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Pentoxifilina para la sepsis neonatal

Haque K, Mohan P
Fecha de la modificación más reciente: 25 de enero de 2003
Fecha de la modificación significativa más reciente: 28 de enero de 2003

Esta revisión debería citarse como: Haque K, Mohan P. Pentoxifilina para la sepsis neonatal (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

Aunque la incidencia general de la sepsis neonatal ha disminuido en los últimos diez años, la mortalidad continúa siendo alta en lactantes prematuros. El alto nivel de mortalidad y morbilidad por sepsis a pesar del uso de potentes agentes antimicrobianos y el surgimiento mundial de una resistencia a los antibióticos han conducido a la búsqueda de nuevas modalidades para aumentar las defensas del huésped recién nacido. Se ha mostrado que la pentoxifilina, un derivado de la xantina y un inhibidor de la fosfodiesterasa, posee un amplio espectro de actividad moduladora de la inflamación.

Objetivos

El objetivo primario fue evaluar el efecto sobre la mortalidad y la seguridad de la pentoxifilina intravenosa como adyuvante del tratamiento con antibióticos en neonatos que padecían sepsis presunta o confirmada.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados - CENTRAL (The Cochrane Central Register of Controlled Trials CENTRAL), The Cochrane Library, Número 4, 2002), MEDLINE, EMBASE y CINAHL en octubre 2002 y de nuevo en marzo 2003. Se hicieron búsquedas de artículos en el Science Citation Index, tomando como referencia a Lauterbach 1996 y Lauterbach 1999, así como las actas de las reuniones de las Pediatric Academic Societies, publicadas en Pediatric Research a partir de 1980. Se hicieron búsquedas en disertaciones y tesis doctorales a partir de 1980. También se hicieron búsquedas en las listas de referencias de los ECA identificados y los archivos personales. No se aplicó ninguna restricción de idioma.

Criterios de selección

Se incluyeron los estudios que fueran ensayos aleatorios o cuasialeatorios y se evaluó la eficacia de la pentoxifilina, en comparación con el placebo o con la no intervención, como adyuvante del tratamiento con antibióticos de la sepsis presunta o confirmada en recién nacidos menores de 28 días. Los ensayos elegibles debían informar los efectos del tratamiento en al menos uno de los siguientes resultados: mortalidad por todas las causas durante la estancia hospitalaria inicial, desarrollo neurológico a los dos años de edad o posteriormente, duración de la estancia hospitalaria, duración de la asistencia respiratoria a través de intubación endotraqueal, enfermedad pulmonar crónica en los supervivientes, leucomalacia periventricular, enterocolitis necrotizante o eventos adversos.

Recopilación y análisis de datos

Dos revisores resumieron los datos de los resultados de interés en forma independiente. Las diferencias se resolvieron por discusión mutua. Para los resultados dicotómicos, se informan el riesgo relativo (RR) y la diferencia de riesgo (DR) típicos con intervalos de confianza (IC) del 95%, utilizando un modelo de efectos fijos. Para los resultados que presentaron una disminución estadísticamente significativa de la DR, se calculó el número necesario a tratar (NNT).

Resultados principales

Dos ECA incluyeron un total de 140 neonatos prematuros (< 36 semanas) que padecían sepsis presunta de aparición tardía (> 7 días) para evaluar el efecto de la pentoxifilina en los resultados neonatales. Sin embargo, los dos estudios solamente informaron resultados de los 107 pacientes aleatorios que padecían sepsis confirmada. Los resultados mostraron una disminución de la "mortalidad por todas las causas durante la estancia hospitalaria" luego del tratamiento con pentoxifilina [RR típico 0,14 (IC del 95%: 0,03; 0,76), DR -0,16 (IC del 95%: -0,27; -0,04), NNT 6 (IC del 95%: 4; 25)]. No se observaron efectos adversos debido a la pentoxifilina en ninguno de los dos ensayos incluidos. No se informó ningún otro resultado de interés.

Conclusiones de los autores

Las pruebas actuales sugieren que el uso de la pentoxifilina como adyuvante de los antibióticos en la sepsis neonatal disminuye la mortalidad sin causar efectos adversos. Sin embargo, la cantidad de neonatos estudiados es demasiado pequeña y existen defectos metodológicos considerables en los ensayos incluidos. Por lo tanto, estos resultados deben interpretarse con cautela. Es aconsejable que los investigadores lleven a cabo ensayos bien diseñados de gran tamaño para confirmar o refutar la efectividad de la pentoxifilina para reducir la mortalidad y los resultados adversos en neonatos que padecen sepsis neonatal presunta o confirmada. Los investigadores también podrían comparar la pentoxifilina con otros adyuvantes de antibióticos que moderan la inflamación (p. ej. inmunoglobulinas intravenosas, factores estimuladores de colonias hematopoyéticas, entre otros) en la reducción de la mortalidad y morbilidad debido a la sepsis neonatal.

Esta revisión debería citarse como:
Haque K, Mohan P Pentoxifilina para la sepsis neonatal (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

La pentoxifilina, sumada al tratamiento con antibióticos puede disminuir la mortalidad por sepsis en recién nacidos, pero es necesario realizar más investigaciones

La sepsis es la intoxicación de la sangre por un agente infeccioso que alcanza la corriente sanguínea. En general es fatal cuando se presenta en recién nacidos, particularmente en aquellos prematuros (antes de las 37 semanas). El desarrollo de la resistencia a los antibióticos ha hecho más difícil tratar la sepsis de manera efectiva. La pentoxifilina es un medicamento antiinflamatorio que puede disminuir la sepsis y las complicaciones provenientes de la sepsis. La revisión encontró algunas pruebas de que la pentoxifilina en combinación con los antibióticos reduce la mortalidad por sepsis en recién nacidos sin causar efectos adversos. Es necesario realizar más investigaciones sobre la pentoxifilina y otros medicamentos antiinflamatorios que se puedan utilizar para la sepsis en los recién nacidos.


ANTECEDENTES

La incidencia general de la sepsis bacteriana en el recién nacido ha disminuido en las últimas décadas, pero aún continúa siendo una causa significativa de mortalidad y morbilidad neonatal, especialmente en lactantes de muy bajo peso al nacer (MBPN). La incidencia de la sepsis neonatal en el mundo desarrollado se encuentra entre el 0,6 % y el 1,2% de todos los nacidos vivos (Philip 1994 ), pero en el mundo en desarrollo puede alcanzar entre el 20% y el 40% de todos los nacidos vivos. (Bhutta 1997). En un estudio de 7861 lactantes de MBPN (con un peso al nacer de <1500 g) de los centros en red del National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) realizado entre 1991 y 1993, se halló que el 1,9 % padecía sepsis confirmada por cultivo en las primeras 72 horas de vida, aunque se consideró que casi el 50% de los lactantes de esta cohorte padecía sepsis clínica y se trataron con antibióticos durante más de cinco días (Stoll 1996). El 26% de estos niños murió. Los supervivientes tuvieron una mayor incidencia de hemorragia intraventricular grave, conducto arterioso permeable, asistencia respiratoria prolongada y estancia hospitalaria más prolongada. En otra cohorte, de 6956 neonatos de MBPN (entre 401 y 1500 g) que ingresaron a los hospitales de la red NICHD entre 1998 y 2000 (Stoll 2002 ), se halló que el 21% padecía una o más sepsis de aparición tardía (aparición luego de las 72 horas de vida) confirmada por hemocultivo. En el grupo infectado, la mortalidad fue del 18% (36% para los infectados con organismos gramnegativos) y se observó un aumento de comorbilidades como conducto arterioso permeable, asistencia respiratoria prolongada, necesidad prolongada de acceso intravascular, displasia broncopulmonar, enterocolitis necrotizante y duración de la estancia hospitalaria, en el mismo grupo. La sepsis neonatal también ha causado el desarrollo de parálisis cerebral en lactantes prematuros y nacidos a término. La sepsis en lactantes prematuros cuadruplica el riesgo de parálisis cerebral (Wheater 2000) y la exposición a la infección materna durante el trabajo de parto aumenta nueve veces el riesgo de parálisis cerebral en lactantes nacidos a término (Grether 1997).

Los niveles de mortalidad y morbilidad de la sepsis de aparición temprana y de aparición tardía aún continúan siendo altos (Stoll 1996 , Stoll 2002 ) a pesar del uso de potentes antimicrobianos, ya que estamos frente al surgimiento mundial de una resistencia a los antibióticos (Levy 1998). Esto ha conducido a la búsqueda de diversas modalidades para mejorar los mecanismos de defensa neonatales del huésped, que podrían utilizarse como adyuvantes de los antibióticos para tratar la sepsis neonatal. Algunos de estos agentes ayudan a restablecer el equilibrio entre las influencias pro y antiinflamatorias que pueden afectar el resultado clínico.

La pentoxifilina, un derivado de la xantina y un inhibidor de la fosfodiesterasa, ha atraído recientemente la atención desde que se descubrió que la inhibición de la transcripción de los genes del factor de necrosis tumoral (TNF) disminuye la mortalidad por sepsis. El TNF actúa como mediador importante y temprano de la inflamación (Beutler 1990). Se ha mostrado que la pentoxifilina posee muchos efectos beneficiosos potenciales en los modelos de sepsis de los seres humanos y los animales. La pentoxifilina elimina la producción de mediadores inflamatorios, p. ej. TNF, interleuquina-8 (IL-8) ( Zeni 1996, Mandi 1995). Se ha mostrado que disminuye el TNF alfa, la IL-1 y la IL-10 en adultos y neonatos, pero no la IL-6 ni la IL-8 (Zeni 1996, Bienvenu 1995). La pentoxifilina retrasa la liberación de la endotelina-1, elimina la descarga del TNF y suprime la IL-6 y el lactato, mientras que mejora la supervivencia de la sepsis abdominal en ratas (Lundblad 1995). La pentoxifilina puede evitar el desarrollo de la enterocolitis necrotizante preservando el flujo sanguíneo microvascular del intestino delgado (Steeb 1992). Además, la pentoxifilina aumenta el rendimiento hemodinámico durante la sepsis (Zeni 1996, Bacher 1997 ),mejorando el flujo sanguíneo renal durante la bacteriemia (Krysztopik 1996 )y evitando la transición de una respuesta hiperdinámica a otra hipodinámica durante la sepsis (Yang 1999).

Se ha mostrado en estudios realizados con humanos y con animales que la pentoxifilina posee una gran variedad de efectos fisiológicos a nivel celular, endotelial y vascular. Evita la disfunción de la célula endotelial en la sepsis, (Wang 1996 ), preserva la trombomodulina endotelial, la proteína C y la proteína S del sistema anticoagulante (Boldt 1996a). La pentoxifilina estimula la fibrinólisis relacionada con el aumento de la liberación del activador tisular del plasminógeno en la sepsis (Schroer 1985). Además, mejora la liberación de prostaciclina (Matzky 1982 ) y atenúa la liberación de tromboxano (Zheng 1991). La pentoxifilina puede regular, aumentando o disminuyendo, la cantidad de moléculas de adhesión circulantes (Boldt 1996b, Boldt 1996c )mediante la inhibición de la activación de la célula endotelial (Mandell 1988). La pentoxifilina no deteriora la función de las plaquetas (Boldt 1996d ) ni aumenta su adhesión (Schroer 1985). La pentoxifilina aumenta la deformabilidad de los eritrocitos y de los leucocitos (Betticher 1993). Es interesante destacar que bajas dosis de metilxantinas se han asociado a la supresión de las funciones neutrófilas, como la quimiotaxis, la producción de anión superóxido de la descarga respiratoria, la producción de peroxidasa de hidrógeno, la deformabilidad, la fagocitosis y la degranulación (Krause 1991, Mah 1993). Estos efectos biológicos y celulares de la pentoxifilina se han atribuido a la inhibición de ambas fosfodiesterasas celulares con el consiguiente aumento de la concentración de adenosinmonofosfato cíclico (AMPc). Por lo tanto, la gran cantidad de efectos beneficiosos potenciales hacen de la pentoxifilina una modalidad interesante para el tratamiento de la sepsis. No se han informado efectos adversos en los estudios con animales ni en aquellos con seres humanos.


OBJETIVOS

Objetivo primario:
Evaluar el efecto en la mortalidad y la seguridad de la pentoxifilina intravenosa como adyuvante del tratamiento con antibióticos en neonatos que padecían sepsis presunta o confirmada

Objetivos secundarios:
i) Determinar el efecto de la pentoxifilina para el tratamiento de la sepsis neonatal en la disminución de los resultados neurológicos adversos a los dos años de edad o posteriormente
ii) Determinar el efecto de la pentoxifilina para el tratamiento de la sepsis neonatal durante la estancia hospitalaria en los supervivientes hasta el alta hospitalaria y determinar los efectos adversos atribuibles a la pentoxifilina (p. ej. molestias gastrointestinales, aumento del residuo gástrico, intolerancia a la alimentación, trombocitopenia, ictericia colestática)
iii) Determinar el efecto de la pentoxifilina para el tratamiento de la sepsis neonatal en los siguientes subgrupos de neonatos: lactantes prematuros o nacidos a término que padecen sepsis presunta o confirmada, sepsis por gramnegativos, sepsis por hongos, sepsis de aparición temprana (en las primeras 72 horas de vida) o de aparición tardía (> 72 horas de vida)
iv) Determinar el efecto de la pentoxifilina para el tratamiento de la sepsis neonatal durante la asistencia respiratoria a través de intubación endotraqueal, el desarrollo de enfermedad pulmonar crónica y la enterocolitis necrotizante


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Ensayos controlados aleatorios o cuasialeatorios

Tipos de participantes

Los neonatos (< 28 días de edad, cualquiera sea su edad gestacional o su peso al nacer) que padecen sepsis presunta o confirmada bajo tratamiento con antibióticos

La sepsis confirmada se definió como un conjunto de síntomas y signos clínicos acordes con los de una infección y confirmados microbiológicamente, que presentan un hemocultivo, un cultivo de LCR, un urocultivo (obtenido a través de una sonda suprapúbica) o un cultivo obtenido de un lugar generalmente estéril para las bacterias o los hongos (p. ej. líquido pleural, líquido peritoneal o especímenes de autopsia) positivo

La sepsis presunta se definió como un conjunto de síntomas y signos clínicos acordes con los de la sepsis, pero sin la detección de un organismo causal

Los subgrupos clave de participantes se basaron en

a) Edad gestacional
Neonatos prematuros (nacidos antes de las 37 semanas completas de gestación)
Lactantes nacidos a término (nacidos a las 37 semanas completas de gestación o posteriormente)

b) Momento de aparición de la sepsis
Sepsis de aparición temprana (aparición durante las primeras 72 horas de vida, <=72 horas)
Sepsis de aparición tardía (aparición después de las primeras 72 horas de vida, >72 horas)

c) Sepsis presunta o confirmada
Neonatos que padecen sepsis presunta (conjunto de síntomas y signos clínicos acordes con la sepsis, pero sin la detección de un organismo causal tratado con antibióticos).
Neonatos con sepsis confirmada
Neonatos con sepsis por gramnegativos confirmada
Neonatos con sepsis por hongos confirmada

Tipos de intervención

Pentoxifilina intravenosa en cualquier dosis o duración utilizada como adyuvante de los antibióticos para tratar la sepsis neonatal presunta o confirmada, en comparación con el placebo, la no intervención u otros adyuvantes de los antibióticos.

Tipos de medidas de resultado

Resultados Primarios:

  • Mortalidad por todas las causas durante la estancia hospitalaria

Resultados secundarios:

  • Resultado neurológico a los dos años de edad o más (resultado de neurodesarrollo evaluado con una prueba validada)
  • Enfermedad pulmonar crónica (EPC) en los supervivientes (EPC definida como requerimiento de oxígeno a las 36 semanas de edad gestacional corregida)
  • Resultados adversos directamente atribuibles a la pentoxifilina: trombocitopenia, (recuento de plaquetas menor a 100 000 x 10 9/L) aumento del residuo gástrico, (aspirado gástrico mayor al 10% de la alimentación oral) vómitos, ictericia colestática que requiere tratamiento
  • Leucomalacia periventricular (definida como necrosis de la sustancia blanca en una distribución característica, es decir, en la sustancia blanca dorsal y lateral a los ángulos externos de los ventrículos laterales; comprende especialmente el centro medular, las radiaciones ópticas y acústicas y diagnosticadas con estudios por imágenes) (Volpe 1995)
  • Duración de la asistencia respiratoria a través de intubación endotraqueal en días.
  • Enterocolitis necrotizante (ECN) { ECN definida y ECN perforada, Estadio II o III de Bell (Bell 1978)}
  • Duración de la estancia hospitalaria en días hasta que los supervivientes reciban el alta hospitalaria


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Neonatal Group

Consulte la estrategia de búsqueda del Grupo de Revisión Cochrane de Neonatología (Cochrane Neonatal Review Group, CNRG).

Se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos en octubre de 2002 y, nuevamente, en marzo de 2003 y se identificaron los ensayos relevantes en cualquier idioma por medio de:
1. Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados - CENTRAL) (The Cochrane Central Register of Controlled Trials - CENTRAL) (The Cochrane Library, Número 4, 2002)

2. Bases de datos de referencias de revistas electrónicas: MEDLINE (1966 - presente) y PREMEDLINE, EMBASE (1980 - presente), CINAHL (1982 - presente)

3. Se hicieron búsquedas desde 1990 de resúmenes de conferencias - actas de congresos de las Pediatric Academic Societies (American Pediatric Society, Society for Pediatric Research) y la European Society for Paediatric Research.

4. Se hicieron búsquedas en tesis doctorales y disertaciones relevantes a través de la British National Library y en bases de datos de resúmenes de disertaciones, pero no se identificó ninguno.

5. Se estableció contacto con los autores que publicaron en esta área para obtener posibles artículos sin publicar, pero no se identificó ninguno.

6. Se realizaron búsquedas adicionales en las listas de referencias de los ensayos clínicos identificados y en los archivos personales del revisor.

Estrategia de búsqueda de MEDLINE y PREMEDLINE. Ésta se adaptó para ajustarse a EMBASE, CINAHL y al Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register).

# 1 explode 'sepsis' [all subheadings in MIME, MJME]
# 2 sepsis or septicemia
# 3 septic
# 4 # 1 or # 2 or # 3
# 5 explode 'infant - newborn' [all subheadings in MIME, MJME]
# 6 Neonat*
# 7 Newborn*
# 8 # 5 or # 6 or # 7
# 9 # 4 and # 8
# 10 "Pentoxifylline' [all subheadings on MIME, MJME]
# 11 pentoxif*
# 12 Trental or Torental
# 13 PTF or PTX or PTX F
# 14 agapurin or BL-191 or oxpentif*
# 15 # 10 or # 11 or # 12 or # 13 or # 14
# 16 # 9 and # 15

No se aplicó ninguna restricción de idioma


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Ambos autores evaluaron en forma independiente los títulos y resúmenes de los estudios identificados mediante la estrategia de búsqueda para verificar su elegibilidad para la inclusión en esta revisión. Si no se lograba realizarlo de manera confiable por título y resumen, entonces se extraía la versión completa del texto para evaluarla. Las diferencias se resolvieron por discusión mutua. Se obtuvieron las versiones completas de todos los estudios elegibles para la evaluación de calidad. Los formularios se designaron para la inclusión o exclusión del ensayo, la obtención de los datos y para la solicitud de información adicional acerca de los autores de los informes originales. Los autores obtuvieron los datos en forma independiente utilizando un documento diseñado especialmente y los compararon para detectar diferencias que se resolvieron por discusión.

Evaluación de la calidad de los estudios:

Se utilizaron los métodos de revisión estandarizados del Grupo de Revisión Cochrane de Neonatología (CNRG) para evaluar la calidad metodológica de los estudios. Los dos revisores realizaron de forma independiente una evaluación del ocultamiento de la asignación en los estudios incluidos utilizando los criterios estándar desarrollados por el CNRG.

A- Ocultamiento adecuado de la asignación
B- Incertidumbre acerca del adecuado ocultamiento de la asignación
C- Ocultamiento de la asignación inadecuado

Además, también se ha informado sobre: cegamiento de la intervención, cegamiento de la evaluación del resultado e integridad del seguimiento de todos los lactantes aleatorios. Cada uno de estos criterios se calificó luego con sí, no o poco seguro.

Análisis

Se realizaron análisis estadísticos según las recomendaciones del CNRG. Se realizaron análisis a todos los lactantes y a los subgrupos definidos como "Criterios para considerar a los estudios para esta revisión". Se analizaron todos los lactantes aleatorios según la "intención de tratar" (intention-to-treat), independientemente de si sobrevivieron o no para recibir su tratamiento aleatorio por completo. Se analizaron los efectos del tratamiento en los ensayos individuales. Se evaluó la heterogeneidad de los efectos del tratamiento entre ensayos para verificar la adecuación de la compilación de los datos y de la realización del metanálisis. Se usó el paquete estadístico (RevMan 4.1) suministrado por la Colaboración. Para los resultados dicotómicos, se informan el riesgo relativo (RR) y la diferencia de riesgo (DR) con intervalos de confianza (IC) del 95%. Cuando se presentó una disminución estadísticamente significativa en la DR, se calculó el número necesario a tratar (NNT). Se utilizó el modelo de efectos fijos para el metanálisis.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Ver: Tabla de estudios.

Los detalles de los estudios incluidos se presentan en la tabla "Características de los estudios incluidos".
Dos estudios (Lauterbach 1996 y Lauterbach 1999 ) cumplieron con los criterios de inclusión.

Lauterbach 1996 asignó al azar a 40 lactantes prematuros (<36 semanas de gestación) que padecían sepsis presunta de aparición tardía para administrarles pentoxifilina o placebo como adyuvante de los antibióticos. En cuatro de los 20 lactantes del grupo del tratamiento y en siete de los 20 del grupo de placebo la sepsis no se confirmó y estos lactantes fueron excluidos del análisis en el informe de este ensayo. De este modo, los resultados se informaron sólo en 29 lactantes con sepsis confirmada (16 en el grupo de tratamiento y 13 en el grupo de placebo). De ellos, la sepsis por gramnegativos confirmada se presentó en diez lactantes del grupo de la pentoxifilina y en diez lactantes del grupo del placebo. Se informaron los siguientes resultados: 1) niveles de TNF alfa en el plasma 2) mortalidad durante la estancia hospitalaria, y 3) efectos adversos

Lauterbach 1999 asignó al azar a 100 lactantes prematuros (<36 semanas de gestación) que padecían sepsis presunta de aparición tardía para administrarles pentoxifilina o placebo como adyuvante de los antibióticos. Se excluyeron del análisis del informe de este ensayo 10 de 50 lactantes del grupo del tratamiento y 12 de 50 del grupo del placebo, ya que la sepsis no estaba confirmada en estos lactantes. De este modo, los resultados se informaron sólo para 78 lactantes con sepsis confirmada (40 en el grupo de la pentoxifilina y 38 en el grupo del placebo). De ellos, la sepsis por gramnegativos confirmada se presentó en 15 lactantes del grupo de la pentoxifilina y en 14 lactantes del grupo del placebo. Se informaron los siguientes resultados: 1) Niveles de TNF alfa, IL-6, IL-1 en el plasma, 2) mortalidad durante la estancia hospitalaria y 3) efectos adversos.

Estudios excluidos:
Lauterbach 1994 Se administró pentoxifilina a 17 lactantes prematuros con sepsis y se los comparó con un grupo de control histórico de 13 lactantes sépticos que no recibieron pentoxifilina. Se informaron la mortalidad y los efectos adversos. El estudio se excluyó por no ser un estudio aleatorio ni cuasialeatorio.


CALIDAD METODOLÓGICA

Ver: Tabla de estudios incluidos.

Lauterbach 1996: Todos fueron ensayos controlados aleatorios con placebo realizados en un centro único. No se encuentran disponibles detalles acerca de la asignación al azar, por lo cual, no está claro el cegamiento de la misma. Los médicos fueron cegados respecto de la intervención. El cegamiento de la evaluación del resultado no está claro. Se excluyeron del análisis 11/40 por no padecer sepsis confirmada.

Lauterbach 1999: Un ensayo aleatorio controlado con placebo realizado en dos centros. La asignación al azar se realizó utilizando números generados al azar por computadora centralizadamente. Hubo ocultamiento de la asignación. Los médicos fueron cegados respecto de la intervención y del resultado. Se excluyeron del análisis 22 pacientes de un total de 100 por no padecer sepsis confirmada.

En los dos estudios anteriores, estamos esperando una respuesta del autor con los resultados de los lactantes que padecían sepsis presunta de aparición tardía que se excluyeron del análisis.


RESULTADOS

Ver: Tabla 01.01

Dos ensayos controlados aleatorios fueron elegibles para su inclusión en la revisión.

Se incluyó en los ECA un total de 140 lactantes prematuros que padecían sepsis neonatal presunta (Lauterbach 1996 , Lauterbach 1999 ) para evaluar el efecto de la pentoxifilina en los resultados clínicos importantes. En los informes de estos ensayos se analizó un total de 107 neonatos con sepsis confirmada posteriormente.

RESULTADOS PRIMARIOS:

1. Mortalidad por todas las causas durante la estancia hospitalaria

Todos los lactantes con sepsis confirmada (dos ensayos, 107 lactantes, diez eventos).
Hay una disminución significativa de la mortalidad por todas las causas durante la estancia hospitalaria de los neonatos con sepsis que recibieron pentoxifilina como adyuvante de los antibióticos en comparación con los neonatos con sepsis que recibieron placebo [RR típico 0,14 (IC del 95%: 0,03; 0,76), DR típica -0,16 (IC del 95%: -0,27; -0,04), NNT 6 (IC del 95%: 4; 25)]. En este resultado no hubo una heterogeneidad significativa entre los dos ensayos.

Análisis de subgrupos:

Sepsis confirmada por gramnegativos (dos ensayos, 49 lactantes, ocho eventos).
Hay una disminución de significación estadística dudosa en la mortalidad por todas las causas durante la estancia hospitalaria de los neonatos con sepsis por gramnegativos confirmada que recibieron pentoxifilina como adyuvante de los antibióticos en comparación con los neonatos con sepsis por gramnegativos confirmada que recibieron placebo. [RR típico 0,19 (IC del 95%: 0,04; 1,02), DR típica -0,25 (IC del 95%: -0,46; -0,04), NNT 4 (IC del 95%: 2; 25)]. En este resultado, no hubo una heterogeneidad significativa entre los dos ensayos.

Otros análisis de subgrupo planificados:

Los dos estudios incluidos analizaron sólo lactantes prematuros con sepsis confirmada de aparición tardía. De este modo, los análisis de subgrupo planificados basados en lactantes prematuros, lactantes con sepsis confirmada o lactantes con sepsis de aparición tardía son, de hecho, idénticos a los análisis informados en esta revisión para todos los lactantes. Los siguientes análisis de subgrupos no fueron posibles debido a la falta de datos. lactantes nacidos a término, sepsis de aparición temprana, sepsis presunta o sepsis por hongos.

RESULTADOS SECUNDARIOS:

No se observaron efectos adversos debido a la pentoxifilina en los dos ensayos incluidos. No se informó ninguno de los otros resultados secundarios.


DISCUSIÓN

Esta revisión identificó sólo dos ECA elegibles, ambos realizados por el mismo investigador principal en Polonia. Los dos estudios incluyeron sólo 140 neonatos prematuros que padecían sepsis presunta de aparición tardía. De éstos, se excluyeron 33 (23%) debido a sepsis no confirmada. Por lo tanto, el análisis no se basó en la intención de tratar ("intention-to-treat"). Los ensayos no incluyeron cálculos del tamaño de muestra y estudiaron un número muy pequeño de neonatos con sepsis.

En nuestra revisión, encontramos una disminución significativa de la mortalidad por todas las causas durante la estancia hospitalaria de los neonatos con sepsis que recibieron pentoxifilina como adyuvante de los antibióticos en comparación con los neonatos con sepsis que recibieron placebo. En nuestro análisis de subgrupos, encontramos una disminución de significación estadística dudosa en la mortalidad por todas las causas durante la estancia hospitalaria de los neonatos con sepsis por gramnegativos confirmada que recibieron pentoxifilina como adyuvante de los antibióticos, en comparación con los neonatos con sepsis por gramnegativos confirmada que recibieron placebo. Este análisis de subgrupos, incluyó sólo a 49 neonatos. No se encontró heterogeneidad significativa entre los resultados de los estudios incluidos (p>0.10).

En los ensayos incluidos no se observaron posibles efectos adversos hematológicos de la pentoxifilina que afecten a las plaquetas, a los leucocitos ni a la función de los glóbulos rojos. Sin embargo, en muchos países, actualmente no se autoriza el uso de la pentoxifilina en neonatos y, por lo tanto, es posible que no se encuentre ampliamente disponible.

A pesar de los avances en atención neonatal, el nivel de mortalidad y morbilidad neonatal causadas por sepsis continúa siendo alto (Stoll 2002). Muchos factores contribuyen al aumento de la susceptibilidad de los neonatos a la infección. Éstos incluyen defectos neutrófilos cuantitativos, cualitativos y de desarrollo, disminución de la reserva neutrófila de la médula ósea y deficiencias cuantitativas y cualitativas en las inmunoglobulinas, entre otros. Sin embargo, los recién nacidos, incluyendo los lactantes prematuros, son capaces de generar una respuesta proinflamatoria significativa, así como respuestas antiinflamatorias contra la sepsis (Ng 2003). Las pruebas recientes también han mostrado que la inflamación tiene un rol importante en los daños cerebrales (Grether 1997 )y pulmonares (Speer 1999 ), particularmente en el neonato prematuro. También se reconoce que las citoquinas proinflamatorias, como la TNF alfa y la IL-6 tienen un papel fisiopatológico en la sepsis (Mancuso 1994). Estos hallazgos han logrado que los investigadores y los médicos reconozcan que es necesaria alguna modalidad adyuvante además del tratamiento con antibióticos para controlar la inflamación y aumentar las defensas del huésped. Los agentes inmunomoduladores pueden ayudar no sólo a disminuir la mortalidad, sino también a limitar el daño cerebral y pulmonar mediante la limitación de la inflamación. Hubel y cols. (Hubel 2002 ) han demostrado que en varios modelos de infección en animales, la administración terapéutica de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) e interferón gamma (IFN) aumenta la erradicación patógena y disminuye la mortalidad. Sin embargo, las pruebas clínicas en favor de la eficacia y el beneficio de estos adyuvantes para tratar la sepsis neonatal son escasas (Bannerjea 2002 ) y actualmente no existen pruebas suficientes para recomendar rhG-CSF o rhGM-CSF como un tratamiento adyuvante regular para los neonatos con sepsis (Bernstein 2002).

La administración de inmunoglobulina intravenosa (IGIV) proporciona IgG que puede ligarse a los receptores de la superficie celular, proporcionar actividad opsonizante, activar los adyuvantes, promover la citotoxicidad dependiente de los anticuerpos y mejorar la quimioluminiscencia neutrofílica, (Baley 1988 ) entre otros mecanismos de acción (Haque 1998). En siete ensayos (n=262) de neonatos con sepsis confirmada, el tratamiento con IGIV dio como resultado una disminución estadísticamente significativa de la mortalidad. Sin embargo, Ohlsson y Lacy en su revisión Cochrane (Ohlsson 2002 ) concluyeron que no había suficientes pruebas para apoyar la administración regular de IGIV para la sepsis neonatal. Ellos animaron a los investigadores para que realicen ensayos más amplios y bien diseñados. [El Medical Research Council (Reino Unido) está financiando un ensayo así con el objetivo de reclutar 5000 neonatos].

Se ha mostrado que la pentoxifilina posee muchos efectos beneficiosos potenciales, ya que aumenta las defensas del huésped en modelos de sepsis de seres humanos y animales, es decir, supresión de TNF alfa, IL-6 e IL-8 y una gran cantidad de efectos fisiológicos a nivel celular, vascular y endotelial. De este modo, parece ser un agente adyuvante promisorio en el tratamiento de la sepsis neonatal. Los resultados de los dos estudios identificados en esta revisión muestran una disminución estadísticamente significativa de la mortalidad y una tendencia hacia la corrección más temprana de los trastornos hemodinámicos y metabólicos en neonatos prematuros con sepsis confirmada de aparición tardía. Sin embargo, debido a los defectos metodológicos de los estudios destacados anteriormente, no es posible recomendar su uso sistemático.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

Las pruebas obtenidas a partir dos ECA realizados en un número pequeño de casos sugieren que la pentoxifilina como adyuvante del tratamiento con antibióticos de la sepsis neonatal de aparición tardía disminuye significativamente la mortalidad durante la estancia hospitalaria sin efectos adversos indebidos. Sin embargo, estos ensayos poseen defectos metodológicos considerables y los resultados de este metanálisis deben interpretarse con cautela.

Implicaciones para la investigación

Es aconsejable que los investigadores lleven a cabo ECA bien diseñados de gran tamaño para confirmar o refutar el rol de la pentoxifilina en el tratamiento de la sepsis neonatal presunta o confirmada, tanto en sepsis neonatal de aparición temprana como tardía. Estos ensayos deben incluir neonatos con sepsis presunta de aparición temprana y de aparición tardía. Los ensayos deben informar las comorbilidades clínicamente importantes de la sepsis (p. ej. enfermedad pulmonar crónica, leucomalacia periventricular, duración de la asistencia respiratoria, enterocolitis necrotizante, entre otras) y los resultados neurológicos a largo plazo. Los investigadores pueden considerar la posibilidad de comparar la pentoxifilina con otras modalidades adyuvantes para tratar la sepsis neonatal, como los factores estimulantes de colonias o las inmunoglobulinas intravenosas.


AGRADECIMIENTOS

1. Sra. Nicola Bexon del Institute of Health Sciences por ayudar a formular la estrategia de búsqueda en la literatura
2. Sr. Edward George de la Hirson Library del St Helier Hospital por ayudar en la formulación de la estrategia de búsqueda en la literatura
3. Srta. Natasha Haque por ayudar en la redacción del manuscrito


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyLauterbach 1996 
MethodsSingle centre, randomised placebo controlled trial. No details of randomisation given.
Blinding of intervention-yes.
Blinding of outcome-yes.
Completeness of follow-up-no.
11/40 patients were excluded from analysis. 
ParticipantsSingle centre. Neonatal Unit, Jagiellonan University Hospital, Poland.
Neonates < 36 weeks gestation, with clinically
suspected sepsis after the first week of life.
Criteria for sepsis; at least 2 of the following; feed intolerance, abdominal distention, lethargy, irritability, temperature instability, hyperbilirubinaemia, hepato-splenomegaly.
Exclusions; major congenital malformation, Grade III and IV intra-ventricular haemorrhage and congenital infections.
Mean gestational age in treatment group 31.5 weeks, in placebo group 32.3 weeks.
Mean birth weight in treatment group 1.75 Kg and in placebo group 1.86 Kg.
Period of study 1st March to 30th July 1994.
Only infants with positive blood culture were analysed. Treatment group 16/20 (4 negative culture), placebo group 13/20 (7 negative culture) 
InterventionsPentoxifylline (Trental; Boehring-Hoscht) 5 mg/kg/hour for 6 hours, repeated on 2nd and 3rd day ( n=20).
Placebo: equal volume of normal saline (n=20). 
OutcomesOutcomes reported were;
1) Mortality
2) TNF alpha levels before the first infusion and after the third infusion of the drug or placebo.
3) Adverse reactions to the drug. 
Notes 
Allocation concealment
StudyLauterbach 1999 
MethodsRandomised placebo controlled study.
Concealment of randomisation: yes.
Blinding of intervention: yes.
Blinding of outcome assessment: cannot tell.
Completeness of follow-up: no.
22/100 were excluded. 
ParticipantsTwo centre study: Neonatal Unit, Medical College Jagiellonan, University of Cracow, Poland and ITU at Polish Mother and Children Hospital, Lodz, Poland.
Preterm infants < 36 weeks of gestation, after first week of life with suspected sepsis.
Criteria for sepsis: At least three of the following; feeding intolerance, abdominal distention, temperature instability, disordered peripheral circulation (as described by paleness, peripheral cyanosis, mottled skin and capillary refill time > 3 seconds), lethargy, irritability and hepato-splenomegaly.
Positive blood culture required for confirmation of sepsis.
Period: 1st Jan 1995 to 30th July 1996.
Exclusions: Congenital malformations, congenital infections and grade III and IV intra-ventricular haemorrhage.
Total recruitment 100.
10/50 from the treatment group and 12/50 from placebo group excluded as sepsis was not confirmed. 
InterventionsPentoxifylline (Pentilin -KRKA Slovenia) 5 mg/kg/hour for 6 hours for 6 successive days (n=50).
Placebo: Equal volume of Normal saline (n=50). 
OutcomesOutcomes reported were:
1) Mortality
2) Incidence and mortality of gram negative sepsis.
3) Plasma TNF alpha levels before and after the 1st and 3rd dose and before and after the 6th dose.
4) Adverse effects. 
Notes 
Allocation concealment


Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Lauterbach 1994 Not a randomised or a quasi-randomised trial 


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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Lauterbach R, Zembala M. Pentoxifylline reduces plasma tumour necrosis factor-alpha concentration in premature infants with sepsis. Eur J Pediatr 1996;155:404-9.

Lauterbach 1999{Solo datos publicados}
Lauterbach R, Pawlik D, Danuta K, Wieslaw K, Ewah K, Marek Z. Effect of immunomodulating agent, pentoxifylline, in the treatment of sepsis in prematurely delivered infants: a placebo controlled, double-blind trial. Crit Care Med 1999;27:807-14.


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GRÁFICOS
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01 Pentoxifilina versus placebo para el tratamiento de la sepsis neonatal
Medida de resultadoNro de estudiosNo. de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Mortalidad por todas las causas durante la estancia hospitalaria    Riesgo relativo (Fijo) IC del 95%Subtotales únicamente


CARÁTULA
Titulo

Pentoxifilina para la sepsis neonatal

Autor(es)

Haque K, Mohan P

Contribución de los autores

Khalid Haque
Hizo búsquedas en la literatura e identificó ensayos para la inclusión
Evaluó la metodología
Extrajo datos relevantes de los estudios elegibles
Verificó e introdujo los datos en RevMan
Estableció contacto con autores destacados para obtener más datos acerca de ensayos publicados y no publicados
Redactó el texto de la revisión
Es el autor de la revisión

Pammi Mohan
Ayudó en la redacción del protocolo y de la revisión
Evaluó la metodología del estudio de manera independiente y obtuvo los datos de los estudios elegibles
Colaboró en la introducción de los datos en RevMan y en su verificación
Ayudó a establecer contacto con los autores para obtener más información acerca de los artículos publicados y a realizar una búsqueda de los no publicados

Número de protocolo publicado inicialmente2003/2
Número de revisión publicada inicialmente2003/4
Fecha de la modificación más reciente25 enero 2003
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente28 enero 2003
Cambios más recientesEl autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Dr Khalid Haque FRCP(Lond, Edin, Ire), FRCPCH, FPAMS(Pak), MBA
Reader in Neonatal Medicine & Consultant Neonatologist
Epsom & St Helier NHS Trust
Division of Neonatology, Department of Child Health
Queen Mary's Hospital for Children
Wrythe Lane, Carshalton
SM5 1AA
Surrey
UK
tel: +44 208-296-2134
KhalidNH99@yahoo.com
fax: 44 208 644 6878
Número de la Cochrane LibraryCD004205
Grupo editorialCochrane Neonatal Group
Código del grupo editorialHM-NEONATAL


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • La información sobre los recursos de apoyo no está disponible
Recursos internos
  • Epsom & St.Helier NHS Trust UK
  • National Perinatal Epidemiology Unit, Headington, Oxford UK

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Anti-Bacterial Agents [therapeutic use]; Anti-Inflammatory Agents [therapeutic use]; Bacterial Infections [drug therapy]; Chemotherapy, Adjuvant; Infant, Newborn; Infant, Premature; Pentoxifylline [therapeutic use]; Phosphodiesterase Inhibitors [therapeutic use]; Randomized Controlled Trials; Sepsis [drug therapy]

Mesh check words: Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.