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Nonoxinol-9 para prevenir el contagio vaginal de infecciones de transmisión sexual de hombres a mujeres Wilkinson D, Ramjee G, Tholandi M, Rutherford G. Fecha de la modificación significativa más reciente: 14 de octubre de 2001

En los países en vías de desarrollo, la epidemia de infecciones de transmisión sexual, infecciones del tracto reproductivo e infección por VIH se caracteriza por la alta incidencia y alta prevalencia en gran cantidad de poblaciones (WHO 1995). Es evidente que las ITS y las ITR facilitan la transmisión del VIH (Fleming 1999).

En los últimos años, la rápida propagación del VIH entre mujeres de todo el mundo ha puesto de relieve su particular riesgo de infección. Las mujeres son especialmente vulnerables a la infección por VIH por una cantidad de razones. La transmisión hombre a mujer parece ser más efectiva que la transmisión mujer a hombre (Padian 1991) y, en muchos países, a las mujeres les resulta difícil iniciar prácticas sexuales que podrían reducir la probabilidad de infección por VIH a causa de la situación de subordinación socio-cultural en la que se encuentran. Aunque los preservativos masculinos proporcionan una adecuada protección contra el VIH cuando se utilizan sistemáticamente, es difícil, para muchas mujeres, convencer a sus parejas masculinas de que utilicen un preservativo en cada relación sexual (De Zoysa 1996). Se ha reconocido durante algún tiempo la urgente necesidad de estrategias de prevención del VIH por parte de las mujeres, y actualmente la atención se ha centrado en el desarrollo de microbicidas seguros y efectivos (Elias 1996).

Es importante destacar que las ITS entre las mujeres son frecuentemente asintomáticas, no reconocidas y/o no tratadas. Las mujeres deben también sobrellevar las consecuencias a largo plazo de las ITS, incluida la enfermedad pélvica inflamatoria, infertilidad, dolor pélvico crónico y aun la muerte. Actualmente, los esfuerzos por controlar las ITS están centrados en el manejo de casos, tratamiento de la pareja, actividades de promoción sanitaria y en el uso de barreras, como ser los preservativos (WHO/UNAIDS 1997). Existe un interés considerable en el potencial de los microbicidas vaginales que se suma a los esfuerzos por controlar las ITS.

Los microbicidas son compuestos preparados en forma de gel, películas, espumas, supositorios o cremas que, al ser insertados en la vagina, podrían prevenir la transmisión del VIH de hombre a mujer, así como otras ITS. Un producto microbicida perfecto podría ser seguro y altamente efectivo, no sería complicado y podría insertarse varias horas antes de mantener relaciones sexuales.

Actualmente hay varios productos que están siendo sometidos a pruebas humanas. Se están investigando distintos abordajes al desarrollo de microbicidas. Entre éstos hay sustancias que: a) matan o inmovilizan patógenos (surfactantes); b) bloquean la infección al crear una barrera entre los patógenos y la vagina o el recto; y c) previenen la replicación viral una vez que el patógeno ha entrado en el organismo. Sólo el primer grupo, los surfactantes, se encuentran en estado de prueba avanzada (estudios de efectividad contra las ITS y el VIH), mientras que otros todavía están siendo sometidos a estudios clínicos Fase I y Fase II.

A pesar de haberse publicado una revisión sobre un microbicida vaginal potencial, el tan utilizado espermicida nonoxynol-9 (N-9), (Cook 1998), que demuestra que el N-9 protege contra las ITS, la revisión incluyó estudios observacionales y no siguió los métodos Cochrane (Roddy 1998b). Aquí proporcionamos una revisión sistemática y un meta análisis de los estudios clínicos controlados aleatorizados que han estudiado el rol potencial del N-9 como profiláctico contra las ITS (sin incluir el VIH). Una revisión Cochrane estudia por separado el rol del N-9 como profiláctico contra el VIH.

Determinar la seguridad y efectividad del N-9 para la prevención del contagio vaginal de infecciones de transmisión sexual (sin incluir el VIH) de hombres a mujeres.

Se utilizaron las estrategias de búsqueda detalladas más abajo para identificar los estudios en las bases de datos electrónicas.

También se realizaron búsquedas en resúmenes de conferencias y reuniones internacionales, así como de importantes reuniones nacionales sobre VIH/SIDA e ITR (incluidos los datos no publicados ni revisados por expertos). En nuestra búsqueda incluimos trabajos en idiomas extranjeros.

Se realizaron búsquedas en las siguientes bases de datos electrónicas:
AIDSLINE (1980 a junio de 2001)
EMBASE (1974 a enero de 2001)
MEDLINE/Pubmed(1966 a junio de 2001)
Cochrane Library (2001, Número 2)

Se examinaron estudios publicados conocidos (incluidas revisiones) y sus listas de referencias. Se estableció contacto con investigadores y organismos de financiamiento para identificar estudios clínicos futuros.

Para MEDLINE utilizamos la siguiente estrategia (última búsqueda el 25 de junio de 2001):
1. Microbicide - (palabra título)
2. Nonoxynol-9 - (tema) O spermicides - (tema) Y clinical trial (tema)
3. Microbicides - (palabra título) Y clinical study - (tema)
4. Nonoxynol-9 - (tema) O spermicides - (tema) Y clinical trial (tema) Y safety (tema)
5. Nonoxynol-9 - (tema) O spermicides - (tema) Y clinical trial (tema) Y HIV (tema)
6. Nonoxynol-9 - (tema) O spermicides - (tema) Y clinical trial (tema) Y STD (tema)
7. Nonoxynol-9 - (tema) O spermicides - (tema) Y clinical trial (tema) Y effectiveness (tema)
8. Nonoxynol-9 - (tema) O spermicides - (tema) Y clinical trial (tema) Y administration (tema)
9. Nonoxynol-9 - (tema) O spermicides - (tema) Y clinical trial (tema) Y dosage (tema)
10. Nonoxynol-9 - (tema) O spermicides - (tema) Y clinical trial (tema) Y delivery (tema)

Para AIDSLINE (última búsqueda el 21 de junio de 2001) usamos:
1. Nonoxynol-9 - (tema) O Spermicides - (tema) Y clinical trial (tema)
2. Microbicides - (title word) Y clinical trial - (tema)
3. Microbicides - (title word) Y clinical study - (tema)
4. Microbicides - (tema) Y randomised - (tema)
5. Nonoxynol-9 - (tema) Y HIV (tema) Y clinical trial (tema)
6. Nonoxynol-9 - (tema) Y sexually transmitted (tema) Y clinical trial (tema).

Selección de estudios

Inicialmente, dos revisores revisaron los estudios identificados en la búsqueda, por título y resumen. Aquellos que fueron identificados como de interés potencial fueron evaluados posteriormente, y se utilizó el texto completo para desarrollar una lista de estudios clínicos controlados aleatorizados. Una vez acordada nuestra lista de estudios clínicos, un revisor controló cuidadosamente la calidad de cada uno de ellos según el criterio del Grupo Cochrane de VIH/SIDA (Cochrane HIV/AIDS Group) (http://hivinsite.ucsf.edu/cochrane/). Un segundo revisor controló los resultados. Planificamos excluir los estudios que no brindaban detalles adecuados sobres los métodos de aleatorización, ocultamiento de la asignación, datos de resultados o aquellos que tenían tasas de seguimiento inadecuadas.

Extracción de datos

Un revisor extrajo los datos de las medidas del resultado relevantes y otro las controló.

Los estudios informaron resultados de diversas maneras. Algunos informaron la cantidad de infecciones individuales y otros la combinación de gonorrea y clamidia como "infecciones cervicales". Algunos estudios proporcionaron datos sólo sobre la primera infección y otros estudiaron el número de cada tipo de infección experimentada. En ciertos estudios se excluyeron mujeres después de la primera infección prevalente, mientras otros permitieron su reingreso al estudio después de haber comprobado su curación.

En el meta análisis nos restringimos a incluir sólo aquellos estudios que informaban el número de episodios (y sólo usamos los primeros episodios para esta revisión) y el número de mujeres estudiadas. Algunos estudios proporcionaron resultados como por ejemplo, tasas de incidencia de densidad, que usamos para calcular la cantidad de mujeres afectadas. Un estudio (Kreiss 1992) usó una medida del resultado no estándar (número de episodios/número de visitas de seguimiento); estos datos no pudieron ser usados en el meta análisis pero fueron incluidos en la revisión sistemática. Rosenberg 1987 usó un diseño de grupos cruzados, pero como sólo cerca de un tercio de las mujeres estuvieron de acuerdo con este diseño, hemos usado los datos de la fase paralela inicial únicamente.

Los efectos adversos se informan como lesiones genitales y estos resultados adversos se informan en el meta análisis. Algunos estudios también informaron índices de otros síntomas no específicos y sobre la cantidad de mujeres que abandonaron el estudio a causa a los eventos adversos. Debido a la inconsistencia con que fueron informaron estos datos, esta información sólo se incluye en la revisión sistemática.

Para los resultados usamos el riesgo relativo e empleamos un modelo de efectos fijos ya que la prueba de heterogeneidad no alcanzó relevancia estadística.

Roddy 1998 realizó un estudio clínico controlado a doble ciego entre 1.170 trabajadoras sexuales con VIH negativo, en Camerún. Compararon 70 mg de N-9 en una película con placebo en película. El tamizaje incluyó 2.290 mujeres; hubo un total de 1.317 reclutadas y 1.292 aleatorizadas (el balance tenía estado de VIH indeterminado). De éstas, 1.170 volvieron al menos una vez para seguimiento y, por lo tanto, fueron incluidas en el análisis primario. Estas mujeres habían sido trabajadoras sexuales durante alrededor de 4 años (mínimo de 4 compañeros por mes), en muy pocas ocasiones usaban anticonceptivos (aproximadamente 12%), a menudo usaban duchas (aproximadamente 25%), con frecuencia usaban otras sustancias vaginales (aproximadamente 45%), y sólo alrededor de la mitad informaron haber usado preservativo con su último cliente. En el tamizaje se observó que aproximadamente el 10% tenía gonorrea, y el 10% tenía infección por clamidia. Alrededor del 25% informaron haber tenido sexo oral y alrededor del 16% sexo anal. Durante el estudio, a todas las mujeres se les insistió sobre el uso de preservativos masculinos (inclusive se les entregaron) y se les aconsejó insertar la película antes de cada relación sexual. Todas fueron tamizadas y tratadas por ITS regularmente, y todas recibieron orientación intensiva para la prevención del VIH. Las mujeres fueron aleatorizadas en bloques permutados de ocho generados por computadora. El ocultamiento de las asignaciones se realizó mediante sobres opacos. El producto placebo era idéntico en apariencia al producto N-9. Las mujeres fueron entrevistadas mensualmente durante el seguimiento; al 73% se les realizó un seguimiento durante 1 año, con un promedio de seguimiento de 14 meses. Las exclusiones y las razones para hacerlo fueron similares en cada rama del estudio clínico. Durante las visitas de seguimiento, las mujeres fueron examinadas con colposcopio para detectar lesiones genitales. Se detectaron tanto gonorrea como clamidia mediante un ensayo con sonda de ADN llamado PACE 2 (Gen-Probe). Durante el estudio el 90% informó uso de preservativo, aproximadamente el 10% informó sexo oral y el 5% informó sexo anal (los porcentajes fueron similares en cada rama del estudio clínico).

Kreiss 1992 realizó un estudio clínico aleatorizado sin cegamiento en Nairobi, Kenia, entre 116 trabajadoras sexuales VIH negativo. Compararon 1.000 mg de N-9 en una esponja (esponja Today) con placebo en supositorio vaginal de glicerina o crema (ya que no se podía fabricar una esponja placebo). Se aleatorizaron 138 mujeres, pero 22 no regresaron para seguimiento y fueron excluidas del análisis primario. Las prostitutas en esta zona tenían un promedio 34 compañeros por semana. La prevalencia de gonorrea fue de alrededor del 20%, y la de clamidia de alrededor del 12%. Todas las mujeres recibieron preservativos masculinos, tratamiento para las ITS y consejos sobre la prevención del VIH en forma regular. Las mujeres fueron aleatorizadas por listas generadas por computadora, pero no se informó el método de ocultamiento de la asignación. A aquellas aleatorizadas para esponja se les aconsejó su inserción antes del primer compañero de cada día, su reemplazo después de 2 ó 3 compañeros y su remoción 6 horas después del último compañero. El promedio de seguimiento fue de 14 a 17 meses (rango 1 a 46 meses), con un promedio de 9 visitas de seguimiento. Las ITS se detectaron por medio de cultivo microbiológico de muestras endocervicales. Se informó sobre el uso de preservativo en un 60% de casos aproximadamente, con un 90% de cumplimiento de la intervención; no se informó sobre práctica de sexo anal u oral.

Van Damme 2001 realizó un estudio clínico aleatorizado a triple ciego entre 765 trabajadoras sexuales VIH negativo en Benin, Costa de Marfil, Sudáfrica, y Tailandia. Comparaban 52,5 mg de N-9 en forma de gel (COL-1492; Advantage S) con placebo (humectante vaginal; Replens) con los mismos componentes (excepto el N-9), envases idénticos. Se aletorizaron 892 mujeres, 765 concurrían al menos a una visita de seguimiento y, por lo tanto, fueron incluidas en el análisis primario. A todas las mujeres se les realizó una colposcopía en cada visita durante la fase preliminar del estudio clínico, pero no en la fase III completa del estudio clínico. Las mujeres eran mayores de 18 años (16 años en Sudáfrica) y fueron reclutadas directamente del lugar de trabajo, por intermedio de las clínicas de ITS o a través de clínicas para trabajadoras sexuales. El uso del preservativo variaba desde alrededor del 100% en Tailandia a menos del 50% en Sudáfrica. El sexo anal variaba desde un 40% en Sudáfrica a menos del 5% en Costa de Marfil. Al inicio, aproximadamente un 5% de las mujeres tenían gonorrea y 5% tenían clamidia. Se promovió el uso del preservativo y se suministró tratamiento para las ITS en todas las visitas. Se les solicitó a las mujeres el uso de preservativos masculinos en cada relación sexual, y la aplicación de gel en cada relación si se habían higienizado la vagina después de la última relación sexual (no había límite para la cantidad de aplicaciones de gel por día). En total el 68% de las mujeres permaneció en el estudio durante las 48 semanas. Las ITS se detectaron mediante Amplicor PCR combinada para NG/CT (Roche).

Roddy 2001 realizó un estudio clínico aleatorizado sin cegamiento entre 1.241 mujeres VIH negativo (no trabajadoras sexuales) en Camerún. Compararon 100 mg de N-9 en gel (gel anticonceptivo Conceptrol) con ningún gel (es decir, la comparación era gel más preservativos versus preservativos solamente). Las mujeres tenían más de 17 años, en general eran solteras, con educación superior, habían tenido entre 1 y 2 compañeros durante el mes anterior y un promedio de 3 relaciones sexuales por semana. Alrededor del 40% utilizaban duchas vaginales, y en el tamizaje alrededor del 5% presentaban infección por gonorrea y clamidia. Todas las mujeres recibían preservativos masculinos y avisos de prevención junto con el tratamiento por cualquier ITS. Estas mujeres presentaban síntomas de ITS y fueron reclutadas en 10 clínicas y 10 farmacias (también habían tenido ITS anteriormente). Las mujeres fueron asignadas mediante aleatorización por lista de números aleatorios generada por computadora en bloques permutados de 4, 8 y 12. Durante el estudio, aproximadamente el 85% de las mujeres informaron sobre el uso de preservativo y el 76% informó sobre el uso de gel; no se informaron cambios en la actividad sexual durante el estudio. El seguimiento se realizó durante más de 6 meses. Se detectaron gonorrea y clamidia mediante prueba de orina de reacción en cadena de ligasas (o muestras cervicales, si era necesario el examen ginecológico).

Barbone 1990 y Louv 1988 informaron sobre el mismo estudio clínico controlado aleatorizado a doble ciego. Entre 1984 y 1986, mujeres de entre 19 y 29 años no embarazadas y que usaban anticonceptivos fueron reclutadas en la clínica STD en Birmingham, Alabama, EE.UU. Las que no presentaban infecciones cervicales fueron aleatorizadas para 150 mg de N-9 en gel (Koromex) o placebo de aspecto idéntico, y los productos debían usarse en cada relación sexual. El seguimiento fue mensual durante 6 meses. Se realizó un cultivo de muestras endocervicales para N. gonorrea, en tanto se confirmó la infección por clamidia a través de métodos fluorescentes con anticuerpos monoclonales. La tricomoniasis se diagnosticó por preparado microscópico en húmedo, candidiasis por preparado de hidróxido de potasio donde se observan levaduras y/o micelio, y vaginosis bacteriana que se diagnosticó por la presencia de cualquiera de las dos condiciones siguientes: una prueba de amina positiva, un preparado en húmedo con presencia de células indicadoras o secreción grisácea anormal. Se aleatorizaron 818 mujeres (408 al grupo N-9 y 410 al grupo placebo). Las pacientes eran jóvenes (edad promedio de 23 años), en su mayoría de raza negra (89%) y solteras (82%). En promedio habían tenido un compañero sexual por mes (rango 0 a 12), y cinco relaciones sexuales por mes (0 a 49). El seguimiento de 6 meses se completó para el 78% de las participantes.

Niruthisard 1992 comparó la película de 70 mg de N-9 con placebo entre trabajadoras sexuales reclutadas en seis casas de masajes en Bangkok, Tailandia, en 1990. De las 507 mujeres tamizadas, el 31% tenían infección por gonorrea o clamidia. Se reclutaron mujeres sin ninguna prueba microbiológica de ITS. El estudio clínico era a simple ciego y el placebo era un lubricante inerte, no en forma de película. Se aleatorizaron 186 mujeres al grupo N-9 y 157 al grupo placebo. Se les solicitó a las mujeres que usaran los productos y los preservativos masculinos cada vez que tenían relaciones sexuales. Se les realizó un seguimiento semanal durante nueve semanas. La gonorrea se diagnosticó mediante cultivo de muestra endocervical. La clamidia se diagnosticó mediante un inmunoensayo enzimático (prueba IDEIA para Clamidia). Si se identificaba una infección prevalente, las mujeres eran tratadas pero se las excluía del estudio. La mayor parte de las mujeres eran jóvenes (80% menos de 25 años), solteras (> 90%) y habían recibido educación elemental. Aproximadamente dos tercios de las participantes habían tenido una ITS previamente, y alrededor del 70% habían tenido 8 compañeros o más por semana. Se completó el seguimiento del 75% de las participantes.

Rendon 1980 comparó, en un estudio clínico aleatorizado doble ciego realizado en México, supositorios de N-9 de 150 mg con un supositorio placebo en mujeres de entre 18 y 55 años que no presentaban ITS. La edad promedio era de 32 años. Se incluyeron 24 mujeres en el grupo N-9 y 29 en el grupo placebo. Se realizó un seguimiento mensual durante 6 meses. Se completó el seguimiento del 55% de las participantes.

Rosenberg 1987 realizó un estudio clínico aleatorizado doble ciego con trabajadoras sexuales en Bangkok, Tailandia, reclutadas en casas de masajes. Compararon 1.000 mg de esponja con N-9 con las no usuarias (ningún placebo). Las mujeres eran jóvenes (65% eran menores de 25 años), tenían una educación limitada, eran solteras (alrededor del 70%), y habían tenido ITS en los últimos 3 meses (30%). Alrededor del 75% había tenido más de 7 compañeros por semana. El veinte por ciento de las sometidas a tamizaje tenían gonorrea o clamidia. Las mujeres fueron aleatorizadas mediante listas generadas por computadora y la asignación se ocultó utilizando sobres opacos. A las usuarias de esponja se les aconsejó la inserción de ésta antes del primer compañero, el reemplazo después de cada tres compañeros y mantenerla colocada durante 6 horas después del último compañero. Las ITS se diagnosticaron mediante microscopía microbiológica tradicional y técnicas de cultivo. La clamidia se diagnosticó con métodos fluorescentes de anticuerpos monoclonales. Se realizó un seguimiento en forma semanal durante 6 semanas; las mujeres ingresaron nuevamente al estudio después de la cura de las infecciones prevalentes. Se incluyeron 149 mujeres en el grupo N-9 y 168 en el grupo que no las utilizaba. Después de 6 semanas, se les ofreció continuar con la intervención cruzándolas con el grupo alterno, pero sólo cerca de un tercio estuvo de acuerdo con la propuesta.

Richardson 2001 realizó un estudio clínico aleatorizado doble ciego entre 278 trabajadoras sexuales en Mombasa, Kenia. Comparaban 52,5 mg de gel N-9 (COL-1492; Advatage S) con un placebo en gel (muy similar al gel transportador N-9). Aproximadamente la mitad de las mujeres eran casadas, la edad promedio era de 28 años y la duración promedio del trabajo sexual era de 3 años. Informaron un promedio de 2 relaciones sexuales semanales. El 86% informó el uso de duchas y el 29% usaba lubricantes durante las relaciones. La mayoría (94%) regresó al menos para una visita de seguimiento y el promedio de seguimiento fue de 50,1 semanas. A las 12 semanas, el 69% del grupo N-9 y el 61% del grupo placebo continuaban con el seguimiento. Las mujeres eran controladas mensualmente y recibían un examen clínico completo con colposcopía y evaluación para ITS y VIH. Se informó un promedio de cumplimiento del grupo N-9 del 75%, pero sólo el 34% informó un 100% de cumplimiento. Además, el 50% del grupo N-9 informó un 100% de uso de preservativo.

Los estudios clínicos eran generalmente de calidad aceptable o alta, con métodos claros de aleatorización y ocultamiento de la asignación, con cegamiento doble o triple cuando era posible. Algunos estudios se realizaban sin cegamiento, ya que la fabricación de productos placebo adecuados no era factible.

El estudio clínico informado por Barbone 1990y Louv 1988 no reportó el ocultamiento de la asignación. Rendon 1980 informó que las mujeres no conocían su asignación, pero no describió el método de ocultamiento.

Las tasas de seguimiento en general eran aceptablemente altas y similares en las ramas intervención y control. Rendon 1980 tuvo una tasa de seguimiento baja, sólo del 55%, y suministró información limitada sobre las participantes del estudio.

Se incluyeron es la revisión 10 de los 12 estudios clínicos identificados elegibles para inclusión. Un estudio clínico (Cutler 1977) fue excluido ya que no se proporcionaba descripción sobre el ocultamiento de la asignación y porque tanto los criterios de ingreso como los de análisis se modificaron durante el estudio clínico. Otro estudio clínico (Sacks 1990) fue excluido ya que la intervención comprendía N-9 más dosis baja de interferón-alfa con herpes recurrente como resultado. Nueve estudios (sin incluir a Kreiss y colaboradores) contribuyeron al meta análisis.

Roddy 1998 informó la razón del porcentaje para gonorrea en 1,1 (IC 95%: 0,8 a 1,4) en el grupo N-9 en comparación con placebo, y una razón del porcentaje para clamidia de 0,9 (0,7 a 1,3). Las mujeres que recibieron película de N-9 eran más propensas a lesiones genitales, mayormente en la vulva, e incluían excoriación, fisuras y úlceras (129 de 410 versus 107 de 393).

Kreiss 1992 informó un riesgo relativo (RR) ajustado para gonorrea de 0,4 (21% versus 32%, calculado como cantidad de episodios/cantidad de exámenes; p< 0,001) entre las usuarias de N-9. La tasa de clamidia no era significativamente diferente (RR: 0,6; 2% versus 4%). En cualquier lugar, el riesgo relativo ajustado para úlceras era de 3,3 entre las usuarias de N-9 (15% versus 8%). Las úlceras eran identificadas con más frecuencia en la vulva. El 47% de las usuarias de N-9 comparadas con el 7% de usuarias de placebo informaron síntomas atribuidos al espermicida, principalmente irritación de la vulva, ardor y ulceraciones.

Van Damme 2001 informó un pequeño aumento, estadísticamente no significativo, en el riesgo de gonorrea (RR: 1,2; IC 95%: 0,9 a 1,6) y clamidia (RR: 1,16; IC 95%: 0,8 a 1,6) entre las usuarias de N-9. El número estimado de mujeres que presentaban lesiones genitales (de los porcentajes proporcionados en el artículo) era de 132 en el grupo N-9 y de 117 en el grupo placebo. La incidencia de las lesiones era mayor entre las mujeres que usaban el gel con más frecuencia (casi el doble de las usuarias de poca frecuencia).

Roddy 2001 informó 116 infecciones por gonorrea y clamidia en el grupo N-9 y 100 en el grupo que no lo usaba, lo que arrojó un riesgo relativo de 1,2 (IC 95%: 0,9 a 1,6). En este estudio las mujeres no eran examinadas de rutina, por lo tanto no se brindan informes sobre lesiones genitales. Sin embargo, se informa que 214 mujeres en el grupo N-9 y 215 en el grupo control habían tenido al menos un episodio adverso, aunque no se especifica la naturaleza de ellos.

Louv 1988 determinó que el riesgo de la primera infección por gonorrea era algo mayor entre las usuarias de N-9 (RR: 0,84; 0,63 a 1,1) y que era significativamente menor para cualquier episodio de infección por gonorrea (RR: 0,75; 0,58 a 0,96). Se mostraron resultados similares para la primera infección por clamidia (RR: 0,72; 0,58 a 0,9) y para cualquier episodio por clamidia (RR: 0,79; 0,64 a 0,97). Los efectos adversos no eran frecuentes (informados por tres mujeres que usaban N-9 y una que usaba placebo), eran leves y no impedían el uso constante. Barbone 1990 no detectó cambios estadísticamente significativos en las tasas de tricomoniasis (RR: 0,83; 0,61 a 1,12), candidiasis (RR: 1,02; 0,77 a 1,35) o vaginosis bacteriana (RR: 0,86; 0,69 a 1,07).

Niruthisard 1992 demostró que, en general, el N-9 reducía la incidencia de infecciones cervicales (gonorrea y/o clamidia) en un 25% (RR: 0,75; IC 95%: 0,5 a 1,1). La protección fue un poco mayor entre las mujeres con cumplimiento importante (RR: 0,6; 0,3 a 1,0). Los síntomas de irritación eran más comunes entre las mujeres que usaban N-9 (7,2 versus 4,3 por cada 100 mujeres-semanas); tres mujeres del grupo placebo y nueve del grupo N-9 abandonaron el estudio debido a la irritación. Se desarrollaron úlceras genitales en 16 mujeres del grupo N-9 y en 13 del grupo placebo.

Rendon 1980 identificó cinco infecciones con tricomonas en el grupo N-9 y cuatro en el grupo placebo. Se registraron cuatro casos de gonorrea en el grupo N-9 y ocho en el grupo placebo. Una mujer de cada grupo informó efectos colaterales pero ninguna abandonó el estudio. No se registraron diferencias significativas.

Rosenberg 1987 informó una razón del porcentaje para clamidia de 0,67 (IC 95%: 0,42 a 1,07) que favorece a las usuarias de N-9; y una razón del porcentaje de 0,31 (0,16 a 0,8) para gonorrea en la fase paralela de su estudio. La razón del porcentaje para candidiasis era de 2,76 (0,96 a 7,98) entre las usuarias de N-9.

Richardson 2001 informó riesgos relativos ajustados para todas las ITS que no alcanzaron relevancia estadística.

En los meta análisis de estos resultados, los riesgos de gonorrea (riesgo relativo [RR]: 0,91; IC 95%: 0,67 a 1,24), infección cervical (RR: 1,01; 0,84 a 1,22), tricomoniasis (RR: 0,84; 0,69 a 1,02), vaginosis bacteriana (0,88; 0,74 a 1,04), clamidia (RR: 0,88; 0,77 a 1,01) y candidiasis (RR: 0,97; 0,84 a 1,12), no presentaban diferencias estadísticamente significativas en mujeres que recibían N-9 en comparación con placebo. Las lesiones genitales eran más comunes en las usuarias de N-9 (RR: 1,17; IC 95%: 1,02 a 1,35; p = 0,02).

El N-9 es un detergente no iónico que se ha utilizado durante casi 50 años como espermicida. Posee actividades in vitro y algunas in vivo contra las ITS y el VIH. También protege a los macacos contra la prueba de provocación intravaginal con el virus de inmunodeficiencia simia. Los estudios observacionales han sugerido que el N-9 puede ofrecer protección contra la infección por ITS y VIH (Cook 1998). Sin embargo, los estudios clínicos no han tenido resultados concluyentes, y existe cierta preocupación sobre la posibilidad de un aumento en las tasas de ulceración genital entre las usuarias de N-9, especialmente entre las usuarias frecuentes (Roddy 1998b).

Nuestra revisión sistemática y los meta análisis de diez estudios clínicos controlados aleatorizados de alta calidad disponibles demuestra que el N-9 no ofrece protección contra las ITS. Además, estos estudios sugieren que el uso del N-9 está asociado con un aumento en el riesgo de ulceración genital. Nuestra revisión de N-9 y de infección por VIH demostró que el N-9 está asociado con tasas más elevadas de infección por VIH cuando se comparó con placebo, y que las mujeres que usan N-9 también presentan mayores índices de ulceración genital.

Cabe destacar que en los estudios clínicos las tasas relativamente elevadas de infecciones por ITS fueron evaluadas a pesar de que en los informes se observaban niveles elevados en el uso de preservativos masculinos, y a pesar de las pruebas habituales de tamizaje para las ITS y su tratamiento. Por lo tanto, en estos estudios clínicos había potencia estadística suficiente para detectar un efecto del N-9 sobre la transmisión de ITS, no obstante, no se observaron tales efectos. Parecería razonable concluir que es improbable que el N-9 brinde protección sustancial (si la hay) entre mujeres que usan preservativos masculinos con poca frecuencia y que no tienen posibilidades de acceder al tratamiento para ITS, situación típica en países en vías de desarrollo.

La mayoría de los casos de úlceras o lesiones genitales en la vulva se observó lejos de los lugares donde existe una mayor cantidad de usuarias de N-9. La etiología de estas lesiones es algo incierta, aunque algunos estudios han indicado que el N-9 provoca un desequilibrio en la flora vaginal normal que conduce a una mayor incidencia de vaginitis por Candida, lo que a su vez puede provocar vaginitis. También pueden ser importantes los efectos de hipersensibilidad o erosivos directos. Por último, otras ITS, como la reactivación del herpes genital, pueden desempeñar un papel importante. En el estudio clínico Van Damme se sugiere la idea de que las lesiones pueden no ser enteramente causadas por el N-9. En este estudio, el grupo placebo mostró un incremento en las lesiones genitales con un aumento en la frecuencia de uso. Sin embargo, el rol potencialmente peligroso del N-9 y el papel que desempeñan estas lesiones en el incremento del riesgo de infección por VIH se demuestra en el mismo estudio clínico, en el que las tasas de lesiones genitales eran más elevadas entre las que usaban con mayor frecuencia el N-9 que entre las que usaban el placebo con idéntica frecuencia. Se observaba una relación entre las lesiones que alteraban el epitelio y la infección por VIH.

Por lo tanto, aparentemente el N-9 desempeña un rol poco importante, o ningún rol, como profiláctico para las ITS. Como la mayoría de estos estudios clínicos se realizaron principalmente entre trabajadoras sexuales de alto riesgo que trabajan en zonas con alta prevalencia de ITS, y además, con índices elevados de cambio de pareja, no sería prudente generalizar los resultados para disminuir el riesgo de las mujeres que usan el N-9 como espermicida ocasionalmente.

Las epidemias de ITS y de VIH/SIDA continúan creciendo y expandiéndose. A pesar de la efectividad demostrada y reconocida de una cantidad de estrategias de prevención y cuidado, hay una gran necesidad de desarrollar más estrategias (WHO/UNAIDS 1997), particularmente aquellas controladas por las mujeres (Elias 1996). Por lo tanto, es importante continuar con las investigaciones de otros microbicidas potenciales. Es necesario también comenzar de inmediato con estudios clínicos controlados aleatorizados de eficacia, alta calidad y a gran escala para investigar otros productos.

Existe evidencia satisfactoria para afirmar que el N-9 no protege contra infecciones de transmisión sexual. Existe evidencia satisfactoria para afirmar que el N-9 puede resultar nocivo ya que incrementa los índices de ulceraciones genitales. Por lo tanto, este producto no puede ser recomendado para la prevención de ITS.

Aparentemente, no se justifican futuras investigaciones para el uso del N-9 como profiláctico contra las infecciones de transmisión sexual, aunque otros microbicidas potenciales deberían ser sometidos a otros estudios.

Gita Ramjee fue investigador en uno de los estudios clínicos citados.