Pulse aquí para volver atrás
Enviar un comentario sobre esta revisión
Visualizar esta revisión en formato PDF
Versión para imprimir
 

Vacunas antineumocócicas para la anemia de células falciformes

Davies EG, Riddington C, Lottenberg R, Dower N
Fecha de la modificación más reciente: 30 de setiembre de 2003
Fecha de la modificación significativa más reciente: 30 de setiembre de 2003

Esta revisión debería citarse como: Davies EG, Riddington C, Lottenberg R, Dower N. Vacunas antineumocócicas para la anemia de células falciformes (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

Las personas con enfermedad de células falciformes son particularmente susceptibles a infecciones neumocócicas, que pueden ser mortales. Los lactantes (niños de hasta 23 meses de edad) están en riesgo particularmente alto, pero las vacunas antineumocócicas convencionales de polisacáridos pueden ser ineficaces en este grupo de edad. Ahora, están disponibles nuevas vacunas antineumocócicas conjugadas, que pueden ayudar a reducir la incidencia de infección en personas con enfermedad de células falciformes.

Objetivos

Determinar la eficacia de las vacunas antineumocócicas para reducir la morbilidad y mortalidad en personas con enfermedad de células falciformes.

Estrategia de búsqueda

Se buscó en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Fibrosis Quística y Trastornos Genéticos, que consta de referencias identificadas por búsquedas exhaustivas en bases de datos electrónicas y búsquedas manuales en revistas pertinentes y libros de resúmenes de actas de congresos. Además, se estableció contacto con empresas farmacéuticas pertinentes y expertos en el campo.

Fecha de la búsqueda más reciente del registro de ensayos del Grupo: Noviembre 2003.

Criterios de selección

Todos los ensayos controlados aleatorios y cuasialeatorios que comparaban un régimen de vacunas antineumocócicas de polisacáridos o conjugadas con un régimen diferente o ninguna vacuna, en personas con enfermedad de células falciformes.

Recopilación y análisis de datos

Dos revisores de forma independiente seleccionaron los estudios para la inclusión, extrajeron datos y evaluaron la calidad de los ensayos.

Resultados principales

Se identificaron nueve estudios en las búsquedas y cinco ensayos, con un total de 547 participantes, cumplieron los criterios de inclusión. Sólo un ensayo informó incidencia de infección neumocócica, lo que demostró que la vacuna antineumocócica de polisacáridos utilizada (PPV14) no logró reducir significativamente el riesgo de infección en niños menores de tres años de edad, pero sólo se la asoció con eventos adversos menores. Se observó un aumento en la respuesta inmune en tres ensayos de vacunas antineumocócicas conjugadas al compararlos con grupos control que incluyen lactantes, a pesar de que no se midieron los resultados clínicos en estos ensayos.

Conclusiones de los autores

Los ensayos anteriores han demostrado que las vacunas antineumocócicas conjugadas son inocuas y eficaces en pacientes sanos normales, incluso en aquellos menores de dos años. Los ensayos controlados incluidos en esta revisión han demostrado inmunogenicidad (respuesta del cuerpo, sin la cual no hay protección) para estas vacunas y los estudios observacionales en personas con enfermedad de células falciformes apoyan estos resultados. Por lo que se recomienda que las vacunas antineumocócicas conjugadas se utilicen en personas con enfermedad de células falciformes. Se necesitarán ensayos aleatorios en pacientes con enfermedad de células falciformes para determinar el régimen de vacunación óptimo cuando estén disponibles vacunas potencialmente más eficaces. Tales ensayos deben medir resultados clínicos de efectividad.

Esta revisión debería citarse como:
Davies EG, Riddington C, Lottenberg R, Dower N Vacunas antineumocócicas para la anemia de células falciformes (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Las vacunas antineumocócicas pueden aumentar la inmunidad a las infecciones neumocócicas en personas con enfermedad de células falciformes

Las bacterias neumocócicas son una causa común de infecciones, como neumonía y meningitis, que pueden ser potencialmente mortales. Las personas con enfermedad de células falciformes son particularmente susceptibles a infecciones neumocócicas. Están particularmente en riesgo los lactantes menores de dos años de edad. Hay dos tipos de vacuna antineumocócica, la vacuna de polisacáridos (que puede no ser eficaz en menores de dos años de edad) y la vacuna conjugada. La revisión de ensayos encontró que las vacunas conjugadas pueden aumentar la inmunidad a la infección neumocócica en personas con enfermedad de células falciformes, lo que incluye a lactantes, aunque los ensayos no han establecido si previenen la infección o disminuyen el riesgo de mortalidad.


ANTECEDENTES

La anemia de células falciformes (Hemoglobina SS) es un trastorno genético común en África, el Mediterráneo, partes de la India y el Oriente Medio y entre los pueblos originarios de estas regiones, como las poblaciones negras del Caribe, EE.UU. y Europa. En ciertos países de África la frecuencia del gen es mayor de 20% y hasta un 20% en ciertas regiones de Arabia Saudita e India (Flint 1993). El término enfermedad de células falciformes (ECF) se utiliza para referirse a todos los síndromes falciformes con anemia hemolítica crónica y enfermedad vasooclusiva. Esto incluye trastornos heterocigóticos compuestos, como la enfermedad de hemoglobina SC (SC), la betatalasemia falciforme (Sß+thal), la betatalasemia falciforme 0 (Sß0thal) y la enfermedad homocigótica (SS). La morbilidad y la mortalidad en ECF son principalmente el resultado de infartos tisulares secundarios a obstrucciones microvasculares por células falciformes. Comúnmente ocurren infartos óseos dolorosos y síndrome torácico agudo (con dolor, fiebre e hipoxia), también pueden ocurrir accidentes cerebrovasculares y síndrome de secuestro esplénico.

La infección, una causa importante de muerte súbita en ECF, en particular en la primera infancia, tiene un papel importante en precipitar el síndrome torácico agudo y también puede tenerlo en los otros eventos. Es probable que los episodios de infección sean una consecuencia de asplenia funcional que se presenta casi invariablemente en la anemia de células falciformes. También ocurre en trastornos heterocigóticos compuestos, aunque en estos casos no es invariable y su aparición tiende a ser posterior (Barrett-Connor 1971; Buchanan 1983). A los dos años de edad, la mitad de las personas con ECF que han sido diagnosticadas tienen asplenia funcional (Pearson 1985). Además, se ha descrito inmunodeficiencia humoral en personas con ECF, como resultado de la activación defectuosa de la vía alternativa de complemento (Winkelstein 1968; Johnston 1973) asociada con bajos niveles de anticuerpos antineumocócicos y que provocan opsonización deficiente del neumococo (Bjornson 1987). Se ha informado que este defecto se supera mediante la adición de anticuerpos antineumocócicos específicos contra el serotipo (Bjornson 1981). También pueden cumplir una función los defectos sutiles de respuestas inmunes celulares, ya que se ha descrito una disminución en el número de células CD4+CD45RA+ circulantes, en personas sin enfermedad de células falciformes que se han sometido a una esplenectomía postraumática (Wolf 1999).

El neumococo es un agente patógeno comúnmente aislado en personas con ECF con bacteriemia, neumonía y meningitis (Zarkowsky 1986; Gill 1995). Fue el organismo más frecuentemente aislado en eventos mortales asociados con infección, en niños menores de cinco años con ECF en EE.UU. (Zarkowsky 1986). La profilaxis con penicilina desde la lactancia es la práctica recomendada en ECF (BCSH 1996), pero el cumplimiento es deficiente aun cuando hay recursos suficientes. La resistencia a la penicilina entre las cepas neumocócicas es un problema que va en aumento. En ciertas regiones de EE.UU., aproximadamente un 35% de las cepas aisladas han reducido la sensibilidad o son resistentes a la penicilina (CDC 1997). En Inglaterra y Gales, las cepas aisladas en sangre resistentes a la penicilina aumentaron de un 0,54% en 1990 a un 3,67% en 1999; y las resistentes a la eritromicina de 4,96% a 11,36% (Reacher 2000). El treinta y tres por ciento de los niños con ECF menores de dos años de edad que vivían en Louisiana (93% recibían profilaxis con penicilina) estaban infectados por neumococo y 85% de las cepas aisladas eran resistentes a la penicilina (Steele 1996).

Se han utilizado vacunas antineumocócicas para proteger a niños y adultos con ECF (Ammann 1977). Se informó que las vacunas de polisacáridos polivalentes son ineficaces en niños menores de dos años de edad, que es el período de mayor riesgo (Kaplan 1982; Overturf 1982; Anderson 1996). Las nuevas vacunas de polisacáridos/proteínas conjugadas son eficaces en niños sanos en este grupo de edad y las respuestas de anticuerpos protectores pueden no requerir que el bazo esté en funcionamiento (Breukels 2001). Se ha demostrado que una vacuna conjugada de proteínas de siete valencias (PCV7), dirigida contra siete serotipos comúnmente asociados con enfermedad invasiva, previene la enfermedad neumocócica en niños sanos menores de dos años de edad (Black 2000; Eskola 2001; Klugman 2003; O'Brien 2003) y en niños con VIH (Klugman 2003). También se ha demostrado que es inmunogénica (aumenta las respuestas de anticuerpos) en niños con ECF (Black 2000; O'Brien 2000). Los estudios de prevalencia de serotipos en Pennsylvania (Alpern 2001) y Escocia (Kyaw 2000) demostraron que un 97,5% y un 84% respectivamente de niños menores de dos años de edad tuvieron una enfermedad causada por serotipos incluidos en PCV7. Se hallaron resultados similares en estudios nacionales en EE.UU. y en el RU (Robinson 2001; Sleeman 2001), aunque sólo el 41% de las infecciones neumocócicas en niños en Malawi estarían cubiertas por los serotipos incluidos en la vacuna de siete valencias (Gordon 2003), comparado con el 66% de la vacuna antineumocócica conjugada de nueve valencias (Gordon 2003). La cobertura disminuye con la edad y alcanza un 58% de personas mayores de 65 años en el estudio escocés. Las vacunas conjugadas de nueve y once valencias, actualmente en desarrollo, deberían aumentar la cobertura, aunque se ha advertido que podría haber un cambio hacia los serotipos no incluidos en la vacuna que causan enfermedad (Pelton 2000).

En lo que se refiere a la resistencia a los antibióticos, PCV7 actualmente cubre la mayoría de las cepas resistentes a los antibióticos en diferentes países (Hudspeth 2001; Joloba 2001; Vergnaud 2001), aunque esto también puede cambiar en el futuro. Debido a que ha aparecido resistencia a los antibióticos entre los neumococos, el tema de la eficacia de la vacuna antineumocócica es de creciente importancia para los individuos con ECF.


OBJETIVOS

Determinar la eficacia de la vacuna antineumocócica de polisacáridos y de la vacuna conjugada para prevenir la morbilidad o la mortalidad en adultos y niños con ECF.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Ensayos controlados aleatorios y cuasialeatorios. Se incluyeron ensayos en los que se utilizaban métodos cuasialeatorios, como alternación, si contaban con pruebas suficientes de que los grupos de comparación eran similares desde el comienzo. Se incluyeron estudios escritos en cualquier idioma.

Tipos de participantes

Todas las personas, de cualquier edad, con ECF, incluidos SS, SC, Sß0 thal y Sß+thal (comprobado mediante estudios familiares con electroforesis o pruebas de ADN según convenga), en cualquier ámbito (países desarrollados o en desarrollo).

Tipos de intervención

Comparaciones de vacunas antineumocócicas de polisacáridos (PPV) de cualquier valencia y vacunas antineumocócicas conjugadas (PCV) de cualquier valencia con ninguna vacuna.
Comparaciones de diferentes tipos de vacunas antineumocócicas, p.ej. comparación de protocolos que incluyen una vacuna conjugada con protocolos de vacunas de polisacáridos solas.

Tipos de medidas de resultado

Resultados primarios

(1) Incidencia de infección neumocócica comprobada
Generalmente, la comprobación de una infección se hace mediante aislamiento del organismo de una zona normalmente estéril -sangre, líquido cefalorraquídeo, líquido pleural, líquido sinovial o cualquier biopsia tisular obtenida mediante cirugía. También incluirá identificación de neumococos en estas zonas mediante técnicas sumamente específicas que no incluyen cultivo, como la detección de antígenos y la reacción en cadena de polimerasa para detectar ácido nucleico.

(2) Incidencia de neumonía confirmada (radiológicamente) y neumonía presuntiva sin confirmación bacteriológica

(3) Muerte por todas las causas

Resultados secundarios

(1) Inmunogenicidad de las vacunas que considera los niveles de anticuerpos y la actividad sérica opsonizante un índice del estado funcional de los anticuerpos

(2) Eventos adversos relacionados con la vacuna

Se agruparon los resultados primarios en aquellos medidos en uno, tres, seis, 12 meses y anualmente a partir de entonces. Se agruparon los datos de resultados de inmunogenicidad en los que fueron medidos aproximadamente cuatro semanas después de la vacunación de refuerzo. Se agruparon los eventos adversos en los que fueron medidos hasta aproximadamente 72 horas después de la vacunación. Si se habían registrado datos de resultados en otros puntos temporales, también se los consideraba para analizarlos.


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group

Se identificaron estudios adecuados del registro de ensayos de hemoglobinopatías del Grupo, con los términos: sickle cell AND immunization.

El registro de hemoglobinopatías está compuesto por búsquedas electrónicas del Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (actualizado en cada nueva publicación) y búsquedas trimestrales de MEDLINE. Se identificaron los trabajos no publicados mediante búsquedas en los libros de resúmenes de cinco congresos principales: la European Haematology Association conference; la American Society of Hematology conference; el British Society for Haematology Annual Scientific Meeting; los Caribbean Health Research Council Meetings; y el National Sickle Cell Disease Program Annual Meeting. Para ver todos los detalles de las actividades de búsqueda para el registro, remitirse a la sección pertinente del Módulo del Grupo Cochrane de Fibrosis Quística.

Se estableció contacto con los primeros autores de los ensayos publicados para preguntarles si sabían de otros ensayos en curso o recientemente completados. También se estableció contacto con los fabricantes de las vacunas para identificar otros ensayos controlados aleatorios o ensayos clínicos controlados publicados o no. Se estableció contacto con el Centre for Disease Control and Prevention (CDC) Advisory Committee on Immunisation Practices para averiguar si estaba disponible información actualizada de ensayos clínicos pertinentes desde la publicación de sus últimas recomendaciones en octubre de 2000 (CDC 2000).

Se evaluaron las referencias bibliográficas de todos los estudios y revisiones obtenidos en busca de informes adicionales de ensayos y si era necesario, se establecía contacto con los autores.

Fecha de la búsqueda más reciente del registro de ensayos del Grupo: Noviembre 2003.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Evaluación de la calidad de los estudios incluidos
Dos revisores (CR, EGD) evaluaron la calidad metodológica de cada ensayo de forma independiente. Se evaluó la calidad metodológica de los ensayos incluidos haciendo énfasis en el ocultamiento de la asignación, el análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis), el doble cegamiento y el método de asignación al azar (Schulz 1995). Se clasificó el ocultamiento de la asignación mediante el enfoque Cochrane: Grado A: ocultamiento adecuado; Grado B: incierto; Grado C: ocultamiento claramente inadecuado; Grado D: no realizado (Clarke 2001). En caso de incertidumbre, se estableció contacto con los autores para buscar aclaraciones. También se registró la fuente de financiamiento para cada ensayo. Si surgían desacuerdos respecto a la pertinencia de un ensayo para su inclusión en la revisión, se intentaba llegar a un acuerdo mediante debate.

Extracción de los datos
Se obtuvieron los datos mediante un formulario estructurado que capturó: el tipo de participante, datos demográficos y estado; la intervención y su control; y las vacunas utilizadas. También se obtuvieron todas las medidas de resultado pertinentes. Dos revisores (CR, EGD) obtuvieron datos de forma independiente y se resolvieron las diferencias mediante debate y referencia al estudio original.

Análisis de los datos:
En las variables dicotómicas, se calculó un odds-ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC del 95%) para estudios individuales. Se combinaron todos los estudios similares mediante OR e IC del 95%. Se transformaron a log los promedios geométricos y los IC del 95% de los títulos de anticuerpos para aproximar los promedios y las desviaciones estándar en el análisis mediante un método recomendado por la Colaboración Cochrane (Clarke 2001). En las variables continuas, se calculó una diferencia de promedios ponderados (DPP) o diferencia de promedios estandarizados (DPE) y el intervalo de confianza del 95% para cada resultado. En los ensayos en que se habían medido los datos longitudinalmente en varios puntos temporales, se extrajeron los resultados como tiempos establecidos, según se describe en Tipos de medidas de resultado.

Se analizaron por separado las diferentes comparaciones. No se pudo realizar el análisis de subgrupos programado para vacunas PPV y PCV, ya que la mayoría de los calendarios de vacunación incluían los dos tipos de vacunas antineumocócicas. Para los efectos combinados, se evaluó la heterogeneidad mediante la prueba de ji cuadrado (Hedges 1985); p < 0.10 se consideró estadísticamente significativa. Se investigaron posibles fuentes de heterogeneidad mediante análisis de subgrupos y de sensibilidad, en los casos en que había suficiente número de ensayos del tamaño adecuado y la información necesaria estaba registrada en las publicaciones de los ensayos. Si hubiera habido suficientes datos, se habría intentado realizar análisis de subgrupos y estratificar según genotipo de hemoglobina y edad (con subgrupos de niños menores de dos años de edad). Si era apropiado y posible, se realizaban análisis de sensibilidad, como por ejemplo, ensayos de calidad dudosa. Los estimados generales se basaron en modelos de efectos aleatorios o de efectos fijos, según el estado de heterogeneidad.

Cuando haya un número suficiente de estudios incluidos en esta revisión, se probará el sesgo de publicación con el gráfico de embudo (funnel plot) de manera visual y cuantitativa, es decir, la prueba de correlación de rango (Begg 1994) o la prueba gráfica con o sin heterogeneidad (Egger 1997), según el número de ensayos clínicos incluidos en la revisión sistemática.

No había un número suficiente de estudios que utilizaban métodos cuasialeatorios para poder analizar este grupo por separado. Sin embargo, si se incluye un número apropiado de estudios en actualizaciones futuras de esta revisión, se analizará este grupo por separado.

En los ensayos cruzados (cross over trials) sólo fue posible utilizar la opción de menor preferencia, según describe Elbourne, debido a las restricciones de RevMan 4.1 (Review Manager 2002) (Elbourne 2002). Por lo tanto, no se tuvo en cuenta el diseño cruzado (cross-over) y se trataron los resultados del primer período como si pertenecieran a un grupo de participantes y los resultados del segundo período como si pertenecieran a un grupo diferente de participantes. Este es un enfoque conservador y no tiene en cuenta la correlación entre participantes. Los mismos participantes aparecen en ambos brazos del estudio, por lo que no son independientes entre sí, como se exige en el método estadístico estándar. En las actualizaciones futuras de esta revisión se usará el RevMan 4.2 que permitirá utilizar métodos más apropiados para analizar datos cruzados.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se identificaron nueve estudios; siete de la búsqueda del registro de ensayos del Grupo y otros dos mediante contacto con un experto en el tema (Goldblatt 2000; Goldblatt 2003a). Cinco ensayos, con un total de 547 participantes fueron elegibles para la inclusión en la revisión. Se excluyeron dos estudios, debido a que las vacunas analizadas no eran antineumocócicas (Ambrosino 1986; Frank 1987) y se excluyeron dos más por no ser aleatorios. (Bjornson 1996, Chintu 1983). No se logró identificar más ensayos elegibles por medio de consultas con empresas farmacéuticas ni a través de referencias bibliográficas pertinentes de los estudios incluidos.

Un estudio realizado por John asignó al azar 242 niños SS jamaicanos, de seis meses a tres años de edad, en uno de cuatro grupos de tratamiento: penicilina profiláctica o no, combinada con Haemophilus influenzae tipo B (Hib) o vacuna antineumocócica de polisacáridos de 14 valencias (PPV14). Las asignaciones a los grupos se describen en un tabla adicional (Tabla 01) (John 1984). Se excluyeron los niños con antecedentes de infección neumocócica o esplenectomía. La elección del grupo etario puede haber sido deficiente para demostrar la eficacia, ya que se ha informado que las vacunas de polisacáridos no son efectivas en niños menores de dos años (Kaplan 1982; Anderson 1996). El estudio duró cinco años. Un error de imprenta en la publicación principal hizo que el número de pacientes del grupo de tratamiento sea difícil de establecer, ya que los números proporcionados no totalizan la cohorte del estudio. Sin embargo, se estableció contacto con los autores y se confirmaron los números (37 en el grupo que recibió la vacuna de Hib sola, en lugar de 27 como aparecía impreso). El Medical Research Council (Reino Unido) financió la investigación y el fabricante Merck Sharpe y Dohme donó las vacunas.

Perez Rigau estudió las reacciones adversas al refuerzo de PPV14 en 32 personas con ECF de tres a 24 años de edad, que asistían a una clínica para el tratamiento de células falciformes de California (Rigau-Perez 1983). Éste era el único estudio cruzado (cross-over) incluido en la revisión. Se asignaron al azar 16 personas con ECF para recibir PPV14 primero y 16 para recibir placebo (una inyección salina idénticamente envasada) primero. Hubo un período de lavado de un mes y después se cambiaron los grupos al otro tratamiento. Se registraron reacciones adversas hasta una semana después de cada inyección y se comparó el número de reacciones adversas después de comparar la vacuna de refuerzo con el placebo. No se informó la fuente de financiamiento. Una sección previa de este estudio analizó las reacciones adversas y los títulos antineumocócicos después de la vacunaciones iniciales y la de refuerzo (Rigau-Perez 1983). Sin embargo, esta comparación no se asignó al azar por lo que se la excluyó de la revisión.

El estudio de Vernacchio comparó dos esquemas diferentes de vacunación: vacuna antineumocócica de 23 valencias (PPV23) sola (n = 12) o precedida de dos dosis de la vacuna antineumocócica de polisacáridos de siete valencias (PCV7) (n = 11) (Vernacchio 1998). Se buscaron reacciones adversas, como fiebre o reacción local, mediante seguimientos a las 24, 48 y 72 horas después de cada inyección. Se tomaron muestras séricas inmediatamente antes y tres a seis semanas después de la vacunación. Estas muestras se analizaron para conocer los niveles de anticuerpos específicos contra los serotipos (a cinco serotipos: 1, 6B, 15, 19F, 23F) y la afinidad a los anticuerpos (a tres serotipos: 1, 6B, 14). No fueron elegibles para la inclusión los participantes que habían recibido vacunas antineumocócicas en los dos años anteriores. Se reclutaron y siguieron veintitrés participantes con ECF de más de dos años de edad de un hospital de niños de EE.UU. Esta investigación recibió subsidios de National Institutes of Health (EE.UU.).

Actualmente, el estudio anterior de Goldblatt está publicado sólo en forma de resumen y se lo identificó al establecer contacto con expertos en el campo. Este estudio comparó tres regímenes diferentes de vacunación, con 50 lactantes ghaneses con enfermedad de células falciformes en cada grupo (niños de hasta 23 meses de edad, con una edad promedio de 13,7 meses) (Goldblatt 2000). Los niños recibieron vacunas antineumocócicas conjugadas de nueve valencias (PCV9) o vacunas de Hib y ocho semanas después recibieron PCV9 o PPV23, según se indica en una tabla adicional (Tabla 02). Se registró la respuesta inmune después de la segunda vacuna por medio de la presencia en muestras séricas de anticuerpos contra los serotipos de la vacuna. El Department for International Development (DFID) del Reino Unido financió el ensayo (Goldblatt 2003b).

El estudio posterior de Goldblatt (Goldblatt 2003a), que no incluyó a los mismos participantes que el anterior (Goldblatt 2000), también está actualmente publicado sólo en forma de resumen y se identificó al establecer contacto con expertos en el campo. Este estudio comparó cuatro regímenes diferentes de vacunación en 100 lactantes ghaneses con SS (n = 25 en cada grupo). Se identificaron los participantes al nacer mediante el cribaje (screening) habitual y se reclutaron en edades entre cuatro a dieciséis semanas. Se muestran los cuatro regímenes de vacunación en una tabla adicional (Tabla 03) e incluyeron combinaciones de la vacunación en cuatro puntos temporales con vacunas PCV9, PPV23 y vacuna Hib. Se informaron efectos secundarios hasta siete días después de cada vacunación. Se analizaron los anticuerpos neumocócicos específicos contra los serotipos (contra los nueve serotipos) en cuatro puntos temporales: antes de la primera vacunación, cuatro semanas después de la tercera vacunación, a las 52 semanas (antes de la vacunación de refuerzo) y cuatro semanas después de ésta. El DFID también financió el ensayo (Goldblatt 2003b).

Se informaron diferentes regímenes de vacunación en los ensayos, a menudo con combinaciones de vacunas de polisacáridos y conjugadas. Por lo que los resultados de los ensayos no pueden ser combinados y se presentan según los regímenes de vacunación comparados en cada ensayo.


CALIDAD METODOLÓGICA

El estudio realizado por John (John 1984) fue descrito como aleatorio, aunque no se informó el método específico de asignación al azar. No se informó cegamiento. No se facilitaron datos completos de los valores iniciales de las características de los participantes. No se describió el ocultamiento de la asignación, por lo que se clasificó como poco claro. Por razones de comodidad, se cambió la asignación de los grupos después de la asignación al azar (por ejemplo, los participantes rurales no podían asistir al consultorio regularmente para recibir inyecciones de penicilina). Este cambio en el protocolo influenció que los participantes recibieran o no penicilina (16 participantes cambiaron de grupo), pero no afectó la asignación de la vacuna. No fueron incluidos en los análisis veintitrés participantes que se retiraron del ensayo antes del tratamiento. Hubo 25 retiros después del comienzo del ensayo, 20 por esplenectomía, cuatro por emigración y uno por meningitis recurrente. Se analizaron estos participantes según los grupos asignados hasta que abandonaron. También hubo siete participantes que se desviaron del protocolo y fueron analizados según intención de tratar (intention-to-treat).

El estudio realizado por Rigau-Perez utilizó un esquema equilibrado de asignación al azar y un estudio de diseño cruzado (cross-over), con un período de lavado de un mes entre tratamientos. (Rigau-Perez 1983). En el análisis aleatorio, se realizó ocultamiento de la asignación, se envasaron de manera idéntica las intervenciones en la farmacia del hospital, donde se guardaron los códigos de tratamiento y, por lo tanto, se calificó el ocultamiento de la asignación como adecuado. El ensayo fue a doble ciego y ni el personal clínico ni los participantes conocían la asignación a los grupos. Seis participantes se retiraron del ensayo. No se brindaron las razones de los retiros y se les excluyó de los análisis. No se debatió acerca de si se utilizó un enfoque de intención de tratar (intention-to-treat).

El estudio realizado por Vernacchio se describió como aleatorio, pero no informó el método de asignación al azar, o el ocultamiento de la asignación (por consiguiente, se lo calificó como poco claro) (Vernacchio 1998). Debido al diseño del estudio, no fue posible realizar doble cegamiento. Aunque no hubo retiros en el estudio, sólo aproximadamente el 12% de las personas elegibles para su inclusión optaron por participar. No se debatió explícitamente si se utilizó un enfoque de intención de tratar (intention-to-treat). Los datos de los valores iniciales de los participantes fueron significativamente diferentes entre los grupos, en cuanto a la proporción por sexo y esplenectomía previa, pero la edad entre los participantes era similar.

En el primer estudio de niños realizado por Goldblatt, la asignación al azar se generó por computadora (no se especificó el paquete) y se utilizaron sobres sellados para mantener el ocultamiento de la asignación, por lo que se calificó como adecuado (Goldblatt 2003b). El ensayo fue a doble ciego (Goldblatt 2000). No se debatió en el resumen si se utilizó un enfoque de análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat) y sobre 24 participantes cuyos datos faltaban. No se informaron datos de los valores iniciales de las características de los participantes.

En el estudio posterior sobre niños realizado por Goldblatt, la asignación al azar se generó por computadora (paquete no especificado), se utilizaron sobres sellados para mantener el ocultamiento de la asignación, por lo que se calificó como adecuado (Goldblatt 2003a). El ensayo fue a doble ciego. Estaba poco claro si se utilizó un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat), pero se informó en la publicación principal que se perdieron tres participantes en el seguimiento. Los datos de los valores iniciales no mostraron diferencias significativas en los anticuerpos antineumocócicos IgG entre los grupos.


RESULTADOS

A continuación se incluyen sólo los resultados primarios y secundarios, como se mencionaba anteriormente, que informaron los autores principales.

Comparación de PPV14 versus Hib
Resultados primarios
(1) Incidencia de infección neumocócica comprobada
Esto se midió sólo en uno de los estudios incluidos (John 1984). No hubo diferencia significativa en la infección neumocócica entre los grupos que recibían PPV14 y la vacuna de Hib OR 3,01 (IC del 95%: 0,65 a 13,91). Diez de las once infecciones neumocócicas que ocurrieron en el grupo PPV14 fueron causados por serotipos presentes en la vacuna. Había desequilibrio entre los grupos, con un 80% del grupo de vacunas de Hib que también recibían penicilina, en comparación con sólo un 64% en el grupo PPV14. Sin embargo, el análisis de subgrupos de los que recibían penicilina no cambió los resultados de manera significativa.

(3) Muerte por todas las causas
En el estudio realizado por John, se dio cuenta al final del estudio de todos los participantes reclutados, por lo que se puede suponer que no hubo muertes (John 1984).

Resultados secundarios
(2) Eventos adversos relacionados con la vacuna
John informó que los eventos adversos a PPV14, fiebre leve, dolor local e inflamación fueron infrecuentes y no graves, pero no los cuantificó (John 1984).

Comparación de PPV14 versus placebo
Resultados primarios
(3) Muerte por todas las causas
En el estudio realizado por Rigau-Perez, seis participantes abandonaron y no se les consideró en los análisis, por lo tanto, hay una posibilidad de que uno o más de estos participantes hayan muerto (Rigau-Perez 1983).

Resultados secundarios
(2) Eventos adversos relacionados con la vacuna
El estudio realizado por Rigau-Perez fue de diseño cruzado (cross-over) (Rigau-Perez 1983). Por lo que se debe ser cuidadoso al interpretar estos resultados. Ver sección "Métodos de la revisión" para más información. En este estudio hubo más eventos adversos en el grupo de la vacuna de refuerzo que en el grupo placebo (Rigau-Perez 1983). En particular, lo siguiente alcanzó significación estadística: dolor local, OR 15,40 (IC del 95%: 4,25 a 55,78); inflamación local, OR 19,29 (IC del 95%: 3,92 a 94,82); y enrojecimiento local, OR 14,09 (IC del 95%: 1,68 a 118,22). Las mialgias, la fiebre, la cefalea y las erupciones cutáneas fueron más frecuentes en los grupos que recibieron la vacuna que en los grupos placebo, pero no fueron estadísticamente significativos. Los autores también registraron la incidencia de vómitos, de la que no hubo casos en los grupos.

Comparación de PPV23 versus PCV7+PPV23
Resultados primarios
(3) Muerte por todas las causas
En el estudio realizado por Vernacchio, se dio cuenta al final del estudio de todos los participantes reclutados, de manera que puede suponerse que no hubo muertes (Vernacchio 1998).

Resultados secundarios
(1) Inmunogenicidad de las vacunas que consideran los niveles de anticuerpos y la actividad sérica opsonizante, un índice del estado funcional de los anticuerpos
El estudio de Vernacchio comparó una dosis única de PPV23 con un esquema de tres dosis de PCV7 y una dosis de refuerzo de PPV23. Las respuestas de los anticuerpos posteriores a la inmunización con PPV23 fueron significativamente mayores en el grupo PCV7, sólo para los serotipos 14, DPP 0,63 (IC del 95%: 0,09 a 1,17) y 19F, DPP 0,61 (IC del 95%: 0,12 a 1,10) (Vernacchio 1998). En otros serotipos, los participantes que recibieron la vacuna PCV7 no mostraron un aumento significativo en los títulos de anticuerpos.

(2) Eventos adversos relacionados con la vacuna
Después de la vacunación final, Vernacchio informó fiebre en cuatro participantes en el grupo PPV23+PCV7, en comparación con dos participantes en el grupo que recibió sólo PPV23, OR 2,57 (IC del 95%: 0,36 a 18,33) y no mostró diferencias significativas (Vernacchio 1998). Los amplios intervalos de confianza y la falta de significación reflejan el bajo poder estadístico del estudio. Sin embargo, los participantes en el grupo PPV23+PCV7 habían recibido dos inyecciones más que el grupo PPV23, con un total de cuatro episodios adicionales de fiebre. No se incluyen estos datos en el análisis cuantitativo de esta revisión, ya que podría dar lugar a la inclusión del mismo participante más de una vez en el análisis y podría sesgar los resultados. Sin embargo, debe observarse que un mayor número de inyecciones aumenta el riesgo de eventos adversos.

Vernacchio también midió las puntuaciones de reacción local, que consisten de un puntaje acumulado del enrojecimiento, la inflamación y el dolor (Vernacchio 1998). Los autores no informaron diferencias en la puntuación de la reacción local después de la vacunación con PPV23, aunque del mismo modo que con la fiebre, el grupo con PCV7 estaba sujeto a más inyecciones y por consiguiente a un riesgo mayor de reacciones locales.

Comparación de PCV9+PPV23 versus Hib+PPV23
Resultados secundarios
(1) Inmunogenicidad de las vacunas que consideran los niveles de anticuerpos y la actividad sérica opsonizante, un índice del estado funcional de los anticuerpos
En el estudio posterior de Goldblatt (Goldblatt 2003a) se registraron respuestas de anticuerpos a las 56 semanas (cuatro semanas después de la vacunación final) para los nueve serotipos incluidos en PCV9. Mediante la comparación de PCV9 con Hib (a las seis, diez y 12 semanas y seguido de un refuerzo de PPV23 a las 52 semanas) se encontró que los títulos de anticuerpos fueron significativamente mayores para todos los serotipos en el grupo de PCV9 que en el grupo de Hib (Goldblatt 2003a) (por favor, ver Gráfico 4).

También se recopilaron datos de inmunogenicidad en el estudio anterior de Goldblatt, pero desafortunadamente todavía no está disponible el análisis (Goldblatt 2000). Esperamos incorporar estos datos en una futura actualización de esta revisión. Goldblatt informó verbalmente que los títulos de anticuerpos aumentaron significativamente después de la primera vacunación (Goldblatt 2000). Los autores del ensayo informan que después de la vacuna PPV23, los títulos geométricos promedio fueron significativamente mayores en los participantes que recibieron PCV9 (Grupo A) que en aquellos que recibieron Hib (Grupo C). Esto, junto con un aumento comprobado de la afinidad en los anticuerpos, proporcionó pruebas convincentes a favor de un estímulo de la respuesta de anticuerpos. Esto, junto con un aumento comprobado de la afinidad en los anticuerpos, proporcionó pruebas convincentes a favor de un estímulo de la respuesta de anticuerpos.

(2) Eventos adversos relacionados con la vacuna
En el estudio posterior de Goldblatt se informó que no había habido efectos secundarios anafilácticos, sistémicos o graves asociados con la vacuna (Goldblatt 2003a). Los síntomas generales de fiebre, llanto y reacciones localizadas en las zonas de la inyección fueron los eventos adversos más comunes y fueron más frecuentes después de PCV9 que de Hib. Se espera obtener de los autores datos cuantitativos sobre reacciones adversas e incorporar esta información en una futura actualización de esta revisión.

(3) Muerte por todas las causas
En el estudio posterior de Goldblatt, no hubo muertes en los grupos (Goldblatt 2003a).

Comparación de tres vías de refuerzos con PCV9, PPV23 y Hib después de tres dosis de PCV9
Resultados secundarios
(1) Inmunogenicidad de las vacunas que consideran niveles de anticuerpos y actividad sérica opsonizante, un índice del estado funcional de los anticuerpos
El estudio posterior de Goldblatt (Goldblatt 2003a) también comparó la inmunogenicidad de las dosis de refuerzo de Hib, PPV23 y PCV9 a las 52 semanas, según un esquema de tres dosis de PCV9 (a las seis, diez y 12 semanas). Las dosis de refuerzo de PCV9 (Gráfico 5) y PPV23 (Gráfico 6) mejoraron significativamente la inmunogenicidad de casi todos los serotipos, al compararlos con el refuerzo de Hib. La única excepción fue el serotipo 19F (DPP -0,49 (IC del 95%: -1,76 a 0,78). Había una respuesta inmune significativamente elevada con PPV23 comparada con el refuerzo de PCV9 para los serotipos 1, 4, 5, 9V y 23F, pero no para 6B, 14, 18C o 19F (Goldblatt 2003a) (Gráfico 7).

En términos generales, los datos de inmunogenicidad del ensayo posterior de Goldblatt apoyan el uso del régimen de vacunación con PCV9 a las seis, diez y 12 semanas, seguido de PPV23 a las 52 semanas (Goldblatt 2003a).

(2) Eventos adversos relacionados con la vacuna
Como ya se ha tratado, en el estudio posterior de Goldblatt se informó que no habían habido efectos secundarios anafilácticos, sistémicos o graves asociados con la vacunación (Goldblatt 2003a). Los síntomas generales de fiebre, llanto y reacciones localizadas en las zonas de la inyección fueron los eventos adversos más comunes y fueron más frecuentes después de PCV9 que de Hib. Se espera obtener datos cuantitativos de los autores sobre reacciones adversas e incorporar esta información en una futura actualización de esta revisión.

(3) Muerte por todas las causas
En el ensayo posterior de Goldblatt (Goldblatt 2003a), hubo dos muertes en el grupo que recibía el régimen de PCV9 más el refuerzo de Hib. Ninguna de las dos muertes estaba relacionada con la infección neumocócica, una fue causada por una anemia grave y la segunda por paludismo. Los intervalos de confianza muy amplios indican falta de poder estadístico debido al bajo número de eventos y el resultado podría deberse al azar en lugar de ser un efecto cierto.


DISCUSIÓN

Esta revisión identificó ensayos de tres esquemas principales de vacunación antineumocócica: vacunas polivalentes de polisacáridos (PPV), vacunas conjugadas de polisacáridos (PCV) y una combinación de ambas.

Se ha informado que la PPV14 utilizada en los ensayos de Rigau-Perez y John (Rigau-Perez 1983; John 1984), es más útil en niños mayores de dos años, debido a la inmadurez inherente de la respuesta inmune en los niños más pequeños (Kaplan 1982; Overturf 1982; Anderson 1996). Esta revisión no mostró pruebas de la efectividad de esta vacuna para prevenir infecciones neumocócicas en niños, posiblemente porque los participantes incluidos en el estudio de John eran menores de tres años (John 1984). Se informó mayor riesgo de eventos adversos (leves) de PPV14 al compararla con la vacuna de Hib (John 1984) y con inyecciones salinas (Rigau-Perez 1983), pero no se informaron eventos adversos graves o inesperados. La interpretación de los resultados de estos ensayos debe tener en cuenta sus defectos metodológicos. En particular, los cambios en la asignación de los grupos y en el protocolo durante el ensayo de John debilita la asignación al azar (John 1984) y ningún estudio realizó un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat). Además, el estudio de Perez Rigau fue de diseño cruzado (cross-over) y debe tenerse cuidado al interpretar estos resultados ya que el método para analizar estos datos cruzados (cross-over), que incluye a los pacientes de ambos brazos del estudio, es el que Elbourne ha descrito como la menos sólida de las opciones posibles (Elbourne 2002).

En un ensayo con 23 niños de dos años de edad, se comparó la respuesta inmune entre un esquema de PPV23 solo y con PPV23 precedido por dos dosis de PCV7 a intervalos de ocho semanas (Vernacchio 1998). Este ensayo informó un aumento significativo de la inmunogenicidad para los serotipos 14 y 19F y, aunque la diferencia no fue significativa para los otros serotipos (4, 6B, 9V, 18C y 23F), había una marcada tendencia positiva (Vernacchio 1998). Sin embargo, por la calidad metodológica deficiente y el tamaño pequeño de la muestra de este ensayo los resultados deben interpretarse con cuidado.

Dos ensayos bien conducidos en niños menores de dos años con enfermedad de células falciformes encontraron que PCV-9 inducía una respuesta inmune significativamente mayor que el control (Goldblatt 2000; Goldblatt 2003a). Los datos que describían respuestas de anticuerpos contra los serotipos neumocócicos en lactantes (edad promedio de 2,2 meses) indicaron que el régimen más efectivo era tres dosis de PCV9 (a las seis, diez y 12 semanas) seguido de un refuerzo de PPV23 (a las 52 semanas) (Goldblatt 2003a). Un ensayo anterior realizado por Goldblatt, en niños algo mayores (edad promedio de 13,7 meses) que recibían regímenes de PCV9, Hib y PPV23, encontró que PCV9 inducía anticuerpos específicos contra el serotipo pertinente al compararla con ninguna respuesta después de la vacuna de Hib (Goldblatt 2000). Goldblatt también demostró un efecto de estimulación de los antígenos neumocócicos pertinentes (lo que significa que se crea memoria inmunológica para que la posterior exposición produzca una respuesta exagerada al refuerzo, que no se encuentra cuando se utilizan vacunas puras de polisacáridos solas) (Goldblatt 2000). Goldblatt no encontró diferencia significativa entre los participantes que recibieron dos dosis de PCV9 y los que recibieron PCV9 seguida de PPV23 (Goldblatt 2000). Estas sólo son las conclusiones del autor del ensayo, ya que aún no están disponibles para analizar en esta revisión todos los datos del estudio anterior de Goldblatt (Goldblatt 2000). Cuando estén disponibles, se tiene programado incorporar todos los datos en una futura actualización de esta revisión.

No se registraron retiros del ensayo de PCV7 (Vernacchio 1998). Sin embargo, sólo 23 de 181 personas elegibles (12%) optaron por participar. Esto puede reflejar el nivel de aceptación de un esquema de vacunación de tres inyecciones comparado con una sola inyección y podría tener consecuencias en el cumplimiento. Además, deben equilibrarse los beneficios inmunogénicos con la mayor cantidad de eventos adversos, aunque leves, debidos a la mayor cantidad de inyecciones con este esquema (Vernacchio 1998). En EE.UU., donde se han distribuido más de 23 millones de dosis de esta vacuna (Pelton 2002), el Vaccine Adverse Event Reporting System ha observado una incidencia de una crisis convulsiva en 7000 dosis (no se probó que esté relacionada con la vacuna), que es inferior a la de otras vacunas equivalentes. Han ocurrido dos casos de encefalitis, pero las causas están poco claras y no se han relacionado otras reacciones adversas graves a PCV7.

Un ensayo aleatorio doble ciego de 37 868 niños sanos (sin enfermedad de células falciformes) menores de dos años encontró, en el análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat), que PCV7 fue efectivo al reducir significativamente la incidencia de infección neumocócica en niños vacunados, con una eficacia mayor del 95% (Black 2000). Un ensayo sudafricano de alrededor de 40 000 lactantes con y sin infección por VIH informó una reducción significativa de infección neumocócica en todos los grupos vacunados (Klugman 2003). También se encontró en rigurosos estudios observacionales de niños con enfermedad de células falciformes que la vacuna es inocua y que aumenta las respuestas de anticuerpos contra serotipos neumocócicos (Nowak 2000; O'Brien 2000).

Actualmente en EE.UU. se recomienda la vacuna conjugada antineumocócica como parte del esquema de inmunización infantil normal y también se incluyen las personas con enfermedad de células falciformes. En el Reino Unido, el Chief Medical Officer (CMO 2002) y el Royal College of Paediatrics and Child Health (RCPCH 2002) recomiendan la vacunación contra infecciones neumocócicas de grupos de alto riesgo, como las personas con enfermedad de células falciformes. Finn y colegas han publicado un esquema empírico de recomendaciones de dosis para el uso de la PCV7 (Finn 2002). En los lactantes, comienza a los dos meses de edad y comprende tres dosis con intervalos de uno a dos meses y se continúa con una dosis de refuerzo de PPV23 a los 24 meses en los niños con riesgo

Están actualmente en desarrollo otras vacunas antineumocócicas conjugadas, como las variedades de 11 y 13 valencias. Estas vacunas pueden ser útiles para vacunar lactantes y proporcionar protección contra más serotipos.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

Sólo un ensayo informó sobre el resultado clínico de la incidencia de infección neumocócica (John 1984). Este ensayo no encontró reducciones significativas en infecciones neumocócicas en los niños con edades de seis meses a tres años que recibieron PPV14. Los ensayos también encontraron que esta vacuna estaba asociada con eventos adversos leves (Rigau-Perez 1983; John 1984). Estos resultados no apoyan el uso de la vacuna en este grupo de menor edad.

Se evaluaron vacunas antineumocócicas conjugadas en tres ensayos. Un ensayo, que investigó el uso de PCV7, encontró mayor inmunogenicidad aunque también mayores eventos adversos leves (Vernacchio 1998). Además, dos ensayos encontraron que PCV9 era inmunogénica en niños pequeños y lactantes con enfermedad de células falciformes, en particular cuando se la utilizaba con un refuerzo de PPV23 (Goldblatt 2000; Goldblatt 2003a). El régimen más inmunogénico era tres dosis de PCV9 a las seis, diez y 12 semanas, seguido de un refuerzo de PPV23 a las 52 semanas. No se informaron reacciones adversas graves o inesperadas. Estos ensayos no midieron los resultados clínicos como la incidencia de infección neumocócica, por lo que actualmente faltan esos datos de ensayos controlados aleatorios.

Los grandes ensayos controlados aleatorios de lactantes sanos y con VIH menores de dos años de edad han encontrado una reducción en el riesgo de infección neumocócica con vacunas conjugadas (PCV) (Black 2000; Klugman 2003), y los estudios observacionales las han encontrado inocuas e inmunogénicas en niños con enfermedad de células falciformes (O'Brien 2000; Nowak 2000). Aunque esta revisión no ha identificado datos pragmáticos definitivos con respecto al efecto de PCV sobre el riesgo de infecciones neumocócicas, la extrapolación de investigaciones anteriores sugiere que esta vacuna se utilice con cuidado, de acuerdo con las recomendaciones de las autoridades sanitarias pertinentes, hasta que se confirme, mediante más investigaciones, que la vacuna es inocua y eficaz en esta población y el esquema óptimo de vacunación.

Implicaciones para la investigación

Se requieren con urgencia grandes ensayos multicéntricos bien conducidos de vacunas antineumocócicas en niños y adultos con enfermedad de células falciformes, que investiguen la efectividad de las vacunas para reducir la incidencia de infecciones neumocócicas y proporcionen mayor información sobre los esquemas óptimos de vacunación y la inocuidad de las vacunas. Sin embargo, las pruebas de eficacia y seguridad de las vacunas conjugadas de los estudios aleatorios en niños normales sanos son suficientemente potentes como para descartar un ensayo controlado con placebo, específicamente en niños menores de dos años de edad con enfermedad de células falciformes. En este grupo, sería valioso realizar un estudio destinado a identificar el esquema óptimo de inmunización.


AGRADECIMIENTOS

Los autores quisieran agradecer al Dr. David Goldblatt por proporcionar el acceso a los datos inéditos de sus estudios (Goldblatt 2000; Goldblatt 2003a).


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno conocido


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyGoldblatt 2000 
MethodsRandomised controlled trial
Double-blind
Parallel trial 
Participants150 children with SCD (mean age 13.9 months); n = 50 in each of three groups 
InterventionsPCV9, PPV23, Hib (see Table 01) 
OutcomesIgG antipneumococcal antibody 4 weeks after last vaccination 
NotesFunded by DFID 
Allocation concealment
StudyGoldblatt 2003a 
MethodsRandomised controlled trial
Double-blind
Parallel trial 
Participants100 children with SCD (mean age 2.2 months); n = 50 in each of two groups 
InterventionsPCV9, PPV23, Hib (see Table 02) 
OutcomesIgG antipneumococcal antibody 4 weeks after last vaccine; adverse events 7 days after vaccination 
NotesFunded by DFID 
Allocation concealment
StudyJohn 1984 
MethodsRandomised controlled trial
Parallel trial 
Participants242 children with SS aged 6 months to 3 years at entry and living in Jamaica, group allocations can be found in the 'Additional tables' section of this review in Table 01 
InterventionsPPV14, Hib, prophylactic penicillin (see Table 03) 
OutcomesIncidence of pneumococcal infection in five years of trial; adverse events of vaccine ad hoc 
NotesFunded by the MRC, vaccines donated by MSD 
Allocation concealment
StudyRigau-Perez 1983 
MethodsPlacebo-controlled trial
Double-blind
Cross-over trial 
Participants32 participants with SCD (type not reported) aged 3 years to 24 years at entry and living in USA; n = 16 in each group 
InterventionsPPV14 or placebo (isotonic saline with 0.25% USP phenol) 
OutcomesAdverse events 7 days after injection 
NotesResponse to primary and booster vaccinations, and placebo, were compared. Adverse events were reported by parents.
Source of funding unknown 
Allocation concealment
StudyVernacchio 1998 
MethodsRandomised controlled trial
Parallel trial 
Participants23 participants with SCD aged at least 2 years, had not received pneumococcal vaccine within previous two years, and lived in USA; n = 12 in PPV23 group, n = 11 in PPV23 +PCV7 group 
InterventionsPPV23 or PPV23 + PCV7 
OutcomesIgG antipneumococcal antibody 3-6 weeks after vaccination; adverse events 3 days after vaccination 
NotesFunded by the NIH 
Allocation concealment
DFID: Department for International Development
MRC: Medical Research Council
MSD: Merck Sharp & Dohme
NIH: National Institutes of Health
PCV9: 9 valent conjugate pneumococcal vaccine
PCV7: 9 valent conjugate pneumococcal vaccine
PPV23: 23 valent polysaccharide pneumococcal vaccine
PPV14: 14 valent polysaccharide pneumococcal vaccine
Hib: Haemophilus influenzae type B vaccine
SCD: sickle cell disease
SS: homozygous sickle cell disease
MRC: Medical Research Council
MSD: Merke, Sharpe and Dohme
NIH: National Institute of Health, USA
DFID: Department for International Development, UK


Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Ambrosino 1986 Haemophilus influenzae vaccine is investigated, rather than pneumococcal 
Bjornson 1996 All participants received pneumococcal vaccinations, but were randomised to receive penicillin or not. Antibody responses to vaccination were compared between those in penicillin or control groups. 
Chintu 1983 Not randomised. 
Frank 1987 Trial of Haemophilus influenzae type b vaccine, rather than pneumococcal. 


TABLAS ADICIONALES

Table 01 Group allocations in the John 1984 study
TreatmentPenicillinNo penicillin
PPV14 97 62 
Hib 46 37 
   

Table 02 Vaccination schedules for each group in the Goldblatt 2000 study
VaccineGroup AGroup BGroup C
~1 year old PCV9 PCV9 Hib 
After 8 weeks PPV23 PCV9 PPV23 

Table 03 Vaccination schedules for each group in the Goldblatt 2003 study
WeeksGroup AGroup BGroup CGroup D
PCV9 PCV9 PCV9 Hib 
10 PCV9 PCV9 PCV9 Hib 
14 PCV9 PCV9 PCV9 Hib 
52 Hib PPV23 PCV9 PPV23 


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Goldblatt 2000{Datos publicados y no publicados}
Goldblatt D, Akoto OY, Ashton L, Asafo-Adjei E, Brainsby K, Twumasi P, et al. Does one dose of pneumococcal conjugate vaccine induce immunological memory in toddlers? [abstract]. Abstracts from the 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ISAAC). 2000:235 (42a).

Goldblatt 2003a{Datos publicados y no publicados}
*Goldblatt D, Akota OY, Ashton L, Asafo-Adjei E, Brainsby K, Twumasi P, et al. Immunogenicity of 9V conjugate vaccines in infants with sickle cell disease. Unpublished 

Goldblatt D, Akoto AY, Ashton L, Asafo-Adjei E, Brainsby K, Twumasi P, et al. Immunogenicity and the generation of immune memory following 9-valent penumococcal conjugate vaccination in Ghanaian infants with sickle cell disease [abstract]. Abstracts from the 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). 2000:245 (688a).

John 1984{Solo datos publicados}
John AB, Ramlal A, Jackson H, Maude GH, Sharma AW, Serjeant GR. Prevention of pneumococcal infection in children with homozygous sickle cell disease. British Medical Journal 1984;288(6430):1567-70.

Rigau-Perez 1983{Solo datos publicados}
Rigau-Perez JG, Overturf GD, Chan LS, Weiss J, Powars D. Reactions to booster pneumococcal vaccination in patients with sickle cell disease. Pediatric Infectious Disease 1983;2(3):199-202.

Vernacchio 1998{Solo datos publicados}
Vernacchio L, Neufeld EJ, MacDonald K, Kurth S, Murakami S, Hohne C, et al. Combined schedule of 7-valent pneumococcal conjugate vaccine followed by 23-valent pneumococcal vaccine in children and young adults with sickle cell disease. Journal of Pediatrics 1998;133(2):275-8.

Vernacchio L, Romero-Steiner S, Martinez JE, MacDonald K, Barnard S, Pilishvili T, et al. Comparison of an opsonophagocytic assay and IgG Elisa to assess repsonses to pneumococcal polysaccharide and pneumococcal conjugate vaccine in children and young adults with sickle cell disease. Journal of Infectious Diseases 2000;181(3):1162-6.


Ambrosino 1986
Ambrosino DM, Landesman SH, Gorham CC, Siber GR. Passive immunization against disease due to Haemophilus influenzae Type b: concentrations of antibody to capsular polysaccaride in high-risk children. Journal of Infectious Diseases 1986;153(1):1-7.

Bjornson 1996
Bjornson AB, Falletta JM, Verter JI, Buchanan GR, Miller ST, Pegelow CH, et al. Serotype-specific immunoglobulin G antibody responses to pneumococcal polysaccharide vaccine in children with sickle cell anemia: effects of continued penicillin prophylaxis. Journal of Pediatrics 1996;129(6):828-35.

Chintu 1983
Chintu C, Gupta K, Osborne C, Masona JM. Clinical trial of the protective role of polyvalent pneumococcal vaccine in sickle cell anaemia patients in Zambia. Medical Journal of Zambia 1983;17(3):73-6.

Frank 1987
Frank AL, Labotka RJ, Rao S, Frisone LR, McVerry PH, Samuelson JS, et al. Haemophilus influenzae type B immunization of children with sickle cell disease. Pediatrics 1988;82(4):571-5.


Alpern 2001
Alpern ER, Alessandrini EA, McGowan KL, Bell LM, Shaw KN. Serotype prevalence of occult pneumococcal bacteraemia. Pediatrics 2001;108(2):e23.

Ammann 1977
Ammann A, Addiego J, Wara D, Lubin B, Smith W, Mentzer W. Polyvalent pneumococcal-polysaccharide immunization of patients with sickle-cell anemia and patients with splenectomy. New England Journal of Medicine 1977;297(17):897-900.

Anderson 1996
Anderson EL, Kennedy DJ, Geldmacher KM, Donnelly J, Mendelman PM. Immunogenicity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in infants. Journal of Pediatrics 1996;128(5 (Part 1)):649-53.

Barrett-Connor 1971
Barrett-Connor E. Infection and sickle cell-C disease. The American Journal of Medical Sciences 1971;262(3):162-9.

BCSH 1996
Working Party of the British Committee for Standards in Haematology Clinical Haematology Taskforce. Guidelines for the prevention and treatment of infection in patients with an absent or dysfunctional spleen. BMJ 1996;312(7028):430-4.

Begg 1994
Begg CB, Mazumdar M. Operating characteristics of a rank correlation test for publication bias. Biometrics 1994;50(4):1088-101.

Bjornson 1981
Bjornson AB, Lobel JS, Magnafici PI, Lampkin BC. Restoration by normal human immunoglobulin G of deficient serum opsonisation for streptococcus pneumoniae in sickle cell disease. Infection and Immunology 1981;33(2):636-40.

Bjornson 1987
Bjornson AB, Lobel JS. Direct evidence that decreased serum opsonisation of Streptococcus pneumoniae via the alternative pathway in sickle cell disease is related to antibody deficiency. Journal of Clinical Investigation 1987;79(2):388-98.

Black 2000
Black S, Shinefield H, Fireman B, Lewis P, Ray P, Hansen JR, et al. Efficacy, safety and immunogenicity of hepavalent pneumococcal conjugated vaccine in children. Northern California Kaiser Permanente Vaccine Study Center Group. Pediatric Infectious Disease Journal 2000;19(3):187-95.

Breukels 2001
Breukels MA, Zandvoort A, van Den Dobbelsteen GP, van Den Muijsenberg A, Lodewijk ME, Beurret M, et al. Pneumococcal conjugate vaccines overcome splenic dependency of antibody response to pneumococcal polysaccharides. Infection and Immunity 2001;69(12):7583-7.

Buchanan 1983
Buchanan GR, Smith SJ, Holtkamp CA, Fuseler JP. Bacterial infection and splenic reticuloendothelial function in children with haemoglobin SC disease. Pediatrics 1983;72(1):93-8.

CDC 1997
Centers for Disease Control and Prevention. Geographic variation in penicillin resistance in Streptococcus pneumoniae-selected sites, United States. Morbidity and Mortality Weekly Report 1997;48:656-61.

CDC 2000
Center for Disease Control and Prevention. Preventing pneumococcal disease among infants and young children. Recommendations of the Advisory Committee on Immunisation Practices. Morbidity and Mortality Weekly Report 2000;49:1-35.

Clarke 2001
Clarke M, Oxman AD, editors. Assesssment of Study Quality. Selection bias. Cochrane Reviewers' Handbook 4.1.4 [updated October 2001]; Section 6.3. In: The Cochrane Library [database on disk and CDROM]. The Cochrane Collaboration. Oxford: Update Software; 2002, Issue 4. .

CMO 2002
Chief Medical Officer UK. Pneumococcal conjugate vaccine for children under two years of age. http://ww.doh.gov.uk/cmo/letters/cmo0204.htm. accessed 25/04/2003.

Egger 1997
Egger M, Smith GD, Schneider M, Minder C. Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test. BMJ 1997;315(7109):629-34.

Elbourne 2002
Elbourne DR, Altman DG, Higgins JPT, Curtin F, Worthington HV, Vail A. Meta-analyses involving cross-over trials: methodological issues. International Journal of Epidemiology 2002;31:140-9.

Eskola 2001
Eskola J, Kilpi T, Palmu A, Jokinen J, Haapakoski J, Herva E, et al. Efficacy of a pneumococcal conjugate vaccine against acute otitis media. New England Journal of Medicine 2001;344(6):403-9.

Finn 2002
Finn A, Booy R, Moxon R, Sharland M, Heath P. Should the new pneumococcal vaccine be used in high-risk children?. Achives of Disease in Childhood 2002;87(1):18-21.

Flint 1993
Flint J, Harding RM, Boyce AJ, Clegg JB. The population genetics of haemoglobinopathies. Balliere's Clinical Haemotology 1993;6(1):215-62.

Gill 1995
Gill FM, Sleeper LA, Weiner SJ, Brown AK, Bellevue R, Grover R, et al. Clinical events in the first decade in a cohort of infants with sickle cell disease. Blood 1995;86(2):776-83.

Goldblatt 2003b
Goldblatt D. . Personal communication October 2003.

Gordon 2003
Gordon SB, Kanyanda S, Walsh AL, Goddard K, Chaponda M, Atkinson V, et al. Poor potential coverage for 7-valent pneumococcal conjugate vaccine, Malawi. Emerging Infectious Disease 2003;9(6):747-749.

Hedges 1985
Hedges LV, Olkin I. Statistical Methods for Meta-Analysis. Toronto: Academic Press, 1985.

Hudspeth 2001
Hudspeth MK, Smith TC, Barrozo CP, Hawksworth AW, Ryan MA, Gray GC; Streptococcus pneumoniae Surveillance Group. National Department of Defence Surveillance for Invasive Streptococcus pneumoniae: antibiotic resistance, serotype distribution and arbitrarily primed polymerase chain reaction analyses. The Journal of Infectious Diseases 2001;184(5):591-6.

Johnston 1973
Johnston RB Jr, Newman SL, Struth AG. An abnormality of the alternate pathway of complement activation in sickle-cell disease. New England Journal of Medicine 1973;288(16):803-8.

Joloba 2001
Joloba ML, Bajaksouzian S, Palavecino E, Whalen C, Jacobs MR. High prevalence of carriage of antibiotic resistant Streptococcus pneumoniae in children in Kampala Uganda. International Journal of Antimicrobial Agents 2001;17(5):395-400.

Kaplan 1982
Kaplan J, Frost H, Sarnaik S, Schiffman G. Type-specific antibodies in children with sickle cell anemia given polyvalent pneumococcal vaccine. Journal of Pediatrics 1982;100(3):404-6.

Klugman 2003
Klugman KP, Madhi SA, Huebner RE, Kohberger R, Mbelle N, Pierce N, et al. A trial of 9-valent pneumococcal conjugate vaccine in children with and those without HIV infection. New England Journal of Medicine 2003;349(14):1341-1348.

Kyaw 2000
Kyaw MH, Clarke S, Edwards GF, Jones IG, Campbell H. Serotypes/groups distribution and antimicrobial resistance of invasive pneumococcal isolates: implications for vaccine strategies. Epidemiology and Infection 2000;125(3):561-72.

Nowak 2000
Nowak-Wegrzyn A, Winkelstein JA, Swift AJ, Lederman HM, The Pneumococcal Conjugate Vaccine Study Group. Serum opsonic activity in infants with sickle cell disease immunized with pneumococcal polysaccharide protein conjugate vaccine. Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology 2000;7(5):788-93.

O'Brien 2000
O'Brien KL, Swift AJ, Winkelstein JA, Santosham M, Stover B, Luddy R, et al. Safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal vaccine conjugated to CRM(197) among infants with sickle cell disease. Pediatrics 2000;106(5):965-72.

O'Brien 2003
O'Brien KL, Moulton LH, Reid R, Weatherholtz R, Oski J, Brown L, et al. Efficacy and safety of 7-valent conjugate pneumococcal vaccine in American Indian children: group randomised trial. The Lancet 2003;362(9381):355-361.

Overturf 1982
Overturf GD, Selzer JW, Chan L, Weiss J, Field R, Rigau-Perez JG, et al. Pneumococcal polysaccharide immunisation of children with sickle cell disease. II. Serological response and pneumococcal disease following immunisation. American Journal of Pediatric Hematology/Oncology 1982;4(1):25-35.

Pearson 1985
Pearson HA, Gallagher D, Chilcote R, Sullivan E, Wilimas J, Espeland M, et al. Developmental pattern of splenic dysfunction in sickle cell disorders. Pediatrics 1985;76(3):392-7.

Pelton 2000
Pelton SI. Acute otitis media in the era of effective pneumococcal conjugate vaccine: will new pathogens emerge?. Vaccine 2000;19(Suppl 1):S96-9.

Pelton 2002
Pelton SI, Klein JO. The future of pneumococcal conjugate vaccines for the prevention of pneumococcal diseases in infants and children. Pediatrics 2002;110(4):805-14.

RCPCH 2002
Royal College of Pediatrics and Child Health. Immunisation of the immunocompromised child. http://www.rcpch.ac.uk/publications/recent_publications/Immunocomp.pdf. accessed 25/04/2003.

Reacher 2000
Reacher MH, Shah A, Livermore DM, Wale M, Graham C, Johnson AP, et al. Bacteraemia and antibiotic resistance of its pathogens reported in England and Wales between 1990 and 1998: trend analysis. BMJ 2000;320(7229):213-6.

Review Manager 2002
Review Manager (RevMan) [Computer program]. Version 4.1 for Windows Edition. Oxford, England: The Cochrane Collaboration, 2002 CD-ROM and internet.

Robinson 2001
Robinson KA, Baughman W, Rothrock G, Barrett NL, Pass M, Lexau C, et al. Epidemiology of invasive Streptococcus pneumoniae infections in the United States, 1995-1998: Opportunities for prevention in the conjugate vaccine era. JAMA 2001;285(13):1729-35.

Schulz 1995
Schulz KF, Chalmers I, Hayes RJ, Altman DG. Empirical evidence of bias. Dimensions of methodological quality associated with estimates of treatment in controlled trials. JAMA 1995;273(5):408-12.

Sleeman 2001
Sleeman K, Knox K, George R, Miller E, Waight P, Griffiths D, et al. Invasive pneumococcal disease in England and Wales: vaccination implications. The Journal of infectious Diseases 2001;183(2):239-46.

Steele 1996
Steele RW, Warrier R, Unkel PJ, Foch BJ, Howes RF, Shah S, et al. Colonization with antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae in children with sickle cell disease. Journal of Pediatrics 1996;128(4):531-5.

Vergnaud 2001
Vergnaud M, Laaberki MF. Pneumococcal antibiotic resistance. Results from 21 regional registries for 1999 [Resistance du pneumocoque aux antibiotiques. Resultats de 21 observatoires regionaux pour l'annee 1999]. Presse Medicale 2001;Spec No 1:7-10.

Winkelstein 1968
Winkelstein JA, Drachman RH. Deficiency of pneumococcal serum opsonizing activity in sickle cell disease. New England Journal of Medicine 1968;279(9):459-66.

Wolf 1999
Wolf HM, Eibl MM,Georgi E, Samstag A, Spatz M, Uranus S, et al. Long -term decrease of CD4+ CD45RA+ T cells and impaired primary immune response after post -traumatic splenectomy. British Journal of Haematology 1999;107(1):55-68.

Zarkowsky 1986
Zarkowsky HS, Gallagher D, Gill FM, Wang WC, Falletta JM, Lande WM, et al. Bacteremia in sickle hemoglobinopathies. Journal of Pediatrics 1986;109(4):579-85.

* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio



GRÁFICOS
Para visualizar un gráfico o una tabla, haga clic en la medida de resultado que aparece en la tabla de abajo.

Para visualizar los gráficos mediante el Metaview, haga clic en "Visualizar Metaview" en el encabezado del gráfico.


01 PPV14 versus Hib
Medida de resultadoNº de estudiosNo.de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Incidencia de infección neumocócica comprobada    Odds-ratio (Fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
02 PPV14 versus placebo
Medida de resultadoNº de estudiosNo.de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Eventos adversos relacionados con la vacuna    Odds-ratio (Fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
03 PPV23 versus PCV7+PPV23
Medida de resultadoNº de estudiosNo.de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Respuestas de anticuerpos    Diferencia de promedios ponderados (Fija) IC del 95%Totales no seleccionados
02 Eventos adversos relacionados con la vacuna    Odds-ratio (Fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
04 PCV9+PPV23 versus Hib+PPV23
Medida de resultadoNº de estudiosNo.de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Muertes    Odds-ratio (Fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
02 Respuestas de anticuerpos    Diferencia de promedios ponderados (Fija) IC del 95%Totales no seleccionados
05 PCV9+Hib versus PCV9
Medida de resultadoNº de estudiosNo.de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Muertes    Odds-ratio (Fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
02 Respuestas de anticuerpos    Diferencia de promedios ponderados (Fija) IC del 95%Totales no seleccionados
06 PCV9+Hib versus PCV9+PPV23
Medida de resultadoNº de estudiosNo.de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Muertes    Odds-ratio (Fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
02 Respuestas de anticuerpos    Diferencia de promedios ponderados (Fija) IC del 95%Totales no seleccionados
07 PCV9+PPV23 versus PCV9
Medida de resultadoNº de estudiosNo.de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Muertes    Odds-ratio (Fijos) IC del 95%Totales no seleccionados
02 Respuestas de anticuerpos    Diferencia de promedios ponderados (Fija) IC del 95%Totales no seleccionados


CARÁTULA
Titulo

Vacunas antineumocócicas para la anemia de células falciformes

Autor(es)

Davies EG, Riddington C, Lottenberg R, Dower N

Contribución de los autores

Originalmente, Elaine Belseck y el Grupo Cochrane de Fibrosis Quística (Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group) crearon la revisión. Elaine Belseck redactó el primer borrador de la revisión junto con Richard Lottenberg y Nancy Dower. Graham Davies volvió a escribir el protocolo, con aportes adicionales de Richard Lottenberg.

Ceri Riddington, Graham Davies y el Grupo Cochrane de Fibrosis Quística y Trastornos Genéticos realizaron búsquedas de estudios pertinentes. Ceri Riddington y Graham Davies sometieron a cribaje (screening), evaluaron y resumieron los datos para la revisión. Cuando fue necesario, Ceri Riddington y Graham Davies buscaron información adicional de los autores. Ceri Riddington introdujo los datos, que interpretaron Ceri Riddington y Graham Davies, con asesoramiento del Grupo Cochrane de Fibrosis Quística y Trastornos Genéticos. Ceri Riddington redactó la revisión, con asesoramiento de Graham Davies, Richard Lottenberg y Nancy Dower.

Graham Davies actúa como garante de la revisión y realizará las actualizaciones de la misma.

Número de protocolo publicado inicialmente2002/4
Número de revisión publicada inicialmente2004/1
Fecha de la modificación más reciente30 setiembre 2003
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente30 setiembre 2003
Cambios más recientesEl autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Dr E Graham Davies
Host Defence Unit
Great Ormond Street Hospital
Great Ormond Street
London
WC1N 3JH
UK
tel: +44 20 7813 8403
davieg1@gosh.nhs.uk
fax: +44 20 7813 8552
Número de la Cochrane LibraryCD003885
Grupo editorialCochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group
Código del grupo editorialHM-CF


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • Department of Health - Research & Development Programme UK
Recursos internos
  • La información sobre los recursos de apoyo no está disponible

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Anemia, Sickle Cell [complications]; Child; Pneumococcal Infections [prevention & control]; Pneumococcal Vaccines [therapeutic use]; Randomized Controlled Trials; Vaccines, Conjugate [therapeutic use]

Mesh check words: Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.