Tipos de estudios

Se incluyeron todos los ensayos aleatorios controlados con placebo ECA en los cuales se administró tratamiento con TRE o TEP a mujeres con demencia para el mantenimiento de la función cognitiva durante al menos dos semanas. Se excluyeron los ensayos en los cuales la asignación al grupo tratamiento o al grupo control no fue aleatoria, o en los que no había encubrimiento de la asignación al tratamiento. Esto es porque el conocimiento previo de la asignación al tratamiento puede llevar a un sesgo en la asignación del paciente. (Schulz 1995).

Tipos de participantes

Mujeres postmenopáusicas a las que se había diagnosticado la enfermedad de Alzheimer u otros síndromes de demencia de acuerdo con los criterios estándar basados en consenso, como IDC-10, DSM (APA 1999) o NINCDS/ADRDA (McKhann 1984). El estado posmenopáusico se definió como seis meses después de la última menstruación.

Tipos de intervenciones

Intervenciones que contenían estrógenos solamente (TRE) o combinación con un progestágeno (TEP). Se consideraron todas las dosis y esquemas de dosis y cualquier modo de administración: oral, subcutáneo, transdérmico o intravenoso.
Las TRE utilizadas con más frecuencia son:
EEC=estrógenos equinos conjugados: administrados por vía oral en dosis de 0,625 mg ó 1,25 mg por día (aparentemente también 0,3 mg/día), que contienen E1-S = sulfato de estrona;
E2= estradiol: generalmente administrado por vía transdérmica (0,1 mg a 0,05 mg, p.ej., Asthana 1999) o por vía intramuscular (2 mg/semana, p.ej., McDonald Caldwell 1952);
A veces los estrógenos se administran en combinación con un progestágeno (TEP) que es generalmente acetato de medroxiprogesterona (AMP) o progesterona (P) (McDonald Caldwell 1952; Honjo 1995; Birge 1997) para proteger a las mujeres contra la hiperplasia endometrial y neoplasias malignas. Este régimen de tratamiento podría ser administrado en forma continua o secuencial y se consideraron todas las dosis.

Tipos de medida de resultado

El resultado de interés primario fue la función cognitiva, dividida en las siguientes categorías más específicas:

Bases de datos de atención de la salud

• CENTRAL: (The Cochrane Library 2006, número 1);

• MEDLINE (1966 hasta 07/2006, semana 5);

• EMBASE (1980 hasta 07/2006);

• PsycINFO (1887 hasta 08/2006, semana 1);

• CINAHL (1982 hasta 06/2006);

• SIGLE (Literatura Gris en Europa) (desde 1980 hasta marzo de 2005);

• LILACS: Latin American and Caribbean Health Science Literature (http://bases.bireme.br/cgi-bin/wxislind.exe/iah/online/?IsisScript=iah/iah.xis&base=LILACS&lang=i&form=F) (última búsqueda 29 agosto 2006);

Resúmenes de congresos

• ISTP (http://portal.isiknowledge.com/portal.cgi) (Index to Scientific and Technical Proceedings) (hasta el 29 agosto 2006);

• INSIDE (base de datos de resúmenes de congresos y revistas de la British Library [BL]) (hasta junio de 2000);

Tesis

• Index to Theses (antes ASLIB) (http://www.theses.com/) (UK and Ireland theses) (1716 hasta el 11 agosto 2006);

• Australian Digital Theses Program (http://adt.caul.edu.au/): (última actualización 24 marzo 2006);

• Canadian Theses and Dissertations (http://www.collectionscanada.ca/thesescanada/index-e.html): 1989 hasta el 28 agosto 2006);

• DATAD - Database of African Theses and Dissertations (http://www.aau.org/datad/backgrd.htm);

• Dissertation Abstract Online (USA) (http://wwwlib.umi.com/dissertations/gateway) (1861 hasta el 28 agosto 2006);

Ensayos en curso

Selección de los estudios

Dos revisores (EH y KY) leyeron los resúmenes de las referencias obtenidas mediante la búsqueda a fin de descartar aquellas que claramente no eran elegibles para la inclusión. Los dos revisores estudiaron el texto completo de las referencias restantes y seleccionaron los estudios para la inclusión de forma independiente. Los desacuerdos en las listas resultantes se resolvieron mediante la discusión con todos los revisores a fin de llegar a la lista final de estudios incluidos. Un revisor (EH) extrajo los datos de los estudios.

Evaluación de la calidad

Dos revisores evaluaron la calidad de los estudios según las normas de la Colaboración Cochrane que se centran en la asignación al tratamiento.

La categoría A (adecuada) indica que el trabajo describe la asignación al tratamiento por medio de: (i) alguna forma de esquema de asignación al azar centralizado, como tener que suministrar información de un participante incluido a una oficina por teléfono para recibir la asignación al grupo de tratamiento; (ii) alguna forma de programa de asignación al azar controlada por una farmacia; (iii) contenedores numerados o codificados, como en un ensayo farmacéutico, en el cual se administran a los pacientes incluidos cápsulas provenientes de envases numerados de apariencia idéntica, de manera secuencial. (iv) un sistema informatizado in situ o codificado, siempre que las asignaciones se encuentren en un archivo bloqueado, no accesible a la lectura, al cual se puede acceder solamente al introducir las características de un participante incluido; o (v) si se utilizaron sobres de asignación, el informe debe especificar, al menos, que eran sobres numerados en forma secuencial, cerrados y oscuros; (vi) otras combinaciones de los métodos descritos que aseguraran una ocultación adecuada.

La categoría B (intermedia) indica que el informe describe la asignación al tratamiento mediante: (i) el uso de una "lista" o "tabla" para las asignaciones; (ii) el uso de "sobres" o "sobres cerrados"; (iii) la mención de que el estudio es "aleatorio", sin dar mayores detalles.

Categoría C (inadecuada) cuando el informe describe la asignación del tratamiento por: (i) alternancia; (ii) referencia a los números de historia clínica, fechas de nacimiento, día de la semana o cualquier otro dato similar; (iii) cualquier procedimiento de asignación que sea completamente transparente antes de la asignación, como una lista abierta de números o asignaciones al azar.

La investigación empírica ha demostrado que la ausencia de un enmascaramiento adecuado de la asignación está asociada a sesgo. Los ensayos con medidas de encubrimiento poco claras han demostrado que tienden a proporcionar estimaciones más pronunciadas de los efectos del tratamiento que los ensayos que han tomado medidas adecuadas para ocultar los esquemas de asignación, pero el sesgo es menos pronunciado que en los ensayos con encubrimiento inadecuado (Chalmers 1983; Schulz 1995).

Se observaron otros aspectos de la calidad del ensayo (metodología, estadísticas) para la discusión.

Recopilación de datos

Los datos para el metanálisis se basaron en las estadísticas del resumen informadas para cada estudio.

Para evaluar el cambio cognitivo después del tratamiento, la medida de resultado principal de interés fue el cambio entre la evaluación inicial y final del ensayo (diferencia de medias en el desempeño y DE de la diferencia de medias en el desempeño). La evaluación inicial se definió como la última evaluación disponible antes de la asignación al azar.

Análisis de los datos

Los metanálisis se realizaron con la diferencia de promedios de las puntuaciones continuas de las pruebas psicométricas. La diferencia de medias se estimó como la diferencia entre el rendimiento posterior al tratamiento y al inicio del estudio. La desviación estándar (DE) de esta diferencia se calculó como la raíz cuadrada de la varianza del valor inicial más la varianza de la evaluación final (suponiendo que la covarianza entre el valor inicial y el valor postratamiento es cero) como se aconseja en las normas de la Colaboración Cochrane, a menos que se puedan obtener los datos. Para los estudios que utilizaron el mismo tratamiento y la misma medida de resultado de la prueba, se utilizó la diferencia de medias ponderada (DMP) en los metanálisis. En estos análisis se utilizó un modelo de efectos fijos si no se detectaba heterogeneidad significativa. Si se detectaba heterogeneidad significativa (mediante la estadística de ji cuadrado), se buscó una explicación posible y se informaron los efectos fijos y aleatorios. Cuando la prueba de I² > 50%, se realizaría un análisis de sensibilidad. Para los estudios que habían empleado diferentes tipos de tratamiento o habían utilizado diferentes pruebas, pero medido el mismo concepto (p.ej., la memoria visual), se utilizó la diferencia de medias estandarizadas (DME) con modelos de efectos fijos (cuando se utilizaba la misma prueba) o modelos de efectos aleatorios (cuando se utilizaba una prueba diferente, pero se medía el mismo concepto).

La hipótesis nula a evaluar fue que, para cualquiera de los resultados anteriores, el tratamiento no tenía efectos en comparación con el placebo.

Sujetos: cribado y selección

El número total de participantes asignados al azar en cada ensayo osciló entre 14 y 120. En total, se incluyeron 351 mujeres con demencia (266 habían finalizado los estudios) con un promedio de 38 participantes por estudio. Los abandonos fueron descritos en cuatro estudios (pero no en Birge 1997 y Zhang 2006: aunque los datos proporcionados por el investigador sugerían que no había abandonos): 21/176 de las mujeres tratadas (11%) abandonaron en comparación con 13/131 de las usuarias de placebo (10%) por diversas razones, en su mayoría no relacionadas con la medicación.

La mayoría de los estudios requirieron una selección muy rigurosa de la salud (Mulnard 2000; Wang 2000; Henderson 2000; Asthana 1999; Asthana 2001). Un estudio (Birge 1997) tuvo criterios menos rigurosos (menor a 70 años de edad, depresión, síndromes de demencia sin EA) y era un análisis preliminar de 20 pacientes que se publicó en un artículo general sobre el estrógeno y la terapia de reemplazo hormonal. No se informó seguimiento de estos datos (o una descripción más detallada del estudio). Dos estudios realizaron análisis del poder estadístico (Henderson 2000; Mulnard 2000), pero no se mencionaron en los estudios más pequeños (Asthana 1999; Asthana 2001, Birge 1997)mientras que Wang 2000tampoco hizo mención del análisis del poder estadístico, pero (en base a las estimaciones de los dos primeros estudios) habría tenido un número suficiente de participantes (n = 50).

Sujetos: evaluación de la demencia

La mayoría de los estudios informaron la inclusión de personas con demencia tipo Alzheimer o la enfermedad de Alzheimer (EA), excepto en Birge 1997en donde los pacientes tenían síndromes de demencia no relacionados con la EA. La mayoría de los estudios emplearon los criterios de NINCDS/ADRDA para la EA probable (pero ver Birge 1997, donde no se proporcionaron los criterios) y en general se consideraba que los participantes padecían demencia de leve a moderada (MMSE entre 10 y 28).

Sujetos: edad y otros factores de confusión

La media de edad de las pacientes con EA era de 75 años, pero algunos estudios tenían un rango de edad muy amplio (Mulnard 2000: rango 56 a 91) y por lo tanto, habían incluido EA de inicio temprano y tardío. En un estudio, sólo se incluyeron pacientes con EA leve de comienzo temprano (< 63 años) (Zhang 2006). En general, para los análisis no se controló la edad, la educación y la depresión. Algunos estudios sólo incluían a las pacientes que habían experimentado menopausia natural (Asthana 1999) mientras que otros ensayos incluyeron grupos mezclados de pacientes menopáusicas por causas quirúrgicas y naturales (p.ej., Henderson 2000; Mulnard 2000; Asthana 2001) o no proporcionaron datos.

Diseño

Todos los ensayos utilizaron un diseño de grupos paralelos. La duración del tratamiento osciló desde ocho semanas a 12 meses, con un promedio de 4,4 meses. No se incluyó el punto temporal de tratamiento a cinco semanas de Asthana 1999, ya que los autores señalaron que los datos pueden no haber sido fidedignos, ya que dos participantes (de 12) habían sido evaluadas en otro sitio.

Evaluaciones cognitivas

No todos los estudios utilizaron pruebas cognitivas similares, lo que dificultó la comparación. Uno de los problemas, en los estudios que en lo demás tenían un buen diseño, Mulnard 2000 y Wang 2000fue, por ejemplo, que no se usó una prueba común de memoria verbal. Se considera que la memoria verbal es probablemente la prueba cognitiva más sensible a los efectos del estrógeno (Hogervorst 2000).

Diferentes tipos de tratamiento y niveles de estradiol

Cuatro ECA prescribieron Premarin (EEC, producidos por Wyeth). De estos ECA, tres utilizaron una dosis de 1,25 mg/día (Henderson 2000; Wang 2000; Mulnard 2000) y dos utilizaron una dosis menor de 0,625 mg/día (Birge 1997; Mulnard 2000). Birge 1997)también agregó un progestágeno al estrógeno para prevenir la hiperplasia de endometrio. En un estudio, (Zhang 2006) se usó un compuesto estrogénico chino (Beimeili) que contiene estrógeno conjugado, que fue también elaborado por Wyeth-Ayerst en los EE.UU. y que se consideraba probablemente similar a los EEC. Lamentablemente, había poca información disponible acerca de este producto que parece ser comercializado principalmente en China. Dos estudios utilizaron estradiol por vía transdérmica (Asthana 1999; Asthana 2001). Los controles de cumplimiento se realizaron mediante recuentos de las pastillas (Henderson 2000) o controles de estrógeno sérico (Asthana 1999; Asthana 2001; Wang 2000; Mulnard 2000). Birge 1997 y Zhang 2006)no facilitó datos sobre los controles de cumplimiento.

Estadísticas

Algunos estudios informaron comparaciones separadas dentro de los grupos para los participantes de los grupos de tratamiento y placebo (p.ej., Birge 1997, Zhang 2006) que puede resultar en acumulación azarosa y un riesgo de error tipo I. Cinco estudios habían realizado análisis de “participantes que finalizaron el estudio” (Birge 1997; Asthana 1999; Henderson 2000; Zhang 2006; Mulnard 2000)pero no se mostraron los datos) y tres estudios realizaron análisis por "intención de tratar" (intention to treat) (Mulnard 2000; Wang 2000; Asthana 2001).

Funcionamiento cognitivo general

Hubo un efecto positivo general del tratamiento sobre la puntuación del MMSE después de uno o dos meses con dosis combinadas bajas y altas (0,625 mg y 1,25 mg) de EEC (DMP = 1,00; IC del 95%: 0,06 a 1,94; z = 2,09; p < 0,05; prueba de heterogeneidad; p = 1,00). Sin embargo, ésta era la única prueba que mostró un efecto de la dosis: después de dos meses, la dosis baja, pero no la dosis de 1,25 mg, fue significativamente mejor que el placebo. El efecto positivo de la dosis baja sobre el rendimiento en la puntuación del MMSE no persistió después de seis y 12 meses. Además, este efecto es clínicamente irrelevante debido a que había solamente una diferencia de un punto en el MMSE entre el placebo y el tratamiento. Tampoco hubo pruebas de un efecto del tratamiento a corto plazo general sobre la puntuación del MMSE (p=0,15), cuando se incluía el tratamiento transdérmico de E2 en los análisis. La prueba de heterogeneidad no fue significativa (p = 0,27) y no había diferencias si se utilizaba la DME con un modelo de efectos fijos o aleatorios, lo que sugiere que la combinación de tratamientos no violaba las presunciones previas del análisis. El efecto del tratamiento combinado de EEC (dosis baja y alta) sobre la puntuación del MMSE no fue significativo después de tres, seis y 12 meses (p > 0,50). No hubo pruebas de un efecto del tratamiento en el ADAS-Cog después de uno, dos, cuatro, seis y 12 meses del tratamiento combinado con EEC (0,625 mg + 1,25 mg) (p > 0,10). Tampoco hubo pruebas de un efecto del tratamiento (E2 y 0,625 mg EEC) en la escala BIMC después de dos y nueve meses (p> 0,30) y las pruebas de heterogeneidad no fueron significativas (p = 0,35). Hubo un efecto global del tratamiento en la escala HSD-R después de cuatro meses de tratamiento (DMP = 6,09; IC del 95% = 0,98 a 11,20; z = 2,34; p < 0,05) en los casos de EA de comienzo temprano (Zhang 2006) cuando se comparó el estrógeno conjugado con el tratamiento con vitamina B1.

Pruebas de memoria

No hubo efectos significativos del E2 transdérmico o el tratamiento con 1,25 mg de EEC en la prueba de recuerdo de párrafos inmediata (p > 0,15). Sin embargo, los controles tuvieron un rendimiento un poco mejor después de un mes de 1,25 mg de EEC en la Delayed parragraph recall test (la prueba de recuerdo diferido de párrafos) (DMP = -0,45; IC del 95%: 0,79 a 10,11; z = 2,60; p < 0,01). Se observó una tendencia a una reversión de este efecto después de cuatro meses (p = 0,07). No hubo pruebas de un efecto del tratamiento en la memoria inmediata en la BSRT después de dos meses de tratamiento con E2 transdérmico (p = 0,80). Cuando estos resultados se combinaron con los resultados de otro estudio de este grupo de investigación mediante una medida combinada del recuerdo inmediato y diferido (derivada de gráficos), tampoco se detectó un efecto global del tratamiento de dos meses con E2 transdérmico (efectos aleatorios DME = 0,42; IC del 95% = -0,29 a 1,12; z = 1,16; p = 0,25). Sin embargo, la memoria diferida guiada de la BSRT fue significativamente mejor después de dos meses con E2 transdérmico que con placebo (DMP = 6,50; IC del 95%: 4,04 a 8,96; z = 5,19; p < 0,0001). El rendimiento en la lista de palabras de la CERAD (p = 0,60) y en la Paired Associate learning test (p = 0,16) no sufrió cambios después de nueve meses de 0,625 mg de EEC + AMP en comparación con el placebo.

Había una tendencia (p = 0,07) de los controles en la Digit Span forward a tener un mejor rendimiento después de cuatro a nueve meses de tratamiento con EEC (p = 0,09 para el tratamiento de cuatro meses con 1,25 mg de EEC y p = 0,50 para el tratamiento de nueve meses con 0,625 mg de EEC + AMP). Las diferencias del rendimiento en la fluidez categorial fueron en la misma dirección, pero tampoco fueron significativamente diferentes (p = 0,11) para los controles en comparación con el tratamiento con EEC (0,625 mg + 1,25 mg) después de cuatro meses (p = 0,82) y 12 meses (p = 0,08) de tratamiento. Las pruebas de heterogeneidad no fueron significativas (secuencia de dígitos: p = 0,74 Fluidez: p = 0,44) para estos análisis.

No se detectaron pruebas de un efecto del tratamiento en las pruebas de memoria visual, por ejemplo, en la VRT después de un mes y cuatro meses con 1,25 mg de EEC (p = 0,90); o en la VRT después de dos meses con E2 transdérmico (p = 0,70); en la prueba de memoria visual de Rey Osterich después de dos meses con E2 transdérmico (p = 0,29) o en el Visual Span (rango visual) después de cuatro meses con 1,25 mg de EEC (p = 0,12). Después de un tratamiento de 12 meses con 0,625 mg + 1,25 mg de EEC combinados (p = 0,40), el rendimiento en las pruebas de reconocimiento de caras no difirió significativamente entre el grupo de placebo y tratamiento. La prueba de memoria de largo plazo de CASI tampoco mostró pruebas (p > 0,30) de un efecto con 1,25 mg de EEC después de dos meses. No se detectaron diferencias en los análisis de DPE mediante modelos de efectos fijos o aleatorios, y las pruebas de heterogeneidad tampoco fueron significativas en estos análisis.

Pruebas de lenguaje

No hubo pruebas de un efecto del tratamiento en la Boston Naming test (prueba de vocabulario de Boston) (p > 0,70) después de cuatro meses de 1,25 mg de EEC, o la Token test (prueba de fichas) después de un mes con 1,25 mg de EEC (p = 0,80), o dos meses con E2 transdérmico (p = 0,50), o cuatro meses con 1,25 mg de EEC (p = 0,80).

Velocidad de procesamiento de información y pruebas de concentración

No hubo pruebas de un efecto general del placebo o el tratamiento en el rendimiento en la TMT-A. Sin embargo, el rendimiento en la TMT-B mejoró después de un mes con EEC (DMP = -40,90; IC del 95%: -79,29 a -2,51; z = 2,09; p < 0,05), pero esta diferencia no fue significativa después de cuatro y nueve meses de tratamiento (p > 0,40). No hubo pruebas de un efecto del tratamiento o del control en la prueba Stroop de interferencia (p=0,90), el DSST (p=0,70) o la prueba de cancelación de letras (p = 0,90). Sólo el golpeteo con los dedos fue significativamente más rápido después de 12 meses en los controles (DMP = -3,90; IC del 95%: -7,85 a 0,05; z = 1,93; p < 0,05). La Digit Span backward como medida de concentración y procesamiento de información controlado, fue significativamente mejor después de cuatro meses con EEC (DMP = 0,67; IC del 95%: -0,01 a 1,34; z = 1,94; p < 0,05), pero no después de un mes con EEC (p = 0,12) o después de nueve meses con EEC + AMP (p = 1,00).

Impresión clínica del cambio, gravedad de la demencia y escalas de depresión

Tanto el CGIC como CIBIC no mostraron pruebas de un efecto del tratamiento (p = 0,40). Sin embargo, las puntuaciones de la CDR revelaron que los médicos en general calificaban la gravedad de la demencia con una puntuación menor en los pacientes que tomaban placebo que en los pacientes con tratamiento activo después de 1,5 a 12 meses (DMP general = 0,35; IC del 95%: = 0,01 a 0,69; z =1,99; p < 0,05). La escala de calificación de la depresión de Hamilton no mostró pruebas de un efecto positivo o negativo del tratamiento (p=1,00) después de tres o 12 meses.

La prueba de heterogeneidad no fue significativa en los análisis, lo que podría indicar que los resultados de los estudios fueron comparables y que el agrupamiento de los datos fue válido. El uso de la DME con modelos de efectos aleatorios cuando se encontró un efecto significativo tampoco alteró los resultados.

En resumen, se observaron los siguientes efectos:
(i) Había un efecto positivo significativo de una dosis baja de EEC hasta dos meses comparado con el placebo (Mulnard 2000). La dosis mayor de EEC y E2 no mostró efectos positivos del tratamiento (Mulnard 2000, Wang 2000; Asthana 1999; Asthana 2001)
(ii) Después de dos meses, se observaron efectos positivos del E2 de dosis baja en el recuerdo diferido de la BSRT (Asthana 1999) (pero después de un mes con EEC, se halló lo contrario en el recuerdo diferido de párrafos, que fue mejor para los controles). Sin embargo, había una tendencia a revertirse nuevamente a cuatro meses dentro del mismo estudio de Henderson 2000. No se hallaron efectos en el recuerdo inmediato o en otras pruebas de aprendizaje de listas de palabras, de memoria visual o pruebas lingüísticas.
(iii) Después de cuatro meses con EEC (dosis alta), se observaron efectos positivos en la Digit Span backward y en la TMT-B, pero en el mismo estudio se observó una tendencia inversa (Henderson 2000) después de cuatro meses para la Digit Span foward. No se observaron efectos en otras pruebas complejas aceleradas.
(iv) Después de cuatro meses con EEC en dosis alta, también se observó un efecto positivo en la prueba HDS-R (Zhang 2006) , pero no había sido significativo entre los grupos usando la misma prueba en otro estudio (no incluido) (Honjo 1995) después de una duración similar del tratamiento con EEC y AMP.
(v) Después de 12 meses, los controles tuvieron un mejor rendimiento que los pacientes que recibían EEC en el golpeteo de los dedos y en la CDR, con una tendencia similar para la prueba de fluidez verbal.

Utilizando la regla de Bonferroni * inversa para las comparaciones múltiples de los análisis separados que incluían la misma prueba usada en diferentes estudios (incluidos los ensayos realizados, pero para los cuáles no había datos para incluir en los análisis), la mayoría de los efectos de la TEP y de la TRE desaparecieron:
- Los efectos del EEC en el MMSE (p = 0,04 x 4) y TMT-B (p = 0,04 x 5) dentro de un mes de tratamiento y en la Digit Span backward (p = 0,04 x 2) no permanecieron después de cuatro meses de tratamiento.
- El efecto del tratamiento con E2 transdérmico sobre el recuerdo diferido guiado de la BSRT permaneció después de dos meses (p = 0,0001 x 2) y el efecto sobre la HDS-R después de cuatro meses con EEC en los participantes con demencia de comienzo temprano (p = 0,02 x1).
- También permanecieron los hallazgos de que los controles tenían un mejor rendimiento que las usuarias de TRE, incluso después de las correcciones inversas de Bonferroni (Recuerdo diferido de párrafos después de un mes, p = 0,009 x 3; golpeteo de dedos después de 12 meses, p = 0,05 y en la CDR después de 12 meses, p = 0,01 x 2).

*el valor p para una prueba se convierte en kp. Por ejemplo, un valor no corregido de significación de 0,02; donde hay cinco pruebas, se convertiría en 5(0,02) ó 0,1