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Adrenalina para la prevención de la morbilidad y mortalidad en recién nacidos prematuros con alteraciones cardiovasculares

Paradisis M, Osborn DA
Fecha de la modificación significativa más reciente: 12 de setiembre de 2003

Esta revisión debería citarse como: Paradisis M, Osborn DA. Adrenalina para la prevención de la morbilidad y mortalidad en recién nacidos prematuros con alteraciones cardiovasculares (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

Los inotrópicos son de uso generalizado en el tratamiento de las alteraciones cardiovasculares que pueden ser causadas por problemas adaptativos tempranos de la circulación transitoria, la asfixia perinatal o la septicemia en los recién nacidos prematuros, La hipotensión sostenida y el flujo sanguíneo orgánico bajo se asocian con lesiones cerebrales que incluyen la hemorragia peri/intraventricular y los resultados de desarrollo neurológico malos subsecuentes. Las infusiones de adrenalina (epinefrina) se utilizan en los recién nacidos prematuros con alteraciones cardiovasculares clínicas.

Objetivos

Determinar la efectividad y la seguridad de la adrenalina en comparación con ningún tratamiento u otros inotrópicos para reducir la mortalidad y la morbilidad en los recién nacidos prematuros con alteraciones cardiovasculares.

Estrategia de búsqueda

Los ensayos controlados aleatorios se identificaron mediante búsquedas en MEDLINE (de 1966 a agosto de 2003), el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL, la Cochrane Library, Número 3, 2003) y EMBASE (de 1980 a 2003), y se complementó con búsquedas de las listas de referencias de los ensayos publicados y los resúmenes de las actas de congresos.

Criterios de selección

Los ensayos controlados aleatorios de los recién nacidos prematuros que comparaban la adrenalina con ningún tratamiento u otros agentes inotrópicos (incluida la dopamina, dobutamina, noradrenalina o isoprenalina).

Recopilación y análisis de datos

De forma independiente, dos revisores extrajeron y analizaron los datos. Debían determinarse los efectos del tratamiento sobre los siguientes resultados: la mortalidad en el período neonatal, los resultados de desarrollo neurológico a largo plazo, las pruebas radiológicas de lesión cerebral, los cambios hemodinámicos a corto plazo, los efectos adversos de los fármacos y los resultados neonatales a corto plazo. Se contactó con los autores de los estudios para obtener información adicional. La calidad metodológica de los estudios se analizó mediante los criterios del Grupo Cochrane de Revisión Neonatal (Cochrane Neonatal Review Group).

Resultados principales

Se identificó un estudio en curso (Pellicer 2003). Se incluyó un estudio que comparaba la adrenalina con la infusión de dopamina pero se publicó en forma de resumen solamente (Phillipos 1996). Incorporó principalmente recién nacidos prematuros hipotensivos en las 24 primeras horas de vida. En esta revisión solamente se incluyen los recién nacidos con un peso mayor de 1750 g (el informe para los recién nacidos con peso menor o igual a 1750 g está incompleto). Se informó que el estudio era aleatorio y doble ciego, pero no se informaron los métodos. Tanto la adrenalina como la dopamina aumentaron significativamente la frecuencia cardíaca y la PA promedio, y no hubo efectos estadísticamente significativos en el gasto ventricular izquierdo o derecho. No se informaron otros resultados clínicos. No se identificaron estudios que compararan la adrenalina con otros inotrópicos, el placebo o ningún tratamiento.

Conclusiones de los autores

No hay datos suficientes sobre el uso de las infusiones de adrenalina en los recién nacidos prematuros con alteraciones cardiovasculares para hacer las recomendaciones para la práctica. Existe la necesidad de ensayos más grandes a fin de determinar si la adrenalina es efectiva para la reducción de la morbilidad y la mortalidad en los recién nacidos prematuros con alteraciones cardiovasculares.

Esta revisión debería citarse como:
Paradisis M, Osborn DA Adrenalina para la prevención de la morbilidad y mortalidad en recién nacidos prematuros con alteraciones cardiovasculares (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Sinopsis pendiente


ANTECEDENTES

En el recién nacido prematuro las alteraciones cardiovasculares pueden ser causadas por problemas adaptativos tempranos de la circulación transitoria que incluye la resistencia vascular sistémica alta, derivaciones en el corazón en adaptación y un miocardio inmaduro (Gill 1993; Seri 1995; Kluckow 2000; Osborn 2002a). Además, la septicemia, la asfixia o con menos frecuencia la hipovolemia, también pueden producir alteraciones cardiovasculares (Gill 1993; Seri 1995). El flujo sanguíneo orgánico bajo subsecuente se asocia con lesiones como la hemorragia intraventricular (Hiv) o periventricular (Kluckow 2000; Meek 1999; Osborn 2002b) y posiblemente la leucomalacia periventricular (LPV), la enterocolitis necrotizante (Osborn 2002b) y la insuficiencia renal (Kluckow 2001). Las características clínicas utilizadas para detectar alteraciones cardiovasculares incluyen la hipotensión, un mayor tiempo de llenado capilar, la acidosis metabólica y las pruebas de deterioro de la función orgánica (p.ej., baja producción de orina). El gasto cardíaco o el flujo sanguíneo orgánico pueden medirse directamente mediante una ecografía Doppler u otras técnicas. Mientras que la hipotensión sostenida se ha asociado con la Hiv o la hemorragia periventricular (Bada 1990; Miall-Allen 1987) y un resultado de desarrollo neurológico malo (Goldstein 1995; Murphy 1997), los estudios que utilizan la ecografía Doppler han demostrado que la hipotensión no se correlaciona con el flujo sanguíneo sistémico medido con un Doppler (Kluckow 1996; Kluckow 2000). Un flujo sanguíneo bajo en la parte superior del cuerpo se ha asociado con una mayor mortalidad (Osborn 2003) y con una Hiv o una hemorragia periventricular tardía (Kluckow 2000; Osborn 2003). Se observa que la asociación con los resultados deficientes del desarrollo neurológico subsecuentes es más fuerte para el flujo sanguíneo bajo que para la presión arterial (Hunt 2001).

Las opciones de tratamiento para los recién nacidos prematuros con alteraciones cardiovasculares incluyen los inotrópicos, la expansión de volumen y los corticosteroides. Los inotrópicos que se pueden utilizar en los recién nacidos prematuros incluyen la adrenalina, la dobutamina, la dopamina, la isoprenalina y la noradrenalina. Estos inotrópicos tienen diversos efectos farmacológicos que incluyen mayor contractilidad miocárdica y frecuencia cardíaca más elevada (por medio de los receptores beta) y resistencia vascular reducida (por medio de los receptores beta) o aumentada (por medio de los receptores alfa). El mecanismo de acción a menudo depende de la dosis y también depende de qué receptores se estimulan.

Las infusiones de adrenalina se utilizan con mayor frecuencia en los recién nacidos para el tratamiento de la hipotensión y la hipertensión pulmonar (Perkin 1982; Zaritsky 1984). La adrenalina tiene efectos de agonista de los receptores beta y alfa (Seri 1995; Zaritsky 1984). En dosis bajas es un potente inotrópico, cronotrópico y vasodilatador sistémico y pulmonar. En dosis más elevadas tiene efectos diferenciales sobre las circulaciones sistémicas y pulmonares, y aumenta la presión sistémica más que la presión pulmonar (Barrington 1993; Barrington 1995). Los estudios en animales han demostrado una mejoría en el gasto cardíaco (Barrington 1993; Cheung 1997), la perfusión miocárdica (Barrington 1995) y una mayor resistencia vascular mesentérica (Cheung 1997). Los efectos adversos informados de la infusión de adrenalina en el recién nacido incluyen aumentos en la resistencia vascular periférica que resulta en un menor gasto cardíaco y perfusión tisular, hipertensión, taquicardia y necrosis tisular grave con extravasación del fármaco (Perkin 1982; Seri 2001). Hay una escasez de estudios publicados con respecto a los efectos circulatorios de la infusión de adrenalina en el recién nacido (Seri 1998a; Campbell 1998) y no hay revisiones sistemáticas del uso de la adrenalina en los recién nacidos prematuros con alteraciones cardiovasculares.

La dopamina se ha utilizado ampliamente en los recién nacidos para el tratamiento de la hipotensión y también tiene mecanismos de acción dependientes de las dosis. Las velocidades de infusión bajas (de 0,5 a 5 microgramos/kg/min) se utilizan para mejorar la función renal. Los valores medios (de 6 a 10 microgramos/kg/min) se utilizan para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Con dosis de hasta 10 microgramos/kg/min hay un aumento de la presión arterial (Osborn 2002b; Padbury 1987) y posiblemente del gasto cardíaco (Lundstrom 2000; Osborn 2002b; Padbury 1987). Sin embargo, existe la preocupación de que dosis más elevadas solamente puedan aumentar la presión arterial sin mejorar la función o el gasto cardíaco (Osborn 2002b; Roze 1993). La justificación habitual del uso de la dopamina en los recién nacidos prematuros hipotensivos es que aumenta la perfusión cerebral y evita la lesión isquémica. Sin embargo, aún no existen pruebas de que el flujo sanguíneo cerebral aumente con el uso de la dopamina (Lundstrom 2000; Seri 1998b; Barrington 1995; Osborn 2002b). En el recién nacido, la dopamina no tiene efectos significativos sobre el flujo sanguíneo mesentérico (Seri 1998b; Cheung 1997)o el flujo sanguíneo coronario (Barrington 1995). Los efectos adversos informados de la dopamina en el recién nacido incluyen vasoconstricción grave, necrosis tisular local si hay extravasación, taquiarritmia (Seri 1995) y lesión hepática después de una colocación inadecuada del catéter venoso umbilical (Venkataraman 1984).

La dobutamina, un inotrópico con efectos de los receptores beta principalmente, se ha utilizado en los recién nacidos prematuros hipotensivos con asfixia fetal y con disfunción miocárdica (Perkin 1982; Seri 2001), y se ha comparado con la dopamina en varios ensayos aleatorios en los recién nacidos prematuros con hipotensión (Subhedar 2002) o flujo sanguíneo bajo (Osborn 2002b). Para aumentar el gasto cardíaco se han utilizado dosis de hasta 20 microgramos/kg/min (Osborn 2002b). Los efectos adversos potenciales son similares a los de otros inotrópicos e incluyen taquiarritmia e hipertensión (Seri 2001), aunque la hipertensión no es frecuente (Osborn 2002b). En una revisión sistemática se investigaron los efectos de la dopamina versus la dobutamina (Subhedar 2002). La dopamina fue más efectiva que la dobutamina para el tratamiento de la hipotensión sistémica en el corto plazo. Sin embargo, no hubo pruebas suficientes en cuanto a los beneficios y la seguridad a largo plazo para hacer recomendaciones firmes sobre la elección del fármaco para tratar la hipotensión neonatal. La noradrenalina tiene actividad alfa y beta, y produce aumentos mayores en la resistencia vascular que otros inotrópicos (Zaritsky 1984). Los efectos secundarios adversos son similares a los de la adrenalina. Existen muy pocos estudios con noradrenalina en la población de prematuros (Derleth 1997). La isoprenalina es una catecolamina sintética con efectos casi netamente beta (Zaritsky 1984) y con un efecto adverso importante que es la taquiarritmia.

Esta revisión investigará las pruebas para el uso de la adrenalina en comparación con ningún tratamiento u otros inotrópicos para el tratamiento de los recién nacidos prematuros con alteraciones cardiovasculares. Debido a que los recién nacidos prematuros pueden tener diferentes causas subyacentes de las alteraciones cardiovasculares o diferentes indicaciones clínicas para el tratamiento con inotrópicos, el análisis de subgrupos investigará las pruebas para el uso de la adrenalina según la etiología de la alteración o según la indicación clínica para los inotrópicos. Esta revisión debe verse en el contexto de otras revisiones Cochrane de intervenciones cardiovasculares en los recién nacidos prematuros, incluidas las revisiones que investigan la dopamina y la dobutamina para la hipotensión (Subhedar 2002), los corticosteroides para la hipotensión (Whitelaw 2002), y la expansión de volumen temprana (Osborn 2002c; Osborn 2002d).


OBJETIVOS

El objetivo de esta revisión fue estudiar las pruebas de la efectividad y la seguridad de la adrenalina en comparación con ningún tratamiento u otros inotrópicos en la reducción de la mortalidad y la morbilidad en los recién nacidos prematuros con alteraciones cardiovasculares.
Se preespecificó un análisis de subgrupos de acuerdo con:

  • la etiología de las alteraciones cardiovasculares
  • el indicador utilizado para definir las alteraciones cardiovasculares (clínico o ecocardiografía)
  • la dosis utilizada de cada inotrópico


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Los ensayos controlados aleatorios que compararon la adrenalina con ningún tratamiento u otros agentes inotrópicos (incluida la dopamina, dobutamina, noradrenalina o isoprenalina).

Tipos de participantes

Los recién nacidos prematuros con menos de 37 semanas de gestación con pruebas de alteraciones cardiovasculares. Las alteraciones cardiovasculares se definieron:

  • Clínicamente: mediante indicadores de una mala perfusión (hipotensión: definida por los investigadores de los estudios individuales, por lo tanto, los criterios para la hipotensión pueden variar en los distintos estudios), acidosis metabólica, mayor tiempo de llenado capilar o pruebas de disfunción orgánica (p.ej., baja producción de orina).
  • Mediante el uso de medidas directas del gasto cardíaco o la perfusión orgánica (p.ej., ecocardiografía u otras técnicas)

Tipos de intervención

La infusión de adrenalina en cualquier dosis en comparación con ningún tratamiento (incluido el placebo) o la infusión de otro inotrópico (incluida la dopamina, la dobutamina, la noradrenalina o la isoprenalina)

Tipos de medidas de resultado

Primarios:
1. Mortalidad en el período neonatal (antes de los 28 días) o hasta el momento del alta hospitalaria
2. Resultado del desarrollo neurológico a largo plazo: parálisis cerebral y evaluación estandarizada del retraso del desarrollo o deficiencia neurosensorial
3. Hemorragia periventricular o intraventricular (cualquier grado de gravedad)
4. Leucomalacia periventricular

Secundarios
1. Cambios hemodinámicos a corto plazo:

  • falta de corrección de la hipotensión sistémica
  • falta de corrección del flujo sanguíneo sistémico u orgánico bajo
  • aumento promedio del gasto cardíaco o flujo sanguíneo sistémico (definido por ecocardiografía Doppler)
  • aumento promedio de la presión arterial (hipotensión, como se definió en los estudios individuales)

2. Efectos secundarios de los fármacos:

  • taquiarritmias
  • extravasación del fármaco
  • lesión hepática

3. Otros resultados neonatales a corto plazo:

  • conducto arterioso permeable
  • complicaciones del aparato digestivo (perforación, enterocolitis necrotizante)
  • enfermedad pulmonar crónica (asistencia respiratoria a los 28 días de vida o después de las 36 semanas de edad postmenstrual)
  • duración de la ventilación y asistencia respiratoria
  • duración de la estancia hospitalaria
  • complicaciones renales (oliguria definida como una producción de orina por debajo de 0,5 ml/kg/h en 24 horas o creatinina mayor de 120 umol/l)


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Neonatal Group

Ver: Estrategia de búsqueda del Grupo Cochrane de Recién nacidología (Cochrane Neonatal Group)

Se utilizó el método de búsqueda estándar del Grupo Cochrane de Neonatología como se describe en la Cochrane Library. Se hicieron búsquedas en las bases de datos electrónicas siguientes: MEDLINE (1966 - agosto 2003), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL, The Cochrane Library, número 3, 2003) y EMBASE (1980 - agosto 2003). Además, se realizó una búsqueda manual de resúmenes recientes, congresos y referencias citadas de los artículos recuperados. Se realizó una búsqueda manual de los estudios no publicados en las actas de congresos de la Society for Pediatric Research (de 1998 a 2003). Las estrategias de búsqueda se elaboraron con las siguientes palabras clave/términos del índice: 'infant, pre term', 'hypotension', 'adrenaline or epinephrine', 'dopamine', 'dobutamine', 'isoproterenol', 'inotrope', 'sepsis', 'asphyxia'. Las búsquedas estaban limitadas a los ensayos controlados aleatorios. No hubo restricciones de idioma.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Para realizar esta revisión sistemática, se utilizó el método de búsqueda estándar del Grupo Cochrane de Revisión Neonatal (CNRG del inglés, Cochrane Neonatal Review Group) como se describe en el Manual de la Colaboración Cochrane.

Los criterios de inclusión preespecíficos con respecto a la edad gestacional se ajustaron después de la revisión de los estudios. Phillipos 1996 incluyó recién nacidos a término y prematuros. No se menciona el número de recién nacidos a término o prematuros; sin embargo, como la edad gestacional promedio fue de 36 semanas, se decidió incluir este estudio.

La calidad metodológica de los estudios se evaluó mediante los criterios del CNRG: Dos revisores (JB y JE) evaluaron y seleccionaron los estudios para incluir en la revisión de forma independiente. Los estudios se evaluaron en lo que respecta a la calidad metodológica mediante los siguientes criterios: ocultamiento de la asignación, cegamiento de la asignación al azar, integridad del seguimiento y cegamiento de la medida de resultado. Los datos se obtuvieron de manera independiente por los revisores. Se solicitó información adicional a los autores de los estudios que se consideraron elegibles. Se estableció contacto con los autores por correo electrónico para la solicitar información adicional con respecto a los datos de pacientes individuales para las medidas hemodinámicas y otros resultados. El autor de un estudio (Phillipos 1996) proporcionó una copia de las actas de congresos pero todavía no ha proporcionado información adicional. Los autores de un estudio en curso (Pellicer 2003) proporcionaron información con respecto al progreso del estudio hasta la fecha.

Análisis estadístico: En los casos disponibles, los datos se analizarán mediante los métodos estándar del CNRG. Los efectos del tratamiento se analizarán mediante el riesgo relativo (RR), la diferencia de riesgo (DR) y el número necesario a tratar (NNT) para los resultados categóricos, y la diferencia de promedios (DP) y la diferencia de promedios ponderados (DPP) para los resultados continuos, con intervalos de confianza del 95% en los casos apropiados. Se investigará la heterogeneidad entre los estudios. El metanálisis se realizará para los estudios donde los tratamientos se utilizan para pacientes similares y esquemas de dosis similares. Se utilizará un modelo de efectos fijos para el metanálisis a menos que exista heterogeneidad significativa en los estudios, en cuyo caso se investigará la causa de la heterogeneidad y si fuera apropiado, se utilizará un modelo de efectos aleatorios. El análisis de sensibilidad se realizará solamente con los estudios con buena metodología (asignación al azar y ocultamiento de la asignación adecuados y menos del 10% de pérdidas después de la asignación).

El análisis de subgrupos debía realizarse de acuerdo con los ensayos que incluyeron a los recién nacidos sobre la base de:
1. La etiología de las alteraciones cardiovasculares

  • la circulación transitoria (definida como una alteración cardiovascular temprana en recién nacidos prematuros sin causa obvia como septicemia o asfixia)
  • septicemia (comprobada y presunta)
  • asfixia perinatal: demostrada por un pH de la arteria umbilical menor de 7,0 o exceso de base de la arteria umbilical menor de -16 mEq/L o puntuación de Apgar a los cinco minutos menor de seis.

2. Indicador utilizado para definir la función cardiovascular mala

  • clínico p.ej., la hipotensión; o
  • ecocardiografía, p.ej., flujo sanguíneo sistémico u orgánico bajo

3. El rango de la dosis de inotrópicos que se utilizó:

  • Adrenalina (hasta 0,16 microgramos/kg/min)
  • Dopamina (0 - 5, 6 -10 y más de 10 microgramos/kg/min),

4. Edad al inicio del tratamiento (temprano: antes de las 72 horas versus tarde: después de las 72 horas)


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se identificaron dos estudios que comparaban la adrenalina con la dopamina en los recién nacidos prematuros con hipotensión. Se incluyó un estudio (Phillipos 1996) publicado en forma de resumen y un estudio (Pellicer 2003) está en curso. No se identificaron estudios que incluyeran recién nacidos con flujo sanguíneo bajo o que compararan la adrenalina con otro inotrópico, un placebo o ningún tratamiento.

Niños: Phillipos 1996 incluyó recién nacidos hipotensivos con menos de 24 horas de vida con una PA promedio una DE por debajo de la media para el peso (con datos de Versmold 1981) y vía arterial permanente. Los niños se estratificaron en tres grupos de 20 niños: 750-1250g, 1251-1750g y >1750g. Se excluyeron los recién nacidos con cardiopatía congénita. Para los recién nacidos de más de 1750 g, el grupo de dopamina tenía una gestación promedio de 34 semanas (rango 30 a 34) y un peso al nacer de 2471 g; el grupo de adrenalina tenía una gestación promedio de 36 (rango 34 a 41) semanas y un peso al nacer promedio de 2642 g. Siete recién nacidos en cada grupo tenían conducto arterioso permeable. Para los niños con peso menor o igual a 1750 g, solamente se informaron 16 de los 40 previstos. Se ha solicitado aclaración al autor sobre si éste es un estudio en curso o completo. Esta revisión solamente informará los resultados para los recién nacidos de más de 1750 g. Los niños con peso menor a 1750 g no se incluyeron en la revisión actual debido a que se está aguardando la aclaración de los autores con respecto al estado de finalización del estudio. Cuando estos datos estén disponibles, se planea incluirlos en una actualización futura de esta revisión.

Intervenciones: Phillipos 1996 asignó recién nacidos a la dopamina o la adrenalina. La dopamina se comenzó en cinco y luego se aumentó a 10, 15 y 20 microgramos/kg/min cada 20 minutos, y la adrenalina se comenzó en 0,125 y se aumentó a 0,25, 0,375 y 0,5 microgramos/kg/min cada 20 minutos hasta la PA promedio deseada durante al menos una hora. Si no se lograba la PA deseada, se agregaba el otro fármaco.

Medición: Phillipos 1996 utilizó monitorización invasiva de la PA de todos los recién nacidos y utilizó la ecocardiografía 2-D para determinar el gasto ventricular izquierdo y derecho, el índice de volumen sistólico izquierdo y derecho, y la presión de la arteria pulmonar promedio.
No se informaron otros resultados clínicos.


CALIDAD METODOLÓGICA

La calidad metodológica general del ensayo incluido es poco clara. Phillipos 1996 informó que el estudio fue aleatorio y doble ciego. Sin embargo, no se informaron el método de asignación al azar y cegamiento. El ocultamiento de la asignación es incierto. Para los recién nacidos de peso mayor a 1750 g, en un informe inicial Phillipos 1996 informó los datos para la frecuencia cardíaca, la PA promedio y el gasto ventricular izquierdo y derecho para 20 recién nacidos, pero no informó las desviaciones estándar. En un segundo informe, Phillipos 1996 excluyó dos (10%) recién nacidos pero informó los promedios y los errores estándar. Para los recién nacidos de peso menor o igual a 1750 g, debido a que solamente se informaron 16 de los 40 niños previstos, estos recién nacidos no están incluidos en esta revisión. Se ha solicitado aclaración al autor.


RESULTADOS

Un estudio (Phillipos 1996) que incluyó 20 recién nacidos con peso mayor a 1750 g cumplió con los criterios de elegibilidad y se incluyó en esta revisión sistemática. No fue posible ingresar datos de resultados en las tablas de análisis, de manera que todos los efectos de tratamiento se informan en forma de texto.

Resultados clínicos primarios
No se informaron los efectos en la mortalidad, el resultado del desarrollo neurológico, la hemorragia peri o intraventricular (cualquier grado de gravedad) y la leucomalacia periventricular.

Resultados secundarios: Cambios hemodinámicos a corto plazo
No se informó la falta de corrección de la hipotensión sistémica o la falta de corrección del flujo sanguíneo sistémico u orgánico bajo. Para los recién nacidos con peso mayor a 1750 g, Phillipos 1996 informó un aumento significativo de la PA promedio y de la frecuencia cardíaca promedio con la dosis más alta que se alcanzó, y en el punto final del estudio, tanto para la adrenalina como la dopamina. No se informó la significación de la diferencia entre los dos inotrópicos. Ningún inotrópico produjo un cambio estadísticamente significativo en el gasto ventricular izquierdo o derecho. La dopamina produjo una disminución significativa en el volumen sistólico ventricular izquierdo en comparación con el valor inicial. No se informó si esto fue estadísticamente diferente al efecto de la adrenalina.

Resultados secundarios: Efectos secundarios de los fármacos
No se informaron taquiarritmias, extravasación del fármaco y lesión hepática.

Resultados secundarios: Resultados neonatales a corto plazo
No se informaron el conducto arterioso permeable, las complicaciones del aparato digestivo (perforación, enterocolitis necrotizante), la enfermedad pulmonar crónica, la duración de la ventilación y asistencia respiratoria, la duración de la estancia hospitalaria y las complicaciones renales.

Análisis de Subgrupos
El ensayo disponible incorporó principalmente recién nacidos prematuros con hipotensión. No existe información adecuada en los resúmenes informados para determinar la etiología de las alteraciones cardiovasculares aunque debido a que los recién nacidos se incorporaron en el primer día de vida, es probable que un número considerable tuviera problemas con la circulación transitoria. Las dosis utilizadas para la adrenalina y para la dopamina incorporaron todos los análisis de subgrupos preespecificados. No se realizaron análisis de sensibilidad ya que la calidad metodológica del estudio incluido no está clara.


DISCUSIÓN

Esta revisión encontró pruebas de un estudio aleatorio pequeño (Phillipos 1996), que informó los resultados de 20 recién nacidos hipotensivos con peso mayor a 1750 g en las 24 primeras horas después del nacimiento, de que tanto la dopamina como la adrenalina aumentaron la frecuencia cardíaca y la presión arterial promedio pero que no tenían un efecto estadísticamente significativo sobre el gasto ventricular izquierdo o derecho. Los resultados de este ensayo para los recién nacidos con peso menor o igual a 1750 g se excluyeron de esta revisión debido a que no está claro si los recién nacidos informados representan un informe preliminar de un estudio incompleto o un estudio que se detuvo en forma temprana. El estudio disponible fue de calidad metodológica poco clara debido a que se publicó en forma de resumen solamente y no se informaron los métodos de asignación al azar, ocultamiento de la asignación y cegamiento. El estudio se informó como aleatorio y doble ciego. Ningún estudio informó otros resultados clínicamente importantes incluida la mortalidad y el resultado del desarrollo neurológico. Ningún estudio incorporó los recién nacidos con flujo sanguíneo sistémico u orgánico bajo o incidencia informada de flujo sanguíneo bajo.

Las limitaciones de esta revisión incluyen la ausencia de informes publicados que incluyan la metodología y los datos, y la poca cantidad de recién nacidos que se incorporaron en el ensayo incluido. La publicación de los datos existentes es importante.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

No hay datos suficientes sobre el uso de las infusiones de adrenalina en los recién nacidos prematuros con alteraciones cardiovasculares para hacer las recomendaciones para la práctica.

Implicaciones para la investigación

Es necesario realizar ensayos más grandes para determinar si la adrenalina es efectiva en la reducción de la morbilidad y la mortalidad en los recién nacidos prematuros con alteraciones cardiovasculares. Los ensayos deben incorporar los recién nacidos con pruebas de alteraciones cardiovasculares, medir los efectos de las infusiones inotrópicas sobre el flujo sanguíneo sistémico y orgánico, e informar sobre los resultados clínicamente importantes incluida la mortalidad y los logros del desarrollo neurológico.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ambos autores son investigadores en los ensayos de intervenciones cardiovasculares en los recién nacidos prematuros.


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyPhillipos 1996 
MethodsSingle centre trial, Canada.
Blinding of randomisation: unclear.
Blinding of intervention: yes, but method not reported.
Blinding of outcome assessment: yes, but method not reported.
Follow up: infants >1750g: 2/20 (10%) not included in analysis.
Infants <=1750g: 16 infants reported in abstract (?ongoing study). 
ParticipantsNewborn infants <24 hours age, hypotensive with mean BP 1SD below mean for weight and indwelling arterial line. Stratified into 3 groups of 20 infants: 750-1250g, 1251-1750g and >1750g.
For infants >1750g, n =20,
Dopamine group: n = 10, mean gestation 34 weeks, mean BW 2471g.
Adrenaline group: n = 10, mean gestation 36 weeks, mean BW 2642g.
Exclusions: congenital heart disease 
Interventions1. Dopamine titrated [5, 10, 15, 20 mcg/kg/min] every 20 minutes till desired mean BP achieved for 1 hour.
2. Adrenaline titrated [0.125, 0.25, 0.375, 0.5 mcg/kg/min] every 20 minutes till desired mean BP achieved for 1 hour.
If the desired BP was not achieved, the other drug was added. 
OutcomesPrimary outcomes: effects on mean BP, mean pulmonary artery pressure, left and right ventricular cardiac indices and stroke volumes.
Outcomes: heart rate; invasive mean blood pressure; study endpoint was stable desired mean BP for 1 hour; echocardiographically measured left and right ventricular output, left and right stroke volume index, and mean pulmonary artery pressure.
No other clinical outcomes reported. 
NotesThe number of infants who received both inotropes or did not achieve primary end point not reported.
Highest infusion rate to obtain desired mean BP not reported.
Randomised, blinded study of dopamine vs adrenaline in hypotensive predominately preterm infants.
For infants <=1750g: only 16 of the anticipated 40 infants were reported, possibly incomplete study. Authors contacted, awaiting reply. 
Allocation concealment

Characteristics of ongoing studies

StudyPellicer 2003 
Trial name or titleRandomised blinded controlled trial on the effects on brain haemodynamics of dopamine v epinephrine for inotropic support in preterm infants. 
ParticipantsPreterm infants < 31 weeks GA or < 1501 gram with systemic hypotension (MBP mmHg < GA) within the first 24h of age 
InterventionsDopamine 2.5, 5, 7.5, 10 mcg/kg/min or epinephrine 0.125, 0.25, 0.375, 0.5 mcg/kg/min increasing every 20 minutes until a desired MAP is achieved and maintained. If this was not achieved the other drug was added. 
OutcomesChanges in cerebral blood volume,
cerebral oxyhaemoglobin and deoxyhaemoglobin
Mean arterial pressure
Heart rate
Transcutaneous pCO2
Peripheral oxygen saturations 
Starting dateMay 2002 
Contact informationAdelina Pellicer
apellicer.hulp@salud.madrid.org 
NotesSample size required: 60
Currently 51 infants enrolled 


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Phillipos 1996{Solo datos publicados}
Phillipos EZ, Barrington KJ, Robertson MA. The effects of dopamine vs epinephrine on the pulmonary circulation in the sick newborn: A randomized double blinded controlled trial. Pediatr Res 1996;39:238A.

*Phillipos EZ, Barrington KJ, Robertson MA. Dopamine versus epinephrine for inotropic support in the neonate: A randomized double blinded controlled trial. Pediatr Res 1996;39:238A.

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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio



GRÁFICOS
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CARÁTULA
Titulo

Adrenalina para la prevención de la morbilidad y mortalidad en recién nacidos prematuros con alteraciones cardiovasculares

Autor(es)

Paradisis M, Osborn DA

Contribución de los autoresEl autor no facilitó la información
Número de protocolo publicado inicialmente2003/1
Número de revisión publicada inicialmente2004/1
Fecha de la modificación más recienteLa información no está disponible
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente12 setiembre 2003
Cambios más recientesEl autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Dr Mary Paradisis
Fellow
RPA Newborn Care
Royal Prince Alfred Hospital
Missenden Rd
Camperdown, Sydney
2050
AUSTRALIA
tel: 61 2 9515 8760
mary.paradisis@email.cs.nsw.gov.au
fax: 61 2 9550 4375
Número de la Cochrane LibraryCD003958
Grupo editorialCochrane Neonatal Group
Código del grupo editorialHM-NEONATAL


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
Recursos internos

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Cardiotonic Agents [therapeutic use]; Dopamine [therapeutic use]; Epinephrine [therapeutic use]; Heart Rate [drug effects]; Hypotension [drug therapy]; Infant, Newborn; Infant, Premature; Infant, Premature, Diseases [drug therapy]; Randomized Controlled Trials

Mesh check words: Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.