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Anticonceptivos orales combinados con 20 mcg versus >20 mcg de estrógeno para la anticoncepción

Gallo MF, Nanda K, Grimes DA, Schulz KF
Fecha de la modificación más reciente: 10 de agosto de 2004
Fecha de la modificación significativa más reciente: 11 de agosto de 2004

Esta revisión debería citarse como: Gallo MF, Nanda K, Grimes DA, Schulz KF. Anticonceptivos orales combinados con 20 mcg versus >20 mcg de estrógeno para la anticoncepción (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

Las preocupaciones por los efectos adversos relacionados con los estrógenos ha provocado la reducción progresiva de la dosis de estrógeno en los anticonceptivos orales combinados (AOC). Sin embargo, la reducción de la cantidad de estrógeno para mejorar la seguridad también podría dar lugar a una disminución en la efectividad anticonceptiva y cambios inaceptables en los patrones de sangrado.

Objetivos

Probar la hipótesis de que los AOC que contienen 20 mcg de etinil estradiol (EE) tienen un desempeño similar a los que contienen >20 mcg en cuanto a efectividad anticonceptiva, patrones de sangrado, interrupción y efectos secundarios.

Estrategia de búsqueda

Se efectuaron búsquedas en bases de datos electrónicas (CENTRAL, MEDLINE, EMBASE y POPLINE) desde el inicio hasta noviembre de 2003, se buscaron las referencias de los ensayos elegibles y se escribió a los fabricantes de anticonceptivos orales para identificar ensayos elegibles.

Criterios de selección

Fueron elegibles los informes en idioma inglés de ensayos controlados aleatorios que compararan un AOC que contenía 20 mcg de EE con un AOC que contenía >20 mcg de EE. Se excluyeron los estudios donde las intervenciones se diseñaron para ser administradas durante menos de tres ciclos consecutivos o para utilizarlas principalmente como tratamiento con fines no anticonceptivos. Para incluirlos en la revisión, los ensayos tenían que informar la efectividad anticonceptiva, los patrones de sangrado, la interrupción del ensayo debida a razones relacionadas con el sangrado u otros efectos secundarios.

Recopilación y análisis de datos

El revisor principal evaluó todos los títulos y resúmenes localizados en las búsquedas en la literatura para determinar si cumplían los criterios de inclusión. Dos revisores extrajeron de forma independiente los datos de los estudios identificados para su inclusión. Se escribió a los autores cuando fueron necesarios datos adicionales o aclaraciones. Los datos se introdujeron y se analizaron mediante RevMan 4.2.

Resultados principales

No se encontraron diferencias en cuanto a la efectividad anticonceptiva para los 11 pares de AOC en los cuales se informó este resultado. Varios AOC que contenían 20 mcg de EE se asociaron con mayores tasas de interrupción temprana del ensayo (general y debida a eventos adversos como sangrado irregular), así como a un mayor riesgo de trastornos del sangrado (amenorrea/sangrado poco frecuente y sangrado irregular, prolongado y frecuente o sangrado episódico o manchado [spotting]) que las tabletas de comparación con más estrógeno.

Conclusiones de los autores

Aunque los AOC que contenían 20 mcg de EE pueden ser teóricamente más seguros, esta revisión no se centró en los eventos infrecuentes necesarios para evaluar dicha hipótesis. Los datos de los ensayos controlados aleatorios no son adecuados para detectar posibles diferencias en la efectividad anticonceptiva. Los AOC con dosis bajas de estrógeno dieron lugar a mayores tasas de trastornos en el patrón de sangrado. Sin embargo, la mayoría de los ensayos compararon AOC que contenían diferentes tipos de progestina y los cambios en los patrones de sangrado pudieran estar relacionados con el tipo de progestina, así como la dosis de estrógeno.

Esta revisión debería citarse como:
Gallo MF, Nanda K, Grimes DA, Schulz KF Anticonceptivos orales combinados con 20 mcg versus >20 mcg de estrógeno para la anticoncepción (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Los anticonceptivos orales combinados con 20 mcg de estrógenos provocan más interrupción temprana y más alteraciones en los patrones de sangrado.

Las preocupaciones por la seguridad han dado lugar al desarrollo de anticonceptivos orales combinados que contienen menos estrógeno. Sin embargo, es posible que las tabletas con una dosis menor de estrógeno no prevengan el embarazo y provoquen cambios inaceptables en los patrones de sangrado. Esta revisión comparó las tabletas con 20 mcg de etinil estradiol con aquellas que contienen más estrógeno. Los estudios encontraron que más mujeres que tomaban tabletas con menor contenido de estrógeno abandonan los estudios temprano y que tenían más alteraciones en los patrones de sangrado que las mujeres que utilizaron tabletas con más estrógeno. Esta revisión no pudo estudiar las diferencias en cuanto a la capacidad de la tableta de bajo contenido de estrógeno para prevenir el embarazo.


ANTECEDENTES

Desde la introducción de los anticonceptivos orales combinados (AOC) de estrógeno y progestina a comienzos de los años sesenta, la dosis de estrógeno se ha reducido progresivamente. En 1968, los AOC que contenían 50 mcg de estrógeno o más comprendían más del 99% de las prescripciones al por menor de anticonceptivos orales en los EE.UU. (Gerstman 1991). Veinte años después, menos del 2% de estas prescripciones fueron de AOC con 50 mcg de estrógeno. La reducción de la dosis de estrógeno se hizo en respuesta a dos descubrimientos principales. Primero, la preocupación por los efectos adversos relacionados con el estrógeno ha dado lugar a la búsqueda de AOC con dosis menores de estrógeno. El uso de AOC se ha vinculado en los estudios epidemiológicos con el cáncer de mama (Anonymous 1996), y el estrógeno se ha asociado con varios eventos adversos, incluidas complicaciones cerebrovasculares, incidentes tromboembólicos e infarto de miocardio (Anonymous 2000). Se han formulado AOC de bajo contenido de estrógeno en un intento por reducir el riesgo de estos eventos infrecuentes. Segundo, el descubrimiento de que el estrógeno y la progestina actúan sinérgicamente para inhibir la ovulación reveló que es posible mantener la eficacia anticonceptiva con dosis menores de cada componente. Todos los AOC con 35 mcg o menos de estrógeno contienen etinil estradiol (EE) como componente estrogénico, en combinación con una progestina (Hatcher 1998). Los AOC con 20 mcg de EE (Tabla 01) estuvieron disponibles primero en los años setenta y, para 1998, representaban cerca del 8% de las prescripciones de AOC en los EE.UU. (Wallach 2000). Las tabletas de AOC con 15 mcg de estrógeno contienen la dosis de estrógeno más baja disponible (Tabla 02) y su uso se ha aprobado recientemente en algunos países de Europa, América del Sur y otros lugares (IPPF 2002).

La reducción de la dosis de estrógeno para mejorar la seguridad también podría reducir la efectividad anticonceptiva y el control del ciclo. La efectividad anticonceptiva se relaciona con la sensibilidad individual y con el cumplimiento. La determinación de la dosis óptima de estrógeno necesaria se complica por las grandes variaciones biológicas. Se considera que la variación entre individuos de los niveles en sangre de las hormonas exógenas varía en diez veces (Guillebaud 1989) y también ocurren diferencias intraindividuo. En consecuencia, aunque la dosis de estrógeno más baja necesaria para prevenir el embarazo también mantiene un control aceptable del ciclo y efectos secundarios adversos mínimos, podría variar de manera significativa entre las mujeres y en una mujer individual en diferentes momentos. Además, la efectividad anticonceptiva de los AOC con bajo contenido de estrógeno podría estar influida en mayor medida por las tabletas olvidadas o por las interacciones farmacológicas (Elstein 1994).

Los anticonceptivos con dosis menores de estrógeno también pueden comprometer el control del ciclo. La evaluación de estas preocupaciones es difícil debido a la falta de uniformidad en los análisis de los patrones de sangrado. Al reconocer las ambigüedades en la interpretación de los resultados de los ensayos y la comparación de los productos anticonceptivos, la Organización Mundial de la Salud (OMS) dio a conocer recomendaciones para estandarizar la obtención y análisis de los datos del patrón de sangrado (Belsey 1986). "Sangrado" se definió como un exudado vaginal sanguinolento que requiere protección sanitaria, mientras que el "manchado" (spotting) no requiere protección. Un "episodio de sangrado/manchado (spotting)" consiste de uno o más días con sangrado o manchado (spotting) que está limitado por días sin sangrado o manchado. La OMS aconsejó que se utilizara a la mujer, en lugar del ciclo, como la unidad de análisis; esto evita darle un peso desproporcionado en el análisis a las mujeres que contribuyen con más ciclos y también evita intervalos de confianza artificialmente precisos (Belsey 1986). Los resultados se deben medir mediante períodos de referencia de al menos 90 días, una cantidad de tiempo que se determinó que es suficientemente corta como para permitir la identificación de los cambios con el transcurso del tiempo, a la vez que es también lo suficientemente larga como para caracterizar adecuadamente los patrones de sangrado. El período de referencia se modificó a 84 días en un ensayo reciente de AOC para que correspondiera a la duración característica de tres ciclos de tabletas (Miller 2001). La OMS identificó cinco resultados de sangrado a incluir: la proporción de mujeres con episodios de sangrado/manchado (spotting) prolongados, frecuentes, poco frecuentes o irregulares y la proporción con amenorrea durante el período de referencia (Belsey 1986). Ellos señalaron que el momento del sangrado es un aspecto adicional particular en la investigación en AOC y que se deben definir y evaluar los términos para valorar el sangrado asociado con el intervalo sin tableta (p.ej. sangrado episódico o intermenstrual). Sin embargo, a menudo la información de los resultados de los ensayos no se ajusta a las recomendaciones de la OMS. En cambio, muchos ensayos sólo informan datos cíclicos para los resultados relacionados con el control del ciclo menstrual, a menudo sin especificar las definiciones precisas para los términos utilizados.

A las tabletas de AOC con bajo contenido de estrógeno se les ha atribuido más sangrado episódico y manchado (spotting) (Hatcher 1998). Aunque las irregularidades del sangrado no amenazan la salud, el control subóptimo de los ciclos afecta la aceptación y el cumplimiento con el anticonceptivo. Por ejemplo, un estudio amplio de seis meses en los EE.UU. encontró que el 46% de las usuarias de tabletas interrumpieron el método debido a los efectos secundarios o a recomendaciones de los médicos y que cerca del 12% de estas mujeres consideraron que las irregularidades del sangrado fueron la razón principal de la interrupción (Rosenberg 1998). También se considera que el tipo de progestina y el régimen de dosificación afectan el control de los ciclos. Las revisiones de AOC sugieren que el levonorgestrel da lugar a un mejor control de los ciclos que la noretindrona y que el gestodeno presenta un mejor desempeño que el desogestrel y el levonorgestrel (Rosenberg 1992; Maitra 2004). Debido a la posible relación entre el tipo de progestina y los patrones de sangrado, un metanálisis de anticonceptivos de bajo contenido de estrógeno debe combinar solamente ensayos que comparen fármacos, dosificaciones y regímenes idénticos.

Una preocupación secundaria relacionada con la reducción del componente estrogénico incluye la posible disminución de los beneficios no anticonceptivos de los AOC. La anticoncepción oral combinada confiere beneficios para la salud como la prevención del cáncer ovárico y el cáncer de endometrio y la reducción del acné (Hatcher 1998), y no está claro qué efecto tendrá la reducción del nivel de estrógeno sobre estos beneficios preventivos. Un estudio reciente encontró que la reducción del riesgo de cáncer ovárico fue similar para los AOC que contenían menos de 50 mcg de estrógeno, comparados con aquellos con 50 mcg o más (Ness 2000). Debido a que los AOC con menos de 20 mcg de estrógeno no se analizaron separados de las otras tabletas con bajo contenido de estrógeno, la pregunta de si esta dosis baja es suficiente para mantener el efecto protector permanece sin respuesta. Es posible que las tabletas actuales de AOC con bajo contenido de estrógeno no concedan protección alguna contra los quistes ováricos funcionales, como se observó con los AOC que contienen dosis mayores de estrógeno (Holt 1992). En cuanto a la reducción del acné, un AOC con 20 mcg de estrógeno y 100 mcg de levonorgestrel presentó mejores resultados que un placebo en un ensayo controlado aleatorio reciente (Thiboutot 2001); sin embargo, se desconoce si el anticonceptivo con dosis bajas de estrógeno es tan efectivo para reducir el acné como un AOC con dosis mayores de estrógeno. Además, es posible que varíe la capacidad de los anticonceptivos con bajo contenido de estrógeno para mejorar el acné.

Los anticonceptivos combinados deben tener una alta efectividad anticonceptiva, mantener el control de los ciclos y provocar efectos adversos mínimos. La presente revisión compara los AOC que contienen 20 mcg o menos de EE con los que contienen una dosis mayor de EE, con respecto a estos resultados clave. Sin embargo, no se centró en los eventos adversos infrecuentes, ya que, en general, los ensayos controlados aleatorios no tienen poder suficiente para estudiar eventos poco frecuentes, incluso cuando se combinan.


OBJETIVOS

Probar la hipótesis de que el desempeño de los AOC que contienen 20 mcg de EE es similar a los que contienen >20 mcg en cuanto a efectividad anticonceptiva, patrones de sangrado, interrupción y efectos secundarios.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Fueron elegibles los ensayos controlados aleatorios publicados o no publicados que compararan un AOC que contiene 20 mcg o menos de EE con un AOC que contiene más de 20 mcg de EE. Los ensayos se restringieron a los escritos en inglés. (Moher 2000; Juni 2002).

Tipos de participantes

Fueron elegibles las mujeres en edad reproductiva sin contraindicaciones médicas para los AOC, independientemente de los antecedentes de uso de AOC.

Tipos de intervención

Las intervenciones elegibles incluyeron cualquier AOC que contenga 20 mcg de EE comparado con un AOC que contenga >20 mcg de EE. Para ser elegibles para su inclusión las intervenciones de los ensayos tenían que estar diseñadas para ser administradas durante un mínimo de tres ciclos consecutivos. Se excluyeron los estudios donde las intervenciones se utilizaron principalmente como tratamiento con fines no anticonceptivos (p.ej. acné, anovulación, dismenorrea, menorragia, dolor pélvico o endometriosis).

Tipos de medidas de resultado

Para incluirlos en la revisión, los ensayos tenían que informar la efectividad anticonceptiva, los patrones de sangrado, la interrupción del ensayo debida a razones relacionadas con el sangrado u otros efectos secundarios. No fueron elegibles aquellos que sólo midieron cambios bioquímicos. Los resultados se midieron como sigue:

1) Efectividad anticonceptiva

  • Tasa de embarazo por tabla vital acumulada o de Kaplan-Meier
  • Índice de embarazo de Pearl
  • Proporción de mujeres embarazadas

2) Interrupción (general, debida a razones relacionadas con el sangrado y debida a otros efectos secundarios)

  • Tasa de interrupción por tabla vital acumulada o de Kaplan-Meier
  • Proporción de mujeres que no completaron el ensayo
  • Índice de interrupción de Pearl

3) Patrones de sangrado

- Proporción de mujeres con amenorrea
- Proporción de mujeres con episodios prolongados (es decir, duración mayor de 14 días) de sangrado/manchado (spotting)
- Proporción de mujeres con episodios frecuentes (es decir, más de cinco) de sangrado/manchado (spotting)
- Proporción de mujeres con episodios poco frecuentes (es decir, menos de tres) de sangrado/manchado (spotting)
- Proporción de mujeres con sangrado irregular (es decir, tres a cinco episodios de sangrado/manchado [spotting] y menos de tres intervalos sin sangrado/manchado [spotting] de al menos 14 días)

  • Proporción de mujeres con amenorrea o sangrado/manchado (spotting) episódico (también conocido como intermenstrual) para el ciclo tres o el ciclo seis o, si los datos para estos ciclos no se informaran, para el último ciclo del seguimiento

4) Efectos secundarios

  • Proporción de mujeres que experimentaron cualquier efecto secundario informado


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Fertility Regulation Group

Se efectuaron búsquedas en las bases de datos electrónicas Registro Central Cochrane de Ensayos Controlados (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE y POPLINE desde el inicio hasta noviembre de 2003 para identificar ensayos elegibles, mediante una lista de los nombres comerciales de AOC que contenían 20 mcg o menos de EE (IPPF 2002).

OC BRAND LIST
'Alesse OR Anulette OR April OR Ciclidon OR Ciclomex OR Cycleane-20 OR Desmin OR Desoren OR Diminut OR Eve OR Fedra OR Femiane OR Femilon OR Femina OR Feminol-20 OR Femodette OR Gynera OR Gynostat-20 OR Gynovin OR Harmonet OR Leois OR Lerogin OR Levlite OR Loestrin OR Leotte OR Logest OR Lovelle OR Lovette OR Lovina OR Marvelon OR Meliane OR Meloden OR Melodene OR Melodia OR Mercilon OR Microdosis OR Microgen OR Microgynon OR Microlite OR Minesse OR Minestril-20 OR Minestrin OR Minifem OR Minigeste OR Miranova OR Micette OR Mirelle OR Myralon OR Novynette OR Primera OR Securgin OR Segurin OR Suavuret.'

Las búsquedas en las bases de datos utilizaron las siguientes estrategias:

  • CENTRAL: (contraceptives, oral OR contracept$) AND (low dose OR low-dose OR ultra low dose OR ultra-low-dose OR [OC BRAND LIST])
  • MEDLINE vía PubMed: ((randomized controlled trials [pt] OR controlled clinical trial [pt] OR randomized controlled trials [mh] OR random allocation [mh] OR double-blind method [mh] OR single-blind method [mh] OR clinical trial [pt] OR clinical trials [mh] OR ("clinical trial" [tw]) OR ((singl* [tw] OR doubl* [tw] OR trebl* [tw] OR tripl* [tw]) AND (mask* [tw] OR blind* [tw])) OR ("latin square" [tw]) OR placebos [mh] OR placebo* [tw] OR random* [tw] OR research design [mh:noexp] OR comparative study [mh] OR evaluation studies [mh] OR follow-up studies [mh] OR prospective studies [mh] OR cross-over studies [mh] OR control* [tw] OR prospectiv* [tw] OR volunteer* [tw]) NOT (animal [mh] NOT human [mh])) AND (eng [la] AND contraceptives, oral[MeSH] AND ("low dose" OR "low-dose"[title/abstract word] OR "ultra low dose" OR "ultra-low-dose"[title/abstract word] OR [OC BRAND LIST])
  • EMBASE: ((low dose oral contraceptive OR (oral contraceptive agent AND low(W)dose)) OR (oral contraceptive agent AND [OC BRAND LIST])) AND (clinical trial OR controlled study OR randomized controlled trial OR (controlled(W)clinical(W)trial) OR (random(W)allocation) OR multicenter study OR (comparative(W)study) OR (evidence(W)based(W)medicine) OR (research(W)design) OR (double(W)blind(W)procedure) OR (single(W)blind(W)procedure) OR random) AND human
  • POPLINE: (oral contraceptives, low-dose) / (contraceptive agents, female & [OC BRAND LIST])

También se evaluaron las referencias de los ensayos elegibles y se escribió a los fabricantes de AOC para solicitarles información acerca de otros ensayos publicados o no publicados no descubiertos con esta búsqueda.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

El revisor principal evaluó todos los títulos y resúmenes localizados en las búsquedas en la literatura para determinar si cumplían los criterios de inclusión. Dos revisores extrajeron de forma independiente los datos de los estudios identificados para su inclusión. Se escribió a los autores cuando fueron necesarios datos adicionales o aclaraciones. Los datos se introdujeron y se analizaron mediante RevMan 4.2. Para los ensayos que incluyeron más de dos grupos intervención, independientemente de si los autores identificaron un grupo control, se consideró al anticonceptivo con 20 mcg de EE como el de referencia y se le comparó con los otros grupos de estudio.

Se calcularon los odds-ratios (OR) de Peto con los intervalos de confianza (IC) del 95% para todos los resultados dicotómicos y las diferencias de medias ponderadas (DMP) mediante los modelos de efectos fijos con el IC del 95% para todos los resultados continuos. La efectividad anticonceptiva y la interrupción temprana también se presentaron como índices de Pearl o estimaciones de análisis de supervivencia cuando estas medidas estuvieron disponibles. Los índices de Pearl se calculan mediante el número de eventos divididos por el total de persona-tiempo en riesgo para el evento (Trussell 1998). Debido a que habitualmente las tasas de fracaso anticonceptivo disminuyen con la duración del uso, la tasa del índice de Pearl tiende a descender, ya que aumenta la cantidad de persona-tiempo con la que contribuye cada mujer. Por lo tanto, las tasas de dos estudios no serán comparables si los estudios difieren en cuanto a la duración. Aunque el método de Pearl es una medición subóptima, se incluyó en la revisión porque todavía se utiliza. Las medidas preferidas son los análisis de supervivencia, que incluyen los métodos de tabla vital y Kaplan-Meier. Debido a que el RevMan 4.2 no está diseñado para incluir los índices de Pearl o las medidas de análisis de supervivencia, estas estimaciones se presentaron en la sección "Tablas adicionales". La mayoría de los estudios que incluyeron datos de efectividad anticonceptiva informaron solamente el número de mujeres que se embarazaron y se utilizaron estas proporciones de mujeres para calcular los OR en RevMan. Sin embargo, estas medidas están potencialmente sesgadas a favor de los AO y esto produce mayores tasas de interrupción, ya que es poco probable que las mujeres que interrumpan el tratamiento de estudio o la participación en el estudio o que se pierden del seguimiento, hayan sido seguidas para determinar si quedaron embarazadas.

Se incluyeron todos los resultados relacionados con el sangrado (p.ej. términos de sangrado de la OMS, sangrado episódico, manchado [spotting] y amenorrea) que se informaron en los ensayos elegibles. Acorde a las recomendaciones de la OMS (Belsey 1986), cuando fue posible se utilizaron las mujeres, en lugar de los ciclos, como la unidad de análisis. Para los estudios que no utilizaron el período de referencia de 90 u 84 días, se extrajeron los datos relacionados con el sangrado del tercer y el sexto ciclo o, cuando ninguno de éstos estaba disponible, del último ciclo del seguimiento. Aunque la elección de estos ciclos fue arbitraria, la estandarización en la extracción de datos facilitó las comparaciones entre los ensayos. Las definiciones de resultados relacionados con el sangrado se describieron en la tabla "Características de los estudios incluidos".

La prueba de significación obliga a reconocer que la asociación se halla en un nivel alfa arbitrario. En consecuencia, los resultados "estadísticamente significativos" dudosos pueden pasarse por alto y se puede exagerar la importancia de las estimaciones del efecto débiles, pero precisas. La estimación del intervalo intenta corregir estas deficiencias al considerar la magnitud de la estimación y la amplitud de los intervalos de confianza, en lugar de los valores de P, cuando se evalúan las relaciones potenciales (Rothman 1998). Por lo tanto, aunque todos los datos disponibles se presentan en las tablas, se destacan los resultados que sugieren las posibles diferencias entre los AOC, basados en la estimación del intervalo.

La revisión se limitó al método analítico (p.ej. por intención de tratar [intent-to-treat], por protocolo o una modificación de cualquier tipo) utilizado en el informe del ensayo. Los resultados de los estudios sólo se combinaron para el metanálisis cuando se compararon fármacos, dosis y regímenes idénticos. La homogeneidad se evaluó mediante el análisis de los resultados de un modelo de efectos fijos y un modelo de efectos aleatorios. Debido a que la prueba de ji cuadrado para la heterogeneidad es una prueba de bajo poder estadístico, el nivel alfa se fijó en 0,10. Se realizaron análisis de sensibilidad mediante el análisis del efecto de suprimir cada estudio por vez para probar la solidez de cualquier resultado que pareció basarse en combinaciones heterogéneas. La validez de los ensayos se evaluó críticamente mediante la valoración de la posibilidad de sesgo debido al diseño del estudio, el cegamiento, el método de asignación al azar, el ocultamiento de la asignación a los grupos y las pérdidas del seguimiento.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

La estrategia de búsqueda produjo 69 informes en idioma inglés de ensayos controlados aleatorios con al menos tres ciclos de tratamiento, que compararon un AOC que contenía 20 mcg de EE con al menos un AOC que contenía una dosis mayor de estrógeno. Cinco artículos fueron informes secundarios de los ensayos elegibles y se excluyeron 46 artículos, debido principalmente a la falta de resultados pertinentes. Los otros 18 artículos primarios fueron elegibles para la revisión.

La mayoría de los ensayos reclutaron mujeres sanas en edad reproductiva, sin contraindicaciones para el uso de AOC. Los ensayos variaron en la duración desde tres hasta 24 ciclos de tratamiento, la mayoría se diseñó para seis o 12 ciclos de tratamiento. En siete ensayos no se describió la ubicación; los otros 11 ensayos se realizaron en América del Norte, América del Sur, Europa o Asia. Los ensayos variaron desde un único sitio (cuatro ensayos) hasta 110 sitios, excepto tres ensayos, que se realizaron en un número no especificado de sitios. Cuatro ensayos incluyeron más de dos brazos de intervención elegibles. Los ensayos compararon 17 pares diferentes de AOC.


CALIDAD METODOLÓGICA

El informe de los ensayos clínicos aleatorios debe incluir detalles sobre las participantes, el cegamiento, el método de asignación al azar, el método de ocultamiento de la asignación a los grupos, el flujo de las participantes y los métodos estadísticos (Moher 2001). En un ensayo sólo estaba cegado el observador del estudio (Appel 1987). En tres ensayos estaban cegados las participantes y el personal médico (Bounds 1979; WHO 1982) o el investigador (Endrikat 2001a). Dos ensayos mencionaron el uso de doble cegamiento, pero no especificaron quiénes estaban cegados (Akerlund 1993; Endrikat 1997). Los ensayos restantes fueron abiertos (nueve ensayos) o no mencionaron cegamiento (tres ensayos). Doce ensayos no proporcionaron detalles sobre el método de asignación al azar. Un ensayo (Reisman 1999) informó el uso de sobres cerrados para el ocultamiento de la asignación; los ensayos restantes no proporcionaron detalles con respecto a los intentos de ocultar el proceso de asignación. Ningún artículo describió a la persona responsable de la implementación del proceso de asignación al azar o el uso de una ubicación centralizada para la asignación al azar (Haag 1998).

En los detalles del flujo de las participantes se debe informar el número de participantes que se reclutaron, asignaron al azar, recibieron el tratamiento, se perdieron del seguimiento, interrumpieron temprano y se excluyeron del análisis (Moher 2001). Sólo un ensayo (WHO 1982) informó el número de mujeres reclutadas a las que se les realizó el cribaje (screening) para la participación en el ensayo. Todos los ensayos informaron el número de mujeres asignadas al azar, aunque es posible que estas cifras fueran en realidad los números totales analizados, en lugar de las asignadas al azar. El número de mujeres que se informó se asignaron al azar en los ensayos varió de 20 a 2894, con una mediana de 425 mujeres. Cuatro ensayos (Bounds 1979; Appel 1987; Teichmann 1995a; Endrikat 2001a) no especificaron el número de mujeres asignadas al azar a cada grupo de estudio. Nueve ensayos informaron la exclusión del análisis de mujeres asignadas al azar, debido generalmente a violaciones del protocolo. Hampton y cols. informaron el uso de un análisis por intención de tratar (intent-to-treat analysis) para la efectividad anticonceptiva, pero no especificaron el método analítico utilizado para los otros resultados. Endrikat y cols. informaron análisis modificados por intención de tratar (intent-to-treat analysis) y por protocolo, sin especificar qué método se utilizó para los resultados presentados (Endrikat 2001a). Cinco ensayos describieron el uso de un análisis por protocolo o por protocolo modificado basado en la exclusión de mujeres o ciclos de tratamiento del análisis debido a violaciones del protocolo (Akerlund 1993; Brill 1996; Winkler 1996a; Chavez 1999; Reisman 1999); sin embargo, la decisión de excluir a la mujer o el ciclo fue poco clara en el ensayo de Chavez y cols. porque diferentes secciones del artículo informaron procedimientos contradictorios. Un ensayo (Inauen 1991) tuvo un seguimiento completo y ninguna interrupción temprana. Los ensayos restantes no especificaron el método analítico utilizado. Tres ensayos no informaron la proporción de mujeres que completaron el estudio (Bounds 1979; Brill 1996; Winkler 1996a), y la proporción varió de 46% a 94% en los 14 ensayos restantes.


RESULTADOS

Efectividad anticonceptiva
No se encontraron diferencias significativas en la efectividad anticonceptiva para los 11 pares de AOC para los que se informó este resultado.

Interrupción temprana
El AOC que contenía 20 mcg de EE y 1 mg de acetato de noretindrona tuvo mayores tasas de interrupción temprana en la tabla vital (en general, esto se debió a razones médicas y a amenorrea) que sus cinco AOC de comparación (Tabla 04), pero los valores de P fueron la única medida de variabilidad proporcionada para las estimaciones (WHO 1982). Las seis comparaciones restantes con datos para la interrupción general no encontraron diferencias significativas entre los grupos. En cuatro de las cinco comparaciones que informaron interrupción debida a eventos adversos se encontraron diferencias discretas: 1) 20 mcg de EE y 150 mcg de desogestrel versus 30 mcg, 40 mcg y 30 mcg de EE y 50 mcg, 70 mcg y 100 mcg de gestodeno (OR 1,4; IC del 95%: 0,9; 2,0) (Bruni 2000); 2) 20 mcg de EE y 75 mcg de gestodeno versus 30 mcg de EE y 75 mcg de gestodeno (OR 1,5; IC del 95%: 0,9; 2,5) (Brill 1996; Winkler 1996a; Endrikat 1997); 3) 20 mcg de EE y 100 mcg de levonorgestrel versus 35 mcg de EE y 500 mcg, 750 mcg y 1000 mcg de noretindrona (OR 1,4; IC del 95%: 0,9; 2,4) (Chavez 1999; Reisman 1999); y 4) 20 mcg de EE y 1 mg de acetato de noretindrona versus 25 mcg de EE y 180 mcg, 215 mcg y 250 mcg de norgestimato (OR 0,8; IC del 95%: 0,5; 1,2) (Hampton 2001). Las diferencias de las interrupciones relacionadas con el sangrado fueron evidentes para dos comparaciones. Las mujeres en el grupo de 20 mcg de EE y 150 mcg de desogestrel tuvieron un OR de interrupción debida a sangrado irregular de 2,6 (IC del 95%: 1,4; 5,0), comparadas con las del grupo de 30 mcg de EE y 150 mcg de desogestrel (Akerlund 1993). Fue 2,4 veces (IC del 95%: 1,2 a 4,8) más probable que las mujeres asignadas al uso de AOC con 20 mcg de EE y 150 mcg de desogestrel interrumpan debido a metrorragia que las del grupo de 30 mcg de EE y 75 mcg de gestodeno (Kirkman 1994; Bruni 2000).

Patrones de sangrado
AOC con 20 mcg de EE y desogestrel versus AOC con dosis mayores de estrógeno
Fue más probable que las mujeres en el grupo de 20 mcg de EE y 150 mcg de desogestrel informaran amenorrea que las del grupo de 30 mcg de EE y 150 mcg de desogestrel (OR 1,5; IC del 95%: 0,8; 3,0); sangrado irregular (OR 1,6; IC del 95%: 1,1; 2,2); y una mayor duración del sangrado irregular durante el tercer ciclo (DMP 0,7 días; IC del 95%: 0,3; 1,1) (Akerlund 1993). En el sexto ciclo no se mantuvo la diferencia significativa en cuanto a amenorrea o duración del sangrado irregular. También fue más probable que el grupo con una dosis menor de estrógeno informara la aparición de sangrado irregular (OR 1,7; IC del 95%: 1,1; 2,7) o sangrado prolongado por retiro (OR 2,0; IC del 95%: 1,0; 3,8) al menos una vez en todo el ensayo, que el grupo con una dosis mayor de estrógeno. El grupo de 20 mcg de EE y 150 mcg de desogestrel versus 30 mcg de EE y 75 mcg de gestodeno tuvo un OR de sangrado irregular de 2,5 (IC del 95%: 1,8; 3,6) durante el tercer ciclo y 1,7 (IC del 95%: 1,2; 2,6) durante el sexto ciclo (Kirkman 1994). También fue más probable que las mujeres asignadas al uso de 20 mcg de EE y 150 mcg de desogestrel informaran metrorragia (es decir, sangrado uterino que no se asocia con la menstruación) al menos una vez durante el ensayo, que las mujeres que utilizaron 30 mcg de EE y 75 mcg de gestodeno (OR 1,7; IC del 95%: 1,1; 2,7) (Kirkman 1994) o las mujeres que utilizaron 30 mcg, 40 mcg y 30 mcg de EE y 50 mcg, 70 mcg y 100 mcg de gestodeno (OR 2,3; IC del 95%: 1,4; 3,7) (Bruni 2000).

El otro ensayo que comparó un AOC que contenía 20 mcg de EE y desogestrel con un segundo AOC y que informó resultados de sangrado no tuvo un poder estadístico suficiente para permitir establecer conclusión alguna (Inauen 1991).

AOC con 20 mcg de EE y gestodeno versus AOC con dosis mayores de estrógeno
Los tamaños de la muestra de los cinco ensayos que compararon la misma dosis de gestodeno (75 mcg) pero diferentes dosis de EE (20 mcg versus 30 mcg) con una (Brill 1996; Winkler 1996a; Endrikat 1997; Taneepanichskul 2002) duración estándar o prolongada del ciclo (Endrikat 2001a) fueron demasiado pequeños para evaluar los cambios en los patrones de sangrado.

AOC de 20 mcg de EE y levonorgestrel versus AOC con dosis mayores de EE
Los ensayos que compararon un AOC con bajo contenido de estrógeno y levonorgestrel con un AOC de noretindrona trifásica (Chavez 1999; Reisman 1999) no encontraron diferencias en cuanto a amenorrea entre los grupos en el tercer ciclo.

AOC con 20 mcg de EE y acetato de noretindrona versus AOC con dosis mayores de estrógeno
El AOC de dosis baja que contenía 20 mcg de EE y 1 mg de acetato de noretindrona fue peor que el AOC de 30 mcg de EE y 150 mcg de levonorgestrel para tres resultados de sangrado durante el primer al tercer ciclo: 1) sangrado frecuente (OR 2,9; IC del 95%: 2,1; 4,1); 2) sangrado poco frecuente (OR 2,8; IC del 95%: 1,8; 4,5); y 3) sangrado prolongado (OR 1,5; IC del 95%: 0,9; 2,4) (WHO 1982). El mismo AOC de dosis baja también tuvo peores resultados de sangrado durante el primer al tercer ciclos, comparado con un AOC con el mismo tipo y dosis de progestina, pero con más estrógeno (50 mcg de EE): 1) sangrado frecuente (OR 4,6; IC del 95%: 3,2; 6,5); 2) sangrado poco frecuente (OR 3,1; IC del 95%: 2,0; 4,9); y 3) sangrado prolongado (OR 3,1; IC del 95%: 1,8; 5,3).

De igual manera, el AOC con 20 mcg de EE y 1 mg de acetato de noretindrona dio lugar a una mayor duración del sangrado o los días de manchado (spotting) durante el tercer ciclo, comparado con tres AOC de dosis mayores que contenían el mismo tipo de progestina: 1) 30 mcg de EE y 1,5 mcg de acetato de noretindrona (DMP 1,1 días; IC del 95%: 0,4; 1,8); 2) 50 mcg de EE y 1 mcg de acetato de noretindrona (DMP 1,2 días; IC del 95%: 0,4; 2,0); y 3) 20 mcg, 30 mcg y 50 mcg de EE y 1 mg, 1,5 mg y 1 mg de acetato de noretindrona (DMP 1,6 días; IC del 95%: 0,9; 2,3) (Appel 1987). También fue más probable que las mujeres en el grupo de AOC de dosis baja (20 mcg de EE y 1 mg de acetato de noretindrona) notificaran sangrado frecuente (2,0; IC del 95%: 1,4; 2,7); sangrado poco frecuente (OR 2,0; IC del 95%: 1,3; 3,0); y sangrado irregular (OR 2,4; IC del 95%: 1,3; 4,3) durante el primer al tercer ciclo que las del grupo de 30 mcg de EE y 1 mg de acetato de noretindrona (WHO 1982). (Los grupos no fueron significativamente diferentes en cuanto a la frecuencia de sangrado prolongado durante los tres primeros ciclos). Asimismo, las mujeres asignadas a este AOC de dosis baja informaron más sangrado poco frecuente (OR 1,9; IC del 95%: 1,2; 2,9) y sangrado irregular (OR 1,9; IC del 95%: 1,1; 3,4) que aquellas que utilizaron 35 mcg de EE y 400 mcg de acetato de noretindrona, pero no hubo diferencias en cuanto a sangrado frecuente o prolongado (WHO 1982).

El único ensayo que compara 20 mcg de EE y 1 mg de acetato de noretindrona con 50 mcg de mestranol y 1 mg de noretindrona encontró un mayor riesgo de sangrado frecuente (OR 2,8; IC del 95%: 2,0; 4,0); sangrado poco frecuente (OR 2,5; IC del 95%: 1,6; 3,9); y sangrado prolongado (OR 2,7; IC del 95%: 1,6; 4,5) en el grupo de AOC de dosis baja durante el primer al tercer ciclo (WHO 1982). Finalmente, el AOC con 20 mcg de EE y 1 mg de acetato de noretindrona provocó más sangrado episódico durante el tercer ciclo (OR 2,8; IC del 95%: 2,1; 3,7) y durante el sexto ciclo (OR 2,4; IC del 95%: 1,8; 3,2), en comparación con el AOC que contenía 25 mcg de EE y 180 mcg, 215 mcg y 250 mcg de norgestimato (Hampton 2001). Los OR fueron similares cuando se incluyó el manchado (spotting) episódico junto con el resultado sangrado episódico.

Efectos secundarios
Los efectos secundarios se midieron como proporción de mujeres que experimentaron el resultado durante el curso del estudio. Tres de los seis pares de AOC con efectos secundarios informaron haber encontrado diferencias. Los OR de cefalea (1,7; IC del 95%: 0,9; 3,1), cambios del estado de ánimo (1,9; IC del 95%: 1,1; 3,6) y náuseas, diarrea o vómitos (1,4; IC del 95%: 0,7; 2,7) fueron mayores para el grupo de AOC con 20 mcg de EE y 150 mcg de desogestrel que para el grupo de AOC con 30 mcg de EE y 150 mcg de desogestrel (Akerlund 1993). Sin embargo, fue menos probable que las mujeres en el grupo de AOC con 20 mcg de EE y 150 mcg de desogestrel informaran dolor mamario (OR 0,7; IC del 95%: 0,5; 1,1), mareos (OR 0,4; IC del 95%: 0,2; 0,9) y náuseas (OR 0,7; IC del 95%: 0,5; 1,2) que las del grupo con 30 mcg, 40 mcg y 30 mcg de EE y 50 mcg, 70 mcg y 100 mcg de gestodeno (Bruni 2000). Además, fue menos probable que las mujeres en el grupo de 20 mcg de EE y 100 mcg de levonorgestrel informaran dolor mamario que las del grupo de 35 mcg de EE y 500 mcg, 750 mcg y 1000 mcg de noretindrona (OR 0,5; IC del 95%: 0,2; 0,9) (Chavez 1999).

Heterogeneidad
Se pudieron combinar pocas comparaciones en el metanálisis porque la mayoría de los estudios difirieron en cuanto a los pares de AOC que se compararon. Sólo dos comparaciones que fueron elegibles para los metanálisis parecieron combinar estimaciones heterogéneas al utilizar los modelos de efecto fijos o aleatorios. El riesgo de cefalea difirió en los dos estudios que compararon AOC con 75 mcg de gestodeno pero con dosis diferentes de EE (Brill 1996; Endrikat 1997), pero ningún ensayo encontró OR significativos para este resultado. El resultado del ensayo de Reisman y cols. fue una tasa mayor de interrupción debida a eventos adversos en el grupo de 20 mcg de EE y 100 mcg de levonorgestrel versus 35 mcg de EE y 500 mcg, 750 mcg y 1000 mcg de noretindrona; el ensayo de Chavez y cols. no encontró diferencias en la interrupción por este motivo entre los dos grupos de estudio (Chavez 1999; Reisman 1999).


DISCUSIÓN

Los ensayos incluidos no proporcionan pruebas suficientes para determinar si la efectividad anticonceptiva de los AOC que contienen 20 mcg de EE es diferente de los que contienen dosis mayores de estrógeno. La mayoría de los estudios tuvieron un poder estadístico insuficiente para estudiar embarazo como un resultado primario; son necesarios mayores tamaños de muestra porque los AOC son sumamente efectivos y ocurrieron pocos embarazos. Además, la mayoría de las estimaciones de embarazo no se pudieron combinar en el metanálisis porque los AOC de estudio contenían diferentes progestinas. Las investigaciones que utilizan la ecografía para medir el crecimiento de estructuras similares a folículos sugieren que las tabletas de bajo contenido de estrógeno pudieran tener un menor margen de seguridad cuando se olvidan las tabletas o hay interacciones farmacológicas (Teichmann 1995a; Spona 1996). Es posible que esta revisión no haya detectado el aumento en el riesgo de embarazo debido a esta posible falta de "perdón" para las tabletas olvidadas entre las usuarias de dosis bajas de estrógeno. Además, muchos estudios excluyeron mujeres del análisis debido a violaciones del protocolo, incluido el no cumplir con la ingestión diaria de las tabletas, que podría haber sesgado los resultados.

La interrupción temprana del ensayo se puede considerar una medida aproximada de la aceptabilidad del método. Las tasas generales de interrupción no variaron de manera significativa para la mayoría de los AOC comparados. Cuatro comparaciones mostraron tasas mayores de interrupción debidas a eventos adversos para las tabletas con 20 mcg de EE que sus AOC de comparación con más estrógeno y un ensayo encontró más interrupciones relacionadas con causas médicas para el AOC de estrógeno de dosis baja que sus cinco contrapartes de dosis alta de estrógeno. Sin embargo, la interrupción debida a eventos adversos o razones médicas proporciona información limitada porque este resultado puede combinar diferentes razones para abandonar temprano el ensayo. Por ejemplo, la amenorrea es diferente del sangrado excesivo o irregular y los estudios deben separarlos. Por otro lado, es posible que los ensayos incluidos hayan tenido un poder estadístico insuficiente para detectar diferencias entre las razones específicas para la interrupción. Pocos ensayos informaron datos para interrupción debida a eventos adversos específicos.

Varios AOC que contenía 20 mcg de EE se asociaron con tasas mayores de resultados relacionados con la ausencia de sangrado (amenorrea y sangrado poco frecuente), así como con cambios en el sangrado (sangrado irregular, prolongado, frecuente y episódico) que sus tabletas de comparación con dosis mayores de estrógeno. La comparación de los datos de sangrado de los estudios se complica por la falta de uniformidad en los resultados utilizados. Además, la determinación de la importancia clínica de los cambios en los patrones de sangrado es difícil, ya que las mujeres en diferentes culturas pueden ver los patrones menstruales y evaluar la aceptabilidad de cualquier cambio de forma diferente. Por ejemplo, la amenorrea o el sangrado poco frecuente pueden ser más aceptables en ciertos contextos culturales que en otros. Finalmente, el tipo y la dosis de progestina, así como la proporción de progestina y las dosis de estrógeno también podrían afectar los patrones de sangrado. La investigación indica que ciertos tipos de progestina podrían asociarse a un mejor control del ciclo que otros (Rosenberg 1992). Aunque las irregularidades en el sangrado no plantean un riesgo para la salud, reducen la aceptabilidad del método y el cumplimiento por parte de las usuarias.

En general, el diseño de ensayos controlados aleatorio no es adecuado para evaluar el riesgo de eventos adversos poco frecuentes (p.ej. eventos tromboembólicos o infarto de miocardio). Los estudios que evalúan diversos resultados hemostáticos como marcadores para estos eventos poco frecuentes indican que es posible que los efectos sobre estas variables intermedias sean menores con las tabletas de 20 mcg (Basdevant 1993; Norris 1996; Winkler 1996a). Sin embargo, las pruebas hemostáticas habituales no predicen los eventos clínicos, de manera que estos resultados intermedios no tienen utilidad clínica alguna.

A menudo los ensayos no lograron informar sobre una medida de variabilidad para los datos de resultado (p.ej. el informe de los resultados dicotómicos en porcentajes en lugar de números absolutos, no incluir la desviación estándar o el intervalo de confianza para los resultados continuos). La falta de estimaciones de variabilidad limita considerablemente la interpretación de un estimación puntual y por ello impide su inclusión en esta revisión. Una segunda limitación fue que ningún ensayo describió el uso de pasos adecuados para ocultar el proceso de asignación al azar. No ocultar la secuencia de asignación puede dar lugar a resultados sesgados (Schulz 2002). Además, la mayoría de los ensayos no estaban cegados o no informaron el cegamiento de la asignación a los grupos y el conocimiento de la misma podría haber introducido un sesgo. Finalmente, todos los ensayos parecen haber sido financiados por compañías farmacéuticas, excepto el ensayo de la OMS (WHO 1982) y dos ensayos que no especificaron una relación con la industria (Basdevant 1993; Teichmann 1995a). El patrocinio farmacéutico representa un conflicto de interés potencial y puede introducir sesgo en cuanto al diseño del estudio, el análisis o la información de los resultados desfavorables (Lexchin 2003).


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

Aunque los AOC que contenían 20 mcg de EE pueden ser teóricamente más seguros, esta revisión no se centró en los eventos infrecuentes necesarios para evaluar dicha hipótesis. Los datos de los ensayos controlados aleatorios no son adecuados para detectar posibles diferencias en la efectividad anticonceptiva. Los AOC con 20 mcg de EE provocaron tasas mayores de alteraciones en los patrones de sangrado. Sin embargo, la mayoría de los ensayos compararon anticonceptivos orales que contenían diferentes tipos de progestina y los cambios en los patrones de sangrado podrían estar relacionados con el tipo de progestina, así como con la dosis de estrógeno.

Implicaciones para la investigación

Se necesitan ensayos controlados aleatorios amplios que comparen regímenes con el mismo tipo de progestina para determinar si la efectividad anticonceptiva de los AOC con 20 mcg de EE es similar a la de sus contrapartes con dosis mayores de estrógeno. Asimismo, los estudios de los patrones de sangrado deben comparar las tabletas que contienen el mismo tipo de progestina pero diferentes dosis de estrógeno. Finalmente, los estudios deben utilizar los resultados estandarizados de la OMS para informar los patrones de sangrado (Belsey 1986) , emplear mejores métodos de investigación (p.ej. el ocultamiento adecuado de la asignación; Schulz 2002), y seguir las normas CONSORT para la presentación de los resultados del estudio (Moher 2001).


AGRADECIMIENTOS

C. Manion de Family Health International ayudó en las búsquedas de la bibliografía.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

El Dr. Grimes ha trabajado como consultor o conferencista para ALZA, Berlex Laboratories, Gynetics, GynoPharma, Mead Johnson, Organon, Ortho-McNeil, Parke-Davis, Pharmacia-Upjohn, Schering, Schmid, Searle y Wyeth-Ayerst.


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyAkerlund 1993 
MethodsSix sites in Norway, two in Sweden and one in Denmark.
12 treatment cycles.
Double-blinded but did not specify who was blinded. 
ParticipantsWomen aged 18 to 35 (Norway sites) or 18 to 40 (Sweden and Denmark sites) years.
Excluded heavy smoking among women 35 years of age; risk factors for or history of certain diseases; lactation; and certain antibiotics. 
InterventionsEE 20 mcg and desogestrel 150 mcg (N=500) versus EE 30 mcg and desogestrel 150 mcg (N=500). 
OutcomesContraceptive efficacy, cycle control, and side effects.
'Withdrawal' bleeding defined as bleeding that began within the pill-free period and did not exceed eight days. 'Irregular' bleeding defined as any other bleeding. 
NotesAllocated with simple random table. Allocation concealment not reported.
Excluded randomized women from the analysis.
67% (672/1000) completed study. 
Allocation concealment
StudyAppel 1987 
Methods30 sites in unreported location(s).
Four treatment cycles.
Observer blinded.
Tablets were supplied from manufacturer in standard, unmarked packs. 
ParticipantsHealthy women aged 18 to 36 years with regular menses.
Excluded pregnancy; history of certain diseases; and certain drugs. 
InterventionsEE 20 mcg and norethindrone acetate 1.0 mg versus EE 30 mcg and norethindrone acetate 1.5 mcg versus EE 50 mcg and norethindrone acetate 1.0 mcg versus EE 20-30-50 mcg and norethindrone acetate 1.0-1.5-1.0 mg.
564 women randomized; initial number assigned to each study group not reported. 
OutcomesContraceptive efficacy, cycle control, side effects, blood pressure, body weight and hemoglobin.
'Breakthrough' bleeding/spotting defined as bleeding/spotting occurring during the pill-taking period. 
NotesRandomization and allocation concealment methods not reported.
76% (426/564) completed study. 
Allocation concealment
StudyBasdevant 1993 
MethodsNumber and location of sites not reported.
Six treatment cycles.
Blinding not described. 
ParticipantsHealthy, non-obese women with regular menses.
Excluded lactation; recent birth or abortion; recent steroid treatment; venous or arterial disease; diabetes; hyperlipidemia; eating disorders; smokers; hypertension; gynecological tumors; cancer; and certain drugs. 
InterventionsEE 20 mcg and desogestrel 150 mcg (N=33) versus EE 30 mcg and desogestrel 150 mcg (N=25). 
OutcomesPlasma lipid levels, glucose tolerance, blood pressure, hemostatic values, and discontinuation.
Did not report bleeding outcomes. 
NotesRandomization and allocation concealment methods not reported.
76% (426/564) completed study. 
Allocation concealment
StudyBounds 1979 
MethodsSeven initial sites in the U.K. planned but increased to 12 due to slow enrollment.
12 treatment cycles.
Participants and clinic doctors blinded.
Pre-coded, sealed envelopes with unmarked blister packs used for pills. 
ParticipantsSexually active women aged 16 to 39 years at risk for pregnancy with regular menses.
Excluded contraindications to oral contraceptive use; lactation; and irregular bleeding and spotting. 
InterventionsEE 20 mcg and norethisterone acetate 1.0 mg versus EE 30 mcg and levonorgestrel 150 mcg.
143 women randomized; initial number assigned to each study group not reported. 
OutcomesContraceptive efficacy, discontinuation, cycle control, and side effects.
'Menstrual' bleeding defined as any bleeding requiring sanitary protection regardless of timing in cycle. 
NotesRandomization and allocation concealment methods not reported.
Excluded randomized women from the analysis.
Number completing study was not reported. 
Allocation concealment
StudyBrill 1996 
MethodsOne site in unreported location.
Three pill-free pretreatment and 13 treatment cycles.
Unblinded. 
ParticipantsWomen aged 18 to 35 years with regular menses.
Excluded smokers over 30 years of age; pregnancy; certain diseases; certain drugs; intrauterine device use; overweight or dieting; and heavy alcohol use. 
InterventionsEE 20 mcg and gestodene 75 mcg (N=32) versus EE 30 mcg and gestodene 75 mcg (N=32). 
OutcomesLipid metabolism, cycle control, and adverse events.
Did not report bleeding outcomes. 
NotesRandomization and allocation concealment methods not reported.
Excluded randomized women from the analysis.
Number completing study was not reported. 
Allocation concealment
StudyBruni 2000 
MethodsUnreported number of sites in 18 nations.
13 treatment cycles.
Unblinded. 
ParticipantsWomen 'over the legal age of consent' and less than 42 years of age with regular menses.
Excluded estrogen or progestogen hypersensitivity; pregnancy; lactation; and certain disorders. 
InterventionsEE 20 mcg and desogestrel 150 mcg (N=805) versus EE 30 mcg and gestodene 75 mcg (N=806) versus EE 30-40-30 mcg and gestodene 50-70-100 mcg (N=808). 
OutcomesCycle control and effect on well-being.
Bleeding terms not defined. 
NotesRandomization and allocation concealment methods not reported.
Excluded randomized women from the analysis.
71% (1721/2419) completed study. 
Allocation concealment
StudyChavez 1999 
Methods11 sites in the U.S.
Four treatment cycles.
Unblinded. 
ParticipantsHealthy women at risk for pregnancy with regular menses.
Excluded contraindications for oral contraceptive use; smokers aged 35 years or older; heavy smoking; recent oral injectable, implantable, or intrauterine contraceptive use; and drug or alcohol abuse. 
InterventionsEE 20 mcg and levonorgestrel 100 mcg (N=169) versus EE 35 mcg and norethindrone 500-750-1000 mcg (N=173). 
OutcomesCycle control.
'Withdrawal' bleeding/spotting defined as bleeding/spotting beginning in pill-free interval and stopping by fourth day of the next cycle. 'Intermenstrual' bleeding defined as all other bleeding. 
NotesRandomization and allocation concealment methods not reported.
Excluded randomized women from the analysis.
56% (191/342) completed study. 
Allocation concealment
StudyEndrikat 1997 
Methods10 sites in Germany.
12 treatment cycles.
Double-blinded but did not specify who was blinded. 
ParticipantsHealthy, sexually active women aged 18 to 39 years who wanted contraception for at least 12 months.
Excluded recent depot-contraceptives; certain diseases; and contraindications for oral contraceptive use. 
InterventionsEE 20 mcg and gestodene 75 mcg (N=428) versus EE 30 mcg and gestodene 75 mcg (N=221). 
OutcomesContraceptive efficacy, cycle control, and tolerance.
'Intermenstrual' bleeding was defined as either spotting or breakthrough bleeding. The definition for 'intermenstrual' bleeding did not specify cycle days. 
NotesRandomization and allocation concealment methods not reported.
Excluded randomized women from the analysis.
75% (488/649) completed study. 
Allocation concealment
StudyEndrikat 2001a 
MethodsTwo sites in The Netherlands.
Six treatment cycles.
Participants and investigators blinded. 
ParticipantsHealthy women aged 18 to 35 years who wanted contraception for at least six months. Excluded contraindications to oral contraceptive use; recent depot contraceptive use; genital bleeding; and menses-related migraines. 
InterventionsEE 20 mcg and gestodene 75 mcg (23 pill days; N=35) versus EE 30 mcg and gestodene 75 mcg (21 pill days; N=34).
70 women randomized; the group assignment for one woman was not specified. 
OutcomesHemostatic values, lipds, carbohydrate metabolism, and tolerability.
'Intracyclic' bleeding defined as any bleeding during cycle days 4 to 21 for the 21-day regimen and cycle days 6 to 23 for the 23-day regimen. 
NotesRandomization and allocation concealment methods not reported.
94% (66/70) completed study. 
Allocation concealment
StudyHampton 2001 
Methods100 sites in U.S. and 10 in Canada.
First 1/3 of participants were to have 13 treatment cycles and the remaining 2/3 were to have 6 treatment cycles.
Unblinded. 
ParticipantsSexually active, healthy women aged 18 to 45 years at risk for pregnancy with regular menses.
Excluded recent pregnancy; recent lactation; contraindications to oral contraceptives; certain diseases; smokers aged 35 or more years; certain drugs or devices; recent DMPA use; and recent alcohol or substance abuse. 
InterventionsEE 20 mcg and norethindrone acetate 1.0 mg with 75 mg ferrous fumarate on days 22-28 (N=853 for six cycles / 318 for 13 cycles) versus EE 25 mcg and norgestimate 180-215-250 mcg (N=1236 for six cycles / 487 for 13 cycles). 
OutcomesContraceptive efficacy, cycle control, and safety.
'Breakthrough' bleeding/spotting defined as bleeding/spotting that occurred during the active pill days unless it was contiguous with menses.
'Amenorrhea' defined as two consecutive cycles without any bleeding or spotting. 
NotesAllocated with block sizes of nine. Allocation concealment methods not reported.
74% (2130/2894) completed study. 
Allocation concealment
StudyInauen 1991 
MethodsNumber and location of sites not reported.
Cross-over trial with 3 treatment cycles on each oral contraceptive.
Blinding not described. 
ParticipantsHealthy women aged 18 to 30 years without oral contraceptive use during prior four months.
Excluded blood coagulation disorders. 
InterventionsEE 20 mcg and desogestrel 150 mcg (N=20) versus EE 50 mcg and desogestrel 125 mcg (N=20). 
OutcomesBlood coagulation, thrombogenesis, and side effects.
Bleeding terms were not defined. 
NotesRandomization and allocation concealment methods not reported.
100% completed study. 
Allocation concealment
StudyKirkman 1994 
Methods66 sites in Denmark, Italy, New Zealand and the U.K.
Six treatment cycles.
Unblinded. 
ParticipantsHealthy women over 30 years of age with regular menses.
Excluded smokers over 34 years of age, select drug use, and lactation. 
InterventionsEE 20 mcg and desogestrel 150 mcg (N=501) versus EE 30 mcg and gestodene 75 mcg (N=505). 
OutcomesCycle control, discontinuation, body weight, blood pressure, and adverse events.
'Withdrawal' bleeding episode was defined as a sequence of one or more days of bleeding/spotting that began during the pill-free period and was bounded by two consecutive days without bleeding. Results, though, were reported for 'irregular' bleeding (with and without withdrawal bleeding), which was never defined. 
NotesAllocated with pre-distributed schedules. Allocation concealment method not reported.
Excluded randomized women from the analysis.
87% (874/1006) completed study. 
Allocation concealment
StudyReisman 1999 
Methods11 sites in the U.S.
Four treatment cycles.
Unblinded. 
ParticipantsHealthy women over aged 18 years at risk for pregnancy with regular menses.
Excluded smokers over age 35 years; contraindications for oral contraceptive use; and recent oral contraceptive, intrauterine device, injectable, or implantable estrogens, progestins, or androgens. 
InterventionsEE 20 mcg and levonorgestrel 100 mcg (N=192) versus EE 35 mcg and norethindrone 500-750-1000 mcg (N=195). 
OutcomesCycle control and safety.
'Withdrawal' bleeding/spotting was defined as bleeding/spotting beginning in pill-free interval and stopping by fourth day of the next cycle. 'Intermenstrual' bleeding was defined as all other bleeding. 
NotesAllocated with sequentially numbered, sealed envelopes.
Excluded randomized women from the analysis.
57% (220/387) completed study. 
Allocation concealment
StudyRosenberg 1999 
Methods15 sites in U.S.
Six-month wash-out period for injectable or implant contraceptive users. Six treatment cycles.
Unblinded. 
ParticipantsSexually active, normal weight women aged 18 to 50 years with regular menses.
Excluded contraindications to oral contraceptive use; smokers over 35 years of age; heavy alcohol use; and lactation. 
InterventionsEE 20 mcg and levonorgestrel 100 mcg (N=154) versus EE 20 mcg and desogestrel 150 mcg (N=154) versus EE 35 mcg and norgestimate 180-215-250 mcg (N=155). 
OutcomesCycle control.
'Unscheduled' bleeding was defined as bleeding not continuous with withdrawal bleeding. 'Withdrawal bleeding' was not defined. 
NotesAllocated with masked randomization lists at each site generated with block size of six. Allocation concealment not described.
86% (398/463) completed study. 
Allocation concealment
StudyTaneepanichskul 2002 
MethodsOne site in Thailand.
Three-month wash-out period for OC users. 12 treatment cycles.
Unblinded. 
ParticipantsWomen aged 18 to 35 years, willing to use contraception for over 12 complete cycles with at least a three-month washout period.
Excluded contraindications to OC use; liver, vascular or metabolic diseases; tumor; pregnancy; unclassified and genital bleeding. 
InterventionsEE 20 mcg and gestodene 75 mcg (N=76) versus EE 30 mcg and gestodene 75 mcg (N=74). 
OutcomesContraceptive efficacy, cycle control, and side effects.
'Regular' cycle was defined as periodic withdrawal bleeding every 28±7days.
'Breakthrough bleeding' was defined as intermenstrual bleeding that did not require sanitary protection. 
NotesRandomization and allocation concealment methods not reported.
76% (114/150) completed study. 
Allocation concealment
StudyTeichmann 1995a 
MethodsOne site in Poland.
Two pretreatment and 12 treatment cycles.
Blinding not described. 
ParticipantsHealthy, normal-weight, sexually active women aged 19 to 40 years seeking oral contraception with regular menses.
Excluded recent hormonal medication and certain other drugs; smokers; and contraindications to oral contraception. 
InterventionsEE 20 mcg and desogestrel 150 mcg versus EE 30 mcg and gestodene 75 mcg.
500 women randomized; initial number assigned to each study group not reported. 
OutcomesContraceptive efficacy, discontinuation, adverse events, and follicle growth.
Bleeding terms not defined. 
NotesAllocated according to a randomization list in chronological order. Allocation concealment method not reported.
Excluded randomized women from the analysis.
63% (314/500) completed study. 
Allocation concealment
StudyWHO 1982 
Methods10 sites in unreported location(s).
24 treatment cycles.
Clinic staff and participants blinded.
Pills were repackaged in packets and identified only by random number. 
ParticipantsHealthy women aged 18 to 38 with regular menses.
Excluded contraindications for oral contraceptive use; postpartum; lactation; and recent oral or injectable contraception. 
InterventionsEE 20 mcg and norethisterone acetate 1.0 mg (N=448) versus EE 35 mcg and norethisterone acetate 400 mcg (N=434) versus EE 50 mcg and levonorgestrel 150 mcg (N=435) versus EE 30 mcg and levonorgestrel 150 mcg (N=430) versus mestranol 50 mcg and norethistrone 1.0 mg (N=436) versus EE 50 mcg and norethisterone acetate 1.0 mg (N=431). 
OutcomesContraceptive efficacy, discontinuation, and cycle control.
'Segments' were defined as the start of one menstrual-like bleeding episode to the start of the next. 'Infrequent' bleeding defined as when the longest menstrual segment was greater than 35 days and not over 60 days. 'Frequent' bleeding defined as when the shortest complete menstrual segment was less than 24 days. 'Irregular' bleeding defined as when the shortest complete segment was less than 24 days and the longest segment was greater than 35 days. 'Prolonged' bleeding defined as when bleeding/spotting episode were longer than 7 days. 
NotesRandomization and allocation concealment methods not reported.
Excluded randomized women from the analysis.
46% (1196/2614) completed study. 
Allocation concealment
StudyWinkler 1996a 
MethodsOne site in unreported location.
Two pretreatment, six treatment, and one post-treatment cycle.
Unblinded. 
ParticipantsHealthy women aged 18 to 30 with regular menses.
Excluded contraindications to oral contraceptive use; smoking; and certain drugs. 
InterventionsEE 20 mcg and gestodene 75 mcg (N=20) versus EE 30 mcg and gestodene 75 mcg (N=20). 
OutcomesHemostatic values.
Did not report bleeding outcomes. 
NotesRandomization and allocation concealment methods not reported.
Number completing study not reported. 
Allocation concealment


Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Akerlund 1994 Outcomes not eligible. 
Bassol 2000 The sum of the percentages of women completing the study and withdrawing appears to be greater than 100 per cent. 
Bonnar 1992 Outcomes not eligible. 
Caruso 2001 Outcomes not eligible. 
Coenen 1995 Outcomes not eligible. 
Creinin 2002 Outcomes not eligible. 
Crosignani 1996 Outcomes not eligible. 
Egarter 1995 Outcomes not eligible. 
Elomaa 1998 Outcomes not eligible. 
Endrikat 2001b Outcomes not eligible. 
Endrikat 2002 Outcomes not eligible. 
Fahraeus 1980 Outcomes not eligible. 
Ferreira 2001 Outcomes not eligible. 
Foulon 2001 Outcomes not eligible. 
Franchini 1995 Outcomes not eligible. 
Fruzzetti 1994 Outcomes not eligible. 
Huber 1995 Outcomes not eligible. 
Jespersen 1992 Outcomes not eligible. 
Klinger 1998 Outcomes not eligible. 
Larsson-Cohn 1981 Outcomes not eligible. 
Lawson 1979 Initiated as randomized controlled trial but some participants were reassigned treatments in a nonrandom manner during the trial. 
Melis 1991 Outcomes not eligible. 
Melis 1995 Outcomes not eligible. 
Miccoli 1989 Outcomes not eligible. 
Mueck 2001 Outcomes not eligible. 
Norris 1994 Outcomes not eligible. 
Norris 1996 Outcomes not eligible. 
Oelkers 1995 Outcomes not eligible. 
Paoletti 2000 Outcomes not eligible. 
Pazzucconi 1991 Outcomes not eligible. 
Petersen 1991 Outcomes not eligible. 
Petersen 1993 Outcomes not eligible. 
Rosenberg 1996 Reported bleeding and spotting outcomes by percentages without providing absolute numbers. 
Song 1992 Outcomes not eligible. 
Stanczyk 1999 Outcomes not eligible. 
Study Group 2003 Outcomes not eligible. 
Sulak 1999 Outcomes not eligible. 
Teichmann 1995b Outcomes not eligible. 
Wendler 1995 Outcomes not eligible. 
Wiegratz 2003 Reported relevant outcomes by percentages without providing absolute numbers. 
Winkler 1996b Outcomes not eligible. 


TABLAS ADICIONALES

Table 01 Twenty mcg estrogen combination oral contraceptive
FormulationBrand nameManufacturer
150 mcg desogestrel and 20 mcg EE Ciclidon 20 Lafi S.A. 
 Cycleane-20 G D Searle & Co 
 Desmin 20 Grunenthal 
 Desoren 20 Beta-Grunenthal 
 Femilon Organon International NV 
 Femina  
 Gynostat-20 Pharmatrade S.A. 
 Lovelle Organon International NV 
 Lovina 20 Hexal 
 Marvelon 20 Organon International NV 
 Mercilon Organon International NV 
 Microdosis  
 Mircette Organon International NV 
 Myralon Organon International NV 
 Novynette Gedeon Richter 
 Primera Eurofarma 
 Securgin Organon International NV 
 Segurin Organon International NV 
 Suavuret Organon International NV 
75 mcg gestodene and 20 mcg EE Ciclomex 20 Pharmafina S.A. 
 Diminut Libbs 
 Fedra Schering AG 
 Femiane Schering AG 
 Feminol-20 Pharmatrade S.A. 
 Femodette Schering AG 
 Gynera 75/20 Schering AG 
 Gynovin 20 Schering AG 
 Harmonet Wyeth-Ayerst International Inc 
 Lerogin 20 Recalcine 
 Logest Schering AG 
 Meliane Schering AG 
 Meloden Schering AG 
 Melodene Schering AG 
 Microgen Silesia 
 Minifem Urufarma 
 Minigeste Schering AG 
100 mcg levonorgestrel and 20 mcg EE Alesse Wyeth-Ayerst International Inc 
 Anulette 20 Silesia 
 Aprll Gador 
 Leois Wyeth-Ayerst International Inc 
 Levlite Berlex Inc - a subsidiary of Schering AG 
 Loette Wyeth-Ayerst International Inc 
 Loette 21 Wyeth-Ayerst International Inc 
 Lovette Wyeth-Ayerst International Inc 
 Microgynon 20 Schering AG 
 Microgynon 20 ED Schering AG 
 Microgynon Suave Schering AG 
 Microlite Schering AG 
 Miranova Schering AG 
500 mcg norethisterone and 20 mcg EE Eve Grunenthal 
1000 mcg norethisterone acetate and 20 mcg EE Loestrin Pfizer Inc 
 Loestrin 1/20 Pfizer Inc 
 Loestrin 20 Pfizer Inc 
 Loestrin 21 1/20 Pfizer Inc 
 Loestrin Fe 1/20+ Pfizer Inc 
 Minestril-20  
 Minestrin 1/20 Pfizer Inc 

Table 02 Fifteen mcg estrogen combination oral contraceptive
FormulationBrand nameManufacturer
60 mcg gestodene and 15 mcg EE Meliane Light Schering AG 
 Melodene 15 Schering AG 
 Melodia Schering AG 
 Minesse Wyeth-Ayerst International Inc 
 Mirelle Schering AG 

Table 03 Pregnancy
Effect measureStudy IDOCRate95% CIpvalue log rank test
Pearl index (12 cycle) Akerlund 1993 EE 20 mcg and desogestrel 150 mcg 0.4 (0.0-1.5)  
  EE 30 mcg and desogestrel 150 mcg 0.6 (0.1-1.6)  
Kaplan-Meier (13 cycle) Hampton 2001 EE 20 and norethindrone acetate 1 mg 2.6 (1.1-4.2)  
  EE 25 mcg and norgestimate 180-215-250 mcg 1.9 (0.8-2.9)  
Life-table (676 days) WHO 1982 EE 20 mcg and norethindrone acetate 1 mg 5.0  0.07 
  EE 30 mcg and levonorgestrel 150 mcg 5.1   
  EE 50 mcg and levonorgestrel 150 mcg 4.2   
  Mestranol 50 mcg and norethistrone 1 mg 1.0   
  EE 35 mcg and norethindrone acetate 400 mcg 6.0   
  EE 50 mcg and norethindrone acetate 1 mg 4.2   

Table 04 Lifetable discontinuation at 676 days per 100 women
Effect estimateStudy IDOCRateP value log rank tes
Overall WHO 1982 EE 20 mcg and norethisterone acetate 1 mg 68.8 0.04 
  EE 30 mcg and levonorgestrel 150 mcg 62.0  
  EE 50 mcg and levonorgestrel 150 mcg 60.6  
  Mestranol 50 mcg and norethistrone 1 mg 60.4  
  EE 35 mcg and norethisterone acetate 400 mcg 63.5  
  EE 50 mcg and norethindrone acetate 1 mg 64.9  
Due to medical reasons WHO 1982 EE 20 mcg and norethisterone acetate 1 mg 46.4 0.00 
  EE 30 mcg and levonorgestrel 150 mcg 35.0  
  EE 50 mcg and levonorgestrel 150 mcg 33.8  
  Mestranol 50 mcg and norethistrone 1 mg 30.9  
  EE 35 mcg and norethisterone acetate 400 mcg 39.4  
  EE 50 mcg and norethindrone acetate 1 mg 40.3  
Due to amenorrhea WHO 1982 EE 20 mcg and norethisterone acetate 1 mg 13.7 0.00 
  EE 30 mcg and levonorgestrel 150 mcg 1.5  
  EE 50 mcg and levonorgestrel 150 mcg 0.5  
  Mestranol 50 mcg and norethistrone 1 mg 3.3  
  EE 35 mcg and norethisterone acetate 400 mcg 2.6  
  EE 50 mcg and norethindrone acetate 1 mg 3.3  
Due to irregular bleeding WHO 1982 EE 20 mcg and norethisterone acetate 1 mg 4.2 0.00 
  EE 30 mcg and levonorgestrel 150 mcg 2.8  
  EE 50 mcg and levonorgestrel 150 mcg 2.6  
  Mestranol 50 mcg and norethistrone 1 mg 2.8  
  EE 35 mcg and norethisterone acetate 400 mcg 8.5  
  EE 50 mcg and norethindrone acetate 1 mg 6.2  
Due to prolonged bleeding WHO 1982 EE 20 mcg and norethisterone acetate 1 mg 1.8 0.26 
  EE 30 mcg and levonorgestrel 150 mcg 0.3  
  EE 50 mcg and levonorgestrel 150 mcg 0.7  
  Mestranol 50 mcg and norethistrone 1 mg 0.3  
  EE 35 mcg and norethisterone acetate 400 mcg 1.5  
  EE 50 mcg and norethindrone acetate 1 mg 1.2  
Due to light bleeding WHO 1982 EE 20 mcg and norethisterone acetate 1 mg 2.4 0.13 
  EE 30 mcg and levonorgestrel 150 mcg 0.0  
  EE 50 mcg and levonorgestrel 150 mcg 1.2  
  Mestranol 50 mcg and norethistrone 1 mg 2.2  
  EE 35 mcg and norethisterone acetate 400 mcg 1.6  
  EE 50 mcg and norethindrone acetate 1 mg 2.0  
Due to spotting WHO 1982 EE 20 mcg and norethisterone acetate 1 mg 5.3 0.00 
  EE 30 mcg and levonorgestrel 150 mcg 2.8  
  EE 50 mcg and levonorgestrel 150 mcg 2.9  
  Mestranol 50 mcg and norethistrone 1 mg 2.8  
  EE 35 mcg and norethisterone acetate 400 mcg 9.0  
  EE 50 mcg and norethindrone acetate 1 mg 6.8  
     
     
     
     


REFERENCIAS
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GRÁFICOS
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01 20 mcg de EE y 150 mcg de desogestrel versus 30 mcg de EE y 150 mcg de desogestrel
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Embarazo por mujer1982Odds-ratio de Peto IC del 95%0.69 [0.12, 3.97]
02 Interrupción: general11000Odds-ratio de Peto IC del 95%1.20 [0.92, 1.56]
03 Interrupción: cambios en el estado de ánimo11000Odds-ratio de Peto IC del 95%1.51 [0.68, 3.33]
04 Interrupción: sangrado irregular11000Odds-ratio de Peto IC del 95%2.59 [1.35, 5.00]
05 Discontinuación - náuseas158Odds-ratio de Peto IC del 95%0.75 [0.04, 12.64]
06 Amenorrea - ciclo 31778Odds-ratio de Peto IC del 95%1.49 [0.75, 2.97]
07 Amenorrea - ciclo 61721Odds-ratio de Peto IC del 95%1.43 [0.65, 3.12]
08 Sangrado irregular: ciclo 31778Odds-ratio de Peto IC del 95%1.56 [1.10, 2.20]
09 Duración del sangrado irregular en días: ciclo 31778Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) IC del 95%0.70 [0.30, 1.10]
10 Duración del sangrado irregular en días: ciclo 61721Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) IC del 95%-0.10 [-0.46, 0.26]
11 Mareos1982Odds-ratio de Peto IC del 95%7.65 [1.54, 38.08]
12 Dismenorrea1982Odds-ratio de Peto IC del 95%1.46 [0.70, 3.06]
13 Cefalea1982Odds-ratio de Peto IC del 95%1.71 [0.94, 3.11]
14 Aumento de peso1982Odds-ratio de Peto IC del 95%2.46 [1.04, 5.84]
15 Sangrado irregular1982Odds-ratio de Peto IC del 95%1.69 [1.07, 2.69]
16 Cambio en el estado de ánimo1982Odds-ratio de Peto IC del 95%1.93 [1.05, 3.56]
17 Náuseas, diarrea, vómitos1982Odds-ratio de Peto IC del 95%1.42 [0.74, 2.72]
18 Sangrado prolongado por retiro1982Odds-ratio de Peto IC del 95%1.98 [1.03, 3.78]
02 20 mcg de EE y 150 mcg de desogestrel versus 50 mcg de EE y 125 mcg de desogestrel
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Sangrado episódico: ciclo 1 al 3140Odds-ratio de Peto IC del 95%8.23 [0.81, 84.07]
02 Manchado (spotting) episódico: ciclo 1 al 3140Odds-ratio de Peto IC del 95%7.79 [0.47, 129.12]
03 Acné140Odds-ratio de Peto IC del 95%0.13 [0.01, 2.13]
04 Sensibilidad mamaria140Odds-ratio de Peto IC del 95%1.00 [0.13, 7.69]
05 Cefalea140Odds-ratio de Peto IC del 95%0.14 [0.00, 6.82]
06 Aumento de peso140Odds-ratio de Peto IC del 95%0.13 [0.01, 2.13]
03 20 mcg de EE y 150 mcg de desogestrel versus 30 mcg de EE y 75 mcg de gestodeno
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Embarazo por mujer22027Odds-ratio de Peto IC del 95%1.00 [0.20, 4.96]
02 Interrupción: general33033Odds-ratio de Peto IC del 95%1.03 [0.85, 1.26]
03 Discontinuación - dolor abdominal1416Odds-ratio de Peto IC del 95%1.49 [0.43, 5.22]
04 Discontinuación - evento adverso33033Odds-ratio de Peto IC del 95%1.28 [0.98, 1.68]
05 Interrupción: tensión mamaria1416Odds-ratio de Peto IC del 95%0.51 [0.05, 4.90]
06 Interrupción: colpitis1416Odds-ratio de Peto IC del 95%0.99 [0.06, 15.89]
07 Interrupción: estado de ánimo depresivo1416Odds-ratio de Peto IC del 95%0.51 [0.05, 4.90]
08 Interrupción: mareos1416Odds-ratio de Peto IC del 95%7.43 [1.04, 53.09]
09 Interrupción: cefalea1416Odds-ratio de Peto IC del 95%1.24 [0.33, 4.65]
10 Discontinuación - hipertensión1416Odds-ratio de Peto IC del 95%7.32 [0.15, 368.88]
11 Discontinuación - hipomenorrea11006Odds-ratio de Peto IC del 95%7.46 [0.47, 119.49]
12 Interrupción: sangrado intermenstrual1416Odds-ratio de Peto IC del 95%0.74 [0.17, 3.30]
13 Discontinuación - menorragia11006Odds-ratio de Peto IC del 95%1.01 [0.14, 7.18]
14 Interrupción: trastorno menstrual11006Odds-ratio de Peto IC del 95%0.52 [0.05, 4.98]
15 Discontinuación - metrorragia22617Odds-ratio de Peto IC del 95%2.35 [1.16, 4.77]
16 Discontinuación - náuseas1416Odds-ratio de Peto IC del 95%0.99 [0.24, 4.01]
17 Discontinuación - nerviosismo1416Odds-ratio de Peto IC del 95%7.39 [0.76, 71.43]
18 Interrupción: prurito1416Odds-ratio de Peto IC del 95%7.32 [0.15, 368.88]
19 Discontinuación - vómitos1416Odds-ratio de Peto IC del 95%3.82 [0.76, 19.11]
20 Sangrado irregular: ciclo 31910Odds-ratio de Peto IC del 95%2.51 [1.77, 3.56]
21 Sangrado irregular: ciclo 61823Odds-ratio de Peto IC del 95%1.72 [1.15, 2.55]
22 Amenorrea - ciclo 31910Odds-ratio de Peto IC del 95%2.38 [0.83, 6.82]
23 Amenorrea - ciclo 61823Odds-ratio de Peto IC del 95%0.37 [0.09, 1.47]
24 Dolor abdominal11611Odds-ratio de Peto IC del 95%1.19 [0.71, 2.01]
25 Acné11611Odds-ratio de Peto IC del 95%0.94 [0.46, 1.91]
26 Dolor mamario11611Odds-ratio de Peto IC del 95%0.85 [0.56, 1.30]
27 Disminución de la libido11611Odds-ratio de Peto IC del 95%0.64 [0.25, 1.62]
28 Depresión11611Odds-ratio de Peto IC del 95%0.76 [0.40, 1.46]
29 Mareos11611Odds-ratio de Peto IC del 95%0.60 [0.23, 1.62]
30 Dismenorrea11611Odds-ratio de Peto IC del 95%0.94 [0.48, 1.85]
31 Labilidad emocional11611Odds-ratio de Peto IC del 95%0.72 [0.38, 1.38]
32 Flatulencia11611Odds-ratio de Peto IC del 95%0.59 [0.24, 1.45]
33 Cefalea11611Odds-ratio de Peto IC del 95%1.08 [0.81, 1.42]
34 Trastorno menstrual11611Odds-ratio de Peto IC del 95%1.00 [0.41, 2.42]
35 Metrorragia11611Odds-ratio de Peto IC del 95%1.67 [1.05, 2.66]
36 Migraña11611Odds-ratio de Peto IC del 95%2.38 [0.83, 6.80]
37 Náuseas11611Odds-ratio de Peto IC del 95%1.16 [0.68, 1.95]
38 Dolor11611Odds-ratio de Peto IC del 95%1.37 [0.63, 2.97]
39 Moniliasis vaginal11611Odds-ratio de Peto IC del 95%1.45 [0.62, 3.36]
40 Vómitos11611Odds-ratio de Peto IC del 95%0.48 [0.19, 1.17]
41 Aumento de peso11611Odds-ratio de Peto IC del 95%0.68 [0.34, 1.38]
42 Aumento de peso en kg1805Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) IC del 95%-0.20 [-0.40, 0.00]
04 20 mcg de EE y 150 mcg de desogestrel versus 30 mcg, 40 mcg y 30 mcg de EE y 50 mcg, 70 mcg y 100 mcg de gestodeno
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Embarazo por mujer11613Odds-ratio de Peto IC del 95%1.00 [0.14, 7.14]
02 Interrupción: general11613Odds-ratio de Peto IC del 95%1.07 [0.82, 1.40]
03 Discontinuación - reacción adversa11613Odds-ratio de Peto IC del 95%1.35 [0.91, 1.99]
04 Discontinuación - metrorragia11613Odds-ratio de Peto IC del 95%2.97 [1.00, 8.85]
05 Dolor abdominal11613Odds-ratio de Peto IC del 95%1.20 [0.71, 2.01]
06 Acné11613Odds-ratio de Peto IC del 95%0.75 [0.38, 1.46]
07 Dolor mamario11613Odds-ratio de Peto IC del 95%0.70 [0.47, 1.05]
08 Disminución de la libido11613Odds-ratio de Peto IC del 95%1.00 [0.35, 2.87]
09 Depresión11613Odds-ratio de Peto IC del 95%1.07 [0.53, 2.18]
10 Mareos11613Odds-ratio de Peto IC del 95%0.40 [0.17, 0.93]
11 Dismenorrea11613Odds-ratio de Peto IC del 95%1.22 [0.60, 2.49]
12 Labilidad emocional11613Odds-ratio de Peto IC del 95%0.89 [0.45, 1.76]
13 Flatulencia11613Odds-ratio de Peto IC del 95%1.17 [0.39, 3.49]
14 Cefalea11613Odds-ratio de Peto IC del 95%1.04 [0.78, 1.37]
15 Trastorno menstrual11613Odds-ratio de Peto IC del 95%1.43 [0.55, 3.73]
16 Metrorragia11613Odds-ratio de Peto IC del 95%2.28 [1.39, 3.73]
17 Migraña11613Odds-ratio de Peto IC del 95%0.83 [0.36, 1.94]
18 Náuseas11613Odds-ratio de Peto IC del 95%0.73 [0.46, 1.17]
19 Dolor11613Odds-ratio de Peto IC del 95%2.10 [0.90, 4.86]
20 Moniliasis vaginal11613Odds-ratio de Peto IC del 95%2.11 [0.86, 5.22]
21 Vómitos11613Odds-ratio de Peto IC del 95%0.86 [0.29, 2.56]
22 Aumento de peso11613Odds-ratio de Peto IC del 95%0.62 [0.31, 1.22]
05 20 mcg de EE y 150 mcg de desogestrel versus 35 mcg de EE y 180 mcg, 215 mcg y 250 mcg de norgestimato
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Embarazo por mujer1309Odds-ratio de Peto IC del 95%0.13 [0.01, 1.30]
06 20 mcg de EE y 75 mcg de gestodeno versus 30 mcg de EE y 75 mcg de gestodeno
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Embarazo por mujer2799Odds-ratio de Peto IC del 95%0.23 [0.02, 2.55]
02 Interrupción: general2799Odds-ratio de Peto IC del 95%1.14 [0.80, 1.63]
03 Discontinuación - evento adverso3753Odds-ratio de Peto IC del 95%1.46 [0.86, 2.46]
04 Interrupción: sangrado intermenstrual164Odds-ratio de Peto IC del 95%No estimable
05 Discontinuación - metrorragia140Odds-ratio de Peto IC del 95%0.14 [0.00, 6.82]
06 Sangrado episódico: ciclo 31114Odds-ratio de Peto IC del 95%6.90 [0.14, 348.84]
07 Sangrado episódico: ciclo 61114Odds-ratio de Peto IC del 95%0.13 [0.00, 6.36]
08 Manchado (spotting): ciclo 31114Odds-ratio de Peto IC del 95%0.61 [0.10, 3.66]
09 Manchado (spotting): ciclo 61114Odds-ratio de Peto IC del 95%0.93 [0.06, 15.11]
10 Acné2707Odds-ratio de Peto IC del 95%1.35 [0.60, 3.08]
11 Tensión / sensibilidad mamaria3821Odds-ratio de Peto IC del 95%1.18 [0.68, 2.05]
12 Cambio en la líbido1649Odds-ratio de Peto IC del 95%1.72 [0.64, 4.61]
13 Cloasma1114Odds-ratio de Peto IC del 95%0.93 [0.13, 6.79]
14 Estado de ánimo depresivo2707Odds-ratio de Peto IC del 95%2.12 [0.80, 5.66]
15 Diarrea1114Odds-ratio de Peto IC del 95%0.33 [0.05, 2.43]
16 Mareos2763Odds-ratio de Peto IC del 95%1.52 [0.57, 4.02]
17 Edema1649Odds-ratio de Peto IC del 95%0.49 [0.09, 2.66]
18 Cefalea2707Odds-ratio de Peto IC del 95%0.98 [0.60, 1.59]
19 Náuseas2707Odds-ratio de Peto IC del 95%1.27 [0.66, 2.45]
20 Náuseas/vómitos1114Odds-ratio de Peto IC del 95%1.84 [0.19, 18.05]
21 Nerviosismo1649Odds-ratio de Peto IC del 95%1.51 [0.59, 3.87]
22 Afecciones varicosas1649Odds-ratio de Peto IC del 95%0.86 [0.20, 3.73]
23 Vómitos2707Odds-ratio de Peto IC del 95%0.68 [0.20, 2.25]
24 Aumento de peso - >2 kg1452Odds-ratio de Peto IC del 95%1.06 [0.63, 1.81]
25 Aumento de peso - en kg1114Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) IC del 95%-1.50 [-4.23, 1.23]
07 20 mcg de EE y 75 mcg de gestodeno (23 días) versus 30 mcg de EE y 75 mcg de gestodeno (21 días)
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Embarazo por mujer169Odds-ratio de Peto IC del 95%0.13 [0.00, 6.63]
02 Sangrado intracíclico: ciclo 1 y al menos una vez durante los ciclos 2 al 6166Odds-ratio de Peto IC del 95%0.11 [0.02, 0.46]
08 20 mcg de EE y 100 mcg de levonorgestrel versus 35 mcg de EE y 500 mcg, 750 mcg y 1000 mcg de noretindrona
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Embarazo por mujer2729Odds-ratio de Peto IC del 95%0.52 [0.10, 2.60]
02 Interrupción: general2729Odds-ratio de Peto IC del 95%1.16 [0.78, 1.73]
03 Discontinuación - eventos adversos2729Odds-ratio de Peto IC del 95%1.44 [0.86, 2.41]
04 Interrupción: sangrado episódico1387Odds-ratio de Peto IC del 95%2.78 [0.39, 19.91]
05 Interrupción: cefalea1387Odds-ratio de Peto IC del 95%3.42 [0.59, 19.90]
06 Discontinuación - náuseas o vómitos1387Odds-ratio de Peto IC del 95%1.27 [0.34, 4.77]
07 Sangrado intermenstrual: ciclo 32420Odds-ratio de Peto IC del 95%0.85 [0.57, 1.26]
08 Amenorrea - ciclo 32420Odds-ratio de Peto IC del 95%1.43 [0.32, 6.34]
09 Dolor mamario1289Odds-ratio de Peto IC del 95%0.45 [0.22, 0.93]
10 Dismenorrea1289Odds-ratio de Peto IC del 95%0.82 [0.49, 1.36]
11 Cefalea1289Odds-ratio de Peto IC del 95%0.94 [0.57, 1.56]
12 Náuseas1289Odds-ratio de Peto IC del 95%0.74 [0.40, 1.36]
13 Vómitos1289Odds-ratio de Peto IC del 95%0.33 [0.11, 0.96]
09 20 mcg de EE y 100 mcg de levonorgestrel versus 35 mcg de EE y 180 mcg, 215 mcg y 250 mcg de norgestimato
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Embarazo por mujer1309Odds-ratio de Peto IC del 95%0.37 [0.05, 2.63]
10 20 mcg de EE y 1 mcg de acetato de noretindrona versus 30 mcg de EE y 150 mcg de levonorgestrel
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Embarazo por mujer1110Odds-ratio de Peto IC del 95%2.80 [0.38, 20.41]
02 Interrupción: sangrado1110Odds-ratio de Peto IC del 95%5.38 [1.82, 15.91]
03 Sangrado frecuente: ciclos 1 al 31629Odds-ratio de Peto IC del 95%2.92 [2.08, 4.09]
04 Sangrado poco frecuente: ciclo 1 al 31629Odds-ratio de Peto IC del 95%2.84 [1.80, 4.46]
05 Sangrado irregular: ciclo 1 al 31629Odds-ratio de Peto IC del 95%4.01 [2.12, 7.61]
06 Sangrado prolongado: ciclo 1 al 31629Odds-ratio de Peto IC del 95%1.51 [0.94, 2.43]
11 20 mcg de EE y 1 mcg de acetato de noretindrona versus 50 mcg de EE y 150 mcg de levonorgestrel
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Sangrado frecuente: ciclo 1 al 31631Odds-ratio de Peto IC del 95%4.59 [3.24, 6.51]
02 Sangrado poco frecuente: ciclo 1 al 31631Odds-ratio de Peto IC del 95%3.08 [1.95, 4.86]
03 Sangrado irregular: ciclo 1 al 31631Odds-ratio de Peto IC del 95%5.33 [2.74, 10.34]
04 Sangrado prolongado: ciclo 1 al 31631Odds-ratio de Peto IC del 95%3.11 [1.83, 5.27]
12 20 mcg de EE y 1 mg de acetato de noretindrona versus 30 mcg de EE y 1,5 mg de acetato de noretindrona
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Duración del sangrado episódico o el manchado (spotting) en días: ciclo 31228Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) IC del 95%1.10 [0.37, 1.83]
02 Amenorrea - ciclo 31228Odds-ratio de Peto IC del 95%2.17 [0.68, 6.93]
13 20 mcg de EE y 1 mg de acetato de noretindrona versus 50 mcg de EE y 1 mg de acetato de noretindrona
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Duración del sangrado episódico o el manchado (spotting) en días: ciclo 31214Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) IC del 95%1.20 [0.43, 1.97]
02 Amenorrea - ciclo 31215Odds-ratio de Peto IC del 95%3.34 [0.94, 11.84]
03 Sangrado frecuente: ciclo 1 al 31626Odds-ratio de Peto IC del 95%1.97 [1.42, 2.73]
04 Sangrado poco frecuente: ciclo 1 al 31626Odds-ratio de Peto IC del 95%1.95 [1.27, 3.00]
05 Sangrado irregular: ciclo 1 al 31626Odds-ratio de Peto IC del 95%2.38 [1.31, 4.31]
06 Sangrado prolongado: ciclo 1 al 31626Odds-ratio de Peto IC del 95%1.27 [0.80, 2.02]
14 20 mcg de EE y 1 mg de acetato de noretindrona versus 20 mcg, 30 mcg y 50 mcg de EE y 1 mg, 1,5 mg y 1 mg de acetato de noretindrona
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Duración del sangrado o manchado (spotting) en días: ciclo 31219Diferencia de medias ponderada (efectos fijos) IC del 95%1.60 [0.94, 2.26]
02 Amenorrea - ciclo 31221Odds-ratio de Peto IC del 95%2.04 [0.64, 6.50]
15 20 mcg de EE y 1 mg de acetato de noretindrona versus 35 mcg de EE y 400 mcg de acetato de noretindrona
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Sangrado frecuente: ciclo 1 al 31616Odds-ratio de Peto IC del 95%0.87 [0.64, 1.20]
02 Sangrado poco frecuente: ciclo 1 al 31616Odds-ratio de Peto IC del 95%1.88 [1.22, 2.90]
03 Sangrado irregular: ciclo 1 al 31616Odds-ratio de Peto IC del 95%1.92 [1.08, 3.43]
04 Sangrado prolongado: ciclo 1 al 31616Odds-ratio de Peto IC del 95%0.91 [0.59, 1.41]
16 20 mcg de EE y 1 mg de acetato de noretindrona versus 50 mcg de mestranol y 1 mg de acetato de noretindrona
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Sangrado frecuente: ciclo 1 al 31602Odds-ratio de Peto IC del 95%2.82 [2.00, 3.97]
02 Sangrado poco frecuente: ciclo 1 al 31602Odds-ratio de Peto IC del 95%2.49 [1.58, 3.91]
03 Sangrado irregular: ciclo 1 al 31602Odds-ratio de Peto IC del 95%4.85 [2.49, 9.43]
04 Sangrado prolongado: ciclo 1 al 31602Odds-ratio de Peto IC del 95%2.67 [1.58, 4.52]
17 20 mcg de EE y 1 mg de acetato de noretindrona versus 25 mcg de EE y 180 mcg, 215 mcg y 250 mcg de levonorgestrel
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Embarazo por mujer12814Odds-ratio de Peto IC del 95%1.41 [0.74, 2.68]
02 Interrupción: general12894Odds-ratio de Peto IC del 95%0.98 [0.81, 1.18]
03 Discontinuación - eventos adversos12894Odds-ratio de Peto IC del 95%0.79 [0.54, 1.16]
04 Sangrado episódico: ciclo 312330Odds-ratio de Peto IC del 95%2.79 [2.09, 3.74]
05 Sangrado episódico: ciclo 612118Odds-ratio de Peto IC del 95%2.40 [1.78, 3.24]
06 Sangrado episódico o manchado (spotting): ciclo 312330Odds-ratio de Peto IC del 95%2.32 [1.85, 2.90]
07 Sangrado episódico o manchado (spotting): ciclo 612118Odds-ratio de Peto IC del 95%2.51 [1.97, 3.20]


CARÁTULA
Titulo

Anticonceptivos orales combinados con 20 mcg versus >20 mcg de estrógeno para la anticoncepción

Autor(es)

Gallo MF, Nanda K, Grimes DA, Schulz KF

Contribución de los autores

K Nanda desarrolló la idea. M Gallo redactó el borrador de la revisión. M Gallo y K Nanda extrajeron los datos. K Nanda, D Grimes y K Schulz revisaron y aprobaron la revisión.

Número de protocolo publicado inicialmente2003/1
Número de revisión publicada inicialmente2005/2
Fecha de la modificación más reciente10 agosto 2004
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente11 agosto 2004
Cambios más recientesEl autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizados15 noviembre 2003
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Maria Gallo
Research and Evaluation Associate
IPAS
300 Market Street, suite 200
Chapel Hill
NC 27516
North Carolina
USA
tel: +1 919 960 5716
gallom@ipas.org
Número de la Cochrane LibraryCD003989
Grupo editorialCochrane Fertility Regulation Group
Código del grupo editorialHM-FERTILREG


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • National Institute of Child Health and Human Development USA
  • U.S. Agency for International Development USA
Recursos internos
  • La información sobre los recursos de apoyo no está disponible

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Contraceptives, Oral, Combined [administration & dosage] [adverse effects]; Contraceptives, Oral, Hormonal [administration & dosage] [adverse effects]; Desogestrel [administration & dosage] [adverse effects]; Estrogens [administration & dosage] [adverse effects]; Ethinyl Estradiol [administration & dosage] [adverse effects]; Randomized Controlled Trials

Mesh check words: Female Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.