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Dosis oral única de naproxeno y naproxeno sódico para el dolor postoperatorio agudo en adultos
Christopher Derry, Sheena Derry, R Andrew Moore, Henry J McQuay
Esta revisión debería citarse como: Christopher Derry, Sheena Derry, R Andrew Moore, Henry J McQuay. Dosis oral única de naproxeno y naproxeno sódico para el dolor postoperatorio agudo en adultos (Revision Cochrane traducida). En: Biblioteca Cochrane Plus 2009 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2009 Issue 1 Art no. CD004234. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

Resumen

Antecedentes

El naproxeno, un antiinflamatorio no esteroideo, se utiliza para tratar diversas enfermedades dolorosas incluido el dolor postoperatorio, y se lo suele administrar como sal de sodio para mejorar la solubilidad. Esta revisión es una versión actualizada de una revisión Cochrane de 2004 que reveló que el naproxeno sódico 550 mg (equivalente a naproxeno 500 mg) fue efectivo para tratar el dolor postoperatorio. Desde entonces se publicaron nuevos estudios.

Objetivos

Evaluar la eficacia, la duración de la acción y los eventos adversos asociados de la dosis oral única de naproxeno o de naproxeno sódico para el dolor postoperatorio agudo en adultos.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en Cochrane CENTRAL, MEDLINE, EMBASE y en la Oxford Pain Relief Database hasta octubre 2008.

Criterios de selección

Ensayos controlados con placebo, doble ciego, aleatorios de dosis única de naproxeno o naproxeno sódico administrado por vía oral en adultos con dolor postoperatorio agudo de moderado a grave.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores de la revisión evaluaron de forma independiente la calidad de los ensayos y extrajeron los datos. Se extrajeron datos sobre el alivio del dolor o la intensidad del dolor, y se convirtieron en resultados dicotómicos sobre el número de participantes con al menos 50% de alivio del dolor de cuatro a seis horas, con los que se calculó el riesgo relativo y el número necesario a tratar (NNT) para beneficiar. El número de participantes con medicación de rescate durante períodos específicos, y el momento adecuado para el uso de medicación de rescate, se buscaron como medidas adicionales de eficacia. Se recopiló información sobre los retiros y los eventos adversos.

Resultados principales

La revisión original incluyó 10 estudios con 996 participantes. Esta revisión actualizada incluyó 15 estudios (1509 participantes); 11 evaluaron el naproxeno sódico y cuatro el naproxeno. En nueve estudios (784 participantes), que utilizaron 500/550 mg de naproxeno o naproxeno sódico, el NNT para al menos 50% de alivio del dolor de cuatro a seis horas fue de 2,7 (IC del 95%: 2,3 a 3,2). No se halló una dosis-respuesta dentro del rango 200/220 mg a 500/550 mg, aunque se identificaron datos limitados. La mediana de tiempo transcurrido hasta el uso de medicación de rescate fue de 8,9 horas para el naproxeno 500/550 mg y de 2,0 horas para el placebo. El uso de medicación de rescate fue significativamente menos frecuente con naproxeno que con placebo. En general, la gravedad de los eventos adversos asociados fue de leve a moderada y excepcionalmente motivó el retiro.

Conclusiones de los autores

Las dosis equivalentes a 500 mg y 400 mg de naproxeno administrado por vía oral proporcionaron analgesia a los adultos con dolor postoperatorio agudo de moderado a grave. Cerca de la mitad de los participantes tratados con estas dosis presentaron niveles de alivio del dolor clínicamente útiles comparados con 15% con placebo, además la mitad requirió medicación adicional durante nueve horas, en comparación con dos horas con placebo. Los eventos adversos asociados no fueron diferentes del placebo.

Resumen en términos sencillos

Dosis oral única de naproxeno y naproxeno sódico para el dolor postoperatorio agudo en adultos

Esta revisión evaluó las pruebas de 1509 participantes provenientes de 15 ensayos clínicos aleatorios, doble ciego, controlados con placebo de naproxeno o naproxeno sódico (un antiinflamatorio no esteroideo) en adultos con dolor postoperatorio agudo de moderado a grave. El naproxeno administrado por vía oral proporciona analgesia efectiva en dosis equivalentes a 500 mg y 400 mg. Cerca de la mitad de los participantes tratados al menos presentaron alivio parcial del dolor de cuatro a seis horas, y el promedio de los efectos fue de hasta nueve horas. Los eventos adversos asociados no fueron diferentes del placebo, aunque estos estudios son de escasa utilidad para estudiar los efectos adversos.

Antecedentes

Esta revisión es una versión actualizada de una revisión publicada anteriormente en la Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas (Número 4, 2004) sobre "Dosis oral única de naproxeno y naproxeno sódico para el dolor postoperatorio agudo" (Mason 2004). Actualmente, el título afirma que la revisión sólo incluye a adultos.

El dolor agudo aparece como resultado del daño tisular, ya sea accidental, debido a una lesión, o provocado por una cirugía. El dolor posoperatorio agudo es una manifestación de inflamación debida a lesión tisular. El tratamiento del dolor posoperatorio y de la inflamación es un componente crítico del cuidado del paciente. El objetivo de esta serie de revisiones es presentar pruebas sobre la eficacia analgésica relativa mediante comparaciones indirectas con placebo, en ensayos muy similares realizados de forma estándar, con resultados muy similares y con la misma duración. Esta eficacia analgésica relativa no determina por sí misma la elección del fármaco en cualquier situación o paciente, sino que guía la formulación de políticas a nivel local.

Revisiones recientes incluyen lumiracoxib (Roy 2007), paracetamol (Toms 2008), y celecoxib (Derry 2008), y la serie incluirá actualizaciones de las revisiones existentes como las que incluyeron ibuprofeno (Collins 1999) y aspirina (Oldman 1999), además de nuevas revisiones como las que incluyeron ketoprofeno y dexketoprofeno (Barden 2008), lornoxicam (Hall 2008), diflunisal (Moore 2008), y parecoxib (Lloyd 2008).

Los ensayos de dosis única para el dolor agudo suelen ser de corta duración, pocas veces superan las 12 horas. El número de participantes es escaso, por lo tanto no es posible extraer conclusiones fiables sobre la seguridad. Para indicar que el analgésico está funcionando, es necesario usar placebo (McQuay 2005). Existen consideraciones éticas claras como motivo de esta decisión. Estas consideraciones éticas se responden mediante el uso de situaciones de dolor agudo donde se espera que el dolor desaparezca, y al proporcionar analgesia adicional, también llamada analgesia de rescate, si el dolor no ha disminuido después de aproximadamente una hora. Esta decisión es razonable, porque no todos los participantes que reciben un analgésico presentarán alivio del dolor significativo. Aproximadamente 18% de los participantes que recibieron placebo presentarán un significativo alivio del dolor (Moore 2006), y hasta un 50% puede presentar una analgesia inadecuada con los fármacos activos. Por lo tanto, el uso de analgesia adicional o de rescate es importante para todos los participantes de los ensayos.

Los ensayos clínicos que miden la eficacia de los analgésicos en el dolor agudo se han estandarizado con el transcurso de los años. Los ensayos debían ser aleatorios y doble ciego. Habitualmente, en las primeras horas después de una operación, o luego de la interrupción de la analgesia controlada por el paciente, los pacientes presentan dolor moderado a intenso y luego reciben el analgésico de prueba o el placebo. El dolor se mide con escalas de intensidad del dolor estándar inmediatamente antes de la intervención, y luego mediante escalas de alivio del dolor y de intensidad del dolor durante las siguientes cuatro a seis horas para los fármacos de acción más corta, y hasta 12 ó 24 horas para los fármacos de acción más prolongada. El alivio del dolor de la mitad del alivio del dolor máximo posible o mejor (al menos un 50% de alivio del dolor) habitualmente se considera como un resultado clínicamente útil. Generalmente, no se realizan mediciones adicionales del dolor para los pacientes con medicación de rescate, tampoco se registran todas las medidas posteriores como intensidad del dolor inicial o alivio inicial del dolor (cero) (observación inicial realizada). Este proceso asegura que la analgesia de la medicación de rescate no se atribuye equivocadamente a la intervención de prueba. En algunos ensayos, se realiza la última observación, lo cual proporciona una respuesta exagerada para la intervención de prueba en comparación con placebo, pero el efecto ha mostrado ser insignificante durante cuatro a seis horas (Moore 2005). Los pacientes generalmente permanecen en el hospital o la clínica durante al menos las primeras seis horas posteriores a la intervención, con supervisión de las mediciones, aunque es probable que luego se les permita regresar al hogar para realizar sus propias mediciones en ensayos de mayor duración.

Los médicos suelen recetar antiinflamatorios no esteroideos (AINE) para los dolores leves a moderados. Los AINE son los analgésicos más recetados en todo el mundo, y su eficacia para el tratamiento del dolor agudo ha sido debidamente demostrada (Moore 2003). Producen una inhibición reversible de la ciclooxigenasa (prostaglandina-endoperóxido-sintasa), la enzima que interviene en la producción de prostaglandinas y de tromboxano A2 (FitzGerald 2001). Las prostaglandinas actúan como mediadoras en numerosas funciones fisiológicas como el mantenimiento de la barrera mucosa del estómago, la regulación del flujo sanguíneo renal y la regulación del tono endotelial. También cumplen una función importante en los procesos inflamatorios y nociceptivos. Sin embargo, además de su capacidad para inhibir la formación del prostanoide dependiente de ciclooxigenasa, poco se sabe sobre el mecanismo de acción de esta clase de compuestos (Hawkey 1999). Dado que los AINE no deprimen la respiración ni deterioran la motilidad gastrointestinal, a diferencia de los opioides (BNF 2002), son clínicamente útiles para el tratamiento del dolor después de la cirugía menor y la cirugía ambulatoria, y poseen un efecto economizador de opiáceos después de cirugías mayores (Grahame-Smith 2002).

El naproxeno es un AINE recetado con mucha frecuencia en todo el mundo, y es el AINE más recetado en los EE.UU. El naproxeno suele recetarse como sal de sodio (naproxeno sódico) para mejorar la solubilidad para la administración oral. El naproxeno sódico 550 mg, equivalente a 500 mg de naproxeno (Martindale 1999), es considerada una dosis efectiva para tratar el dolor postoperatorio (Rasmussen 1993). No hay datos específicos disponibles sobre la frecuencia de administración del naproxeno para el alivio del dolor postoperatorio. Sin embargo, en Inglaterra en 2007 hubo 1,3 millones de recetas de naproxeno y naproxeno sódico oral en la atención primaria (PCA 2007). Sin embargo, la preocupación más importante con respecto al uso de los AINE convencionales en el período postquirúrgico, está relacionada con la posibilidad de sangrado en el lugar de la operación (debido a la inhibición de la agregación plaquetaria) (Forrest 2002) y en el tracto gastrointestinal superior (especialmente en pacientes estresados por la intervención quirúrgica, personas de edad avanzada, débiles o deshidratadas). Otros eventos adversos potencialmente graves incluyen lesión hepática aguda, lesión renal aguda, insuficiencia cardíaca y resultados reproductivos adversos (Hernandez-Diaz 2001). Sin embargo, tales complicaciones son más probables con el uso crónico y los AINE en general presentan menos riesgos si se utilizan a corto plazo, como en el tratamiento del dolor postoperatorio (Rapoport 1999).

La versión anterior de esta revisión Cochrane de Mason 2004, identificó diez estudios, en los que 582 participantes recibieron un tratamiento activo (505 con naproxeno sódico, 77 con naproxeno) y 414 recibieron placebo. Para las dosis equivalentes a 400 o 500 mg de naproxeno, entre cuatro y cinco participantes requirieron tratamiento para lograr que uno tuviera al menos un 50% de alivio del dolor no provocado por el placebo. La mediana de tiempo transcurrido hasta el uso de medicación de rescate fue de 7,9 horas con naproxeno, comparada con 2,9 horas con placebo. No hubo diferencias significativas en el número de participantes sin eventos adversos. A partir de esta revisión, se publicaron varios estudios nuevos, lo que permitió realizar cálculos más fiables tanto sobre la eficacia como el daño.

Objetivos

Evaluar la eficacia analgésica y la seguridad del naproxeno y del naproxeno sódico oral en el tratamiento del dolor postoperatorio agudo, mediante métodos que permiten la comparación con otros analgésicos evaluados de la misma manera y criterios de eficacia más amplios recomendados por un estudio exhaustivo a nivel individual (Moore 2005).

Métodos

Criterios para la valoración de los estudios para esta revisión

Tipos de estudios

Se incluyeron los estudios si eran publicaciones completas de ensayos doble ciego de dosis oral única de naproxeno o naproxeno sódico versus placebo para el tratamiento del dolor postoperatorio moderado a grave en adultos, con al menos diez participantes asignados al azar a cada grupo de tratamiento. Se incluyeron estudios de dosis múltiples si estaban disponibles los datos adecuados de la primera dosis y se incluyeron estudios cruzados (crossover) siempre que los datos del primer brazo se presentaran por separado.

Los estudios se excluyeron si eran:

  • carteles o resúmenes no seguidos por la publicación completa;

  • informes de ensayos sobre dolor que no fuera el dolor posoperatorio (inclusive el dolor experimental);

  • los estudios que utilizaron voluntarios sanos;

  • los estudios en los que el alivio del dolor fue evaluado por médicos, enfermeros o cuidadores (es decir, no informados por el paciente);

  • los estudios con una duración de menos de cuatro horas o que no presentaron datos entre cuatro y seis horas después de la dosis.

Tipos de participantes

Se incluyeron estudios de participantes adultos (15 años en adelante) con dolor postoperatorio de moderado a intenso confirmado. Para los estudios que utilizaron una escala analógica visual (EAV), se asumió que la intensidad del dolor fue al menos moderada cuando la puntuación de la EAV era superior a 30 mm (Collins 1997). Se incluyeron estudios de participantes con dolor posparto si investigaron el dolor provocado por una episiotomía o Cesárea (con o sin contracciones uterinas). Se excluyeron los estudios que investigaron a participantes con dolor debido exclusivamente a contracciones uterinas.

Tipos de intervenciones

Naproxeno o naproxeno sódico administrado por vía oral o placebo de idéntico aspecto para el alivio del dolor postoperatorio.

Tipos de medida de resultado

Los datos recopilados incluyeron:

  • características de los participantes;

  • modelo de dolor;

  • dolor informado por el paciente al comienzo (el análisis no incluyó el dolor informado por el médico, el enfermero o el cuidador);

  • alivio del dolor o intensidad del dolor informados por el paciente, expresados cada hora durante cuatro a seis horas con escalas de dolor validadas (intensidad del dolor y alivio del dolor a través de EAV o escalas categóricas, o ambas), o alivio total del dolor informado (TOTPAR, por sus siglas en inglés) o diferencia en la intensidad del dolor (SPID, por sus siglas en inglés) de cuatro a seis horas;

  • evaluación global del tratamiento informada por el paciente (PGE, por sus siglas en inglés), mediante una escala estándar de cinco puntos

  • número de participantes con medicación de rescate, y el momento de la evaluación;

  • tiempo transcurrido hasta el uso de medicación de rescate;

  • retiros - todas las causas, evento adverso;

  • eventos adversos - participantes que experimentaban uno o más, y cualquier evento adverso grave, y el tiempo de evaluación.

Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios

Se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos electrónicas:

  • Cochrane CENTRAL (hasta diciembre de 2002 para la búsqueda inicial y desde enero de 2003 hasta octubre de 2008 para la actualización);

  • MEDLINE mediante Ovid (desde 1966 hasta diciembre de 2002 para la búsqueda inicial y desde 2002 hasta octubre de 2008 para la actualización);

  • EMBASE mediante Ovid (de 1980 a diciembre de 2002 para la búsqueda inicial y de 2002 a octubre de 2008 para la actualización);

  • Oxford Pain Database (Jadad 1996a).

Se revisaron las listas de referencias de los artículos reparados.

Ver Apéndice 1 para la estrategia de búsqueda en MEDLINE, Apéndice 2 para la estrategia de búsqueda de EMBASE y Apéndice 3 para la estrategia de búsqueda de Cochrane CENTRAL.

Idioma

No se aplicó ninguna restricción de idioma.

Estudios no publicados

No se realizó una búsqueda en resúmenes, actas de congresos y otra literatura gris. Merck proporcionó los detalles de dos estudios no publicados para la revisión original, aunque no se estableció contacto con los fabricantes para esta actualización.

Obtención y análisis de los datos

Selección de los estudios

Dos revisores evaluaron de forma independiente y llegaron a un acuerdo con respecto a los resultados de la búsqueda de los estudios que podían incluirse en la revisión actualizada. Los desacuerdos se resolvieron por consenso o mediante la derivación a un tercer revisor.

Evaluación de la calidad

Dos revisores evaluaron de forma independiente la calidad de los estudios incluidos mediante una escala de cinco puntos (Jadad 1996b).

La escala utilizada es la siguiente:

  • ¿Es un estudio con asignación aleatoria? Si la respuesta es afirmativa sumar un punto.

  • ¿Se reportó el proceso de asignación al azar y el mismo es adecuado? En caso afirmativo sumar un punto, en caso negativo restar un punto.

  • ¿El estudio es a doble ciego? Si la respuesta es sí, entonces agregar un punto.

  • ¿Se reportó el método de doble ciego y el mismo es apropiado? En caso afirmativo sumar un punto, en caso negativo restar un punto.

  • ¿Se describieron las razones para los retiros y los abandonos de los pacientes? En caso afirmativo, agregar un punto.

Los resultados se describen en la sección "Calidad metodológica de los estudios incluidos" y en la tabla "Características de los estudios incluidos".

Manejo de los datos

Dos revisores extrajeron los datos y los registraron en un formulario estándar de extracción de datos. Los datos aptos pare el agrupamiento se ingresaron en RevMan 5.0.14.

Análisis de los datos

Se siguieron las guías QUOROM (Moher 1999). Para los análisis de eficacia, se usó el número de participantes en cada grupo de tratamiento que fueron asignados al azar, recibieron medicación y proporcionaron al menos una evaluación posterior a la inicial. Para los análisis de seguridad, se utilizó el número de participantes con la medicación del estudio en cada grupo de tratamiento. Los análisis se programaron para las diferentes dosis. Se programaron análisis de sensibilidad para investigar los posibles efectos del modelo de dolor (dental versus otro dolor postoperatorio), tamaño del ensayo (39 o menos versus 40 o más por brazo de tratamiento) y la puntuación de calidad (dos versus tres o más) en la medida de resultado primaria. Para los análisis se requirió un mínimo de dos estudios y 200 participantes (Moore 1998).

Medida de resultado primaria

Número de participantes con al menos un 50% de alivio del dolor

Para cada estudio, los valores medios de ATD (alivio total del dolor) o DID (diferencia en la intensidad del dolor) para los grupos de tratamiento activo y de placebo se convirtieron en %máxATD o %máxDID mediante división en el valor máximo calculado (Cooper 1991). La proporción de participantes en cada grupo de tratamiento que alcanzaron al menos un ATDmáx del 50% se calculó utilizando ecuaciones verificadas (Moore 1996; Moore 1997a; Moore 1997b). Estas proporciones se convirtieron luego en el número de participantes que alcanzó al menos un ATDmáx del 50%, mediante la multiplicación por el número total de pacientes en el grupo tratamiento. La información sobre el número de participantes con al menos un TOTPARmáx del 50% para el tratamiento activo y placebo se utilizó posteriormente para calcular el beneficio relativo (BR) y el número necesario a tratar para beneficiar (NNT).
Las medidas de dolor aceptadas para calcular el ATD o la DID fueron:

  • escalas de alivio del dolor (AD) categóricas de cinco puntos con redacción similar a "ninguno, leve, moderado, bueno o completo";

  • escalas de intensidad del dolor (ID) categóricas de cuatro puntos con redacción similar a "ninguno, leve, moderado, grave";

  • EAV para el alivio del dolor;

  • EAV para la intensidad del dolor.

Si ninguna de estas medidas estuvieron disponibles, el número de participantes que informaron "muy bueno o excelente" en una escala categórica global de cinco puntos con los términos "deficiente, regular, bueno, muy bueno, excelente" se consideró con al menos 50% de alivio del dolor (Collins 2001).

Los detalles adicionales de las escalas y los resultados derivados se informan en el glosario (Apéndice 4).

Medidas de resultado secundarias:

1. Uso de medicación de rescate

Se utilizó el número de participantes que requirieron medicación de rescate para calcular el riesgo relativo (RR) y el número necesario a tratar para prevenir (NNTp) el uso de medicación de rescate para los grupos de tratamiento y de placebo. El tiempo mediano (o medio) transcurrido hasta el uso de la medicación de rescate se usó para calcular la media ponderada de la mediana (o media) para el resultado. La ponderación fue por número de participantes.

2. Eventos adversos

Se utilizó el número de participantes que informaron eventos adversos para cada grupo de tratamiento para calcular las estimaciones del RR y del número necesario a tratar para dañar (NND) para:

  • cualquier evento adverso;

  • cualquier evento adverso grave (como se informó en el estudio);

  • retiro debido a un evento adverso.

3. Retiros

Se consideraron los retiros por razones diferentes a la falta de eficacia (participantes con medicación de rescate - ver anteriormente) y eventos adversos, como también las exclusiones del análisis cuando se presentaron los datos.

Se realizaron los cálculos del beneficio o del riesgo relativo con intervalos de confianza (IC) del 95%, mediante un modelo de efectos fijos (Morris 1995). Se calculó el NNT, el NNTp y el NND con el IC del 95%, utilizando el número agrupado de eventos con el método de Cook y Sackett (Cook 1995). Se supuso que había una diferencia estadísticamente significativa con respecto al control cuando el IC del 95% del beneficio relativo no incluyó el número uno.

La heterogeneidad de ios estudios se evaluó visualmente (L'Abbé 1987). La prueba z (Tramèr 1997) se usó para determinar si había una diferencia significativa entre los NNT para diferentes dosis del tratamiento activo, o entre los grupos en los análisis de sensibilidad.

Resultados

Descripción de los estudios

Ver: Características de los estudios incluidos; Características de los estudios excluidos.

La revisión original incluyó 10 estudios (Brown 1997; Forbes 1986; Fricke 1993; Gottesdiener 1999; Kiersch 1993; Kiersch 1994; Mahler 1976; Merck 1997a; Merck 1997b; Reicin 2001). Las nuevas búsquedas identificaron siete estudios potencialmente relevantes. Dos de éstos fueron excluidos después de leer la publicación completa. (Demirel 2005; Yilmaz 2006), y cinco nuevos estudios fueron incluidos (Binning 2007; Chan 2005; Hill 2006; Malmstrom 2004; Rasmussen 2005). En total, esta actualización de revisión incluyó 15 estudios y excluyó 37 estudios. Los detalles aparecen en las tablas"Características de los estudios incluidos"y "Características de los estudios excluidos".

Dos de los estudios incluidos anteriormente continúan sin publicarse. La compañía farmacéutica Merck & Co Inc, Rahway, Nueva Jersey, EE.UU. realizó los estudios y proporcionó datos de los ensayos que utilizaron 550 mg de naproxeno sódico como comparador activo para el dolor dental agudo con rofecoxib (Merck 1997a; Merck 1997b). Un estudio (Frezza 1985) se clasificó anteriormente como "en espera de traducción" y luego se lo transfirió a "estudios excluidos" porque no se pudo obtener una copia en el Reino Unido.

En los 15 estudios incluidos, un total de 836 participantes recibió tratamiento activo (626 naproxeno sódico; 210 naproxeno) y 673 recibieron placebo.

Dos brazos de tratamiento utilizaron naproxeno 200 mg o naproxeno sódico 220 mg (Kiersch 1993; Mahler 1976), tres brazos de tratamiento utilizaron 400 mg o 440 mg (Fricke 1993; Kiersch 1994; Mahler 1976), diez brazos de tratamiento utilizaron 500 mg o 550 mg (Binning 2007; Brown 1997; Chan 2005; Forbes 1986; Gottesdiener 1999; Hill 2006; Malmstrom 2004; Merck 1997a; Merck 1997b; Reicin 2001) y un brazo de tratamiento utilizó naproxeno sódico 1100 mg de liberación lenta (Rasmussen 2005).

La mayoría de los estudios utilizó la sal de sodio, a excepción de cuatro estudios (Binning 2007; Chan 2005; Hill 2006; Mahler 1976). Ninguno comparó de forma directa las diferentes formulaciones y sólo uno (Mahler 1976) comparó las diversas dosis de la misma formulación.

Nueve estudios reclutaron a participantes con dolor dental posterior a la extracción de al menos un tercer molar impactado (Forbes 1986; Fricke 1993; Gottesdiener 1999; Hill 2006; Kiersch 1993; Kiersch 1994; Malmstrom 2004; Merck 1997a; Merck 1997b), uno reclutó a participantes con dolor posterior a la cirugía artroscópica de rodilla (Binning 2007), y cinco reclutaron a participantes con dolor posterior a la cirugía ortopédica, ginecológica, abdominal, torácica o general (Brown 1997; Chan 2005; Mahler 1976; Rasmussen 2005; Reicin 2001).

La duración del ensayo fue de seis horas en un estudio, ocho horas en dos estudios, 12 horas en siete estudios y 24 horas en cinco estudios. Un estudio (Chan 2005) fue un estudio de dosis múltiple, pero informó datos por separado para la primera dosis.

Todos los detalles se presentan en la tabla "Características de los estudios incluidos".

Riesgo de sesgo en los estudios incluidos

Calidad metodológica de los estudios incluidos

Todos los estudios incluidos fueron tanto aleatorios como doble ciego. Seis estudios recibieron una puntuación de calidad de cinco (Chan 2005; Forbes 1986; Gottesdiener 1999; Hill 2006; Malmstrom 2004; Rasmussen 2005), cuatro, una puntuación de cuatro (Binning 2007; Brown 1997; Kiersch 1994; Reicin 2001), y cinco recibieron una puntuación de tres (Fricke 1993; Kiersch 1993; Mahler 1976; Merck 1997a; Merck 1997b).

Todos los detalles se presentan en la tabla "Características de los estudios incluidos".

Efectos de las intervenciones

Los 15 estudios proporcionaron algunos datos del análisis cuantitativo. Catorce estudios proporcionaron datos para la medida de resultado primaria. Un ensayo (Hill 2006) informó los datos en un formulario que no podía utilizarse para calcular el número de participantes con 50% de alivio del dolor, y no hubo respuesta a una solicitud de datos adicionales del fabricante.

Número de participantes con al menos un 50% de alivio del dolor

Naproxeno 200 mg y naproxeno sódico 220 mg versus placebo

Dos estudios con 202 participantes proporcionaron datos (Kiersch 1993; Mahler 1976), (Tabla 1). Ver Tabla 1

La proporción de participantes que presentaron al menos 50% de alivio del dolor entre cuatro y seis horas con naproxeno 200 mg o naproxeno sódico 220 mg fue del 45% (54/120; rango del 30% al 53%), y con placebo fue del 16% (13/82; rango del 10% al 23%). El beneficio relativo del tratamiento comparado con placebo fue de 2,9 (1,6 a 5,1); lo que resultó en un NNT de al menos 50% de alivio del dolor de cuatro a seis horas de 3,4 (2,4 a 5,8).

Naproxeno 400 mg y naproxeno sódico 440 mg versus placebo

Tres estudios con 334 participantes proporcionaron datos (Fricke 1993; Kiersch 1994; Mahler 1976), (Tabla 1; Figura 1).

La proporción de participantes que presentaron al menos 50% de alivio del dolor entre cuatro y seis horas con naproxeno 400 mg o naproxeno sódico 440 mg fue del 49% (103/210; del 46% al 53%), y con placebo fue del 11% (14/124; del 5% al 23%). El beneficio relativo del tratamiento comparado con placebo fue de 4,8 (2,8 a 8,4); lo que resultó en un NNT de al menos 50% de alivio del dolor de cuatro a seis horas de 2,7 (2,2 a 3,5).

Naproxeno 500 mg y naproxeno sódico 550 mg versus placebo

Nueve estudios con 784 participantes proporcionaron datos (Binning 2007; Brown 1997; Chan 2005; Forbes 1986; Gottesdiener 1999; Malmstrom 2004; Merck 1997a; Merck 1997b; Reicin 2001), (Tabla 1; Figura 2).

La proporción de participantes que presentaron al menos 50% de alivio del dolor entre cuatro y seis horas con naproxeno 500 mg o naproxeno sódico 550 mg fue del 52% (200/394; del 33% al 74%), y con placebo fue del 15% (59/390; del 0% al 20%). El beneficio relativo del tratamiento comparado con placebo fue de 3,4 (2,6 a 4,4); lo que resultó en un NNT de al menos 50% de alivio del dolor de cuatro a seis horas de 2,7 (2,3 a 3,3).

No hubo una dosis-respuesta significativa en el rango que abarcaron estos ensayos. Tres personas deberán ser tratadas con dosis equivalentes a 400 mg o 500 mg de naproxeno para lograr que una tenga al menos 50% de alivio del dolor de cuatro a seis horas, lo que no hubiera ocurrido de ser tratadas con placebo.

A. Resumen de los resultados: Número de participantes con 50% o más de alivio del dolor de cuatro a seis horas

Dosis (mg) 

Estudios

Participantes

Naproxeno (%)

Placebo (%)

NNT (IC del 95%)

200/220

2

202

45

16

3,4 (2,4 a 5,8)

400/440

3

334

49

11

2,7 (2,2 a 3,5)

500/550

9

784

52

15

2,7 (2,3 a 3,2)



Análisis de sensibilidad de la medida de resultado primaria

Calidad metodológica

Todos los estudios recibieron una calificación de tres o más para la calidad, por lo tanto no se realizaron análisis de sensibilidad para este criterio. 

Modelo de dolor: cirugía dental versus otro tipo de cirugía

Ocho estudios sobre el dolor de la cirugía dental y siete sobre otros tipos de cirugía informaron la medida de resultado primaria. En los estudios dentales las tasas de evento con tratamiento activo oscilaron entre 44% y 74%, y con placebo entre 0% y 12%. En otros tipos de cirugía, las tasas de evento con tratamiento activo oscilaron entre 30% y 59%, y con placebo entre 9% y 61%.

En los participantes con odontalgia, para todas las dosis combinadas, la proporción que alcanzó al menos 50% de alivio del dolor con naproxeno o naproxeno sódico fue del 55% (250/452) y con placebo fue del 7% (23/329). El beneficio relativo del tratamiento comparado con placebo fue de 8,1 (5,4 a 12), y el NNT para lograr al menos 50% de alivio del dolor de cuatro a seis horas fue de 2,1 (2,6 a 3,4). En los participantes con dolor posterior a otros tipos de cirugía, para todas las dosis combinadas, la proporción que alcanzó al menos 50% de alivio del dolor con naproxeno o naproxeno sódico fue del 40% (139/345) y con placebo fue del 21% (73/342). El beneficio relativo del tratamiento comparado con placebo fue de 1,9 (1,5 a 2,4), y el NNT para lograr al menos 50% de alivio del dolor de cuatro a seis horas fue de 5,3 (3,9 a 8,2) (z = 6,6; p < 0,00006).

Para el naproxeno 500 mg o el naproxeno sódico 550 mg, en los estudios dentales (cinco estudios, 402 participantes), el beneficio relativo comparado con placebo fue de 8,7 (5,2 a 14) y el NNT para lograr al menos 50% de alivio del dolor de cuatro a seis horas fue de 1,8 (1,6 a 2,1); mientras que para los estudios de otros tipos de cirugía el beneficio relativo fue de 1,8 (1,3 a 2,4) y el NNT fue de 5,4 (3,6 a 11) (z = 5,9; p < 0,00006) (Figura 3). La exclusión del único ensayo sobre la cirugía artroscópica de rodilla (Binning 2007) no modificó significativamente este resultado (NNT 4,5 [3,1 a 7,7]).

Tamaño del ensayo

Nueve estudios incluyeron a 40 o más participantes en ambos brazos del tratamiento y tres incluyeron a menos de 40 participantes. Para la dosis de 500 mg/550 mg, hubo cinco estudios (dos dentales y tres de otro tipo de cirugía, 513 participantes) con 40 o más participantes y tres (dos dentales y una de otro tipo de cirugía, 191 participantes) con menos de 40 participantes. No hubo diferencias para el resultado de al menos 50% de alivio del dolor de cuatro a seis horas entre estos grupos, aunque la cantidad de información para fundamentar una conclusión fue limitada.

Fórmula

Todos los estudios dentales utilizaron el naproxeno sódico. En los estudios en otros tipos de cirugía, tres (cuatro brazos de tratamiento) utilizaron el naproxeno (Binning 2007; Chan 2005; Mahler 1976), dos utilizaron naproxeno sódico (Brown 1997; Reicin 2001) y uno utilizó naproxeno sódico de liberación controlada (Rasmussen 2005), en diferentes dosis. Los datos del grupo con naproxeno fueron insuficientes como para realizar análisis estadísticos.

B. Analisis de sensibilidad: Número de participantes con 50% o más de alivio del dolor de cuatro a seis horas

Dosis (mg) 

Estudios

Participantes

Naproxeno (%)

Placebo (%)

NNT (IC del 95%)

Todas las dosis Dental

8

781

55

7

2,1 (2,6 a 3,4)

Todas las dosis de Otro tipo

7

687

40

21

5,3 (3,9 a 8,2)

500/550 Dental

5

402

61

7

1,8 (1,6 a 2,1)

500/550 Otro tipo

4

382

43

24

5,4 (3,6 a 11)

500/550; > 40 pacientes/brazo

5

513

47

13

2,9 (2,4 a 3,7)

500/550; < 40 pacientes/brazo

3

191

64

23

2,5 (1,9 a 3,6)

500 (naproxeno)

2

185

47

34

no calculado

550 (naproxeno sódico)

7

599

54

9

2,3 (2,0 a 2,7)



Uso de medicación de rescate

Diez estudios informaron los participantes que requerían medicación de rescate, uno a las ocho horas (Binning 2007), seis a las 12 horas (Chan 2005; Forbes 1986; Kiersch 1993; Merck 1997a; Merck 1997b; Reicin 2001) y tres a las 24 horas (Gottesdiener 1999; Malmstrom 2004; Rasmussen 2005), (Tabla 1).

La proporción de participantes que requerían medicación de rescate a las 12 horas fue de 63% para el naproxeno (todas las dosis) y de 83% para el placebo, lo que resultó en un NNTp de 5,1 (3,8 a 7,8). Cuatro estudios fueron sobre el dolor dental y dos sobre otro tipo de cirugía, y las dosis utilizadas fueron de 220 mg (Kiersch 1993) y naproxeno 500 mg (Chan 2005) y naproxeno sódico 550 mg (Forbes 1986; Merck 1997a; Merck 1997b; Reicin 2001). Para el naproxeno 500 mg y el naproxeno sódico 550 mg, el NNTp fue de 6,9 (4,5 a 15) (Figura 4). Siete personas deberán ser tratadas con naproxeno 500 mg o naproxeno sódico 550 mg para evitar que una persona utilice la medicación de rescate dentro de las 12 horas, lo que hubiera ocurrido de ser tratadas con placebo.

A las 24 horas, la proporción que requería medicación de rescate era de 66% para el naproxeno (todas las dosis) y de 97% para el placebo, lo que proporcionó un NNTp de 3,2 (2,5 a 4,2). Dos estudios eran sobre el dolor dental y uno sobre otro tipo de cirugía, y las dosis utilizadas fueron de 550 mg (Gottesdiener 1999; Malmstrom 2004) y 1100 mg de naproxeno sódico de absorción lenta (Rasmussen 2005). No hubo suficientes datos de esta dosis para proporcionar información útil a las 24 horas.

C. Resumen de los resultados: proporción de medias ponderada que utilizó medicación de rescate

Tiempo evaluado

Estudios

Participantes

Naproxeno (%)

Placebo (%)

NNTp (IC del 95%)

12 horas (todas las dosis)

6

602

63

83

5,1 (3,8 a 7,8)

24 horas (todas las dosis)

3

298

66

97

3,2 (2,5 a 4,2)

12 horas (500/550)

5

480

67

82

6,9 (4,5 a 15)

24 horas (500/550)

2

150

56

96

2,5 (1,9 a 3,6)



Doce estudios informaron la mediana de tiempo transcurrido hasta el uso de medicación de rescate (Chan 2005; Forbes 1986; Fricke 1993; Gottesdiener 1999; Hill 2006; Kiersch 1993; Kiersch 1994; Malmstrom 2004; Rasmussen 2005; Reicin 2001), (Tabla 1).

La media ponderada de la mediana de tiempo transcurrido hasta el uso de la medicación de rescate fue de 8,5 horas para todas las dosis de naproxeno combinado (679 participantes) y de dos horas para el placebo (559 participantes). Para los 500 mg de naproxeno y los 550 mg de naproxeno sódico (353 participantes), el tiempo fue muy similar a las 8,9 horas. La mitad de los participantes tratados con naproxeno 500 mg o con naproxeno sódico 550 mg utilizaron medicación de rescate a las nueve horas, en comparación con las dos horas de los tratados con placebo.

D. Resumen de los resultados: media ponderada de la mediana de tiempo transcurrido hasta el uso de medicación de rescate

Dosis (mg)

Estudios

Participantes

Naproxeno (horas)

Placebo (horas)

Todos

12

1238

8.5

2

500/550

8

711

8.9

2



Eventos adversos

Diez estudios informaron el número de participantes con uno o más eventos adversos para cada brazo de tratamiento (Brown 1997; Forbes 1986; Fricke 1993; Gottesdiener 1999; Hill 2006; Kiersch 1993; Kiersch 1994; Malmstrom 2004; Merck 1997a; Merck 1997b), (Tabla 2; Figura 5). No siempre se informó explícitamente el tiempo de recopilación de información, y éste varió entre los ensayos, con un estudio informado a los diez días (Malmstrom 2004), y otro posiblemente a los 14 días (Hill 2006). Pocos estudios informaron si continuaba la recopilación de datos sobre eventos adversos después de la administración de medicación de rescate. Ningún estudio en particular informó una diferencia significativa entre el naproxeno y el placebo, las tasas de eventos oscilaron entre 9% y 37% en los brazos de tratamiento activo, y entre 3% y 48% en los brazos de placebo. No hubo diferencias significativas entre el naproxeno de 400 mg/440 mg o de 500 mg/550 mg y los brazos de tratamiento del placebo, con datos suficientes para combinar los estudios. Ver Tabla 2

Los eventos adversos en general se describieron como con una gravedad de leve a moderada. Ningún estudio informó eventos adversos graves durante la fase de dosis única.

E. Resumen de los resultados: participantes con al menos un evento adverso

Dosis (mg)

Estudios

Participantes

Naproxeno (%)

Placebo (%)

NND (IC del 95%)

Todas las dosis

10

991

24

25

no calculado

440

2

253

22

17

no calculado

500/550

7

581

27

29

no calculado



Retiros y exclusiones

(Tabla 2)

Los participantes que recibieron medicación de rescate se clasificaron como retiros debido a la falta de eficacia, y los detalles se informan en "Uso de medicación de rescate" presentado anteriormente.

Los retiros y exclusiones no se describieron de manera consistente, especialmente en los estudios antiguos. Posiblemente las exclusiones de los estudios del dolor agudo de dosis única no se deban a una causa en especial, ya que la mayoría de las exclusiones son el resultado de la ausencia de dolor moderado o intenso en los participantes (McQuay 1982). En ocasiones se informaron los retiros sin mencionar a qué grupos de tratamiento pertenecían, ni cuándo ocurrieron, es decir, si fueron anteriores a la analgesia de cuatro a seis horas, o en algún otro momento antes de finalizar el ensayo. Cuando se proporcionaron detalles, los retiros o exclusiones se debieron generalmente a las violaciones del protocolo o los eventos adversos relacionados con el procedimiento quirúrgico.

Tres estudios informaron retiros debidos a los eventos adversos. Reicin 2001 informó dos en el brazo de naproxeno sódico (550 mg) y tres en el brazo de placebo (eventos no especificados), mientras que Fricke 1993 y Kiersch 1994 informaron un retiro cada uno en el brazo de naproxeno (440 mg) debido a vómitos postoperatorios y cefalea respectivamente.

Discusión

Esta revisión actualizada incluye cinco estudios adicionales (Binning 2007; Chan 2005; Hill 2006; Malmstrom 2004; Rasmussen 2005) y proporciona información adicional sobre un 50% más de participantes tratados con 500 mg/550 mg de naproxeno/naproxeno sódico, la dosis más utilizada. Todos los estudios fueron de calidad metodológica adecuada para reducir el sesgo. El NNT para lograr al menos un 50% de alivio del dolor de cuatro a seis horas con 500 mg/550 mg comparados con el placebo varió muy poco, 2,7 (2,3 a 3,3). Cerca de la mitad de los participantes tratados con esta dosis alcanzaron este nivel de alivio del dolor, comparado con cerca del 15% tratado con placebo. No hubo ensayos adicionales que utilizaran dosis de 200 mg/220 mg o de 400 mg/440 mg; y todavía no se observa una dosis-respuesta demostrable para este resultado.

Las comparaciones indirectas de los NNT para lograr al menos 50% de alivio del dolor de cuatro a seis horas, en las revisiones de otros analgésicos que utilizaron métodos idénticos, indican que el naproxeno 500 mg/550 mg tiene una eficacia equivalente al ibuprofeno 400 mg (2,7 [2,5 a 3,0] (Collins 1999) y al lumiracoxib 400 mg (2,7 [2,2 a 3,5] (Roy 2007), y es superior al paracetamol 1000 mg (3,6 [3,2 a 4,1]) (Toms 2008), aunque inferior que el rofecoxib (2,2 [1,9 a 2,4] (Barden 2005). Una lista actualizada de revisiones de analgésicos sobre el modelo del dolor postoperatorio de dosis única puede encontrarse en www.medicine.ox.ac.uk/bandolier.

Esta revisión incluyó ocho estudios sobre el dolor dental, con 452 participantes tratados con naproxeno o naproxeno sódico, y siete estudios sobre otros tipos de cirugía, con 345 participantes tratados con naproxeno o naproxeno sódico. El análisis individual de los datos de diferentes modelos de dolor demostró una diferencia significativa entre las respuestas en los diferentes modelos para el resultado primario de al menos 50% de alivio del dolor. Este análisis combinó las dosis porque no se halló ninguna dosis-respuesta para la medida de resultado primaria en estos estudios, y porque ambos grupos trataron cantidades similares (la mayoría de los participantes) con 500 mg/550 mg. Comparados con los estudios dentales, los de otros tipos de cirugía tuvieron tasas de respuesta al placebo más elevadas y variables, y tasas de respuesta más bajas con variabilidad similar para el naproxeno. Este resultado difiere de un hallazgo anterior que afirma que el efecto del modelo de dolor no es significativo (Barden 2004), lo que posiblemente indica la escasa cantidad de información disponible para el naproxeno.

Todos los estudios tuvieron menos de 100 participantes en cada brazo de tratamiento, incluso muchos de éstos poseían poco más o poco menos de los 40 participantes elegidos a priori como valor de corte para el análisis de sensibilidad del tamaño del estudio. Por lo tanto, esta serie de estudios carecía de sensibilidad para el análisis de sensibilidad.

La sal de sodio del naproxeno se introdujo para mejorar la solubilidad para la administración oral. El análisis de sensibilidad programado para el efecto de esta formulación sólo incluyó ensayos no dentales porque todos los estudios dentales utilizaron la sal de sodio. El análisis demostró una diferencia entre ambas formulaciones, aunque el resultado debe interpretarse con cautela debido al escaso número incluido.

Un estudio evaluó una formulación de liberación lenta del naproxeno sódico (Rasmussen 2005) en la cirugía ortopédica. Se espera que esta formulación tarde más en alcanzar el efecto analgésico, pero el efecto podría durar más tiempo. Este estudio en particular no aparentaba ser superior a los demás con el mismo modelo de dolor y la mitad de la dosis, pero no se pueden establecer conclusiones sólidas en base a este único estudio.

Se sugirió que posiblemente los datos sobre el uso de la medicación de rescate, ya sea como una proporción de participantes que la requieran o como la mediana de tiempo para utilizarlo, sean útiles para evaluar la utilidad de un analgésico y establecer diferencias entre diversas dosis (Moore 2005). No hubo suficientes datos de dosis de 200 mg/220 mg y de 400 mg/440 mg para comprobar formalmente la presencia de una dosis-respuesta para este resultado, aunque los resultados de los estudios individuales no indicaron que la hubiera. La mediana de tiempo transcurrido hasta el uso de medicación de rescate en estos ensayos fue de casi nueve horas, comparada con dos horas para el placebo. Esta duración relativamente larga de la acción resulta favorable en comparación con analgésicos como el paracetamol, donde la mediana del tiempo es de menos de cuatro horas (Toms 2008). Todas las consecuencias de la importancia de repetir la medicación como resultado aguardan la finalización de otras revisiones, esto permite el análisis de una gran cantidad de pruebas.

El informe de los datos de eventos adversos, retiros (con excepción de la falta de eficacia) o exclusiones, y el manejo de los datos faltantes no siempre fue completo, aunque parecía ser mejor en los estudios más recientes. Se recopilaron eventos adversos mediante diversos métodos (interrogatorio, diario del paciente) durante diferentes períodos. Posiblemente se incluyeron períodos posteriores al uso de medicación de rescate que pudieron causar sus propios eventos adversos. Anteriormente se ha observado un informe deficiente de los eventos adversos en ensayos de dolor agudo (Edwards 1999). La utilidad de los estudios de dosis única para evaluar los eventos adversos es dudosa, sin embargo es reconfortante la ausencia de diferencias entre el naproxeno (cualquier dosis) y el placebo para la incidencia de cualquier evento adverso, y que los eventos adversos y los retiros por eventos adversos graves fueron poco frecuentes, y en general no se consideraron una consecuencia del fármaco evaluado. Se deben utilizar estudios de dosis múltiple a largo plazo para evaluar los eventos adversos ya que, aún en relación con el dolor agudo, los analgésicos suelen utilizarse en dosis múltiples.

Es posible que la falta de información sobre los retiros o las exclusiones haya generado una sobrestimación de la eficacia, aunque probablemente el efecto no sea significativo ya que puede estar relacionado tanto con el informe deficiente como con métodos deficientes. En los estudios de dosis única la mayoría de las exclusiones se deben a violaciones del protocolo como la no satisfacción de los requisitos iniciales de dolor, o la no concurrencia a las visitas posteriores al informe de los resultados. Cuando los pacientes se tratan con una dosis única de medicación y se observan, generalmente "in situ" durante el ensayo, el informe de los "retiros" puede considerarse innecesario si no hubo ninguno. Para los datos faltantes, se demostró que durante el período de cuatro a seis horas no hay diferencias entre la observación inicial considerada, que proporciona el cálculo más moderado, y la última observación considerada (Moore 2005).

Conclusiones de los autores

Implicaciones para la práctica

El naproxeno y el naproxeno sódico en las dosis utilizadas con mayor frecuencia (500 mg/550 mg) son analgésicos efectivos, que proporcionan al menos 50% de alivio del dolor en cerca de la mitad de los pacientes tratados con dolor postoperatorio agudo, de moderado a grave. El NNT de 2,7 para lograr al menos 50% de alivio del dolor, y las nueve horas de duración promedio del efecto, resultaron superiores a otros analgésicos frecuentemente utilizados para el dolor postoperatorio. En la dosis única, se asocia con una tasa baja de eventos adversos, similares a las del placebo. Las dosis más bajas (400 mg/440 mg y 200 mg/220 mg) proporcionarían niveles de analgesia equivalentes. Esta revisión indica que puede haber diferencias en la eficacia luego de diferentes tipos de cirugía.


Implicaciones para la investigación

Los futuros ensayos de dosis más bajas podrían aclarar si proporcionan una analgesia conveniente. El objetivo siempre debería ser el uso de la dosis más baja que proporcione el efecto clínico deseado, ya que las dosis más bajas suelen asociarse con menos eventos adversos. Los estudios adicionales de diferentes tipos de cirugía podrían explicar si existen diferencias clínicamente importantes en la eficacia en diferentes contextos quirúrgicos. La principal repercusión es mejorar el informe de los ensayos clínicos, para evitar la información poco significativa de las distribuciones sumamente asimétricas, para proporcionar información sobre el número de pacientes que alcanzan un nivel clínicamente útil de alivio del dolor e informar otros resultados de relevancia clínica, como el tiempo transcurrido hasta repetir la medicación.


Agradecimientos

Lorna Mason y Jayne Rees (Jayne Edwards) fueron los autores de la revisión original. Se desea dar las gracias a Merck & Co Inc, Rahway, New Jersey, USA, por proporcionar datos no publicados para la inclusión en esta revisión.

Datos y análisis

Comparación 1. Naproxeno 200 mg o naproxeno sódico 220 mg versus placebo

Título del subgrupo o de la medida de resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 participantes con al menos 50% de alivio del dolor de 4 a 6 horas

2

202

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

2.87 [1.60, 5.15]



Comparación 2. Naproxeno 400 mg o naproxeno sódico 440 mg versus placebo

Título del subgrupo o de la medida de resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Participantes con al menos 50% de alivio del dolor de 4 a 6 horas

3

334

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

4.80 [2.75, 8.38]

2 Participantes con al menos un evento adverso

2

257

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.32 [0.78, 2.24]



Comparación 3. Naproxeno 500 mg o naproxeno sódico 550 mg versus placebo

Título del subgrupo o de la medida de resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Participantes con al menos 50% de alivio del dolor de 4 a 6 horas

9

783

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

3.39 [2.64, 4.36]

2 Participantes con al menos 50% de alivio del dolor de 4 a 6 horas, cirugía dental u otro tipo

9

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

2.1 Dental

5

402

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

8.67 [5.22, 14.41]

2.2 Otra cirugía

4

382

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.76 [1.31, 2.35]

3 Participantes de al menos 50% de alivio del dolor de 4 a 6 horas, 40 participantes o más por grupo

5

513

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

3.67 [2.60, 5.19]

4 Participantes con al menos un 50% de alivio del dolor de 4 a 6 horas, 40 participantes o más por grupo

4

271

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

3.05 [2.13, 4.36]

5 Participantes con al menos un evento adverso

7

581

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.96 [0.74, 1.24]

6 Participantes que utilizaron medicación de rescate dentro de las 12 horas

5

480

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.82 [0.74, 0.91]



Comparación 4. Naproxeno o naproxeno sódico (todas las dosis) versus placebo

Título del subgrupo o de la medida de resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Participantes con al menos 50% de alivio del dolor de 4 a 6 horas

14

1345

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

3.21 [2.59, 3.96]

2 Participantes con al menos 50% de alivio del dolor de 4 a 6 horas, cirugía dental u otro tipo

14

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

Subtotales solamente

2.1 Dental

8

781

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

7.96 [5.34, 11.87]

2.2 Otra cirugía

6

647

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.89 [1.48, 2.42]

3 Participantes con al menos un evento adverso

10

991

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.06 [0.85, 1.33]

4 Participantes que utilizaron medicación de rescate dentro de las 12 horas

6

602

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.77 [0.70, 0.85]

5 Participantes que utilizaron medicación de rescate dentro de las 24 horas

3

298

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.67 [0.60, 0.76]



Apéndices

Appendix 1. Search strategy for MEDLINE via Ovid

  1. naproxen [single term MESH]

  2. naproxen

  3. OR/1-2

  4. PAIN, POSTOPERATIVE [single term MeSH]

  5. ((postoperative adj4 pain$) or (post-operative adj4 pain$) or post-operative-pain$ or (post$ NEAR pain$) or (postoperative adj4 analgesi$) or (post-operative adj4 analgesi$) or ("post-operative analgesi$"))  [title, abstract or keywords]

  6. ((post-surgical adj4 pain$) or ("post surgical" adj4 pain$) or (post-surgery adj4 pain$)) [title, abstract or keywords]

  7. (("pain-relief after surg$") or ("pain following surg$") or ("pain control after")) [title, abstract or keywords]

  8. (("post surg$" or post-surg$) AND (pain$ or discomfort)) [title, abstract or keywords]

  9. ((pain$ adj4 "after surg$") or (pain$ adj4 "after operat$") or (pain$ adj4 "follow$ operat$") or (pain$ adj4 "follow$ surg$")) [title, abstract or keywords]

  10. ((analgesi$ adj4 "after surg$") or (analgesi$ adj4 "after operat$") or (analgesi$ adj4 "follow$ operat$") or (analgesi$ adj4 "follow$ surg$")) [title, abstract or keywords]

  11. OR/4-10

  12. randomized controlled trial.pt.

  13. controlled clinical trial.pt.

  14. randomized.ab.

  15. placebo.ab.

  16. drug therapy.fs.

  17. randomly.ab.

  18. trial.ab.

  19. groups.ab.

  20. OR/12-19

  21. humans.sh.

  22. 20 AND 21

  23. 3 AND 11 AND 22

For the earlier review the following brand names were also searched:

Acusprain, Aleve, Alganil, Aliviomas, Alpoxen, Alprofen, Anaprox, Antalgin, Aperdan, Apo-Napro-Na, Apranax, Arthrosin, Arthroxen, Artroxen, Axer, Clinosyn, Continus, Denaxpren, Diparene, Dysmenalgit, Femex, Floginax, Flogogin, Floxalin, Genoxen, Gibinap, Gibixen, Gynestral, Ilagane, Inza, Laraflex, Laser, Ledox, Leniatril, Lundiran, Madaprox, Miranax, Miranax, Nafasol, Naparatec, Napflam Napmel, Naprel, Napren, Naprex, Naprium, Naprius, Naprobene, Naprocoat, Naprodol, Napro-Dorsch, Naprogesic, Naprokes, Naprorex, Naproscript, Naprosyn, Naprosyne, Naproval, Naprovite, Natrioxen, Naxen, Nitens, Novo-Naprox, Numidan, Numide, Nu-Naprox, Nycopren, Piproxen, Pranoxen, Praxenol, Prexan, Primeral, Pronaxen, Prosaid, Proxen, Proxine, Rheuflex, Rimoxyn, Rofanten, Sobronil, Synalgo, Synflex, Ticoflex, Timpron, Traumox, Valrox, Xenar, Xenopan.

Appendix 2. Search strategy for EMBASE via Ovid

  1. naproxen [single term MESH]

  2. naproxen

  3. OR/1-2

  4. PAIN, POSTOPERATIVE [single term MeSH]

  5. ((postoperative adj4 pain$) or (post-operative adj4 pain$) or post-operative-pain$ or (post$ NEAR pain$) or (postoperative adj4 analgesi$) or (post-operative adj4 analgesi$) or ("post-operative analgesi$")) 

  6. ((post-surgical adj4 pain$) or ("post surgical" adj4 pain$) or (post-surgery adj4 pain$))

  7. (("pain-relief after surg$") or ("pain following surg$") or ("pain control after"))

  8. (("post surg$" or post-surg$) AND (pain$ or discomfort))

  9. ((pain$ adj4 "after surg$") or (pain$ adj4 "after operat$") or (pain$ adj4 "follow$ operat$") or (pain$ adj4 "follow$ surg$"))

  10. ((analgesi$ adj4 "after surg$") or (analgesi$ adj4 "after operat$") or (analgesi$ adj4 "follow$ operat$") or (analgesi$ adj4 "follow$ surg$"))

  11. OR/4-10

  12. clinical trials.sh

  13. controlled clinical trials.sh

  14. randomized controlled trial.sh

  15. double-blind procedure.sh

  16. (clin$ adj25 trial$)

  17. ((doubl$ or trebl$ or tripl$) adj25 (blind$ or mask$))

  18. placebo$

  19. random$

  20. OR/12-19

  21. 3 AND 11 AND 20

Appendix 3. Search strategy for Cochrane CENTRAL

  1. naproxen [single term MESH]

  2. naproxen [title, abstract or keywords]

  3. OR/1-2

  4. PAIN, POSTOPERATIVE [single term MeSH]

  5. ((postoperative adj4 pain$) or (post-operative adj4 pain$) or post-operative-pain$ or (post$ NEAR pain$) or (postoperative adj4 analgesi$) or (post-operative adj4 analgesi$) or ("post-operative analgesi$")) [title, abstract or keywords]

  6. ((post-surgical adj4 pain$) or ("post surgical" adj4 pain$) or (post-surgery adj4 pain$)) [title, abstract or keywords]

  7. (("pain-relief after surg$") or ("pain following surg$") or ("pain control after")) [title, abstract or keywords]

  8. (("post surg$" or post-surg$) AND (pain$ or discomfort)) [title, abstract or keywords]

  9. ((pain$ adj4 "after surg$") or (pain$ adj4 "after operat$") or (pain$ adj4 "follow$ operat$") or (pain$ adj4 "follow$ surg$")) [title, abstract or keywords]

  10. ((analgesi$ adj4 "after surg$") or (analgesi$ adj4 "after operat$") or (analgesi$ adj4 "follow$ operat$") or (analgesi$ adj4 "follow$ surg$")) [title, abstract or keywords]

  11. OR/4-10

  12. clinical trials [exp MESH term]

  13. controlled clinical trials [exp MESH term]

  14. randomized controlled trial [exp MESH term]

  15. double-blind procedure [single term MESH]

  16. (clin$ adj25 trial$) [title, abstract or keywords]

  17. ((doubl$ or trebl$ or tripl$) adj25 (blind$ or mask$)) [title, abstract or keywords]

  18. placebo$ [title, abstract or keywords]

  19. random$ [title, abstract or keywords]

  20. OR/12-19

  21. 3 AND 11 AND 20

Appendix 4. Glossary

Categorical rating scale:

The commonest is the five category scale (none, slight, moderate, good or lots, and complete). For analysis numbers are given to the verbal categories (for pain intensity, none = 0, mild = 1, moderate = 2 and severe = 3, and for relief none = 0, slight = 1, moderate = 2, good or lots = 3 and complete = 4). Data from different subjects is then combined to produce means (rarely medians) and measures of dispersion (usually standard errors of means). The validity of converting categories into numerical scores was checked by comparison with concurrent visual analogue scale measurements. Good correlation was found, especially between pain relief scales using cross-modality matching techniques. Results are usually reported as continuous data, mean or median pain relief or intensity. Few studies present results as discrete data, giving the number of participants who report a certain level of pain intensity or relief at any given assessment point. The main advantages of the categorical scales are that they are quick and simple. The small number of descriptors may force the scorer to choose a particular category when none describes the pain satisfactorily.

VAS:

Visual analogue scale: lines with left end labelled "no relief of pain" and right end labelled "complete relief of pain", seem to overcome this limitation. Patients mark the line at the point which corresponds to their pain. The scores are obtained by measuring the distance between the no relief end and the patient's mark, usually in millimetres. The main advantages of VAS are that they are simple and quick to score, avoid imprecise descriptive terms and provide many points from which to choose. More concentration and coordination are needed, which can be difficult post-operatively or with neurological disorders.

TOTPAR:

Total pain relief (TOTPAR) is calculated as the sum of pain relief scores over a period of time. If a patient had complete pain relief immediately after taking an analgesic, and maintained that level of pain relief for six hours, they would have a six-hour TOTPAR of the maximum of 24. Differences between pain relief values at the start and end of a measurement period are dealt with by the composite trapezoidal rule. The trapezoidal rule is a simple method that approximately calculates the definite integral of the area under the pain relief curve by calculating the sum of the areas of several trapezoids that together closely approximate to the area under the curve.

SPID:

Summed pain intensity difference (SPID) is calculated as the sum of the differences between the pain scores over a period of time. Differences between pain intensity values at the start and end of a measurement period are dealt with by the trapezoidal rule.

VAS TOTPAR and VAS SPID are visual analogue versions of TOTPAR and SPID.

See "Measuring pain" in Bandolier's Little Book of Pain, Oxford University Press, Oxford. 2003; pp 7-13 (Moore 2003).

Novedades

Última actualización evaluada: 24 octubre 2008.

Fecha

Evento

Descripción

28 octubre 2008

Se requirió una nueva cita y las conclusiones han sido modificadas

Esta revisión se actualizó con nuevos autores y conclusiones revisadas.

28 octubre 2008

Se ha realizado una nueva búsqueda

Revisión actualizada con búsqueda revisada, mayor información y nuevos resultados. Esta versión actualizada incluyó cinco estudios nuevos con 515 participantes adicionales (Binning 2007; Chan 2005; Hill 2006; Malmstrom 2004; Rasmussen 2005) así como cuatro nuevos estudios excluidos (Bjornsson 2003; Demirel 2005; Frezza 1985; Yilmaz 2006). Se eliminaron catorce estudios anteriormente incluidos en los estudios excluidos.



Antecedentes

Primera publicación del protocolo: Número 2, 2003
Primera publicación de la revisión: Número 4, 2004

Contribuciones de los autores

Para la revisión original: LM participó de la búsqueda, la extracción de datos, la calificación de calidad, el análisis y la redacción. JR participó en la búsqueda, la extracción de datos, el análisis, la calificación de la calidad y la redacción. HJM participó de la redacción. RAM participó de la extracción de datos, el análisis y la redacción.

Para la actualización: CD y SD participaron en la búsqueda, la extracción de datos, la calificación de la calidad, el análisis y la redacción. RAM participó en el análisis y la redacción. HJM participó como mediador y redactor.

Declaraciones de interés

Revisión actual: RAM y HJM han realizado investigaciones y han actuado de consultores para diversas compañías farmacéuticas. RAM y HJM recibieron honorarios de parte de las compañías farmacéuticas por realizar conferencias sobre la investigación de analgésicos y otras intervenciones de atención sanitaria. RAM, HJM y SD recibieron apoyo para la investigación de las instituciones de beneficencia, del gobierno y de las fuentes industriales en diversos momentos; no se recibió dicho apoyo para la preparación de esta revisión sistemática.

Revisión anterior: JR recibió honorarios de parte de las compañías farmacéuticas por realizar conferencias sobre la investigación de analgésicos y otras intervenciones de atención sanitaria. JR y LM recibieron apoyo para la investigación de las instituciones de beneficencia, del gobierno y de las fuentes industriales en diversos momentos; no se recibió dicho apoyo para la preparación de esta revisión sistemática.

Fuentes de financiación

Recursos internos

  • Pain Research Unit funds, UK.

Recursos externos

  • NHS Cochrane Collaboration Programme Grant Scheme, UK.

  • European Union Biomed 2 Grant no. BMH4 CT95 0172, UK.

Información de contacto

Authors: Christopher Derry1, Sheena Derry1, R Andrew Moore1, Henry J McQuay1


1University of Oxford, Pain Research and Nuffield Department of Anaesthetics, West Wing (Level 6), John Radcliffe Hospital, Oxford, UK

Contact: Sheena Derry1 sheena.derry@pru.ox.ac.uk. Editorial group: Cochrane Pain, Palliative and Supportive Care Group (HM-SYMPT)

Index terms

Medical Subject Headings (MeSH)

Acute Disease; Administration, Oral; Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal [ *therapeutic use ]; Naproxen [ analogs & derivatives; *therapeutic use ]; Pain, Postoperative [ *drug therapy ]; Randomized Controlled Trials as Topic

MeSH check words

Humans

Referencias

( * indica la publicación principal del estudio)

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Tablas

Características de los estudios

Características de los estudios incluidos [ordenados por ID del estudio]

Binning 2007

Methods

RCT, DB, single and multiple dose phases, 3 parallel groups

Medication administered when baseline pain reached a moderate to severe intensity

Pain assessed at 0, 15, 30, 45 mins, then 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6 and 8 hours

Participants

Arthroscopic knee surgery

Mean age 38 years

N = 94

M = 66, F = 28

Interventions

Naproxen 500 mg, n = 34

Nimesulide 100 mg, n = 29

Placebo, n = 31

Outcomes

PI: 100 mm VAS (and non-std 5 point scale)

PR: std 5 point scale

PGE: std 5 point scale

Number of participants using rescue medication

Number of participants reporting serious adverse events

Notes

Oxford Quality Score: R1, DB2, W1

Period before rescue medication permitted unspecified. Rescue medication: paracetamol 500 mg up to 6 x daily



Brown 1997

Methods

RCT, DB, single and multiple dose phases, 5 parallel groups.

Medication administered when baseline pain reached a moderate to severe intensity

Pain assessed at 0, 15, 30 mins, then hourly up to 12 hours

Participants

Major abdominal, gynaecological, thoracic or orthopaedic surgery

Mean age 42 years

N = 218

M = 71, F = 147

Interventions

Naproxen sodium 550 mg, n = 46

Bromfenac 25 mg, n = 44

Bromfenac 50 mg, n = 43

IM ketorolac 30 mg, n = 30

Placebo, n = 43

Outcomes

PI: std 4 point scale

PR: std 5 point scale

PGE: non-std 5 point scale

Number of participants using rescue medication

Number of participants reporting any and serious adverse events

Notes

Oxford Quality Score: R1, DB2, W1

Rescue medication permitted after 1 hour. Rescue medication: an opioid



Chan 2005

Methods

RCT, DB, single and multiple dose phases. 3 parallel groups

Medication administered when baseline pain reached a moderate to severe intensity

Pain assessed at 0, 15, 30 45, 60, 90, 120 mins, then hourly up to 12 hours

Participants

Total knee or hip arthroplasty

Mean age 65 years

N = 180

M = 91, F = 89

Interventions

Naproxen 500 mg, n = 60

Lumiracoxib 400 mg, n = 60

Placebo, n = 60

Outcomes

PI: std 4 point scale

PR: std 5 point scale

PGE: non std 4 point scale

Time to use of rescue medication

Number of participants using rescue medication

Number of participants with any, and serious, adverse events

Notes

Oxford Quality Score: R2, DB2, W1

Rescue medication permitted after 1 hour. Rescue medication: iv PCA morphine sulphate (1-2 mg dose, 5-10 min lockout)



Forbes 1986

Methods

RCT, DB, single oral dose. 5 parallel groups

Medication administered when baseline pain reached a moderate to severe intensity

Pain assessed at baseline and at hourly intervals up to 12 hours

Participants

Surgical extraction of =1 impacted third molar

Mean age 21 years

N = 198

M = 79, F = 119

Interventions

Naproxen sodium 550 mg, n = 38

Codeine sulphate 60 mg, n = 44

Naproxen sodium plus codeine 550/60 mg, n = 38

Aspirin 650 mg, n = 36

Placebo, n = 42

Outcomes

PI: std 4 point scale

PR: std 5 point scale

PGE: std 5 point scale

Time to use of rescue medication

Number of participants using rescue medication

Number of participants with any and serious adverse events

Notes

Oxford Quality Score: R2, DB2, W1

Rescue medication permitted after 2 hours



Fricke 1993

Methods

RCT, DB, single dose, 3 parallel groups

Medication administered when baseline pain reached a moderate to severe intensity

Pain assessed at 0, 20, 30, 40 and 60 mins, then hourly up to 12 hours

Participants

Surgical extraction of 3 or 4 impacted third molars

Mean age 23 years

N = 201

M = 77, F = 124

Interventions

Naproxen sodium 440 mg, n = 81

Ibuprofen 400 mg, n = 81

Placebo, n = 39

Outcomes

PI: std 4 point scale

PR: std 5 point scale

PGE: std 5 point scale

Time to use of rescue medication

Number of participants using rescue medication

Number of participants with any and serious adverse events

Number of participants withdrawing due to adverse events

Notes

Oxford Quality Score: R1, DB1, W1

Rescue medication permitted after 2 hours. Rescue medication: investigator's choice



Gottesdiener 1999

Methods

RCT, DB, single dose, 5 parallel groups

Medication administered when baseline pain reached a moderate to severe intensity

Pain assessed at 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120 mins then hourly up to 12 hours

Participants

Surgical extraction of =2 third molars, one of which was impacted

Mean age 26 years

N =196

M = 187, F = 9

Interventions

Naproxen sodium 550 mg, n = 25

DFP 5 mg, n = 48

DFP 25 mg , n = 50

DFP 50 mg, n = 48

Placebo, n = 25

(DFP is an experimental COX-2 NSAID)

Outcomes

PI: std 4 point scale

PR: std 5 point scale

PGE: std 5 point scale

Time to use of rescue medication

Number of participants using rescue medication

Number of participants with any and serious adverse events

Notes

Oxford Quality Score: R2, DB2, W1
Rescue medication permitted after 1.5 hours. Rescue medication: hydrocodone bitartrate + paracetamol



Hill 2006

Methods

RCT, DB, 6 parallel groups

Medication administered when baseline pain reached a moderate to severe intensity

Pain assessed at 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7 and 8 hours

Participants

Surgical extraction of impacted third molar

Mean age 25 years

N = 242

M = 116, F = 126

Interventions

Naproxen 500 mg, n = 39

AZD3852 375 mg, n = 41

AZD3852 750 mg, n = 37

AZD3852 1500 mg, n = 42

AZD3852 2250 mg, n = 41

Placebo, n = 42

(AZD3852 is an experimental cox-inhibiting nitric oxide donor drug)

Outcomes

PI: 100 mm VAS

PR: 100 mm VAS

Time to use of rescue medication

Number of participants with any, and serious, adverse events

Notes

Oxford Quality Score: R2, DB2, W1

Period before rescue medication permitted unspecified. Rescue medication: ibuprofen 400 mg



Kiersch 1993

Methods

RCT, DB, single dose, 3 parallel groups

Medication administered when baseline pain reached a moderate to severe intensity

Pain assessed at 0, 20, 30, 40 and 60 min, then hourly up to 12 hours

Participants

Surgical removal of =1 impacted third molar

Mean age 25 years

N = 203

M = 90, F = 113

Interventions

Naproxen sodium 220 mg, n = 80

Ibuprofen 200 mg, n = 81

Placebo, n = 42

Outcomes

PI: std 4 point scale

PR: std 5 point scale

PGE: std 5 point scale

Time to use of rescue medication

Number of participants using rescue medication

Number of participants with any and serious adverse events

Number of participants withdrawing due adverse events

Notes

Oxford Quality Score: R1, DB1, W1

Rescue medication permitted after 2 hours. Rescue medication: investigator's choice



Kiersch 1994

Methods

RCT, DB, single dose, 3 parallel groups

Medication administered when baseline pain reached a moderate to severe intensity

Pain assessed at 0, 20, 30, 40 and 60 mins, then hourly up to 12 hours

Participants

Surgical extraction of 3 or 4 third molars

Mean age 24 years

N = 226

M = 102, F = 124

Interventions

Naproxen sodium 440 mg, n = 92

Acetaminophen 1000 mg, n = 89

Placebo, n = 45

Outcomes

PI: std 4 point scale

PR: std 5 point scale

PGE: std 5 point scale

Time to use of rescue medication

Number of participants with any and serious adverse events

Number of participants withdrawing due to adverse events

Notes

Oxford Quality Score: R1, DB2, W1

Rescue medication permitted after 2 hours. Rescue medication: investigator's choice



Mahler 1976

Methods

RCT, DB, single dose, 5 parallel groups in 2 trials at 2 hospitals

Medication administered when baseline pain reached a moderate to severe intensity

Pain assessed at baseline and hourly up to 6 hours

Participants

Orthopaedic or general surgery

Mean age 36 years

N = 197

M and F (numbers not given)

Interventions

Data combined for hospital 1 & 2:

Naproxen 200 mg, n = 40

Naproxen 400 mg, n = 37

Aspirin 600 mg, n = 39

Aspirin 1200 mg, n = 41

Placebo, n = 40

Outcomes

PI: std 4 point scale

PR: std 5 point scale

Notes

Oxford Quality Score: R1, DB2, W0

Rescue medication permitted after 2 hours. Rescue medication: second dose of study drug, except naproxen 400 mg group remedicated with placebo



Malmstrom 2004

Methods

RCT, BD, single dose, 4 parallel groups

Medication administered when baseline pain reached a moderate to severe intensity

Pain assessed at 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120 mins, then hourly to 8 hours, then at 10, 12, 20 and 24 hours

Participants

Surgical extraction of =2 third molars, with 1 impacted

Mean age 201

N = 201

M = 97, F = 104

Interventions

Naproxen sodium 550 mg, n = 50

Etoricoxib 120 mg, n = 50

Paracetamol plus codeine 600/60 mg, n = 50

Placebo, n = 50

Outcomes

PI: std 4 point scale

PR: std 5 point scale

PGE: std 5 point scale

Time to use of rescue medication

Number of participants using rescue medication

Number of participants with any and serious adverse events

Number of participants withdrawing due to adverse events

Notes

Oxford Quality Score: R2, DB2, W1

Rescue medication permitted after 1.5 hours. Rescue medication: paracetamol/hydrocodone 500/550 mg



Merck 1997a

Methods

RCT, DB, single dose, 6 parallel groups

Medication administered when baseline pain reached a moderate to severe intensity

Pain assessed up to 24 hours

Participants

Surgical extraction of =2 third molars

Age not given

N = 228

M and F (numbers not given)

Interventions

Naproxen sodium 550 mg, n = 39

MK-0966 7.5 mg, n = 38

MK-0966 25 mg, n = 38

MK-0966 50 mg, n =38

MK-0966 100 mg, n = 38

Placebo, n = 38

(MK-0966 is rofecoxib)

Outcomes

PI: std 4 point scale

PR: std 5 point PR scale

Time to use of rescue medication

Number of participants using rescue medication

Number of participants with any adverse event

Notes

Oxford Quality Score: R1, BD2, W0

No details of rescue medication

Currently unpublished



Merck 1997b

Methods

RCT, DB, single dose, 5 parallel groups

Medication administered when baseline pain reached a moderate to severe intensity

Pain assessed up to 24 hours

Participants

Surgical extraction of =2 third molars

Age not given

N = 312

M and F (numbers not given)

Interventions

Naproxen sodium 550 mg, n = 49

MK-0966 12.5 mg, n = 72

MK-0966 25 mg, n = 72

MK-0966 50 mg, n = 72

Placebo, n = 47

(MK-0966 is rofecoxib)

Outcomes

PI: std 4 point scale

PR: std 5 point scale

Time to use of rescue medication

Number of participants using rescue medication

Number of participants with any adverse event

Notes

Oxford Quality Score: R1, BD2, W0

No details of rescue medication

Currently unpublished



Rasmussen 2005

Methods

RCT, DB, single and multiple dose phases, 3 parallel groups

Medication administered when baseline pain reached a moderate to severe intensity

Pain assessed at 0, 30, 60, 90, 120 mins, then hourly to 8 hours, then at 10, 12, 20 and 24 hours

Participants

Total knee or hip replacement

Mean age 65 years

N = 228

M = 90, F = 138

Interventions

Naproxen sodium CR 1100 mg, n = 73

Etoricoxib 120 mg, n = 80

Placebo, n = 75

Outcomes

PI: std 4 point scale

PR: std 5 point scale

PGE: std 5 point scale

Tiem to use of rescue medication

Number of participants using rescue medication

Number of participants with any and severe adverse events

Notes

Oxford Quality Score: R2, DB2, W1

Period before rescue medication permitted unspecified. Rescue medication: hydrocodone/paracetamol



Reicin 2001

Methods

RCT, DB, single dose, 3 parallel groups

Medication administered when baseline pain reached a moderate to severe intensity

Pain assessed at 0.5, 1.0, 1.5, 2.0 hours then hourly to 12 hours

Participants

Major orthopedic surgery

Mean age 65 years

N = 218

M = 92, F = 126.

Interventions

Naproxen sodium 550 mg, n = 55

Rofecoxib 50 mg, n=110

Placebo, n = 53

Outcomes

PI: std 4 point scale

PR: std 5 point scale

PGE: std 5 point scale

Time to use of rescue medication

Number of participants using rescue medication

Number of participants with any serious adverse events

Number of participants withdrawing due to adverse events

Notes

Oxford Quality Score: R2, DB1, W1
Rescue medication permitted after 1 hour. Rescue medication: paracetamol/hydrocodone bitartrate (Lortab 7.5)

DB - double blind; CR - controlled release; F - female; M - male; N - number of participants in study; n - number of participants in treatment arm; Na - sodium; PGE - patient global evaluation; PI - pain intensity; PR - pain relief; R - randomised; RCT - randomised controlled trial; std - standard; W - withdrawal



Características de los estudios excluidos [ordenados por ID del estudio]

Study

Reason for exclusion

Angle 2002

Inappropriate pain scales and no 4 to 6 hour efficacy data

Bjornsson 2003

No placebo arm

Brown 1984

Inappropriate pain scales and no extractable efficacy data

Brown 1990

No extractable data

Bucheli 1994

No placebo arm

Bunemann 1994

Baseline pain includes mild pain and no 4 to 6 hour efficacy data

Commisionat 1983

No placebo arm

Demirel 2005

Participants not randomised to naproxen or placebo

DiPrima 1986

Not double blind and treatment administered pre-operatively

Filtzer 1980

Placebo used 'when necessary'

Frezza 1985

Paper not available in the UK

Gallardo 1980

3 hour study therefore no 4 to 6 hour data

Gallardo 1981

3 hour study therefore no 4 to 6 hour data

Gaston 1996

No extractable efficacy data and placebo group also given codeine

Henderson 1994

No placebo arm

Kristensen 1986

No placebo arm

Mugnier 1984

No extractable efficacy data

Ogilvie-Harris 1985

No baseline pain measurement and no analgesic outcome measures

Ouelette 1986

No placebo arm

Ozkal 1996

No placebo arm

Parabita 1993

No placebo arm

Patella 1984

No baseline pain measurement

Pedersen 1993

No baseline pain measurement and no 4 to 6 hour efficacy data

Rasmussen 1993

No baseline pain measurement

Rossi 1981

Not double blind and no extractable efficacy data

Rossi 1988

Not double blind and no placebo arm

Ruedy 1973a

No placebo arm

Ruedy 1973b

No placebo arm

Sacchetti 1978

No placebo arm

Salvato 1992

No placebo arm

Scoren 1987

No placebo arm

Stetson 1973

No placebo arm

Stromsoe 1987

No extractable 4 to 6 hour efficacy data

Ujpal 1999

No placebo arm

Van der Zwan 1982

Not randomised and no extractable 4 to 6 hour efficacy data

Vargas Busquets 1988

No placebo arm

Wibin 1980

No placebo arm

Yilmaz 2006

No placebo arm



Table 1. Summary of outcomes - analgesia and rescue medication

Analgesia

Rescue medication

Study ID

Treatment

PI or PR

Number with 50% PR

PGR: v good or excellent

Median time to use (hr)

% using

Binning 2007

(1) Naproxen 500 mg, n = 34

(2) Nimesulide, 100 mg, n = 29

(3) Placebo, n = 31

TOTPAR 6:

(1) 12.5

(3) 13.0

(1) 20/34

(3) 19/31

no usable data

no data

at 8 hours:

(1) 41

(3) 47

Brown 1997

(1) Naproxen sodium 550 mg n = 46

(2) Bromfenac 25 mg, n = 44

(3) Bromfenac 50 mg, n = 43

(4) Ketorolac, 30 mg (IM), n = 42

(5) Placebo, n = 43

TOTPAR 6:

(1) 7.8

(5) 3.9

(1) 15/46

(5) 4/43

at 12 hrs:

(1) 31/45

(5) 17/41

no data

4 pts in total by 12 hours

Chan 2005

(1) Naproxen 500 mg, n = 60

(2) Lumiracoxib 400 mg, n = 60

(3) Placebo, n = 60

TOTPAR 6:

(1) 9.3

(3) 5.6

(1) 24/60

(3) 12/60

no usable data

(1) 3.9

(3) 2.0

at 12 hours:

(1) 78

(2) 90

Forbes 1986

(1) Naproxen sodium 550 mg, n = 38

(2) Codeine sulphate 60 mg, n = 44

(3) Naproxen sodium 550 mg + codeine sulphate 60 mg, n = 38

(4) Aspirin 650 mg, n = 36

(5) Placebo, n = 42

TOTPAR 6:

(1) 12.8

(5) 4.1

(1) 22/38

(5) 5/42

no usable data

(1) 7.9

(5) 1.9

at 12 hours:

(1) 63

(5) 85

Fricke 1993

(1) Naproxen sodium 440 mg, n = 81

(2) Ibuprofen 400 mg, n = 81

(3) Placebo, n = 39

TOTPAR 6:

(1) 11.6

(3) 2.9

(1) 43/81

(2) 2/39

no usable data

(1) 7.0

(3) 1.1

at 12 hours:

(1) 64

(3) no data

Gottesdiener 1999

(1) Naproxen sodium 550 mg, n = 25

(2) DFP 5 mg, n = 48

(3) DFP 25 mg, n = 50

(4) DFP 50 mg, n = 48

(5) Placebo, n = 25

TOTPAR 6:

(1) 13.0

(5) 3.4

(1) 15/25

(5) 2/25

at 8 hours:

(1) 12/25

(5) 2/25

(1) 8.0

(5) 1.6

at 24 hours:

(1) 60

(5) 92

Hill 2006

(1) Naprox 500 mg, n = 39

(2) AZD3582 375 mg, n = 41

(3) AZD3582 750 mg, n = 37

(4) AZD3582 1500 mg, n = 42

(5) AZD3582 2250 mg, n = 41

(6) Placebo, n = 42

no usable data

no data

no data

(1) >8

(6) 2.4

no data

Kiersch 1993

(1) Naproxen sodium 220 mg, n = 80

(2) Ibuprofen 200 mg, n = 81

(3) Placebo, n = 42

TOTPAR 6:

(1) 11.5

(3) 3.7

(1) 42/80

(3) 4/42

at 12 hours:

(1) 46/80

(3) 4/42

(1) 9.4

(3) 2.0

at 12 hours:

(1) 51

(3) 90

Kiersch 1994

(1) Naproxen sodium 440 mg, n = 92

(2) Acetaminophen 1000 mg, n = 89

(3) Placebo, n = 45

TOTPAR 6:

(1) 10.5

(3) 3.1

(1) 43/92

(3) 3/45

no data

(1) 9.9

(3) 2.0

no data

Mahler 1976

(1) Naproxen 200 mg, n = 40

(2) Naproxen 400 mg, n = 37

(3) Aspirin 600 mg, n = 39

(4) Aspirin 1200 mg, n = 41

(5) Placebo, n = 40

TOTPAR 6:

(1) 7.4

(2) 10.4

(5) 6.2

(1) 12/40

(2) 17/37

(5) 9/40

no data

no data

no usable data

Malmstrom 2004

(1) Naproxen sodium 550 mg, n = 50

(2) Etoricoxib 120 mg, n = 50

(3) Paracetamol+Codeine 600/60 mg, n = 50

(4) Placebo, n = 50

TOTPAR 6:

(1) 15.6

(4) 4.2

(1) 37/50

(4) 6/50

at 8 hours:

(1) 42/51

(4) 7/50

(1) 20.8

(4) 1.6

at 24 hours:

(1) 27/51

(4) 49/50

Merck 1997a

(1) Naproxen sodium 550 mg, n = 38

(2) MK-0966 7.5 mg, n = 38

(3) MK-0966 25 mg, n = 38

(4) MK-0966 50 mg, n = 38

(5) MK-0966 100 mg, n = 38

(6) Placebo, n = 38

TOTPAR 6:

(1) 15.0

(6) 2.6

(1) 27/38

(6) 1/38

no data

(1) 12

(6) 1.6

at 12 hours:

(1) 43

(6) 57

Merck 1997b

(1) Naproxen sodium 550 mg, n = 48

(2) MK-0966 12.5 mg, n = 72

(3) MK-0966 25 mg, n = 72

(4) MK-0966 50 mg, n = 72

(5) Placebo, n = 48

TOTPAR 6:

(1) 9.9

(5) 1.7

(1) 21/48

(5) 0/48

no data

(1) 5.4

(5) 1.5

at 12 hours:

(1) 75

(5) 76

Rasmussen 2005

(1) Naproxen sodium controlled release 1100 mg, n = 73

(2) Etoricoxib 120 mg, n = 80

(3) Placebo, n = 75

TOTPAR 6:

(1) 8.7

(3) 4.4

(1) 27/73

(3) 10/75

no usable data

(1) 5.6

(3) 2.6

at 24 hours:

(1) 55/73

(3) 74/75

Reicin 2001

(1) Naproxen sodium 550 mg, n = 55

(2) Rofecoxib 50 mg, n = 110

(3) Placebo, n = 53

TOTPAR 6:

(1) 9.8

(3) 5.4

(1) 24/55

(3) 10/53

no usable data

(1) 5.9

(3) 2.8

at 12 hours:

(1) 38/55

(3) 49/53



Table 2. Summary of outcomes - adverse events and withdrawals

Adverse events

Withdrawals

Study ID

Treatment

Any

Serious

Adverse event

Other

Binning 2007

(1) Naproxen 500 mg, n = 34

(2) Nimesulide, 100 mg, n = 29

(3) Placebo, n = 31

Data not reported for single dose

None

No data

No data

Brown 1997

(1) Naproxen sodium 550 mg n = 46

(2) Bromfenac 25 mg, n = 44

(3) Bromfenac 50 mg, n = 43

(4) Ketorolac, 30 mg (IM), n = 42

(5) Placebo, n = 43

(1) 7/45

(5) 8/41

None

No data

(1) I/44 (unable to tolerate medcation)

(5) 0/43

Chan 2005

(1) Naproxen 500 mg, n = 60

(2) Lumiracixib 400 mg, n = 60

(3) Placebo, n = 60

No single dose data

No single dose data

No single dose data

No single dose data

Forbes 1986

(1) Naproxen sodium 550 mg, n = 38

(2) Codeine sulphate 60 mg, n = 44

(3) Naproxen sodium 550 mg + codeine sulphate 60 mg, n = 38

(4) Aspirin 650 mg, n = 36

(5) Placebo, n = 42

(1) 7/43

(5) 7/46

None

None reported

None reported

Fricke 1993

(1) Naproxen sodium 440 mg, n = 81

(2) Ibuprofen 400 mg, n = 81

(3) Placebo, n = 39

(1) 7/81

(3) 1/39

None

(1) 1/81

(3) 0/39

1 participant excluded for protocol violation

Gottesdiener 1999

(1) Naproxen sodium 550 mg, n = 25

(2) DFP 5 mg, n = 48

(3) DFP 25 mg, n = 50

(4) DFP 50 mg, n = 48

(5) Placebo, n = 25

(1) 6/25

(5) 12/25

None

None reported

None reported

Hill 2006

(1) Naprox 500 mg, n = 39

(2) AZD3582 375 mg, n = 41

(3) AZD3582 750 mg, n = 37

(4) AZD3582 1500 mg, n = 42

(5) AZD3582 2250 mg, n = 41

(6) Placebo, n = 42

(1) 21/81

(3) 5/12

None

(1) 0/80

(3) 0/42

None reported

Kiersch 1993

(1) Naproxen sodium 220 mg, n = 80

(2) Ibuprofen 200 mg, n = 81

(3) Placebo, n = 42

(1) 31/92

(3) 13/45

None

(1) 1/92

(3) 0/45

None reported

Kiersch 1994

(1) Naproxen sodium 440 mg, n = 92

(2) Acetaminophen 1000 mg, n = 89

(3) Placebo, n = 45

(1) 14/39

(6) 13/42

None

None

None

Mahler 1976

(1) Naproxen 200 mg, n = 40

(2) Naproxen 400 mg, n = 37

(3) Aspirin 600 mg, n = 39

(4) Aspirin 1200 mg, n = 41

(5) Placebo, n = 40

No usable data

No data

No data

No data

Malmstrom 2004

(1) Naproxen sodium 550 mg, n = 50

(2) Etoricoxib 120 mg, n = 50

(3) Paracetamol+Codeine 600/60 mg, n = 50

(4) Placebo, n = 50

10 days:

(1) 19/51

(4) 18/50

None

None

Did not return for post study visit:

(1) 0/51

(4) 1/50

Merck 1997a

(1) Naproxen sodium 550 mg, n = 38

(2) MK-0966 7.5mg, n = 38

(3) MK-0966 25 mg, n = 38

(4) MK-0966 50 mg, n = 38

(5) MK-0966 100 mg, n = 38

(6) Placebo, n = 38

(1) 9/39

(2) 12/38

No data

No data

No data

Merck 1997b

(1) Naproxen sodium 550 mg, n = 48

(2) MK-0966 12.5 mg, n = 72

(3) MK-0966 25 mg, n = 72

(4) MK-0966 50 mg, n = 72

(5) Placebo, n = 48

(1) 18/49

(5) 13/48

No data

No data

No data

Rasmussen 2005

(1) Naproxen sodium controlled release 1100 mg, n = 73

(2) Etoricoxib 120 mg, n = 80

(3) Placebo, n = 75

No data for single dose

No data for single dose

No data for single dose

No data for single dose

Reicin 2001

(1) Naproxen sodium 550

mg, n = 55

(2) Rofecoxib 50 mg, n = 110

(3) Placebo, n = 53

No data

No data

(1) 2/55

(3) 3/53

No data



Figuras

Figure 1

Forest plot of comparison: 2 Naproxen 400 mg or naproxen sodium 440 mg versus placebo, outcome: 2.1 Participants with at least 50% pain relief over 4 to 6 hours.


Figure 1


Figure 2

Forest plot of comparison: 3 Naproxen 500 mg or naproxen sodium 550 mg versus placebo, outcome: 3.1 Participants with at least 50% pain relief over 4 to 6 hours.


Figure 2


Figure 3

Forest plot of comparison: 3 Naproxen 500 mg or naproxen sodium 550 mg versus placebo, outcome: 3.4 Participants with at least 50% pain relief over 4 to 6 hours, dental and other surgery.


Figure 3


Figure 4

Forest plot of comparison: 3 Naproxen 500 mg or naproxen sodium 550 mg versus placebo, outcome: 3.8 Participants using rescue medication within 12 hours.


Figure 4


Figure 5

Forest plot of comparison: 4 Naproxen or naproxen sodium (all doses) versus placebo, outcome: 4.3 Participants with at least one adverse event.


Figure 5


Analysis 1.1

Comparison 1 Naproxen 200 mg or naproxen sodium 220 mg versus placebo, Outcome 1 participants with at least 50% pain relief over 4 to 6 hours.


Analysis 1.1


Analysis 2.1

Comparison 2 Naproxen 400 mg or naproxen sodium 440 mg versus placebo, Outcome 1 Participants with at least 50% pain relief over 4 to 6 hours.


Analysis 2.1


Analysis 2.2

Comparison 2 Naproxen 400 mg or naproxen sodium 440 mg versus placebo, Outcome 2 Participants with at least one adverse event.


Analysis 2.2


Analysis 3.1

Comparison 3 Naproxen 500 mg or naproxen sodium 550 mg versus placebo, Outcome 1 Participants with at least 50% pain relief over 4 to 6 hours.


Analysis 3.1


Analysis 3.2

Comparison 3 Naproxen 500 mg or naproxen sodium 550 mg versus placebo, Outcome 2 Participants with at least 50% pain relief over 4 to 6 hours, dental and other surgery.


Analysis 3.2


Analysis 3.2.1

Comparison 3 Naproxen 500 mg or naproxen sodium 550 mg versus placebo, Outcome 2 Participants with at least 50% pain relief over 4 to 6 hours, dental and other surgery, Subgroup 1 Dental.


Analysis 3.2.1


Analysis 3.2.2

Comparison 3 Naproxen 500 mg or naproxen sodium 550 mg versus placebo, Outcome 2 Participants with at least 50% pain relief over 4 to 6 hours, dental and other surgery, Subgroup 2 Other surgery.


Analysis 3.2.2


Analysis 3.3

Comparison 3 Naproxen 500 mg or naproxen sodium 550 mg versus placebo, Outcome 3 Participants with at least 50% pain relief over 4 to 6 hours, =40 participants per group.


Analysis 3.3


Analysis 3.4

Comparison 3 Naproxen 500 mg or naproxen sodium 550 mg versus placebo, Outcome 4 Participants with at least 50% pain relief over 4 to 6 hours, <40 participants per group.


Analysis 3.4


Analysis 3.5

Comparison 3 Naproxen 500 mg or naproxen sodium 550 mg versus placebo, Outcome 5 Participants with at least one adverse event.


Analysis 3.5


Analysis 3.6

Comparison 3 Naproxen 500 mg or naproxen sodium 550 mg versus placebo, Outcome 6 Participants using rescue medication within 12 hours.


Analysis 3.6


Analysis 4.1

Comparison 4 Naproxen or naproxen sodium (all doses) versus placebo, Outcome 1 Participants with at least 50% pain relief over 4 to 6 hours.


Analysis 4.1


Analysis 4.2

Comparison 4 Naproxen or naproxen sodium (all doses) versus placebo, Outcome 2 Participants with at least 50% pain relief over 4 to 6 hours, dental and other surgery.


Analysis 4.2


Analysis 4.2.1

Comparison 4 Naproxen or naproxen sodium (all doses) versus placebo, Outcome 2 Participants with at least 50% pain relief over 4 to 6 hours, dental and other surgery, Subgroup 1 Dental.


Analysis 4.2.1


Analysis 4.2.2

Comparison 4 Naproxen or naproxen sodium (all doses) versus placebo, Outcome 2 Participants with at least 50% pain relief over 4 to 6 hours, dental and other surgery, Subgroup 2 Other surgery.


Analysis 4.2.2


Analysis 4.3

Comparison 4 Naproxen or naproxen sodium (all doses) versus placebo, Outcome 3 Participants with at least one adverse event.


Analysis 4.3


Analysis 4.4

Comparison 4 Naproxen or naproxen sodium (all doses) versus placebo, Outcome 4 Participants using rescue medication within 12 hours.


Analysis 4.4


Analysis 4.5

Comparison 4 Naproxen or naproxen sodium (all doses) versus placebo, Outcome 5 Participants using rescue medication within 24 hours.


Analysis 4.5