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Cirugía versus tratamiento endocrino primario para el cáncer de mama primario operable en ancianas (mayores de 70 años)

Hind D, Wyld L, Beverley CB, Reed MW
Fecha de la modificación más reciente: 11 de noviembre de 2005
Fecha de la modificación significativa más reciente: 11 de noviembre de 2005

Esta revisión debería citarse como: Hind D, Wyld L, Beverley CB, Reed MW. Cirugía versus tratamiento endocrino primario para el cáncer de mama primario operable en ancianas (mayores de 70 años) (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

Varios estudios han evaluado la efectividad clínica del tratamiento endocrino solo en mujeres de 70 años de edad o más y que son aptas para la cirugía.

Objetivos

Para identificar y examinar las pruebas de los ensayos aleatorios que comparan el tratamiento endocrino primario (tratamiento endocrino solo) con la cirugía, con o sin tratamiento endocrino coadyuvante, en el tratamiento de mujeres de 70 años de edad o más con cáncer de mama operable.

Estrategia de búsqueda

El 21 de agosto de 2003 se realizó una búsqueda en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama (Cochrane Breast Cancer Group) en la que se utilizaron los códigos para "early breast cancer", "endocrine therapy", "psychosocial" or "surgery". Los detalles de la estrategia de búsqueda aplicada para crear el registro y el procedimiento utilizado para codificar las referencias se describen en el módulo del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama en The Cochrane Library.

Criterios de selección

Ensayos aleatorios que comparan el tratamiento endocrino primario con la cirugía, con o sin tratamiento endocrino coadyuvante, en el tratamiento de mujeres de 70 años de edad o más con cáncer de mama temprano y que son aptas para cirugía.

Recopilación y análisis de datos

Dos revisores independientes evaluaron su elegibilidad y la calidad de los estudios, y extrajeron los datos de los ensayos publicados. Cuando fue posible, se derivaron los cocientes de riesgo para las medidas de resultado del tiempo transcurrido hasta el evento, y se usó un modelo de efectos fijos para el metanálisis. Se extrajeron datos de toxicidad y de calidad de vida cuando éstos existían. En los casos donde los datos de medidas de resultado no estaban disponibles, se estableció contacto con los autores para pedirles que provean los datos no publicados.

Resultados principales

Se identificaron 7 ensayos elegibles de los cuales 6 habían publicado los datos de tiempo transcurrido hasta el evento y uno se publicó sólo en forma de resumen sin datos utilizables. La calidad del ocultamiento de la asignación fue adecuada en 3 estudios y poco clara en el resto. En cada caso el tratamiento endocrino usado fue el tamoxifeno.

Los datos, basados en unas 869 muertes de 1 571 mujeres, no pudieron mostrar una diferencia estadísticamente significativa a favor de la cirugía o el tratamiento endocrino primario respecto de la supervivencia global. Sin embargo, había una diferencia estadísticamente significativa en cuanto a la supervivencia libre de evolución, que favorecía a la cirugía con o sin tratamiento endocrino.

Los cocientes de riesgo (CR) para la supervivencia global fueron: 0,98 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,74 a 1,30; valor de p 0,9) para la cirugía sola versus tratamiento endocrino primario; 0,86 (IC del 95%: 0,73 a 1,00; valor de p 0,06) para la cirugía más el tratamiento endocrino versus tratamiento endocrino primario. Los CR para la supervivencia libre de progresión fueron: 0,55 (IC del 95%: 0,39 a 0,77; valor de p 0,0006) para la cirugía sola versus tratamiento endocrino primario; 0,65 (IC del 95%: 0,53 a 0,81; valor de p 0,0001) para la cirugía más el tratamiento endocrino versus tratamiento endocrino primario (cada comparación basada en sólo un ensayo). Los efectos adversos relacionados con tamoxifeno incluían sofocos, erupción cutánea, flujo vaginal, indigestión, dolor mamario, somnolencia, cefalea, vértigo, prurito, alopecía, cistitis, tromboflebitis aguda, náuseas e indigestión. Los efectos adversos relacionados con la cirugía incluían parestesia en el brazo ipsilateral y la pared torácica lateral en las que se sometieron a vaciamiento axilar. Un estudio indicó que los que se sometían a cirugía padecieron más morbilidad psicosocial a los 3 meses después de la cirugía, aunque esta diferencia había desaparecido a los 2 años.

Conclusiones de los autores

El tratamiento endocrino primario sólo debe ser ofrecido a las mujeres con tumores positivos para receptores de estrógenos (RE) que no son aptas para o rechazan la cirugía. En una cohorte de mujeres con enfermedades coexistentes y tumores positivos RE es posible que el tratamiento endocrino primario sea una opción superior a la cirugía. Se necesitan ensayos que evalúen la efectividad clínica de los inhibidores de aromatasa como tratamiento primario para una población mayor enferma con tumores positivos RE.

Esta revisión debería citarse como:
Hind D, Wyld L, Beverley CB, Reed MW Cirugía versus tratamiento endocrino primario para el cáncer de mama primario operable en ancianas (mayores de 70 años) (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

La cirugía controla el cáncer de mama mejor que el tamoxifeno solo en mujeres de 70 años de edad y mayores, pero no extiende la supervivencia

Mientras que las mujeres más jóvenes con cáncer de mama de estadio inicial casi siempre reciben tratamiento endocrino además de cirugía, las mujeres mayores de 70 años con frecuencia reciben tratamiento endocrino solo (tratamiento endocrino primario). Esta revisión demuestra que el tratamiento endocrino primario es inferior a la cirugía (con o sin tratamiento endocrino) para el control local del cáncer de mama en las mujeres mayores médicamente aptas. Sin embargo, la cirugía no lleva a una supervivencia global significativamente mejor.


ANTECEDENTES

El cáncer de mama invasivo ocurre cuando un crecimiento no controlado, anormal y división de células en cualquiera de los lobulillos o los conductos de la mama se diseminan al tejido circundante. El sistema de estadificación de la Unión Internationale Contre le Cancer (UICC) para el cáncer de mama refleja cómo, cuando no se tratan, células cancerosas pueden difundirse localmente al tejido mamario y las glándulas linfáticas en la axila (Estadios 1 a 3) y por el torrente sanguíneo y el sistema linfático a otras partes del cuerpo (Estadio 4). Los estadios 1 a 3 de la UICC se conocen como 'cáncer de mama temprano' (UICC 1987).

El cáncer de mama es el tipo más común de cáncer en las mujeres. En el año 1995, hubo 76 220 muertes por cáncer de mama en la Unión Europea solamente, una tasa de mortalidad estandarizada por la edad (TEE) de 30,7 (cada 100 000). (Ferlay 2001). Se notifica que hasta un 30% de todos los cánceres de mama ocurren en el grupo etario de más de 70 años y un 48% en mayores de 65 (Sader 1999; Wanebo 1997). Una población que envejece en los países desarrollados puede ver estos porcentajes aumentar aún más (Silliman 1993). Sin embargo, debido a la omisión de las ancianas de la mayoría de los ensayos clínicos (Bayer 2000; Bugeja 1997), hay pocos datos que definen el tratamiento óptimo para el cáncer de mama en las ancianas.

El tratamiento estándar para el cáncer de mama de estadio inicial en las mujeres de todas las edades era la cirugía hasta fines de los años 70, con buenos resultados notificados (Kesseler 1978). El tratamiento endocrino primario por primera vez se describió a comienzos de los años 80 como una opción al tratamiento estándar para las mujeres mayores (Bradbeer 1983; Preece 1982). El tratamiento incluía el uso de un solo fármaco llamado tamoxifeno, sin cirugía, radioterapia o quimioterapia. El tamoxifeno es un antiestrógeno. Actúa mediante el bloqueo del receptor de estrógeno en el núcleo de las células de cáncer de mama. Si el estrógeno se une a estos receptores, las células de cáncer de mama se estimulan para crecer. El bloqueo de este receptor detiene el cáncer y lo hace retroceder, en la mayoría de los casos. La mayoría (70%) de los cánceres de mama tiene receptores de estrógeno, pero el porcentaje varía con la edad. Las pacientes mayores tienen mucha más probabilidad de tener cánceres con receptores de estrógeno (Diab 2000; McCarty 1983).

Las mujeres mayores que comenzaron con tratamiento primario endocrino de tamoxifeno en estos estudios tempranos tuvieron respuestas relativamente buenas al tratamiento. El cáncer en la mama se reduciría o no lograría progresar en un 75% de las mujeres. El tratamiento se toleró bien y evitó las complicaciones relacionadas con la cirugía. Por consiguiente, los cirujanos y sus pacientes ancianas adoptaron esta opción de tratamiento con entusiasmo. El tratamiento se refinó mediante el uso del estado de receptor de estrógeno (ER) para seleccionar las pacientes con probabilidad de responder. Puede esperarse una buena respuesta en entre un 79% y un 83% de pacientes que son moderada o altamente positivas para ER, comparado con una tasa de progresión del 90% a 100% en aquellos con tinción de RE ausente (Gaskell 1989; Gaskell 1992).
Sin embargo, la duración media de la respuesta al tratamiento endocrino primario es sólo de 18 a 24 meses. En consecuencia, las pacientes que recaen luego se enfrentan con la perspectiva de cambiar a tratamiento hormonal de segunda línea, cirugía o radioterapia, a una mayor edad y correr el riesgo de que la enfermedad se convierta en inoperable. En general, cuando se estudian los datos a largo plazo, un 81% de las mujeres ancianas tratadas con tamoxifeno primario presentarán progresión después de 12 años de seguimiento en comparación con un 38% después de mastectomía sola (Kenny 1998). Hasta ahora, no hay consenso claro sobre si hay una ventaja de supervivencia para el tamoxifeno o la cirugía en este grupo etario. Parecería, en base a las pruebas actuales, que es poco recomendable el uso de tamoxifeno solo para el tratamiento primario del cáncer de mama primario operable en todas menos en las más enfermas.

La tendencia hacia el tratamiento primario con tamoxifeno se basó en la premisa de que las pacientes mayores tienen menor probabilidad de ser aptas para la cirugía. La incidencia de comorbilidad significativa es mayor en las ancianas (Satariano 1994), lo cual se piensa que hace la anestesia general más peligrosa. Sin embargo, la mayoría de las pacientes ancianas será apta para la cirugía bajo anestesia general porque la mastectomía, aun cuando se combina con vaciamiento axilar, tiene morbilidad y mortalidad bajas (Hunt 1980). La tendencia reciente hacia la cirugía que conserva la mama teóricamente llevaría a la reducción de la morbilidad y la mortalidad. La revisión de los artículos que informan sobre el tratamiento de pacientes mayores de 70 años, mediante escisión local amplia, o bajo anestesia local o general, informa sólo 2 muertes en 615 pacientes (0,3%) (Wyld 2003). La tendencia reciente hacia el muestreo axilar en lugar de un vaciamiento total de todos los nódulos axilares, una operación mucho menos invasiva, reduciría aún más los riesgos de la cirugía (Burak 2002).
Es difícil evaluar qué tan generalizado es el uso del tratamiento endocrino primario en el mundo. Aparentemente no es una opción de tratamiento en los EE.UU. (Diab 2000) y rara vez se usa en Australia (Craft 2000). Por el contrario, dos auditorías recientes de la práctica actual del Reino Unido han confirmado que el uso del tratamiento endocrino primario es generalizado, y un 42% de todas las mujeres mayores de 70 años se tratan de esta manera (Wyld 2004) y un 55% de las mujeres mayores de 80 (Monypenny 2003). Además, en muchos de estos casos no hay documentación de comorbilidad para justificar su uso (Wyld 2004). Por consiguiente, es importante establecer si este tipo de tratamiento es justificable para las mujeres mayores con cáncer de mama y, si lo es, bajo qué circunstancias.


OBJETIVOS

Revisar sistemáticamente las pruebas para la efectividad clínica de la cirugía (con o sin tratamiento endocrino) en comparación con el tratamiento endocrino primario en el tratamiento del cáncer de mama operable en las mujeres de 70 años de edad y más, en cuanto a la progresión local y mortalidad.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Ensayos controlados aleatorios.

Tipos de participantes

Las mujeres de 70 años de edad o más con cáncer de mama primario operable clínicamente definido, o sea, tumor primario no fijado a estructuras subyacentes (incluida la clasificación de TNM T1-3 y T4b donde hay solo afectación cutánea menor, N0-1, ganglios linfáticos móviles (UICC 1987)). Se planificaron los siguientes subgrupos basados en la edad: 70 a 79 años; 80 años y más.

Tipos de intervención

1) Cirugía versus tratamiento endocrino primario.
Con los siguientes subgrupos para el brazo de cirugía: mastectomía sola con o sin cirugía axilar (donde 'cirugía axilar' incluye depuración o muestreo axilar);
escisión local amplia sola, con o sin cirugía axilar, con los siguiente subgrupos adicionales: márgenes no especificados; márgenes especificados y adecuados (histológicamente claros, como se especificó en Smitt 1995); márgenes especificados pero inadecuados según estándares actuales; escisión local amplia y radioterapia profunda o radioterapia, con o sin cirugía axilar, con los siguientes subgrupos adicionales: márgenes no especificados; márgenes especificados y adecuados (histológicamente claros); márgenes especificados pero inadecuados según estándares actuales.

Con los siguientes subgrupos para ambos brazos:

  • estado receptor de estrógeno: positivo; negativo o desconocido; estado receptor de progesterona: positivo; negativo o desconocido; estadio clínico en el diagnóstico, para incluir tamaño del tumor primario y si los nódulos son palpables, o desconocido.

2) Cirugía más tratamiento endocrino coadyuvante versus tratamiento endocrino primario.
Con los siguientes subgrupos para el brazo de cirugía: mastectomía sola, con o sin cirugía axilar; escisión local amplia sola, con o sin cirugía axilar, con los siguientes subgrupos adicionales: márgenes no especificados; márgenes específicos y adecuados (histológicamente claros); márgenes especificados pero inadecuados según estándares actuales; escisión local amplia y radioterapia profunda o radioterapia, con o sin cirugía axilar, con los siguiente subgrupos adicionales: márgenes no especificados; márgenes especificados y adecuados (histológicamente claros); márgenes especificados pero inadecuados según estándares actuales.

Con los siguientes subgrupos para el brazo de tratamiento endocrino primario:

  • estado receptor de estrógeno: positivo; negativo o desconocido; estado receptor de progesterona: positivo; negativo o desconocido; estadio clínico en el momento del diagnóstico, para incluir tamaño del tumor primario y si los nódulos son palpables, o desconocido.

Tipos de medidas de resultado

Medidas de resultado primarias
1) Supervivencia - general (intervalo entre el comienzo del tratamiento y la muerte de la paciente; causa de muerte donde esté disponible).
2) Supervivencia libre de progresión (intervalo entre el comienzo del tratamiento y la necesidad de tratamiento de segunda línea/tratamiento paliativo/recurrencia/muerte por cualquier causa).

Medidas de resultado secundarias
1) Efectos adversos (número de complicaciones quirúrgicas/ tratamiento endocrino primario (TEP) efectos secundarios relacionados, incluido sofocos, náuseas, vómitos, flujo vaginal, hemorragia vaginal, trombosis, carcinoma endometrial, problemas visuales, erupciones cutáneas).
2) Control de enfermedades locales (intervalo entre el comienzo del tratamiento y la necesidad de tratamiento de segunda línea/tratamiento paliativo/recurrencia; especifica si las enfermedades locales han reaparecido en la mama/cicatriz por mastectomía o axila).
3) Intervalo libre de metástasis a distancia (intervalo entre el comienzo del tratamiento y el desarrollo de la enfermedad metastásica).
4) Calidad de vida (según cualquier medición).


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Breast Cancer Group

Se realizó una búsqueda en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama (Cochrane Breast Cancer Group) el 21 de agosto de 2003. Los detalles de la estrategia de búsqueda que aplicó el Grupo para crear el registro, y el procedimiento utilizado para codificar las referencias se describen en el módulo del Grupo en The Cochrane Library. Los estudios codificados como "CÁNCER DE MAMA TEMPRANO", "TRATAMIENTO ENDOCRINO", "PSICOSOCIAL" o "CIRUGÍA" en el Registro Especializado se extrajeron para su consideración.

Se obtuvo una copia del artículo completo por cada referencia que informaba un ensayo potencialmente elegible.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

A. Evaluación de la elegibilidad de los ensayos
Los criterios de selección, según se definen anteriormente, se aplicaron a cada ensayo.
1. Cualquier exclusión de un ensayo potencialmente elegible se debería justificar en el informe final.
2. Se usaron publicaciones de ensayos para evaluar la elegibilidad del ensayo con enmascaramiento de la sección de resultados (y cualquier otra área donde pueden haber parecido resultados).
3. Si un ensayo no se hubiera publicado la información se obtuvo a partir del protocolo del ensayo o el mejor recurso próximo disponible.
4. Cuando fue necesario, y posible, se solicitó información adicional al investigador principal del ensayo correspondiente.

B. Control de calidad y revisión por pares
1. Se consideró solamente las pruebas provenientes de ensayos controlados aleatorios.
2. Dos revisores, LW y DH, independientemente, evaluaron cada ensayo potencialmente elegible para su inclusión en la revisión. Un tercer revisor (MR) estaba disponible para resolver cualquier discrepancia relacionada con su elegibilidad.
3. Las publicaciones de ensayos se evaluaron en cuanto a elegibilidad con enmascaramiento de la sección de resultados (y cualquier otra área donde pueden haber parecido resultados).
4. Cuando fue necesario, se solicitó información adicional al investigador principal del ensayo correspondiente. Cualquier información adicional obtenida a partir de los investigadores del ensayo se envió al coordinador del grupo de revisión para su inclusión en el Registro Especializado.

C. Análisis
Dos revisores organizaron la base de datos más completa posible de forma independiente.
1. Los resultados de estudios elegibles se resumieron (metanálisis) si eran adecuados y si era posible.
2. Todos los análisis se realizaron en base a una intención de tratar (intention-to-treat analysis).
3. Los análisis de tiempo transcurrido hasta el evento se realizaron (si era posible) por tiempo transcurrido hasta la muerte (supervivencia). Los datos de resultado del ensayo se sintetizaron estadísticamente (en un metanálisis) si eran adecuados. O sea, había más de un ensayo con poblaciones, intervenciones y medidas de resultado similares; y era posible ya que había datos adecuados. A falta de estadísticas de resumen publicadas, las estadísticas de resumen o los datos de pacientes individuales se solicitaron a los investigadores. Todos los análisis se realizaron en base a una intención de tratar (intention-to-treat analysis). Para los análisis de tiempo transcurrido hasta el evento, los cocientes de riesgo y los intervalos de confianza del 95% combinados se calcularon por medio del programa informático Review Manager (RevMan 4.2) de la Colaboración Cochrane. Éste usa el log hazard ratio y su varianza del resultado relevante de cada ensayo. Estos, a su vez, se calcularon mediante una hoja de cálculo de Excel de Microsoft que escribió Matt Sydes de la Unidad de Ensayos Clínicos MRC, que incorpora los métodos de Parmar para la extracción de las estadísticas de resumen para realizar metanálisis de la bibliografía publicada para las variables principales de evaluación de supervivencia (Parmar 1998).
El log hazard ratio y su varianza se estimaron mediante dos de las jerarquías de métodos de Parmar según la disponibilidad de las estadísticas de resumen: El método 3, que estima la varianza del log hazard ratio indirectamente del cociente de riesgo y sus intervalos de confianza del 95%; y el Método 10, que estima el log hazard ratio y su varianza de las curvas de supervivencia. Donde los números de eventos no se publicaron, el 'número efectivo de muertes' para cada brazo, como se calculó en la hoja de cálculo de MRC, se informó en los diagramas de bosque (forest plots) del Review Manager. Estas cifras de ninguna manera afectan al cálculo del cociente de riesgo y su varianza y deben considerarse ilustrativas. La Tabla 01 (datos originales para comparaciones), en Tablas adicionales, registra la estadística de resumen usada para esta finalidad.
4. Se decidió si se combinarían los resultados de calidad de vida y cómo se combinarían según si esta información se obtuvo en cada ensayo y cómo se hizo.
5. Se utilizó un modelo de efectos fijos para los análisis primarios.
6. La heterogeneidad entre los resultados del ensayo se evaluó mediante una prueba estándar de ji cuadrado y una medición de l cuadrado. La prueba de ji cuadrado evalúa la cantidad de variación en un conjunto de ensayos. Los pequeño los valores de p sugieren que hay más heterogeneidad presente de la que se esperaría por azar. La de ji cuadrado no es una prueba particularmente sensible: un corte de valor de p menor de 0,10 a menudo se usa para indicar la significación, pero la ausencia de significación estadística no significa que no haya heterogeneidad. L cuadrado es la proporción de la variación que se debe a la heterogeneidad en lugar del azar. Los valores grandes de l cuadrado sugieren heterogeneidad. Los valores de l cuadrado de 25%, 50% y 75% podrían ser interpretados como la representación de heterogeneidad baja, moderada y alta.
7. Si había un número suficiente de ensayos de tamaño adecuado se planificó realizar análisis de subgrupos. La capacidad para realizar análisis de subgrupos dependía de si la información necesaria se registró en las publicaciones del ensayo. Los subgrupos posibles se detallan más arriba.
8. Los análisis de sensibilidad (p.ej. incluidos ensayos de calidad dudosa) y los análisis de subgrupos se realizaron sí era adecuado y posible.
La evaluación de la calidad metodológica de los estudios incluidos
Dos revisores, LW y DH, revisaron de forma independiente cada estudio según su diseño y según cómo se realizó el estudio para evaluar cualquier sesgo. La lista de verificación para la calidad de los ensayos controlados aleatorios incluía:
- ocultamiento de la secuencia de asignación;
- generación de la secuencia de asignación;
- comparabilidad entre los grupos al inicio;
- inclusión en el análisis de todos los participantes asignados al azar.
El ocultamiento de la asignación se considera particularmente importante para la protección contra el sesgo y se calificó mediante el método Cochrane del siguiente modo:
Grado A - ocultamiento claramente adecuado;
Grado B - posiblemente adecuado;
Grado C - ocultamiento claramente inadecuado.
En caso de incertidumbre, se estableció contacto con los autores para buscar aclaraciones.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

El 29 junio de 2005, el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama contenía 770 referencias codificadas a los estudios de "CÁNCER DE MAMA TEMPRANO", "TRATAMIENTO ENDOCRINO", "PSICOSOCIAL" o "CIRUGÍA". De éstos, se excluyeron 742 sobre la base de la información del resumen Las 28 referencias restantes informaron sobre los 7 estudios potencialmente elegibles para la revisión. No se excluyó ninguno de estos estudios. Cinco documentos adicionales relacionados con los mismos ensayos se recuperaron a través de una búsqueda manual.
Se identificaron 3 ensayos elegibles que abordaban la cirugía versus tratamiento endocrino primario, todos informaron datos. En cada caso el tratamiento endocrino usado fue el tamoxifeno.
Se identificaron 4 ensayos elegibles que abordaban la cirugía más el tratamiento endocrino versus tratamiento endocrino primario, de los cuales 3 han notificado los datos aunque actualmente de uno (Naples) no hay datos en una forma que puede metanalizarse. En cada caso el tratamiento endocrino usado fue el tamoxifeno.
No todos los ensayos identificados proporcionaron información sobre todas las medidas de resultado.


CALIDAD METODOLÓGICA

No fue posible evaluar con precisión la calidad de todos los estudios (incluso la calidad del proceso de asignación al azar) debido a la falta de información en los artículos publicados. La calidad de 3 ensayos se calificó como A (CRC; EORTC 10851; GRETA) y el resto se calificó como B (Naples; Nottingham 1; Nottingham 2; St Georges) (ver tabla: Características de los estudios incluidos). Ningún estudio potencialmente elegible se excluyó de la revisión.

El análisis de sensibilidad que se propuso (basado en la calidad del ensayo) no se realizó debido al número pequeño de ensayos.


RESULTADOS

Los cocientes de los efectos del tratamiento se informan de manera tal que los CR menores a 1,0 favorecen a la cirugía o cirugía más tratamiento endócrino y los valores superiores a 1,0 favorecen al tratamiento endocrino primario.
Los resultados para las dos comparaciones (cirugía versus tratamiento endocrino primario; cirugía más tratamiento endocrino versus tratamiento endocrino primario) se consideran por separado.

1. Cirugía versus tratamiento endocrino primario
Supervivencia - general
El análisis primario del efecto global con el uso de cocientes de riesgo derivados de las curvas de supervivencia publicadas (EORTC 10851; Nottingham 1) o los datos anónimos de pacientes individuales (St Georges) incluyó 3 ensayos (495 mujeres). No hubo diferencias significativas entre las intervenciones (CR: 0,98; IC del 95%: 0,74 a 1,30; valor de p 0,9). Debe notarse que los gráficos para la supervivencia son gráficos CR aunque se denominen gráficos OR en el modo predeterminado de metaview. No hubo heterogeneidad significativa (ji cuadrado 1,50; gl = 2; valor de p = 0,47; I cuadrado 0%). Los datos fueron insuficientes para justificar cualquier análisis cuantitativo de subconjuntos identificados de manera prospectiva.

Supervivencia libre de progresión
Sólo un ensayo (EORTC 10851), notificó los datos relacionados con esta medida de resultado. Se calculó un cociente de riesgo de las estadísticas de resumen publicadas mediante el método que describe Parmar y otros (Parmar 1998), que favorecía a la cirugía (CR 0,55; IC del 95%: 0,39 a 0,77; valor de p 0,0006).

Efectos adversos
Los datos fueron insuficientes para justificar cualquier análisis cuantitativo de esta medida de resultado. EORTC 10851 y Nottingham 1 no informaron sobre los efectos secundarios. En el ensayo de St Georges ningún paciente interrumpió el tratamiento con TEP. Ocho pacientes tenían un total de 10 efectos secundarios, entre ellos sofocos, erupción cutánea, flujo vaginal, indigestión, dolor mamario y somnolencia.

Control local de la enfermedad
Las estimaciones del efecto se obtuvieron de las curvas publicadas de supervivencia (EORTC 10851; Nottingham 1) y los datos anónimos de pacientes individuales (St Georges) en el caso de 3 ensayos. En un ensayo (St Georges), los márgenes quirúrgicos fueron inadecuados según los estándares actuales; este ensayo también había introducido la eliminación de información. Los tres ensayos tenían riesgos adicionales apreciables, en algunos casos de hasta 50%. Los estadistas del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama recomendaron que el sesgo potencial fuera considerable y no se presenta un metanálisis de estos ensayos ni sus resultados individuales. Los riesgos adicionales, la heterogeneidad de las intervenciones y la eliminación de información se tratan a continuación.

Intervalo sin metástasis a distancia
Las estimaciones del efecto se obtuvieron de una curva publicada de supervivencia (EORTC 10851) y los datos de pacientes individuales anónimos (St Georges) en el caso de 2 ensayos. Debido a la heterogeneidad entre los dos ensayos y los riesgos adicionales dentro de cada análisis, los estadistas del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama recomendaron que el sesgo potencial fuera considerable y no se presenta un metanálisis. El fracaso a distancia se notificó como un primer evento en 15/82 (cirugía) y 7/82 mujeres (tratamiento primario endocrino) en la tabla 2 (Fentiman 2003, página 314); sin embargo, 16/82 (cirugía) y 19/82 eventos observados (tratamiento primario endocrino) se informaron debajo de la curva de Kaplan-Meier en la figura 4 (Fentiman 2003, página 313). Por consiguiente, este cociente de riesgo informado anteriormente incorpora las metástasis a distancia registradas como un primer evento y después o simultáneamente con una progresión local. A pesar del riesgo adicional y el tema de los eventos múltiples, los estadistas del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama no se opusieron al cálculo de un cociente de riesgo para EORTC 10851 (CR 0,77; IC del 95%: 0,37 a 1,58; valor de p 0,47; 164 mujeres) de las estadísticas de resumen publicadas mediante el método que describe Parmar y otros (Parmar 1998). Un cociente de riesgo para el ensayo St Georges no se presenta porque sus datos informan sólo los primeros eventos, porque los márgenes quirúrgicos fueron inadecuados según los estándares actuales, y debido a la eliminación de información. Los riesgos adicionales, la heterogeneidad de la medición de resultados y la censura de información se tratan a continuación.

Calidad de vida
Ninguno de los ensayos informó datos pertinentes a esta medida de resultado.

2. Cirugía más tratamiento endocrino versus tratamiento endocrino primario
Supervivencia - general
El análisis primario del efecto global con el uso de cocientes de riesgo derivados de las curvas de supervivencia publicadas (Nottingham 2) o directamente de los autores de los ensayos (CRC; GRETA) incluyó 3 ensayos (1 076 mujeres). Había una tendencia no significativa a favor de la cirugía más el tratamiento endocrino (CR 0,86; IC del 95%: 0,73 a 1,00; valor de p 0,06). No hubo heterogeneidad significativa entre los ensayos (ji cuadrado = 2,05; gl = 2; valor de p = 0,36; I cuadrado 2,5%).

Supervivencia - por estado del receptor de estrógeno
Estaban disponibles los datos limitados del análisis de subgrupos según el estado del receptor de estrógeno. En el único ensayo donde el estado del receptor de estrógeno fue positivo en todas las pacientes (Nottingham 2: 147 mujeres), no hubo diferencias significativas entre las intervenciones (CR 0,80; IC del 95%: 0,28 a 2,32; valor de p 0,68). En los dos ensayos restantes (CRC; GRETA: total de 929 mujeres) el estado del receptor de estrógeno de las participantes fue desconocido. No hubo una diferencia significativa entre intervenciones(CR 0,86; IC del 95%: 0,73 a 1,00; valor de p 0,06). No hubo heterogeneidad significativa entre los ensayos (ji cuadrado = 2,04; gl = 1; valor de p = 0,15; I cuadrado 50,9%).

Supervivencia - por edad
El análisis de subgrupos relacionados con la edad no fue posible en base a los datos publicados. En un resumen de conferencia (Mustacchi 1998), los investigadores de los análisis GRETA y CRC informaron los análisis de los datos combinados de pacientes individuales de ambos ensayos. Informaron que la edad del paciente era el determinante más importante de la supervivencia en años posteriores (75 años o más). En las de entre 70 y 75 años, la cirugía inicial (en lugar del tratamiento endocrino primario) determinó la supervivencia.

Supervivencia - específica al cáncer de mama
Los cocientes de riesgo no publicados se proporcionaron para los datos de supervivencia específica al cáncer de mama a partir de dos ensayos (CRC; GRETA). Estos datos no pudieron metanalizarse como un subgrupo ya que no había datos sobre el riesgo de una muerte no relacionada con el cáncer de mama. Un metanálisis publicado de los datos de pacientes individuales de los estudios CRC y GRETA encontró una tendencia significativa a favor de la cirugía más el tratamiento endocrino (CR 0,7; IC del 95%: 0,51 a 0,95) (Mustacchi 1998).

Supervivencia libre de progresión
Sólo un ensayo (GRETA), notificó los datos relacionados con esta medida de resultado. Un cociente de riesgo se calculó de las estadísticas de resumen publicadas mediante el método descrito por Parmar y otros (Parmar 1998): favoreció la cirugía más el tratamiento endocrino (CR 0,65; IC del 95%: 0,53 a 0,81; valor de P 0,0001).

Efectos adversos
Los datos fueron insuficientes para justificar cualquier análisis cuantitativo de esta medida de resultado. El ensayo CRC no cuantificó los eventos adversos, sólo informó que una mujer del brazo de TEP tuvo que abandonar el ensayo debido a los efectos adversos relacionados con el tratamiento endocrino. Nottingham 2 no informó eventos adversos. En el ensayo GRETA, todas las pacientes en el brazo de cirugía más TEP que se sometieron a vaciamiento axilar presentaron parestesia en el brazo ipsilateral y la pared torácica lateral. La toxicidad relacionada con el tamoxifeno fue similar entre los dos brazos e incluía cefalea, vértigo, prurito, alopecía, cistitis, hemorragia vaginal, tromboflebitis aguda, náuseas e indigestión.

Control local de la enfermedad
El análisis del efecto global con el uso de cocientes de riesgo derivados de una curva de supervivencia no publicada (CRC) y otra publicada (GRETA) incluyó 2 ensayos (929 mujeres). Este análisis mostró una diferencia significativa a favor de la cirugía más el tratamiento endocrino (CR 0,28; IC del 95%: 0,23 a 0,35; valor de p < 0,00001). Hubo heterogeneidad significativa entre los ensayos (ji cuadrado = 2,90; gl = 1; valor de p < 0,09; I cuadrado 65,6%), lo cual se discute a continuación. Los datos de Nottingham 2 no se incluyeron en este análisis ya que los datos informados fueron prematuros en comparación con los otros dos ensayos.

Los datos fueron insuficientes para justificar cualquier análisis cuantitativo de subconjuntos identificados de manera prospectiva. Sin embargo, un ensayo (Nottingham 2) que reclutó sólo a pacientes con tumores positivos para RE informó un control local mejor en la cirugía más el brazo endocrino. Otro ensayo (CRC) informó sobre esta medida de resultado por tipo de cirugía, y comparaba la mastectomía (52 de 225 mujeres) y la cirugía que conserva la mama (159 de 225) contra la misma población del tratamiento endocrino primario (230 mujeres). Los investigadores informaron mejor control local de la enfermedad para la mastectomía y la cirugía que conserva la mama que para el tratamiento endocrino primario. Obsérvese que 14 participantes en el brazo de cirugía no recibieron su cirugía planificada y se excluyeron de este análisis de subgrupos.

Intervalo sin metástasis a distancia
Se obtuvieron los datos resumidos de un investigador (GRETA), sin embargo, los estadistas del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama informaron que el intervalo de confianza fue demasiado estrecho como para ser fiable y que, hasta que se pueda aclarar la calidad de estos datos, el resultado no debe ser informado.

Calidad de vida
Los datos fueron insuficientes para justificar cualquier análisis cuantitativo de esta medida de resultado. Sin embargo, el grupo CRC usó el Cuestionario de Salud General 28 (GHQ-28: Goldberg 1970), que detecta la morbilidad psiquiátrica y un cuestionario sociodemográfico, que investigó los niveles de apoyo doméstico y el aislamiento social. Tres meses después del comienzo del tratamiento, el grupo de cirugía tenía más morbilidad psicosocial (valor de p 0,03). Sin embargo, no hubo diferencias entre los dos grupos de TEP y de cirugía a los 2 años. (Fallowfield 1994).


DISCUSIÓN

Solidez de las pruebas
En algunos casos, la validez interna de los ensayos incluidos resultó afectada por los riesgos adicionales y la censura de información La heterogeneidad entre los ensayos, en cuanto a las intervenciones y la evaluación de resultados, también dificultó la evaluación de algunos resultados por parte del equipo de revisión.

(1) Riesgos adicionales
El cálculo de las probabilidades Kaplan-Meier supone que el fracaso de la recurrencia local es todavía posible más allá del tiempo de la censura. Para las pacientes que fracasaron de otras causas (p.ej., muerte sin fracaso) esto se llama "riesgo adicional". La censura de los pacientes que fracasan de los riesgos adicionales no es adecuada ya que subestiman la probabilidad de fracaso local al tratar los casos que no han fracasado localmente y están vivos igual que los que no han fracasado localmente pero han muerto. Este método es claramente indeseable.
A pesar del hecho de que ninguno de los ensayos se ajustaron para los riesgos adicionales al calcular el control local de la enfermedad, los estadistas del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama aconsejaron que los diagramas de Kaplan-Meier y las estimaciones del cociente de riesgo serían probablemente más válidos sí las siguiente condiciones se cumplieran:
(a) la tasa de muertes sin recurrencia de cáncer de mama (no necesariamente la mismo que la de muerte no relacionada cáncer de mama) fue similar y representó un porcentaje pequeño de las muertes en ambos brazos (quizás menos del 10%); y, (b) la duración durante la cual sucedían las muertes sin recurrencia fueron aproximadamente las mismas (las muertes de riesgo adicional son uniformes en los dos brazos a través del período de seguimiento).
En ninguno de los ensayos se puede estar seguro de que se hayan cumplido estas condiciones. Por consiguiente, los resultados en sus informes de ensayo para esta medida de resultado deben leerse con cuidado. Estos ensayos no deben metanalizarse y además los estadistas del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama recomiendan que sería inadecuado difundir aún más sus resultados para esta medida de resultado particular ya que representa una estimación potencialmente engañosa del efecto. El mismo tema surge con el intervalo sin metástasis a distancia para la cirugía sola versus comparación de tratamiento endocrino primario.

(2) Censura de información
Los métodos de Kaplan-Meier usados para calcular el tiempo hasta la recurrencia local o a distancia suponen que la censura no es de información: o sea, que el hecho de que una persona no se tenga en cuenta en un momento dado es independiente de su resultado potencial. En el ensayo de St Georges, las pacientes no fueron tenidos en cuenta en el momento del último examen clínico. Si se asume que las que han progresado tienen mayor probabilidad de asistir a los consultorios de seguimiento y las que no presentan enfermedad ni metástasis tienen menor probabilidad de hacerlo, el último grupo dejará de tenerse en cuenta antes y ya no aportará información al estudio. Por lo tanto, la censura depende potencialmente de la probabilidad de la progresión de la enfermedad (o sea, se relaciona con la medida de resultado). Esto es otra fuente de sesgo potencial ya que la tasa de censura no deja una muestra representativa de quienes están en riesgo. Por consiguiente, los estadistas del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama informaron que es probable que la censura sea de información y es probable que se viole la suposición de la censura que no es de información requerida para el método de KM.

(3) Heterogeneidad de las intervenciones
Para la comparación de cirugía sola versus tratamiento endocrino primario, había heterogeneidad entre los ensayos en cuanto a las intervenciones. Un estudio (St Georges) incluía tumores más grandes (T3 y T4) en el brazo quirúrgico, que daría lugar a una mayor tasa de recurrencia local. Los otros dos ensayos incluían sólo a pacientes con tumores T1-2 (Nottingham 1) y T1-3a (EORTC 10851) respectivamente. El estudio St Georges trató a 64 mujeres con escisión local amplia y 36 con mastectomía; en los ensayos Nottingham 1 y EORTC 10851 todas las mujeres se trataron con mastectomía. Es discutible, por consiguiente, que St Georges es lo suficientemente diferente en cuanto a sus poblaciones e intervenciones como para hacer la síntesis estadística con los otros dos estudios inadecuados. No obstante, las poblaciones y las intervenciones de todos los estudios incluidos concuerdan con los criterios de inclusión para esta revisión.

(4) Heterogeneidad de las evaluaciones de resultado
Para la comparación de cirugía sola versus tratamiento endocrino primario, había una diferencia entre las definiciones de intervalo sin metástasis a distancia entre los dos ensayos: en EORTC 10851 se han contado algunos eventos a distancia que ocurrieron después de los eventos locales; en St Georges sólo se han contado primeros eventos. Esto hizo inapropiado combinar los resultados de los dos ensayos. Para la comparación de cirugía más tratamiento endocrino versus tratamiento endocrino primario, las pruebas de heterogeneidad entre los ensayos se identificaron para el control local de la enfermedad; los gráficos en embudo (funnel plots) no fueron prácticos, con sólo 2 ensayos incluidos, y las razones deben permanecer especulativas. Es posible que, aquí también, haya una diferencia entre las definiciones de las medidas de resultado de cada ensayo en cuanto a si sólo se contaron los primeros eventos.

Aplicabilidad general de los resultados
Los resultados de esta revisión deben leerse con la consideración de que se derivan de un número pequeño de estudios individuales sin el poder suficiente. Además, hay cuatro áreas donde las pautas de tratamiento en los ensayos no necesariamente coinciden con la práctica clínica moderna. Por consiguiente, debe cuestionarse la adecuación de: (1) tratamiento endocrino para las mujeres con tumores negativos para RE; (2) cirugía sin tratamiento endocrino coadyuvante; (3) tratamiento endocrino primario donde el individuo es apto y acepta la cirugía; (4) nuevos tratamientos endocrinos.
(1) Estado receptor de estrógeno
La mayoría de los ensayos incluidos reclutaron mujeres sí importar el estado del receptor de estrógeno. Sin embargo, sólo de un 85% a un 90% de las mujeres en este grupo etario tienen tumores positivos para ER (Diab y cols., 2001). Para aquellos con tumores negativos para RE, el tratamiento endocrino no era una intervención activa y dicho tratamiento no coincide con la práctica clínica moderna.
Su inclusión también puede haber sesgado los resultados del metanálisis, aunque el grado es difícil de evaluar. Si las mujeres con tumores negativo para ER se hubieran excluido de los estudios (lo que habría sido una comparación más justa), el brazo de tratamiento endocrino primario podría haber tenido mejores resultados contra el brazo de cirugía más brazo de tratamiento endocrino, aunque es improbable que la considerable ventaja de control local que confirió la cirugía se hubiera superado. Sólo Nottingham 2, un ensayo que comparaba la cirugía con el tratamiento endocrino coadyuvante con tratamiento endocrino solo, reclutó exclusivamente pacientes con tumores positivos para RE. El control local fue inferior en el grupo de tratamiento endocrino primario a pesar de esto.
(2) Cirugía sin tratamiento endocrino coadyuvante
Tres de los ensayos incluidos en este estudio (EORTC 10851; Nottingham 1; St Georges) no incluían tratamiento endocrino coadyuvante después de la cirugía. Sin embargo, se considera que la mejor práctica actual para las mujeres con tumores positivos para RE es recibir tratamiento endocrino coadyuvante además de cirugía (BASO 1998; NICE 2002). Los resultados de este estudio no indicaron a una diferencia en la supervivencia global donde la cirugía sola se comparó con el tratamiento endocrino primario (CR 0,98; IC del 95%: 0,74 a 1,30; valor de p 0,9). Donde la cirugía y el tratamiento endocrino coadyuvante se compararon con el tratamiento endocrino primario, la dirección del efecto favoreció la cirugía, sin embargo, esto fue sólo de significación dudosa (CR 0,86; IC del 95%: 0,73 a 1,00; valor de p 0,06). Como se discutió, es posible que la selección de las pacientes positivas para RE quizá mejore la efectividad relativa del tratamiento endocrino primario.
(3) Comorbilidad
El tratamiento endocrino primario para el tratamiento del cáncer de mama operable en las mujeres mayores todavía es de uso generalizado en el Reino Unido (Monypenny 2003; Wyld 2004), sin embargo, las poblaciones representadas en los estudios incluidos no pueden ser características de las que reciben el tratamiento en la actualidad. Las mujeres reclutadas a estos estudios fueron, por definición, aptas para la cirugía y, por consiguiente, su expectativa de vida habría sido buena (Exterman 2000) y los riesgos quirúrgicos bajos. La realidad de la práctica actual en muchas unidades en el Reino Unido es restringir el tratamiento endocrino primario a las mujeres en quienes los riesgos de la cirugía son altos o que se esperaría que tuvieran una expectativa de vida menor debido a enfermedades coexistentes (Wyld 2004).
Es importante observar que ninguno de los estudios incluidos controló la comorbilidad de la paciente, que tiene una influencia significativa en la supervivencia en este grupo etario (Satariano 1994). Por lo tanto, se ve que la supervivencia específica del cáncer de mama se mejora en aquellas asignadas al azar a cirugía más tratamiento endocrino comparado con las que reciben tratamiento endocrino primario (CR 0,70; IC del 95%: 0,51 a 0,95: Mustacchi 1998). Como ya se observó, la diferencia en la supervivencia global todavía favorece al brazo de cirugía, pero es sólo de significación dudosa. Esto sirve para enfatizar que, aun entre las aptas para la cirugía en este grupo etario, una proporción significativa de pacientes todavía muere por enfermedades coexistentes, de manera que se reducen las ventajas relativas de cualquier tratamiento de cáncer de mama (Satariano 1994).
(4) Diferentes tratamientos endocrinos
En cada estudio incluido el tratamiento endocrino usado fue el tamoxifeno, un antagonista receptor de estrógeno. Desde que estos estudios se diseñaron, han estado disponibles nuevos tratamientos endocrinos para el tratamiento del cáncer de mama positivo para RE. Estos son los inhibidores de aromatasa anastrozol, letrozol y exemestano. Se ha mostrado que el letrozol es superior al tamoxifeno en el contexto neoadyuvante (Eiermann 2001, Ellis 2001) y en el contexto metastásico, (Mouridsen 2003). El anastrazol es superior al tamoxifeno en el contexto coadyuvante (ATAC 2005). Es posible que el tratamiento endocrino primario con estos agentes más nuevos pueda ser aún más atractivo para las mujeres mayores que no son aptas para la cirugía. Esta hipótesis debe probarse en un ensayo controlado aleatorio.

Resumen
Este estudio ha demostrado que el tratamiento endocrino primario es inferior a la cirugía con tratamiento endocrino para el control local del cáncer de mama en mujeres mayores, no seleccionadas para RE, médicamente aptas. También es independiente del tipo de cirugía, la mastectomía y la escisión amplia (sin radioterapia coadyuvante) logran control local superior. Sin embargo, la cirugía no lleva a una supervivencia global significativamente mejor.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

El tratamiento endocrino primario sólo debe ofrecerse a mujeres con tumores ER-positivos que no son aptas para, o que rechazan, la cirugía. En una cohorte de mujeres con expectativa de vida reducida, debido a enfermedades coexistentes significativas, y tumores positivos para RE, el tratamiento endocrino primario puede ser una elección adecuada de tratamiento.

Implicaciones para la investigación

Se necesitan ensayos que evalúen la efectividad clínica de los inhibidores de aromatasa como tratamiento primario para una población mayor enferma con tumores positivos RE.


AGRADECIMIENTOS

El profesor RE Coleman (Universidad de Sheffield, Reino Unido) proporcionó asesoramiento sobre el protocolo; la North Trent Cancer Research Network (http://www.shef.ac.uk/~co/ntcrnweb/) prestó apoyo económico; Nicole Davis (coordinadora de búsqueda de ensayos, Grupo Cochrane de Cáncer de Mama) realizó y actualizó las búsquedas; El profesor Giorgio Mustacchi (Universidad de Trieste, Italia) proporcionó datos de resumen no publicados y estadísticas del ensayo GRETA; el profesor Martin Bland (Universidad de York, Reino Unido) proporcionó datos anónimos de pacientes individuales del ensayo St Georges; el Sr. Tom Bates (East Kent Hospitals NHS Trust, Reino Unido) y la Sra. Joan Houghton (Grupo de Ensayos Clínicos, Royal Free and University College Medical School, Londres, Reino Unido) proporcionaron un manuscrito de un informe de un documento no publicado sobre el ensayo CRC. El profesor Val Gebski, Rachel O?Connell (Universidad de Sydney) y el profesor Mike Clarke (Centro Cochrane del Reino Unido) proporcionaron asesoramiento estadístico. Los autores desean agradecer a todos los mencionados anteriormente.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno conocido


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyCRC 
MethodsRandomised controlled trial 
ParticipantsWomen (aged 70+) with operable breast cancer. 
InterventionsSurgery plus tamoxifen (40mg/d) versus tamoxifen alone 
OutcomesSurvival - overall; Disease-free survival; Local disease control; Distant metastasis free survival; Quality of life. 
NotesAllocation concealment: central randomization; generation of the allocation sequence: computer-generated random number; comparability between groups at the baseline: stated as 'good'; inclusion of all randomised participants in the analysis: 16 protocol violators (full exaplanations) analysed as randomised (intention-to-treat). 
Allocation concealment
StudyEORTC 10851 
MethodsRandomised controlled trial 
ParticipantsWomen (aged 70+) with operable breast cancer. 
InterventionsSurgery versus tamoxifen (20mg/d) 
OutcomesSurvival - overall; Disease-free survival; Local disease control; Distant metastasis free survival. 
NotesAllocation concealment: central randomization; generation of the allocation sequence: not stated (but stated that it was randomised); comparability between groups at the baseline: stated as 'well-balanced'; inclusion of all randomised participants in the analysis: analysis based on intention to treat. 13 found ineligible after randomisation and excluded from analysis. 1 patient allocated tamoxifen opted for surgery. 
Allocation concealment
StudyGRETA 
MethodsRandomised controlled trial 
ParticipantsWomen (aged 70+) with operable breast cancer. 
InterventionsSurgery plus tamoxifen (20mg/d) versus tamoxifen alone 
OutcomesSurvival - overall; Disease-free survival; Local disease control; Distant metastasis free survival. 
NotesAllocation concealment: central randomization; generation of the allocation sequence: random number; comparability between groups at the baseline: good; inclusion of all randomised participants in the analysis: intention-to-treat analysis. 
Allocation concealment
StudyNaples 
MethodsRandomised controlled trial 
ParticipantsWomen (aged 70+) with operable breast cancer. 
InterventionsSurgery plus tamoxifen (20mg/d) versus tamoxifen alone 
OutcomesSurvival - overall; Disease-free survival. 
NotesNo data. 
Allocation concealment
StudyNottingham 1 
MethodsRandomised controlled trial 
ParticipantsWomen (aged 70+) with operable breast cancer. 
InterventionsSurgery versus tamoxifen (40mg/d) 
OutcomesSurvival - overall; Disease-free survival; Local disease control; Distant metastasis free survival. 
NotesAllocation concealment: not stated; generation of the allocation sequence: random card allocation; comparability between groups at the baseline: appears similar by age, tumour volume and tumour site. Little else specified; inclusion of all randomised participants in the analysis: analysis based on intention to treat. 2 incorrect randomisations in each group. 122 out of 135 followed up. Other 13 patients assessed by GP at time of analysis as too frail to attend clinic. 
Allocation concealment
StudyNottingham 2 
MethodsRandomised controlled trial 
ParticipantsWomen (aged 70+) with operable breast cancer. 
InterventionsSurgery plus tamoxifen versus tamoxifen (20mg/d) 
OutcomesSurvival - overall; Disease-free survival. 
NotesAllocation concealment: not stated; generation of the allocation sequence: not stated; comparability between groups at the baseline: stated as 'similarly matched for age' (no other characteristics reported); inclusion of all randomised participants in the analysis: analysed as randomised (intention-to-treat). 
Allocation concealment
StudySt Georges 
MethodsRandomised controlled trial 
ParticipantsWomen (aged 70+) with operable breast cancer. 
InterventionsSurgery versus tamoxifen (20mg/d) 
OutcomesSurvival - overall; Disease-free survival; Local disease control; Distant metastasis free survival. 
NotesAllocation concealment: not stated; generation of the allocation sequence: not stated (but states that it was randomised); comparability between groups at the baseline: More T4 tumours in primary endocrine therapy group (n=14/100 versus n=7/100 in the surgery group) but, with small numbers in each arm, this may not be significant. Ages were similar. No other characteristics were reported; inclusion of all randomised participants in the analysis: no errors or exclusions were reported. 
Allocation concealment


TABLAS ADICIONALES

Table 01 Source data for comparisons
ComparisonOutcomeTrialFollow upSummary statisticsObserved events (n)Analysis method
Surgery versus primary endocrine therapy Survival - overall EORTC 10851 Approximately 10 years. Surgery: median 11.7 years (95% CI: 11.2-12.8; range: 0-14.3). PET: 10.2 years (95% CI: 10.3-11.2; range: 0-14.9). Fentiman et al. 2003: Kaplan-Meier Curves; Fmin and Fmax stated in paper. Fentiman et al. 2003; Table 2, "Total deceased". Parmar 10 
Surgery versus primary endocrine therapy Survival - overall Nottingham 1 Mean 65 months. This data was used rather than the 145 month follow up because event numbers could not be derived from the latter. Attempts to acquire unpublished data from the trialists were unsuccessful. Robertson et al. 1992: Life Table reporting grouped data. Fmin = 1 (stated in Robinson et al. 1988). Robertson et al. 1992; p908. Parmar 10 
Surgery versus primary endocrine therapy Survival - overall St Georges Median 6 years (range 3-11 years). Martin Bland personal communication: Anonymized IPD from which hazard ratios and 95% confidence intervals were derived. Gazet et al. 1994; Tables 3 and 4. Parmar 3 
Surgery versus primary endocrine therapy Progression-free survival EORTC 10851 Approximately 10 years. Surgery: median 11.7 years (95% CI: 11.2-12.8; range: 0-14.3). PET: 10.2 years (95% CI: 10.3-11.2; range: 0-14.9). Fentiman et al. 2003, Table 3 (p314): number of events and number randomised for each arm; p value. Fentiman et al. 2003; Table 3, "Progression-free survival: number of events". Parmar 7 
Surgery versus primary endocrine therapy Local disease control EORTC 10851 Approximately 10 years. Surgery: median 11.7 years (95% CI: 11.2-12.8; range: 0-14.3). PET: 10.2 years (95% CI: 10.3-11.2; range: 0-14.9). Fentiman et al. 2003: Kaplan-Meier Curves; Fmin and Fmax stated in paper. Fentiman et al. 2003; Table 3, "Time to loco-regional progression". Parmar 10 
Surgery versus primary endocrine therapy Local disease control Nottingham 1 Median 145 months (range: 116-180 months). Kenny et al. 1998: Life tables from Kenny et al. 1998. Kenny et al. 1998; Figure 1, "Local control by primary treatment". Parmar 10 
Surgery versus primary endocrine therapy Local disease control St Georges Median 6 years (range 3-11 years). Martin Bland personal communication: Anonymized IPD from which hazard ratios and 95% confidence intervals were derived. Gazet et al. 1994; p208. Parmar 3 
Surgery versus primary endocrine therapy Distant metastasis free survival EORTC 10851 Approximately 10 years. Surgery: median 11.7 years (95% CI: 11.2-12.8; range: 0-14.3). PET: 10.2 years (95% CI: 10.3-11.2; range: 0-14.9). Fentiman et al. 2003: Kaplan-Meier Curves; Fmin and Fmax stated in paper. Fentiman et al. 2003; Table 2, added figures for, "Distant [relapse]" and "Local and distant". Parmar 10 
Surgery versus primary endocrine therapy Distant metastasis-free survival St Georges Median 6 years (range 3-11 years). Martin Bland personal communication: Anonymized IPD from which hazard ratios and 95% confidence intervals were derived. Gazet et al. 1994; p210. Parmar 3 
Surgery plus endocrine therapy versus primary endocrine therapy Survival - overall CRC Median 12.7 years. Fennessey 2004 page 702: Hazard ratios and 95% confidence intervals. Fennessey 2004, Table 4. Parmar 3 
Surgery plus endocrine therapy versus primary endocrine therapy Survival - overall GRETA 80 months. Mustacchi personal communication: Hazard ratios and 95% confidence intervals. Mustacchi et al. 2003; Table 4. Parmar 3 
Surgery plus endocrine therapy versus primary endocrine therapy Survival - overall Nottingham 2 60 months. Willsher 1997: Life Table reporting grouped data; Fmin assumed the same as Nottingham 1 (same trialists, same protocol); Fmax 60 months - from life table. Used "effective number of deaths in t". Parmar 10 
Surgery plus endocrine therapy versus primary endocrine therapy Progression-free survival GRETA 80 months. Mustacchi et al. 2003; observed events for research and control; numbers randomised to research and control; P value. Mustacchi et al. 2003; Table 4; "Total events". Parmar 7 
Surgery plus endocrine therapy versus primary endocrine therapy Local disease control GRETA 80 months. Mustacchi et al. 2003; Figure 1: Kaplan-Meier Curve. Mustacchi et al. 2003; Table 4; "First local progression". Parmar 10 
Surgery plus endocrine therapy versus primary endocrine therapy Local disease control CRC Median 12.7 years. Hazard Ratios from Fennessey 2004 page 701; Fmin from Table 1, Fmax from last entry on curve. Fennessey 2004, Table 2, "Local" + "Axillary". Parmar 3 


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

CRC{Datos publicados y no publicados}
Bates T, Fennessey M, Riley DL, Baum M, Houghton J, McRae K. Breast cancer in the elderly: surgery improves survival. The results of a cancer research campaign trial. European Journal of Cancer 2001;37 Suppl(5):7.

Bates T, Riley DL, Houghton J, Fallowfield L, Baum M. Breast cancer in elderly women: a Cancer Research Campaign trial comparing treatment with tamoxifen and optimal surgery with tamoxifen alone. British Journal of Surgery 1991;78(5):591-4.

Fallowfield L. Quality of life in the elderly woman with breast cancer treated with tamoxifen and surgery or tamoxifen alone. Journal of Women's Health 1994;3(1):17-20.

*Fennessey M, Bates T, McRae K, Riley D, Houghton J, Baum M. Randomised Trial of Surgery plus Tamoxifen versus Tamoxifen-alone in women over age 70 with operable breast cancer. British Journal of Surgery 2004;91(6):699-704.

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EORTC 10851{Solo datos publicados}
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*Fentiman IS, Christiaens MR, Paridaens R, Van Geel A, Rutgers E, Berner J, et al. Treatment of operable breast cancer in the elderly: a randomised clinical trial EORTC 10851 comparing tamoxifen alone with modified radical mastectomy. European Journal of Cancer 2003;39(3):309-16.

GRETA{Solo datos publicados}
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*Mustacchi G, Ceccherini R, Milani S, Pluchinotta A, De Matteis A, Maiorino L, et al. Tamoxifen alone versus adjuvant tamoxifen for operable breast cancer of the elderly: long-term results of the phase III randomized controlled multicenter GRETA trial. Annals of Oncology 2003;14(3):414-20.

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Mustacchi G, Mansutti M, Milani S, Pluchinotta A, Farris A, Scanni A, et al. Tamoxifene (tam) and primary breast cancer in old women. European Journal of Cancer 1990;26(2):169.

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Mustacchi G, Muggia M, Milani S, Pluchinotta A, Sismondi P, De Matteis A, et al. Tamoxifen and breast cancer of the elderly: Update of the Italian trial "G.R.E.T.A.". Breast Cancer Research & Treatment 1992;23(1/2):182.

Mustacchi G, Scanni A, Sismondi P, Milani S, Mansutti M, Farris A, et al. Tamoxifen (TAM) as sole treatment for primary breast cancer of the elderly: Preliminary data from the Italian multicentric trial "G.R.E.T.A.". Breast Cancer Research & Treatment 1991;19(2):174.

Naples{Solo datos publicados}
*Capasso I, Nuzzo F, Labonia V, Landi G, Rossi E, de Matteis A. Surgery + tamoxifen versus tamoxifen as treatment of stage I and II breast cancer in over to 70 years old women: Ten years follow-up. Surgery + tamoxifen versus tamoxifen as treatment of stage I and II breast cancer in over to 70 years old women: Ten years follow-up. Annals of Oncology 2000;11 Suppl(4):20.

Parisi V, De Matteis A, Grasso M, Scognamiglio F, Capasso I, Casciello M. Surgery + TAM versus TAM as treatment of stage I and II breast cancer in over 70 years old women. 5th European Conference on Clinical Oncology ECCO5: Federation of European Cancer Societies. 1989.

Thomas R, Capasso I, De Matteis A, Labonia V, Landi G, Nuzzo F, et al. Long term survival in elderly breast cancer patients treated with tamoxifen (TAM) alone vs surgery followed by TAM. European Journal of Cancer 1998;34:593.

Nottingham 1{Solo datos publicados}
Kenny FS, Ellis IO, Elston CW, Robertson JFR, Blamey RW. Long term follow-up of elderly patients randomized to primary tamoxifen or wedge mastectomy as initial therapy for operable breast cancer. Breast 1997;6(4):244.

*Kenny FS, Robertson JFR, Ellis IO, Elston CW, Blamey RW. Long-term follow-up of elderly patients randomized to primary tamoxifen or wedge mastectomy as initial therapy for operable breast cancer. Breast 1998;7(6):335-9.

Robertson JF, Ellis IO, Elston CW, Blamey RW. Mastectomy or tamoxifen as initial therapy for operable breast cancer in elderly patients: 5-year follow-up. European Journal of Cancer 1992;28A(4-5):908-10.

Robertson JF, Todd JH, Ellis IO, Elston CW, Blamey RW. Comparison of mastectomy with tamoxifen for treating elderly patients with operable breast cancer. BMJ 1988;297(6647):511-4.

Robertson JFR, Blamey RW. Breast cancer, tamoxifen, and surgery. Lancet 1988;1(8593):1044.

Robertson JFR, Ellis IO, Nicholson RI, Elston CW, Blamey RW. Late results of a randomized crossover study of mastectomy or tamoxifen in elderly patients with operable breast cancer. Breast Cancer Research & Treatment 1990;16(2):176.

Robertson JFR, Todd JH, Ellis IO, Elston CW, Blamey RW. The treatment of the elderly patient with operable breast cancer. 5th EORTC Breast Cancer Working Conference. ;A1991:59.

Robertson JFR, Todd JH, Ellis IO, Nicholson RI, Elston CW, Blamey RW. Mastectomy or tamoxifen? A randomized crossover study in elderly patients with operable breast cancer. Breast Cancer Research & Treatment 1988;12(1):111.

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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio



GRÁFICOS
Para visualizar un gráfico o una tabla, haga clic en la medida de resultado que aparece en la tabla de abajo.

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01 Surgery versus primary endocrine therapy
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Supervivencia - general3495Odds-Ratio de Peto IC del 95%0.98 [0.74, 1.30]
02 Cirugía más tratamiento endocrino versus tratamiento endocrino primario
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Supervivencia - general31076Odds-Ratio de Peto IC del 95%0.86 [0.73, 1.00]
04 Control local de la enfermedad2929Odds-Ratio de Peto IC del 95%0.28 [0.23, 0.35]


CARÁTULA
Titulo

Cirugía versus tratamiento endocrino primario para el cáncer de mama primario operable en ancianas (mayores de 70 años)

Autor(es)

Hind D, Wyld L, Beverley CB, Reed MW

Contribución de los autores

DH es el garante de la revisión
DH coordinó la revisión
MR, LW, DH y CB redactaron el título
MR, LW, DH y CB concibieron el protocolo
LW, DH y CB redactaron el protocolo
MR y el profesor RE Coleman formularon observaciones sobre el contenido del protocolo
DH y LW realizaron el cribaje (screening) de los resultados de la búsqueda
DH y CB organizaron la recuperación de los documentos
DH y LW realizaron el cribaje (screening) de los artículos recuperados confrontándolos con los criterios de inclusión
DH introdujo los datos en RevMan
DH y CB proporcionaron una perspectiva metodológica
MR y LW proporcionaron una perspectiva clínica
DH, LW y MR redactaron y editaron la revisión
MR obtuvo la financiación de la revisión

Número de protocolo publicado inicialmente2002/3
Número de revisión publicada inicialmente2006/1
Fecha de la modificación más reciente11 noviembre 2005
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente11 noviembre 2005
Cambios más recientes Tipos de medidas de resultado Se modificó la segunda medida de resultado primaria para indicar que los números de eventos del resultado de la supervivencia libre de progresión incluyen la evolución del cáncer y los casos de muerte por cualquier causa. El protocolo originalmente decía: supervivencia libre de enfermedad (intervalo entre comienzo del tratamiento y necesidad de segunda línea de tratamiento/tratamiento paliativo/recurrencia) Ahora dice: supervivencia libre de progresión (intervalo entre comienzo del tratamiento y necesidad de tratamiento de segunda línea /tratamiento paliativo/recurrencia/muerte por cualquier causa) Esto se ha modificado para evitar la confusión entre los ensayos que registran supervivencia libre de enfermedad (que cuentan la muerte como un caso) y el intervalo libre de enfermedad (que no lo hace). El resultado originalmente definido (el texto entre paréntesis) fue 'intervalo libre de enfermedad'. Se originó una posible confusión al mencionar la medida de resultado de supervivencia libre de enfermedad como si fueran diferentes medidas de resultado.
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizados29 junio 2005
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidos21 agosto 2003
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Dr Daniel Hind
Research Fellow
School of Health and Related Research (ScHARR)
University of Sheffield
Regent Court
30 Regent Street
Sheffield
S1 4DA
South Yorkshire
UK
tel: +44 114 222 0707
D.Hind@sheffield.ac.uk
Número de la Cochrane LibraryCD004272
Grupo editorialCochrane Breast Cancer Group
Código del grupo editorialHM-BREASTCA


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • La información sobre los recursos de apoyo no está disponible
Recursos internos
  • North Trent Cancer Research Network UK

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Aged; Aged, 80 and over; Antineoplastic Agents, Hormonal [therapeutic use]; Breast Neoplasms [drug therapy] [surgery]; Combined Modality Therapy; Randomized Controlled Trials; Tamoxifen [therapeutic use]

Mesh check words: Female Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.