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Tratamiento médico pre y postoperatorio para la cirugía de la endometriosis

Yap C, Furness S, Farquhar C
Fecha de la modificación significativa más reciente: 26 de mayo de 2004

Esta revisión debería citarse como: Yap C, Furness S, Farquhar C. Tratamiento médico pre y postoperatorio para la cirugía de la endometriosis (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

La endometriosis es un trastorno ginecológico frecuente que afecta aproximadamente al 10% de las mujeres en edad fértil (Askenazi 1997). Presenta una variedad de síntomas, más comúnmente dismenorrea, dolor pélvico, infertilidad o masa pélvica. La visualización directa y la biopsia durante la laparoscopía o la laparotomía son la prueba de diagnóstico usado como valor de referencia ("gold standard") para esta enfermedad, y permite al ginecólogo identificar la ubicación, el alcance y la gravedad de la enfermedad. El tratamiento quirúrgico puede realizarse simultáneamente con cirugía de diagnóstico y puede incluir extracción (escisión) o destrucción (ablación) del tejido del endometrio, división de las adhesiones y extracción de los quistes del endometrio. Se ha demostrado que la escisión laparoscópica o ablación de la endometriosis es eficaz en el tratamiento del dolor en la endometriosis de moderada a leve. El tratamiento médico complementario pre o postoperatorio puede prolongar el intervalo libre de síntomas.

Objetivos

Determinar la efectividad de los tratamientos médicos sistémicos usados para la supresión hormonal antes o después de la cirugía por endometriosis, o antes y después de la cirugía por endometriosis en la erradicación de la endometriosis, la mejoría de los síntomas, las tasas de embarazo y la tolerabilidad general mediante su comparación con ausencia de tratamiento o placebo.

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad (Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group) (búsqueda del 10 de septiembre de 2003), el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL)La Cochrane Library número 3 2003), MEDLINE (desde enero de 1966 hasta septiembre de 2003), EMBASE (desde enero de 1985 hasta septiembre de 2003) y en las listas de referencias de artículos. Además, se estableció contacto con investigadores en el ámbito.

Criterios de selección

Se incluyeron los ensayos controlados aleatorios del uso de tratamientos médicos sistémicos para la supresión hormonal antes o después, o antes y después de la cirugía para la endometriosis.

Recopilación y análisis de datos

La extracción de datos y la evaluación de calidad se realizaron de forma independiente mediante el uso de riesgo relativo y diferencia de medias ponderada e intervalos de confianza del 95%.

Resultados principales

Se incluyeron 11 ensayos en la revisión. Un estudio que comparaba el tratamiento médico prequirúrgico con la cirugía sola mostró una mejoría significativa en las puntuaciones de AFS en el grupo de tratamiento médico (DMP -9,60; IC del 95%: -11,42 a -7,78) pero esto puede o no asociarse con mejores resultados para los pacientes. La supresión hormonal postquirúrgica de la endometriosis comparada con la cirugía sola (sin tratamiento médico o con placebo) no mostró un beneficio para los resultados del dolor o las tasas de embarazo sino una mejoría significativa en la recurrencia de enfermedades (puntuaciones de AFS [DMP -2,30; IC del 95%: -4,02 a -0,58]). No hubo ensayos identificados en la búsqueda que compararan la supresión hormonal de la endometriosis antes y después de la cirugía con cirugía sola. No hay diferencia significativa entre la supresión hormonal prequirúrgica y la supresión hormonal postquirúrgica para el resultado del dolor en el único ensayo identificado (RR 1,01; IC del 95%: 0,49 a 2,07). La información en cuanto a puntuaciones de AFS y la facilidad de la cirugía se informó sólo como un resumen descriptivo de manera que cualquier diferencia entre los grupos no puede cuantificarse a partir de la información en el informe de este ensayo.

Conclusiones de los autores

No hay pruebas suficientes en los estudios identificados para llegar a la conclusión de que la supresión hormonal en asociación con la cirugía por endometriosis se asocie con un beneficio significativo con respecto a cualquiera de los resultados identificados. Puede haber un beneficio de la mejoría en las puntuaciones de AFS con el uso prequirúrgico de tratamiento médico. El beneficio posible debe ser analizado en el contexto de los efectos adversos y los costes de estos tratamientos.

Esta revisión debería citarse como:
Yap C, Furness S, Farquhar C Tratamiento médico pre y postoperatorio para la cirugía de la endometriosis (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

No hay pruebas suficientes para determinar si la supresión hormonal antes o después de la cirugía por endometriosis se asocia con un beneficio.

La endometriosis es causada por la diseminación de la mucosa del útero (endometrio) fuera del útero. Esto puede causar dolor pélvico, menstruaciones dolorosas e infertilidad. Los tratamientos comunes son la supresión hormonal con tratamiento médico para reducir el tamaño de los implantes del endometrio o la cirugía laparoscópica (donde se hacen pequeñas incisiones en el abdomen) para extraer áreas visibles de endometriosis. No hay pruebas suficientes para determinar si la supresión hormonal antes o después de la cirugía se asocia con un beneficio, comparada con la cirugía sola. Se necesita investigación adicional.

Sinopsis preparada por el Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad (Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group).


ANTECEDENTES

La endometriosis, es un trastorno ginecológico frecuente, que afecta a las mujeres durante la edad reproductiva. La endometriosis se presenta cuando el tejido endometrial, que usualmente crece sólo en el útero (normal), aparece en otras partes del cuerpo, p.ej. los ovarios, las trompas de Falopio y la pelvis. Presenta una variedad de síntomas, los más comúnes son dismenorrea (períodos menstruales dolorosos), dolor pélvico, infertilidad o una masa pélvica. La endometriosis también responde a los cambios hormonales asociados con el ciclo menstrual, y se piensa que el crecimiento cíclico de los implantes del endometrio o los quistes se asocia con el dolor pélvico y el desarrollo de adhesiones (tejido cicatrizal). La prevalencia de la endometriosis entre las mujeres varían, pero un artículo reciente (Askenazi 1997) informa de una prevalencia del 10%, con incidencia máxima entre los 30 y los 45 años de edad (Guzick 1989). La endometriosis puede ser asintomática (sin síntomas) o estar asociada con dolor pélvico crónico y subfertilidad (Cook 1991).

El valor de referencia (gold standard) para el diagnóstico de la endometriosis es la visualización de las lesiones o los quistes de endometriosis durante un procedimiento quirúrgico; laparoscopía o laparotomía. El alcance de la enfermedad puede calificarse según una escala creada por la American Fertility Society (AFS 1985) aunque no hay una correlación directa entre la gravedad de la enfermedad y la gravedad de los síntomas experimentados (Vercellini 1996). La preocupación sobre la reproducibilidad del sistema de calificación dio lugar a la publicación de un nuevo sistema de calificación en 1997 por la Sociedad Estadounidense de Medicina Reproductiva (ASRM 1997).

Los tratamientos actuales disponibles para la endometriosis incluyen cirugía y tratamiento médico. El tratamiento quirúrgico puede realizarse simultáneamente con cirugía de diagnóstico y puede incluir la destrucción del tejido del endometrio (ablación), la división de las adhesiones (tejido cicatrizado) y la extracción de los quistes del endometrio. En la endometriosis avanzada (estadio AFS III o IV) la cirugía laparoscópica para eliminar (extirpar) los implantes visibles del endometrio, dividir las adhesiones (tejido cicatrizado) e interrumpir quirúrgicamente las vías neurales es el tratamiento de elección (Muzii 1996; Rana 1996; Proctor 1999). Esto es porque las lesiones grandes (> 3 cm) responden mal al tratamiento médico y la supresión hormonal no influye en el alcance de las adhesiones que a menudo se asocian con lesiones grandes (Shaw 1992).

Los tratamientos médicos para la supresión hormonal sistémica de la endometriosis incluyen danazol (un derivado de la hormona de testosterona sintética), la gonadotropina que libera análogos de la hormona (GnRHas), los progestágenos, la gestrinona y la píldora anticonceptiva oral. Estos tratamientos pueden ser eficaces para el alivio del dolor asociado con endometriosis pero también reducen la fertilidad. Tanto el danazol como la GnRHas se asocian con efectos secundarios inadmisibles relacionados con el hiperandrogenismo (mayor crecimiento del cabello y una profundización de la voz) y el hipoestrogenismo (como los sofocos y la vaginitis) respectivamente y sólo deben usarse durante períodos de hasta seis meses. La recurrencia de la enfermedad y de los síntomas es frecuente después de la interrupción del tratamiento médico (Barbieri 1990).

Durante los últimos años ha habido un interés en combinar el tratamiento médico y quirúrgico en un intento de reducir la recurrencia de la endometriosis. El uso preoperatorio de GnRHas puede reducir el alcance de la endometriosis y el tamaño de los endometriomas (endometriosis ovárica) que facilitan la extracción completa de la endometriosis durante la cirugía laparoscópica, y aumentan las tasas de embarazo posteriores (Hemmings 1998; Donnez 1987). Sin embargo, las posibles desventajas del tratamiento médico preoperatorio, especialmente con danazol o GnRHas, son los efectos adversos asociados con estos fármacos (p.ej. sofocos o sequedad vaginal) que pueden influir en la voluntad de las mujeres de usar el tratamiento y causar un retraso de la cirugía. El tratamiento médico postoperatorio parece ser un tratamiento eficaz de la endometriosis microscópica que puede no haber sido evidente para el cirujano. Induce la supresión de las lesiones que no pueden eliminarse quirúrgicamente y reduce el riesgo de recurrencia de la endometriosis como resultado de la cirugía (Kettel 1989; Thomas 1992).

El objetivo de esta revisión es evaluar el uso del tratamiento médico antes o después, o antes y después de la cirugía de endometriosis.


OBJETIVOS

Determinar la efectividad del tratamiento médico usado para la supresión hormonal sistémica antes o después, o antes y después de la cirugía por endometriosis. La efectividad se evaluará en cuanto a la erradicación de la endometriosis, la mejoría de los síntomas (incluido el dolor), las tasas de embarazo y la tolerabilidad al tratamiento, comparado con la cirugía y el placebo o la cirugía sola.

El objetivo de esta revisión era investigar las siguientes hipótesis:
(1) El tratamiento médico para la supresión hormonal de la endometriosis antes de la cirugía es más eficaz que la cirugía sola.
(2) El tratamiento médico para la supresión hormonal de la endometriosis después de la cirugía es más eficaz que la cirugía sola.
(3) El tratamiento médico para la supresión hormonal de la endometriosis antes y después de la cirugía es más eficaz que la cirugía sola.
(4) El tratamiento médico para la supresión hormonal de la endometriosis antes de la cirugía es más eficaz que el tratamiento médico para la supresión hormonal de la endometriosis después de la cirugía.
(5) El tratamiento médico para la supresión hormonal de la endometriosis pre y postquirúrgico es más eficaz que el tratamiento médico postquirúrgico.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Todos los ensayos controlados aleatorios del uso de tratamientos médicos de supresión hormonal usaron:

  • El tratamiento prequirúrgico por endometriosis en comparación con cirugía sola o placebo antes de la cirugía en el tratamiento de la endometriosis
  • El tratamiento postquirúrgico por endometriosis comparada con cirugía sola o cirugía y placebo
  • Pre y postcirugía por endometriosis en comparación con cirugía sola o cirugía y placebo
  • La precirugía por endometriosis en comparación con tratamientos médicos usados después de la cirugía para la endometriosis

Tipos de participantes

La población de estudio incluye a mujeres en edad reproductiva con cirugía por endometriosis. El diagnóstico de endometriosis podría hacerse provisionalmente mediante el examen clínico y confirmarse durante el ensayo, durante la cirugía o podría confirmarse la endometriosis, en mujeres a someterse a segunda cirugía o posterior. Las participantes recibirían tratamiento médico adicional antes o después de la cirugía.
Se consideraron los estudios en el ámbito de atención hospitalaria.

Tipos de intervención

Se estudiaron todos los tratamientos médicos sistémicos para la supresión hormonal de la endometriosis incluido GnRHas, danazol, progestágenos, gestrinona o la píldora anticonceptiva oral (o combinaciones de estos), administrados antes, después de la cirugía, o antes y después de la cirugía por endometriosis comparada con el tratamiento médico después de la cirugía, antes de la cirugía, ningún tratamiento médico, o el placebo. El uso del tratamiento médico se consideró a cualquier dosis y durante un período de al menos tres meses de duración antes o después de la cirugía. Sólo los agentes usados para el objetivo de supresión hormonal fueron incluidos. Se excluyeron el tratamiento médico con analgésicos, los fármacos antiinflamatorios y los antibióticos. Las estrategias terapéuticas alternativas o complementarias también se excluyeron. Todos los procedimientos quirúrgicos para el tratamiento de la endometriosis que conservan los órganos pélvicos (como quistectomía ovárica, drenaje de endometriosis, escisión o ablación de endometriosis) estaban incluidos.

Tipos de medidas de resultado

La efectividad del uso y el tiempo del tratamiento médico como un complemento a la cirugía por endometriosis se comparó con la cirugía sola (ningún tratamiento médico o placebo) y se evaluó por las siguientes medidas de resultado donde los datos estaban disponibles.

Variables de resultado primarias

  • Los síntomas dolorosos de la endometriosis según las mediciones de la escala analógica visual (EAV) del dolor, otras escalas validadas o resultados dicotómicos.
  • La recurrencia de la enfermedad como se demuestra por la rAFS (revised American Fertility Society) o las puntuaciones de rASRM en la segunda laparoscopía.
  • La tasa de embarazo por mujer (medida por niveles de HCG urinaria o por el corazón fetal detectado por ecografía).

Variables de resultado secundarias

  • La facilidad de la cirugía, la duración de la cirugía, las complicaciones postoperatorias.
  • Los niveles de satisfacción de las participantes mujeres.
  • Los efectos adversos (proporción de mujeres con uno o más efectos adversos registrados asociados con el tratamiento médico).


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group

Se obtuvieron informes que describieron o quizá hayan descrito ensayos controlados aleatorios de la supresión hormonal en el tratamiento de la endometriosis antes o después de la cirugía mediante la siguiente estrategia de búsqueda:

(1) Se realizaron búsquedas en los ensayos controlados del registro especializado del Grupo de Trastornos Menstruales y Subfertilidad (Menstrual Disorders and Subfertility Group's Specialised Register of controlled trials) (10 de septiembre de 2003) de ensayos de supresión hormonal en el tratamiento de la endometriosis antes o después de la cirugía. El registro del Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad (Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group register) se basa en búsquedas periódicas en MEDLINE, EMBASE, CINAHL, PsycINFO y CENTRAL, en búsquedas manuales de 20 revistas relevantes y memorias de conferencias y en búsquedas de diversas fuentes clave de literatura gris. Se ofrece una descripción completa en el módulo sobre el Grupo en la Cochrane Library.

(2) Se buscó en las siguientes bases de datos electrónicas utilizando el software Ovid;
MEDLINE - 1966 hasta agosto de 2003
EMBASE - 1980 hasta agosto de 2003
CINAHL - 1982 hasta agosto de 2003
Biological Abstracts - 1980 hasta agosto de 2003
PsycINFO -1872 hasta agosto de 2003

Se hicieron búsquedas en MEDLINE (OVID) mediante los siguientes términos. Estos términos se modificaron según fuera necesario para efectuar búsquedas en las otras bases de datos de OVID listadas anteriormente.
1. Endometriosis
2. endometrio$.tw
3. 1 or 2
4. exp Gonadorelin/
5. gonadorelin agonist$.tw
6. luteinising hormone releasing hormon$.tw
7. gnrh agonist$.tw
8. gnrh analogue$.tw
9. gnrh$.tw
10. danazol/
11. danazol.tw
12. exp progesterone/
13. progestagen$.tw
14. gestrinone.tw
15. antiprogestagen$.tw
16. exp contraceptives, oral/
17. "oral contracept$".tw
18. 4-17
19. laparosco$.tw
20. endoscop$.tw
21. (minimal$ adj2 invasiv$).tw
22. Perioperative care/ or Postoperative care/ or Surgical procedures, operative
23. or/19-22
24. 3 and 18 and 23
25. exp clinical trials/
26. exp research design/
27. randomized controlled trial.pt
28. clinical trial.pt.
29. (singl$ or doubl$ or trebl$ or tripl$).tw
30. (mask$ or blind$).tw
31. 29 and 30
32. placebos/ or placebo$.tw.
33. 25 or 26 or 27 or 28 or 31 or 32
34. 24 and 33

(3) Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL) en La Cochrane Library Número 3, 2003 en todos los campos mediante las siguientes palabras:

#1 endometr*
#2. gonadorelin
#3. luteinis*
#4. gnrh*
#5. danazol
#6. progesterone*
#7. progestagen
#8. progestogen
#9. progestin
#10. (oral next contracept*)
#11. (#2 or #3 or #4 or #5 or #6 or #7 or #8 or #9 or #10)
#12. laparoscop*
#13. endoscop*
#14. (minimal* next invasiv*)
#15. preoperati*
#16. postoperati*
#17. surgic*
#18. (#12 or #13 or #14 or #15 or #16 or #17)
#19. (#1 and #11 and #18)

(4) Se efectuaron búsquedas en otras bases de datos que enumeraban ensayos en curso o recientemente completados, como CentreWatch y el National Research Register.

(5) Se realizaron búsquedas en las listas de referencias y las bibliografías de todos los artículos relevantes para identificar ensayos adicionales para su inclusión en esta revisión.

(6) Se enviaron cartas a los expertos en el área, a las compañías farmacéuticas que elaboraban los productos bajo revisión, y a los autores de los resúmenes inéditos, para identificar ensayos no publicados del tratamiento médico antes o después de la cirugía por endometriosis.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Selección de estudios
Los dos revisores (CY y SF) realizaron la selección de los ensayos para la inclusión en la revisión después de emplear la estrategia de búsqueda descrita anteriormente. Se cribaron (screening) los títulos y los resúmenes y se excluyeron los estudios que fueron claramente no elegibles, pero se intentó exagerar en la inclusión, en lugar de correr el riesgo de perder estudios relevantes. Se obtuvieron copias completas de los artículos. Ambos revisores evaluaron de manera independiente si los estudios cumplían los criterios de inclusión. Los desacuerdos se resolvieron por discusión. Cuando los estudios contenían información insuficiente para tomar una decisión acerca de la elegibilidad, se solicitó información adicional a los autores.

En los ensayos incluidos se analizaron los siguientes criterios de calidad y detalles metodológicos. Esta información se presentó en una tabla que describe los estudios incluidos y proporciona un contexto para discutir la fiabilidad de los resultados:

Características del ensayo
(1) Método de asignación al azar
(2) Presencia o ausencia de cegamiento de la asignación al tratamiento
(3) Calidad del encubrimiento de la asignación
(4) Número de pacientes asignados al azar, excluidos o perdidos durante el seguimiento
(5) Si se llevó a cabo un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis)
(6) Si se hizo un cálculo del poder estadístico
(7). Duración, tiempo y lugar del estudio

Características de las participantes del estudio
(1) Método de diagnóstico de la endometriosis
(2) Gravedad de la endometriosis (puntuaciones rAFS)
(3) Gravedad de los síntomas dolorosos asociados con endometriosis (escalas de dolor)
(4) Edad y paridad de las participantes del estudio
(5) Características demográficas generales de las participantes en el estudio

Intervenciones utilizadas
(1) Tipo de tratamiento médico usado, dosis, duración del tratamiento, modo de administración
(2) Tipo de control o placebo utilizado
(3) Tiempo del tratamiento médico (antes o después de la cirugía o antes y después de la cirugía)

Variables de Resultado
(1) Métodos usados para medir la recurrencia de la enfermedad (puntuaciones rAFS o rASRM en la segunda laparoscopía)
(2) Métodos usados para medir el alivio del dolor logrado mediante el tratamiento (p.ej. puntuaciones de dolor EAV, otras puntuaciones validadas de dolor, resultados dicotómicos)
(3) Tasa de embarazo por mujer durante el seguimiento
(4) Métodos usados para medir los efectos adversos (incluidas complicaciones postoperatorias) y el tipo de efectos adversos descritos
(5) Métodos usados para medir la facilidad/duración de la cirugía
(6) Duración del seguimiento y tiempo de la medición de resultado en relación con el tiempo del tratamiento
(7) Métodos usados para medir los niveles de satisfacción de las participantes

Todas las evaluaciones de la calidad de los ensayos y la extracción de los datos se realizaron de manera independiente por dos revisores (CY y SF) mediante los formularios diseñados de acuerdo a las normas Cochrane. La calidad de los ensayos para su inclusión se evaluó con una lista de chequeo estándar desarrollada por el Grupo Cochrane de Revisión La calidad del encubrimiento de la asignación se calificó como A (adecuada), B (dudosa) o C (inadecuada). Cualquier discrepancia fue resuelta por discusión. De existir dudas con respecto a adecuación para inclusión o de existir discrepancias entre los dos revisores iniciales, un tercer revisor (CF) realizó una evaluación adicional. Se solicitó información adicional sobre la metodología del ensayo o datos de los ensayos originales al autor principal de los ensayos que parecían cumplir con los criterios de elegibilidad, pero que no estaban claros en aspectos de la metodología, o en los casos en que los datos no eran adecuados para el metanálisis.

En un ensayo, había tres brazos de tratamiento, dos fármacos activos y un placebo (Telimaa 1987). En el metanálisis, esto se trató como dos comparaciones - grupo de tratamiento A (MPA) versus mitad del grupo de placebo y tratamiento B (danazol) versus la otra mitad del grupo de placebo. Se ha hecho referencia a las dos partes del estudio como Telimaa-MPA y Telimaa-danazol para representar los grupos de tratamiento MPA y danazol respectivamente. Esto se hizo para permitir comparaciones en las figuras de metanálisis y asegurar que las participantes en el grupo de placebo no estuvieran excesivamente representadas en la estadística de resumen.

El análisis estadístico se realizó de acuerdo con las normas para el análisis estadístico desarrolladas por el Grupo de Trastornos Menstruales y Subfertilidad (Menstrual Disorders and Subfertility Group). La heterogeneidad entre los resultados de los diferentes estudios se verificó mediante el análisis de la dispersión en los puntos de los datos y la superposición de sus intervalos de confianza y, de manera más formal, mediante la verificación de los resultados de las pruebas de ji cuadrado y los valores de l cuadrado. Se planificó observar a priori la posible contribución de las diferencias en el diseño del ensayo, el tratamiento médico usado, el tiempo del tratamiento, la dosis, el modo de administración y la duración del tratamiento a cualquier heterogeneidad identificada de esta manera. El análisis de sensibilidad basado en estos criterios se realizó para investigar la solidez de los datos.

Cuando fue posible, los resultados se combinaron estadísticamente. Para los datos dicotómicos (p.ej. proporción de pacientes con un efecto secundario adverso específico), los resultados para cada estudio se expresaron como un riesgo relativo (RR) con intervalos de confianza (IC) del 95% y se combinaron para metanálisis con el programa informático RevMan mediante el método Mantel-Haenszel modificado por Peto.

Las diferencias continuas entre los grupos del metanálisis (p.ej. puntuaciones del dolor multidimensionales) se muestran como diferencias de medias ponderadas (DMP) e intervalo de confianza (IC) del 95%. Se usó un enfoque de efectos fijos a menos que hubiera heterogeneidad significativa de acuerdo con lo determinado por la prueba de ji cuadrado o la prueba de i cuadrado, en cuyo caso los resultados se analizaron mediante un modelo estadístico de efectos aleatorios. Las fuentes de heterogeneidad se analizaron como se ha mencionado más arriba.

Esta revisión usó medidas de resultado positivas y negativas. Esto se tuvo en cuenta cuando se interpretó el metanálisis. Por ejemplo, con respecto al resultado del dolor, un efecto positivo del tratamiento se asoció con una reducción de las puntuaciones de dolor, indicado por una DMP menor a cero. Sin embargo, con respecto a las tasas de embarazo, que era un resultado deseable en el tratamiento de la subfertilidad, un efecto positivo del tratamiento se asoció con un aumento de la tasa de embarazo, indicado por un RR mayor a uno. Los datos se han registrado de manera que en los resultados positivos (p.ej. embarazo), los puntos a la izquierda de la "línea de ausencia de efecto" favorecen al control, y en los resultados negativos (p.ej. dolor), los puntos a la izquierda de la "línea de ausencia de efecto" favorecen al tratamiento.

Cuando no pudieron obtenerse los datos continuos ni dicotómicos apropiados para el cálculo de la diferencia de medias ponderada o el riesgo relativo en un ensayo, los datos disponibles se describieron descriptivamente en las tablas de datos adicionales. Se espera que los datos para los resultados del dolor serán asimétricos, en lugar de distribuidos normalmente. Cualquier asimetría se describirá en la sección "Resultados".

La intención de los autores es actualizar la revisión cada dos años o a medida que se disponga de nuevos ensayos

Aclaraciones sobre el protocolo original
Se considera que los dispositivos intrauterinos que liberan levonorgestrel no cumplen con los requisitos de inclusión para la supresión hormonal sistémica y por consiguiente se excluyó el ensayo Vercellini 2003.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Un ensayo evaluó el tratamiento médico prequirúrgico para la endometriosis (Donnez 1994). Ocho estudios evaluaron el tratamiento médico postquirúrgico para la endometriosis (Bianchi 1999; Busacca 2001; Hornstein 1997; Loverro 2001; Muzii 2000; Parazzini 1994; Telimaa 1987; Vercellini 1999). Un estudio comparó el tratamiento médico prequirúrgico con el postquirúrgico (Audebert 1998) y un estudio comparó el tratamiento médico pre y postquirúrgico con tratamiento médico postquirúrgico (Batioglu 1997).

Tratamiento médico prequirúrgico
Donnez 1994 incluyó a 80 mujeres con infertilidad, < 35 años de edad con quistes endometriósicos del ováricos confirmados por laparoscopía, que se drenaron y lavaron. Después las pacientes se asignaron al azar para recibir un implante de goserelina subcutánea cuatro veces por semana durante 12 semanas o ningún tratamiento. Doce semanas después de la primera laparoscopía ("first-look"), se realizó otra durante la cual se hizo una biopsia, y se eliminó la endometriosis y la pared quística. La puntuación de AFS se hizo por los mismos dos observadores.

Tratamiento médico postquirúrgico
En las series de estudios que consideraron el tratamiento médico postquirúrgico, tres tratamientos médicos diferentes se comparan con placebo (Hornstein 1997; Parazzini 1994; Telimaa 1987) o ningún tratamiento (Bianchi 1999; Busacca 2001; Loverro 2001; Muzii 2000; Vercellini 1999).

Hornstein 1997 y Parazzini 1994 compararon la nafarelina intranasal (400 ug/día) con placebo, durante seis meses o tres meses respectivamente. El otro ensayo controlado con placebo del tratamiento médico postquirúrgico (Telimaa 1987) tenía dos brazos de tratamiento y un placebo. Se ha hecho referencia a este estudio como Telimaa 1987-MPA y Telimaa 1987-Danazol para representar los grupos de tratamiento MPA y danazol respectivamente comparados con la mitad del grupo de placebo. Telimaa 1987-MPA comparó el acetato de medroxiprogesterona 100 mg/día tomado por vía oral durante seis meses con placebo y Telimaa 1987- Danazol comparó el danazol 600 mg/día (200 mg tds) durante seis meses con placebo. Para todos estos estudios los resultados del dolor, las puntuaciones de AFS y la tasa de embarazo se evaluaron 12 meses después de haber comenzado el tratamiento médico.

Diversos tratamientos médicos como un complemento al tratamiento quirúrgico se compararon con la cirugía sola. En Bianchi 1999, el danazol postquirúrgico, 600 mg/día durante tres meses se comparó con cirugía sola. Busacca 2001, Loverro 2001 y Vercellini 1999 compararon GnRHa postquirúrgica (leuprolide, triptorelín y goserelina respectivamente) administradas subcutáneamente cada cuatro semanas durante un período de 12 semanas, con cirugía sola. Muzii 2000 comparó la cirugía más seis meses de tratamiento con anticonceptivos orales cíclicos de dosis baja con cirugía sola.

la puntuación de rAFS era el método usado por todos los estudios excepto Busacca 2001 donde se usó el sistema de puntuación rASRM.

Tratamiento médico prequirúrgico comparado con tratamiento médico postquirúrgico
Audebert 1998 comparó el tratamiento médico con nafarelina intranasal administrada durante seis meses antes de la cirugía con nafarelina intranasal administrada durante seis meses después de la cirugía. Los resultados del dolor, las puntuaciones de AFS y la facilidad de la cirugía se evaluaron.

Tratamiento médico postquirúrgico comparado con tratamiento médico pre y postquirúrgico
Batioglu 1997 comparó el tratamiento médico con GnRHa comenzado después de la cirugía con tratamiento médico con GnRHa comenzado en la fase luteínica del ciclo menstrual antes de la cirugía y continuado después de la cirugía. La duración y el tipo de tratamiento médico fueron iguales; la diferencia entre los grupos fue el tiempo en que comenzó el tratamiento médico en relación con la cirugía.


CALIDAD METODOLÓGICA

Asignación aleatoria
De los 11 estudios incluidos, cinco usaron asignación al azar generada por ordenador (Bianchi 1999; Busacca 2001; Muzii 2000; Parazzini 1994; Vercellini 1999), uno usó tablas de asignación al azar (Donnez 1994), y uno usó números pares e impares (Batioglu 1997). Los estudios restantes no indicaron su método de asignación al azar (Audebert 1998; Hornstein 1997; Loverro 2001; Telimaa 1987).

Encubrimiento de la asignación
Dos estudios informaron sobre un encubrimiento de la asignación adecuado mediante asignación telefónica (Parazzini 1994; Vercellini 1999). Los estudios restantes incluidos no describieron sus métodos de asignación.

Cegamiento
Tres estudios se realizaron a doble ciego (Hornstein 1997; Parazzini 1994; Telimaa 1987) y un estudio cegó a los evaluadores del resultado a las puntuaciones de AFS de las pacientes (Audebert 1998). Un estudio fue abierto (open-label). (Vercellini 1999). El cegamiento no se describió en los estudios restantes. En todos los estudios incluidos en esta revisión, los efectos adversos de la medicación pueden haber alertado a los investigadores y a las participantes en cuanto al tipo de intervención médica.

Pérdidas durante el seguimiento
Cuatro estudios (Bianchi 1999; Busacca 2001; Donnez 1994; Parazzini 1994) no informaron sobre pérdidas durante el seguimiento y un ensayo requirió de evaluación adicional para determinar el grado de cualquier abandono posterior a la asignación al azar (Loverro 2001). Tres ensayos tuvieron pérdidas pequeñas después de la asignación al azar (Audebert 1998 3%; Muzii 2000 4%; Telimaa 1987 2%). Otro ensayo informó sobre pérdidas elevadas después de la asignación al azar (Vercellini 1999) de un 21%. Las razones dadas fueron violaciones del protocolo, o estaban relacionadas con falta de eficacia. En un ensayo (Hornstein 1997) hubo una pérdida del 15% después de la asignación al azar, que fue aproximadamente igual en los grupos de tratamiento médico y de placebo.

El embarazo es un resultado deseado para algunas de las mujeres incluidas en estos ensayos. Siete estudios consideraron las tasas de embarazo como una medida de resultado. En Batioglu 1997, Parazzini 1994 y Telimaa 1987, las tasas de embarazo 12 meses después de comenzado el tratamiento se describieron como un resultado para todas las participantes en los ensayos y las pérdidas en el seguimiento fueron pequeñas (0%, 9% y 2% respectivamente). Busacca 2001 y Loverro 2001 informaron sobre las tasas de embarazo después de 18 meses de seguimiento en un subgrupo de participantes (30% y 40% respectivamente). Busacca 2001 no describió ninguna pérdida durante el seguimiento en el grupo que deseaba el embarazo y Loverro 2001 no declaró si hubo pérdidas durante el seguimiento. En Vercellini 1999, se describieron resultados de embarazo en un subgrupo de 152 mujeres que deseaban la fertilidad (56% de participantes) después de dos años de seguimiento y las pérdidas en el seguimiento en estos grupos fueron muy pequeñas.

Financiación
Cuatro estudios declararon el apoyo de empresas farmacéuticas para sus estudios (Audebert 1998; Hornstein 1997; Parazzini 1994; Vercellini 1999) mientras que Donnez 1994 tuvo financiamiento independiente de Fonds de la Recherche Scientifique. Los estudios restantes no describieron formas de financiamiento o apoyo.


RESULTADOS

Tratamiento médico prequirúrgico
El único ensayo que analizó los efectos del tratamiento médico prequirúrgico usó las puntuaciones de AFS como medida de resultado. Al comparar el tratamiento médico prequirúrgico con la cirugía sola, Donnez 1994 mostró una reducción estadísticamente significativa en puntuaciones totales de AFS (DMP -9,60; IC del 95%: -11,42 a -7,78). Hay también una reducción estadísticamente significativa en puntuaciones de AFS del implante (DMP -8,70; IC del 95%: -10,67 a -6,73) pero ninguna diferencia entre los grupos con respecto a las puntuaciones de AFS de adhesión (DMP -0,90; IC del 95%: -3,42 a 1,62).

Tratamiento médico postquirúrgico
El tratamiento médico postquirúrgico se comparó con cirugía sola o cirugía más placebo. Cinco ensayos (Bianchi 1999; Busacca 2001; Loverro 2001; Muzii 2000; Vercellini 1999) compararon el tratamiento médico postquirúrgico con cirugía sola (sin tratamiento médico) y evaluaron los resultados de la recurrencia del dolor, la recurrencia de la enfermedad y las tasas de embarazo. No hubo una reducción estadísticamente significativa de la recurrencia del dolor a los 12 meses (RR 0,76; IC del 95%: 0,52 a 1,10) pero la diferencia a los 24 meses mostró significación estadística (RR 0,70; IC del 95%: 0,47 a 1,03). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre el uso de estos tratamientos médicos después de la cirugía comparados con la cirugía sola, con respecto a la recurrencia de la enfermedad (RR 1,02; IC del 95%: 0,27 a 3,84) o a las tasas de embarazo (RR 0,78; IC del 95%: 0,50 a 1,22).

El tratamiento médico postquirúrgico se comparó con cirugía más placebo en tres estudios (Hornstein 1997; Parazzini 1994; Telimaa 1987). No hubo diferencias entre el tratamiento médico y el placebo con respecto a las medidas del dolor; puntuación de dolor multidimensional DMP -0,40 (IC del 95%: -2,15 a 1,35); puntuación en la escala lineal 0,10 (IC del 95%: -2,24 a 2,44); cambio en el dolor - 0,40 (IC del 95%: -1,48 a 0,68). No hubo diferencias entre el tratamiento médico y el placebo para las tasas de embarazo (RR 1,05; IC del 95%: 0,44 a 2,51) o las puntuaciones de AFS totales (DMP -2,10; IC del 95%: -4,56 a 0,36).

Tratamiento médico prequirúrgico comparado con tratamiento médico postquirúrgico
El único estudio que comparaba el uso de tratamiento médico prequirúrgico con el mismo tratamiento postquirúrgico (Audebert 1998), no mostró diferencias entre los grupos con respecto al dolor. No se describió dismenorrea después del tratamiento en los grupos ni diferencias entre el tratamiento pre y postquirúrgico con respecto al dolor pélvico (RR 1,01; IC del 95%: 0,49 a 2,07) o a la sensibilidad pélvica (RR 0,95; IC del 95%: 0,52 a 1,72). Para los resultados de induración pélvica y dispareunia las estimaciones fueron (RR 1,63; IC del 95%: 0,94 a 2,81) y (RR 6,72; IC del 95%: 0,87 a 52,05) respectivamente. Estas estimaciones no fueron estadísticamente significativas y tienen intervalos de confianza muy amplios que indican poca precisión.

Tratamiento médico prequirúrgico y postquirúrgico comparado con tratamiento médico postquirúrgico
Batioglu 1997 comparó dos grupos de participantes que comenzaron el tratamiento médico en momentos diferentes en relación con su cirugía. En este estudio pequeño no se encontraron diferencias significativas entre los grupos en lo que se refiere a los resultados de las puntuaciones totales de AFS (DMP 3,49; IC del 95%: -5,10 a 12,08), las puntuaciones de AFS del implante (DMP -0,37; IC del 95%: -1,17 a 0,3), puntuaciones de AFS de adhesión (DMP 0,55; IC del 95%: -7,16 a 8,26) y tasa de embarazo (OR 0,30; IC del 95%: 0,05 a 1,67). Aunque se informa una diferencia en los números de endometriomas resueltos en cada grupo, la unidad de la asignación al azar y la comparación en el ensayo se basa en mujeres y por consiguiente este resultado no es útil.


DISCUSIÓN

Las hipótesis se consideraron en el orden establecido anteriormente.
(1) No hay pruebas suficientes para apoyar la hipótesis de que el tratamiento médico para la supresión hormonal de la endometriosis antes de la cirugía es más eficaz que la cirugía sola. En el único estudio que comparó el tratamiento médico prequirúrgico con la cirugía sola, las puntuaciones de AFS fueron los únicos resultados informados. La mejoría significativa en puntuaciones de AFS en el grupo de tratamiento médico puede o no asociarse con mejores resultados para las pacientes.

(2) La supresión hormonal postquirúrgica de la endometriosis comparada con la cirugía sola (sin tratamiento médico o con placebo) no mostró beneficios para los resultados del dolor, las tasas de embarazo y recurrencia de la enfermedad (puntuaciones de AFS).

(3) No hubo ensayos identificados en la búsqueda que compararan la supresión hormonal de la endometriosis antes y después de la cirugía con cirugía sola.

(4) No hubo diferencias significativas entre la supresión hormonal prequirúrgica y la supresión hormonal y la supresión hormonal postquirúrgica para el resultado del dolor en el único ensayo identificado. La información en cuanto a puntuaciones de AFS y la facilidad de la cirugía se informó sólo como un resumen descriptivo, de manera que cualquier diferencia entre los grupos no puede cuantificarse a partir de la información en el informe de este ensayo.

(5) Había pruebas insuficientes para apoyar la hipótesis de que el tratamiento médico para la supresión hormonal de la endometriosis pre y postquirúrgica fue más eficaz que el tratamiento médico postquirúrgico solo.

En resumen, el uso del tratamiento médico después de la cirugía no se asoció con una diferencia estadísticamente significativa en el dolor causado por endometriosis. Cuando se usó antes de la cirugía, se mostró que el tratamiento médico mejora las puntuaciones de AFS. Sin embargo, no hay pruebas de que el tratamiento médico pre y postquirúrgico influya sobre la recurrencia de la enfermedad o mejora las tasas de embarazo. No pueden establecerse conclusiones en lo que se refiere a los resultados de la facilitación de la cirugía, la duración de la cirugía, las complicaciones postoperatorias, o los niveles de satisfacción de las mujeres participantes a partir de los ensayos incluidos en esta revisión. Se describieron los efectos adversos pero no se cuantificaron, de manera que no fueron posibles las comparaciones directas entre los ensayos incluidos. Los datos de efecto adverso se resumieron en una Tabla de "Efectos adversos del fármaco" en la sección de tablas adicionales (Tabla 02).

Un punto fuerte en esta revisión es que todos los estudios incluidos incorporaron a mujeres con endometriosis laparoscópicamente diagnosticada y evaluación laparoscópica del alcance de la endometriosis. Las limitaciones de esta revisión son que los estudios incluidos son pequeños y de calidad variable. Hay una gran variedad de momentos en los se miden distintos resultados, lo que no permite que los estudios se combinen en un metanálisis. Ninguno de los estudios usó una medida de calidad de vida como variable de resultado, aunque este pueda ser el resultado de mayor interés para las mujeres con endometriosis.

Hubo ciertas cuestiones de calidad en los ensayos incluidos en esta revisión. De los once informes de los ensayos controlados aleatorios, diez describieron el proceso de asignación al azar usado pero sólo tres informaron sobre un encubrimiento adecuado de la asignación. Tres de los once estudios fueron doble ciego y en un estudio los evaluadores de resultado se cegaron al estado de intervención. La naturaleza de los efectos secundarios asociados con los tratamientos médicos para la endometriosis puede haber dificultado el mantenimiento del cegamiento en las participantes y los investigadores en estos ensayos. Las pérdidas posteriores a la asignación al azar fueron también muy altas en cuatro de los ensayos.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

No hay pruebas suficientes de los estudios identificados para llegar a la conclusión de que la supresión hormonal en asociación con la cirugía por endometriosis se asocie con un beneficio significativo con respecto a cualquiera de los resultados identificados. El tratamiento médico prequirúrgico mostró mejoría significativa en las puntuaciones de AFS en el grupo de tratamiento médico pero esto puede o no asociarse con mejores resultados para las pacientes.

Implicaciones para la investigación

La investigación realizada para evaluar los efectos del tratamiento médico pre y postquirúrgicos se asocia con muchas dificultades. No muchas mujeres aceptarán someterse a la segunda laparoscopía para evaluar los resultados de las modalidades de tratamiento anteriores. Por lo tanto, el reclutamiento de un gran número de participantes para los ensayos aleatorios es difícil. El mantenimiento del cegamiento también es difícil debido a los efectos adversos asociados con la supresión hormonal que serían obvios para la paciente y el investigador. La evaluación cegada de resultados es posible y aconsejable. Las mujeres con subfertilidad debida a endometriosis también pueden no aceptar el tratamiento que puede mejorar el dolor y otros síntomas pero disminuye o retrasa sus probabilidades de concebir.

A pesar de estas dificultades, sería valioso tener un ensayo bien diseñado, con el poder estadístico adecuado y adecuadamente realizado para determinar si hay un beneficio significativo en el tratamiento médico complementario antes o después de la cirugía por endometriosis. La consistencia en los métodos de evaluación de resultados, en lo que se refiere al dolor y al alcance de la endometriosis a partir de las puntuaciones de AFS, también contribuiría al agrupamiento y al análisis de los datos entre los ensayos.


AGRADECIMIENTOS

Se agradece a Michelle Proctor (Coordinador del Grupo de revisión) y a Ruth Buist (Coordinadora de Búsqueda de Ensayos) del National Women's Hospital, Auckland, Nueva Zelanda, por su ayuda, asesoramiento y apoyo durante la preparación de esta revisión.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

ninguno


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyAudebert 1998 
MethodsRandomisation: NS
Blinding: Assessors blind to AFS scores 
ParticipantsInclusion criteria: < 40 years, stage III-IV endometriosis, pelvic pain, dysmenorrhoea or dyspareunia
Exclusion criteria: > 40 years, hormonal treatment for endometriosis within 3/12 (including OCP, progestins), significant medical illness eg. liver, heart, renal disease, abnormal PAP smear, pregnancy, surgery for endometriosis within 6/12
No. randomised: 55
No. analysed: 53 
InterventionsPre-surgery medical treatment with nafarelin nasal 400 ug daily x 6/12
Post-surgery medical treatment with Nafarelin nasal 400 ug daily x 6/12 
OutcomesPain: Dysmenorrhoea, dyspareunia, pelvic pain, pelvic tenderness, pelvic induration
AFS scores: Global, adhesions, endometriosis
Ease of surgery 
NotesPower calculation: NS
Funding: Syntex Pharmaceuticals International for supply of Nafarelin, grant for trial 
Allocation concealment
StudyBatioglu 1997 
MethodsRandomisation: Odd/Even Numbers
Blinding: None
No of Centres: 1
Location: Ankara Turkey 
ParticipantsInclusion Criteria: Ovarian Endometriomas >3cm unilateral/biateral 
InterventionsPost surgery medical treatment with triptorelin 3.75 mg IM x 4 weekly for 6 months (n = 13)
versus
Presurgery treatment with triptorelin 3.75 mg IM x 4 weekly for 6 months (n = 12) 
OutcomesAFS scores at 6 months
Pregnancy Rate at 1 year follow up 
NotesPower Calculation: NS
Funding: NS 
Allocation concealment
StudyBianchi 1999 
MethodsRandomisation: Computer generated list
Blinding: NS
No. of centres: 1
Location: University of Milan, Italy 
ParticipantsInclusion criteria: < 40 yrs
Exclusion criteria: Medical or surgical treatment for endometriosis, concurrent disease that might affect fertility or cause pelvic pain, women without pain symptoms, women not seeking pregnancy, liver or endocrine disease
No. randomised: 77
No. analysed: 77 
InterventionsPost-surgical medical therapy
1. Danazol oral 600 mg daily x 3/12 (n = 36)
2. No treatment (n = 41) 
OutcomesPain recurrence
AFS scores
Pregnancy rates
Adverse events of medication 
NotesPower calculation: NS
Funding: NS 
Allocation concealment
StudyBusacca 2001 
MethodsRandomisation: Computer generated list
Blinding: NS
No. of centres: 1
Location: University of Milan, Italy 
ParticipantsInclusion criteria: < 40 yrs, laparoscopic diagnosis of endometriosis stage III-IV
Exclusion criteria: Previous medical or surgical therapy for endometriosis, other diseases that might affect fertility or cause pelvic pain, Liver, endocrine or neoplastic disease
No. randomised: 89
No. analysed: 89 
InterventionsPost-surgical medical therapy
1. Leuprolide acetate SC 3.5 mg 4 weekly x 3 doses (n = 44)
2. No treatment (n = 45) 
OutcomesPain: Pelvic pain recurrence at 18/12
AFS scores: Objective disease recurrence
Cumulative pregnancy rates at 18/12 
NotesPower calculation: Yes
Funding: NS 
Allocation concealment
StudyDonnez 1994 
MethodsRandomisation: Randomisation tables
Blinding: NS
No. of centres: 1
Location: Catholic University of Louvain, Belgium 
ParticipantsInclusion criteria: Age< 35 yrs, infertility, laparoscopic confirmed ovarian endometriotic cysts (AFS moderate n = 41, AFS severe n = 39)
Exclusion criteria: None
No. randomised: 80
No. analysed: 80 
InterventionsMedical therapy pre-surgery
1. Goserelin S/C 4 weekly x 4 (n = 40)
2. No therapy (n = 40) 
OutcomesAFS scores: Total, implants, adhesions, moderate, severe scores
Ovarian cysts diameter
Degree of active endometriosis as determined histologically from ovarian cyst wall biopsy 
NotesPower calculation: NS
Funding: Fonds de la Recherche Scientifique 
Allocation concealment
StudyHornstein 1997 
MethodsRandomisation: NS
Blinding: Double blind
No. of centres: 13
Location: 13 clinics (North America) 
ParticipantsInclusion criteria: Age 18-47, normal menstrual cycles of 24-36 days, clinical pelvic pain, dysmenorrhoea, dyspareunia
Exclusion criteria : Received medical therapy for endometriosis within 3 months, abnormal bone density, significant medical illness, laboratory abnormalities, pregnancy and lactation
No. randomised: 109
No. analysed: 93
7 in Nafarelin group and 8 in placebo group withdrew after 90 days of therapy
1 in placebo group excluded because missed 5 days of medication 
InterventionsPost-surgery medical therapy
1. Nafarelin nasal 400 ug daily x 6/12 (n = 49)
2. Placebo (n = 44) 
OutcomesPain
Physician scores for tenderness and induration on physical examination at end of treatment and 6/12 after treatment 
NotesPower calculation: NS
Funding: Syntex laboratory, California 
Allocation concealment
StudyLoverro 2001 
MethodsRandomisation: NS
Blinding: NS
No. of centres: 1
Location: Bari 
ParticipantsInclusion criteria: AFS score III-IV
Exclusion criteria: NS
No. randomised: 62
No. analysed: 62 
InterventionsPost-surgery medical therapy
1. Triptorelin SC 3.75 mg every 4 weeks x 3 months (n = 33)
2. No treatment (n = 29) 
OutcomesPain
Pregnancy rates 
NotesPower calculation: NS
Funding: NS
Pregnancy outcomes and pain recurrence were only expressed as percentages in each group so numbers calculated were rounded up to the nearest whole number 
Allocation concealment
StudyMuzii 2000 
MethodsRandomisation: Computer generated
Blinding: NS
No. of centres: 2
Location: University departments, Rome, Italy 
ParticipantsInclusion criteria: 20-35 yrs, moderate to severe dysmenorrhoea and/or chronic pelvic pain, not desiring fertility
Exclusion criteria: Treatment for endometriosis in previous 6 months
No. randomised: 70
No. analysed: 68 
InterventionsPost surgical medical therapy
1. Cyclic monophasic oral contraceptive pill (ethinyl estradiol 0.03 mg, gestodene 0.075 mg) for 21 days with 7 pill free days x 6/12 (n = 35)
2. No treatment (n = 35) 
OutcomesRecurrence of pain and time to recurrence
Recurrence of cysts 
NotesPower calculation: Yes
Funding: NS 
Allocation concealment
StudyParazzini 1994 
MethodsRandomisation: Computer generated
Blinding: Double blind (patients, investigators)
No. of centres: 6
Location: University centres in Italy 
ParticipantsInclusion criteria: Age < 38 yrs, normal medical examination, unexplained infertility for at least 1 year, with/without chronic pelvic pain, endometriosis stage III-IV, partners with normal sperm analysis and post-coital tests
Exclusion criteria: Previous laparoscopic/clinical diagnosis of endometriosis, other diseases that might cause infertility or pelvic pain, previous treatment for endometriosis or infertility
No. randomised: 75
No. analysed: 75 (pregnancy rates), 68 (pain scores) 
InterventionsPost-surgical medical therapy
1. Nafarelin nasal 400 ug daily x 3/12 (n = 36)
2. Placebo (n = 39) 
OutcomesPain (Multidimensional and 10 point linear scale) score
Pregnancy rates
Adverse drug outcome (amenorrhoea) 
NotesPower calculation: Yes (post-hoc?)
Funding: Recordati Milan provided drugs 
Allocation concealment
StudyTelimaa 1987 
MethodsRandomisation: NS
Blinding: Double blind (Patients, doctors)
No. of centres: 1
Location: University of Oulu, Finland 
ParticipantsInclusion criteria: Advanced endometriosis
Exclusion criteria: NS
No. randomised: 60
No. analysed: 51 (pain), 59 (pregnancy) 
InterventionsPost-surgical medical therapy
1. Danazol oral 600 mg daily x 180 days (n = 20)
2. MPA 100 mg daily x 180 days (n = 20)
3. Placebo (n = 20) 
OutcomesPain scores
AFS scores
Pregnancy rates
Patient satisfaction
Adverse drug reactions: Weight gain, breakthrough bleeding, acne 
NotesPower calculation: NS
Funding: Research and Science Foundation Farmos Ltd, Turku; Cultural Foundation of Keski-Pohjanmaa, Finland; Farmos Group, Turku, Finland supplied drugs 
Allocation concealment
StudyVercellini 1999 
MethodsRandomisation: Computer generated
Blinding: Open label
No. of centres: 19
Location: Italy 
ParticipantsInclusion criteria: Premenopausal, Endometriosis score >/= 4 points, chronic pelvic pain
Exclusion criteria: NS
No. randomised: 269
No. analysed: 210 
InterventionsPost-surgical medical therapy
1. Goserelin SC 3.6 mg every 4 weeks x 6 months (n = 133)
2. No treatment (n = 134) 
OutcomesPain recurrence
Pregnancy rates 
NotesPower calculation: Yes
Funding: Zeneca Pharmaceuticals provided drugs and financial support 
Allocation concealment
NS = not stated
IM = intramuscular


Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Morgante 1999 This trial was excluded because all the patient received triptorelin for 6 months post-surgery before randomisation to danazol or no treatment. 
Schindler 1998 This is a prospective multicenter phase three study published in German. Preliminary translation suggests however that treatment was not randomly assigned. 
Vercellini 2003 This is a pilot study using the levonorgestrel-releasing intrauterine system for treatment of endometriosis post-surgery. This is a locally effective hormonal suppressive therapy and has low systemic effects. 
Ylanen 2003 This is a dose finding study with no comparison of treatment modality with placebo or no treatment. 


TABLAS ADICIONALES

Table 01 Descriptive data for trials not included in the meta-analysis
Study IDComparisonOutcomenConclusion
Telimaa 1987-MPA MPA vs Placebo Pain 17/8 Pain scores assessed with 4 point scales; MPA 1.8; Placebo 4.4 
Telimaa 1987-Danazol Danazol vs Placebo Pain 18/8 Pain scores assessed with 4 point scales; Danazol 2.5; Placebo 4.4 
Telimaa 1987-MPA MPA vs Placebo Pt satisfaction 17/8 Patient satisfaction achieved in MPA 84% vs Placebo 24% 
Telimaa 1987-Danazol Danazol vs Placebo Pt satisfaction 18/8 Patient satisfaction achieved in Danazol 84% vs Placebo 24% 
Audebert 1998 Pre-surgical vs Post-surgical GnRHa Changes in AFS scores 25/28 Total AFS score decreased in both groups by 52 and 34 points respectively; no SD or SE given 
Audebert 1998 Pre-surgical vs Post-surgical GnRHa Changes in AFS 25/28 Adhesion AFS score decreased in both groups by 12 and 5.5 points respectively, no SD or SE given 
Audebert 1998 Pre-surgical vs Post-surgical Changes in AFS 25/28 Implant AFS score decreased in both groups by 42 and 27 points respectively, no SD or SE given 
Audebert 1998 Pre-surgical vs Post-surgical Ease of Surgery 25/28 Surgery was easy in 56% of patients with GnRHa treatment pre-surgery (Grp II) compared to 35.7% in the post-surgery group (Grp I) 

Table 02 Table of adverse drug effects
Trial IDAdverse Drug EffectsWithdrawals-ADE
Audebert 1998 Side-effects were reported with equal frequency in both groups and were consistent with those published by other investigators 2 withdrawals after randomisation from hot flushes and headaches 
Batioglu 1997 Not described None 
Bianchi 1999 Hyperandrogenism 16.7%, Weight gain >/=3kg 8.3% None 
Busacca 2001 Most experienced menopausal symptoms, all became amenorrhoeic 1 withdrawal from unacceptable side effects 
Donnez 1994 Not described None 
Hornstein 1997 Not described Not due to ADE 
Loverro 2001 Not described None 
Muzii 2000 Not described Not due to ADE 
Parazzini 1994 Amenorrhoea in all actively treated, none in placebo group None 
Telimaa 1987-Danazol Weight increase MPA 1.91.3kg, Danazol 3.4 2.3kg, Placebo 0.4 2.6kg; Breakthrough bleeding at 6/12 : MPA 65%, Danazol 56%, Placebo 6%; Acne at 6/12 : Danazol 56%, Placebo 6% Not due to ADE 
Telimaa 1987-MPA   
Vercellini 1999 Not described None 


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Audebert 1998{Solo datos publicados}
Audebert A, Descamps P, Marret H, Ory-Lavollee L, Bailleul F, Hamamah S. Pre or post-operative medical treatment with nafarelin in stage III-IV endometriosis: a French multicenter study. Obsterics and Gynecology 1998;79:145-8.

Batioglu 1997{Solo datos publicados}
Batioglu S, Haberai A, Celikkanat H. Comparison of GnRH agonist administration before and after laparoscopic drainage of endometriomas. Journal of Gynecologic Surgery 1997;13(1):17-21.

Bianchi 1999{Solo datos publicados}
Bianchi S, Busacca M, Agnoli B, Candiani M, Calia C, Vignali M. Effects of 3 month therapy with danazol after laparoscopic surgery for stage III/IV endometriosis: a randomized study. Human Reproduction 1999;14(5):1335-7.

Busacca 2001{Solo datos publicados}
Busacca M, Somigliana E, Bianchi S, Marinis SD, Calia C, Candiani M et al. Post-operative GnRH analogue treatment after conservative surgery for symptomatic endometriosis stage III-IV: a randomized controlled trial. Human Reproduction 2001;16(11):2399-402.

Donnez 1994{Solo datos publicados}
Donnez J, Anaf V, Nisolle M, Clerckx-Braun F, Gillerot S, Casanas-Roux F. Ovarian endometrial cysts : the role of gonadotropin-releasing hormone agonist and/or drainage. Fertility and Sterility 1994;62(1):63-6.

Hornstein 1997{Solo datos publicados}
Hornstein MD, Hemmings R, Yuzpe AA, Heinrichs WL. Use fo nafarelin versus placebo after reductive laparoscopic surgery for endometriosis. Fertility and Sterility 1997;68(5):860-4.

Loverro 2001{Solo datos publicados}
Loverro G, Santillo V, Pansini MV, Lorusso F, Depalo R, Selvaggi L. Are GnRH agonists helpful in the therapy of endometriosis after surgical treatment?. Human Reproduction 2001;16(1 suppl):96.

Muzii 2000{Solo datos publicados}
Muzii L, Marana R, Caruana P, Catalano GF, Margutti F, Panici PB. Postoperative administration of monophasic combined oral contraceptives after laparoscopic treatment of ovarian endometriomas: a prospective, randomized trial. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1999;183(3):588-92.

Parazzini 1994{Solo datos publicados}
Parazzini F, Fedele L, Busacca M, Falsetti L, Pellegrini S, Venturini PL et al. Postsurgical medical treatment of advanced endometriosis: Results of a randomized clinical trial. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1994;171:1205-7.

Telimaa 1987{Solo datos publicados}
Telimaa S, Ronnberg L, Kauppila A. Placebo-controlled comparison of danazol and high-dose medroxyprogesterone acetate in the treatment of endometriosis after conservative surgery. Gynecology Endocrinology 1987;1(4):363-371.

Vercellini 1999{Solo datos publicados}
Vercellini P, Crosignani PG, Fadini R, Radici E, Belloni C, Sismondi P. A gonadotrophin-releasing hormone agonist compared with expectant management after conservative surgery for symptomatic endometriosis. British Journal of Obstetrics and Gynecology 1999;106:672-77.


Morgante 1999
Morgante G, Ditto A, Marca AL, Leo VD. Low-dose danazol after combined surgucal and medical therapy reduces the incidence of pelvic pain in women with moderate and severe endometriosis. Human Reproduction 1999;14(9):2371-4.

Schindler 1998
*Schindler AE, Buhler K, Lubben G, Kienle E. Managment of endometriosis through a combined medical-surgical approach [Was leistet die kombinierte chirurgisch-hormonell Therapie zum Management der Endometriose]. Zentralblatt fur Gynakologie 1998;120:183-190.

Vercellini 2003
Vercellini P, Frontino G, Giorgi OD, Aimi G, Zaina B, Crosignani PG. Comparison of a levonorgestrel-releasing intrauterine device versus expectant management after conservative surgery for symptomatic endometriosis: a pilot study. Fertility and Sterility 2003;80(2):305-9.

Ylanen 2003
Ylanen K, Laatikainen T, Lahteenmaki P, Moo-Young AJ. Subdermal progestin implant (Nestorone) in the treatment of endometriosis: clinical response to various doses. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica 2003;82:167-72.


AFS 1985
American Fertility Society. Revised American Fertility Society classification of endometriosis. Fertility & Sterility 1985;43:351-2.

Askenazi 1997
Eskenazi B. Warner ML. Epidemiology of endometriosis. Obstetrics & Gynecology Clinics of North America 1997;24(2):235-58. 9163765.

ASRM 1997
American Society for Reproductive Medicine. Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis. Fertility Sterility 1997;67:817-21.

Barbieri 1990
Barbieri RL. Endometriosis 1990. Current treatment approaches. Drugs 1990;39(4):502-10.

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Cook FS, Rock JA. The role of laparoscopy in the treatment of endometriosis. Fertility and Stertility 1991;55:663-80.

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Donnez J, Lemaire-Rubbers M, Karaman Y, Nisolle-Pochet M, Casanas-Roux F. Combined (hormonal and microsurgical) therapy in infertilie women with endometriosis. Fertility and Sterility 1987;48(2):239-42.

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Guzick DS. Clinical epidemiology of endometriosis and infertility. Obstetrics and Gynecology Clinics of North America 1989;16:43-59.

Hemmings 1998
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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio



GRÁFICOS
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01 Tratamiento médico prequirúrgico versus ningún tratamiento médico
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Puntuación de AFS    Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
02 Tratamiento médico postquirúrgico versus ningún tratamiento
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Dolor (datos dicotómicos)    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
02 Puntuación de AFS    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
03 embarazo4264Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.78 [0.50, 1.22]
03 Tratamiento médico postquirúrgico versus placebo
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Dolor (datos continuos)    Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
02 Puntuación de AFS126Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%-2.10 [-4.56, 0.36]
03 embarazo2101Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%1.05 [0.44, 2.51]
04 Tratamiento médico prequirúrgico versus postquirúrgico
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Dolor (datos dicotómicos)    Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
05 Tratamiento médico postquirúrgico versus tratamiento médico pre y postquirúrgico con GnRHa
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Puntuaciones totales de AFS125Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%3.49 [-5.10, 12.08]
02 Puntuaciones de AFS del implante125Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%-0.37 [-1.17, 0.43]
03 Puntuaciones de AFS de adhesión125Diferencia de medias ponderada (Efectos fijos) IC del 95%0.55 [-7.16, 8.26]
04 Tasa de embarazo125Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%0.46 [0.15, 1.45]


CARÁTULA
Titulo

Tratamiento médico pre y postoperatorio para la cirugía de la endometriosis

Autor(es)

Yap C, Furness S, Farquhar C

Contribución de los autores

Christine Yap: Dirigió la redacción del protocolo, desarrolló los objetivos, los criterios de selección, los métodos, los antecedentes, los resultados y la discusión.
Sue Furness: Contribuyó en la sección de antecedentes, en la estrategia de búsqueda, la metodología, los resultados y la discusión.
Cindy Farquhar: Inició y conceptualizó el protocolo, y ayudó en la resolución de los temas planteados durante la preparación de la revisión

Número de protocolo publicado inicialmente2002/2
Número de revisión publicada inicialmente2004/3
Fecha de la modificación más recienteLa información no está disponible
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente26 mayo 2004
Cambios más recientesEl autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Dr Christine Yap
Consultant
Department of Obstetrics & Gynaecology
Singapore General Hospital
Outram Road
Singapore
169608
SINGAPORE
tel: 65-2223322
chris.yap@pacific.net.sg
fax: 65-2253464
Número de la Cochrane LibraryCD003678
Grupo editorialCochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group
Código del grupo editorialHM-MENSTR


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • La información sobre los recursos de apoyo no está disponible
Recursos internos
  • Singhealth Research, Singapore General Hospital SINGAPORE

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Chemotherapy, Adjuvant; Endometriosis [drug therapy] [surgery]; Hormones [therapeutic use]; Postoperative Period; Preoperative Care; Randomized Controlled Trials

Mesh check words: Female Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.