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Tratamiento oral con ácido 5-aminosalicílico para el mantenimiento de la remisión médicamente inducida en la enfermedad de Crohn

Akobeng AK, Gardener E.
Fecha de la modificación significativa más reciente: 10 de noviembre de 2004

Esta revisión debería citarse como: Akobeng AK, Gardener E. Tratamiento oral con ácido 5-aminosalicílico para el mantenimiento de la remisión médicamente inducida en la enfermedad de Crohn (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

La prevención de las recaídas es un tema principal en el tratamiento de la enfermedad de Crohn. Los corticosteroides, el eje del tratamiento de las exacerbaciones agudas, no resultan eficaces para el mantenimiento de la remisión y su uso crónico está limitado debido a los numerosos eventos adversos. Varios ensayos controlados aleatorios que comparan diversos agentes 5-AAS con el placebo u otros fármacos han arrojado resultados contradictorios.

Objetivos

Realizar una revisión sistemática para evaluar la eficacia de los agentes orales 5-AAS para el mantenimiento de la remisión médicamente inducida en la enfermedad de Crohn.

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas en MEDLINE (desde 1966 hasta enero de 2004), EMBASE (desde 1984 hasta enero de 2004), en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) de la Cochrane Library (Número 1, 2004) y en el registro de ensayos especializados del Grupo Cochrane de revisión de Enfermedad Inflamatoria Intestinal (Cochrane Inflammatory Bowel Disease Group). Se realizaron búsquedas manuales en los artículos citados en cada publicación.

Criterios de selección

Se incluyeron ensayos controlados aleatorios que comparaban agentes orales 5-AAS con placebo o sulfasalazina en tratamientos con duraciones de al menos seis meses.

Recopilación y análisis de datos

La extracción de los datos y la evaluación de la calidad metodológica de cada ensayo fueron realizadas independientemente por dos revisores. Cualquier discrepancia entre los revisores fue resuelta por acuerdo general. La principal medida de resultado era la recaída, de acuerdo con lo definido en los estudios primarios. Se calcularon los odds-ratios de las tasas de recaída y sus intervalos de confianza del 95%.

Resultados principales

5-AAS versus placebo
En el análisis principal, se utilizó como denominador el número total de pacientes asignados al azar. Se supuso que los participantes que abandonaron el estudio y para quienes no había información posterior al abandono, habían experimentado una recaída durante el período de estudio. A través del empleo de un modelo de efectos fijos, el odds-ratio para seis estudios en los cuales se realizó un seguimiento a los participantes durante 12 meses era 1,00 (IC del 95%: 0,80 a 1,24). El uso del modelo de efectos aleatorios en un análisis de sensibilidad tuvo poco efecto en los resultados, con un OR de 0,93 (IC del 95%: 0,65 a 1,33). Para el séptimo estudio, en el cual el seguimiento era de 24 meses, el odds-ratio era de 0,98; IC del 95%: 0,51 a 1,90. En los análisis de sensibilidad adicionales, sólo se analizaron los participantes que completaron el estudio y se ignoraron los abandonos. El odds-ratio (modelo de efectos fijos) para los seis estudios en los cuales el seguimiento tenía una duración de 12 meses era de 0,74 (IC del 95%: 0,57 a 0,96), pero mediante el empleo del modelo de efectos aleatorios, el OR era de 0,68 (IC del 95%: 0,45 a 1,02). El OR para el séptimo estudio, en el cual el seguimiento tenía una duración de 24 meses (Gendre 1993a) era de 0,86; IC del 95%: 0,42 a 1,78.

5-AAS versus sulfasalazina
No se halló ningún estudio que cumpliera los criterios de inclusión.

Conclusiones de los autores

En esta revisión, no se encontraron pruebas que sugirieran que las preparaciones de 5-AAS son superiores al placebo para el mantenimiento de la remisión médicamente inducida en pacientes con enfermedad de Crohn. Por consiguiente, parece que los ensayos aleatorios adicionales de este régimen no están justificados.

Esta revisión debería citarse como:
Akobeng AK, Gardener E. Tratamiento oral con ácido 5-aminosalicílico para el mantenimiento de la remisión médicamente inducida en la enfermedad de Crohn (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

ANTECEDENTES

La enfermedad de Crohn es un trastorno inflamatorio crónico que puede involucrar cualquier parte del tracto gastrointestinal. La enfermedad de Crohn se caracteriza por la cronicidad y las recurrencias. No existe una curación para la enfermedad de Crohn y el tratamiento apunta hacia la inducción de la remisión, el mantenimiento de la misma y el tratamiento de las complicaciones.

La prevención de las recaídas es un tema principal en el tratamiento de la enfermedad de Crohn. Los corticosteroides, el eje del tratamiento de las exacerbaciones agudas, no resultan eficaces para el mantenimiento de la remisión (Steinhart 2003) y su uso crónico está restringido por los numerosos eventos adversos.

Los 5-aminosalicilatos son un grupo de compuestos de uso establecido para la enfermedad inflamatoria intestinal. El primer agente 5-aminosalicilato utilizado en la práctica clínica ha sido la sulfasalazina, la cual se compone de sulfapiridina vinculada por un enlace diazo al ácido 5-aminosalicílico (5-AAS). La sulfasalazina se utilizó por primera vez en los años cuarenta como un tratamiento para la artritis (Svartz 1942). Se observó una mejoría en los síntomas gastrointestinales en los pacientes que tenían colitis ulcerosa concomitante, lo cual resultó en el uso posterior de este agente en la enfermedad inflamatoria intestinal.

La mayoría de las dosis orales de sulfasalazina alcanza el colon, donde el enlace diazo es dividido por la azorreductasa liberada por las bacterias colónicas, lo que produce 5-AAS y sulfapiridina. Prácticamente, toda la sulfapiridina es absorbida en el colon, mientras que la mayoría del 5-AAS permanece dentro del colon y se excreta en las heces. Varios estudios han mostrado que el 5-AAS es la fracción terapéutica activa de la sulfasalazina y que la sulfapiridina sólo actúa como una molécula portadora para suministrar 5-AAS al colon (Azad Khan 1977; Klotz 1980; van Hees 1980). No obstante, la sulfapiridina es la responsable de la mayoría de los efectos secundarios graves de la sulfasalazina (Schroder 1972). La sulfapiridina experimenta una acetilación en el hígado con la posterior excreción en la orina. Los acetiladores lentos muestran la mayoría de los efectos adversos de este componente secundario a la acumulación de la sulfapiridina en la sangre antes de la excreción renal (Das 1973).

El reconocimiento de que el 5-AAS es el principio activo de la sulfasalazina y de que la sulfapiridina es responsable de la mayoría de los efectos secundarios, resultó en varias investigaciones sobre el uso del 5-AAS como un único agente para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. Sin embargo, el 5-AAS en una forma sin protección es fácilmente absorbido en el intestino delgado proximal (Myers 1987) y no alcanza el intestino distal en concentraciones terapéuticas. Hubo varias formulaciones de 5-AAS diseñadas para inhibir la absorción proximal y para asegurar el suministro a los sitios distales de la inflamación. Existen dos formas básicas para proteger al 5-AAS: 1) al vincularlo consigo mismo o con otro portador y 2) por medio del uso de las preparaciones de liberación lenta de 5-AAS. Las diferentes preparaciones del 5-AAS pueden permitir el suministro del mismo a diferentes sitios del tracto gastrointestinal.

a. Azocompuestos: En estas preparaciones, una molécula portadora se encuentra vinculada al 5-AAS por un enlace diazo mediante el mismo principio que la sulfasalazina. La olsalazina consiste en dos moléculas de 5-AAS unidas, mientras que la balsalazida es un profármaco en el cual, una molécula de 5-AAS se encuentra vinculada al 4-aminobenzoico-B-alanina, una molécula transportadora inerte y biológicamente inactiva. Al igual que con la sulfasalazina, el enlace diazo de estos fármacos se divide en el colon por medio de azorreductasas bacterianas, que liberan 5-AAS para ejercer una actividad terapéutica local.

b. Agentes de liberación retardada de mesalazina (recubierto con Eudragit): Estos compuestos se encuentran recubiertos con una resina diseñada para disolverse a un cierto pH. El asacol se encuentra recubierto con Eudragit S, el cual se disuelve a un pH superior a 7,0 para liberar 5-AAS en el íleon terminal y el colon. La mesalazina recubierta con Eudragit-L (Salofalk) se disuelve a un pH superior a 6,0 para liberar 5-AAS en el íleon terminal y el colon.

c. Fórmula de mesalazina de liberación lenta: La pentasa contiene microgránulos de 5-AAS que se encuentran recubiertos individualmente con etilcelulosa. Los microgránulos se dispersan en los intestinos, de esta manera, proporcionan una liberación lenta y constante de 5-AAS a lo largo de los mismos, desde el intestino delgado superior hasta el colon.

Las preparaciones más nuevas de 5-AAS intentaban evitar los efectos secundarios de la sulfasalazina, al tiempo que mantenían sus beneficios terapéuticos. Se han publicado varios ensayos controlados aleatorios que comparaban diversos agentes 5-AAS con un placebo u otros fármacos con resultados contradictorios (de Franchis 1997; Gendre 1993a; Mahmud 2001; Sutherland 1997). Tres metanálisis previos han sugerido que el 5-AAS puede resultar beneficioso para el mantenimiento de la remisión en la enfermedad de Crohn (Camma 1997; Messori 1994, Steinhart 1994), pero en un informe, la única base de datos bibliográfica en la cual se realizaron búsquedas era MEDLINE (Camma 1997) y otro no informó cómo se evaluó la validez de los artículos utilizados (Messori 1994). Además, se han publicado varios ensayos controlados aleatorios recientes desde que estos metanálisis han sido informados. Una revisión sistemática actualizada que emplea el formato de la Colaboración Cochrane (Cochrane Collaboration) está indicada para resumir las pruebas actuales acerca del uso de los agentes 5-AAS para el mantenimiento de la remisión médicamente inducida en la enfermedad de Crohn. Cuando era posible, los datos acerca de los resultados se combinaron en los metanálisis. El uso de los agentes 5-AAS en la prevención de las recurrencias posteriores a la cirugía para la enfermedad de Crohn no era el tema de esta revisión y debería ser el tema de una revisión sistemática separada.


OBJETIVOS

1. Evaluar la eficacia de los agentes 5-AAS para el mantenimiento de la remisión médicamente inducida en la enfermedad de Crohn.
2. Determinar los eventos adversos asociados con el tratamiento con 5-AAS en la enfermedad de Crohn.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Ensayos controlados aleatorios que comparaban agentes 5-AAS con un placebo o sulfasalazina, con duraciones de tratamiento de al menos seis meses.

Tipos de participantes

Pacientes de cualquier edad con enfermedad de Crohn en remisión, de acuerdo con lo definido por el índice reconocido de actividad de la enfermedad de Crohn (Crohn's disease activity index) o la endoscopia.

Tipos de intervención

Agentes orales 5-AAS versus placebo o sulfasalazina

Tipos de medidas de resultado

La medida de resultado primaria era la aparición de la recaída clínica o endoscópica, de acuerdo con lo definido por los estudios primarios. Las variables de evaluación secundarias eran: (1) el tiempo hasta la recurrencia y (2) la aparición de eventos adversos como:

a. gastrointestinales: náuseas, dolor abdominal, diarrea, hemorragia rectal;
b. hematológicos: anemia aplásica, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia;
c. renales: nefritis intersticial, síndrome nefrótico, insuficiencia renal;
d. pulmonares: alveolitis, neumonía eosinofílica;
e. cardíacos: pericarditis, miocarditis;
f. pancreatitis; y
g. cefalea.


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Inflammatory Bowel Disease Group

A. Búsqueda electrónica
Se realizó la búsqueda de estudios pertinentes en las siguientes bases de datos electrónicas:

1. MEDLINE (1966-enero 2004; National Library of Medicine, Bethesda, EE.UU.)
2. EMBASE (1984-enero 2004; Elsevier Science, New York, EE.UU.)
3. Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register) ( Número 1, 2004)
4. Registro de ensayos especializados del grupo Cochrane de Enfermedad Inflamatoria Intestinal (Cochrane Inflammatory Bowel Disease Group)

No se aplicaron restricciones de idioma en la estrategia de búsqueda.

Se buscó en MEDLINE con PUBMED, mediante la siguiente estrategia de búsqueda:

#34 #8 AND #15 AND #23 AND #33
#33 #24 OR #25 OR #26 OR #27 OR #28 OR #29 OR #30 OR #31 OR #32
#32 Research design [MeSH]
#31 Single blind method [MeSH]
#30 Double blind method [MeSH]
#29 Placebos [MeSH]
#28 Clinical Protocols [MeSH]
#27 Clinical trials [MeSH]
#26 Random allocation [MeSH]
#25 Randomized controlled trials [MeSH]
#24 Controlled clinical trials [MeSH]
#23 #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22
#22 research OR design
#21 efficacy OR effective
#20 random allocation
#19 blind OR placebo
#18 clinical trial
#17 random*
#16 randomized controlled trial OR randomised controlled trial
#15 #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14
#14 balsalazide
#13 olsalazine
#12 Mesalamine [MeSH]
#11 mesalazine OR mesalamine
#10 5 ASA
#9 aminosalicylic acid OR aminosalicylate
#8 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7
#7 Inflammatory bowel diseases [MeSH]
#6 inflammatory bowel disease
#5 ileitis [MeSH]
#4 ileitis
#3 regional enteritis
#2 crohn disease [MeSH]
#1 crohn* disease

Se buscó en EMBASE con OVID, mediante la estrategia de búsqueda siguiente:

1 exp Crohn disease/all subheadings
2 exp Colon Crohn disease/all subheadings
3 crohn disease OR crohn's disease
4 regional enteritis
5 exp Ileitis/all subheadings
6 ileitis
7 exp Enteritis/all subheadings
8 inflammatory bowel disease
9 1 OR 2 OR 3 OR 4 OR 5 OR 6 OR 7 OR 8
10 exp Aminosalicylic acid/all subheadings
11 aminosalicylic acid OR aminosalicylate
12 exp Mesalazine/all subheadings
13 mesalazine OR mesalamine
14 exp Olsalazine/all subheadings
15 exp Balsalazide/all subheadings
16 olsalazine OR balsalazide
17 10 OR 11 OR 12 OR 13 OR 14 OR 15 OR 16
18 exp Remission/all subheadings
19 exp Survival/all subheadings
20 survival OR remission
21 exp Drug efficacy/all subheadings
22 efficacy OR effectiveness
23 18 OR 19 OR 20 OR 21 OR 22
24 exp Randomized Controlled Trial/all subheadings
25 exp Clinical Trial/all subheadings
26 randomized controlled trial OR randomised controlled trial OR clinical trial
27 exp Controlled Study/all subheadings
28 exp Randomization/all subheadings
29 exp Placebo/all subheadings
30 double blind OR randomization OR randomisation OR random allocation OR placebo
31 24 OR 25 OR 26 OR 27 OR 28 OR 29 OR 30
32 9 AND 17 AND 23 AND 31

Se utilizaron estrategias de búsqueda similares, pero modificadas apropiadamente, y las palabras clave anteriormente mencionadas para realizar búsquedas en las otras bases de datos electrónicas enumeradas más arriba.

B. Búsqueda de referencias
Para localizar más ensayos, se revisaron las referencias de todos los estudios identificados.

C. Resúmenes de congresos importantes de gastroenterología
Con el objetivo de identificar más ensayos, se realizó una búsqueda manual de los resúmenes presentados en importantes congresos de gastroenterología (desde 1995 hasta 2003) en las siguientes revistas:
1. Gastroenterology (American Gastroenterological Association);
2. Gut (British Society of Gastroenterology);
3. American Journal of Gastroenterology (American College of Gastroenterology);
4. Canadian Journal of Gastroenterology (Canadian Association of Gastroenterology);
5. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition (European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition);
6. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition (North American Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition).

D. Contactos personales
Se estableció contacto con los líderes en este campo para intentar identificar otros estudios.

E. Compañías farmacéuticas
Se estableció contacto con los fabricantes de los agentes 5-AAS para obtener datos adicionales.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Paso 1. Dos revisores identificaron artículos (o resúmenes) que parecían ser potencialmente pertinentes, a través de la utilización de la estrategia de búsqueda mencionada anteriormente.

Paso 2. Tras leer los textos completos, los revisores evaluaron de forma independiente la elegibilidad de todos los ensayos identificados por medio del empleo de una elegibilidad ad hoc, basada en los criterios de inclusión mencionados anteriormente. Los desacuerdos entre los revisores se discutieron y se alcanzó el acuerdo por consenso.

Paso 3. La calidad metodológica de los ensayos seleccionados fue evaluada independientemente por dos revisores utilizando los criterios descritos en el Manual Cochrane para Revisores (Cochrane Reviewers' Handbook) (Alderson 2004) y la escala de Jadad (Jadad 1996). El primero se basa en las pruebas de una fuerte relación entre el ocultamiento de la asignación y la dirección del efecto. Las categorías se definen a continuación:

A. adecuado ocultamiento de la asignación;
B. ocultamiento de la asignación incierto; y
C. ocultamiento de la asignación inadecuado.

La escala de Jadad es una escala validada de cinco puntos que mide factores importantes que repercuten sobre la calidad de un ensayo. Esto se resume a continuación:

a. ¿El estudio se describió como con asignación al azar?
b. ¿Estaba bien descrito el método de asignación al azar y era apropiado?
c. ¿El estudio se describió como a doble ciego?
d. ¿Estaba bien descrito el doble cegamiento y era apropiado?
e. ¿Los retiros y abandonos fueron descritos?

Se excluyeron del análisis los ensayos publicados sólo en forma de resumen, debido a que no había suficiente información como para permitir la evaluación de la calidad metodológica de estos estudios.

RECOPILACIÓN DE DATOS
Se desarrolló un formulario para la recopilación de datos y se empleó para extraer la información acerca de las características y los resultados pertinentes de los estudios incluidos. Dos revisores extrajeron y registraron separadamente los datos, de acuerdo con la lista de verificación predefinida. La extracción de datos incluyó los siguientes ítems:

a. características de los pacientes: edad, sexo, distribución de la enfermedad, duración de la enfermedad, índice de actividad de la enfermedad;
b. número total de pacientes originalmente asignado a cada grupo de tratamiento;
c. intervención: tipo y dosis de 5-aminosalicilato;
d. control: placebo, otros fármacos;
e. medicaciones concomitantes; y
f. resultados: tiempo de la evaluación, duración del seguimiento, tipo de índice de actividad de la enfermedad de Crohn utilizado, definiciones de remisión y recaída, tasas de recaída, eventos adversos.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Los siete estudios incluidos compararon un agente oral 5-AAS con un placebo. Se utilizó el programa informático Review Manager (RevMan) (versión 4.2.3) de la Colaboración Cochrane para el análisis de los datos. Se supuso que los pacientes con resultados finales faltantes habían experimentado una recaída. Los análisis se agruparon de acuerdo con la duración del seguimiento.

Variables dicotómicas
Se calcularon los odds-ratios (OR) y sus intervalos de confianza (IC) del 95% basados en el modelo de efectos fijos.

Heterogeneidad
La heterogeneidad entre los resultados del ensayo se evaluó de acuerdo con la inspección de las presentaciones gráficas y a través del cálculo de la prueba de ji cuadrado para la heterogeneidad. Se intentaron investigar con mayor profundidad las fuentes potenciales de heterogeneidad.

Sesgo de publicación
Se analizó la posibilidad de un sesgo de publicación a través de la construcción de los gráficos de embudo (funnel plots) (efectos del ensayo versus tamaño del ensayo).

Análisis de sensibilidad
Se realizaron los análisis de sensibilidad de acuerdo con lo siguiente:
a. sólo se incluían pacientes cuyo resultado se conocía, es decir, se empleó como denominador el número de pacientes que finalizaron el estudio; y
b. modelo de efectos aleatorios versus modelo de efectos fijos.

También se planificó considerar el efecto de:
c. el ocultamiento de la asignación;
d. el tipo de 5-AAS;
e. la dosis de 5-AAS; y
f. las medicaciones simultáneas (especialmente, los inmunosupresores como la azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato, ciclosporina y mofetil micofenolato).


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se identificaron 17 estudios potencialmente pertinentes, acerca del uso de los agentes 5-AAS para el mantenimiento de la remisión médicamente inducida en la enfermedad de Crohn. Diez estudios fueron excluidos por varias razones. Se excluyeron tres estudios, debido a que la asignación de los pacientes al tratamiento no era aleatoria (Bresci 1991; Bresci 1994; Nakshabendi 1992). Un estudio resultó excluido porque era abierto (open label) (Hanauer 1993). Se excluyeron dos estudios porque los pacientes habían sido asignados al azar durante episodios agudos de la enfermedad y no durante la remisión (de Franchis 1997; Modigliani 1996). Se excluyó un estudio debido a que la duración del tratamiento era menor a seis meses (cuatro meses) {Brignola 1992}. Camma 1997 resultó excluido debido a que era una revisión sistemática, Schreiber 1994 porque comparaba el 5-AAS con el 4-AAS y un estudio era un duplicado de Gendre 1993a en francés Gendre 1993b}.

Se identificaron siete estudios que cumplieron con los criterios de inclusión y se incorporaron a la revisión (Anonymous 1990; Arber 1995; Gendre 1993a; Mahmud 2001; Prantera 1992; Sutherland 1997; Thomson 1995). Los siete estudios incluidos eran ensayos controlados aleatorios que comparaban agentes orales 5-AAS con un placebo para el mantenimiento de la remisión médicamente inducida en la enfermedad de Crohn (ver "Características de los estudios incluidos"). Los participantes de todos los estudios incluidos eran adultos (edad > 18 años). El número total de participantes en los ensayos incluidos fue de 1500. En seis de los estudios, la duración del seguimiento era de 12 meses (Anonymous 1990; Arber 1995; Mahmud 2001; Prantera 1992; Sutherland 1997; Thomson 1995). En el séptimo estudio (Gendre 1993a), el seguimiento se realizó durante 24 meses. En todos los estudios incluidos, el diagnóstico de la enfermedad de Crohn se estableció de acuerdo con los criterios convencionales clínicos, radiológicos, endoscópicos o histológicos. En un estudio (Arber 1995), se utilizó el índice de actividad de Bradshaw Harvey (modificación de Softley-Clamp) para medir la remisión, mientras que los otros seis estudios emplearon el Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn (Crohn's disease activity index - CDAI).

Estudios con un seguimiento de 12 meses

Anonymous 1990
Muestra
Se asignaron al azar 248 pacientes de ocho centros en Europa, Canadá y Sudáfrica. Los pacientes debían presentar una remisión en el momento del ingreso (CDAI < 150) y sus enfermedades debían haberse controlado el mes anterior (ningún esteroide o prednisona estable en dosis baja de 2,5 mg/día o menor). Otros criterios de exclusión eran ileostomía o colostomía, obstrucción, perforación o hemorragia, nutrición parenteral total, tratamiento con metronidazol, azatioprina o cromoglicato disódico, sensibilidad conocida a los salicilatos, otras enfermedades importantes o falta de adecuación para participar en el ensayo. Se excluyeron del análisis los pacientes que no cumplían con los criterios de inclusión tras la asignación al azar. El rango de edad de los 206 pacientes (115 hombres, 91 mujeres) que se encontraban incluidos en el análisis por protocolo de los autores era de 16 a 75 años.
Tratamiento
Los pacientes se asignaron al azar a recibir 5-AAS (Mesasal/Claversal) 1,5 g/día o un placebo. Sólo los agentes antidiarreicos se permitieron como medicaciones adicionales.
Variables de evaluación
Se realizó un seguimiento de los pacientes durante 12 meses y se consideró que habían experimentado una recaída si el CDAI se convertía en >150 o si había aumentado 60 puntos a partir del valor inicial.

Arber 1995
Muestra
Se reclutaron 59 pacientes (37 hombres, 22 mujeres) a partir de nueve centros de gastroenterología en Israel. Todos los pacientes presentaban una probada enfermedad de Crohn de al menos un año de duración y se encontraban en remisión permanente durante al menos seis meses (Índice de Harvey-Bradshaw < 4), mientras que eran tratados solamente con 5-AAS, sulfasalazina o ningún tratamiento. Otros criterios de exclusión no fueron mencionados.
Tratamiento
Se asignaron al azar a recibir mesalazina (Rafasal) en comprimidos de 250 mg (2 x 2 por día) (n = 28) o un placebo (n = 31). No se mencionaron restricciones en cuanto a la medicación concomitante.
Variables de evaluación
Se realizó un seguimiento a los pacientes durante 12 meses y las variables principales de evaluación del ensayo eran el seguimiento de un año o la recaída clínica (incremento de más de cuatro puntos en el Bradshaw Harvey index).

Mahmud 2001
Muestra
Se reclutaron 327 pacientes (150 hombres, 177 mujeres; edad > 18 años) de tres países europeos (Irlanda, Reino Unido y Francia). Los pacientes debían haber sido diagnosticados con la enfermedad de Crohn dentro de los cinco años del ingreso al estudio, debían encontrarse en remisión al menos un mes antes de la asignación al azar (CDAI < 150) y no debían haber recibido esteroides, azatioprina u otro tratamiento inmunosupresor durante el mes previo a la visita anterior al estudio, ni tratamiento concomitante con antibióticos durante más de un mes. Otros criterios de exclusión eran las pacientes que estaban embarazadas, que tenían la intención de estarlo o que se encontraban en período de lactancia, aquellos con insuficiencia hepática o renal clínicamente significativa, estenosis que provocaba una obstrucción mecánica, fístula, enfermedad de Crohn oral o anal sintomática, estoma o enfermedad significativa del intestino delgado, además de la enfermedad del íleon terminal y pacientes con una conocida hipersensibilidad a los salicilatos.
Tratamiento
Se asignó a los participantes a recibir 2 g/día de 5-AAS (Olsalazina) o un placebo. No se permitió otra medicación activa para la enfermedad de Crohn, pero sí se permitieron los agentes antidiarreicos.
Variables de evaluación
Se realizó un seguimiento a los pacientes durante 12 meses. La variable principal de evaluación de la eficacia era la recaída, definida como un CDAI > 150 o un incremento en la puntuación del CDAI de 60 puntos o más a partir del valor inicial, o la necesidad de tratamiento o cirugía adicional.

Prantera 1992
Muestra
Se reclutaron 125 pacientes (78 hombres, 47 mujeres; rango etario de 23 a 48 años) a partir de ocho centros italianos. Todos los pacientes se encontraban en remisión (definida como un CDAI < 150) durante al menos tres meses pero no más de dos años, y no habían recibido corticosteroides, sulfasalazina o metronidazol durante al menos tres meses o azatioprina durante al menos seis meses. Otros criterios de exclusión eran estenosis intestinal que provocaba obstrucción intestinal parcial durante los 12 meses anteriores; enfermedad de Crohn proximal al íleon; enfermedad activa perianal o extraintestinal; fístulas internas y externas; hipersensibilidad a los salicilatos; y "otros criterios usuales para la exclusión de los participantes en un ensayo clínico".
Tratamiento
Se asignó al azar a los participantes a recibir 5-AAS (Asacol) 2,4 g/día (n = 64) o un placebo (n = 61). No se mencionaron restricciones en cuanto a las medicaciones concomitantes.
Variables de evaluación
Los pacientes tuvieron un seguimiento de 12 meses. La variable principal de evaluación del estudio era la recaída clínica definida como CDAI > 150 con un incremento de 100 puntos en el valor inicial.

Sutherland 1997
Muestra
Se reclutaron 293 pacientes (edad = 18 años) de 31 centros canadienses. Los pacientes debían presentar una remisión (CDAI < 150 y ningún síntoma durante los 30 días anteriores) y haber informado al menos dos episodios agudos de la enfermedad activa dentro de los últimos cuatro años, uno dentro de los 19 meses o una resección reciente. No debían haber ingerido inmunosupresores dentro de los últimos 90 días, corticosteroides dentro de los últimos 30 días o mesalamina o metronidazol en los últimos siete días. Los otros criterios de exclusión eran numerosos e incluían proctocolectomía total previa, síndrome del intestino corto, antecedentes de más de tres resecciones dentro de los últimos diez años, enfermedad perianal crónica que puede interferir con las evaluaciones, un diagnóstico de colitis ulcerosa, heces positivas para agentes patógenos, parásitos o la toxina Clostridium difficile, antecedentes de abuso de alcohol o drogas, enfermedades sistémicas importantes y clínicamente significativas tales como hepáticas, neurológicas, endocrinas, renales u otras que tornarían difícil la implementación o interpretación del protocolo o los resultados, antecedentes de cáncer (que excluyen el de piel de células basales o escamosas), incapacidad para aportar un consentimiento informado, alergia a la aspirina, otros salicilatos o la mesalazina.
Tratamiento
Se asignó al azar a los pacientes a recibir 3 g/día de 5-AAS (cápsulas de microesfera recubiertas con etilcelulosa) o un placebo. No se permitieron otros fármacos activos para la enfermedad de Crohn, pero la codeína y la loperamida se permitieron para el control de la diarrea.
Variables de evaluación
Los pacientes tuvieron un seguimiento de 12 meses. La medida de resultado primaria era la recaída, definida como CDAI > 150 o un incremento de al menos 60 puntos por encima del valor inicial.

Thomson 1995
Muestra
Se reclutaron 207 pacientes (101 mujeres, 106 hombres; rango etario de 18 a 71) de siete países europeos, Canadá, Sudáfrica e Israel. Los pacientes debían tener un CDAI < 150 y haber experimentado un período de actividad clínica dentro de los 18 meses del comienzo del estudio y no haber requerido tratamiento con azatioprina, otros inmunosupresores o corticosteroides sistémicos dentro del mes del estudio. Los otros criterios de exclusión eran numerosos e incluíanel embarazo y cirugías intestinales previas con más de 100 cm de intestino extirpado.
Tratamiento
Se asignó al azar a los pacientes a recibir 3 g/día de 5-AAS (Claversal/Mesasal) o un placebo. Se excluyeron los pacientes que habían recibido azatioprina, otros inmunosupresores o glucocorticosteroides, nutrición parenteral total, narcóticos o enemas de glucoesteroides durante el estudio.
Variables de evaluación
Los pacientes tuvieron un seguimiento de 12 meses. La medida de resultado primaria era la recaída definida como una puntuación del CDAI mayor a 150, con al menos un incremento de 60 puntos en relación al valor inicial.

Estudio con un seguimiento de 24 meses

Gendre 1993a
Muestra
Se reclutaron 161 pacientes (77 hombres, 84 mujeres; rango etario de 17 a 50 años) de 16 centros en Francia. Todos los pacientes habían experimentado una remisión durante menos de 24 meses al ingresar al estudio (definida como CDAI menor a 150) y no habían recibido tratamientos con esteroides o inmunosupresores durante al menos un mes antes del ingreso al ensayo. Los otros criterios de exclusión eran pacientes que se presentaban inmediatamente después de la intervención quirúrgica curativa, EC netamente perianal o embarazo planificado.
Tratamiento
Se asignó al azar a los pacientes a recibir mesalazina (Pentasa), 2 g/día (n = 80), o un placebo (n = 81). Sólo los antiespasmódicos, los agentes antidiarreicos, la colestiramina y los sedantes se permitieron como medicaciones adicionales.
Variables de evaluación
Se realizó un seguimiento a los pacientes durante 24 meses y las variables principales de evaluación del ensayo eran 1) la cirugía para una complicación aguda, o 2) la recaída clínica (definida como CDAI > 250 o un CDAI entre 150 y 250, pero por encima del valor inicial en > 50 puntos.


CALIDAD METODOLÓGICA

En los siete estudios incluidos, la asignación de los participantes a la intervención o al placebo era aleatoria, a pesar de que el método de la asignación al azar no se especificaba en dos estudios (Arber 1995; Gendre 1993a). Todos los estudios se describieron como a doble ciego; el método no se describía en cuatro estudios (Anonymous 1990; Arber 1995; Gendre 1993a; Mahmud 2001). Uso de los criterios Cochrane (Alderson 2004), en un estudio, el ocultamiento de la asignación se calificó como A (Sutherland 1997) y en los otros estudios como B. Se estableció contacto con los autores de los estudios para que aclarasen el ocultamiento de la asignación, pero no se recibió respuesta alguna.

Las razones de los abandonos de los pacientes se presentaron en todos los estudios, a pesar de que ningún estudio presentó datos posteriores a los abandonos para cualquier paciente. El porcentaje de pacientes asignados al azar con resultado desconocido al final del estudio varió entre el 12% (Prantera 1992) y el 34% (Thomson 1995). Para todos los estudios, había más pacientes que tenían un resultado desconocido en el brazo 5-AAS comparado con el brazo de placebo; esta diferencia varió del 3% (Sutherland 1997) al 16% (Mahmud 2001). Ver tabla adicional 1 para más información.


RESULTADOS

Eficacia

Aparición de la recaída

5-AAS versus placebo
En el análisis principal, se utilizó como denominador el número total de pacientes asignados al azar. Se supuso que los participantes que abandonaron el estudio, y para quienes no había información posterior al retiro, habían experimentado una recaída durante el período de estudio. A través del empleo de un modelo de efectos fijos, el odds-ratio para seis estudios, en los cuales se realizó un seguimiento a los participantes durante 12 meses (Anonymous 1990; Arber 1995; Mahmud 2001; Prantera 1992; Sutherland 1997; Thomson 1995) era 1,00 (IC del 95%: 0,80 a 1,24), ver figura 1. A pesar de que había pruebas para la heterogeneidad, el empleo del modelo de efectos aleatorios en un análisis de sensibilidad tuvo pequeños efectos sobre los resultados, con un OR de 0,93 (IC del 95%: 0,65 a 1,33), ver figura 2. Para el séptimo estudio, en el cual el seguimiento tuvo una duración de 24 meses, (Gendre 1993a), el odds-ratio era de 0,98; IC del 95%: 0,51 a 1,90.

En los análisis de sensibilidad adicionales, sólo se analizaron los participantes que completaron el estudio y se ignoraron los abandonos. El odds-ratio (modelo de efectos fijos) para los seis estudios en los cuales el seguimiento tuvo una duración de 12 meses (Anonymous 1990; Arber 1995; Mahmud 2001; Prantera 1992; Sutherland 1997; Thomson 1995) era de 0,74 (IC del 95%: 0,57 a 0,96), ver figura 3. Nuevamente, había pruebas acerca de la heterogeneidad, pero mediante el uso del modelo de efectos aleatorios, el OR era de 0,68 (IC del 95%: 0,45 a 1,02). El OR para el séptimo estudio, en el cual el seguimiento tenía una duración de 24 meses (Gendre 1993a) era 0,86; IC del 95%: 0,42 a 1,78.

5-AAS versus sulfasalazina
No se halló ningún estudio que cumpliera los criterios de inclusión.

Tiempo hasta la recaída
A pesar de que la intención inicial era resumir el tiempo hasta la recaída por medio del empleo del logaritmo del cociente de riesgo, debido a que era evidente una relación entre el tratamiento y el retiro, no se consideró adicionalmente.

Seguridad

El detalle del informe de los eventos adversos varió entre los ensayos. En algunos ensayos, se informaron eventos múltiples por paciente; por consiguiente, se introdujeron potenciales errores de la unidad de análisis. Por ambas razones, no se realizaron los metanálisis para la aparición de los eventos adversos. A continuación, se presenta un resumen de los eventos adversos informados en cada artículo.

Estudios con un seguimiento de 12 meses

Arber 1995
El documento especificó que los únicos eventos adversos informados eran aquellos que resultaron en retiros: un paciente de cada grupo informó cefalea, el 4% y 3% para los pacientes asignados al azar a los grupos de 5-AAS y placebo, respectivamente.

Anonymous 1990
El documento indicó que 17 (14%) pacientes asignados al azar al grupo de 5-AAS y 21 (17%) asignados al azar al grupo de placebo experimentaron un evento adverso. Los eventos adversos resultaron en el retiro de ocho pacientes en el grupo de 5-AAS y de cinco en el grupo de placebo. Se suministró una lista de eventos adversos, pero estos incluían eventos múltiples por paciente.

Mahmud 2001
La tabla especifica que 65 (39%) pacientes asignados al azar al 5-AAS y 44 (27%) pacientes asignados al azar al placebo experimentaron al menos un evento adverso. Las frecuencias de eventos informados en el texto y la tabla difieren, pero la consecuencia de ambos es que más pacientes experimentaron eventos gastrointestinales en el grupo de 5-AAS que en el grupo de placebo. No se recibió respuesta alguna en los casos en los cuales se estableció contacto con los autores para que aclarasen los resultados informados.

Prantera 1992
Doce pacientes experimentaron al menos un evento adverso. Cinco pacientes (8%) asignados al azar al grupo de 5-AAS y cuatro (7%) asignados al azar al grupo de placebo experimentaron problemas gastrointestinales (p.ej., diarrea, epigastralgia, dolor abdominal). Estos eventos gastrointestinales resultaron en el retiro de todos los pacientes del grupo de 5-AAS y de dos pacientes del grupo de placebo. Otros eventos adversos incluyeron cefalea, erupción cutánea y artralgia. Tres pacientes (5%) del grupo de placebo experimentaron estos eventos. Esto resultó en el retiro del estudio por parte de un paciente del grupo de placebo.

Sutherland 1997
Ciento veinte (85%) de los pacientes asignados al azar al 5-AAS y 141 (93%) de aquellos asignados al azar al placebo experimentaron al menos un evento adverso, el estudio clasificó cualquier observación clínica no intencional o anormal que no resultara beneficiosa para los pacientes como un evento adverso. Dieciocho pacientes interrumpieron el 5-AAS y 14 pacientes interrumpieron el placebo debido a los eventos adversos experimentados. Los eventos se enumeraron, pero se incluyeron potencialmente eventos múltiples por paciente.

Thomson 1995
No se proporcionó el número total de pacientes que experimentó al menos un evento adverso. Cincuenta (36%) pacientes asignados al azar al 5-AAS y 45 (30%) pacientes asignados al azar al placebo experimentaron al menos un evento adverso gastrointestinal. En el documento no se incluyeron suficientes detalles para describir otros eventos adversos. Veintinueve (21%) de los pacientes asignados al azar al 5-AAS y 29 (20%) del grupo placebo se retiraron a causa de los eventos adversos. No se proporcionó la naturaleza de los eventos.

Estudio con un seguimiento de 24 meses

Gendre 1993a
Los únicos eventos adversos informados eran aquellos que resultaron en retiros. Seis pacientes (8%) asignados al azar al 5-AAS y siete pacientes (9%) asignados al azar al placebo experimentaron eventos gastrointestinales que incluían diarrea, náuseas y vómitos. Un paciente (1%) en el grupo de 5-AAS y tres (4%) en el grupo de placebo experimentaron otros eventos adversos que incluían mareos, irritabilidad y mialgia.

Análisis de subgrupos
Debido a la repercusión potencial sobre el efecto del tratamiento del resultado desconocido de los pacientes que se retiraron de manera temprana, se concluyó que no era válido considerar los efectos dentro de subgrupos. Es importante señalar que el estudio con la menor diferencia de porcentaje entre los dos brazos en cuanto a los retiros, es el único que se clasificó como poseedor de un adecuado ocultamiento de la asignación (Sutherland 1997).

Heterogeneidad
Parecía que había alguna heterogeneidad (p = 0,03) entre los seis ensayos que realizaron un seguimiento de los participantes durante 12 meses (Anonymous 1990; Arber 1995; Mahmud 2001; Prantera 1992; Sutherland 1997; Thomson 1995) cuando se supuso que todos los abandonos habían experimentado una recaída. Esto era menor en los análisis de sensibilidad, en los cuales se ignoraron los abandonos en los análisis (P = 0,05). Las investigaciones adicionales acerca de la heterogeneidad no resultaron aplicables dada la implicación de los resultados desconocidos sobre el efecto del tratamiento.

Gráficos en embudo (funnel plots)
Los gráficos de embudo (funnel plots) se realizaron para investigar el potencial del sesgo de publicación (ver figuras adicionales 1 y 2). Éstos parecen asimétricos, lo cual indica que los estudios negativos pequeños pueden estar ausentes en la revisión.


DISCUSIÓN

No existe curación conocida para la enfermedad de Crohn y el trastorno se caracteriza por los recurrentes episodios agudos de los síntomas. Lichtenstein 2004 demostró en un estudio reciente, que encontrarse en un período de remisión se asocia con una mejor calidad de vida de los pacientes con enfermedad de Crohn. Por consiguiente, la prevención de las recaídas debería ser una meta importante en el tratamiento de esta enfermedad.

A pesar de que varios regímenes de tratamiento son eficaces en la inducción de la remisión clínica en la enfermedad de Crohn activa, no está disponible tratamiento alguno que pueda prevenir completamente la recaída del trastorno (Biancone 2003). Los corticosteroides, el eje del tratamiento para la enfermedad de Crohn activa, no resultan efectivos como tratamiento de mantenimiento (Steinhart 2003). A pesar de que los antimetabolitos, la 6-mercaptopurina y su profármaco, la azatioprina resultan efectivos para mantener la remisión en la enfermedad de Crohn, estos fármacos pueden provocar eventos adversos significativos (Feagan 2003). El infliximab, un anticuerpo monoclonal contra el factor de necrosis tumoral, es un tratamiento de mantenimiento efectivo para los pacientes con enfermedad de Crohn con o sin fístulas (Hanauer 2002; Rutgeerts 1999; Sands 2004). El metotrexato también es efectivo para el mantenimiento de la remisión en la enfermedad de Crohn (Feagan 2000). Se ha encontrado que las preparaciones de 5-AAS resultan superiores al placebo para el mantenimiento de la remisión en la colitis ulcerosa (Sutherland 2002), pero su eficacia en la enfermedad de Crohn es controvertida (Sandborn 2003). Ensayos controlados aleatorios que comparaban agentes 5-AAS con placebo para el mantenimiento de la remisión médicamente inducida en la enfermedad de Crohn han arrojado resultados contradictorios (de Franchis 1997; Gendre 1993a; Mahmud 2001; Sutherland 1997). En esta revisión, se han resumido los hallazgos de los ensayos controlados aleatorios disponibles acerca de este tema.

En los análisis principales, se utilizó como denominador el número total de pacientes asignados al azar, y se supuso que los participantes que abandonaron el estudio, y para quienes no había información alguna posterior al retiro, habían experimentado una recaída durante el período de estudio. Este análisis principal demostró que, en seis ensayos controlados aleatorios, en los cuales se había realizado un seguimiento de 12 meses a los pacientes, no había diferencias estadísticamente significativas entre los agentes 5-AAS y el placebo con respecto a la prevención de las recaídas (OR, 1,00; IC del 95%: 0,80 a 1,24). En los análisis de sensibilidad, en los cuales solamente se analizaron los participantes que completaron el estudio y se ignoraron los abandonos, el análisis por medio del empleo de un modelo de efectos fijos mostró un leve beneficio para el 5-AAS (OR 0,74; IC del 95%: 0,57 a 0,96), pero este efecto resultó moderado en el análisis que utilizaba un modelo de efectos aleatorios (OR 0,68; IC del 95%: 0,45 a 1,02). Un único estudio, en el cual se realizó un seguimiento de 24 meses a los pacientes, tampoco demostró diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos en el análisis principal o en los análisis de sensibilidad. Por consiguiente, no se encontraron pruebas a partir de este estudio que sugiriesen que los agentes 5-AAS son superiores al placebo para el mantenimiento de la remisión médicamente inducida en la enfermedad de Crohn.

Los estudios primarios presentaban varias limitaciones. Las tasas de abandono en la mayoría de los estudios eran considerablemente altas y como no se encontraba disponible información alguna acerca del seguimiento para estos pacientes, se supuso en el análisis principal que los pacientes que habían abandonado habían experimentado una recaída. Resulta incierto de qué manera esta suposición puede haber afectado exactamente los resultados del metanálisis. Esto destaca la importancia del seguimiento de los pacientes tras su retiro de un estudio. La evaluación de la actividad de la enfermedad no era uniforme entre los estudios primarios. Mientras que seis de los estudios incluidos emplearon el CDAI para medir la actividad de la enfermedad, un estudio utilizó el Harvey Bradshaw Index (Arber 1995). Los estudios que utilizaban el CDAI definieron la recaída como CDAI > 150 o un incremento mínimo variable en la puntuación de 50 y 100 puntos.

En los estudios incluidos, se utilizaron diferentes preparaciones y diferentes dosis de 5-AAS. Las dosis variaron de 1 g a 3 g. Se ha sugerido una relación lineal dosis-respuesta para los agentes 5-AAS en el mantenimiento de la remisión de la colitis ulcerosa (Hanauer 2004). Ninguno de los estudios incluidos comparó dosis diferentes de 5-AAS, y no había prueba alguna que sugiriese que los estudios que empleaban mayores dosis de preparaciones de 5-AAS presentaban mayores beneficios o más eventos adversos.

Los informes de los eventos adversos eran contradictorios entre los ensayos y no se pudo realizar un metanálisis para este resultado. Sin embargo, a partir de la información proporcionada no había indicación sólida alguna que sugiriese que ocurrieron más eventos adversos en los pacientes tratados con 5-AAS, en comparación con los tratados con placebo. Los futuros estudios deberían informar los eventos adversos de una manera más consistente.

En esta revisión, no se encontraron pruebas que sugirieran que las preparaciones de 5-AAS son superiores al placebo para el mantenimiento de la remisión médicamente inducida en la enfermedad de Crohn. El uso de los agentes 5-AAS para la prevención de las recurrencias posteriores a la cirugía para la enfermedad de Crohn no era el tema de esta revisión y debería ser investigado en otra revisión sistemática separada.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

En esta revisión, no se encontraron pruebas que sugirieran que las preparaciones de 5-AAS son superiores al placebo para el mantenimiento de la remisión médicamente inducida en pacientes con enfermedad de Crohn. La incidencia de los eventos adversos no parecía ser diferente en los pacientes que recibían 5-AAS, en comparación con aquellos que recibían un placebo. Las limitaciones de los estudios primarios deberían ser consideradas cuando se interpretan los resultados de esta revisión.

Implicaciones para la investigación

Los tamaños del efecto que se encontraron aun cuando se ignoraron los abandonos eran pequeños. Por consiguiente, parece que los ensayos aleatorios adicionales de este régimen no están justificados. Cualquier estudio adicional acerca del tratamiento de mantenimiento para la enfermedad de Crohn debería asegurar el ocultamiento de la asignación y un completo seguimiento de los pacientes e incluir informes más detallados y estandarizados de los resultados de seguridad. También se debería adoptar una manera más uniforme de medir las recaídas. En este estudio, no se investigó el uso de los agentes 5-AAS en la prevención de las recurrencias posteriores a la cirugía para la enfermedad de Crohn, y esta área debería ser el tema de una revisión sistemática separada.


AGRADECIMIENTOS

La financiación provisional para el Grupo Cochrane de Revisión de Enfermedad Inflamatoria Intestinal provino de los Canadian Institutes of Health Research (Institutes of Infection and Immunity & Nutrition, Metabolism and Diabetes). La Srta. Ila Stewart ha brindado su apoyo al Grupo de revisión de Enfermedad Inflamatoria Intestinal a través del Olive Stewart Fund.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyAnonymous 1990 
MethodsMulticentre study. Described as randomised:Yes Randomisation method described:Yes Described as double blind:Yes Blind method described:No Follow-ups described:Yes 
ParticipantsInclusion criteria: No age or CD location restrictions mentioned. CD was 'controlled' for at least 1 month and CDAI<150 at time of entry. Controlled described as no steroids or a stable low dose (prednisone 2.5 mg/day or less). 
InterventionsOral 5-ASA vs placebo. Allocation: 125 patients allocated to 5-ASA, and 123 patients allocated to placebo. Name 5-ASA: Mesasal / Claversal. Manufacturer: Smith Kline & French company. Dose: 1.5 g per day 
OutcomesRelapse measured at: 12 months. Definition of relapse: CDAI > 150 and had increased 60 points from baseline 
Notes 
Allocation concealment
StudyArber 1995 
MethodsMulticentre study. Described as randomised:Yes Randomisation method described:No Described as double blind:Yes Blind method described:No Follow-ups described:Yes 
ParticipantsInclusion criteria: No age restrictions mentioned. CD of the small bowel, large bowel or both. CD in continuous remission for at least 6 months. Remission defined as a Harvey Bradshaw (Softley-Clamp modification) index score of <4. Only treated with 5-ASA or sulphasalazine in last 6 months. 
InterventionsOral 5-ASA vs placebo. Allocation: 28 patients allocated to 5-ASA, and 31 patients allocated to placebo. Name 5-ASA: Rafassal similar to Salofalk/Claversal. Manufacturer: Rafia Laboratory, Israel. Dose: 1g per day 
OutcomesRelapse measured at: 12 months. Definition of relapse: raise of more than 4 points on the index 
Notes 
Allocation concealment
StudyGendre 1993a 
MethodsMulticentre study. Described as randomised:Yes Randomisation method described:No Described as double blind:Yes Blind method described:No Follow-ups described:Yes
Strata: High relapse risk stratum (remission for < 3 months) and Low relapse risk stratum (remission for 3 - 24 months) 
ParticipantsInclusion criteria: Age greater than 15. CD of the small bowel, colon or both. CD in remission < 24 months. Remission defined as CDAI <150. No steroid use in month before trial. 
InterventionsOral 5-ASA vs placebo. Allocation: 80 patients allocated to 5-ASA, and 81 patients allocated to placebo. Name 5-ASA: Pentasa. Manufacturer: Ferring AS, Vanlose, Denmark. Dose: 2 g per day 
OutcomesRelapse measured at: 24 months. Definition of relapse: Surgery or CDAI >250 or CDAI between 150 and 250 but over the baseline value by >50 points. 
Notes 
Allocation concealment
StudyMahmud 2001 
MethodsMulticentre study. Described as randomised:Yes Randomisation method described:Yes Described as double blind:Yes Blind method described:No Follow-ups described:Yes 
ParticipantsInclusion criteria: Age greater than 18. CD of the colitis, ileitis or both. CD in remission for 1 month prior to randomisation. Remission was defined as assessed by investigator and by CDAI <150. No steroid use one month prior to study. 
InterventionsOral 5-ASA vs placebo. Allocation: 167 patients allocated to 5-ASA, and 161 patients allocated to placebo. Name 5-ASA: Olsalazine. Manufacturer: Kabi Pharmacia. Dose: 2 g per day 
OutcomesRelapse measured at: 12 months. Definition of relapse: CDAI > 150 or an increase in the CDAI score by 60 or more from the baseline score at week 0 or clinical relapse (need for additional therapy or surgery). 
Notes 
Allocation concealment
StudyPrantera 1992 
MethodsMulticentre study. Described as randomised:Yes Randomisation method described:Yes Described as double blind:Yes Blind method described:Yes Follow-ups described:Yes 
ParticipantsInclusion criteria: Aged between 18 and 65. CD of the ileum, colon or both. CD in remission between 3 and 24 months. Remission defined as CDAI<150. No steroid use 3 months prior to study. 
InterventionsOral 5-ASA vs placebo. Allocation: 64 patients allocated to 5-ASA, and 61 patients allocated to placebo. Name 5-ASA: Asacol. Manufacturer: Giuliani, Milan. Dose: 2.4 g / day 
OutcomesRelapse measured at: 12 months. Definition of relapse: CDAI > 150 with an increase of 100 points over the baseline value, confirmed at a second visit 1 week later 
Notes 
Allocation concealment
StudySutherland 1997 
MethodsMulticentre study. Described as randomised:Yes Randomisation method described:Yes Described as double blind:Yes Blind method described:Yes Follow-ups described:Yes 
ParticipantsInclusion criteria: Age greater than 18. CD location restrictions not mentioned. CD in remission for 1 month, but at least 2 flare-ups within the last 4 years, one within the last 18 months or a recent resection. Remission defined as CDAI<150 at baseline and no symptoms within last 30 days. No steroid use within a month of study. 
InterventionsOral 5-ASA vs placebo. Allocation: 141 patients allocated to 5-ASA, and 152 patients allocated to placebo. Name 5-ASA: microsphere coated with ethylcellulose, Mesalamine. Manufacturer: Not provided by authors. Dose: 3 g per day 
OutcomesRelapse measured at: 12 months. Definition of relapse: 1st occurrence of a CDAI that was >150 as well as the absolute value of at least 60 points higher than baseline or where physician diagnosed a flare-up of disease but a full diary card was not available for the calculation of the final CDAI. 
Notes 
Allocation concealment
StudyThomson 1995 
MethodsMulticentre study. Described as randomised:Yes Randomisation method described:Yes Described as double blind:Yes Blind method described:Yes Follow-ups described:Yes 
ParticipantsInclusion criteria: Aged between 18 and 70. CD of the ileum, colon or both. CD in remission but had one period of activity within the previous 28 months. Remission defined as CDAI<150. No steroid use within month of study. 
InterventionsOral 5-ASA vs placebo. Allocation: 102 patients allocated to 5-ASA, and 105 patients allocated to placebo. Name 5-ASA: Claversal / Mesasal. Manufacturer: Smith Kline, Beecham. Dose: 1.5 g b.d 
OutcomesRelapse measured at: 12 months. Definition of relapse: CDAI > 150 with at least a 60-point increase from the baseline index score. 
NotesOriginally presented as 2 parts 'Colitis or ileocolitis' and 'Ileitis' 
Allocation concealment


Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Bresci 1991 Non-random comparison 
Bresci 1994 Non-random comparison - alternate allocation 
Brignola 1992 Treatment duration < 6 months (4 months) 
Camma 1997 Systematic review 
Gendre 1993b Duplicate in French 
Hanauer 1993 Open label 
Modigliani 1996 Patients randomised during flare-up received steroid treatment first 
Nakshabendi 1992 Retrospective 
Schreiber 1994 5-ASA vs 4-ASA 
de Franchis 1997 Patients randomised during flare-up 


TABLAS ADICIONALES

Table 01 Randomised patients with unknown outcome
StudyTotal Unknown - n(%)5-ASA unknown - n(%)Placebo unknown n(%)
Arber 1995 10 (17%) 6 (21%) 4 (13%)  
Gendre 1993 (Eng) 42 (26%) 23 (29%) 19 (23%)  
IMSG 1990 55 (22%) 23 (19%) 32 (26%)  
Mahmud 2001 82 (25%) 55 (33%) 27 (17%)  
Prantera 1992 15 (12%) 10 (16%) 5 (8%)  
Sutherland 1997 92 (31%) 47 (33%) 45 (30%)  
Thompson 1995 98 (34%) 52 (38%) 46 (31%)  
     


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Anonymous 1990{Solo datos publicados}
*Anonymous. Coated oral 5-aminosalicylic acid versus placebo in maintaining remission of inactive Crohn's disease. International Mesalazine Study Group. Aliment Pharmacol Ther 1990;4(1):55-64.

Arber 1995{Solo datos publicados}
*Arber N, Odes HS, Fireman Z, Lavie A, Broide E, Bujanover Y, et al. A controlled double blind multicenter study of the effectiveness of 5-aminosalicylic acid in patients with Crohn's disease in remission. J Clin Gastroenterol 1995;20(3):203-6.

Gendre 1993a{Solo datos publicados}
*Gendre JP, Mary JY, Florent C, Modigliani R, Colombel JF, Soule JC, et al. Oral mesalamine (Pentasa) as maintenance treatment in Crohn's disease: a multicenter placebo-controlled study. The Groupe d'Etudes Therapeutiques des Inflammatoires Digestives (GETAID). Gastroenterology 1993;104(2):435-9.

Mahmud 2001{Solo datos publicados}
*Mahmud N, Kamm MA, Dupas JL, Jewell DP, O'Morain CA, Weir DG, et al. Olsalazine is not superior to placebo in maintaining remission of inactive Crohn's colitis and ileocolitis: a double blind, parallel, randomised, multicentre study. Gut 2001;49(4):552-6.

Prantera 1992{Solo datos publicados}
*Prantera C, Pallone F, Brunetti G, Cottone M, Miglioli M. Oral 5-aminosalicylic acid (Asacol) in the maintenance treatment of Crohn's disease. The Italian IBD Study Group. Gastroenterology 1992;103(2):363-8.

Sutherland 1997{Solo datos publicados}
*Sutherland LR, Martin F, Bailey RJ, Fedorak RN, Poleski M, Dallaire C, et al. A randomized, placebo-controlled, double-blind trial of mesalamine in the maintenance of remission of Crohn's disease. The Canadian Mesalamine for Remission of Crohn's Disease Study Group. Gastroenterology 1997;112(4):1069-77.

Thomson 1995{Solo datos publicados}
*Thomson AB, Wright JP, Vatn M, Bailey RJ, Rachmilewitz D, Adler M, et al. Mesalazine (Mesasal/Claversal) 1.5 g b.d. vs. placebo in the maintenance of remission of patients with Crohn' s disease. Aliment Pharmacol Ther 1995;9(6):673-83.


Bresci 1991
*Bresci G, Petrucci A, Banti S. 5-aminosalicylic acid in the prevention of relapses of Crohn's disease in remission: a long-term study. Int J Clin Pharmacol Res 1991;11(4):200-2.

Bresci 1994
*Bresci G, Parisi G, Banti S. Long-term therapy with 5-aminosalicylic acid in Crohn's disease: is it useful? Our four years experience. Int J Clin Pharmacol Res 1994;14(4):133-8.

Brignola 1992
*Brignola C, Iannone P, Pasquali S, Campieri M, Gionchetti P, Belluzzi A, et al. Placebo-controlled trial of oral 5-ASA in relapse prevention of Crohn's disease. Dig Dis Sci 1992;37(1):29-32.

Camma 1997
*Camma C, Giunta M, Rosselli M, Cottone M. Mesalamine in the maintenance treatment of Crohn's disease: a meta-analysis adjusted for confounding variables. Gastroenterology 1997;113(5):1465-73.

de Franchis 1997
*de Franchis R, Omodei P, Ranzi T, Brignola C, Rocca R, Prada A, et al. Controlled trial of oral 5-aminosalicylic acid for the prevention of early relapse in Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 1997;11(5):845-52.

Gendre 1993b
Gendre JP, Mary JY, Florent C, Modigliani R, Colombel JF, Soule JC, et al. Maintenance treatment of Crohn's disease using orally administered mesalazine (Pentasa). A controlled multicenter study. The Study Groups on the Treatment of Inflammatory Digestive Disorders [Traitement d'entretien de la maladie de Crohn par la mesalazine par voie orale (Pentasa). Etude controlee multicentrique. Group d'Etudes therapeutiques des affections inflammatoires digestives (GETAID)]. Ann. Gastroenterol Hepatol 1993;29(5):251-6.

Hanauer 1993
*Hanauer SB, Krawitt EL, Robinson M, Rick GG, Safdi MA. Long-term management of Crohn's disease with mesalamine capsules (Pentasa). Pentasa Crohn's Disease Compassionate Use Study Group. Am J Gastroenterol 1993;88(9):1343-51.

Modigliani 1996
*Modigliani R, Colombel JF, Dupas JL, Dapoigny M, Costil V, Veyrac M, et al. Mesalamine in Crohn's disease with steroid-induced remission: effect on steroid withdrawal and remission maintenance, Groupe d'Etudes Therapeutiques des Affections Inflammatoires Digestives. Gastroenterology 1996;110(3):688-93.

Nakshabendi 1992
*Nakshabendi IM, Duncan A, Russell RI. Is Asacol as effective as sulphasalazine in maintaining remission of Crohn's disease and ulcerative colitis?. Postgrad Med J 1992;68(797):189-91.

Schreiber 1994
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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio



GRÁFICOS
Para visualizar un gráfico o una tabla, haga clic en la medida de resultado que aparece en la tabla de abajo.

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01 5-AAS comparado con placebo
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Recaídas, abandonos clasificados como recaídas, agrupados según la duración del seguimiento    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
02 Análisis de sensibilidad - Recaídas, abandonos clasificados como recaídas, agrupados según la duración del seguimiento, efectos aleatorios    Odds-ratio (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente
03 Análisis de sensibilidad - Recaídas, abandonos ignorados, agrupados según la duración del seguimiento    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
04 Análisis de sensibilidad - Recaídas, abandonos ignorados, agrupados según la duración del seguimiento, efectos aleatorios    Odds-ratio (efectos aleatorios) IC del 95%Subtotales únicamente


CARÁTULA
Titulo

Tratamiento oral con ácido 5-aminosalicílico para el mantenimiento de la remisión médicamente inducida en la enfermedad de Crohn

Autor(es)

Akobeng AK, Gardener E.

Contribución de los autoresEl autor no facilitó la información
Número de protocolo publicado inicialmente2002/3
Número de revisión publicada inicialmente2005/1
Fecha de la modificación más recienteLa información no está disponible
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente10 noviembre 2004
Cambios más recientesEl autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Dr Anthony Kwaku Akobeng MB ChB MD FRCPCH MRCP (UK)
Consultant Paediatric Gastroenterologist
Department of Paediatric Gastroenterology
Central Manchester and Manchester Children's University Hospitals
Booth Hall Children's Hospital
Charlestown Road, Blackley
MANCHESTER
M9 7AA
UK
tel: + 44 161 220 5458
fax: + 44 161 220 5072
Número de la Cochrane LibraryCD003715
Grupo editorialCochrane Inflammatory Bowel Disease Group
Código del grupo editorialHM-IBD


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • La información sobre los recursos de apoyo no está disponible
Recursos internos
  • La información sobre los recursos de apoyo no está disponible

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Administration, Oral; Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal [administration & dosage]; Crohn Disease [prevention & control]; Mesalamine [administration & dosage]; Recurrence [prevention & control]; Remission Induction; Sulfasalazine [administration & dosage]

Mesh check words: Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.