ECA incluidos compararon un objetivo de presión arterial diastólica o presión arterial diastólica estimada inferior o igual a 85 mmHg con un objetivo de presión arterial diastólica o presión arterial diastólica estimada inferior o igual a 90 mmHg. En la única excepción (Toto y cols.) el objetivo estándar de presión arterial diastólica fue inferior o igual a 95 mmHg, pero aún se encontraba dentro del rango de objetivos estándar especificados en esta revisión sistemática. Este ensayo fue pequeño y un análisis de sensibilidad que lo excluía no altera los resultados. Por lo tanto, los resultados de esta revisión sistemática son generalizables a los médicos que prescriben fármacos hipotensores para intentar objetivos de presión diastólica.

La reducción media de la presión arterial diastólica de 3,4 mmHg lograda no fue tan importante como la diferencia de medias ponderada en los objetivos de los siete ensayos, una reducción de 8,2 mmHg en la presión arterial diastólica. Esta incapacidad de lograr una diferencia en el objetivo probablemente refleje una limitación real en la capacidad de lograr objetivos inferiores y un posible defecto en el diseño de los ensayos. Al definir cada objetivo de presión arterial inferior o igual a un valor específico, los médicos tienden a exagerar el tratamiento para el grupo de objetivo superior, y les resulta difícil lograr los objetivos en los grupos de objetivo inferior. Este posible defecto podría corregirse si los objetivos se definieran como un rango de presión arterial para cada grupo, en cuyo caso puede lograrse una diferencia en la presión arterial entre los grupos. Lo que está claro es que un mayor número de fármacos hipotensores y, en consecuencia, mayor incomodidad y costos económicos para el paciente o la sociedad, fueron una consecuencia del uso del objetivo inferior de presión arterial como objetivo del tratamiento.

Sesgos potenciales en el proceso de revisión
El sesgo potencial principal en este metanálisis es inevitable ya que la intervención de intentar un objetivo de presión arterial no puede estar cegada. Dichos ensayos abiertos están sujetos a sesgo del investigador para los resultados de eficacia y de seguridad. En este caso particular el sesgo sería beneficioso para la intervención de objetivo de presión arterial inferior ya que la mayoría de los ensayos fueron financiados por compañías farmacéuticas y el objetivo de presión arterial inferior resultaría en un aumento de las ventas de fármacos hipotensores. En cuatro de los ensayos se intentó disminuir este sesgo potencial al garantizar una buena definición de los resultados y que los investigadores que realizaron la evaluación de resultados estuvieran cegados al grupo asignado al azar (Hansson 1992). En este sentido, es de notar que en el ensayo de HOT el Comité de eventos clínicos rechazó el 24% de los eventos informados por el investigador.

Otra limitación de este metanálisis es el hecho de que un único ensayo (HOT) incluye a la mayoría de los participantes y de los resultados; También se han expresado inquietudes con respecto a la realización de un metanálisis en tales casos, especialmente cuando los resultados de los ensayos pequeños agrupados y el ensayo de mayor magnitud son contradictorios (Borzak 1995). No es el caso de este metanálisis ya que los resultados son congruentes independientemente de la inclusión o la exclusión del ensayo de mayor magnitud.

Las diferencias entre los ensayos en la definición de resultados también constituyen una fuente de sesgo. Por ejemplo, el ensayo de HOT no incluyó insuficiencia cardíaca congestiva en la definición de eventos cardiovasculares importantes. HOT, pero no los ensayos restantes, también informó infartos de miocardio asintomáticos. Los casos de infartos de miocardio asintomáticos no se incluyeron en este metanálisis. Sin embargo, su inclusión no modificaría ninguna de las estimaciones del efecto del tratamiento ni las conclusiones.

El sesgo de informe selectivo es una fuente significativa de sesgo en este metanálisis, ya que en algunos ensayos no se informaron determinados resultados. La magnitud de este sesgo puede apreciarse en metaview. Ninguno de los resultados incluyó datos de los siete ensayos. La información sobre la mortalidad y la nefropatía terminal del ensayo de MDRDno se pudo incluir por los motivos mencionados más arriba. El ejemplo más evidente de sesgo de informe selectivo potencial son los eventos adversos graves totales, que se informaron en sólo un ensayo. Si los resultados de este ensayo fueron complementados con datos posiblemente obtenidos durante los otros ensayos, sería posible evaluar si los eventos adversos graves totales aumentan o disminuyen con los objetivos inferiores de presión arterial. A pesar de solicitudes específicas y repetidas a los autores principales de los ensayos, no se obtuvo la información faltante sobre los eventos adversos graves.

Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones
Esta revisión se completó y se publicó originalmente como una tesis de maestría (Arguedas 2004). A pesar de los sesgos potenciales en los ECA de esta revisión, los resultados no muestran pruebas de beneficio al intentar lograr un objetivo de presión arterial inferior que el objetivo de presión arterial estándar aceptado en cualquier población de pacientes. Esta conclusión resulta en la recomendación de los médicos de intentar objetivos estándar de presión arterial que difiere de las recomendaciones proporcionadas por varias guías clínicas usadas en la actualidad para el tratamiento de la hipertensión. ¿Cuál es el motivo de esta diferencia? Se sugiere que el motivo principal de esta diferencia es que las guías están basadas en los resultados de estudios de cohortes observacionales o en la interpretación de los resultados en ensayos controlados aleatorios (ECA) como si fueran estudios observacionales. Debido al malentendido prevalente de este tema, se requiere una explicación más detallada.

Aunque los estudios observacionales pueden proporcionar información muy interesante y útil, estos estudios tienen limitaciones (Gueyffier 2001). Los estudios observacionales siempre están sujetos a variables de confusión que no pueden explicarse porque se desconocen. También son susceptibles a sesgo de selección, lo que significa que existe una asignación diferencial de sujetos a grupos de tratamiento en función de las características de estos sujetos (MacMahon 2001). Este hallazgo es particularmente cierto para los objetivos de tratamiento. Por lo tanto, los resultados de los estudios observacionales deben estar limitados a la generación de las hipótesis, que pueden probarse en ECA bien diseñados, realizados e informados (MacMahon 2001).

El ensayo de HOT es un ejemplo ideal para mostrar cómo los datos observacionales pueden resultar en conclusiones erróneas. Este ensayo se diseñó como un ensayo aleatorio para medir los resultados basados en tres objetivos diferentes de presión arterial diastólica. La mortalidad y la morbilidad cardiovascular no fueron diferentes en los tres grupos de objetivos diferentes. Sin embargo, en lugar de aceptar el diseño de los resultados del ensayo aleatorio, los autores hicieron un análisis adicional del ensayo, como si fuera un estudio observacional prospectivo y establecieron sus conclusiones en función de dicho análisis. En este diseño se combinaron todos los grupos aleatorios en uno y los resultados se informaron en función de las presiones arteriales logradas durante el seguimiento. Ese análisis resultó en una interpretación y conclusiones opuestas a la interpretación y las conclusiones del ensayo aleatorio. El enfoque de presión arterial lograda es inadecuado, presenta factores de confusión y sesgos. Es sorprendente que este enfoque, interpretación y conclusiones con defectos hayan pasado la revisión por pares y el proceso editorial de la Lancet (Kunz 1998). La siguiente explicación puede ayudar a comprender mejor este concepto importante. En la cohorte de pacientes con presión arterial baja determinada por la presión arterial lograda se prefieren pacientes que no tenían presión elevada sostenida en primer lugar (identificación incorrecta de presión arterial inicial > 100 mmHg), pacientes cuya presión arterial se reduce fácilmente con dosis bajas de fármacos hipotensores, pacientes con el valor más bajo de presión arterial inicial y pacientes que muestran el mayor cumplimiento con el tratamiento farmacológico y no farmacológico para disminuir la presión arterial (efecto de usuario sano, Dormuth 2009). Además, todos estos factores tienen más probabilidades de asociarse con un riesgo bajo de eventos adversos cardiovasculares. Por lo tanto, el enfoque está muy sesgado como para encontrar menos eventos cardiovasculares en los pacientes con presión arterial inferior, y por eso no puede ser alentador. Los sesgos mencionados más arriba pueden evitarse cuando los resultados de un ECA se analizan según el principio de intención de tratar (intention-to-treat), como el que se usó en este metanálisis, ya que de esta manera la única diferencia entre los grupos sería la estrategia de tratamiento considerada. En consecuencia cualquier diferencia en los resultados puede atribuirse a la estrategia de tratamiento asignada (Peto 1995).

Los resultados de esta revisión sistemática también son diferentes a los informados en otro metanálisis realizado por la Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration (BPLTTC 2003). En su estudio, la BPLTTC comparó regímenes de disminución de presión arterial “menos intensivos” con regímenes de disminución de presión arterial “más intensivos”, sin definir ningún valor objetivo de presión arterial específico para ese grupo. La diferencia más importante entre el análisis de la BPLTTC y éste es el manejo del ensayo de UKPDS 38 (UKPDS). Primero se incluyó y luego se excluyó. El metanálisis de la BPLTTC mostró una incidencia reducida en el accidente cerebrovascular y los eventos cardiovasculares importantes, y ninguna diferencia significativa en la incidencia de cardiopatía coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, muerte debida a causas cardiovasculares o mortalidad total con regímenes más intensivos de disminución de la presión arterial en comparación con regímenes menos intensivos. Sin embargo, fue posible demostrar a partir de la información detallada disponible en el sitio web de la BPLTTC (http://www.iih.org/bplttc) que la reducción de los casos de accidente cerebrovascular y los eventos cardiovasculares importantes se debió a la inclusión del ensayo UKPDS 38. Como se mencionó, hubo dos motivos para excluir el ensayo UKPDS-38 de esta revisión. En primer lugar, el objetivo para el grupo objetivo inferior era 150/85 mmHg. Este objetivo se encuentra en el rango medio de objetivo convencional de presión arterial sistólica. En segundo lugar, el objetivo de presión arterial en el grupo de tratamiento menos intensivo fue inicialmente < 200/105 mmHg y después de cinco años se redujo a < 180/105 mmHg. Estos objetivos son muy similares a los puntos de corte de seguridad para el grupo de ningún tratamiento en los ensayos que compararon tratamiento con ningún tratamiento. Por estos motivos, está claro que este ensayo no es relevante a la comparación entre objetivos de tratamiento de presión arterial inferiores y estándar. La inclusión de UKPDS-38 por la BPLTTC para sugerir beneficios de los regímenes de disminución de presión arterial más intensivos es engañosa e inadecuada.

Conclusiones de los autores

Implicaciones para la práctica

  1. El objetivo óptimo para la presión arterial sistólica no se ha probado en ensayos controlados aleatorios. Este hecho es particularmente importante porque las tendencias actuales en la práctica clínica destacan el control de la presión arterial sistólica elevada. En ausencia de pruebas, los objetivos de presión arterial sistólica deben ser los objetivos estándar que mostraron ser mejores que el placebo o ningún tratamiento en ensayos controlados aleatorios (≤ 140 - 160 mmHg).

  2. El objetivo óptimo de la presión arterial diastólica se probó adecuadamente en esta revisión y demostró que los objetivos inferiores de ≤ 85 mmHg lograron presiones arteriales inferiores pero no se asociaron con una reducción de la mortalidad o morbilidad en comparación con el objetivo estándar de ≤ 90-100 mmHg. La misma conclusión es cierta si el grupo de objetivo inferior se limita a los ensayos con un objetivo de ≤ 80 mmHg. Por lo tanto, para la población general de pacientes con hipertensión, el objetivo de presión arterial diastólica debe ser igual o inferior a 90 mmHg y no hay pruebas de ECA para apoyar objetivos inferiores.

  3. Esta revisión no estuvo diseñada para evaluar subgrupos de poblaciones, pero los análisis de sensibilidad en los pacientes con diabetes mellitus y nefropatía crónica no mostraron beneficios estadísticamente significativos del tratamiento en objetivos inferiores a 135/85 mmHg. Sin embargo, en estas dos poblaciones las pruebas de una ausencia de beneficios son menos sólidas. Se realizarán revisiones sistemáticas independientes en estas dos poblaciones para evaluar, según lo sugerido en las guías clínicas, si los objetivos inferiores a 130/80 mmHg modifican la morbilidad o la mortalidad en comparación con los objetivos estándar.

  4. Debido a la escasez de datos informados sobre los daños (eventos adversos graves no mortales y retiros debido a efectos adversos) en esta revisión, es posible que el hecho de no mostrar daños asociados con los objetivos inferiores se deba al sesgo de informe selectivo.

  5. Las conclusiones y las recomendaciones de objetivos de presión arterial en función de las presiones arteriales logradas a partir de ensayos controlados aleatorios o estudios observacionales son engañosas e inadecuadas.


Implicaciones para la investigación

  1. Se necesitan ensayos controlados aleatorios bien realizados que comparen objetivos de presión arterial sistólica inferiores con objetivos estándar de presión arterial en la población general de pacientes con hipertensión y en subgrupos de pacientes (ver abajo). El ensayo en curso de ACCORD 2007 representa uno de los tantos ensayos necesarios.

  2. Dado que las guías actualmente recomiendan objetivos inferiores de presión arterial sistólica y diastólica no comprobados en los siguientes subgrupos de pacientes: diabetes mellitus, nefropatía crónica, arteriopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular, arteriopatía periférica y aneurisma de la aorta abdominal, se necesitan con urgencia ECA que comparen los beneficios y los daños asociados con objetivos inferiores recomendados en comparación con objetivos estándar en estos subgrupos.


Agradecimientos

También se desea dar las gracias a las siguientes personas e instituciones:

La Dra. Fiona Turnbull, de la Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration, por aportar información adicional útil no disponible a partir de los informes publicados de los ensayos.

La Therapeutics Initiative, Department of Pharmacology & Therapeutics, University of British Columbia.

Department of Clinical Pharmacology and Toxicology, School of Medicine, Faculty of Medicine, University of Costa Rica.

CONICIT, Ministerio de Ciencia y Tecnología, Costa Rica.

Datos y análisis

Comparación 1.presión arterial < 135/85 versus presión arterial < 140-160 / 90-100

Título del subgrupo o resultado

Nro. de estudios

Nro. de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Mortalidad total

6

21249

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.99 [0.86, 1.15]

2 Mortalidad cardiovascular

5

21172

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.03 [0.83, 1.28]

3 Mortalidad no cardiovascular

5

21172

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.96 [0.78, 1.18]

4 Número total de eventos adversos graves

1

338

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.39 [0.90, 2.15]

5 Infarto de miocardio

3

19740

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.90 [0.74, 1.09]

6 Accidentes Cerebrovasculares

3

19740

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.99 [0.79, 1.25]

7 Insuficiencia cardíaca congestiva

3

19740

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.88 [0.59, 1.32]

8 Eventos cardiovasculares importantes

4

20834

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.94 [0.83, 1.07]

9 Nefropatía terminal

3

1509

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.01 [0.81, 1.27]

10 Presión arterial sistólica lograda

6

21249

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

-6.81 [-12.26, -1.36]

11 Presión arterial diastólica lograda

6

21249

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

-5.46 [-8.22, -2.69]

12 Pacientes que no lograron el objetivo de presión arterial

2

19630

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

4.16 [0.82, 20.97]

13 Retiros debidos a eventos adversos

1

338

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

2.0 [0.33, 12.10]

14 Número de fármacos hipotensores necesarios

2

1934

Diferencia de medias (IV, efectos Fijos, IC del 95%)

0.54 [0.41, 0.67]



Apéndices

Appendix 1. Search Strategy

  1. Randomized controlled trial.pt

  2. Randomized controlled trials.mp

  3. Randomized controlled trial.mp

  4. Controlled clinical trial.pt

  5. Controlled clinical trials.mp

  6. Controlled clinical trial.mp

  7. random allocation.mp

  8. or/1-7

  9. exp animal/

  10. 8 not 9

  11. Clinical trial.pt

  12. Clinical trials.mp

  13. Clinical trial.mp

  14. Exp clinical trials/

  15. (clin$ adj25 trial$).mp

  16. Random$.mp

  17. Exp research design/

  18. Research design.mp

  19. Or/11-18

  20. 19 not 9

  21. 20 not 10

  22. Comparative studies.mp

  23. Comparative study.mp

  24. Exp evaluation studies/

  25. Evaluation studies.mp

  26. Evaluation study.mp

  27. Follow up studies.mp

  28. Follow up study.mp

  29. Prospective studies.mp

  30. Prospective study.mp

  31. (control$ or prospective$ or volunteer$).mp

  32. 0r 22-31

  33. 32 not9

  34. 33 not (10 or 21)

  35. 10 or 21 or 34

  36. Arterial hypertension.mp

  37. Hypertension.mp

  38. High blood pressure.mp

  39. Elevated blood pressure.mp

  40. Hypertensive patients.mp

  41. Or/36-40

  42. Target level.mp

  43. Target blood pressure.mp

  44. Target systolic blood pressure.mp

  45. Target diastolic blood pressure.mp

  46. Intensive treatment.mp

  47. Intensive blood pressure treatment.mp

  48. Intensive antihypertensive treatment.mp

  49. Intensive control.mp

  50. Intensive blood pressure control.mp

  51. Tight control.mp

  52. Tight blood pressure control.mp

  53. Strict control.mp

  54. Strict blood pressure control.mp

  55. Or/42-54

  56. 41 and 55

  57. 35 and 56

Antecedentes

Primera publicación del protocolo: Número 3, 2003
Primera publicación de la revisión: Número 3, 2009

Fecha

Evento

Descripción

12 agosto 2008.

Se realizaron correcciones

La revisión se adaptó al nuevo formato.

11 noviembre 2003

Se realizaron correcciones

cambios menores incluidos en el protocolo



Contribuciones de los autores

Jose Arguedas desarrollo las bases para el protocolo. Fue el responsable primario de la búsqueda, la identificación y la evaluación de los estudios, la extracción y los análisis de los datos y la redacción de la revisión.
Marco Pérez verificó de forma independiente la inclusión y el ingreso de datos.
James Wright formuló la idea de la revisión y colaboró con las cuestiones metodológicas y la redacción de la revisión.

Declaraciones de interés

Ninguno.

Fuentes de financiación

Recursos internos

  • Departments of Anesthesiology, Pharmacology & Therapeutics and Medicine, Faculty of Medicine, University of British Columbia, Canada.

  • Canadian Institutes of Health Research, Canada.

Recursos externos

  • British Columbia Ministry of Health Grant to the Therapeutics Initiative, Canada.

  • Universidad de Costa Rica, Costa Rica.

  • CONICIT, Ministerio de Ciencia y Tecnologia, Costa Rica.

Información de contacto

Authors: Jose Agustin Arguedas1, Marco I Perez2, James M Wright2


1Universidad de Costa Rica, Depto de Farmacologia Clinica, Facultad de Medicina, , San Pedro de Montes de Oca, Costa Rica

2University of British Columbia, Department of Anesthesiology, Pharmacology and Therapeutics, 2176 Health Science Mall, Vancouver, Canada

Contact: Jose Agustin Arguedas1 drarguedas@ampmd.com. Editorial group: Cochrane Hypertension Group (HM-HTN)

Referencias

( * indica la publicación principal del estudio)

Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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References to other published versions of this review

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Tablas

Características de los estudios

Características de los estudios incluidos [ordenados por ID del estudio]

AASK

Methods

Randomized 3 x 2 factorial trial. Participants were randomly assigned to 1 of 2 mean arterial pressure goals, and to initial treatment with a beta-blocker, an ACE inhibitor or a dihydropyridine calcium channel blocker. Open-label agents were added sequentially to achieve the blood pressure goal.
3 consecutive seated blood pressure readings were measured with a sphygmomanometer after at least 5 minutes rest, with the mean of the last 2 readings recorded.
All cardiovascular events, including cardiovascular deaths and hospitalizations for myocardial infarctions, strokes, heart failure, revascularization procedures, and other hospitalized cardiovascular events were reviewed and classified by a blinded end points committee.
The follow-up was 3 to 6.4 years.

Participants

1094 participants, self-identified as African-Americans, with diastolic blood pressure higher than 94 mmHg, who were aged 18 to 70 years, with a glomerular filtration rate between 20 and 65 ml/min per 1.73 m2, and no other identified cause of renal disease. Exclusion criteria included diastolic blod pressure of less than 95 mmHg, known history of diabetes mellitus, urinary protein to creatinine ratio of more than 2.5, accelerated or malignant hypertension within 6 months, secondary hypertension, evidence of non-BP-related causes of chronic kidney disease, serious systemic disease, clinical congestive heart failure, or specific indication for or contraindication to a study drug procedure.

Interventions

Participants were randomized equally to a usual mean arterial pressure goal of 102 to 107 mm Hg or to a lower mean arterial pressure goal of 92 mm Hg or lower.

Outcomes

The primary analysis in the trial was based on the rate of change in glomerular filtration rate (GFR slope).
The protocol also designated a main secondary composite outcome, which included any of the following: a confirmed reduction in GFR by 50% or by 25 mL/min per 1.72 m2 from the mean of the two baseline GFRs; end stage renal disease (dialysis or transplantation); or death.

Notes

Patients were also randomized to treatment with 1 of 3 antihypertensive drugs (metoprolol, ramipril, amlodipine).



ABCD (H)

Methods

Randomized, open label clinical trial. Patients were randomized to intensive versus moderate blood pressure control. They were also allocated to either nisoldipine or enalapril as the initial antihypertensive medication. If the target blood pressure was not achieved with increasing doses, then open-labeled antihypertensive medications were added in a step-wise fashion, initially with metoprolol, then hydrochlorothiazide or additional drugs, but not a calcium channel blocker or ACE inhibitor.
Blood pressure recordings were obtained at peak drug levels and were an average of three seated readings obtained at each visit.
An independent end point committee, which was blinded to the study intervention arms, reviewed all cardiovascular events.
The follow-up period was 5 years.

Participants

470 patients, between the ages of 40 and 74 years, with diabetes mellitus type 2 diagnosed. All of them had a diastolic blood pressure equal to or higher than 90 mm Hg without taking antihypertensive medications. They could not have had a myocardial infarction or a cerebrovascular accident within the previous 6 months, had coronary artery bypass surgery within the previous 3 months, had unstable angina pectoris within the previous 6 months, had congestive heart failure NYHA class III or IV, demonstrated an absolute need for ACE inhibitors or CCB, and/or had a serum creatinine level > 3 mg/dl.

Interventions

Patients were randomized into two treatment arms consisting of intensive treatment with a diastolic blood pressure goal of 75 mmHg, and moderate treatment with a diastolic blood pressure goal of 80-89 mmHg.

Outcomes

The primary end point was the change in 24-hour creatinine clearance. Secondary end points included cardiovascular events, retinopathy, clinical neuropathy, and urinary albumin excretion

Notes

Patients were also randomized to either nisoldipine or enalapril as the initial antihypertensive medication.



ABCD (N)

Methods

Randomized, open label clinical trial. Patients were randomized to intensive (10 mm Hg below the baseline diastolic blood pressure) versus moderate (80-89 mm Hg) diastolic blood pressure control. Patients in the moderate therapy were given placebo, while patients randomized to intensive therapy received either nisoldipine or enalapril in a blinded manner as the initial antihypertensive medication. If the target blood pressure was not achieved with increasing doses, then open-labeled antihypertensive medications were added in a step-wise fashion, initially with metoprolol, then hydrochlorothiazide or additional drugs, but not a calcium channel blocker or ACE inhibitor.
Blood pressure recordings were obtained at peak drug levels and were an average of three seated readings obtained at each visit.
An independent end point committee, which was blinded to the study intervention arms, reviewed all cardiovascular events.
The follow-up period was 5 years.

Participants

480 patients, between the ages of 40 and 74 years, with diabetes mellitus type 2 diagnosed. All of them had a diastolic blood pressure between 80 and 89 mm Hg and were not receiving antihypertensive medications at the randomization visit.
They could not have had a myocardial infarction or a cerebrovascular accident within the previous 6 months, had coronary artery bypass surgery within the previous 3 months, had unstable angina pectoris within the previous 6 months, had congestive heart failure NYHA class III or IV, demonstrated an absolute need for ACE inhibitors or CCB, and/or had a serum creatinine level > 3 mg/dl.

Interventions

Patients were randomized into two treatment arms consisting of intensive treatment (diastolic blood pressure decrease of 10 mmHg below baseline DBP), and moderate treatment (diastolic blood pressure goal of 80-89 mmHg).

Outcomes

The primary end point was the change in 24-hour creatinine clearance. Secondary end points included cardiovascular events, retinopathy, clinical neuropathy, and urinary albumin excretion

Notes

Patients randomized to intensive therapy received either nisoldipine or enalapril in a blinded manner as the initial antihypertensive medication. Patients in the moderate group were given placebo. However, by the end of the study, 117 (48%) of patients initially randomized to moderate therapy became hypertensive (systolic blood pressure > 159 and/or diastolic blood pressure > 89 mmHg on two consecutive visits), requiring either nisoldipine or enalapril according to randomization at entry into the study with the goal of maintaining the systolic blood pressure < 160 mmHg and diastolic blood pressure < 90 mmHg.



HOT

Methods

Randomized, open label, controlled trial, with blinded endpoint evaluation (PROBE) design. An Independent Clinical Event Committee, masked to the group allocation, evaluated all clinical events. Patients were randomly assigned to one of three diastolic blood pressure target groups: less or equal than 90 mmHg, less or equal than 85 mmHg, or less or equal than 80 mmHg. Randomization took into consideration the following baseline variables: age, sex, previous antihypertensive therapy, smoking, previous myocardial infarction, previous coronary heart disease, previous stroke and diabetes mellitus.
Blood pressure was measured three times, by an oscillometric semiautomatic device, with the patient in the sitting position after 5 minutes of rest.
All patients were given the same therapeutic approach, organized in the following steps in order to achieve the target blood pressure:
1-starting therapy was felodipine 5 mg once a day
2-angiotensin enzyme (AEC) inhibitors or beta-blockers were added
3-increased dose of felodipine to 10 mg once a day
4-doubling the dose of the ACE inhibitor o beta-blocker
5-adding a diuretic
The average follow-up was 3.8 years.

Participants

19193 hypertensive patients, aged 50-80 years, were initially included, but the study population was composed by 18790 patients because 403 of them were excluded early in the trial because of the suspicion of incorrect inclusion.
Baseline diastolic blood pressure between 100 mmHg and 115 mmHg was an inclusion criterion. 1501 non-insulin treated diabetic patients were included and the event rates were reported separately in them.
Main exclusion criteria were malignant hypertension, secondary hypertension, diastolic blood pressure > 115 mmHg, stroke or myocardial infarction within 12 months prior to randomization, decompensated congestive heart failure, other serious concomitant diseases which could affect survival during the next 2-3 years, patients who required a beta-blocker, ACE inhibitor or diuretic for reasons other than hypertension, patients who required antiplatelet or anticoagulant therapy, and insulin treated diabetics.

Interventions

Patients were randomly assigned to one of three diastolic blood pressure target groups: less or equal than 90 mmHg, less or equal than 85 mmHg, or less or equal than 80 mmHg.

Outcomes

The outcomes measured were: total and cardiovascular mortality, all (fatal and non-fatal) myocardial infarctions including silent infarctions, all (fatal and non-fatal) strokes, and major cardiovascular events (all myocardial infarctions plus all strokes plus other cardiovascular deaths).

Notes

Patients were also randomly assigned to acetylsalicylic acid 75 mg daily or placebo.
24% of all investigators-reported events were rejected by the Clinical Event Committee.



MDRD

Methods

Randomized, open label, controlled trial. Patients were randomized to two different targets and also to two different protein diets.
Blood pressure was measured monthly. The same nurse or technician took the sitting blood pressure three times in a quiet room, and the average of the last two was used as the blood pressure for the visit.
The recommended antihypertensive regimen was an ACE inhibitor with or without a diuretic agent. A calcium channel blocker and other medications were added as needed.
The mean follow-up was 2.2 years.

Participants

840 patients with various chronic renal diseases were included. Chronic renal disease was established as a creatinine clearance of less than 70 ml per minute per 1.73 m2 of body surface area. To be included the participants had to be between 18 and 70 years old, and a mean arterial pressure of 125 mmHg or less. Mean arterial pressure was calculated as two thirds of systolic blood pressure plus one third of diastolic blood pressure. Arterial hypertension was not an inclusion criterion, but 86% of included participants had elevated blood pressure.
The main exclusion criteria were pregnancy, insulin requiring diabetes mellitus, severe under or overweight, and urinary protein excretion exceeding 10 grams per day.

Interventions

Patients were randomly assigned to a usual- or low-blood pressure group. Usual blood pressure was defined as a mean arterial pressure equal to or less than 107 mmHg (approximately 140/90 mmHg), whereas low blood pressure was established as a mean arterial pressure lower than or equal to 92 mmHg (approximately 125/75 mmHg).

Outcomes

The rate of change in glomerular filtration rate was the primary outcome measured. Other recorded outcomes were death, end-stage renal disease requiring dialysis or transplantation, and other serious medical conditions.

Notes

Patients were also randomized to usual- or low-protein diet. The effects of the blood pressure intervention were similar in the two diet groups.



REIN-2

Methods

Multicentre, randomized, controlled trial. Before randomization, patients were treated with antihypertensive drugs (apart from ACE inhibitors, angiotensin-II-receptor antagonists, and dihydropyridine calcium-channel blockers) to maintain diastolic blood pressure at less than 90 mm Hg. Participants were then randomly assigned to either conventional blood-pressure control (diastolic < 90 mm Hg, irrespective of systolic blood pressure) or intensified blood-pressure control . To achieve the intensified blood-pressure level, patients received add-on therapy with the dihydropyridine calcium-channel blocker felodipine 5 mg/day, and up-titrated the dose after a week to 10 mg/day according to blood -pressure response. In both arms up- and down-titration of concomitant drugs was allowed to maintain the target blood pressure and to avoid symptomatic hypotension.
Blood pressure was measured 1 week, 2 weeks, and 3 weeks after randomization, and every 3 months thereafter. Additional measurements were done within 1 week after any change in antihypertensive therapy.
The blood pressure was the mean of three values taken 2 minutes apart, after 5 minutes rest in the sitting position. on the same arm by a standard sphygmomanometer. The time of day when blood pressure was measured was not reported.
The median follow-up was 19 months.

Participants

Three hundred and thirty eight patients, who had non-diabetic nephropathy and persistent proteinuria, and who had not received ACE-inhibition therapy for at least 6 weeks. Persistent proteinuria was defined as urinary protein excretion exceeding 1 g per 24 h for at least 3 months without evidence of urinary-tract infection or overt heart failure (NYHA class III-IV). Patients with proteinuria of 1-3 g per 24 h were included if their creatinine clearance was less than 45 mL/min per 1.73 m2; those with a proteinuria of 3 g per 24 h or more were included if their creatinine clearance was less than 70 mL/min per 1.73 m2.
Exclusion criteria were treatment with corticosteroids, non-steroidal antiinflammatory drugs, or immunosupressive drugs; acute myocardial infarction or cerebrovascular accident in the previous 6 months, severe uncontrolled hypertension, evidence or suspicion of renovascular disease, obstructive uropathy, type 1 diabetes mellitus, collagen disease, cancer, higher serum aminotransferase concentrations, or chronic cough, history of allergy, or poor tolerance to ACE inhibitors or dihydropiridine calcium-channel blockers, pregnancy, breastfeeding.

Interventions

Participants were randomly assigned to either "conventional" (diastolic < 90 mm Hg) or intensified (systolic/diastolic < 130/80 mm Hg) blood-pressure control.

Outcomes

The primary outcome was progression to end-stage renal disease. Other outcomes were GFR decline, residual proteinuria, fatal and non-fatal cardiovascular events.

Notes

After the first interim analysis, done as per protocol, an independent adjudicating panel stated that the study had to be stopped for futility because the outcomes were similar in both arms despite more effective blood-pressure reduction in the intensified blood-pressure control arm.



Toto

Methods

The study was a 2 X 2 factorial, randomized controlled trial. Patients were randomized to either placebo or enalapril and to either "strict" or "conventional" blood pressure ranges. Before randomization, diastolic blood pressure was lowered to 80 mmHg or less over a 3 to 6 months initial assessment period. Patients able to achieve that target were randomized and included in the study.
To achieve the target diastolic blood pressure, a stepped-care approach with antihypertensive medications was used: a diuretic was the initial drug, followed by a beta-blocker, hydralazine or minoxidil, and clonidine, alpha-methyldopa or a alpha-1 blocker. With the exception of the diuretic, the maximum dose of each agent was used before moving to the next step. In patients assigned to "conventional" group, diastolic blood pressure was allowed to increase to the 85 to 95 mmHg range, whereas in patients assigned to the "strict" group the intention was to maintain diastolic blood pressure in the 65 to 80 mmHg range.
Blood pressure was measured in the supine position with a mercury sphygmomanometer after a minimum of 5 minutes rest. Three measurements were taken at 2-minute intervals. The mean of those measurements was used.
Mean follow-up was 40.5 ± 1.8 months in the "strict" group, and 42.2 ± 2.1 months in the "conventional" group.

Participants

87 patients with hypertensive nephrosclerosis were initially considered for the trial. Their age ranged from 25 to 73 years. The inclusion criteria were a diastolic blood pressure higher than or equal to 95 mmHg, a serum creatinine greater than 1.6 mg/dl but lower than 7.0 mg/dl and a glomerular filtration rate less than or equal to 70 ml/min/1.73m2, history of long-standing hypertension, an inactive urine sediment, a protein excretion rate lower than 2 grams per day, no physical or biochemical evidence for a humoral-mediated cause for hypertension. Exclusion criteria were diabetes mellitus, a recent history (in the previous 4 months) of malignant hypertension, stroke or myocardial infarction, acute renal failure of any cause, analgesic abuse, polycystic kidney disease, systemic lupus erythematosus, scleroderma, rapidly progressive glomerulonephritis, evidence of significant hepatic impairment (AST and ALT greater than 2.5 X normal, or serum total bilirrubin > 1.5 mg/dl), mental incapacity, pregnancy or lactation, primary aldosteronism, renovascular hypertension, pheochromocytoma.
Based on the initial assessment period, 77 patients were classified as "responders" and 10 patients were "non-responders". Since they were not randomized, "non-responder" patients were not included in this study.

Interventions

"Responder" patients were randomized to either placebo or enalapril, in a double-blind design. They were also randomized to either "strict" or "conventional" blood pressure ranges. "Strict" was defined as a diastolic blood pressure lower than 80 mm Hg, whereas "conventional" was defined as a diastolic pressure between 85 and 95 mm Hg.
After randomization, the blinded study drug was titrated to maximum allowable dose and the unblinded antihypertensive agents were back-titrated as needed to achieve and maintain blood pressure control.

Outcomes

The primary outcome was the rate of decline in glomerular filtration rate, measured by the renal clearance of 125I-iothalamate. Other outcomes were death, end-stage renal disease and 50% decline in glomerular filtration rate or doubled serum creatinine (from baseline).

Notes

Assignment to enalapril versus placebo did not change the results of the blood pressure control.



Características de los estudios excluidos [ordenados por ID del estudio]

Study

Reason for exclusion

BBB

The number of patients randomised to each treatment target was not reported and not provided by the authors.

HDS

The higher blood pressure target in this trial (aiming for systolic < 180 mmHg and diastolic < 105 mmHg) was much higher than the standard target interval defined in our protocol.

Lewis

No usable data for any of the outcomes defined in this systematic review were reported

SANDS

This trial used a dual intervention, lower blood pressure and lower LDL cholesterol plus both systolic blood pressure targets were within the values considered as "lower targets" in this systematic review.

Steno-2

The multifactorial intervention in the two treatment groups prevented any inference as to whether any difference in clinical outcomes could be attributed to a lower blood pressure target or to any of the other combined interventions

UKPDS

The higher blood pressure target in this trial (aiming for systolic < 180 mmHg and diastolic < 105 mmHg) was much higher than the standard target interval defined in our protocol.



Characteristics of ongoing studies [ordered by study ID]

ACCORD 2007

Trial name or title

Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes trial

Methods

Randomized factorial 2 X 2 design

Participants

Type 2 Diabetes Mellitus

Interventions

Systolic BP <120 mmHg versus Systolic BP <140 mmHg

Outcomes

Mortality, myocardial infarction, stroke, CHF

Starting date

February 2003

Contact information

http://www.accordtrial.org.

Notes



Figuras

Analysis 1.1

Comparison 1 BP < 135/85 vs BP < 140-160/90-100, Outcome 1 Total Mortality.


Analysis 1.1


Analysis 1.2

Comparison 1 BP < 135/85 vs BP < 140-160/90-100, Outcome 2 Cardiovascular mortality.


Analysis 1.2


Analysis 1.3

Comparison 1 BP < 135/85 vs BP < 140-160/90-100, Outcome 3 Non-CV mortality.


Analysis 1.3


Analysis 1.4

Comparison 1 BP < 135/85 vs BP < 140-160/90-100, Outcome 4 Total serious adverse events.


Analysis 1.4


Analysis 1.5

Comparison 1 BP < 135/85 vs BP < 140-160/90-100, Outcome 5 Myocardial infarction.


Analysis 1.5


Analysis 1.6

Comparison 1 BP < 135/85 vs BP < 140-160/90-100, Outcome 6 Strokes.


Analysis 1.6


Analysis 1.7

Comparison 1 BP < 135/85 vs BP < 140-160/90-100, Outcome 7 Congestive heart failure.


Analysis 1.7


Analysis 1.8

Comparison 1 BP < 135/85 vs BP < 140-160/90-100, Outcome 8 Major CV events.


Analysis 1.8


Analysis 1.9

Comparison 1 BP < 135/85 vs BP < 140-160/90-100, Outcome 9 End-stage renal disease.


Analysis 1.9


Analysis 1.10

Comparison 1 BP < 135/85 vs BP < 140-160/90-100, Outcome 10 Achieved systolic blood pressure.


Analysis 1.10


Analysis 1.11

Comparison 1 BP < 135/85 vs BP < 140-160/90-100, Outcome 11 Achieved diastolic blood pressure.


Analysis 1.11


Analysis 1.12

Comparison 1 BP < 135/85 vs BP < 140-160/90-100, Outcome 12 Patients not achieving the target blood pressure.


Analysis 1.12


Analysis 1.13

Comparison 1 BP < 135/85 vs BP < 140-160/90-100, Outcome 13 Withdrawals due to adverse effects.


Analysis 1.13


Analysis 1.14

Comparison 1 BP < 135/85 vs BP < 140-160/90-100, Outcome 14 Number of antihypertensive drugs needed.


Analysis 1.14