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Tratamiento de mantenimiento con bloqueantes de los canales de calcio para la prevención del parto prematuro después de una amenaza de trabajo de parto prematuro. Gaunekar NN, Crowther CA Fecha de la modificación más reciente: 19 de mayo de 2004 Fecha de la modificación significativa más reciente: 31 de marzo de 2004

No está clara la función del tratamiento de mantenimiento con bloqueantes de los canales de calcio para la prevención del parto prematuro

Los prematuros pueden no sobrevivir o si lo hacen quizás desarrollen problemas graves a largo plazo. Después de haber usado otros fármacos para intentar detener el trabajo de parto prematuro, los bloqueantes de los canales de calcio pueden usarse para la prevención de las contracciones tempranas adicionales. Esta revisión no indicó que los bloqueantes de los canales de calcio (usados de esta manera) ayuden a prevenir el parto prematuro, pero esto se basó en un estudio único, que no consideró el desarrollo posterior de los neonatos.

El trabajo de parto prematuro, definido como el parto que se inicia antes de la semana 37 de gestación, sigue siendo la causa única más importante de morbilidad y mortalidad perinatal. Además de la morbilidad a corto plazo en neonatos nacidos prematuramente hay un riesgo significativo de secuelas neurológicas a largo plazo en los supervivientes (Johnson 1993). Cuanto menor sea la edad gestacional del recién nacido al nacer, mayor es el riesgo de complicaciones. Este riesgo continúa siendo muy alto para aquellos extremadamente prematuros (Agustines 2000; Kok 1998). La prematurez y sus complicaciones contribuyen enormemente al trauma emocional que sufren los padres del neonato prematuro. Por consiguiente, continúa la búsqueda de intervenciones para prevenir o reducir la incidencia de parto prematuro.

Se han usado agentes tocolíticos para inhibir el trabajo de parto prematuro. Sin embargo, estos agentes hasta ahora sólo han tenido éxito en retardar el trabajo de parto prematuro en lugar de mejorar los resultados neonatales (Gyetvai 1999). Convencionalmente, los tocolíticos se han usado en un intento de prevenir el parto prematuro, pero ahora se usan principalmente para darles tiempo a los corticosteroides administrados a las madres, para que ejerzan su efecto beneficioso de reducir los riesgos del síndrome de dificultad respiratoria y otros problemas de inmadurez en los recién nacidos. Los efectos beneficiosos de los corticosteroides son mayores luego de más de 24 horas de administración (Crowley 1998).

El trabajo de parto prematuro se diagnostica por la presencia de contracciones uterinas regulares dolorosas o por la evidencia de dilatación y borramiento cervical antes de las 37 semanas. Una proporción considerable de mujeres que padecen un episodio de amenaza de trabajo de parto prematuro y reciben tratamiento activo con tocolíticos intravenosos no tuvieron el parto antes de las 48 horas. Para estas mujeres se ha recomendado el uso de tocolíticos de mantenimiento con el objetivo de reducir el riesgo de recurrencia de trabajo de parto prematuro y para prolongar la gestación.

La mayoría de los tocolíticos deben ser administrados por vía intravenosa, lo que hace que el tratamiento a largo plazo sea una propuesta difícil. Además, hay pruebas mínimas para sugerir que el retraso del parto por más de 48 horas después de la administración de corticosteroides tiene algún beneficio clínicamente significativo para el recién nacido, la mujer o el sistema de salud (Gyetvai 1999). Cualquier beneficio de prolongar la gestación podría ser compensado por los riesgos potenciales como las infecciones intrauterinas y los efectos secundarios de los fármacos. Los prematuros tienen mayor riesgo de contraer infección, ictericia, enfermedad respiratoria, hemorragia intracraneal, enfermedad pulmonar crónica, enterocolitis necrótica y retinopatía del prematuro. Estas complicaciones se traducen en retraso del desarrollo físico y cognoscitivo del niño, trauma emocional de las familias y enormes costos para el sistema sanitario.

Los bloqueantes de los canales de calcio han demostrado ser tocolíticos eficaces con efectos secundarios maternos mínimos para las mujeres en trabajo de parto prematuro (King 2003). Estos agentes actúan para inhibir el ingreso de calcio a través de las membranas celulares, disminuyendo así el tono en la musculatura lisa. Actúan como agentes vasodilatadores profundos y ejercen efectos mínimos sobre el sistema de conducción cardiaca (Economy 2001). Aunque se han planteado inquietudes respecto de los efectos de estos agentes sobre el flujo sanguíneo uteroplacentario en estudios con animales (Harake 1987), no se han fundamentado en estudios posteriores realizados en seres humanos (Meyer 1990). La administración oral y los efectos secundarios mínimos hacen que los bloqueantes de los canales de calcio sean agentes tocolíticos apropiados para usarse a largo plazo para prevenir el parto prematuro después de un episodio de amenaza de trabajo de parto prematuro. No está claro si tal tratamiento de mantenimiento es eficaz para la prevención del parto prematuro y sus secuelas y cuáles son los costos personales, emocionales y sanitarios para la sociedad.

Esta revisión evalúa la efectividad de los bloqueantes de los canales de calcio para el tratamiento de mantenimiento después que el trabajo de parto prematuro haya sido detenido satisfactoriamente con una dosis inicial de tratamiento tocolítico. Otras revisiones Cochrane han abordado el uso de bombas de terbutalina (Nanda 2003) y sulfato de magnesio (Crowther 2003) para el tratamiento de mantenimiento; y está en preparación una revisión sobre betamiméticos orales (Dodd 2003) como terapia de mantenimiento.

Evaluar, mediante las mejores pruebas disponibles, si los bloqueantes de los canales de calcio como tratamiento de mantenimiento después de un episodio de trabajo de parto prematuro son eficaces y seguros para la prevención del parto prematuro y sus secuelas.

Se realizaron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto (Cochrane Pregnancy and Childbirth Group trials register) (31 de marzo 2004).

El Coordinador de Búsqueda de Ensayos mantiene el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto, que contiene ensayos identificados mediante:
1. búsquedas trimestrales en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL) Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL);
2. búsquedas mensuales en MEDLINE;
3. búsquedas manuales en 30 revistas y en los resúmenes de los principales congresos;
4. búsqueda semanal de información actualizada en 37 revistas adicionales.

A los ensayos identificados a través de las actividades de búsqueda descritas más arriba se les asigna un código (o códigos) dependiendo del tema. Los códigos están relacionados con los temas de la revisión. El Coordinador de Búsqueda de Ensayos busca el registro para cada revisión utilizando estos códigos en lugar de palabras clave.

Además, se efectuaron búsquedas en MEDLINE (1966 a marzo de 2004) y en DARE (junio de 2003) mediante los términos: preterm labo(u)r, premature labo(u)r, calcium channel blockers, nifedipine, nicardipine.

También realizamos búsquedas en las listas de referencias de los artículos relevantes.

Procesamos los datos incluidos en el ensayo tal como se describe en el Manual Cochrane del Revisor (Clarke 2003). Evaluamos los ensayos considerando su inclusión y calidad metodológica sin considerar sus resultados. Dos autores evaluaron de forma independiente los ensayos y las diferencias de opinión se resolvieron mediante discusión. No hubo cegamiento de los autores.

Ocultamiento de la asignación
Se asignaron a cada ensayo puntuaciones de calidad por el ocultamiento de la asignación, mediante el empleo de los criterios que se describieron en la Sección VI del Manual Cochrane del Revisor. (Clarke 2003a).
A = adecuado, B = incierto, C = inadecuado, D = no utilizado.
Se excluyeron los estudios calificados con C o D.

Además, se asignaron puntuaciones de calidad a cada ensayo para el uso de placebo, compleción del seguimiento y cegamiento de la evaluación del resultado, de la siguiente manera:

Uso de un placebo
(A) Placebo usado;
(B) intento de placebo;
(C) Ningún placebo;
(D) incierto.

Compleción del seguimiento
(A) Menos del 3% de participantes excluidos;
(B) Del 3% al 9,9% de participantes excluidos;
(c) Del 10% al 19,9% de participantes excluidos;
(D) El 20% o más excluido;
(E) incierto.

cegamiento de la evaluación de resultados
(A) Doble ciego, ni el investigador ni el participante saben o tienen probabilidades de adivinar el tratamiento asignado.
(B) Simple ciego, el investigador o el participante conocen la asignación. O, el ensayo se describe como doble ciego, pero los efectos secundarios de uno u otro tratamiento significan que es probable que para una proporción significativa de participantes (como mínimo el 20%) la asignación podría identificarse correctamente.
(C) Sin cegamiento, tanto el investigador como el participante conocían o tenían probabilidades de adivinar el tratamiento asignado.
(D) Incierto.

Dos revisores obtuvieron y realizaron el doble ingreso de los datos de forma independiente. Las discrepancias se resolvieron mediante discusión y no hubo cegamientos de la autoría. Se hubieran evaluado la heterogeneidad estadística entre los ensayos. Los resultados se presentan mediante riesgos relativos para los datos dicotómicos y mediante diferencias de medias ponderadas para los datos continuos, ambos con intervalos de confianza del 95%. (RevMan 2003).

Se decidió a priori que todos los ensayos elegibles se incluirían en los análisis iniciales y que se efectuaría un análisis de sensibilidad para evaluar los efectos de la calidad del ensayo. Esto se realizaría mediante la exclusión de los ensayos a los que se les otorgó una calificación B por la calidad del ocultamiento de la asignación; B, C o D por el uso de placebo; D o E por la compleción del seguimiento y C o D por el cegamiento.

Análisis de Subgrupos
Se planificaron los siguientes análisis de subgrupos, pero no se realizaron debido a la falta de datos:
dosis de bloqueantes de los canales de calcio;
tipo de bloqueantes de los canales de calcio;
duración del uso de los bloqueantes de los canales de calcio.

En el protocolo de esta revisión, el parto dentro de las 48 horas se incluyó como un resultado primario. Sin embargo, dado que se considera que el tratamiento de mantenimiento se instaura posteriormente a esto, el resultado se omitió de la revisión.

Se halló que sólo un estudio con 74 participantes (Carr 1999) reunía los requisitos para esta revisión (ver "Características de estudios incluidos"). Se excluyeron once estudios; 10 porque las mujeres fueron asignadas al azar para el tratamiento tocolítico en lugar de sólo para el de mantenimiento (ver "Características de estudios excluidos"). Estos estudios están incluidos en la Revisión Cochrane "Bloqueantes de los canales de calcio para inhibir el trabajo de parto prematuro" . (King 2003). El-Sayed 1998 comparó un bloqueante de los canales de calcio con otro bloqueante de los canales de calcio y por consiguiente fue excluido.

En el estudio único incluido (Carr 1999), se comparó el tratamiento de mantenimiento con nifedipina versus ningún tratamiento. No se encontraron estudios que compararan los bloqueantes de los canales de calcio con tocolíticos alternativos o placebo para el tratamiento de mantenimiento.

Las mujeres en Carr 1999 reunían los requisitos para el ingreso si el trabajo de parto prematuro se diagnosticaba entre la semana 24 y la 33,9 de gestación. El trabajo de parto prematuro se definió como por lo menos seis contracciones por hora durante dos horas como mínimo, dilatación cervical de 2 a 4 cm, 75% de borramiento cervical como mínimo o evidencia de cambio en las condiciones del cuello uterino. Ingresaban una vez que el sosiego uterino se había logrado con tratamiento de sulfato de magnesio intravenoso y luego eran asignadas al azar a nifedipina (n = 37) o a ningún tratamiento (n = 37).

Los criterios de exclusión fueron: dilatación cervical de 5 cm como mínimo, contraindicaciones obstétricas a la tocólisis (preeclampsia grave, anomalías fetales letales, corioamnionitis, hemorragia significativa antes del parto) o enfermedad materna cardiaca o hepática.

Las mujeres en el grupo nifedipina recibieron 20 mg de nifedipina cada cuatro a seis horas (80 a 120 mg diarios). Todas las mujeres estuvieron en observación en el hospital durante 24 a 48 horas antes de ser dadas de alta. El intervalo entre dosis de nifedipina se reducía si presentaba contracciones durante el período de observación, y el uso de nifedipina se suspendió en la semana 37 de gestación.

Evaluamos el unico ensayo controlado aleatorio incluido (Carr 1999) del siguiente modo:

Asignación aleatoria
Asignaciones de grupos generadas por computadora colocadas en sobres sellados, opacos, secuencialmente numerados
Puntuación: A

Uso de un placebo
Se comparó nifedipina versus ningún tratamiento, y no se usó placebo.
Puntuación: C

Cegamiento
No se intentaron cegamientos de los investigadores, los cuidadores, las mujeres o los evaluadores de resultado.
Puntuación: C

Pérdidas durante el seguimiento
Ochenta y seis mujeres ingresaron originalmente pero no había datos disponibles para 12 (13,9%) mujeres (pacientes de referencia). No se dieron detalles adicionales.
Puntuación: C

Bloqueantes de los canales de calcio versus placebo o ningún tratamiento
En un ensayo controlado aleatorio de 74 mujeres (Carr 1999) que comparaba la nifedipina versus ningún tratamiento, no se observaron diferencias en el resultado primario del parto prematuro (parto antes de las 37 semanas). Veinticinco mujeres de 37 en cada grupo tuvieron el parto antes de las 37 semanas (riesgo relativo 1,00; intervalo de confianza del 95%: 0,73 a 1,37). El ensayo no informó muertes intrauterinas o neonatales antes del alta. No se abordó el seguimiento neurológico de los neonatos.

No se observaron diferencias entre la prolongación de los embarazos, gestación al nacer, peso al nacer, pequeño para la edad gestacional, necesidad de asistencia respiratoria mecánica, enfermedad de la membrana hialina (o síndrome de dificultad respiratoria), enterocolitis necrótica, hemorragia intraventricular, ingresos a las unidades de cuidados intensivos neonatales (o estancia hospitalaria), o reingreso materno por trabajo de parto prematuro.

En los análisis de subgrupos, se observaron resultados similares para las mujeres reclutadas con menos de 32 semanas de gestación. El análisis de todas las mujeres demostró resultados similares al análisis de las 32 mujeres que fueron dadas de alta (cinco mujeres en cada grupo tuvieron el parto antes del alta hospitalaria).

Bloqueantes de los canales de calcio versus tocolíticos alternativos
No se encontraron ensayos aleatorios para esta comparación.

Los bloqueantes de los canales de calcio son más eficaces que los betamiméticos para la tocólisis inicial (menos partos dentro de los siete días de iniciación del tratamiento y antes de las 34 semanas de gestación) con mejoramiento en algunos resultados neonatales clínicamente importantes y una reducción acentuada de los efectos secundarios maternos adversos (King 2003). El tratamiento de mantenimiento (incluido el tratamiento con bloqueantes de los canales de calcio), se ha evaluado con menor frecuencia. Las pruebas para el tratamiento de mantenimiento con magnesio son insuficientes para excluir beneficios o daños importantes (Crowther 2003) y otras revisiones sistemáticas recientes (Berkman 2003; Meirowitz 1999; Sanchez-Ramos 1999) han concluido en que en cuanto a tocólisis hay pruebas insuficientes para cualquier forma de tratamiento de mantenimiento .

Esta revisión encontró pruebas insuficientes para una evaluación completa de los efectos de los bloqueantes de los canales de calcio cuando se usan como tratamiento de mantenimiento. En el único ensayo que se pudo incluir, Carr 1999 informó una potencia del 76% para detectar una diferencia de 14 días en la prolongación del embarazo entre el grupo nifedipina y el grupo sin tratamiento. Sin embargo, las diferencias de menos de 14 días podrían ser clínicamente significativas y el ensayo no tenía una potencia suficiente para detectar estos y otros resultados. Otra limitación era la ausencia de un grupo placebo.

Recientemente se ha iniciado en Auckland un ensayo sobre el tratamiento de mantenimiento que usa bloqueantes de los canales de calcio (nifedipina) (Parry 2003). Ver "Características de los estudios en curso".

No está clara la función del tratamiento de mantenimiento con bloqueantes de los canales de calcio para prevenir el nacimiento prematuro.

Para aclarar la función del tratamiento de mantenimiento con bloqueantes de los canales de calcio, es necesario que se realicen ensayos aleatorios bien diseñados de tamaño suficiente. Está en curso un ensayo semejante, conducido por la Dra. Emma Parry y colegas en el National Women's Hospital en Auckland, Nueva Zelandia. Los estudios futuros deben usar un placebo cegado o un tocolítico alternativo que tenga la probabilidad de ser eficaz y que mida los resultados clínicamente pertinentes y significativos (como la incidencia de parto prematuro). Es necesario garantizar la seguridad y el seguimiento a largo plazo de los neonatos.

Como parte del proceso editorial previo a la publicación, dos colegas realizaron comentarios sobre esta revisión (un redactor y un revisor de publicación que son externos al equipo editorial), uno o más miembros del panel internacional de consumidores del Grupo de Embarazo y Parto y el asesor estadístico del Grupo. Se agradece especialmente a Jacqueline Parsons y a Philippa Middleton que ayudaron con la confección del protocolo y que han sido financiadas por una subvención del Departamento de Salud y Envejecimiento de la Commonwealth, Australia.

Ninguno conocido.