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Antiepilépticos para la agresión y la impulsividad asociada
Nick Huband, Michael Ferriter, Rajan Nathan, Hannah Jones
Esta revisión debería citarse como: Nick Huband, Michael Ferriter, Rajan Nathan, Hannah Jones. Antiepilépticos para la agresión y la impulsividad asociada (Revision Cochrane traducida). En: Biblioteca Cochrane Plus 2010 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2010 Issue 2 Art no. CD003499. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

Resumen

Antecedentes

La agresividad es un problema importante de la salud pública y forma parte de varios trastornos de la salud mental Los fármacos antiepilépticos pueden reducir la agresividad al actuar sobre el sistema nervioso central y reducir la hiperexcitabilidad neuronal asociada con la agresividad.

Objetivos

Evaluar la eficacia de los fármacos antiepilépticos para reducir la agresividad y la impulsividad asociada.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, CINAHL, PsycINFO, metaRegister of Controlled Trials (mRCT) y ClinicalTrials.gov hasta abril 2009. También se buscó en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Esquizofrenia (Cochrane Schizophrenia Group), el National Research Record y se hicieron búsquedas manuales de estudios.

Criterios de selección

Ensayos prospectivos controlados con placebo de fármacos antiepilépticos ingeridos de forma habitual por individuos con agresividad recurrente para reducir la frecuencia o la intensidad de los arrebatos de agresividad.

Obtención y análisis de los datos

Tres revisores de forma independiente seleccionaron los estudios y dos revisores también de forma independiente extrajeron los datos. Se calcularon las diferencias de medias estandarizadas (DME), así como los odds ratios (OR) para los datos dicotómicos.

Resultados principales

Catorce estudios con datos de 672 participantes cumplieron los criterios de inclusión. Se examinaron cinco fármacos antiepilépticos diferentes. El valproato de sodio fue superior al placebo para los pacientes ambulatorios hombres con agresividad impulsiva recurrente, para los adultos con trastornos de la personalidad del grupo B y para los jóvenes con trastorno de conducta, pero no para los niños y adolescentes con trastorno generalizado del desarrollo. La carbamazepina fue superior a placebo para reducir los actos de agresividad autodirigidos en mujeres con trastorno de la personalidad borderline, pero no en niños con trastorno de la conducta. La oxcarbazepina fue superior al placebo para la agresividad verbal y la agresividad contra objetos en pacientes adultos ambulatorios. La fenitoína fue superior al placebo en la frecuencia de actos de agresividad en pacientes prisioneros y ambulatorios hombres incluidos los que presentan trastorno de la personalidad, pero no en la frecuencia de "incidentes de conducta" en jóvenes delincuentes.

Conclusiones de los autores

Los revisores consideran que el grupo de pruebas resumidas en esta revisión no es suficiente para establecer conclusiones firmes sobre el uso de los fármacos antiepilépticos en el tratamiento de la agresividad y la impulsividad asociada. Cuatro fármacos antiepilépticos (valproato/ divalproex, carbamazepina, oxcarbazepina y fenitoína) fueron efectivos comparados con placebo para reducir la agresividad en al menos un estudio, aunque tres fármacos (valproato, carbamazepina y fenitoína) en al menos un estudio no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones tratamiento y control. Los efectos secundarios se señalaron con más frecuencia en el grupo de intervención, aunque los efectos adversos no se informaron adecuadamente. La falta de información no significa necesariamente que el tratamiento es seguro ni que los beneficios potenciales de la medicación necesariamente estén equilibrados con el riesgo de que pueda ocurrir un evento adverso. Se necesita investigación adicional.

Resumen en términos sencillos

Fármacos antiepilépticos para el tratamiento de la agresividad recurrente

Para tratar la agresividad persistente se han utilizado varios fármacos a los que de forma colectiva se les denomina "fármacos antiepilépticos". Esta revisión examina de forma sistemática las pruebas que apoyan esta práctica. A partir de las pruebas disponibles no fue posible extraer conclusiones firmes acerca del uso de estos fármacos para tratar la agresividad. En al menos un estudio cuatro fármacos antiepilépticos (valproato/divalproex, carbamazepina, oxcarbazepina y fenitoína) ayudaron a reducir la agresividad. Sin embargo, en al menos un estudio tres de éstos fármacos (valproato, carbamazepina y fenitoína) no mostraron mejorías significativas. Se necesitan investigaciones adicionales para aclarar qué fármacos antiepilépticos son efectivos para la agresividad. Dichas investigaciones se deben realizar mediante ensayos clínicos cuidadosamente diseñados. Estos ensayos necesitan considerar el tipo de agresividad mostrado, la gravedad de la agresividad y cualquier otro trastorno presentado por los participantes.

Antecedentes

Descripción de la condición

El término agresividad se ha utilizado para definir un amplio rango de conductas que generalmente incluyen daño no accidental. La agresividad incluye violencia, definida por la Organización Mundial de la Salud como "uso intencional de la fuerza física o el poder, de forma real o como amenaza, contra sí mismo, otra persona o contra un grupo o comunidad, que provoque o tenga una gran posibilidad de provocar lesión, muerte o daño psicológico, problemas en el desarrollo o carencias" En todo el mundo la violencia se considera un problema importante de la salud pública (World Health Organization 2002), y los datos de una encuesta sobre violencia criminal realizada en el Reino Unido mostraron que en los años 2006 y 2007 hubo poco menos de 2 500 000 crímenes violentos en las residencias particulares. La agresividad también se utiliza para describir otras alteraciones de la conducta como daño intencional a la propiedad o agitación hostil.

Se han identificado dos subtipos grandes de agresividad: instrumental y reactiva (Barratt 1999; Berkowitz 1993; Vitiello 1997). La agresividad instrumental es más controlada y está conscientemente dirigida a un objetivo. La agresividad reactiva, que se considera la más prevalente (Nelson 2007), incluye una reacción emocionalmente controlada ante la frustración o al percibir una amenaza. La característica clave de la agresividad reactiva es la impulsividad. La impulsividad se describe como una tendencia a actuar por impulso, es decir una inclinación o tendencia súbita o involuntaria a actuar sin premeditación ni reflexión.

También existe un vínculo bien establecido entre los trastornos mentales y la agresividad. La conducta agresiva forma parte de algunos trastornos. Los sistemas de diagnóstico convencionales, ICD-10 y DSM-IV, se han establecido mediante un modelo médico que se basa en la identificación de los síntomas para determinar la patología. Sin embargo, los diagnósticos de trastornos mentales, especialmente los asociados con la agresividad, otorgan una importancia excesiva a las conductas en lugar de a los procesos subyacentes de los trastornos. Debido a lo anterior existe el problema tautológico de que los criterios diagnósticos se utilizan para identificar el trastorno y para caracterizarlo. Sin embargo, muchos trastornos mentales, incluidos el trastorno de la personalidad antisocial y el trastorno de la conducta, parecen ser etiológicamente heterogéneos en lugar de ser un fenómeno distintivo unitario. En el caso del "trastorno explosivo intermitente" la agresividad extrema es la característica típica. En esta afección existe la imposibilidad de resistir los impulsos agresivos, con una respuesta desproporcionada al estrés (DSM-IV-TR; American Psychiatric Association 2000). Un estudio realizado en pacientes ambulatorios de psiquiatría encontró que la prevalencia durante la vida del trastorno explosivo intermitente es del 7,3% (Kessler 2006).

Un antecedente de agresividad puede contribuir al diagnóstico de ciertos trastornos de la personalidad. Una "muy baja tolerancia a la frustración y un umbral bajo para la liberación de la agresividad" es una característica diagnóstica del trastorno de la personalidad disocial según el ICD-10 (World Health Organization 1993). La categoría más amplia del trastorno de personalidad antisocial en el DSM-IV incluye el criterio "irritabilidad y agresividad indicadas por agresiones o ataques físicos repetidos".Las características clave del trastorno de la personalidad borderline en el DSM-IV son las irregularidades emocionales y la impulsividad, que se pueden manifestar como "ira inapropiada e intensa o dificultad para controlar la ira (p.ej. muestras frecuentes de carácter, ira constante, peleas físicas recurrentes)". El "trastorno de la personalidad emocionalmente inestable" equivalente en el ICD-10 se refiere a "susceptibilidad a arrebatos de ira o violencia". La impulsividad también es un criterio diagnóstico en estos dos trastornos de la personalidad.

Ciertos trastornos del desarrollo también se pueden presentar con una conducta agresiva. Dos de los cuatro grupos de síntomas de trastornos de la conducta incluyen la agresividad (DSM-IV-TR). El grupo "agresión a las personas y los animales" incluye ítems como "inicia peleas con frecuencia", "ha utilizado un arma" y " ha sido físicamente cruel con las personas". También existe un grupo "destrucción de la propiedad" que incluye "destrucción deliberada de las propiedades ajenas". El trastorno negativista desafiante se caracteriza por "un patrón de conducta negativista, hostil y desafiante" (DSM-IV-TR).

Existen otros trastornos mentales que no tienen a la agresividad como un criterio diagnóstico específico, pero que se ha encontrado que están asociados con un aumento del riesgo de agresividad. Los trastornos del consumo de sustancias se asocian fuertemente con la agresividad (Nestor 2002). Estudios epidemiológicos han establecido una relación moderada pero significativa entre la psicosis y la violencia (Arseneault 2000; Brennan 2000; Fazel 2006). En el período de desarrollo el trastorno de hiperactividad y déficit de atención, que incluye una pérdida del control del impulso, se asocia con la agresividad (Staller 2007). Entre los trastornos mentales los rasgos clave asociados con la agresividad son el control del impulso y la regulación del afecto (Nestor 2002).

Se ha reconocido que la agresividad puede ser una manifestación de afecciones cerebrales orgánicas (Haller 2006). La agresividad puede estar asociada específicamente con un daño en el lóbulo frontal y temporal (Anderson 1999; Hawkins 2000). Un criterio diagnóstico del trastorno de personalidad orgánico es "irritabilidad o arrebatos de ira y agresividad" (World Health Organization 1993). También se ha encontrado una relación específica entre epilepsia y agresividad en los adultos (Kanemoto 1999; van Elst 2000) y niños (Connor 1996).

Descripción de la intervención

El uso de fármacos antiepilépticos para el tratamiento de la agresividad se ha documentado de forma relativamente amplia (por ejemplo, Stein 1992; Tyrer 1988) y existen algunos datos que lo apoyan (Goedhard 2006). Mediante un diseño doble ciego cruzado (crossover) se ha informado que la fenitoína se asoció con una reducción en la frecuencia de actos de agresión en individuos de una muestra de la comunidad (Stanford 2001) y de una muestra de la prisión (Barratt 1997). Se encontró un efecto similar con la carbamazepina y el valproato de sodio/divalproex (Gardner 1986; Hollander 2003; Hollander 2005; Kavoussi 1989; Lindenmayer 2000). El efecto puede ser específico para la agresividad impulsiva, en contraposición con la agresividad instrumental (Barratt 1997; Stanford 2001).  Existe algún apoyo empírico del efecto contra la agresividad de otros fármacos antiepilépticos como la lamotrigina (Tritt 2005) y topiramato (Gobbi 2006).

Los fármacos antiepilépticos se definen en esta revisión como los utilizados habitualmente de forma profiláctica para reducir la frecuencia y la gravedad de las convulsiones epilépticas. Se consideraron las intervenciones farmacológicas donde se administró un fármaco antiepiléptico no sólo como monoterapia, sino también como una intervención complementaria. La revisión se centra en los estudios de agresividad persistente/grave. Se incluyen, pero no se limita a, los estudios en individuos resistentes a otras intervenciones.

De qué manera podría funcionar la intervención

La agresividad reactiva impulsiva refleja un estado de alerta alto (Haller 2006; Nelson 2007). Se ha propuesto que los actos de agresividad repetidos, específicamente de tipo reactivo, pueden estar determinados por hiperexcitabilidad neuronal y existe cierto apoyo empírico para ello (Keele 2005). Por lo tanto, teóricamente se podría esperar que los fármacos que reducen la excitabilidad neuronal, y específicamente los clasificados como antiepilépticos o anticonvulsivantes, disminuyan la probabilidad de arrebatos agresivos reactivos.

No se comprenden completamente los mecanismos por los cuales ocurre lo anterior. A nivel neuroquímico, es posible que la agresividad se asocie con un desequilibrio de los sistemas gabaminérgicos (Nelson 2007; Siever 2008), y se ha encontrado que el ácido gammaaminobutírico (GABA) suprime la agresividad en modelos animales (Miczek 2002). Por lo tanto, es de suponer que los agentes antiepilépticos farmacológicos como la carbamazepina, la fenitoína y el valproato que actúan sobre las neuronas gabaminérgicas, tengan efectos beneficiosos sobre la conducta agresiva.

Por qué es importante realizar esta revisión

La agresividad controlada de forma deficiente es prevalente en la sociedad. La misma provoca daño emocional y físico a las víctimas y se asocia con costes y trastornos considerables. La medicación puede ser una opción de tratamiento, y puede ser particularmente relevante en los individuos que solicitan tratamiento porque encuentran difícil vincularse a intervenciones psicológicas. Existen algunas pruebas de que los fármacos antiepilépticos podrían ser efectivos, pero actualmente no existen guías clínicas. Por lo tanto, es oportuna la realización de una revisión sistemática de las pruebas actuales.

Objetivos

El objetivo de esta revisión es evaluar la eficacia de los fármacos antiepilépticos para reducir la agresividad y la impulsividad asociada.

Métodos

Criterios para la valoración de los estudios para esta revisión

Tipos de estudios

Ensayos controlados aleatorios en los cuales los participantes se asignaron al azar a un grupo experimental y a un grupo control.

Tipos de participantes

Individuos en cualquier ámbito que muestren agresividad recurrente, como la definieron los autores del estudio. Se incluyeron los estudios con participantes diagnosticados con una enfermedad mental, un trastorno de la personalidad, un trastorno impulsivo o con participantes que habían recibido una lesión cerebral, pero se excluyeron los estudios realizados en pacientes con demencia. Se hubieran incluido los estudios donde los antiepilépticos se utilizaron para tratar a los pacientes con epilepsia, pero sólo si los participantes también mostraban agresividad recurrente; sin embargo, no se identificaron estudios de este tipo.

Tipos de intervenciones

Cualquier fármaco antiepiléptico (incluidos todos los fármacos antiepilépticos enumerados en la Sección 4.8 del British National Formulary) en cualquier dosis, utilizado por cualquier duración y comparado con placebo.

Para el objetivo de esta revisión un fármaco antiepiléptico se definió como un fármaco utilizado profilácticamente para reducir la frecuencia o gravedad de las convulsiones epilépticas. Se excluyeron los fármacos utilizados para el tratamiento agudo del estado epiléptico pero que generalmente no se prescriben para la profilaxis de las convulsiones epilépticas (como el clormetiazol, el diazepam, la fosfenitoína, el lorazepam, el midazolam y el paraldehído). No se incluyeron los estudios donde los fármacos antiepilépticos se utilizaron para tratar las presentaciones agudas, como en los procedimientos de sedación rápida.

Se incluyeron los estudios donde los fármacos antiepilépticos evaluados se administraron como un complemento a otro fármaco no clasificado como un antiepiléptico o como complemento a una intervención psicológica. Por lo tanto, las comparaciones podrían incluir:

  • antiepiléptico versus placebo;

  • antiepiléptico más otro tratamiento farmacológico versus placebo más (el mismo) otro tratamiento farmacológico; y

  • antiepiléptico más tratamiento psicológico versus placebo más (el mismo) tratamiento psicológico.

Tipos de medida de resultado

Se han desarrollado varios instrumentos validados para medir la agresividad. Sin embargo, hasta la fecha no se ha identificado una medida única que sea superior, por lo que se anticipó el hallazgo de un rango amplio de medidas de resultado en los estudios identificados para inclusión en esta revisión.

Resultados primarios

  1. Agresividad (observada e informada): reducción en la conducta agresiva; resultado continuo, medido a través de la mejoría en las puntuaciones de la Modified Overt Aggression Scale (MOAS) (Escala modificada de agresividad manifiesta) ( Malone 1994) o la Overt Aggression Scale-Modified (OAS-M) (Escala modificada de agresividad manifiesta) ( Coccaro 1991) o un instrumento validado similar; o un número de incidentes observados por participante por un período especificado.

  2. Agresividad (autoinformada): reducción en la conducta agresiva o los sentimientos agresivos; resultado continuo, medido a través de la mejoría en las puntuaciones del Aggression Questionnaire (AQ) (Cuestionario de agresividad) ( Buss 1992), la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) (Escala de síntomas negativos y positivos) ( Kay 1989) o un instrumento validado similar.

Resultados secundarios

  1. Impulsividad: mejoría autoinformada en la impulsividad; resultado continuo, medido a través de la reducción en las puntuaciones de la Barratt Impulsivity Scale (BIS) (Escala de impulsividad de Barratt) ( Patton 1995) o un instrumento validado similar.

  2. Hostilidad mejoría en la hostilidad; resultado continuo, medido a través de la reducción en las puntuaciones de la subescala de hostilidad informada por el observador de la Brief Psychiatric Rating Scale (Escala breve de calificación psiquiátrica), en la subescala de hostilidad autoinformada SCL-90 (Derogartis 1973) o mediante un instrumento validado similar.

  3. Ira: mejoría autoinformada en la expresión y el control de la ira; resultado continuo, medido a través de la reducción en las puntuaciones del State-Trait Anger Expression Inventory-2 (STAXI-II) (Inventario de la expresión del estado-rasgo de ira) ( Spielberger 1999) o un instrumento validado similar.

  4. Calidad de vida: mejoría autoinformada en la calidad de vida general; resultado continuo, medido a través de la mejoría en las puntuaciones en el European quality of life instrument (EuroQol) (Instrumento europeo de calidad de vida) ( EuroQoL group 1990) o un instrumento validado similar.

  5. Satisfacción con la atención: resultado continuo; medido a través de la mejoría en las puntuaciones del Client Satisfaction Questionnaire (CSQ-8) (Cuestionario de satisfacción del cliente) ( Attkisson 1982) o un instrumento validado similar.

  6. Incumplimiento ; medido como la proporción de participantes que interrumpieron el tratamiento; dicotómico.

  7. Eventos adversos: medidos como la incidencia de eventos adversos generales y los tres eventos adversos más frecuentes; resultado dicotómico, medido como los números que informaron, o dicotomizados como el número que informó al menos un evento.

Se intentó dividir los resultados a corto plazo (dentro de un mes), a medio plazo (entre un mes y seis meses) y a largo plazo (entre seis y 12 meses) para, de ser posible, compararlos mediante un metanálisis. Sin embargo, en esta ocasión se extrajeron los datos de la medida de resultado primaria (agresividad) y no se prestan para un metanálisis, por lo que no se intentó esta comparación.

Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios

Búsquedas electrónicas

Se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos electrónicas:

  • Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trialsm CENTRAL) (The Cochrane Library 2009); Número 1);

  • MEDLINE (búsqueda 1966 hasta abril 2009);

  • EMBASE (búsqueda 1980 hasta abril 2009);

  • CINAHL (búsqueda 1982 hasta abril 2009);

  • PsycINFO (búsqueda 1872 hasta abril 2009);

  • Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Esquizofrenia (Cochrane Schizophrenia Group) (búsqueda 22/11/07);

  • National Research Record, (NRR), (búsqueda 2007 (número 4));

  • metaRegister of Controlled Trials, (mRCT), incluyendo Clinical Trials.gov, (búsqueda 8/4/09)

Los detalles de los términos de búsqueda se muestran en el Apéndice 1, Apéndice 2, Apéndice 3, Apéndice 4, Apéndice 5, Apéndice 6 y Apéndice 7. No se aplicaron restricciones en el idioma ni en las fechas. No se realizaron búsquedas posteriores a 2007 en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Esquizofrenia ni en el NRR porque no se han agregado nuevos registros después de esa fecha.

Búsqueda de otros recursos

Se realizaron búsquedas manuales en las listas de referencias de los estudios incluidos y excluidos para obtener ensayos relevantes adicionales. También se revisaron las bibliografías de los artículos de revisiones sistemáticas publicados en los últimos cinco años para identificar estudios relevantes. Se estableció contacto con los autores de los estudios relevantes para preguntarles acerca de otras fuentes de información y con el autor principal de cada estudio incluido para solicitar información con respecto a los datos no publicados. Se estableció contacto con las compañías farmacéuticas enumeradas en el British National Formulary actual como fabricantes de medicamentos autorizados para el tratamiento de la epilepsia para solicitarles información acerca de ensayos publicados o no publicados que utilizaron fármacos antiepilépticos para el tratamiento de los pacientes con agresividad recurrente.

Obtención y análisis de los datos

Selección de los estudios

Tres revisores (NH, MF y HJ) de forma independiente identificaron, leyeron y revisaron los títulos y los resúmenes con respecto a los criterios de inclusión. Dos revisores (NH, MF) de forma independiente evaluaron las copias completas de los estudios que parecían cumplir los criterios de inclusión. Las dudas acerca de lo apropiado de la inclusión de un estudio en la revisión se resolvieron mediante consulta con un tercer revisor (RN). Los revisores no estaban cegados al/los nombre/s del/los autor/es del estudio, su/s institución/es o las fuentes de publicación en cualquier estadio de la revisión.

Extracción y manejo de los datos

Dos autores (NH & MF) extrajeron los datos de forma independiente utilizando un formulario de extracción de datos e introdujeron los datos en RevMan 5 (RevMan 2008). Cuando los datos no estuvieron disponibles en los informes publicados de los ensayos se intentó establecer contacto con los investigadores del ensayo para obtener la información faltante.

Evaluación del riesgo de sesgo en los estudios incluidos

Para cada estudio incluido, dos revisores (NH y MF) completaron de forma independiente la herramienta de la Colaboración Cochrane para evaluar el riesgo de sesgo (Higgins 2008, Sección 8.5.1). Se evaluó el grado al cual:

  • la secuencia de asignación se generó adecuadamente ("generación de la secuencia");

  • la asignación se ocultó adecuadamente ("ocultación de la asignación");

  • el conocimiento de las intervenciones asignadas se evitó adecuadamente durante el estudio ("cegamiento");

  • los datos de resultado incompletos se abordaron adecuadamente;

  • los informes del estudio estaban libres de la posibilidad de un informe selectivo de los resultados; y

  • el estudio aparentemente estaba libre de otros problemas que podrían provocar alto riesgo de sesgo.

Cada dominio se asignó a una de tres categorías posibles para cada uno de los estudios incluidos: "Sí’ para bajo riesgo de sesgo, "No" para alto riesgo de sesgo, e "Incierto" cuando el riesgo de sesgo fue incierto o desconocido.

Medidas del efecto del tratamiento

Para los datos dicotómicos (binarios) se utilizó el odds ratio con un intervalo de confianza del 95% para resumir los resultados dentro de cada estudio. Se seleccionó el odds ratio porque proporciona ventajas estadísticas relacionadas con la distribución de la muestra y su idoneidad para el modelaje, además de que es una medida relativa por lo que se puede utilizar para combinar los estudios. Para los datos continuos como la medición de la impulsividad en una escala, se intentó comparar la puntuación media para cada resultado como se determinó mediante una herramienta estandarizada entre los dos grupos para proporcionar una diferencia de medias (DM), nuevamente con un intervalo de confianza del 95%. Se intentó utilizar la diferencia de medias estandarizada (DME) cuando se informaran medidas de resultado diferentes de la misma construcción. Sin embargo, en esta ocasión todos los datos continuos de los 14 ensayos en esta revisión cumplieron los criterios para la asimetría. Se definió que hubo asimetría cuando para una escala o medida con valores positivos y un valor mínimo de cero, la media es menor que dos veces la desviación estándar (Altman 1996). Todos los datos continuos asimétricos se informan en tablas separadas, junto con los resultados de cualquier análisis estadístico realizado por los investigadores del ensayo; no se intentó calcular los tamaños del efecto del tratamiento para estos datos para minimizar el riesgo de aplicar estadísticas paramétricas a datos que se apartan significativamente de una distribución normal.

De ser posible se presentan los datos finales. Cuando estuvieron disponibles los datos finales y los datos de cambio para los mismos resultados sólo se informaron los primeros.

Se intentó que las comparaciones estadísticas sobre las medidas primarias y secundarias se categorizaran en uno de los tres períodos específicos de seguimiento (dentro del primer mes; entre uno y seis meses; entre seis y 12 meses) y que el metanálisis se realizara según estas categorías. Sin embargo, en 12 de 14 estudios incluidos en esta revisión los resultados finales se clasificaron dentro del período de uno a seis meses y los cuatro metanálisis se informaron dentro de esta categoría.

Unidad de análisis

a) Ensayos aleatorios grupales

Si se encontraban ensayos que utilizaran asignación al azar grupal, se previó que los investigadores del estudio podrían haber presentado sus resultados después de controlar de forma adecuada para los efectos del agrupamiento (con el uso, por ejemplo, de errores estándar sólidos o modelos lineales jerárquicos). Si se encontraba un ensayo aleatorio grupal donde no hubiera certeza de que se hubieran utilizado controles apropiados para el agrupamiento se planificó establecer contacto con los investigadores del estudio para obtener información adicional. Si no se hubieran utilizado controles apropiados se habrían solicitado los datos de los participantes individuales y se habrían vuelto a analizar mediante modelos multinivel que controlan para el agrupamiento. Después se planificó que se habría realizado un metanálisis de los tamaños del efecto y los errores estándar en RevMan mediante el método de la varianza inversa genérica (Higgins 2008). Si no se hubieran utilizado controles apropiados y los datos de los pacientes individuales no estuvieran disponibles, se hubiera solicitado asesoramiento estadístico al Grupo Cochrane de Métodos Estadísticos (Cochrane's Statistical Methods Group) y a expertos externos sobre qué método aplicar a los resultados publicados en un intento por controlar para el agrupamiento. Cuando no se dispuso de información suficiente para controlar para el agrupamiento, los datos de resultado se introdujeron en RevMan y se utilizaron los individuos como unidades de análisis, y después se empleó el análisis de sensibilidad para evaluar los efectos del sesgo potencial de los ensayos grupales controlados de forma inadecuada (Donner 2001). Sin embargo, en esta revisión no se identificaron ensayos aleatorios grupales.

b) Ensayos cruzados (crossover)

Si hubiera sido posible realizar un metanálisis con la combinación de los resultados de ensayos cruzados (crossover) se planificó utilizar los métodos de la varianza inversa recomendados por Elbourne (Elbourne 2002). Si los datos de un ensayo cruzado (crossover) hubieran sido limitados (y no hubiera más información disponible de los investigadores originales) se planificó utilizar solamente los datos presentados durante la primera fase, antes del punto de cruzamiento.

c) Ensayos con múltiples brazos

En la revisión se consideraron para inclusión los ensayos con múltiples brazos si (a) al menos un brazo incluía una intervención relevante con un fármaco antiepiléptico, y (b) había un brazo que incluía una condición placebo. Se realizaron extracciones de datos separadas para cada comparación pareada entre una intervención relevante y la condición placebo.

Manejo de los datos que faltaban

Se intentó establecer contacto con los investigadores originales para solicitarles cualquier dato faltante e información sobre si se pueden considerar o no como "faltantes al azar". Para los datos dicotómicos se informaron los datos faltantes y los abandonos para cada estudio incluido. Se informó el número de participantes incluidos en el análisis final como la proporción de todos los participantes en cada estudio. En el resumen narrativo dentro de las tablas "Riesgo de sesgo" se proporcionan los motivos para los datos faltantes. Para los datos continuos que faltaban se proporciona un resumen cualitativo. Si no se proporcionaban las desviaciones estándar de las medidas de resultado para cada grupo se intentó establecer contacto con los investigadores. Si se hubiera intentado realizar los metanálisis cuando las desviaciones estándar no estaban disponibles se planificó imputar las mismas con el uso de datos relevantes (por ejemplo, desviaciones estándar o coeficientes de correlación) de otros estudios similares (Follmann 1992) pero sólo si, después de solicitar asesoramiento estadístico, se consideraba practico y apropiado.

Se consideró que las personas que abandonaron temprano tenían un resultado negativo, excepto para los efectos adversos como la muerte. Se planificó informar todos los datos por separado en los estudios en los que más del 50% de los participantes de cualquier grupo se perdieron durante el seguimiento, y excluirlos de cualquier metanálisis. Sin embargo, en esta ocasión sólo se identificó un estudio (Mattes 2005) donde la proporción de participantes perdidos durante el seguimiento en comparación con el número de pacientes asignados al azar fue del 52,5%. Aunque este fue el único estudio sobre oxcarbazepina, los resultados se presentan por separado.

Se planificó abordar la repercusión para el análisis de sensibilidad de incluir estudios con altas tasas de deserción (25% al 50%) en comparación con estudios con bajas tasas de deserción (0% al 49%). Si la inclusión de los datos de este grupo provocara un cambio significativo en la estimación del efecto de los resultados primarios no se habrían agregado los datos de estos estudios a los ensayos con menos deserción, pero se habrían presentado por separado y se habría planificado utilizar este enfoque para los resultados continuos donde la proporción que faltaba se podría considerar una indicación de sesgo potencial. Sin embargo, para los resultados dicotómicos (binarios), a mayor proporción de participantes con datos faltantes para los participantes con eventos, mayor potencial para el sesgo. Por lo tanto, se planificó informar esta proporción para cada resultado binario y considerarlos cuando se interpreten los resultados de cualquier análisis de sensibilidad. Sin embargo, en esta ocasión los datos extraídos no fueron suficientes para realizar este procedimiento.

Evaluación de la heterogeneidad

La extensión de las diferencias entre los ensayos y la consistencia de los resultados de cualquier metanálisis se evaluó de tres maneras: mediante la inspección visual de los diagramas de bosque (forest plots), mediante la prueba de heterogeneidad ji2 (donde un nivel de significación menor de 0,10 se interpretó como prueba de heterogeneidad), y mediante el examen de la estadística I2 (Higgins 2008; sección 9.5.2). La estadística I2 describe aproximadamente la proporción de variación en las estimaciones puntuales debida a la heterogeneidad en lugar de al error de muestreo. Se consideró que los valores de I2 menores del 30% indicaron baja heterogeneidad, valores en el rango del 31% al 69% indicaron heterogeneidad moderada, y valores mayores del 70% indicaron heterogeneidad alta. Se hubiera intentado identificar cualquier determinante significativo de la heterogeneidad categorizada como moderada o alta.

Evaluación del sesgo de descripción selectiva de los resultados

Se planificó obtener los gráficos en embudo (funnel plots) (tamaño del efecto versus error estándar) para evaluar el sesgo de publicación, si se hubieran encontrado suficientes estudios. La asimetría en los gráficos puede indicar sesgo de publicación, aunque también puede representar una relación verdadera entre el tamaño del ensayo y el tamaño del efecto. Si se hubiera identificado tal relación, se hubiera analizado de forma adicional la diversidad clínica de los estudios como una explicación posible (Egger 1997). Sin embargo, en esta ocasión sólo fue posible realizar cuatro metanálisis (ninguno de los cuales fue sobre resultados primarios) que no fueron suficientes para realizar este procedimiento.

Síntesis de los datos

Se planificó realizar el metanálisis con un modelo de efectos fijos donde se consideraron los estudios que tuvieron participantes, intervenciones, comparadores y medidas de resultado suficientemente similares. Al realizar el metanálisis, la ponderación otorgada a cada estudio es tal que a la estimación más precisa (de los estudios más grandes con más eventos) se le otorga más ponderación.

Para el metanálisis de los datos dicotómicos se utilizaron los métodos de Mantel-Haenszel porque han mostrado tener mejores propiedades estadísticas que otros métodos de efectos fijos (como Peto y la varianza inversa) cuando el tamaño del estudio es pequeño o cuando los odds ratios no se acercan a la unidad.

De ser apropiado, se hubiera utilizado el promedio ponderado de los resultados de todos los estudios disponibles para proporcionar una estimación de los efectos de los fármacos antiepilépticos para la agresividad y la impulsividad. De ser apropiado, y de haber encontrado un número suficiente de estudios, se planificó utilizar las técnicas de regresión para investigar los efectos de las diferencias en las características del estudio sobre la estimación de los efectos del tratamiento. Se habría solicitado asesoramiento estadístico antes de intentar la metarregresión y, de haberse realizado, se habría hecho mediante un modelo de efectos aleatorios. Sin embargo, en esta ocasión los datos extraídos no fueron suficientes para realizar este procedimiento.

Análisis de subgrupos e investigación de la heterogeneidad

Si se hubieran encontrado estudios suficientes se planificó realizar un análisis de subgrupos para examinar el efecto sobre los resultados primarios de:

  1. edad de los participantes;

  2. diagnóstico principal de los participantes (p.ej., trastorno de la personalidad, dificultad en el aprendizaje, ADHD);

  3. ámbito (paciente hospitalizado, paciente custodiado, paciente ambulatorio/en la comunidad);

  4. clase de fármaco antiepiléptico.

Al encontrar un número de estudios con participantes con menos de 18 años de edad se planificó realizar un análisis de sensibilidad para explorar el efecto de incluir/excluir esta muestra más joven. Sin embargo, en esta ocasión los datos extraídos no fueron suficientes para realizar este procedimiento.

Análisis de sensibilidad

De haber datos suficientes se planificó realizar análisis de sensibilidad para investigar la solidez de los hallazgos generales relacionados con ciertas características del estudio, con análisis de sensibilidad planificados a priori para:

  1. ocultación de la asignación;

  2. cegamiento de los evaluadores de resultado; y

  3. grado de los abandonos.

Sin embargo, en esta ocasión los datos extraídos no fueron suficientes para realizar este procedimiento.

Resultados

Descripción de los estudios

Ver: Características de los estudios incluidos; Características de los estudios excluidos.

Resultados de la búsqueda

Las búsquedas electrónicas realizadas hasta abril de 2009 identificaron 2 258 registros (767 a través de MEDLINE, 506 a través de EMBASE, 332 a través de CENTRAL, 545 a través de PsycINFO, 57 a través de CINAHL, 44 a través del registro de ensayos sobre agresividad del Grupo Cochrane de Esquizofrenia, cinco a través de ClinicalTrials.gov y dos a través del National Research Records/metaRegister of Controlled Trials). La exclusión de los duplicados dio como resultado 1 916 registros. La inspección detallada de los resúmenes provocó la exclusión de 1820 que eran claramente irrelevantes y de 96 registros se obtuvo una copia completa. Después de la revisión de estos 96 artículos se eliminaron 48 debido a una falta evidente de asignación al azar o a la falta de un grupo control placebo; lo que dejó 48.

Estudios incluidos

De los 48 estudios, se identificaron 14 que cumplían totalmente los criterios de inclusión. (Barratt 1991; Barratt 1997; Conners 1971; Cueva 1996; Donovan 2000; Gardner 1986; Gottschalk 1973; Hellings 2005; Hollander 2003; Mattes 2005; Mattes 2008; Rosenblatt 1976; Stanford 2001; Stanford 2005). Estos 14 estudios incluyeron 16 comparaciones de fármacos antiepilépticos contra placebo. Había diferencias importantes entre los estudios. Estas diferencias y las características principales del estudio se resumen más adelante. Los detalles adicionales se proporcionan en la tabla Características de los estudios incluidos.

Diseño

De estos 14 estudios controlados con placebo ocho fueron ensayos paralelos y seis fueron ensayos cruzados (crossover). De los ocho ensayos paralelos, seis fueron comparaciones de dos condiciones de un fármaco antiepiléptico contra placebo (Cueva 1996; Gottschalk 1973; Hellings 2005; Hollander 2003; Mattes 2005; Mattes 2008), un estudio fue una comparación de tres condiciones de dos fármacos contra placebo, uno de los cuales no fue un antiepiléptico (Conners 1971), y uno fue una comparación de cuatro condiciones que incluyeron tres fármacos contra placebo (Stanford 2005). Cuando se evaluaron los seis ensayos cruzados (crossover) para su inclusión en la revisión, primero se consideró si el diseño cruzado fue adecuado para la condición estudiada. Los ensayos cruzados (crossover) son adecuados para evaluar intervenciones con un efecto temporal en el tratamiento de afecciones estables y donde no se necesita un seguimiento a largo plazo (Higgins 2008, p.500). Según lo anterior, el diseño cruzado (crossover) se consideró adecuado ya que la agresividad recurrente es una afección razonablemente estable y el seguimiento a largo plazo, aunque conveniente, no es fundamental para evaluar los efectos de los fármacos antiepilépticos. De los seis estudios con diseños cruzados (crossover) cinco fueron estudios de dos condiciones de un fármaco antiepiléptico contra placebo (Barratt 1997; Donovan 2000; Gardner 1986; Rosenblatt 1976; Stanford 2001), y uno fue un estudio de tres condiciones de un fármaco antiepiléptico en dos regímenes de dosis contra placebo (Barratt 1991).

Tamaño de las muestra

Hubo una amplia variación en el tamaño de muestra entre los estudios. En general, el número de participantes asignados al azar al inicio por estudio varió de 13 a 246 (media 54,4; mediana 34) y el número de participantes que completaron por estudio varió de ocho a 145 (media 33,3; mediana 23,5). La distribución del tamaño de muestra entre los estudios fue desigual. Aunque un ensayo multicéntrico grande (Hollander 2003) asignó al azar 246 participantes y el otro ensayo multicéntrico (Barratt 1997) informó un subgrupo de 60 participantes asignados al azar, los 13 estudios restantes incluyeron menos de 50 participantes, con tamaños de muestra que variaron de 13 a 48.

Ámbito del estudio

Los 14 estudios se realizaron en Norteamérica Dos eran ensayos multicéntricos (Barratt 1997; Hollander 2003), diez fueron ensayos de centros únicos y dos no proporcionaron información suficiente para poder clasificarlos. Los ensayos se realizaron en ámbitos muy diferentes que abarcaron ambientes custodiados, hospitalarios y comunitarios. Tres estudios incluyeron participantes que estaban presos (Barratt 1991; Barratt 1997; Gottschalk 1973), uno incluyó jóvenes de un centro residencial para delincuentes juveniles (Conners 1971) y uno incluyó niños hospitalizados (Cueva 1996). Los nueve estudios restantes incluyeron pacientes de ámbitos ambulatorios. 

Participantes

Un criterio de inclusión para esta revisión fue que los participantes debían haber sido reclutados sobre la base de presentar agresividad recurrente. Los investigadores definieron la agresividad recurrente de varias formas (ver tabla Características de los estudios incluidos), pero todos requirieron un patrón crónico de conducta agresiva o alguna frecuencia mínima de actos de agresión observados o informados durante un intervalo de tiempo reciente. Algunos estudios requirieron indicadores adicionales de agresividad u hostilidad: un diagnóstico de trastorno explosivo intermitente fue un criterio de inclusión en Mattes 2005y Mattes 2008; una puntuación de 8 o más en la subescala de irritabilidad del Buss-Durkee Hostility Inventory (Inventario de hostilidad de Buss-Durkee) fue un criterio de inclusión en Stanford 2001 y Stanford 2005; y una puntuación mínima de 15 en la Overt Aggression Scale (OAS) fue requerida por Hollander 2003. Rosenblatt 1976 reclutó participantes que se quejaban de dificultad para controlar impulsos físicamente punitivos hacia (o hubo sospecha de agresión física sobre) sus propios hijos.

En diez de los 14 estudios incluidos la agresividad se describió específicamente como dirigida contra otros, contra la propiedad o ambas. Donovan 2000señaló como criterios de inclusión el trastorno negativista desafiante o el trastorno de la conducta (ambos diagnosticados con el DSM-IV) con, adicionalmente, un temperamento explosivo definido por cuatro o más arrebatos de ira, destrucción de la propiedad o peleas por mes debido a una provocación mínima. Cuando los investigadores del ensayo parecieron haber incluido la violencia contra sí mismo (es decir, daño autoinfligido) en su definición de agresividad, se excluyó el estudio sólo si los participantes se habían reclutado únicamente sobre la base del daño autoinfligido. Por lo tanto, se incluyó Hellings 2005 con un criterio de inclusión de agresividad significativa hacia sí mismo, hacia otros o hacia la propiedad al menos tres veces a la semana y Gardner 1986 que reclutó sobre la base de antecedentes amplios de "falta de control conductual" e incluyó agresividad hacia sí mismo, hacia otros y hacia la propiedad.

En ocho de los 14 estudios incluidos los participantes se reclutaron sobre la base de cumplir los criterios de un diagnóstico clínico formal además de presentar agresividad recurrente: trastorno generalizado del desarrollo (Hellings 2005), trastorno de la conducta (Cueva 1996), trastorno de la conducta o trastorno negativista desafiante (Donovan 2000), trastorno de la personalidad borderline (Gardner 1986), trastorno de la personalidad (Stanford 2001), trastorno explosivo intermitente (Mattes 2005; Mattes 2008), y trastorno explosivo intermitente, estrés postraumático o trastorno de la personalidad del grupo B (Hollander 2003).

Hubo diferencias considerables entre los estudios en cuanto al sexo y la edad de los participantes reclutados. Los participantes se limitaron a hombres en seis estudios (Barratt 1991; Barratt 1997; Conners 1971; Gottschalk 1973; Stanford 2001; Stanford 2005). Un estudio incluyó solamente mujeres (Gardner 1986). Los siete estudios restantes tuvieron participantes mixtos hombres y mujeres. Diez de los 14 estudios incluyeron participantes adultos. Uno se limitó a niños entre cinco y 12 años de edad (Cueva 1996). Tres incluyeron jóvenes descritos por los autores como "jóvenes" entre nueve y 14 años de edad (Conners 1971), diez a 12 años de edad (Hellings 2005) y diez a 18 años de edad (Donovan 2000).

Intervenciones

En los 14 estudios incluidos se compararon cinco fármacos antiepilépticos con placebo. En cada caso la vía de administración fue oral (mediante tabletas, cápsulas o líquido). Los estudios variaron en la forma que informaron la dosis administrada al grupo de tratamiento: una dosis diaria fija (mg/día), una dosis diaria fija en relación con el peso corporal (mg/kg/día) o una dosis ajustada en un intento por lograr una concentración sérica objetivo (μg/ml). Todos los detalles se presentan en la tabla Características de los estudios incluidospero se pueden resumir de la siguiente manera.

  • Cuatro estudios incluyeron valproato (nombre completo: valproato de sodio) (Hellings 2005 objetivo 20 mg/kg/día; Stanford 2005 750 mg/día) o divalproex (nombre completo: divalproex sódico) (Donovan 2000 objetivo 90 μg/ml, rango: 750 a 1 500 mg/día; Hollander 2003 objetivo 80 a 120 μg/ml, máximo 30 mg/kg/día).

  • Tres estudios incluyeron carbamazepina (Cueva 1996 media 683 mg/día, rango: 400 a 800 mg/día; Gardner 1986 media 820 mg/día, rango: 200 a 1 200 mg/día; Stanford 2005 450 mg/día).

  • Siete estudios incluyeron fenitoína/difenilhidantoína (Barratt 1991 100 mg/día y 300 mg/día, Barratt 1997 300 mg/día; Stanford 2001 300 mg/día; Stanford 2005 300 mg/día; Conners 1971 200 mg/día; Gottschalk 1973 300 mg/día; Rosenblatt 1976 400 mg/día).

  • Un estudio incluyó levetiracetam (Mattes 2008 media 1738 mg/día).

  • Un estudio incluyó oxcarbazepina (Mattes 2005 media 1500 mg/día).

Al identificar estos cinco fármacos antiepilépticos se consideró lo siguiente.

  1. La fenitoína se describió como difenilhidantoína en algunos estudios más antiguos (el nombre se acortó posteriormente), pero ambos términos se refieren al mismo fármaco (Marson 2009); por lo que se consideran juntos en la revisión.

  2. El divalproex sódico es un compuesto equimolar del valproato de sodio y del ácido valproico; debido a que los dos fármacos se consideran equivalentes en eficacia y tienen un perfil de efectos secundarios similar, se consideraron juntos en esta revisión.

  3. La oxcarbazepina es un análogo de la carbamazepina desarrollado recientemente que se señala que tiene un menor potencial de interacciones farmacológicas y que induce enzimas hepáticas en un menor grado que la carbamazepina; debido a que los dos fármacos son agentes esencialmente diferentes y es probable que tengan una eficacia y un perfil de efectos secundarios diferentes, se consideraron por separado en esta revisión.

La duración de las intervenciones varió entre dos y 24 semanas (media 8,1 semanas; mediana 6,0 semanas). Ninguno de los 14 estudios siguió a los participantes más allá del final del período de intervención. La duración de los ensayos varió entre dos y 24 semanas (media 12,2 semanas; mediana 12,5 semanas).

Resultados

Resultados primarios

Para el resultado primario agresividad informada por el observador, un estudio informó la frecuencia de incidentes agresivos observados por una tercera parte (Barratt 1991). Cinco estudios informaron mediciones realizadas con la Overt Aggression Scale (OAS) en su forma original (Barratt 1997; Cueva 1996; Hellings 2005; Stanford 2001; Stanford 2005). Un estudio (Donovan 2000) informó la agresividad mediante la Overt Aggression Scale (OAS) junto con las puntuaciones de seis ítems de "irritabilidad" de la subescala de ira-hostilidad del SCL-90, con las puntuaciones combinadas dicotomizadas como mejoría/sin mejoría. Un estudio (Cueva 1996) informó datos adicionales de la agresividad mediante la subescala de agresividad de la Children’s Psychiatric Rating Scale (CPRS) (Escala de calificación psiquiátrica de los niños).

Para el resultado primario de agresividad autoinformada, un estudio (Hollander 2003) utilizó la Overt Aggression Scale - Modified (OAS-M) que toma la forma de una entrevista semiestructurada calificada por el médico. Dos estudios (Mattes 2005; Mattes 2008) midieron la agresividad mediante la OAS-M con ligeras revisiones realizadas por los investigadores del ensayo. Un estudio (Gardner 1986) informó la frecuencia de incidentes de agresividad tal como la informaron los participantes en sus respuestas a las preguntas de los investigadores del ensayo.

Tres estudios (Conners 1971; Gottschalk 1973; Rosenblatt 1976), realizados hace más de 30 años no incluyeron una medición formal del resultado primario (agresividad) como se definió en el protocolo de esta revisión.

Resultados secundarios

Los estudios variaron ampliamente con respecto a la elección de los resultados secundarios. Dos estudios incluyeron una medida de impulsividad: Conners 1971informó las puntuaciones Porteus Maze y Rosenblatt 1976informó los datos a partir de la subescala de impulsividad de una Q-sort scale desarrollada por los investigadores. Cuatro estudios incluyeron una medida de hostilidad: Cueva 1996informó puntuaciones a partir de la subescala de hostilidad de la Children’s Psychiatric Rating Scale (CPRS), Mattes 2005 y Mattes 2008informaron puntuaciones a partir de la subescala de hostilidad de la British Psychiatric Rating scale (BPRS) (Escala británica de calificación psiquiátrica), Gottschalk 1973informó el uso de tres subescalas de hostilidad a partir del análisis de contenido del habla y Rosenblatt 1976informó una hostilidad medida a parir de una Q-sort scale desarrollada por los investigadores. Dos estudios incluyeron una medida de ira: Conners 1971informó el uso de las categorías de la Rosenweig Picture Frustration Test (Prueba de Fustración Gráfica de Rosenweig) y Gardner 1986proporcionó datos sobre la presencia o ausencia autoinformada de arrebatos de ira. Ningún estudio incluyó ninguna medida de calidad de vida. Ningún estudio incluyó ninguna medida de la satisfacción con el tratamiento.Ocho estudios incluyeron información sobre el incumplimiento como la proporción de participantes que interrumpieron el tratamiento (Donovan 2000; Gardner 1986; Hellings 2005; Hollander 2003; Mattes 2005; Mattes 2008; Rosenblatt 1976; Stanford 2005). Cuatro estudios proporcionaron datos sobre eventos adversos (Cueva 1996; Hellings 2005; Hollander 2003; Mattes 2008).

Otros resultados relevantes

Tres estudios informaron el uso de una medida combinada de ira y hostilidad como una subescala del Profile of Moods Scale (POMS) (Escala del perfil del estado de ánimo) (Barratt 1991; Barratt 1997; Stanford 2001). Los revisores no pudieron decidir si se debe clasificar como una medida de ira o de hostilidad, por lo que se consideró ira-hostilidad como una medida de resultado secundaria única (y adicional a las definidas en el protocolo original).

Tres estudios (Cueva 1996; Hellings 2005; Hollander 2003) informaron los cambios en el peso de los participantes. Debido a que el cambio en el peso se puede considerar positivo o negativo, en esta revisión el aumento de peso y la pérdida de peso se clasificaron como "evento adverso" y cuando los investigadores los proporcionaron se resumieron todos los datos como cambio en el peso.

Estudios excluidos

Los 34 estudios que no cumplieron todos los criterios de inclusión se categorizaron como estudios excluidos. Veinticuatro se excluyeron porque después de una inspección cuidadosa y la posterior traducción al inglés, además del contacto con los investigadores de ser necesario, se aclaró que los participantes no se seleccionaron sobre la base de presentar una agresividad recurrente. Dos se excluyeron porque los participantes se habían asignado de forma alterna y no al azar ("asignación cuasialeatoria"), cuatro debido a la falta de un brazo placebo, dos porque fueron análisis de subgrupos de estudios incluidos que no proporcionaron datos adicionales, uno porque fue un resumen breve de otro estudio excluido y uno porque fue un resumen de algunos estudios no aleatorios. Los motivos de la exclusión de cada uno de estos 34 estudios se proporcionan en la tabla Características de los estudios excluidos.

Riesgo de sesgo en los estudios incluidos

Hubo una variación considerable en cómo se informaron los aspectos de la calidad. Se intentó establecer contacto con los investigadores si los informes de los ensayos no proporcionaron información suficiente para tomar decisiones acerca de la probabilidad de riesgo de sesgo y hubo éxito al respecto en seis estudios. Los estudios más antiguos tendieron a informar de manera deficiente la calidad, y en tres que tenían más de 30 años de realizados (Conners 1971; Gottschalk 1973; Rosenblatt 1976)no tuvieron éxito los intentos de establecer contacto con los investigadores para obtener aclaraciones. Los detalles completos de la evaluación del riesgo de sesgo para cada estudio incluido se proporcionan como tablas dentro de la sección Características de los estudios incluidos.

Asignación

La generación de la secuencia de asignación se consideró adecuada en seis estudios; dos se asignaron mediante el lanzamiento de un dado (Mattes 2005; Mattes 2008) y cuatro se asignaron según números aleatorios generados por un sistema informático o derivados de una tabla (Cueva 1996; Donovan 2000; Stanford 2001; Stanford 2005). Lo adecuado de la generación de la secuencia se clasificó como incierto en los estudios restantes cuando los investigadores informaron que los participantes se habían asignado al azar pero no proporcionaron información adicional sobre cómo se logró la misma.

La ocultación de la secuencia de asignación se consideró adecuada en seis estudios (Cueva 1996; Donovan 2000; Mattes 2005; Mattes 2008; Stanford 2001; Stanford 2005) donde los revisores consideraron que hubo suficientes pruebas de que el personal que reclutó a los participantes no podía haber previsto la asignación. Lo adecuado de la ocultación de la secuencia se clasificó como "incierto" en los estudios restantes.

Cegamiento

Los revisores consideraron que se había garantizado el cegamiento y éste fue adecuado para los participantes y el personal en 12 estudios, y para los evaluadores de resultado en 11 estudios, y que fue poco probable que este cegamiento se hubiera roto. Los estudios restantes (Barratt 1991; Barratt 1997; Rosenblatt 1976) se describieron por los investigadores del ensayo como doble ciego, pero se clasificaron como inciertos sobre la base de que no hubo información suficiente para lograr una decisión sobre lo adecuado del cegamiento.

Datos incompletos sobre los resultados de interés

La mayoría de los estudios pareció haber abordado adecuadamente los datos de resultado incompletos. Cuatro estudios se clasificaron como "incierto" (Barratt 1991; Barratt 1997; Cueva 1996; Gardner 1986) porque los motivos para el deserción no se señalaron de forma adecuada o porque faltó información sobre cómo se distribuyeron los datos que faltaban entre los grupos de tratamiento. Tres estudios informaron exclusiones después de la asignación al azar y consideraron la medicación adicional o un efecto adverso grave (Gardner 1986), porque no se completó una medida después de la valoración inicial (Hollander 2003), o porque los investigadores informaron un análisis de subgrupo (Barratt 1997).

La tasa de deserción varió significativamente entre los estudios. Dos estudios no informaron deserciones (Conners 1971; Gottschalk 1973). Las tasas de deserción, calculadas como el número que finalizó en comparación con el número asignado al azar inicialmente, variaron de cero al 60,0% (media 30,6%; DE 19,4%; mediana 31,4%). Las tasas de deserción, calculadas como el número que finalizó en comparación con el número asignado al azar menos los excluidos por los investigadores del ensayo variaron de cero al 52,5% (media 26,2%; DE 17,6%; mediana 24,3%). La media de las tasas de deserción por fármaco antiepiléptico calculada como el número que finalizó en comparación con el número asignado al azar inicialmente fueron las siguientes: valproato 20,2%, dos estudios; divalproex 33,1%, dos estudios; carbamazepina 21,1%, tres estudios; fenitoína 32,7%, siete estudios; levetiracetam 52,5%, un estudio; oxcarbazepina 50,0%, un estudio.

De los 12 estudios con deserción, cinco (Cueva 1996; Hellings 2005; Hollander 2003; Mattes 2005; Mattes 2008) informaron haber realizado un análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis) para al menos una medición del resultado primario (agresividad). Donovan 2000 proporcionó un análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis) sólo para la fase inicial de su ensayo cruzado (crossover). Los estudios restantes proporcionaron análisis sólo para los participantes clasificados por los investigadores como "pacientes que completaron el estudio". La deserción al seguimiento no fue relevante ya que ninguno de los 14 estudios siguió a los participantes más allá del final del período de intervención.

Descripción selectiva de los resultados de interés

La mayoría de los estudios pareció haber informado todas las medidas señaladas a utilizar, como se puede discernir de los informes publicados sin acceso a los protocolos originales, así como todas las escalas de tiempo. En la única excepción (Cueva 1996) los investigadores señalaron que las Cognitive Battery Ratings (Calificaciones de la Batería Cognitiva) se informarían en otra publicación pero no aportan detalles adicional. En este caso, el riesgo de sesgo se clasificó como "incierto" porque, aunque estos resultados parecieron no estar disponibles, ni las medidas de resultado primarias ni secundarias especificadas en esta revisión dependen de pruebas cognitivas.

Otras fuentes potenciales de sesgo

Cinco estudios parecieron estar libres de otras fuentes de sesgo. Nueve estudios se clasificaron como "incierto" por motivos que incluyen la posibilidad de sesgo en la selección de los dos subgrupos para el análisis (Barratt 1997), de efectos de arrastre potenciales debido a la falta de un período de lavado entre las fases de un ensayo cruzado (crossover) (Donovan 2000), de procedimientos que pueden haber incluido participantes con daño autoinfligido sin mostrar cualquier otra forma de agresividad (Gardner 1986), del uso de un análisis del contenido del habla como una medida de hostilidad (Gottschalk 1973), del uso del instrumento OAS-M con revisiones pequeñas pero aparentemente no validadas (Mattes 2005; Mattes 2008), y de presentar resultados de la primera semana solamente del ensayo cruzado (crossover) (Rosenblatt 1976).

Efectos de las intervenciones

Ver: Resumen de los hallazgos para la comparación principal

1. Comparación 1: valproato/divalproex versus placebo

Se incluyeron cuatro estudios en esta comparación: Hellings 2005 (pacientes ambulatorios niños y adolescentes con trastorno generalizado del desarrollo; dosis 20 mg/ día; n = 30), Stanford 2005 (pacientes ambulatorios hombres; dosis 750 mg/día; n = 20), Donovan 2000 (pacientes ambulatorios jóvenes con trastorno de la conducta o trastorno negativista desafiante; dosis 750 a 1 500 mg/día; n = 20), y Hollander 2003 (pacientes adultos ambulatorios con trastorno de la personalidad del grupo B, trastorno explosivo intermitente o trastorno de estrés postraumático; dosis máxima 30 mg/kg/día; n = 246).

1.1 Agresividad (informada por el observador)

Dos estudios (Hellings 2005; Stanford 2005) examinaron la repercusión del valproato sobre la agresividad informada por el observador mediante la Overt Aggression Scale (OAS). En ambos casos los datos proporcionados fueron asimétricos y no fue posible incluirlos en un metanálisis.

Hellings 2005 informó datos resumidos asimétricos (ver Tabla 1) que no indican diferencias estadísticamente significativas entre valproato y placebo para las puntuaciones totales de la OAS promediadas a las seis, siete y ocho semanas de la intervención de ocho semanas (p = 0,96; prueba de suma de rangos de Wilcoxon de dos colas; análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis) realizado por los investigadores del ensayo). Ver Tabla 1

Stanford 2005 informó datos resumidos asimétricos (ver Tabla 1) para las puntuaciones de agresividad de la OAS en los tres puntos temporales (dos semanas; cuatro semanas; finales a las seis semanas) lo que indica una puntuación general de agresividad menor estadísticamente significativa para la condición valproato comparada con la condición placebo (p = 0,001; ANOVA de medidas repetidas; análisis de los participantes que completaron el ensayo realizado por los investigadores del mismo). Los investigadores también informaron un efecto principal estadísticamente significativo por período para las tres intervenciones en su estudio, de las cuales el valproato fue una (p = 0,02; análisis de los pacientes que finalizaron el ensayo realizado por los investigadores del mismo).

Un tercer estudio (Donovan 2000) informó datos que indican diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones divalproex y placebo en el número que mejoró (calculada como una reducción > 69% en las puntuaciones de "irritabilidad" de MOAS + SCL-90 al final [seis semanas]) (OR 18,00, IC del 95%: 1,27 a 255,74; p = 0,03; Análisis 1.8) que favorece a divalproex.

1.2 Agresividad (autoinformada)

Hollander 2003 informó datos resumidos asimétricos (ver Tabla 2) para las puntuaciones de agresividad de la OAS-M para la muestra general y para los tres subgrupos de participantes clasificados por el diagnóstico como que presentan trastorno explosivo intermitente, trastorno de estrés postraumático y trastorno de la personalidad del grupo B, respectivamente. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones en las puntuaciones de agresividad de la OAS-M durante las últimas cuatro semanas de la intervención para la muestra general (p = 0,989) para el subgrupo trastorno explosivo intermitente (p = 0,108) ni para el subgrupo trastorno de estrés postraumático (p = 0,679) (todos los análisis con la prueba de suma de rangos de Wilcoxon, análisis van Elteren; análisis por intención de tratar [intention-to-treat analysis] realizado por los investigadores del ensayo). Sin embargo, Hollander 2003 informó diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones divalproex y placebo para las puntuaciones de agresividad de la OAS-M durante las últimas cuatro semanas de intervención para el subgrupo trastorno de la personalidad del grupo B (p = 0,047) que favorece a divalproex. _Ver Tabla 2

1.3 Impulsividad

Ningún estudio se propuso analizar lo anterior como una medida de resultado.

1.4 Hostilidad

Ningún estudio se propuso analizar lo anterior como una medida de resultado.

1.5 Ira

Ningún estudio se propuso analizar lo anterior como una medida de resultado.

1.5a Ira-hostilidad

Ningún estudio se propuso analizar lo anterior como una medida de resultado.

1.6 Calidad de vida

Ningún estudio se propuso analizar lo anterior como una medida de resultado.

1.7 Satisfacción con la atención

Ningún estudio se propuso analizar lo anterior como una medida de resultado. 

1.8 Incumplimiento

Donovan 2000, Hellings 2005, Hollander 2003 y Stanford 2005 informaron el resultado abandono temprano del estudio. Los resultados del metanálisis de los datos de estos cuatro estudios no indicaron diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones valproato/divalproex y placebo (OR 1,23, IC del 95%: 0,77 a 1,96; p = 0,38; estadística I2 = 0%; valor de p para la heterogeneidad 0,96; Análisis 1.7). Hollander 2003adicionalmente proporcionó datos sobre el abandono temprano del estudio para el subgrupo de participantes con trastorno de la personalidad del grupo B, que nuevamente no indican diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones divalproex y placebo (OR 1,08, IC del 95%: 0,48 a 2,41; p = 0,85; Análisis 1.11).

1.9 Eventos adversos

Ni Donovan 2000 ni Stanford 2005proporcionan datos sobre eventos adversos. El metanálisis de los datos de Hellings 2005 y Hollander 2003sobre los números con cualquier evento adverso indica diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones valproato/divalproex y placebo que favorece a placebo (OR 3,07, IC del 95%: 1,42 a 6,65; p = 0,004; estadística I2 = 0%; valor de p para la heterogeneidad 0,80; Análisis 1.2). Los tres eventos adversos que ocurrieron de forma más frecuente informados por Hellings 2005fueron cefalea, erupción cutánea y aumento del apetito; los informados por Hollander 2003fueron somnolencia, cefalea y náuseas.

Para el evento adverso cefalea, un metanálisis de los datos de estos dos estudios no mostró diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones tratamiento y placebo (OR 0,76, IC del 95%: 0,44 a 1,32; p = 0,33; estadística I2 = 0%; valor de p para la heterogeneidad 0,32; Análisis 1.4). En Hellings 2005, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones como se indicó para el evento adverso erupción cutánea (OR 7,80, IC del 95%: 0,80 a 75,64; p = 0,08; Análisis 1.3), pero hubo diferencias estadísticamente significativas para el aumento del apetito (OR 7,71, IC del 95%: 1,28 a 46,36; p = 0,03; Análisis 1.6), que favoreció a la condición placebo. En Hollander 2003, hubo diferencias estadísticamente significativas para las náuseas (OR 2,81, IC del 95%: 1,44 a 5,47; p = 0,002; Análisis 1.9), que favoreció una vez más a placebo. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones tratamiento y placebo para la presencia de somnolencia (OR 1,64, IC del 95%: 0,94 a 2,87; p = 0,08; Análisis 1.10).

En cuanto al cambio en el peso, ni Donovan 2000 ni Stanford 2005proporcionan datos. El metanálisis de los datos de Hellings 2005 y Hollander 2003indicó diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones valproato/divalproex y placebo con un aumento de peso significativamente más probable en el grupo divalproex (OR 2,42, IC del 95%: 1,10 a 5,31; p = 0,03; estadística I2 = 0%; valor de p para la heterogeneidad 0,75; Análisis 1.5). Hellings 2005también proporcionó datos continuos resumidos sobre el aumento de peso durante el curso del estudio en el grupo valproato (media 1,98 kg; DE 1,88; n = 16) y el grupo placebo (media 1,10; DE 1,10; n = 14). En esta revisión no se intenta interpretar estos datos, pero se debería considerar la edad de los participantes (rango: 10 a 12 años) y la posibilidad de una variabilidad significativa entre los individuos en las tasas de crecimiento, y por lo tanto en la tasa de aumento de peso en el transcurso del tiempo en esta etapa del desarrollo.

1.10 Otras medidas de resultado

Hellings 2005 adicionalmente proporcionó datos obre el número de pacientes que responden al tratamiento clínico en general (según lo evaluó el investigador principal) que no indicaron diferencias significativas entre las condiciones valproato y placebo (OR 2,25, IC del 95%: 0,48 a 10,60; p = 0,31; Análisis 1.1). Lo anterior se informó como un análisis post hoc debido a que la respuesta clínica general no fue un resultado señalado de forma prospectiva para esta revisión.

2. Comparación 2: carbamazepina versus placebo

Se incluyeron tres estudios en esta comparación: Cueva 1996 (pacientes hospitalizados niños con trastorno de la conducta; dosis media 683 mg/día; n = 24), Gardner 1986 (pacientes ambulatorios mujeres con trastorno de la personalidad borderline; dosis media 820 mg/día; n = 11) y Stanford 2005 (pacientes ambulatorios hombres; dosis 450 mg/día; n = 20).

2.1 Agresividad (informada por el observador)

Cueva 1996 informó datos resumidos asimétricos (ver Tabla 3) de las puntuaciones totales de la OAS en dos puntos temporales (cuatro semanas; al final a las seis semanas) que no indican diferencias generales estadísticamente significativas entre las condiciones carbamazepina y placebo en cualquier punto temporal (análisis de pendientes ajustadas vía modelo de regresión; análisis de los pacientes que finalizaron el ensayo realizado por los investigadores del mismo). Cueva 1996también informó datos resumidos asimétricos (ver Tabla 3) para las puntuaciones de la subescala de agresividad de la CPRS a los dos puntos temporales (cuatro semanas; al final a las seis semanas) que no indican diferencias generales estadísticamente significativas entre las condiciones en cualquier punto temporal (ANCOVA; análisis de los pacientes que finalizaron el ensayo realizado por los investigadores del mismo). Stanford 2005informó datos resumidos asimétricos (ver Tabla 3) para las puntuaciones de agresividad de la OAS en los tres puntos temporales (dos semanas; cuatro semanas; al final a las seis semanas) que no indicaron diferencias generales estadísticamente significativas entre las condiciones carbamazepina y placebo  (p = 0,083; ANOVA de medidas repetidas; análisis de los pacientes que finalizaron el ensayo realizado por los investigadores del mismo). __Ver Tabla 3

2.2 Agresividad (autoinformada)

Gardner 1986informó datos que indican diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones carbamazepina y placebo en un número de actos agresivos autoinformados hacia otros, hacia objetos o contra sí mismos durante las últimas tres semanas de intervención (OR 0,06, IC del 95%: 0,01 a 0,63; p = 0,02; Análisis 2.10), que favorecen a la carbamazepina. Sin embargo, Gardner 1986también informó datos que no indican diferencias estadísticamente significativas para un número de actos agresivos autoinformados hacia otros y hacia objetos (no hacia sí mismo) durante las últimas tres semanas de intervención (OR 0,12, IC del 95%: 0,01 a 1,29; p = 0,08; Análisis 2.9). En los otros dos estudios, los datos proporcionados sobre la agresividad fueron asimétricos y no fue posible incluirlos en el metanálisis.

2.3 Impulsividad

Ningún estudio se propuso analizar lo anterior como una medida resultado.

2.4 Hostilidad

Cueva 1996 informó datos resumidos asimétricos (ver Tabla 4) que no indican diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones carbamazepina y placebo para la media de las puntuaciones de la subescala de hostilidad de la CPRS a los dos puntos temporales (cuatro semanas; al final a las seis semanas) (ANCOVA; análisis de los pacientes que finalizaron el ensayo realizado por los investigadores del mismo). __Ver Tabla 4

2.5 Ira

Gardner 1986informó datos que no indican diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones para el número que muestra más de un arrebato de ira a las seis semanas (OR 0,12, IC del 95%: 0,01 a 1,29; p = 0,08; Análisis 2.12) y para los números que muestran cualquier arrebato de ira a las seis semanas (OR 0,18, IC del 95%: 0,02 a 1,92; p = 0,15; Análisis 2.13).

2.5a Ira-hostilidad

Ningún estudio se propuso analizar lo anterior como una medida de resultado.

2.6 Calidad de vida

Ningún estudio se propuso analizar lo anterior como una medida de resultado.

2.7 Satisfacción con la atención

Ningún estudio se propuso analizar lo anterior como una medida de resultado.

2.8 Incumplimiento

Solamente Stanford 2005proporcionó datos sobre el incumplimiento; éstos no indicaron diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones carbamazepina y placebo para el resultado abandono temprano del estudio (OR 0,76, IC del 95%: 0,10 a 5,96; p = 0,80; Análisis 2.8). Gardner 1986no proporcionó datos, pero señaló que el cumplimiento con la medicación pareció ser "excelente", así como con la compleción de los formularios diarios y semanales, que fue extremadamente alto (90% completado).

2.9 Eventos adversos

Gardner 1986 y Stanford 2005no proporcionaron datos sobre los eventos adversos. Cueva 1996informó los eventos adversos que ocurrieron con más frecuencia como cefalea, erupción cutánea/dermatitis, mareos y dolor de estómago. Cueva 1996informó datos que no indican diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones para la presencia de cualquier evento adverso; (OR 10,00, IC del 95%: 0,94 a 105,92; p = 0,06; Análisis 2.1) para erupción cutánea/dermatitis (OR 8,57, IC del 95%: 0,84 a 87,83; p = 0,07; Análisis 2.2) o para la cefalea (OR 19,93, IC del 95%: 0,97 a 408,44; p = 0,05; Análisis 2.3), pero encontró diferencias estadísticamente significativas para el mareo (OR 26,54, IC del 95%: 1,30 a 543,78; p = 0,03; Análisis 2.4) que favoreció al grupo placebo. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones carbamazepina y placebo para la presencia de dolor de estómago (OR 0,80, IC del 95%: 0,13 a 5,09; p = 0,81; Análisis 2.5). Cueva 1996adicionalmente proporcionó datos sobre la leucopenia que se incluyen aquí para tomar en cuenta la potencial gravedad de este evento adverso. Estos datos no indican diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones carbamazepina y placebo (OR 8,57, IC del 95%: 0,84 a 87,83; p = 0,07; Análisis 2.11).

En términos de variación en el peso, tampoco Gardner 1986 ni Stanford 2005proporcionan datos. Cueva 1996informó datos que no indican diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones carbamazepina y placebo (OR 0,40, IC del 95%: 0,05 a 3,12; p = 0,38; Análisis 2.6) ni en el aumento de peso (OR 2,50, IC del 95%: 0,32 a 19,53; p = 0,38; Análisis 2.7).

3. Comparación 3: fenitoína/difenilhidantoína versus placebo

En esta comparación se incluyeron siete estudios: Barratt 1991 (pcientes hombres en prisión; dosis 100 mg/día y 300 mg/día; n = 19), Barratt 1997(pacientes hombres en prisión; dosis 300 mg/día; n = 126 con análisis de 60), Gottschalk 1973(pacientes hombres en prisión; 300 mg/día; n = 42), Rosenblatt 1976(pacientes ambulatorios; dosis 400 mg/día; n = 13), Stanford 2001(pacientes ambulatorios hombres con trastorno de la personalidad; dosis 300 mg/día; n = 46), Stanford 2005(pacientes ambulatorios hombres; dosis 300 mg/día; n = 20) y Conners 1971(niños en una institución residencial de entrenamiento, dosis 200 mg/día; n = 30).

3.1 Agresividad (informada por el observador)

Gottschalk 1973 y Rosenblatt 1976no proporcionaron datos sobre esta medida de resultado. Stanford 2005 informó datos resumidos asimétricos (ver Tabla 5) para las puntuaciones de agresividad de la OAS en los tres puntos temporales (dos semanas; cuatro semanas; al final a las seis semanas) que indican diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones (p = 0,001); ANOVA de medidas repetidas; análisis de los pacientes que finalizaron el ensayo realizado por los investigadores del mismo) que favoreció a la fenitoína. Barratt 1991informó datos resumidos asimétricos (ver Tabla 5) para fenitoína versus placebo en dos regímenes de dosis (100 mg/día y 300 mg/día). Estos datos no indicaron diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones con dosis de 100 mg/día para el cambio a partir de los valores iniciales en la frecuencia de actos agresivos al final (cuatro semanas) (prueba de rangos de Wilcoxon; análisis de los pacientes que finalizaron el ensayo realizado por los investigadores del mismo). Sin embargo, la frecuencia de actos agresivos pareció reducirse significativamente después del inicio con dosis de 300 mg/día durante la condición fenitoína, pero no durante el placebo (p < 0,001); (prueba de rangos de Wilcoxon; análisis de los pacientes que finalizaron el ensayo realizado por los investigadores del mismo). Barratt 1997informó datos resumidos asimétricos (ver Tabla 5) para los subgrupos impulsivo y no impulsivo. Para el grupo impulsivo, estos datos indican diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones al final (seis semanas) para la frecuencia media de actos agresivos (p < 0,01) y para la intensidad media de los actos agresivos (p < 0,01), que favorece a la fenitoína en ambos casos. Para el subgrupo no impulsivo, los datos indican que no hubo diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones al final (seis semanas) para la frecuencia media o la intensidad media de los actos agresivos. Todos los análisis fueron ANOVA ajustadas de Geissner-Greenhouse realizados por los investigadores del ensayo). Stanford 2001informó datos resumidos asimétricos (ver Tabla 5) que indican diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones para la frecuencia de los arrebatos impulsivos-agresivos de la OAS por semana al final (seis semanas) (p = 0,008), ANOVA de medidas repetidas; análisis de los pacientes que finalizaron el ensayo realizado por los investigadores del mismo) que favoreció a la fenitoína. Conners 1971informó datos sobre la frecuencia de "incidentes de conducta" junto con un análisis estadístico que indica que no hubo diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones, pero no todos estos incidentes fueron necesariamente agresivos ni se proporcionan detalles adicionales. Conners 1971también informó datos resumidos sobre las calificaciones del personal ("cottage") y de los maestros de los síntomas generales con análisis estadísticos que nuevamente no indican diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones, pero estas calificaciones no fueron solamente de agresividad ni se proporcionan detalles adicionales. Ver Tabla 5

3.2 Agresividad (autoinformada)

Ningún estudio se propuso analizar lo anterior como una medida resultado.

3.3 Impulsividad

Rosenblatt 1976 informó datos resumidos asimétricos (ver Tabla 6) que no indican diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones difenilhidantoína y placebo para el cambio a partir del valor inicial en las puntuaciones de la subescala de impulsividad agresiva en su medida Q-sor "A" (prueba U de Mann-Whitney; análisis realizado por los investigadores del ensayo). Ver Tabla 6

Conners 1971informó datos resumidos asimétricos (ver Tabla 6) que no indican diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones para las puntuaciones cociente de la prueba Porteus Maze (ANOVA de una vía; análisis realizado por los investigadores del ensayo) ni para las puntuaciones cualitativas de Porteus Maze (ANOVA de una vía; análisis realizado por los investigadores del ensayo) al final (dos semanas).

3.4 Hostilidad

Rosenblatt 1976informó datos resumidos asimétricos (ver Tabla 7) que no indican diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones difenilhidantoína y placebo para el cambio a partir de los valores iniciales en las puntuaciones de la subescala de hostilidad en sus medidas Q-sort "A" y "B" (prueba U de Mann-Whitney; análisis realizado por los investigadores del ensayo). Gottschalk 1973informó datos resumidos asimétricos (ver Tabla 7) que no indican diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones al final (24 semanas) en las puntuaciones de no hostilidad del análisis del contenido del habla (t = 1,21), en las puntuaciones de hostilidad (t = -0,76) y en la puntuaciones de hostilidad ambivalente (t = -1,77). Todos fueron análisis de pendientes ajustadas realizados por los investigadores del ensayo. Ver Tabla 7

3.5 Ira

Conners 1971informó datos resumidos asimétricos (ver Tabla 8) que no indican diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones para las categorías de la prueba de Frustración Gráfica de Rosenweig al final (dos semanas) (ANOVA de Kurskal-Wallis de una vía; análisis realizado por los investigadores del ensayo). __Ver Tabla 8

3.5a Ira-hostilidad

Barratt 1991informó datos resumidos asimétricos (ver Tabla 9) para fenitoína versus placebo en dos regímenes de dosis (100 mg/día y 300 mg/día). Estos datos no indican diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones para el cambio con respecto a los valores iniciales para la subescala ira-hostilidad de la POMS al final (cuatro semanas) con dosis de 100 mg/día y también con dosis de 300 mg/día (ANOVA, Geissner-Greenhouse ajustada; análisis de los pacientes que finalizaron el ensayo realizado por los investigadores del mismo). Barratt 1997informó datos resumidos asimétricos (ver Tabla 9) que no indican diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones para la subescala ira-hostilidad de la POMS al final (seis semanas) para los subgrupos agresividad impulsiva y no impulsiva (ANOVA, Geissner-Greenhouse ajustada; análisis de los pacientes que finalizaron el ensayo realizado por los investigadores del mismo). Stanford 2001 informó datos resumidos asimétricos (ver Tabla 9) que indican diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones para la subescala ira-hostilidad de la POMS al final (seis semanas) (p = 0,011, ANOVA; análisis de los pacientes que finalizaron el ensayo realizado por los investigadores del mismo) que favorece a fenitoína.Ver Tabla 9

3.6 Calidad de vida

Ningún estudio se propuso analizar lo anterior como una medida de resultado.

3.7 Satisfacción con la atención

Ningún estudio se propuso analizar lo anterior como una medida de resultado.

3.8 Incumplimiento

Solamente Stanford 2005proporcionó datos sobre el incumplimiento; los mismos no indican diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones fenitoína y placebo para el resultado abandono temprano del estudio (OR 0,76, IC del 95%: 0,10 a 5,96; p = 0,80; Análisis 3.1). Ni Gottschalk 1973 ni Conners 1971informaron algún participante que abandonara temprano el estudio, aunque Gottschalk 1973señaló datos que faltaban significativos, con el 21% de los participantes que no pudo proporcionar al menos una de las seis muestras del habla requeridas. Rosenblatt 1976informó cinco de 13 participantes que abandonaron temprano el estudio, pero sin indicar la distribución del deserción entre las condiciones.

3.9 Eventos adversos

Solamente Barratt 1997proporciona datos sobre eventos adversos; los mismos no indican diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones fenitoína y placebo para la presencia de náuseas (OR 1,00, IC del 95%: 0,06 a 16,76; p = 1,00; Análisis 3.2). Barratt 1997tampoco informa efectos secundarios significativos detectables mediante el recuento de células sanguíneas y pruebas de enzimas hepáticas. En términos de variación de peso, ninguno de los cuatro estudios proporciona datos.

4. Comparación 4: levetiracetam versus placebo

Se incluyó un estudio en esta comparación: Mattes 2008(pacientes ambulatorios con trastorno explosivo intermitente; dosis media 1 738 mg/día; n = 40).

4.1 Agresividad (informada por el observador)

Ningún estudio se propuso analizar lo anterior como una medida de resultado.

4.2 Agresividad (autoinformada)

Mattes 2008, mediante la OAS-M con ligeras revisiones informó datos resumidos asimétricos (ver Tabla 10) que no indican diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones levetiracetam y placebo al final (diez semanas) para el cambio en las puntuaciones de agresividad en la agresividad manifiesta global (p = 0,47), para el cambio en la agresividad total (p= 0,51), para el cambio en la irritabilidad subjetiva (p = 0,92), para el cambio en la agresividad verbal (p = 0,94), para el cambio en la agresividad contra los objetos (p = 0,35) y para el cambio en la agresión contra otros (p = 0,30). Todas las pruebas fueron ANCOVA (análisis por intención de tratar [intention-to-treat analysis] realizados por los investigadores del ensayo). Mattes 2008 también informó datos resumidos (ver Tabla 10) para el cambio en la calificación relativa de agresividad (derivada de la Rating Scale for Aggressive Behavior in the Elderly [Escala de Calificación para la Conducta Agresiva en la Edad Avanzada]) que no indican diferencias estadísticamente significativas al final (diez semanas) (ANCOVA; p = 0,70; análisis por intención de tratar [intention-to-treat analysis] realizado por los investigadores del ensayo). __Ver Tabla 10

4.3 Impulsividad

Ningún estudio se propuso analizar lo anterior como una medida de resultado.

4.4 Hostilidad

Mattes 2008 informó datos resumidos asimétricos (ver Tabla 11) para el cambio en la subescala de hostilidad de la BPRS al final (diez semanas) que no indican diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones levetiracetam y placebo (p = 0,89; ANCOVA, análisis por intención de tratar [intention-to-treat analysis] realizado por los investigadores del ensayo). __Ver Tabla 11

4.5 Ira

Ningún estudio se propuso analizar lo anterior como una medida resultado.

4.5a Ira-hostilidad

Ningún estudio se propuso analizar lo anterior como una medida de resultado.

4.6 Calidad de vida

Ningún estudio se propuso analizar lo anterior como una medida de resultado.

4.7 Satisfacción con la atención

Ningún estudio se propuso analizar lo anterior como una medida de resultado.

4.8 Incumplimiento

Mattes 2008 proporcionó datos del incumplimiento que no indican diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones levetiracetam y placebo para el resultado abandono temprano del estudio (OR 6,33, IC del 95%: 0,67 a 60,16; p = 0,11; Análisis 4.1).

4.9 Eventos adversos

Mattes 2008 informó que los eventos adversos que ocurrieron con mayor frecuencia fueron sedación, mareos y cefalea. Los datos informados por Mattes 2008 no indican diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones para la presencia de sedación (OR 1,52, IC del 95%: 0,43 a 5,43; p = 0,52; Análisis 4.2), mareos (OR 4,75, IC del 95%: 0,48 a 46,91; p = 0,18; Análisis 4.3) ni cefalea (OR 3,00, IC del 95%: 0,51 a 17,74; p = 0,23; Análisis 4.4). En cuanto al cambio en el peso, Mattes 2008no ofreció datos sobre los números de participantes que presentaron aumento de peso o pérdida de peso, pero proporcionó datos resumidos sobre la pérdida de peso que no indicaron diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones (media de pérdida de peso: 0,22 libras grupo levetiracetam; 0,35 libras grupo placebo; t = 0,05; no significativo).

4.10 Otros resultados

Mattes 2008 adicionalmente proporcionó datos sobre la mejoría global evaluada por el paciente (ver Tabla 10). El análisis proporcionado por los investigadores del ensayo no indicó diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones sobre este resultado a las diez semanas (ANCOVA t = 0,11; p = 0,92). Lo anterior se informó como un análisis post hoc, aunque la mejoría global evaluada por el paciente no fue un resultado señalado de forma prospectiva para esta revisión.

5. Comparación 5: oxcarbazepina versus placebo

Se incluyó un estudio en esta comparación: Mattes 2005 (pacientes ambulatorios con trastorno explosivo intermitente; dosis media 1 500 mg/día; n = 48).

5.1 Agresividad (informada por el observador)

Ningún estudio se propuso analizar lo anterior como una medida de resultado.

5.2 Agresividad (autoinformada)

Mattes 2005 informó datos que indican diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones para el número de pacientes que respondieron (identificado como una reducción > 49% en la puntuación Global Overt Aggression de la OAS-M revisada) al final (diez semanas) (OR 4,88, IC del 95%: 1,36 a 17,47; p = 0,02; Análisis 5.1), que favoreció a la oxcarbazepina. Mattes 2005, mediante la OAS-M con ligeras revisiones informó datos resumidos asimétricos (ver Tabla 12) que indican diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones al final (diez semanas) para el cambio en las puntuaciones Global Overt Aggression (p = 0,035; prueba t), cambio en la agresividad total (p = 0,011; ANCOVA) cambio en la irritabilidad subjetiva (p = 0,049; prueba t), cambio en la agresividad verbal (p = 0,005; ANCOVA) y en la agresividad contra los objetos (p = 0,028; ANCOVA) y todos favorecen a la oxcarbazepina. Los investigadores del ensayo realizaron todas las pruebas mediante el análisis de intención de tratar. Mattes 2005 también informó datos resumidos asimétricos (ver Tabla 12) que no indican diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones al final (diez semanas) para el cambio en la agresión contra otros (p = 0,251; prueba t, análisis por intención de tratar [intention-to-treat analysis] realizado por los investigadores del ensayo). __Ver Tabla 12

5.3 Impulsividad

Ningún estudio se propuso analizar lo anterior como una medida de resultado. 

5.4 Hostilidad

Mattes 2005 informó datos resumidos asimétricos (ver Tabla 13) para el cambio en la subescala de hostilidad de la BPRS al final (diez semanas) que indican diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones (p = 0,018; análisis de intención de tratar realizado por los investigadores del ensayo) que favorece a la oxcarbazepina. Ver Tabla 13

5.5 Ira

Ningún estudio se propuso analizar lo anterior como una medida de resultado. 

5.5a Ira-hostilidad

Ningún estudio se propuso analizar lo anterior como una medida de resultado. 

5.6 Calidad de vida

Ningún estudio se propuso analizar lo anterior como una medida de resultado. 

5.7 Satisfacción con la atención

Ningún estudio se propuso analizar lo anterior como una medida de resultado. 

5.8 Incumplimiento

Mattes 2005 proporcionó datos sobre el incumplimiento que no indican diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones oxcarbazepina y placebo para el resultado abandono temprano del estudio por cualquier motivo (OR 0,51, IC del 95%: 0,16 a 1,61; p = 0,25; Análisis 5.2) ni para el abandono temprano del estudio debido a eventos adversos (OR Peto 2,33, IC del 95%: 0,51 a 10,69; p = 0,28; Análisis 5.3). Se indicaron diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones para el resultado abandono temprano del estudio debido a inefectividad (OR 0,24, IC del 95%: 0,06 a 0,90; p = 0,03; Análisis 5.4), y el deserción debido a inefectividad fue significativamente más probable en el grupo placebo.

5.9 Eventos adversos

Mattes 2005 no informó datos sobre los eventos adversos (cuando ocurrieron fueron generalmente leves y no ocurrió hiponatremia) ni sobre el cambio en el peso.

5.10 Otros resultados

Mattes 2005 adicionalmente proporcionó datos sobre la mejoría global evaluada por el paciente (ver Tabla 12). El análisis proporcionado por los investigadores del ensayo indica diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones en este resultado a las diez semanas (ANCOVA t = 2,68; p = 0,01) que favorecen a la oxcarbazepina. Lo anterior se informó como un análisis post hoc, aunque la mejoría global evaluada por el paciente no fue un resultado señalado de forma prospectiva para esta revisión.

Discusión

Resumen de los resultados principales

Efectos de los fármacos antiepilépticos sobre el resultado primario (agresividad)

Con respecto al resultado primario (agresividad), muchos de los datos cuantitativos disponibles a partir de los estudios incluidos en esta revisión cumplieron los criterios de datos asimétricos, como se describió en la sección Medidas del efecto del tratamiento. Lo anterior se debe en parte a que la mayoría de los estudios utilizaron mediciones de la agresividad (Overt Aggression Scale [OAS]) que se basan en los actos agresivos observados durante un período de tiempo determinado. El valor mínimo de tal medición es cero (es decir, ningún incidente de agresividad) pero no existe un valor máximo debido a que el número de actos agresivos que un individuo puede perpetrar en un intervalo de tiempo determinado no tiene un límite obvio. Por lo tanto, ante la falta de datos brutos de los investigadores del ensayo no hubo otra alternativa que presentar muchos de los datos del resultado primario en tablas separadas. Una consecuencia adicional es que con frecuencia fue necesario informar las estadísticas sobre los resultados primarios como las calcularon los investigadores del ensayo en lugar de realizar los análisis para esta revisión. Esta falta de datos del tamaño del efecto impidió cualquier síntesis de los datos del resultado primario mediante el metanálisis. Por lo tanto, los resúmenes que siguen a continuación son fundamentalmente descriptivos.

El objetivo de esta revisión es relativamente amplio porque busca pruebas sobre la efectividad de cualquier fármaco antiepiléptico para el tratamiento de la agresividad. Por lo tanto, es posible anticipar una heterogeneidad significativa entre los 14 estudios incluidos. Se encontraron diferencias considerables entre los estudios con respecto a los participantes, el tamaño de muestra, el fármaco de intervención y la selección de las medidas de resultado. También hubo diferencias entre los regímenes de dosis, aunque todas las dosis estuvieron dentro del rango recomendado para el tratamiento profiláctico de la epilepsia según el British National Formulary.

Se encontraron cuatro antiepilépticos (valproato/divalproex, carbamazepina, oxcarbazepina y fenitoína) que fueron efectivos, comparados con placebo, para la reducción de la agresividad en al menos un estudio, aunque es importante señalar que para tres de estos (valproato, carbamazepina y fenitoína) al menos otro estudio no mostró diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones tratamiento y control.

  • Valproato/divalproex fue superior a placebo en dosis de 750 mg/día en las puntuaciones de agresividad de la OAS en pacientes ambulatorios hombres (Stanford 2005), que utilizaron valproato de sodio (no hay datos sobre los efectos adversos), pero no fue significativamente diferente del placebo en las puntuaciones totales de la OAS para niños y adolescentes con trastorno generalizado del desarrollo (Hellings 2005), que utilizaron valproato de sodio. Hellings 2005 encontró que el aumento del apetito fue significativamente más probable en el grupo valproato que en el grupo placebo. Esta medicación también fue superior a placebo con hasta 30 mg/kg/día en las puntuaciones de la OAS-M en adultos con impulsividad agresiva con trastorno de la personalidad del grupo B en un ensayo relativamente grande (n = 246) en el cual el tratamiento continuó durante diez semanas (Hollander 2003, con el uso de divalproex. Sin embargo, Hollander 2003 también informó que el aumento de peso, las náuseas y cualquier efecto secundario fue significativamente más frecuente en la condición divalproex que en la placebo. Divalproex también fue superior a placebo en dosis de 750 a 1 500 mg/día en las puntuaciones de la MOAS modificada en jóvenes con trastorno de la conducta (Donovan 2000), que utilizaron divalproex, aunque este estudio no proporcionó datos sobre los eventos adversos. El metanálisis de los datos de Hellings 2005 y Hollander 2003 indicó que fue significativamente más probable que los participantes que recibieron valproato/divalproex informaran un efecto adverso (cualquiera) y que informaran aumento de peso, comparados con los que recibieron placebo.

  • Carbamazepina fue superior a placebo a la dosis media de 820 mg/día para reducir los actos de agresividad dirigidos a sí mismo en un estudio pequeño de mujeres con trastorno de la personalidad borderline (Gardner 1986) (no hubo datos sobre los efectos adversos), pero no fue significativamente diferente a placebo en las puntuaciones de la OAS para los niños con trastorno de la conducta (Cueva 1996) ni en las puntuaciones de agresividad de la CPRS en paciente ambulatorios hombres (Stanford 2005).

  • Oxcarbazepina fue superior a placebo a la dosis media de 1 500 mg/día a las diez semanas en las puntuaciones de la OAS-M revisada para la agresividad verbal y la agresividad contra objetos en pacientes ambulatorios adultos (Mattes 2005), aunque la proporción de participantes perdidos durante el seguimiento fue estadísticamente significativa (52,5%). Este estudio no proporcionó datos sobre los eventos adversos que cuando ocurrieron fueron generalmente leves y no ocurrió hiponatremia.

  • Fenitoína a dosis de 300 mg/día fue superior a placebo sobre la frecuencia de los actos de agresividad en un estudio pequeño en prisioneros hombres (Barratt 1991) (no hubo datos sobre los efectos adversos) y en los prisioneros hombres con agresividad impulsiva (pero no en la premeditada) (Barratt 1997) sin que se informaran diferencias significativas entre las condiciones para la presencia de náuseas. La fenitoína también fue superior a placebo en dos estudios en pacientes ambulatorios hombres (Stanford 2001) y en pacientes ambulatorios hombres con trastorno de la personalidad (Stanford 2005) (ningún estudio proporcionó datos sobre los efectos adversos). Sin embargo, la fenitoína no fue superior a placebo en la frecuencia de "incidentes de conducta" en niños (Conners 1971) durante un estudio breve que duró sólo dos semanas.

El protocolo requirió que estas comparaciones se informaran clasificadas en tres períodos de seguimiento específicos: (1) dentro del primer mes, (2) entre uno y seis meses, y (3) entre seis y 12 meses (ver sección sobre Medidas del efecto del tratamiento). Debido a que no fue posible realizar un metanálisis de los datos sobre la medida de resultado principal (agresividad), se proporciona el siguiente resumen descriptivo. En las 16 comparaciones de fármacos antiepilépticos contra placebo, sólo dos informaron resultados finales durante el primer mes (Barratt 1991) después de cuatro semanas de tratamiento con fenitoína; Conners 1971después de dos semanas de tratamiento con fenitoína) y ninguno informó resultados finales en un período de tiempo mayor de seis meses. Por lo tanto, 14 de las 16 comparaciones estaban dentro del período de uno a seis meses.

Se identificaron tres estudios en los cuales el efecto beneficioso de un fármaco antiepiléptico paree estar limitado a un tipo específico de agresividad:

  • en el estudio pequeño realizado por Gardner 1986, se encontró que la carbamazepina redujo significativamente los actos de agresividad hacia otros, hacia los objetos y hacia sí mismo cuando se comparó con placebo, pero no hacia otros y hacia los objetos únicamente. Se han observado efectos similares en otros estudios. Por ejemplo, en el estudio no aleatorio previo y posterior realizado por Lawson 2008 de divalproex en prisioneros, los autores informan: "sorpresivamente la reducción de las conductas dirigidas contra sí mismo alcanzó significación, no así las conductas problemáticas dirigidas hacia otros". Este hallazgo puede ser un reflejo de la heterogeneidad etiológica de la agresividad. Aunque hay factores contextuales que son comunes para la agresividad dirigida contra sí mismo y la agresividad dirigida contra otros, es probable que existan procesos distintivos que influyan en cómo los impulsos agresivos se manifiestan en la conducta.

  • En el estudio de Barratt 1997, se encontró que comparada con placebo, la fenitoína redujo significativamente los actos de agresividad impulsiva, pero no la agresividad premeditada. Lo anterior concuerda con las pruebas de la bibliografía más extensa sobre agresividad que indican que las formas diferentes de agresividad hacia los otros están condicionadas por mecanismos diferentes. Las diferencias entre la agresividad impulsiva o reactiva y la agresividad premeditada o instrumental están bien documentadas (p.ej., Blair 2001). Por lo tanto, se recomienda que los estudios que evalúen la efectividad de las intervenciones para la agresividad utilicen medidas que permitan hacer distinciones según las tipologías de agresividad basadas en la evidencia.

  • En el estudio de Mattes 2005, la oxcarbazepina tuvo un efecto estadísticamente significativo sobre la agresividad verbal y la agresividad contra los objetos pero no sobre la agresividad contra otros. Este hallazgo podría indicar que, así como se tienen en cuenta los diferentes tipos de agresividad, se deben emplear medidas de resultado que permitan detectar efectos diferenciales según la gravedad.

Se identificó un estudio en el cual el efecto beneficioso del fármaco antiepiléptico pareció estar limitado a participantes con un diagnóstico particular.

  • En el estudio de Hollander 2003, se encontró que el divalproex redujo significativamente la agresividad en los participantes con trastorno de la personalidad del grupo B, pero no en los participantes con trastorno de estrés postraumático o trastorno explosivo intermitente. Una posibilidad es que es más probable que el trastorno de la personalidad del grupo B se asocie con agresividad premeditada de baja ansiedad (p.ej., DeBrito 2009, p. 143) y con agresividad impulsiva/reactiva de alta ansiedad, mientras que es más probable que el trastorno de estrés postraumático y el trastorno explosivo intermitente se asocien sólo con la agresividad impulsiva reactiva de alta ansiedad. Lo anterior se puede deber a una hipervigilancia en el caso del trastorno de estrés postraumático y a arrebatos emocionales súbitos en el caso del trastorno explosivo intermitente.

Cumplimiento con el tratamiento y deserción

Hubo ocho comparaciones en las cuales se informó el cumplimiento, en cada caso como la proporción de participantes que abandonaron temprano el estudio: valproato/divalproex versus placebo (Donovan 2000; Hellings 2005; Hollander 2003; Stanford 2005); carbamazepina versus placebo (Stanford 2005); oxcarbazepina versus placebo (Mattes 2005); fenitoína (Stanford 2005). En ninguna de éstas la diferencia entre la intervención y el control alcanzó significación estadística. Sin embargo, en su estudio de oxcarbazepina versus placebo, Mattes 2005 encontró que el deserción debido a inefectividad fue más probable en el grupo placebo.

El protocolo requirió que se considerara por separado cualquier estudio donde la tasa de deserción excediera el 50%. Se identificó un estudio (Mattes 2005) donde la proporción de participantes perdidos durante el seguimiento comparada con el número asignado al azar fue del 52,5%, pero aquí los resultados se presentan por separado debido a que éste fue el único estudio de oxcarbazepina. Las estadísticas sobre las tasas de deserción en los 14 estudios se proporcionan en la sección de Datos de resultado incompletos.

Eventos adversos

La información sobre los eventos adversos de los estudios incluidos en esta revisión es relativamente escasa; sólo cinco de los 14 ensayos proporcionaron datos. Lo anterior es preocupante porque la falta de dicha información no necesariamente significa que el tratamiento es seguro ni que la posibilidad de beneficio de la medicación necesariamente esté equilibrada con el riesgo de que ocurra un evento adverso.

En esta revisión se incluyeron datos sobre los tres eventos adversos más frecuentes informados en cada ensayo, y adicionalmente se incluyeron datos sobre el aumento/pérdida de peso cuando los investigadores del ensayo presentaron los datos. Los datos sobre la ocurrencia de leucopenia también se incluyeron cuando estuvieron disponibles para tomar en cuenta la gravedad potencial de este evento adverso. En dos estudios aparecieron diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones, y en cada caso los efectos secundarios se señalaron con mayor frecuencia para el grupo intervención: el aumento del apetito fue más frecuente en la condición valproato (Hellings 2005), y el aumento de peso, las náuseas y cualquier efecto secundario fueron más frecuentes en la condición divalproex (Hollander 2003). El metanálisis de los datos de Hellings 2005 y Hollander 2003 indicó que fue significativamente más probable que los participantes que recibieron valproato/divalproex informaran un efecto adverso (cualquiera) y que informaran aumento de peso, comparados con los que recibieron placebo.

Sin embargo, existe un perfil detallado de los efectos secundarios disponible para cada uno de los fármacos investigados aquí, ya que todos se han autorizado para su uso en la epilepsia.

Otros resultados secundarios

Ningún estudio informó sobre la calidad de vida o la satisfacción con la atención. Dos estudios informaron sobre la impulsividad (Conners 1971; Rosenblatt 1976) y dos informaron sobre la ira (Conners 1971; Gardner 1986) aunque ninguno detectó diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones de tratamiento. Mattes 2005 informó la hostilidad en la British Psychiatric Rating scale (BPRS), con resultados que favorecen a oxcarbazepina con respecto a placebo. Stanford 2001 informó la ira-hostilidad en la POMS, con resultados favorables a la fenitoína sobre el placebo.

Cumplimiento y aplicabilidad general de las pruebas

Aunque las pruebas obtenidas de los estudios identificados son relevantes para la pregunta de revisión, las mismas están incompletas. Con respecto a las intervenciones, los estudios incluidos abordaron solamente cinco tipos de fármacos antiepilépticos, mientras que actualmente hay 13 enumerados en el British National Formulary; los mismos incluyen un número significativo de los llamados fármacos antiepilépticos "de segunda generación" con una mejor tolerabilidad y un menor potencial de interacciones con otros fármacos. Sin embargo, la mayoría de los estudios identificados en esta revisión son antiepilépticos de primera generación (es decir, valproato de sodio/divalproex, carbamazepina, fenitoína), por lo que los antiepilépticos de segunda generación están subrepresentados.

En cuanto a los participantes, las diferencias entre los estudios con respecto al sexo y la edad fueron considerables (por ejemplo, seis estudios sólo incluyeron hombres, uno sólo incluyó mujeres y cuatro incluyeron niños o jóvenes). En cuanto a los resultados, hubo inconsistencia en la forma en la cual se midieron los resultados primarios y secundarios, y la diferenciación de los distintos tipos de agresividad fue deficiente. Se concluye que los estudios identificados no fueron suficientes para abordar todos los objetivos de la revisión. Lo anterior limita la validez externa de la revisión.

Calidad de las pruebas

Se identificaron 14 estudios que cumplían los criterios de inclusión en esta revisión, con un total de 672 participantes. Se consideró que la calidad general de las pruebas de estos ensayos fue relativamente deficiente por los siguientes motivos.

  • La media del número de participantes por estudio fue solamente 54,4 (mediana 34,0), la cual es pequeña comparada con la mayoría de los ensayos de fármacos.

  • Los estudios se realizaron en varios ámbitos muy diferentes, que incluyen prisiones, hospitales y la comunidad, y hubo heterogeneidad significativa de los participantes con respecto a la edad y el diagnóstico clínico.

  • Ninguno de los estudios siguió a los participantes más allá del final del período de intervención.

  • Hubo una variación considerable en cómo se informaron los estudios y la información proporcionada por los investigadores de los ensayos en sus informes publicados a menudo no fue suficiente para permitir una valoración válida de la calidad de las investigaciones. No siempre fueron exitosos los intentos de establecer contacto con los investigadores en busca de información adicional que permitiera tomar decisiones sobre el riesgo de sesgo.

  • Las tasas de deserción fueron significativas en algunos estudios, y variaron de cero al 52,5%.

  • Una proporción de datos significativa del resultado primario (agresividad) de estos estudios no pareció tener una distribución normal, lo que impidió el uso del metanálisis para agrupar los resultados y proporcionar un resumen cuantitativo.

Los autores consideran que el grupo de pruebas resumidas en esta revisión no es suficiente para establecer conclusiones acerca del uso de los fármacos antiepilépticos en el tratamiento de la agresividad y la impulsividad asociada.

Sesgos potenciales en el proceso de revisión

Ninguno conocido.

Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones

No fue posible identificar alguna revisión sistemática reciente que cubriera precisamente el área definida en el protocolo. Sin embargo, dos revisiones sistemáticas que se centran de forma más amplia en intervenciones para la agresividad se publicaron en los últimos tres años, y los hallazgos de éstas se comparan con los de esta revisión.

Goedhard 2006 revisó 35 estudios de varias clases de fármacos (incluidos los antiepilépticos) en el tratamiento de las conductas agresivas dirigidas hacia el exterior dentro de la psiquiatría general en adultos. Al igual que con la presente revisión, sólo se incluyeron ensayos controlados y se excluyeron las aplicaciones en situaciones agudas o de urgencia. Los revisores encontraron seis estudios donde un fármaco antiepiléptico fue la condición experimental, y la misma fue superior a placebo en tres estudios, cada uno de ellos incluyó pacientes ambulatorios con trastornos de la personalidad del grupo B (divalproex en dos estudios; topiramato en un estudio). En comparación, la presente revisión identificó un mayor número de estudios relevantes. Lo anterior sucedió en parte porque en los últimos tres años se han publicado estudios relevantes adicionales y en parte porque se buscó en más bases de datos electrónicas, con una estrategia de búsqueda más amplia. Se identificaron los mismos seis estudios que en Goedhard 2006, pero se excluyeron cinco de ellos porque las dos revisiones difirieron en cuanto a los criterios de inclusión y exclusión. En la presente se requirió que los participantes del estudio hubieran mostrado agresividad recurrente, mientras que Goedhard 2006 incluyó estudios de "pacientes de psiquiatría en los cuales la agresividad podría ser un problema en curso". Adicionalmente en esta revisión se incluyeron solamente estudios controlados con placebo mientras que Goedhard 2006 no tuvo esa restricción. Goedhard 2006 concluyó que hubo "pruebas débiles de eficacia en el tratamiento de la agresividad en pacientes ambulatorios con trastorno de la personalidad del grupo B" sin "efectos adversos graves observados ni informados," pero no hubo pruebas sólidas de eficacia general. Los presentes hallazgos también son similares con respecto a que tampoco se encontraron pruebas sólidas de eficacia, pero fue posible informar ocho comparaciones que incluyen cinco fármacos diferentes donde la medicación fue superior al placebo.

Connor 2006 realizó una revisión sistemática de tratamientos farmacológicos e intervenciones psicosociales para la agresividad juvenil donde la edad límite fue 18 años. Encontraron cuatro estudios aleatorios donde un fármaco antiepiléptico fue la condición experimental, y divalproex fue superior a placebo en dos de ellos. En la presente revisión se identificaron los mismos cuatro estudios que en Connor 2006, pero se excluyó uno que no fue controlado con placebo. Connor 2006 concluyó que el divalproex sódico (y el litio) fueron efectivos para reducir la agresividad en niños y adolescentes con trastorno de la conducta, pero que la misma fue predominantemente de agresividad afectiva impulsiva reactiva que respondió a la medicación. Las conclusiones de esta revisión, según un estudio único, son similares para los individuos en este grupo etario, y se han identificado pruebas adicionales que indican que es la agresividad impulsiva, en lugar de la premeditada, la que parece responder mejor a la medicación antiepiléptica. Connor 2006 también concluyó, al igual que la presente revisión, que la mayoría de los estudios no diferencian las diversas formas de agresividad y que ésta es un área importante en las investigaciones futuras.

Conclusiones de los autores

Implicaciones para la práctica

No existen pruebas suficientes para hacer recomendaciones para la práctica. El uso actual de los fármacos antiepilépticos para tratar la agresividad en la práctica clínica aún es una preocupación para los médicos que los prescriben, que deberán equilibrar las pruebas limitadas de efectividad contra cualquier riesgo de daño potencial; se debe basar de forma ideal en la consulta con un equipo multidisciplinario involucrado en la atención individual.


Implicaciones para la investigación

Se necesitan ensayos adicionales aleatorios controlados con placebo y bien diseñados. Los estudios con hallazgos positivos informados aquí se deben replicar para confirmar la eficacia aparente, y se necesita trabajo adicional para explicar los hallazgos inconsistentes informados para el valproato/divalproex, la carbamazepina y la fenitoína (donde al menos uno de los estudios no mostró diferencias estadísticamente significativas entre la condiciones tratamiento y control). El diseño de dichos ensayos debe tomar en cuenta que la agresividad es un fenómeno para el cual es probable que haya varios mecanismos causales y diferentes manifestaciones (McGuire 2008). Se recomienda que las investigaciones futuras intenten delinear las diferentes formas de agresividad, así como medir su gravedad y registrar el perfil diagnóstico del participante. Los ejemplos de diferentes formas de agresividad incluirían: dirigida a sí mismo versus a otros, reactiva versus instrumental, domino de la relación dentro de la cual se muestra la agresividad, presencia versus ausencia de intoxicación, y sexual versus no sexual.


Agradecimientos

Se agradece: la contribución de David Fearnley en la preparación de una versión anterior del protocolo; a Toby Lasserson (Cochrane Airways Group [Grupo Cohrane de Vías Respiratorias], Reino Unido) por la traducción de un estudio en alemán; a Celia Almeida (University of the West of England, Reino Unido) por la traducción de un estudio en español; a Jane Dennis (Cochrane DPLPG, Reino Unido) por la traducción de un estudio en sueco; a Jo Abbott (Cochrane DPLPG) por realizar las búsquedas electrónicas y a Cathy Bennett por el asesoramiento y los comentarios útiles sobre un borrador anterior de esta revisión.

Datos y análisis

Comparación 1. Valproato/divalproex versus placebo

Título del subgrupo o resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Respuesta clínica general: número clasificado como "participantes que respondieron" al final (8 semanas)

1

30

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

2.25 [0.48, 10.60]

2 Eventos adversos, cualquiera

2

276

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

3.07 [1.42, 6.65]

3 Eventos adversos, erupción cutánea

1

30

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

7.80 [0.80, 75.64]

4 Eventos adversos, cefalea

2

276

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.76 [0.44, 1.32]

5 Eventos adversos, aumento de peso

2

276

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

2.42 [1.10, 5.31]

6 Eventos adversos, aumento del apetito

1

30

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

7.71 [1.28, 46.36]

7 Incumplimiento: abandono temprano del estudio, cualquier motivo

4

316

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.23 [0.77, 1.96]

8 Agresión: número que mejoró, como una reducción > 69% en la "irritabilidad" según MOAS + SCL-90 a las 6 semanas

1

15

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

18.0 [1.27, 255.74]

9 Eventos adversos, náuseas

1

246

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

2.81 [1.44, 5.47]

10 Eventos adversos, somnolencia

1

246

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.64 [0.94, 2.87]

11 Incumplimiento: abandono temprano del estudio, cualquier motivo; Subgrupo TP grupo B

1

96

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.08 [0.48, 2.41]



Comparación 2. Carbamazepina versus placebo

Título del subgrupo o resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Eventos adversos, cualquiera

1

24

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

10.0 [0.94, 105.92]

2 Eventos adversos, erupción cutánea/dermatitis

1

24

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

8.57 [0.84, 87.83]

3 Eventos adversos, cefalea

1

24

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

19.93 [0.97, 408.44]

4 Eventos adversos, mareos

1

24

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

26.54 [1.30, 543.78]

5 Eventos adversos, dolor de estómago

1

24

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.8 [0.13, 5.09]

6 Eventos adversos, pérdida de peso

1

21

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.4 [0.05, 3.12]

7 Eventos adversos, aumento de peso

1

21

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

2.5 [0.32, 19.53]

8 Incumplimiento: abandono temprano del estudio, cualquier motivo

1

20

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.76 [0.10, 5.96]

9 Agresividad (autoinformada): número con cualquier agresividad a otros/objetos, durante las últimas 3 semanas de intervención

1

22

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.12 [0.01, 1.29]

10 Agresividad (autoinformada): número con cualquier agresividad a otros/objetos/sí mismo, durante las últimas 3 semanas de intervención

1

22

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.06 [0.01, 0.63]

11 Eventos adversos, leucopenia

1

24

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

8.57 [0.84, 87.83]

12 Ira: más de un arrebato de ira durante las 6 semanas

1

22

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.12 [0.01, 1.29]

13 Ira: cualquier arrebato de ira durante las 6 semanas

1

22

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.18 [0.02, 1.92]



Comparación 3. Fenitoína/difenilhidantoína versus placebo

Título del subgrupo o resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Incumplimiento: abandono temprano del estudio, cualquier motivo

1

20

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.76 [0.10, 5.96]

2 Eventos adversos, náuseas

1

60

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.0 [0.06, 16.76]



Comparación 4. Levetiracetam versus placebo

Título del subgrupo o resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Incumplimiento: abandono temprano del estudio (antes de las 4 semanas), cualquier motivo

1

40

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

6.33 [0.67, 60.16]

2 Eventos adversos, sedación

1

40

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.52 [0.43, 5.43]

3 Eventos adversos, mareos

1

40

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

4.75 [0.48, 46.91]

4 Eventos adversos, cefalea

1

40

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

3.0 [0.51, 17.74]



Comparación 5. Oxcarbazepina versus placebo

Título del subgrupo o resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Agresividad (autoinformada): OAS-M revisada, número de participantes que respondieron, como una reducción > 49% en la puntuación de la Global Overt Aggression, a las 10 semanas

1

45

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

4.88 [1.36, 17.47]

2 Incumplimiento: abandono temprano del estudio, cualquier motivo

1

48

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.51 [0.16, 1.61]

3 Incumplimiento: abandono temprano del estudio, debido a eventos adversos

1

48

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

2.33 [0.51, 10.69]

4 Incumplimiento: abandono temprano del estudio, debido a ineficacia

1

48

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.24 [0.06, 0.90]



Comparación 6. Cualquier fármaco antiepiléptico versus placebo

Título del subgrupo o resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Incumplimiento: abandono temprano del estudio, cualquier motivo

6

444

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

1.14 [0.77, 1.70]

2 Eventos adversos, cualquiera

3

300

Odds ratio (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

3.48 [1.68, 7.21]



Apéndices

Appendix 1. MEDLINE search strategy

Searched via OVID

(exp Homicide/ OR homicid$.tw. OR murder$.tw. OR manslaughter$.tw. OR infanticid$.tw. OR parricid$.tw. OR Torture/ OR tortur$.tw. OR (intent$ adj3 (kill$ or harm$)).tw. OR (bodily adj3 (harm or assault$)).tw. OR assail$.tw. OR attacker$.tw. OR child abuse/ or spouse abuse/ OR (physical adj3 abus$).tw. OR (spous$ adj3 abus$).tw. OR (partner adj3 abus$).tw. OR (child$ adj3 neglect$).tw. OR (child$ adj3 abus$).tw. OR (elder$ adj3 abus$).tw. OR Rape/ OR (rape$ or rapist$).tw. OR (sexual$ adj3 abus$).tw. OR bugger$.tw. OR Sex Offenses/ OR sodom$.tw. OR molest$.tw. OR (pedophil$ or paedophil$).tw. OR indecen$.tw. OR (masturbat$ adj3 public).tw. OR exhibitionis$.tw. OR lewd$.tw. OR sadis$.tw. OR sadomasochis$.tw. OR abduct$.tw. OR kidnap$.tw. OR aggress$.tw. OR violen$.tw. OR exp Anger/ OR malic$.tw. OR hostil$.tw. OR ((dangerous$ or disrupt$) adj3 (behav$ or histor$ or conduct$)).tw. OR ((destruct$ not self-destruct$) adj3 (behav$ or histor$ or conduct$)).tw. OR cruel$.tw. OR delinquen$.tw. OR threaten$.tw. OR disorderly.tw. OR affray$.tw. OR (breach$ adj3 peace).tw. OR felon$.tw. OR unlawful$.tw. OR penal$.tw. OR penol$.tw. OR Crime/ OR crim$.tw. OR offen$.tw. OR Prisons/ OR prison$.tw. OR inmate$.tw. OR correctional$.tw. OR firearm$.tw. OR weapon$.tw. OR Firearms/ OR (gun or guns).tw. OR (agitat$ not (cancer or carcinoma)).tw. OR Impulsive Behavior/ OR impulsiv$.tw.)

AND

(Anticonvulsants/ OR (epilep$ adj3 drug$).tw. OR anti-epileptic$.tw. OR antiepileptic$.tw. OR anti-convulsant.tw. OR anticonvulsant$.tw. OR Carbamazepine/ OR carbamazepine.tw. OR Valproic Acid/ OR (sodium adj valproate).tw. OR gabapentin.tw. OR lamotrigine.tw. OR topiramate.tw. OR ethosuxamide.tw. OR Primidone/ OR primidone.tw. OR Vigabatrin/ OR vigabatrin.tw. OR Phenobarbital/ OR (phenobarbital or phenobarbitone).tw. OR Piracetam/ OR piracetam.tw. OR Acetazolamide/ OR acetazolamide.tw. OR levetiracetam.tw. OR pregabalin.tw. OR oxcarbazepine.tw. OR tiagabine.tw. OR zonisamide.tw. OR clobazam.tw. OR Clonazepam/ OR clonazepam.tw.)

MEDLINE was searched in combination with the Cochrane Collaboration’s search strategy for identifying reports of controlled trials as detailed in Section 6.4.11 of the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Higgins 2008). 

Appendix 2. CENTRAL search strategy

Searched via the Cochrane Library

#1 MeSH descriptor Homicide explode all trees
#2 homicid*
#3 murder*
#4 manslaughter*
#5 infanticid*
#6 parricid*
#7 MeSH descriptor Torture explode all trees
#8 tortur*
#9 (intent* near/3 kill*)
#10 (intent* near/3 harm*)
#11 (bodily near/3 harm)
#12 (bodily near/3 assault*)
#13 (assail*)
#14 (attacker*)
#15 MeSH descriptor Child Abuse explode all trees
#16 MeSH descriptor Spouse Abuse explode all trees
#17 (physical near/3 abus*)
#18 (spous* near/3 abus*)
#19 (partner* near/3 abus*)
#20 (child* near/3 neglect*) or (child* near/3 abus*) or (elder* near/3 abus*)
#21 MeSH descriptor Rape explode all trees
#22 (rape or rapist)
#23 (sexual* near/3 abus*) or (bugger*) or (sodom*) or (molest*) or (pedophil* or paedophil*)
#24 MeSH descriptor Sex Offenses explode all trees
#25 (indecen*) or (masturbat* near/3 public) or (exhibitionis*) or (lewd*) or (sadis*)
#26 (sadomasochis*) or (abduct*) or (kidnap*) or (aggress*) or (violen*)
#27 MeSH descriptor Anger explode all trees
#28 (malic*) or (hostil*) or (dangerous* near/3 behav*) or (dangerous* near/3 histor*) or (dangerous* near/3 conduct*)
#29 (disrupt* near/3 behav*) or (disrupt* near/3 histor*) or (disrupt* near/3 conduct*) or (cruel*) or (delinquen*)
#30 (destruct* near/3 behav*)
#31 (destruct* near/3 histor*) or (destruct* near/3 conduct*)
#32 (threaten*) or (disorderly) or (affray*) or (breach* near/3 peace) or (felon*)
#33 (unlawful*) or (penal*) or (penol*) or (crim*) or (offen*)
#34 MeSH descriptor Crime explode all trees
#35 MeSH descriptor Prisons explode all trees
#36 (prison*) or (inmate*) or (correctional*) or (firearm*) or (weapon*)
#37 MeSH descriptor Firearms explode all trees
#38 (gun or guns)
#39 (agitat* not cancer) or (agitat* not carcinoma)
#40 MeSH descriptor Impulsive Behavior explode all trees
#41 (impulsiv*)
#42 (#1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22 OR #23 OR #24 OR #25 OR #26 OR #27 OR #28 OR #29 OR #30 OR #31 OR #32 OR #33 OR #34 OR #35 OR #36 OR #37 OR #38 OR #39 OR #40 OR #41)
#43 MeSH descriptor Anticonvulsants explode all trees
#44 (epilep* near/3 drug*) or (anti epileptic*) or (antiepileptic*) or (anti convulsant*) or (anticonvulsant*)
#45 MeSH descriptor Carbamazepine explode all trees
#46 (Carbamazepine)
#47 MeSH descriptor Valproic Acid explode all trees
#48 (sodium valporate)
#49 (gabapentin) or (lamotrigine) or (topiramate) or (ethosuxamide)
#50 MeSH descriptor Primidone explode all trees
#51 (primidone)
#52 MeSH descriptor Vigabatrin explode all trees
#53 (vigabatrin) or (phenobarbital or phenobarbitone) or (piracetam) or acetazolamide or (levetiracetam)
#54 MeSH descriptor Piracetam explode all trees
#55 MeSH descriptor Acetazolamide explode all trees
#56 (pregabalin) or (oxcarbazepine) or (tiagabine) or (zonisamide) or (clobazam)
#57 MeSH descriptor Clonazepam explode all trees
#58 (Clonazepam)
#59 (#43 OR #44 OR #45 OR #46 OR #47 OR #48 OR #49 OR #50 OR #51 OR #52 OR #53 OR #54 OR #55 OR #56 OR #57 OR #58)
#60 (#42 AND #59)

Appendix 3. EMBASE search strategy

Searched via OVID

1 exp Homicide/
2 homicid$.tw.
3 murder$.tw.
4 manslaughter$.tw.
5 infanticid$.tw.
6 parricid$.tw.
7 Torture/
8 tortur$.tw.
9 (intent$ adj3 (kill$ or harm$)).tw.
10 (bodily adj3 (harm or assault$)).tw.
11 assail$.tw.
12 attacker$.tw.
13 child abuse/ or spouse abuse/
14 (physical adj3 abus$).tw.
15 (spous$ adj3 abus$).tw.
16 (partner adj3 abus$).tw.
17 (child$ adj3 neglect$).tw.
18 (child$ adj3 abus$).tw.
19 (elder$ adj3 abus$).tw.
20 Rape/
21 (rape$ or rapist$).tw.
22 (sexual$ adj3 abus$).tw.
23 bugger$.tw.
24 Sexual Crime/
25 sodom$.tw.
26 molest$.tw.
27 (pedophil$ or paedophil$).tw.
28 indecen$.tw.
29 (masturbat$ adj3 public).tw.
30 exhibitionis$.tw.
31 lewd$.tw.
32 sadis$.tw.
33 sadomasochis$.tw.
34 abduct$.tw.
35 kidnap$.tw.
36 aggress$.tw.
37 violen$.tw.
38 exp Anger/
39 malic$.tw.
40 hostil$.tw.
41 ((dangerous$ or disrupt$) adj3 (behav$ or histor$ or conduct$)).tw.
42 ((destruct$ not self-destruct$) adj3 (behav$ or histor$ or conduct$)).tw.
43 cruel$.tw.
44 delinquen$.tw.
45 threaten$.tw.
46 disorderly.tw.
47 affray$.tw.
48 (breach$ adj3 peace).tw.
49 felon$.tw.
50 unlawful$.tw.
51 penal$.tw.
52 penol$.tw.
53 Crime/
54 crim$.tw.
55 offen$.tw.
56 Prison/
57 prison$.tw.
58 inmate$.tw.
59 correctional$.tw.
60 firearm$.tw.
61 weapon$.tw.
62 Firearm/
63 (gun or guns).tw.
64 (agitat$ not (cancer or carcinoma)).tw.
65 or/1-64
66 Anticonvulsants/
67 (epilep$ adj3 drug$).tw.
68 anti-epileptic$.tw.
69 antiepileptic$.tw.
70 anti-convulsant.tw.
71 anticonvulsant$.tw.
72 Carbamazepine/
73 carbamazepine.tw.
74 Valproic Acid/
75 (sodium adj valporate).tw.
76 gabapentin.tw.
77 lamotrigine.tw.
78 topiramate.tw.
79 ethosuxamide.tw.
80 Primidone/
81 primidone.tw.
82 Vigabatrin/
83 vigabatrin.tw.
84 Phenobarbital/
85 (phenobarbital or phenobarbitone).tw.
86 Piracetam/
87 piracetam.tw.
88 Acetazolamide/
89 acetazolamide.tw.
90 levetiracetam.tw.
91 pregabalin.tw.
92 oxcarbazepine.tw.
93 tiagabine.tw.
94 zonisamide.tw.
95 clobazam.tw.
96 Clonazepam/
97 clonazepam.tw.
98 or/66-97
99 Impulsive Behavior/
100 impulsiv$.tw.
101 65 or 99 or 100
102 divalproex.tw.
103 98 or 102
104 101 and 103
105 clin$.tw.
106 trial$.tw.
107 (clin$ adj3 trial$).tw.
108 singl$.tw.
109 doubl$.tw.
110 trebl$.tw.
111 tripl$.tw.
112 blind$.tw.
113 mask$.tw.
114 ((singl$ or doubl$ or trebl$ or tripl$) adj3 (blind$ or mask$)).tw.
115 randomi$.tw.
116 random$.tw.
117 allocat$.tw.
118 assign$.tw.
119 (random$ adj3 (allocat$ or assign$)).tw.
120 crossover.tw.
121 120 or 119 or 115 or 114 or 107
122 exp Randomized Controlled Trial/
123 exp Double Blind Procedure/
124 exp Crossover Procedure/
125 exp Single Blind Procedure/
126 exp RANDOMIZATION/
127 122 or 123 or 124 or 125 or 126 or 121
128 104 and 127

Appendix 4. CINAHL search strategy

Searched via EBSCO

S106 S73 and S105
S105 S74 or S75 or S76 or S77 or S78 or S79 or S80 or S81 or S82 or S83 or
S84 or S85 or S86 or S87 or S88 or S89 or S90 or S91 or S92 or S93 or S94
or S95 or S96 or S97 or S98 or S99 or S100 or S101 or S102 or S103 or S104

S104 divalproex
S103 clonazepam
S102 (MH "Clonazepam")
S101 clobazam
S100 zonisamide
S99 tiagabine
S98 oxcarbazepine
S97 pregabalin
S96 levetiracetam
S95 acetazolamide
S94 (MH "Acetazolamide")
S93 piracetam
S92 phenobarbital or phenobarbitone
S91 (MH "Phenobarbital")
S90 vigabatrin
S89 primidone
S88 (MH "Primidone")
S87 ethosuxamide
S86 topiramate
S85 lamotrigine
S84 gabapentin
S83 (sodium valporate)
S82 (MH "Valproic Acid")
Database - CINAHL Display
S81 carbamazepine
S80 (MH "Carbamazepine")
S79 anticonvulsant
S78 anti-convulsant
S77 antiepileptic*
S76 anti-epileptic*
S75 epilep* N3 drug*
S74 (MH "Anticonvulsants")
S73 S43 or S72
S72 S70 or S71
S71 S41 or S42
S70 S67 or S68 or S69
S69 S44 or S45 or S46 or S47 or S48 or S49 or S50 or S51 or S52 or S53 or
S54 or S55 or S56 or S57 or S58 or S59 or S60 or S61 or S62 or S63 or S64
or S65 or S66
S68 S21 or S22 or S23 or S24 or S25 or S26 or S27 or S28 or S29 or S30 or
S31 or S32 or S33 or S34 or S35 or S36 or S37 or S38 or S39 or S40
S67 S1 or S2 or S3 or S4 or S5 or S6 or S7 or S8 or S9 or S10 or S11 or
S12 or S13 or S14 or S15 or S16 or S17 or S18 or S19 or S20
S66 impulsiv*
S65 ( agitat* not cancer ) or ( agitat* not carcinoma )
S64 gun or guns
S63 (MH "Firearms")
S62 weapon*
S61 firearm*
S60 correctional*
S59 inmate*
S58 prison*
S57 (MH "Correctional Facilities")
S56 offen*
S55 crim*
S54 (MH "Crime")
S53 penol*
S52 penal*
S51 unlawful*
S50 felon*
S49 breach* N3 peace
S48 affray*
S47 disorderly
S46 threaten*
S45 delinquen*
S44 cruel*
S43 destruct* N3 behav* or destruct* N3 histor* or destruct* N3 conduct*

S42 disrupt* N3 behav* or disrupt* N3 histor* or disrupt* N3 conduct*

S41 dangerous* N3 behav* or dangerous* N3 histor* or dangerous* N3
conduct*
S40 hostil*
S39 malic*
S38 (MH "Anger")
S37 violen*
S36 aggress*
S35 kidnap*
S34 abduct*
S33 sadomasochis*
S32 sadis*
S31 lewd*
S30 exhibitionis*
S29 masturbat* N3 public
S28 indecen*
S27 pedophil* or paedophil*
S26 molest*
S25 sodom*
S24 bugger*
S23 sexual* N3 abus*
S22 rape* or rapist*
S21 (MH "Rape")
S20 elder* N3 abus*
S19 child* N3 abus*
S18 child* N3 neglect*
S17 partner N3 abus*
S16 spous* N3 abus*
S15 physical N3 abus*
S14 (MH "Intimate Partner Violence")
S13 (MH "Child Abuse")
S12 attacker*
S11 assail*
S10 bodily N3 harm* or bodily N3 assault*
I
S9 intent* N3 kill* or intent* N3 harm*

S8 tortur*

S7 (MH "Torture")

S6 parricid*

S5 infanticid*
S4 manslaughter*

S3 murder*
S2 homicid* S1 (MH "Homicide+")

Appendix 5. PsycINFO search strategy

Searched via OVID

1 exp Homicide/
2 homicid$.tw.
3 murder$.tw.
4 manslaughter$.tw.
5 infanticid$.tw.
6 parricid$.tw.
7 Torture/
8 tortur$.tw.
9 (intent$ adj3 (kill$ or harm$)).tw.
10 (bodily adj3 (harm or assault$)).tw.
11 assail$.tw.
12 attacker$.tw.
13 child abuse/ or spouse abuse/
14 (physical adj3 abus$).tw.
15 (spous$ adj3 abus$).tw.
16 (partner adj3 abus$).tw.
17 (child$ adj3 neglect$).tw.
18 (child$ adj3 abus$).tw.
19 (elder$ adj3 abus$).tw.
20 Rape/
21 (rape$ or rapist$).tw.
22 (sexual$ adj3 abus$).tw.
23 bugger$.tw.
24 Sex Offenses/
25 sodom$.tw.
26 molest$.tw.
27 (pedophil$ or paedophil$).tw.
28 indecen$.tw.
29 (masturbat$ adj3 public).tw.
30 exhibitionis$.tw.
31 lewd$.tw.
32 sadis$.tw.
33 sadomasochis$.tw.
34 abduct$.tw.
35 kidnap$.tw.
36 aggress$.tw.
37 violen$.tw.
38 exp Anger/
39 malic$.tw.
40 hostil$.tw.
41 ((dangerous$ or disrupt$) adj3 (behav$ or histor$ or conduct$)).tw.
42 ((destruct$ not self-destruct$) adj3 (behav$ or histor$ or conduct$)).tw.
43 cruel$.tw.
44 delinquen$.tw.
45 threaten$.tw.
46 disorderly.tw.
47 affray$.tw.
48 (breach$ adj3 peace).tw.
49 felon$.tw.
50 unlawful$.tw.
51 penal$.tw.
52 penol$.tw.
53 Crime/
54 crim$.tw.
55 offen$.tw.
56 Prisons/
57 prison$.tw.
58 inmate$.tw.
59 correctional$.tw.
60 firearm$.tw.
61 weapon$.tw.
62 Firearms/
63 (gun or guns).tw.
64 (agitat$ not (cancer or carcinoma)).tw.
65 or/1-64
66 Anticonvulsive Drugs/
67 (epilep$ adj3 drug$).tw.
68 anti-epileptic$.tw.
69 antiepileptic$.tw.
70 anti-convulsant.tw.
71 anticonvulsant$.tw.
72 Carbamazepine/
73 carbamazepine.tw.
74 Valproic Acid/
75 (sodium adj valporate).tw.
76 gabapentin.tw.
77 lamotrigine.tw.
78 topiramate.tw.
79 ethosuxamide.tw.
80 Primidone/

81 primidone.tw.
82 vigabatrin.tw.
83 Phenobarbital/
84 (phenobarbital or phenobarbitone).tw.
85 Piracetam/
86 piracetam.tw.
87 Acetazolamide/
88 acetazolamide.tw.
89 levetiracetam.tw.
90 pregabalin.tw.
91 oxcarbazepine.tw.
92 tiagabine.tw.
93 zonisamide.tw.
94 clobazam.tw.
95 Clonazepam/
96 clonazepam.tw.
97 Impulsiveness/
98 impulsiv$.tw.
99 65 or 97 or 98
100 divalproex.tw.
101 (or/66-96) or 100
102 99 and 101
103 Treatment Effectiveness Evaluation/
104 exp Treatment Outcomes/
105 Psychotherapeutic Outcomes/
106 PLACEBO/
107 exp Followup Studies/
108 placebo$.tw.
109 random$.tw.
110 comparative stud$.tw.
111 randomi#ed controlled trial$.tw.
112 (clinical adj3 trial$).tw.
113 (research adj3 design).tw.
114 (evaluat$ adj3 stud$).tw.
115 (prospectiv$ adj3 stud$).tw.
116 ((singl$ or doubl$ or trebl$ or tripl$) adj3 (blind$ or mask$)).tw.
117 control$.tw.
118 117 or 109 or 107 or 115 or 114 or 110 or 103 or 108 or 104 or 116 or 112 or 106 or 105 or 113 or 111
119 118 and 102

Appendix 6. Cochrane Schizophrenia Group's register of trials on aggression

The terms used to search the Cochrane Schizophrenia Group's register of trials on aggression are as follows:

anticonvuls* OR antiepileptic* OR epilep* OR carbamazepine OR valproic OR valporate OR gabapentin OR lamotrigine OR topiramate OR ethosuxamide OR primidone OR vigabatrin OR phenobarbital OR phenobarbitone OR piracetam OR acetazolamide OR levetiracetam OR pregabalin OR oxcarbazepine OR tiagabine OR zonisamide OR clobazam OR clonazepam

Appendix 7. National Research Register

#1. HOMICIDE single term (MeSH)
#2. homicid*
#3. murder*
#4. manslaughter*
#5. infanticid*
#6. parricid*
#7. TORTURE single term (MeSH)
#8. tortur*
#9. (intent* near kill*)
#10. (intent* near harm)
#11. (bodily near harm)
#12. (bodily near assault*)
#13. assail*
#14. attacker*
#15. CHILD ABUSE explode all trees (MeSH)
#16. SPOUSE ABUSE single term (MeSH)
#17. (physical* near abuse*)
#18. (spous* near abus*)
#19. (partner* near abus*)
#20. (child* near neglect*)
#21. (child* near abus*)
#22. (elder* near abus*)
#23. RAPE single term (MeSH)
#24. (rape* or rapist*)
#25. (sexual* next near3 next abus*)
#26. bugger*
#27. SEX OFFENSES explode all trees (MeSH)
#28. sodom*
#29. molest*
#30. (pedophil* or paedophil*)
#31. indecen*
#32. (masturbat* near public)
#33. exhibitionis*
#34. lewd*
#35. sadis*
#36. sadomasochis*
#37. abduct*
#38. kidnap*
#39. aggress*
#40. violen*
#41. ANGER explode all trees (MeSH)
#42. malic*
#43. hostil*
#44. (dangerous* or disrupt*)
#45. destruct*
#46. cruel*
#47. delinquen*
#48. threaten*
#49. disorderly
#50. affray*
#51. (breach* near peace)
#52. felon*
#53. unlawful*
#54. penal*
#55. penol*
#56. CRIME single term (MeSH)
#57. crim*
#58. offen*
#59. PRISONS single term (MeSH)
#60. prison*
#61. inmate*
#62. correctional*
#63. firearm*
#64. weapon*
#65. FIREARMS single term (MeSH)
#66. (gun or guns)
#67. agitat*
#68. (#1 or #2 or #3 or #4 or #5 or #6 or #7 or #8 or #9 or #10 or #11 or #12 or #13 or #14 or #15 or #16 or #17 or #18 or #19 or #20 or #21 or #22 or #23 or #24 or #25 or #26 or #27 or #28 or #29 or #30 or #31 or #32 or #33 or #34 or #35 or #36 or #37 or #38 or #39 or #40 or #41 or #42 or #43 or #44 or #45 or #46 or #47 or #48 or #49 or #50 or #51 or #52 or #53 or #54 or #55 or #56 or #57 or #58 or #59 or #60 or #61 or #62 or #63 or #64 or #65 or #66 or #67)
#69. ANTICONVULSANTS single term (MeSH)
#70. (epilep* near drug*)
#71. anti-epileptic*
#72. antiepileptic*
#73. anti-convulsant*
#74. anticonvulsant*
#75. CARBAMAZEPINE single term (MeSH)
#76. carbamazepine
#77. VALPROIC ACID single term (MeSH)
#78. (sodium next valporate)
#79. gabapentin
#80. lamotrigine
#81. topiramate
#82. ethosuxamide
#83. PRIMIDONE single term (MeSH)
#84. primidone
#85. VIGABATRIN single term (MeSH)
#86. vigabatrin
#87. (phenobarbital or phenobarbitone)
#88. PHENOBARBITAL single term (MeSH)
#89. PIRACETAM single term (MeSH)
#90. piracetam
#91. acetazolamide
#92. ACETAZOLAMIDE single term (MeSH)
#93. levetiracetam
#94. pregabalin
#95. oxcarbazepine
#96. tiagabine
#97. zonisamide
#98. clobazam
#99. CLONAZEPAM single term (MeSH)
#100. clonazepam
#101. (#69 or #70 or #71 or #71 or #72 or #73 or #74 or #75 or #76 or #77 or #78 or #79 or #80 or #81 or #82 or #83 or #84 or #85 or #86 or #87 or #88 or #89 or #90 or #91 or #92 or #93 or #94 or #95 or #96 or #97 or #98 or #99 or #100)
#102. (#68 and #101)

Antecedentes

Primera publicación del protocolo: Número 1, 2002
Primera publicación de la revisión: Número 2, 2010

Contribuciones de los autores

RN, NH y MF ayudaron en la preparación del protocolo; HJ, MF y NH examinaron los resultados de las búsquedas y evaluaron los estudios de forma independiente; NH & MF extrajeron los datos y colaboraron en la redacción del informe; HJ ayudó en la edición del informe; RN ayudó en la adjudicación de los estudios y ayudó a seleccionar los estudios y redactar el informe.

Declaraciones de interés

Ninguno conocido.

Fuentes de financiación

Recursos internos

  • Nottinghamshire Healthcare NHS Trust, UK.

Recursos externos

  • NHS Cochrane Collaboration Programme Grant Scheme, UK.

Diferencias entre el protocolo y la revisión

The review includes two additional outcomes not specified in the original protocol. These were:

  1. number of overall clinical responders (reported by Hellings 2005 in a trial of valproate for outpatient children and adolescents with pervasive developmental disorder);

  2. patient-rated global improvement (reported by Mattes 2008 in a trial of levetiracetam and by Mattes 2005 in a trial of oxcarbazepine, both for outpatients with intermittent explosive disorder).

We chose to include them because none of the prespecified outcomes provided information on global change.

The review omits two analyses specified in the original protocol because of insufficient data. These were:

  1. subgroup analysis of effect on primary outcome of participants' age, diagnosis, setting and class of drug.

  2. sensitivity analysis to investigate the robustness of findings concerning concealment of allocation, blinding of outcome assessors, and extent of dropouts.

Notas

Se señala que los términos como "síndrome de descontrol episódico" y "agresividad intermitente" se utilizan actualmente con mayor frecuencia en la bibliografía. La selección de los términos de búsqueda electrónica en cualquier actualización de esta revisión debe tomar en cuenta lo anterior.

Información de contacto

Authors: Nick Huband1, Michael Ferriter2, Rajan Nathan3, Hannah Jones2


1Institute of Mental Health, Section of Forensic Mental Health, Nottinghamshire Healthcare Trust, Room B06, The Gateway Building, University of Nottingham, Innovation Park, Triumph Road, Nottingham, UK

2Nottinghamshire Healthcare NHS Trust, Literature and Evidence Research Unit (LERU), Institute of Mental Health, The Clair Chilvers Centre, Rampton Hospital, Woodbeck, UK

3University of Liverpool, Division of Psychiatry, Royal Liverpool University Hospital, Liverpool, UK

Contact: Nick Huband1 nick.huband@nottingham.ac.uk. Editorial group: Cochrane Developmental, Psychosocial and Learning Problems Group (HM-BEHAV)

Referencias

( * indica la publicación principal del estudio)

Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Barratt 1991 {published data only}

Barratt ES, Kent TA, Bryant SG, Felthous AR. A controlled trial of phenytoin in impulsive aggression. Journal of Clinical Psychopharmacology 1991; 11(6): 388-9.

Barratt 1997 {published data only}

Barratt ES, Stanford MS, Felthous AR, Kent TA. The effects of phenytoin on impulsive and premeditated aggression: a controlled study. Journal of Clinical Psychopharmacology. 1: 1997461709, 1997; Vol. 17, issue 5: 341-9.

Conners 1971 {published data only}

Conners CK, Kramer R, Rothschild GH, Schwartz L, Stone A. Treatment of young delinquent boys with diphenylhydantoin sodium and methylphenidate: a controlled comparison. Archives of General Psychiatry 1971; 24(2): 156-60.

Cueva 1996 {published data only}

Cueva JE, Overall JE, Small AM, Armenteros JL, Perry R, Campbell M. Carbamazepine in aggressive children with conduct disorder: a double-blind and placebo-controlled study. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry 1996; 35(4): 480-90.

Donovan 2000 {published data only}

Donovan SJ, Stewart JW, Nunes EV, Quitkin FM, Parides M, Daniel W, et al. Divalproex treatment for youth with explosive temper and mood lability: a double-blind, placebo-controlled crossover design [erratum appears in 2000 Jul;157(7):1192]. American Journal of Psychiatry 2000; 157(5): 818-20.

Gardner 1986 {published data only}

Gardner DL, Cowdry RW. Positive effects of carbamazepine on behavioral dyscontrol in borderline personality disorder. American Journal of Psychiatry 1986; 143(4): 519-22.

Gottschalk 1973 {published data only}

Gottschalk LA, Covi L, Uliana R, Bates DE. Effects of diphenylhydantoin on anxiety and hostility in institutionalized prisoners. Comprehensive Psychiatry 1973; 14(6): 503-11.

Hellings 2005 {published data only}

Hellings JA, Weckbaugh M, Nickel EJ, Cain SE, Zarcone JR, Reese RM, et al. A double-blind, placebo-controlled study of valproate for aggression in youth with pervasive developmental disorders. Journal of Child & Adolescent Psychopharmacology 2005; 15(4): 682-92.

Hollander 2003 {published data only}

Hollander E, Tracy KA, Swann AC, Coccaro EF, McElroy SL, Wozniak P, et al. Divalproex in the treatment of impulsive aggression: efficacy in cluster B personality disorders. Neuropsychopharmacology 2003; 28(6): 1186-97.

Mattes 2005 {published data only}

Mattes JA. Oxcarbazepine in patients with impulsive aggression: a double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Clinical Psychopharmacology 2005; 25(6): 575-9.

Mattes 2008 {published data only}

Mattes JA. Levetiracetam in patients with impulsive aggression: a double-blind placebo-controlled trial. Journal of Clinical Psychiatry 2008; 69(2): 310-5.

Rosenblatt 1976 {published data only}

Rosenblatt S, Schaeffer D, Rosenthal JS. Effects of diphenylhydantoin on child-abusing parents: a preliminary report. Current Therapeutic Research, Clinical and Experimental 1976; 19(3): 332-6.

Stanford 2001 {published and unpublished data}

Stanford 2009. Email from M Stanford to J Dennis clarifying trial methods and providing SPSS file with raw POMS scores for each arm of the crossover 2009.

* Stanford MS, Houston RJ, Mathias CW, Greve KW, Villemarette-Pittman NR, Adams D. A double-blind placebo-controlled crossover study of phenytoin in individuals with impulsive aggression. Psychiatry Research 2001; 103(2-3): 193-203.

Stanford 2005 {published data only}

Stanford MS, Helfritz LE, Conklin SM, Villemarette-Pittman NR, Greve KW, Adams D, et al. A comparison of anticonvulsants in the treatment of impulsive aggression. Experimental and Clinical Psychopharmacology 2005; 13(1): 72-7.

Referencias de los estudios excluidos de esta revisión

Akhondzadeh 2008 {published data only}

Akhondzadeh S, Tajdar H, Mohammadi MR, Mohammadi M, Nouroozinejad GH, Shabstari OL, et al. A double-blind placebo controlled trial of piracetam added to risperidone in patients with autistic disorder. Child Psychiatry and Human Development 2008; 39: 237-45.

Al-Kaisi 1974 {published data only}

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Tablas

Características de los estudios

Características de los estudios incluidos [ordenados por ID del estudio]

Barratt 1991

Methods

Design: placebo-controlled cross-over trial

Participants

Participants: male inmates in maximum security prison with impulsive aggressive behaviour

Sex: male only

Age: adults; age not reported

Unit of allocation: individual participant

Number randomised: 19

Number completing: 13

Setting: maximum security prison; USA (Texas)

Inclusion criteria: violation of a prison rule involving an impulsive aggressive act (see note 1) at least one month preceding entry into the study and at least 3 times in the 3 months preceding entry

Exclusion criteria: history or evidence of epilepsy of other central nervous system disorder; major psychiatric disorder under DSM-III (Axis I) assessed using the Diagnostic Interview Schedule; IQ below 80; taking other medication

Ethnicity: not reported

Baseline characteristics: no further details reported

Interventions

Three conditions: phenytoin 100 mg/day / phenytoin 300 mg/day / placebo (see note 2)

  • phenytoin 100 mg/day; mean blood level 1.1 μg/ml; range 0.7 to 1.5 μg/ml

  • phenytoin 300 mg/day; mean blood level 4.7 μg/ml; range 2.3 to 7.9 μg/ml (see note 3)

  • placebo (no detectable blood levels)

Duration of intervention: 4 weeks

Duration of trial: 9 weeks (cross-over trial; 2 phases, 1-week washout period between phases)

Length of follow up: participants were not followed up beyond the end of the intervention period

Dose adjustment: not reported

Outcomes

Primary outcomes

Aggression (observer-reported): frequency of aggressive acts (using same criteria of aggression as in study’s inclusion criteria)

 

Secondary outcomes

Hostility: Profile of Mood States anger-hostility subscale scores

Notes

1. Impulsive aggression defined as "spontaneous 'hair-trigger' acts that are not premeditated and/or the result of gross psychopathology or other medical disorders"

2. In this cross-over trial, participants were randomly allocated to 1 of 6 sequences of the 3 experimental conditions

3. Trial investigators noted that blood serum levels of phenytoin were relatively low at the 300mg/day dose and considered this “most likely related to poor medication compliance, but there may also be individual differences in metabolism”

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

Investigators report that participants “were randomly assigned to one of six counterbalanced sequences of the three conditions” (p.388, col. 2) suggesting that the order of treatments was randomised in this cross-over trial. No further details reported. Clarification about method of sequence generation has been requested from the trial investigators, but no further information was available at the time this review was prepared.

Allocation concealment?

Unclear

No details reported. Clarification has been requested from the trial investigators, but no further information was available at the time this review was prepared.

Blinding?
of participants

Unclear

Investigators describe the study as “double-blind”. No further details reported. Clarification has been requested from the trial investigators, but no further information was available at the time this review was prepared.

Blinding?
of personnel

Unclear

Investigators describe the study as “double-blind”. No further details reported. Clarification has been requested from the trial investigators, but no further information was available at the time this review was prepared.

Blinding?
of outcome assessors

Unclear

Investigators describe the study as “double-blind”. No further details reported. Clarification has been requested from the trial investigators, but no further information was available at the time this review was prepared.

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Unclear

Investigators report that 19 participants volunteered and 13 completed the study, but no further details given. Unclear whether investigators carried out intention-to-treat analysis, but probably not. Insufficient reporting to permit judgement of ‘Yes’ or ‘No’. Clarification has been requested from the trial investigators, but no further information was available at the time this review was prepared. In this review, data from 13 participants completing the study were included in the analysis.

Free of selective reporting?

Yes

Study protocol is not available but it seems clear that the published report includes all expected outcomes. The Profile of Mood States (POMS) outcome measure has three additional subscales (vigour, fatigue-inertia, confusion-bewilderment). Scores on these subscales are not reported. However, they were not mentioned prospectively and they are unlikely to be directly related to impulsive aggression.

Free of other bias?

Yes

The study appeared to be free of other sources of bias. There was a 1-week placebo washout period between phases in this cross-over trial. Investigators report no detectable blood levels of phenytoin under the placebo conditions, suggesting that the trial was not biased from carry-over effects.



Barratt 1997

Methods

Design: placebo-controlled cross-over trial

Participants

Participants: male prisoners with recurrent aggressive behaviour

Sex: male only

Age: adults; age not reported

Unit of allocation: individual participant

Number randomised: 150

Number completing: 126; results reported for 60 (30 with primarily impulsive aggression and 30 with primarily premeditated aggression; remaining 66 had committed mixed types of aggression and were not included) (see note 2)

Setting: prisons (number not reported); USA (Texas)

Inclusion criteria: at least 3 documented aggressive acts (see note 1) committed while in prison in the 3 months preceding entry to the study

Exclusion criteria: IQ less than 80; presence of DSM-III-R Axis I disorder as measured with PDI-R; taking medication; presence of neurological or other serious medical disorder; presence of 'medical aggression'

Ethnicity: not reported

Baseline characteristics: aggressive behaviours preceded incarceration (98%); DSM-III-R antisocial PD (100%); lifetime, but not current, drug abuse problem (55%)

Interventions

Two conditions: phenytoin / placebo 

  • phenytoin 300 mg/day, as 200 mg am and 100 mg pm

  • placebo no further details reported

Duration of intervention: 6 weeks

Duration of trial: 13 weeks (cross-over trial; 2 phases, 1-week washout period between phases)

Length of follow up: participants were not followed up beyond the end of the intervention period

Dose adjustment: not reported

Outcomes

Primary outcomes

Aggression (observer-reported): intensity of aggressive acts (Overt Aggression Scale); frequency of aggressive acts

Secondary outcomes

Hostility: Profile of Mood States anger-hostility subscale scores

Notes

1. Aggressive acts as defined in the handbook prepared by the Texas Department of Criminal Justice given to all prisoners

2. Aggressive acts classified as impulsive or non-impulsive based on brief semi-structured interview and written prison reports. An impulsive aggressive act defined as: "a 'hair-trigger' non premeditated response to a stimulus that results in an immediate aggressive act or an agitated state that culminates in an aggressive act”.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

Investigators report that participants “were randomly assigned to an initial drug/placebo condition” (p.3) suggesting that the order of treatments was randomised in this cross-over trial. No further details reported. Clarification about method of sequence generation has been requested from the trial investigators, but no further information was available at the time this review was prepared.

Allocation concealment?

Unclear

No details reported. Clarification has been requested from the trial investigators, but no further information was available at the time this review was prepared.

Blinding?
of participants

Unclear

Investigators describe the study as “double-blind”. No further details reported. Clarification has been requested from the trial investigators, but no further information was available at the time this review was prepared.

Blinding?
of personnel

Unclear

Investigators describe the study as “double-blind”. No further details reported. Clarification has been requested from the trial investigators, but no further information was available at the time this review was prepared.

Blinding?
of outcome assessors

Unclear

Investigators describe the study as “double-blind”. No further details reported. Clarification has been requested from the trial investigators, but no further information was available at the time this review was prepared.

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Unclear

Insufficient reporting of attrition to permit judgement of ‘Yes’ or ‘No’. Appears that 24 did not complete study. A subgroup of 66 participants with 'mixed' type of aggression was excluded by investigators. Clarification has been requested from the trial investigators but no further information was available at the time this review was prepared. In this review, data from the subgroup of 60 completers were included in the analysis.

Free of selective reporting?

Yes

Study protocol is not available but it seems clear that the published report includes all expected outcomes.

Free of other bias?

Unclear

There was a 1-week placebo washout period between phases in this cross-over trial. Trial investigators report no significant cross-over effects for the aggression measures for the combined groups suggesting the study was not biased by carry-over effects. However, of 150 randomised, results reported for only 60 of 126 completers (30 of which committed primarily impulsive and 30 of which committed primarily premeditated aggression; the remaining 66 had committed mixed types of aggression and were not included). Thus there is the possibility of bias through excluding the ‘mixed aggression’ group, although it is unclear what effect this would have on the results.



Conners 1971

Methods

Design: placebo-controlled parallel trial

Participants

Participants: boys at a residential facility for delinquent offenders

Sex: male only

Age: mean 12.0 years; range 9 to 14 years

Unit of allocation: individual participant

Number randomised: 43 (30 to antiepileptic or placebo arms)

Number completing: no attrition reported

Setting: inpatient (residential); USA (Maryland)

Inclusion criteria: not formally reported; participants described as “young juvenile offenders . . . . selected from 52 cases nominated by the training school staff as being the most aggressive or disturbed in their cottages”

Exclusion criteria: any current medication; previous psychotropic medication; abnormal white blood cell count

Ethnicity: not reported

Baseline characteristics: not reported

Interventions

Three conditions: diphenylhydantoin sodium / methylphenidate / placebo (note that methylphenidate is not an antiepileptic drug)

  • diphenylhydantoin sodium (n = 15 randomised); 200 mg/day, in capsules containing 100 mg given twice daily at breakfast and lunch

  • methylphenidate (n = 13 randomised); 20 mg/day; in capsules containing 10 mg given twice daily at breakfast and lunch

  • placebo (n = 15 randomised); in identical matched capsules given twice daily at breakfast and lunch

Duration of intervention: 2 weeks

Length of follow up: participants were not followed up beyond the end of the intervention period

Dose adjustment: no information reported

Outcomes

Primary outcomes

None

Secondary outcomes

Impulsivity: Porteus Maze scores (see note 1)

Anger: Rosenweig Picture Frustration Test categories (negative responses indicated ‘anger, aggressiveness or vengeful feeling’)

Other outcomes

Mean symptom scores (care staff/teachers ratings)

Behavioural incidents (care staff ratings)

Notes

1. Trial investigators report that the Porteus Maze test is “presumed to measure impulsiveness and ability to plan and organize response” (page 157), but later raise concerns about the degree to which scores on this test are a good measure of impulsivity. The Porteus Maze test was administered on last day of treatment one hour after medication given.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

Investigators report that “boys within each cottage were randomly assigned to three treatment groups“ (p.156, col 2). No further details given. Due to age of study, unable to contact trial investigators for more information.

Allocation concealment?

Unclear

No details reported. Due to age of study, unable to contact trial investigators for more information.

Blinding?
of participants

Yes

Investigators report that medication “was supplied to cottage parents in identical matched capsules, with the staff and investigators blind to the assignment condition” (p.156, col. 2). Review authors judge that blinding of participants was adequate and that it was unlikely that this blinding could have been broken.

Blinding?
of personnel

Yes

Investigators report that medication “was supplied to cottage parents in identical matched capsules, with the staff and investigators blind to the assignment condition” (p.156, col. 2). Review authors judge that blinding of personnel was adequate and that it was unlikely that this blinding could have been broken.

Blinding?
of outcome assessors

Yes

Investigators report that Rosenweig Pictures were “scored blindly . . . by two independent raters” (p.157, col. 1). Review authors judge that blinding of outcome assessors was adequate and that it was unlikely that this blinding could have been broken.

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

No attrition or exclusions were reported; no missing outcome data. In this review, data from 30 participants were included in the analysis.

Free of selective reporting?

Yes

Study protocol is not available but it seems clear that the published report includes all expected outcomes, including those that were pre-specified

Free of other bias?

Yes

The study appeared to be free of other sources of bias



Cueva 1996

Methods

Design: placebo-controlled parallel trial

Participants

Participants: children with DSM-III-R conduct disorder (solitary aggressive type)

Sex: mixed

Age: mean 8.97 years; range 5.33 to 11.7 years

Unit of allocation: individual participant

Number randomised: 24

Number completing: 22 (20 boys; 2 girls)

Setting: inpatient; USA (New York)

Inclusion criteria: aged 5 to 12 years; currently inpatient; normal intellectual functioning; diagnosis of DSM-III-R conduct disorder (solitary aggressive type); long history of severe explosive affect and aggressiveness with failure to respond to outpatient therapies including pharmacotherapy leading to hospitalisation; minimum of 3 aggressive episodes (physical aggression against others and/or objects) per week during the placebo baseline period as measured by the Overt Aggression Scale (OAS)

Exclusion criteria: autistic disorder; schizophrenic disorder; major depression; mental retardation; cardiac or renal disease; seizure disorder; hypo-/hyperthyroidism; history of other endocrine abnormality; urgency of discharge from hospital; psychoactive medication within 4 weeks prior to study; concurrent medication; failure to exhibit aggressive behaviour during 2-week placebo baseline period

Ethnicity: of 22 completers, 10 Hispanic, 9 black, 2 white, 1 Asian

Baseline characteristics: IQ mean 85.3; range 59 to 111

Interventions

Two conditions: carbamazepine / placebo

  • carbamazepine (n = 13 randomised); in tablets containing 200 mg; mean 683 mg/day; range 400 to 800 mg/day; mean blood level 6.81 μg/ml; range 4.98 to 9.1 μg/ml (levels available for 11 children)

  • placebo (n = 11 randomised), in matching tablets; mean equivalent 818 mg/day; range 400 to 1000 mg/day

Duration of intervention: 6 weeks

Duration of trial: 9 weeks (treatment preceded by 2-week washout period and followed by 1-week post-treatment placebo period)

Length of follow up: participants were not followed up beyond the end of the intervention period

Dose adjustment: dosage individually regulated for each child. Starting dose 200 mg carbamazepine, increased stepwise on individual basis to max of 1000 mg/day and/or until therapeutic or untoward effects observed. Each child then maintained on his/her optimal dose for four weeks. Carbamazepine tablets supplemented by matching placebo tablets to reach total number of 6.

Outcomes

Primary outcomes

Aggression (observer-reported): scores on the Overt Aggression Scale (OAS); Children’s Psychiatric Rating Scale (CPRS) aggression subscale scores

Secondary outcomes

Hostility: Children’s Psychiatric Rating Scale (CPRS) hostility subscale scores

Adverse events: Checklist of untoward effects

Other outcomes

Clinical Global Impressions (CGI); Global Clinical Judgements (consensus) Scale; Cognitive Battery Ratings; laboratory studies (ECG, bloods, urinalysis, carbamazepine levels)

Notes

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Yes

Sequence generation achieved using a random numbers table

Allocation concealment?

Yes

Allocation concealed through use of identical drug containers, each sequentially assigned a letter of the alphabet

Blinding?
of participants

Yes

Blinding of participants achieved through use of identical drug containers for carbamazepine and placebo tablets Placebo and carbamazepine tablets were identical in appearance (p.483, col 1). Review authors judge that blinding of participants was adequate and that it was unlikely that this blinding could have been broken.

Blinding?
of personnel

Yes

Blinding of personnel achieved through use of identical drug containers for carbamazepine and placebo tablets. Placebo and carbamazepine tablets were identical in appearance. Investigators report that medication was administered by a research nurse "on a blind basis at fixed times" (p.483, col 1). Review authors judge that blinding of personnel was adequate and that it was unlikely that this blinding could have been broken.

Blinding?
of outcome assessors

Yes

Investigators report that all research staff "were blind to the treatment condition" (p.482, col 2). Review authors judge that blinding of outcome assessors was adequate and that it was unlikely that this blinding could have been broken.

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Unclear

Trial investigators report "three dropouts in terminal days of the study" (p.487, col 1) (1 due to accidental disclosure of their carbamazepine serum level, 1 due to pyrexia and decrease of white blood cells, 1 for reasons not given). No details given about how this missing data was distributed between experimental groups. Investigators provide an analysis of completers for CPRS outcome data, but provide insufficient details on numbers in each group. Clarification has been requested from the trial investigators, but no further information was available at the time this review was prepared. An intention-to-treat analysis is provided for OAS outcome data. In this review, data from 24 participants were included in the analysis of OAS data, and from 22 in the analysis of CPRS data.

Free of selective reporting?

Unclear

Investigators report that Cognitive Battery Ratings were made, but that "the results of these tests will be reported elsewhere" (p.487, col 2). No further information given. It might reasonably be assumed that these constituted one of the secondary outcomes, although this is not formally stated.

Free of other bias?

Yes

The study appeared to be free of other sources of bias



Donovan 2000

Methods

Design: placebo-controlled cross-over trial

Participants

Participants: youths with conduct disorder or oppositional defiant disorder 

Sex: mixed (16 boys; 4 girls)

Age: mean 13.8 (SD 2.4) years; range 10 to 18 years

Unit of allocation: individual participant

Number randomised: 20

Number completing: 17 (phase one); 15 (phases one and two)

Setting: outpatient; USA (New York)

Inclusion criteria: DSM-IV disruptive behaviour disorder (oppositional defiant disorder or conduct disorder) (SCID; Diagnostic Inventory Scale for Children) plus:

  1. an explosive temper, defined as 4 or more outbursts of rage, property destruction, or fighting per month on minimal provocation

  2. mood lability, defined as multiple daily distinct shifts from normal to irritable mood with withdrawn or boisterous behaviour, occurring without a clear precipitant

  3. chronic symptoms, defined as of at least 1 year’s duration

  4. impairment from these symptoms in 2 or more areas, including school, the law, family, substance use, peers and work

  5. symptoms not limited to phases of substance toxicity or withdrawal

  6. symptoms not limited to a particular place or particular intimate relationship

Exclusion criteria: significant medical problems; IQ < 70; major depression; PTSD; head trauma; history of bipolar I or II disorder

Ethnicity: 12 Hispanic, 5 African American, 3 Caucasian

Baseline characteristics: truant or in special education classes classed as ‘emotionally disturbed’ (n = 18). DSM-IV diagnoses: ADHD (n = 4), marijuana abuse (n = 6), disruptive behaviour disorder (n = 20).   

Interventions

Two conditions: divalproex / placebo

  • divalproex (n = 10 randomised in phase 1); final dose between 750 and 1500 mg/day (see note 1)

  • placebo (n = 10 randomised in phase 1)

Duration of intervention: 6 weeks in phase 1

Duration of trial: 12 weeks (cross-over trial; 2 phases, no washout period between phases)

Length of follow up: participants were not followed up beyond the end of the intervention period

Dose adjustment: divalproex increased over 2 weeks to 10 mg/lb/day. If blood level < 90 μg/ml at end week 2, additional 250 mg/day added. Placebo dose increases matched on an equal number of participants in the divalproex group. Final dose range 750 to 1500 mg/day.

Outcomes

Primary outcomes

Aggression (observer-reported): Modified Overt Aggression Scale (MOAS) in combination with SCL90 anger-hostility scale items, and dichotomised to ‘response’ (improved) and ‘no response’ (not improved)

Secondary outcomes

Irritability: scores on 6 items from the anger-hostility subscale of SCL-90, dichotomised to ‘response’ (improved) and ‘no response’ (not improved)

Non-compliance: proportion of participants discontinuing treatment

Notes

1. Marijuana and prescribed stimulants were the only other psychotropic medications used by the participants

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Yes

Investigators report a “double-blind cross-over design, with patients randomly assigned to phase 1" (p.819, col 1). Information obtained from trial investigators indicated that sequence generation was achieved by use of a computer generated random numbers table.

Allocation concealment?

Yes

Information obtained from trial investigators suggests central allocation such that allocation status was adequately concealed

Blinding?
of participants

Yes

A “matching placebo” was used (p.820, col 2). Appropriate care appears to have been taken to ensure blinding of participants. Unlikely that this blinding could have been broken.

Blinding?
of personnel

Yes

Investigators report “to preserve the blind, dose increases were allowed on an equal number of patients in the placebo phase” (p.819, col 2). Information obtained from trial investigators suggests appropriate care was taken to ensure blinding of personnel. Unlikely that this blinding could have been broken.

Blinding?
of outcome assessors

Yes

Investigators report “independent evaluators blind to group assignment assessed response at the end of each phase” (p.818, col 2). Appropriate care appears to have been taken to ensure blinding of outcome assessors. Unlikely that this blinding could have been broken.

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

For results from both phases of this cross-over trial, at completion of intervention (6 weeks): 2/10 missing from intervention (divalproex) group (1 jailed for parole violation, 1 did not commence phase 2 for reasons not given); 3/10 missing from control (placebo) group (2 citing lack of efficacy, 1 did not commence phase 2 for reasons not given). Missing outcome data balance in numbers across intervention groups. Investigators report an analysis of data for the completers. In this review, data from 15 participants were included in the analysis.

Free of selective reporting?

Yes

Study protocol is not available but it seems clear that the published report includes all expected outcomes, including those that were pre-specified

Free of other bias?

Unclear

The study appeared to be free of other sources of bias However, the trial investigators do not report a placebo washout period between phases in this cross-over trial which may have resulted in carry-over effects.



Gardner 1986

Methods

Design: placebo-controlled cross-over trial

Participants

Participants: women with borderline personality disorder and extensive history of behavioural dyscontrol

Sex: female only

Age: mean 31.7 years; range 23 to 42 years

Unit of allocation: individual participant

Number randomised: 16

Number completing: 11

Setting: outpatient; USA (Maryland)

Inclusion criteria: meeting DSM-III criteria for BPD (average of 6.7 criteria met); meeting DIB criteria for BPD (average scale score 8.9);  extensive history of behavioural dyscontrol (see note 1)

Exclusion criteria: DSM-III diagnosis of schizophrenia, major depressive disorder, or alcoholism or substance abuse disorder

Ethnicity: not reported

Baseline characteristics: recurrent rage episodes (88%), multiple overdoses (69%), multiple episodes of self-burning (19%), multiple wrist, arm or abdomen cuts (56%), episodes of violence (44%), previous suicide attempt with intention of dying (56%), history of episodes of major depression (50%)

Interventions

Two conditions: carbamazepine / placebo (see note 2) 

  • carbamazepine (n = 11 for paired comparisons (see note 3); n = 14 for independent comparisons); 200 to 1200 mg/day adjusted according to therapeutic effectiveness, side effects and blood levels (8 to 12 μg/ml); average daily dose = 820 mg; average length carbamazepine treatment = 32.6 days 

  • placebo (n = 11 for paired comparisons (see note 3); n = 11 for independent comparisons); average length placebo administration = 29.4 days 

Duration of intervention: 6 weeks

Duration of trial: 14 weeks (cross-over trial; 2 phases for carbamazepine/placebo comparison, 1-week dose tapering, then 1-week washout period between phases)

Length of follow up: participants were not followed up beyond the end of the intervention period

Dose adjustment: initial 2-week dose adjustment period, followed by 4 weeks of steady dose administration

Outcomes

Primary outcomes

Aggression (self-reported): individual data, plus ratings of behaviour dyscontrol incidents (see note 4)

Secondary outcomes

Anger: numbers with angry outbursts

Non-compliance: Attrition data?

Other outcomes

Ratings of mood (no results presented)

Notes

1. Although an extensive history of behavioural dyscontrol was an inclusion criterion, it is unclear whether every subject had demonstrated episodes of either rage or violence. Nonetheless, those that may not will have experienced episodes of aggression to the self (self-harm).

2. Participants randomly assigned to carbamazepine/placebo as part of a cross-over study involving 4 active medications plus placebo

3. Data from the 11 paired comparisons are considered in this review

4. Here, ‘behaviour dyscontrol incidents’ includes aggressive acts and angry outbursts, but also suicide attempts and gestures and incidents of self-harm

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

Investigators report that “the trials were randomized to avoid any sequence effects” (p.520 col. 1). No further details given. Clarification has been requested from the trial investigators, but no further information was available at the time this review was prepared.

Allocation concealment?

Unclear

No details reported. Clarification has been requested from the trial investigators, but no further information was available at the time this review was prepared.

Blinding?
of participants

Yes

Investigators describe the study as “a double-blind cross-over trial” (Abstract) and report that “the patients and physicians, who were blind to the medication, met weekly . . .” (p.520 col. 1). Review authors judge that blinding of participants was adequate and that it was unlikely that this blinding could have been broken.

Blinding?
of personnel

Yes

Investigators describe the study as “a double-blind cross-over trial” (Abstract) and report that “the patients and physicians, who were blind to the medication, met weekly . . .” (p.520 col. 1). Review authors judge that blinding of personnel was adequate and that it was unlikely that this blinding could have been broken.

Blinding?
of outcome assessors

Yes

Investigators describe the study as “a double-blind cross-over trial” (Abstract) and report that “the patients and physicians, who were blind to the medication, met weekly to complete ratings of mood and behavior” (p.520 col. 1). Review authors judge that blinding of outcome assessors was adequate and that it was unlikely that this blinding could have been broken.

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Unclear

In this cross-over trial, 5/16 missing at completion of intervention (6 weeks). Two participants excluded by investigators (1 due to a seizure during rapid alprazolam withdrawal, 1 due to requiring adjunctive thioridazine). Three participants dropped out after completing a carbamazepine phase but not a placebo phase (reasons not given). Insufficient information to decide if reasons for missing outcome data likely to be related to true outcome. Trial investigators report a completer analysis on the 11 that had completed both phases. In this review, data from 11 participants were included in the analysis.

Free of selective reporting?

Yes

Reported as part of the complete study involving cross-over trials with placebo and 4 active medications (only one of which was an antiepileptic). This study was limited to: “the preliminary findings regarding behavioral dyscontrol during the carbamazepine and placebo trials” (p.520 col. 1). Thus focus was on behaviour and not mood states, and so absence of mood results (mood ratings) was not relevant. Thus although study protocol is not available, it seems clear that the published report includes all expected outcomes, including those that were pre-specified.

Free of other bias?

Unclear

An extensive history of behavioural dyscontrol (which the investigators take to include self-harm) was an inclusion criterion for this study. The study is included in this review since the participants were not recruited solely on the basis of having self-harmed. However, it is possible that 2 of the participants had not demonstrated episodes of either rage or violence and so may not have been aggressive other than to themselves. Clarification has been requested from the trial investigators, but no further information was available at the time this review was prepared. The study appeared to be free of other sources of bias, and the trial investigators report a 1-week placebo washout period between phases in this cross-over trial which will have reduced the possibility of carryover effects.



Gottschalk 1973

Methods

Design: placebo-controlled parallel trial

Participants

Participants: male prisoners at an institution for dangerous and emotionally unstable recidivists

Sex: male only

Age: mean 25.36 (SD 6.15) years

Unit of allocation: individual participant

Number randomised: 42

Number completing: 42

Setting: inpatient (forensic); USA (Maryland)

Inclusion criteria: violation of the institution’s discipline rules over last 6 months

Exclusion criteria: none reported; however, the importance of abstaining from all illegally obtained drugs or alcohol was stressed at the screening interview

Ethnicity: not reported

Baseline characteristics: mean 8.25 (SD 1.90) years education

Interventions

Two conditions: diphenylhydantoin / placebo

  • diphenylhydantoin (n = 24 randomised); 300 mg/day; as syrup in single daily dose

  • placebo (n = 18 randomised); as syrup with uniform taste/colour to that dispensed to diphenylhydantoin group (see note 1)

Duration of intervention: 6 months

Length of follow up: participants were not followed up beyond the end of the intervention period

Dose adjustment: no details reported

Outcomes

Primary outcomes

None

Secondary outcomes

Hostility: 3 of 4 subscales on speech content analysis (Hostility-out; Hostility-in; Ambivalent hostility: see note 2)

Other outcomes

Anxiety scale content analysis of 5-minute speech samples

Notes

1. Placebo contained very low dose of the experimental drug (reported as ˜24 mg/day). Trialists reported that “a placebo with a few milligrams of DPH was given rather than a simple placebo to avoid informing subjects that a placebo was going to be used and then having to conceal from them whether they received it or not”.

2. Samples obtained at approx 1-month intervals; first sample taken on day prior to commencing medication; up to 6 further speech samples taken post-drug; transcripts of tape-recorded samples scored independently by technicians using Gottschalk-Gleser content analysis method

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

Investigators report that “subjects were randomly assigned” (p.505). No further details given. Due to age of study, unable to contact investigators for more information.

Allocation concealment?

Unclear

No details reported. Due to age of study, unable to contact investigators for more information.

Blinding?
of participants

Yes

Investigators report that “medication was administered in a syrup, uniform in taste and appearance for both preparations and packed in individually coded bottles at a hospital pharmacy” (p.505). Review authors judge that blinding of participants was adequate and that it was unlikely that this blinding could have been broken.

Blinding?
of personnel

Yes

Investigators describe study as a “double-blind design” and state that “medication was administered in a syrup, uniform in taste and appearance for both preparations and packed in individually coded bottles at a hospital pharmacy” (page 505). Review authors judge that blinding of personnel was adequate and that it was unlikely that this blinding could have been broken.

Blinding?
of outcome assessors

Yes

Investigators report that transcripts of recorded speech samples “were scored independently” by technicians “who were uninformed about the details and design of the study” (page 505). Review authors judge that blinding of outcome assessors was adequate and that it was unlikely that this blinding could have been broken.

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Unclear

No attrition reported. Investigators report that over the 6 sampling periods at least 21 participants (of 42 randomised) missed at least 1 speech sample raising possibility of significant missing data, but no further details given; however, trial investigators' provide a fitted slopes analysis summarising results over the whole study period. In this review, data from 42 participants were included in the analysis.

Free of selective reporting?

Yes

Study protocol is not available but it seems clear that the published report includes all expected outcomes, including those that were pre-specified

Free of other bias?

Unclear

Participants had all violated the disciplinary code of 'an institution dedicated to the diagnosis and treatment of dangerous and emotionally unstable recidivists'. However, no further details are given leading to uncertainty about the extent to which all participants met the review's criteria for having exhibited recurrent aggression. The investigators acknowledge and defend questions about the choice and relevance of the outcome measure, content analysis of speech. The study appeared to be free of other sources of bias.



Hellings 2005

Methods

Design: placebo-controlled parallel trial

Participants

Participants: children and adolescents with pervasive developmental disorder and significant aggressive behaviour

Sex: mixed; 12 boys, 6 girls (valproate group); 14 boys, 4 girls (placebo group)

Age: mean 10.3 (SD 3.7) years (valproate group); mean 12.1 (SD 4.8) years (placebo group)

Unit of allocation: individual participant

Number randomised: 30 (20 boys; 10 girls)

Number completing: 25

Setting: outpatient; USA (Kansas)

Inclusion criteria: aged 6 to 20 years; significant aggression to self, others, or property at least 3 times a week; presence of a pervasive developmental disorder (PDD)

Exclusion criteria: Tourette’s Disorder (DSM-IV); previous adequate trial of valproate within past year for any indication or for clinical seizures; history of degenerative neurological changes or metabolic disorders; history of thrombocytopenia, hepatitis, pancreatitis, pregnancy or polycystic ovarian syndrome; concomitant psychotropic or antiseizure medication (see note 1)

Ethnicity: 27 Caucasian, 2 African-American, 1 Hispanic

Baseline characteristics: autistic disorder (n = 27); pervasive developmental disorder NOS (n = 1); Asperger’s disorder (n = 2); mean IQ = 54 (range 20 to 137); average or above-average IQ (n = 2); borderline intellectual functioning (n = 2); mental retardation (n = 26)

Interventions

Two conditions: valproate / placebo

  • valproate (n = 16 randomised); as liquid; target dose 20 mg/kg/day; mean blood levels: 75.5 mcg/dL at week 4, 77.7 mcg/dL at week 8

  • placebo (n = 14 randomised); as liquid

Duration of intervention: 8 weeks

Duration of trial: 11 to 13 weeks (treatment preceded by washout period of 2 weeks (for tricyclics) or 4 weeks (for all other psychotropic medication) plus 1-week placebo run-in prior to randomisation)

Length of follow up: participants were not followed up beyond the end of the intervention period

Dose adjustment: valproate gradually introduced from day 1 adding 250 mg every third day, replacing the equivalent amount of placebo liquid, to achieve a dosage of 20 mg/kg/day. Adequate blood levels within the therapeutic range were achieved and maintained from at least week 4 to week 8.

Outcomes

Primary outcomes

Aggression (observer-reported): Overt Aggression Scale(OAS) completed by parents and teachers for each aggressive outburst. Aggression recurring after 30 minutes of non-aggressive behaviour was documented as a separate episode.

Secondary outcomes

Non-compliance: proportion of participants discontinuing treatment

Adverse events: rated via checklist derived from the Physicians’ Desk Reference

Other outcomes

Clinical Global Impressions-Improvement subscale (CGI-I); Aberrant Behavior Checklist-Community scale (ABC-C) - irritability subscale

Notes

1. Stimulant medications stopped the day before placebo run-in commenced

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

Investigators report "two parallel groups of subjects, randomized to VPA or PBO by the study pharmacist" (p.685, col 1). No further details given. Insufficient information to permit judgement on adequacy of sequence generation. Clarification has been requested from the trial investigators, but no further information was available at the time this review was prepared.

Allocation concealment?

Unclear

No details reported. Clarification has been requested from the trial investigators, but no further information was available at the time this review was prepared.

Blinding?
of participants

Yes

Investigators report that participants and parents were blinded regarding allocation status and that “mock dosage adjustment was made for the placebo group” (p.685, col 2). Appropriate care appears to have been taken to ensure blinding of participants. Unlikely that this blinding could have been broken.

Blinding?
of personnel

Yes

Investigators report that “investigators, parents and teachers were blinded regarding medication or PBO status” (p.685, col 2). Appropriate care appears to have been taken to ensure blinding of personnel. Unlikely that this blinding could have been broken.

Blinding?
of outcome assessors

Yes

Investigators report that “investigators, parents and teachers were blinded regarding medication or PBO status” (p.685, col 2). Appropriate care appears to have been taken to ensure blinding of outcome assessors. Unlikely that this blinding could have been broken.

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

At completion of intervention (8 weeks): 3/16 missing from intervention (valproate) group; 2/14 missing from control (placebo) group. Investigators do not provide a breakdown by intervention group of reasons for non-completion. However, review authors judge that missing outcome data was balanced in numbers across intervention groups and reasons for missing outcome data were unlikely to be related to true outcome. Trial investigators provided an intention-to-treat analysis. In this review, data from 30 participants were included in the analysis.

Free of selective reporting?

Yes

Study protocol is not available but it seems clear that the published report includes all expected outcomes, including those that were pre-specified

Free of other bias?

Yes

The study appeared to be free of other sources of bias. It would however have been helpful if the investigators had clarified whether the use of diphenhydramine as a ‘rescue medication’ was a possible confounder.



Hollander 2003

Methods

Design: placebo-controlled parallel trial

Participants

Participants: adults with impulsive aggression subgrouped by diagnosis (cluster B personality disorder; intermittent explosive disorder; post-traumatic stress disorder) (see note 1)

Sex: mixed (169 men; 64 women) (see note 2)

Age: mean 40.3 years; range 19 to 67 years

Unit of allocation: individual participant

Number randomised: 246 (124 divalproex; 122 placebo) (see note 2)

Number randomised by diagnostic group: cluster B PD 96 (47 divalproex; 49 placebo); IED 116 (59 divalproex; 57 placebo); PTSD 34 (18 divalproex; 16 placebo)

Number analysed (overall): 233 (116 divalproex; 117 placebo) (see note 2)

Number analysed by diagnostic group: cluster B PD 91 (43 divalproex; 48 placebo); IED 109 (55 divalproex; 54 placebo); PTSD 33 (18 divalproex; 15 placebo)

Number completing: 145

Setting: outpatient (19 sites); USA

Inclusion criteria: aged 18 to 65 years; diagnosis of cluster B personality disorder (see note 3) or intermittent explosive disorder (IED), or PTSD (see note 4); average of 2 episodes of physical or verbal aggressive outbursts per week for at least a month prior to screening, causing marked distress or impairment in occupational or interpersonal function where the aggressive behavior was judged to be neither premeditated nor committed to achieve a tangible objective; minimum score of 15 on OAS at first screening visit and at either the second screening visit or at randomisation; if receiving psychotherapy, have a stable psychotherapy schedule for at least 3 months prior to screening and maintained throughout the study

Exclusion criteria: lifetime bipolar I disorder; bipolar II disorder with hypomania in the last year or a baseline Mania Syndrome Scale Score >= 12; major depressive disorder > 15 on HAM-D; history of schizophrenia or other psychotic disorder; symptoms of dementia; serious homicidal or suicidal ideation; impulsive aggression resulting from previous head trauma or other medical condition; pregnant or lactating females; clinically abnormal laboratory data; unstable medical condition; any underlying condition that would confound the interpretation of study results; concurrent use of psychotropic medication, with exception of SSRIs, tricyclic antidepressants and stimulants if taken at a stable dose for at least 2 months prior to screening and continued at same dose throughout the study; participants specifically prohibited from use of benzodiazepines, mood stabilisers, anticonvulsants, MAOIs and antipsychotic agents (see note 5)

Ethnicity: 195 Caucasian, 26 black, 12 other (see note 2)

Baseline characteristics: at least one psychiatric hospitalisation (n = 36); history of alcohol abuse/dependence (n = 75); history of drug abuse/dependence (n = 38); history of incarceration (n = 52); median OAS-M aggression score (43.7 divalproex group; 33.7 placebo group)

Interventions

Within the 3 diagnostic groups (cluster B PD; IED; PTSD), random allocation to 2 conditions: divalproex sodium / placebo (see note 6)

  • divalproex sodium (n = 116 randomised, see note 2); delayed-release tablets; administered twice daily; target valproate serum level 80 to 120 μg/ml by week 3; maximum dose 30 mg/kg/day

  • placebo (n = 117 randomised, see note 2); in matching tablets

Duration of intervention: 12 weeks

Duration of trial: 15 weeks (treatment preceded by screening period not exceeding 14 days and followed by 1-week tapering period)

Length of follow up: participants were not followed up beyond the end of the intervention period

Dose adjustment: initiated at 500 mg/day, and increased by 250 mg every 3 to 7 days during first 3 weeks of treatment, based on individual clinical response and tolerance. Maximum dose 30 mg/kg/day.

Outcomes

Primary outcomes

Aggression (self-reported): Overt Aggression Scale-Modified (OAS-M)

Secondary outcomes

Non-compliance: proportion of participants discontinuing treatment

Adverse events: via self-report and clinical monitoring

Other outcomes

Clinical Global Impression (CGI)

Notes

1. Clinician at the investigative site specified which diagnosis most closely associated with the symptoms of impulsive aggression

2. Although 246 participants were randomised and received at least one dose of the study drug, figures reported are for 233 participants included in the intention-to-treat analyses of efficacy after excluding 13 because they did not have a post-baseline OAS-M Aggression score

3 Cluster B personality disorder comprised AsPD, BPD, HisPD, NarPD, or cluster B PD NOS (cluster B PD NOS required presence of at least 5 features from more than one specific cluster B disorder in the absence of full criteria for any one cluster B PD)

4. PTSD as confirmed by the SCID-IV conducted during screening and modified for this study

5. Zolpidem tartrate (up to 10 mg/day up to 4 days/week) allowed for control of insomnia but not within 8 hours prior to efficacy ratings

6. Participants were randomly allocated to divalproex sodium/placebo within the 3 diagnostic groups (cluster B PD; IED; PTSD)

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

Investigators report “patients were randomised in equal numbers, within each of the three diagnostic groups, to receive either divalproex sodium delayed-release tablets . . . or matching placebo” (col 1, page 1188). No further details given. Insufficient information to permit judgement on adequacy of sequence generation. Clarification has been requested from the trial investigators, but no further information was available at the time this review was prepared.

Allocation concealment?

Unclear

Insufficient information to permit judgement on adequacy of allocation concealment. Clarification has been requested from the trial investigators, but no further information was available at the time this review was prepared.

Blinding?
of participants

Yes

Investigators describe study throughout as “double-blind” and that participants received a “matching placebo”. Review authors judge that blinding of participants was adequate and that it was unlikely that this blinding could have been broken.

Blinding?
of personnel

Yes

Investigators report “An unblinded person from the central laboratory reported serum valproate levels . . . to the investigators, so that the dose of the study drug could be adjusted appropriately. In order to preserve the study blind, sham valproate levels were reported for selected placebo patients” (p.1188, col 1). Review authors judge that blinding of personnel was adequate and that it was unlikely that this blinding could have been broken.

Blinding?
of outcome assessors

Unclear

Insufficient information to permit judgement on adequacy of blinding of outcome assessors

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Unclear

Investigators excluded 13 from analysis (no OAS-M score post baseline). For all participants at completion of intervention (12 weeks): 54/124 missing from intervention (valproate) group (reasons not given); 47/122 missing from control (placebo) group reasons not given). Unclear whether reason for missing outcome data is likely to be related to true outcome. Trial investigators report an intention-to-treat analysis, although precise nature of this is unclear.

For subgroup of participants with cluster B PD at completion of intervention (12 weeks): 22/47 missing from intervention (valproate) group (reasons not given); 22/49 missing from control (placebo) group reasons not given). Unclear whether reason for missing outcome data is likely to be related to true outcome. Trial investigators report an intention-to-treat analysis, although precise nature of this is unclear.

In this review, data from 233 participants were included in the analysis of the whole sample, data from 91 participants were included in the analysis of the cluster B PD subgroup, and data from 33 participants were included in the analysis of the PTSD subgroup.

Free of selective reporting?

Yes

Study protocol is not available but it seems clear that the published report includes all expected outcomes, including those that were pre-specified

Free of other bias?

Yes

The investigators note that the mean final valproate serum level was 64.2 μg/ml, which is well below possible therapeutic range (80 to 120 μg/ml) based on previous studies. They also draw attention to the heterogeneity of aggressive behaviours across whole sample (and recommend that future studies discriminate between aggression subtypes). The study appeared to be free of other sources of bias.



Mattes 2005

Methods

Design: placebo-controlled parallel trial

Participants

Participants: adults meeting Coccaro-revised criteria for intermittent explosive disorder (see note 1)

Sex: mixed (39 men; 9 women)

Age: mean 41.7 (SD 8.8) years

Unit of allocation: individual participant

Number randomised: 48

Number completing: 24 completed 10 weeks; 45 completed 4 weeks

Setting: outpatient; USA

Inclusion criteria: aged 18 to 65 years; in generally good health; practicing effective contraception (women of childbearing potential); meeting Coccaro-revised criteria for intermittent explosive disorder:

  1. recurrent incidents of aggression manifest as verbal or physical aggression towards other people, animals or property occurring twice weekly on average for 1 month

  2. the degree of aggressiveness expressed is grossly out of proportion to the provocation or any precipitating psychosocial stressors

  3. the aggressive behaviour is generally not premeditated (e.g. is impulsive) and is not committed to achieve some tangible objective (e.g. money, power, intimidation etc)

  4. the aggressive behaviour causes either marked distress in the individual or impairment in occupational or interpersonal functioning

  5. the aggressive behaviour is not better accounted for by another mental disorder, a general medical condition, or the direct physiological effects of a substance

Exclusion criteria: schizophrenia; bipolar disorder; epilepsy; dementia; mental retardation; substance abuse in last 6 months; need for treatment with antipsychotics, anticonvulsants or mood stabilisers, or any recent change (within 3 months) in psychotropic medication; significant risk of severely injuring others or self; any current psychiatric or neurological conditions which required specific treatment

Ethnicity: not reported

Baseline characteristics: mean 13.5 years of education; married (n = 36); physically abused as a child (n = 14); history of ‘road rage’ (n = 38); arrested previously (n = 13); previously in jail because of aggressiveness (n = 7); restraining orders instituted against them (n = 6); prior psychiatric treatment (n = 34); prior psychiatric hospitalisation (n = 6); attempted suicide (n = 4), experience of military combat (n = 4); history of perinatal trauma (n = 4); taking other psychotropic medication (n = 3, all on SSRIs) Age aggressiveness began: in childhood (n = 26), at puberty (n = 9), in adulthood (n = 13). In family history (first-degree relatives), impulsive aggression (n = 32), depression (n = 15), alcoholism (n = 10). Four diagnoses occurred frequently enough (at least 10 participants) to warrant analysis: ADHD (n = 15), prior alcohol or drug abuse (n = 15), prior major depression (n = 13), and intermittent explosive disorder by DSM-IV criteria (n = 10). No participants had antisocial or borderline PD, nor a neurological condition that seemed related to aggressiveness.

Interventions

Two conditions: oxcarbazepine / placebo

  • oxcarbazepine (n = 24 randomised); average 1500 (SD 630) mg/day; average of 7.6 weeks on double-blind medication

  • placebo (n = 24 randomised); average of 7.1 weeks on double-blind medication

Duration of intervention: 10 weeks

Length of follow up: participants were not followed up beyond the end of the intervention period

Dose adjustment: initial dose oxcarbazepine 150 mg (evening) increased by 150 to 300 mg/day (given in 2 divided doses) after 2 to 4 days on each dose, to at least 1200 mg/day (if tolerated), with a maximum of 2400 mg/day by day 25 if needed. Dose could be administered more slowly, and more could be given at bedtime, if adverse events (assessed by psychiatrist).

Outcomes

Primary outcomes

Aggression (self-reported): OAS-M (revised; see note 2)

Secondary outcomes

Hostility: BPRS hostility rating

Non-compliance: proportion of participants discontinuing treatment

Other outcomes

Patient-rated global improvement; BPRS total score

Notes

1. All participants met the Coccaro-revised criteria for intermittent explosive, although only 10 of the 48 randomised met DSM-IV criteria for intermittent explosive disorder 

2. OAS-M was “slightly revised” by the trial investigators, to “improve face validity and limit variability and skewness”

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Yes

Information obtained from lead author indicated that sequence generation was achieved by the throwing of a dice

Allocation concealment?

Yes

Further details provided by lead author indicated that concealment achieved by use of, effectively, central allocation by a person not otherwise involved in the study, so that participants and any investigator enrolling participants could not foresee assignment

Blinding?
of participants

Yes

Information provided by lead author indicated that this was a double-blind study. Appropriate care appears to have been taken to ensure blinding of participants.

Blinding?
of personnel

Yes

Information provided by lead author indicated that this was a double-blind study. Appropriate care appears to have been taken to ensure blinding of personnel.

Blinding?
of outcome assessors

Yes

Information provided by lead author indicated that this was a double-blind study. Appropriate care appears to have been taken to ensure blinding of outcome assessors.

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Unclear

At completion of intervention (10 weeks): 10/24 missing from intervention (oxcarbazepine) group (6 due to adverse events, 4 due to lack of effectiveness); 14/24 missing from control (placebo) group (3 due to adverse events, 11 due to lack of effectiveness). Unclear whether reason for missing outcome data likely to be related to true outcome. However, trial investigators provide an intention-to-treat analysis. In this review, data from 48 participants were included in the analysis.

Free of selective reporting?

Yes

Study protocol is not available but it seems clear that the published report includes all expected outcomes, including those that were pre-specified

Free of other bias?

Unclear

Several small revisions to the OAS-M instrument are described and justified, but it is unclear whether the revised scale has been formally tested for validity and reliability. In addition, the investigator states that funding was “provided by Novartis Pharmaceuticals Group” (p.579, col 1) who are the manufacturers of Trileptal, the proprietary name for oxcarbazepine. “Novartis also provided oxcarbazepine tablets and matching placebo” (p.579, col 2). However, the trial is described as “an investigator-initiated study” and the report clearly states that “this manuscript was written without assistance from Novartis” (p.579, col 1). In addition, the authors describe small revisions to the OAS-M. The study appeared to be free of other sources of bias.



Mattes 2008

Methods

Design: placebo-controlled parallel trial

Participants

Participants: adults meeting Coccaro-revised criteria for intermittent explosive disorder (see note 1)

Sex: mixed (35 men; 5 women)

Age: mean 45.38 (SD 11.2) years; range 21 to 64 years

Unit of allocation: individual participant

Number randomised: 40

Number completing: 19 completed full 10 weeks; 34 completed first 4 weeks

Setting: outpatient; USA

Inclusion criteria: aged 18 to 65 years; in general good health; women of childbearing potential had to be practicing effective contraception; meeting Coccaro-revised criteria for intermittent explosive disorder (see note 1):

  1. recurrent incidents of aggression manifest as verbal or physical aggression towards other people, animals or property occurring twice weekly on average for 1 month

  2. the degree of aggressiveness expressed is grossly out of proportion to the provocation or any precipitating psychosocial stressors

  3. the aggressive behaviour is generally not premeditated (e.g. is impulsive) and is not committed to achieve some tangible objective (e.g. money, power, intimidation etc)

  4. the aggressive behaviour causes either marked distress in the individual or impairment in occupational or interpersonal functioning

  5. the aggressive behaviour is not better accounted for by another mental disorder, a general medical condition, or the direct physiological effects of a substance

Exclusion criteria: schizophrenia; bipolar disorder; epilepsy; dementia; mental retardation; substance abuse in last 6 months; need for treatment with antipsychotics, anticonvulsants or mood stabilisers, or any recent change (within 3 months); significant risk of severely injuring others or self; any current psychiatric or neurological conditions which required specific treatment

Ethnicity: not reported

Baseline characteristics: currently married (n = 23); never been married (n = 8); mean 12.9 (SD 2.2) years of education; history of perinatal trauma (n = 9); physically abused as a child (n = 13); history of ‘road rage’ (n = 34); arrested previously (n = 10); previously in jail because of aggressiveness (n = 9); restraining orders instituted against them (n = 10); prior psychiatric treatment (n = 30); attempted suicide (n = 2); in family history (first-degree relatives), ‘a bad temper’ (n = 30), depression (n = 10), alcoholism (n = 9) Four diagnoses occurred frequently enough (at least 8 participants) to warrant analysis: ADHD (residual or in remission) (n = 13), prior alcohol or drug abuse/dependence (n = 12), prior major depression (n = 11), and intermittent explosive disorder by DSM-IV criteria (n = 8)

Interventions

Two conditions: levetiracetam / placebo

  • levetiracetam (n = 20 randomised); mean dosage 1738 (SD 1028) mg/day; mean 7.30 weeks on double-blind medication

  • placebo (n = 20 randomised); mean equivalent dosage 2313 (SD 854) mg/day;  mean 7.55 weeks on double-blind medication

Duration of intervention: 10 weeks

Length of follow up: participants were not followed up beyond the end of the intervention period

Dose adjustment: initial dose levetiracetam 250 mg twice daily, increased by 250 mg twice daily after 1 week of treatment with each dose to at least 1000 mg/day if tolerated, with a maximum of 3000 mg/day by week 6 if needed. Due to tolerability, the dose could be escalated more slowly, and more could be given at bedtime.

Outcomes

Primary outcomes

Aggression (self-reported): OAS-M scores (see note 2); Relative Rating of Aggressive Behavior (see note 3)

Secondary outcomes

Hostility: BPRS hostility scale

Non-compliance: proportion of participants discontinuing treatment

Adverse events: incidence of overall adverse events

Other outcomes

Patient-rated global improvement

Notes

1. All participants met the Coccaro-revised criteria for intermittent explosive, although only eight of the 49 randomised met DSM-IV criteria for intermittent explosive disorder 

2. The OAS-M was “slightly revised”, in part to “improve face validity and limit variability and skewness” as described in Mattes (2005) 

3. Derived from the rating Scale for Aggressive Behaviour in the Elderly

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Yes

Investigators report “at baseline, patients were randomly assigned to either levetiracetam or placebo in a 1:1 ratio” (p.312, col 1). Further details obtained from lead author indicated that sequence generation was achieved by the throwing of a dice.

Allocation concealment?

Yes

Further details provided by lead author indicated that concealment achieved by use of, effectively, central allocation by a person not otherwise involved in the study, so that participants and any investigator enrolling participants could not foresee assignment

Blinding?
of participants

Yes

Information provided by lead author indicated that this was a double-blind study. Appropriate care appears to have been taken to ensure blinding of participants. Unlikely that this blinding could have been broken.

Blinding?
of personnel

Yes

Information provided by lead author indicated that this was a double-blind study. Appropriate care appears to have been taken to ensure blinding of personnel. Unlikely that this blinding could have been broken.

Blinding?
of outcome assessors

Yes

Information provided by lead author indicated that this was a double-blind study. Appropriate care appears to have been taken to ensure blinding of outcome assessors. Unlikely that this blinding could have been broken.

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Unclear

After 4 weeks of treatment (by which time trial investigators considered participants had received an 'adequate trial'): 5/20 missing from intervention (levetiracetam) group (suicidal ideation (n = 2), impaired co-ordination (n = 1), increased irritability (n = 1), sedation and dizziness (n = 1); 1/20 missing from control (placebo) group (depressed mood). At completion of intervention (10 weeks), 21/40 missing (breakdown by treatment group not available). Unclear whether reasons for missing outcome data were likely to be related to true outcome. Trial investigators carried out intention-to-treat analysis. In this review, data from 40 participants were included in the analysis.

Free of selective reporting?

Yes

Study protocol is not available but it seems clear that the published report includes all expected outcomes, including those that were pre-specified

Free of other bias?

Unclear

Several small revisions to the OAS-M instrument are described and justified, but it is unclear whether the revised scale has been formally tested for validity and reliability. The study is described as having funding support from UCB Pharma (the manufacturers of Keppra, the proprietary name for levetiracetam) but that “Dr Mattes reports no additional financial or other relationship relevant to the subject of this article” (p.310, col 1). The study appeared to be free of other sources of bias.



Rosenblatt 1976

Methods

Design: placebo-controlled cross-over trial

Participants

Participants: adults who had complained of difficulty in controlling physically punitive impulses towards (or were suspected of physical assault on) their own children

Sex: mixed (11 women; 2 men)

Age: adults, age not reported

Unit of allocation: individual participant

Number randomised: 13 (11 women; 2 men) (see note 1)

Number completing: 8 completed phase 1 (6 women; 2 men) (see note 1)

Setting: outpatient; USA (New York)

Inclusion criteria: suspected of physical assault on (or complaining of difficulty in controlling physically punitive impulses towards) own children

Exclusion criteria: not reported

Ethnicity: not reported

Baseline characteristics: not reported

Interventions

Two conditions: diphenylhydantoin / placebo

  • diphenylhydantoin 400 mg/day; administered as 200 mg twice daily

  • placebo

Duration of intervention: 8 weeks

Duration of trial: 16 weeks (cross-over trial; 2 phases)

Length of follow up: participants were not followed up beyond the end of the intervention period

Dose adjustment: not reported

Outcomes

Primary outcomes

None

Secondary outcomes

Aggressive impulsiveness: subscale of Q-Sort A, a self-rating scale (developed by the authors)

Hostility: subscale of Q-Sort A, a self-rating scale (developed by the authors); subscale of Q-Sort B, a self-rating scale (developed by the authors)

Non-compliance: proportion of participants discontinuing treatment

Notes

1. n = 13 randomised, but information on number allocated to each intervention at start of trial was not provided. Results for phase 1 completers only (5 in diphenylhydantoin group; 3 in placebo group).

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

Investigators report that participants were allocated “on a random, double-blind basis . . “ (p.333). No further details given. Due to age of study, unable to contact trial investigators for more information.

Allocation concealment?

Unclear

No details reported. Due to age of study, unable to contact trial investigators for more information.

Blinding?
of participants

Unclear

Investigators report that participants were allocated “on a random, double-blind basis . . “ (p.333). No further details given. Due to age of study, unable to contact trial investigators for more information.

Blinding?
of personnel

Unclear

Investigators report that participants were allocated “on a random, double-blind basis . . “ (p.333). No further details given. Due to age of study, unable to contact trial investigators for more information.

Blinding?
of outcome assessors

Unclear

Investigators report that participants were allocated “on a random, double-blind basis . . “ (p.333). No further details given. Due to age of study, unable to contact trial investigators for more information.

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Unclear

Investigators report attrition overall (5/13 in phase 1) but not by treatment condition. Insufficient reporting of attrition to permit judgement of ‘Yes’ or ‘No’. In this review, data from 8 participants were included in the analysis.

Free of selective reporting?

Yes

Study protocol is not available but it seems clear that the published report includes all expected outcomes.

Free of other bias?

Unclear

Although this was a 16-week cross-over trial, results reported for first week only. Investigators report that after the first week of the trial, “confounding factors such as the interviews, changes in life situation etc., strongly influence the dependent variable”. Insufficient information to assess whether an important risk of bias exists.



Stanford 2001

Methods

Design: placebo-controlled cross-over trial

Participants

Participants: men with DSM-IV personality disorder and impulsive aggressive behaviour

Sex: male only

Age: mean 45.1 (SD 6.8) years

Unit of allocation: individual participant

Number randomised: 46

Number completing: 29 (phases 1 and 2); 23 (phase 1 only)

Setting: outpatient; USA

Inclusion criteria: over past 6 months, several discrete participant-identified episodes of failure to resist aggressive impulses resulting in serious assaultative acts or destruction of property; degree of aggressiveness expressed during the episodes was grossly out of proportion to any precipitating psychosocial stressor; at least 2 such episodes during the month prior to entering the study; score of 8 or higher on the Irritability sub scale of the Buss-Durkee Hostility Inventory; must have identified an individual willing to document any impulsive-aggressive outbursts that occurred during the study

Exclusion criteria: female (due to potential teratogenic effects of phenytoin); verbal IQ < 80; diagnosis of a DSM-IV-TR Axis I psychiatric disorder; present use of medication; medical/neurological problems (including seizures); liver enzymes not within normal limits

Ethnicity: not reported

Baseline characteristics: mean verbal IQ 105.8 (SD 10.7); mean 14.3 (SD 2.4) years education; DSM-IV personality disorder diagnoses for phase one completers: obsessive-compulsive PD (n = 12), antisocial PD (n = 10), narcissistic PD (n = 1)

Interventions

Two conditions: phenytoin / placebo

  • phenytoin 300 mg/day; as 100 three times daily; mean serum phenytoin levels measured after sixth week = 6.0 (SD 3.3) μg/ml; range 0.8 to 14.8 μg/ml; therapeutic range 10 to 20 μg/ml

  • placebo no further details reported

Duration of intervention: 6 weeks

Duration of trial: 16 weeks (cross-over trial; 2 phases, 2-week placebo baseline period, and 2-week placebo washout period between phases)

Length of follow up: participants were not followed up beyond the end of the intervention period

Dose adjustment: no details reported

Outcomes

Primary outcomes

Aggression (observer-reported): Overt Aggression Scale (OAS)

Secondary outcomes

Hostility: Profile of Mood States anger-hostility subscale scores

Other outcomes

Psychophysiological recordings (including evoked potentials)

Notes

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Yes

Investigators report that “subjects were randomly assigned” (p.195, col. 2) suggesting that the order of treatments was randomised in this cross-over trial. Further details obtained from trial investigators (Stanford 2009) indicated that sequence generation was achieved by use of computer generated random numbers.

Allocation concealment?

Yes

Response from trial investigators suggests that appropriate care was taken to ensure blinding of participants

Blinding?
of participants

Yes

Investigators describe the study as “double-blind”. Response from trial investigators suggests that appropriate care was taken to ensure blinding of participants

Blinding?
of personnel

Yes

Investigators describe the study as “double-blind”. Response from trial investigators suggests that appropriate care was taken to ensure blinding of personnel.

Blinding?
of outcome assessors

Yes

Investigators describe the study as “double-blind”. Response from trial investigators suggests that appropriate care was taken to ensure blinding of outcome assessors.

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Unclear

In this cross-over trial, 23/46 missing by end of phase 2. Breakdown by intervention group not reported and unclear whether reason for missing outcome data likely to be related to true outcome. Insufficient information to permit judgement of ‘Yes’ or ‘No’. 17/46 discontinued and 6/46 excluded by investigators (2 because serum phenytoin levels were zero and 4 because they reported no outbursts throughout the trial). Investigators report completer analysis for those 23 participants (11 phenytoin; 12 placebo) completing both phases. In this review, data from 23 participants were included in the analysis.

Free of selective reporting?

Yes

Study protocol is not available but it seems clear that the published report includes all expected outcomes

Free of other bias?

Unclear

The investigators declare their research sponsored by the Dreyfus Health Foundation, which is focused on phenytoin and was established “to study, collect, and disseminate information and sponsor collaborative, clinical, and basic health research on its benefits”. The authors have insufficient information to assess whether this constitutes a risk of bias. The trial investigators report a 2-week placebo washout period between phases in this cross-over trial which will have reduced the possibility of carryover effects and the study appeared to be free of other sources of bias.



Stanford 2005

Methods

Design: placebo-controlled parallel trial

Participants

Participants: men with recurrent impulsive aggressive behaviour

Sex: male only

Age: mean 28.7 (SD 6.7) years (phenytoin group); mean 34.9 (SD 12.8) years (carbamazepine group); mean 33.6 (SD 4.6) years (valproate group); mean 34.8 (SD 9.7) years (placebo group)

Unit of allocation: individual participant

Number randomised: 38

Number completing: 29

Setting: outpatient; USA (vicinity of New Orleans)

Inclusion criteria: over past 6 months, several discrete episodes of failure to resist aggressive impulses resulting in serious assaultative acts or destruction of property; degree of aggressiveness expressed during the episodes was grossly out of proportion to any precipitating psychosocial stressor; at least 2 such episodes during the month prior to entering the study; score of 8 or higher on the Irritability subscale of the Buss-Durkee Hostility Inventory; must have identified an individual willing to document any impulsive-aggressive outbursts that occurred during the study

Exclusion criteria: female (due to potential teratogenic effects of phenytoin); verbal IQ < 80; current bipolar disorder; current thought disorder; present use of psychoactive medication; history of medical/neurological problems (including seizures); non-native English speaker; liver enzymes not within normal limits

Ethnicity: not reported

Baseline characteristics: for 29 completers overall: at least one Axis I diagnosis (n = 12); major depression (n = 5); alcohol abuse (n = 7); substance abuse (n = 4); at least one Axis II diagnosis (n = 24); antisocial personality disorder (n = 17); borderline personality disorder (n = 3)

Interventions

Four conditions: phenytoin / carbamazepine / valproate / placebo

  • phenytoin (n = 9 randomised, n = 7 completed); 300 mg/day; administered as 100 mg three times daily; mean 3.3 (3.2) μg/mL; range 0.6 to 9.0 μg/mL

  • carbamazepine (n = 9 randomised, n = 7 completed); 450 mg/day; administered as 150 mg 3 times daily; mean 4.3 (3.2) μg/mL; range 0.5 to 8.0 μg/mL

  • valproate (n = 9 randomised, n = 7 completed); 750 mg/day; administered as 250 mg three times daily; mean 39.2 (10.7) μg/mL; range 26 to 54 μg/mL

  • placebo (dextrose) (n = 11 randomised, n = 8 completed)

Duration of intervention: 6 weeks

Duration of trial: 8 weeks (treatment preceded by 2-week placebo-baseline period)

Length of follow up: participants were not followed up beyond the end of the intervention period

Dose adjustment: Not reported. Serum blood levels measured after sixth week of administration.

Outcomes

Primary outcomes

Aggression (observer-reported): OAS scores, averaged over four 2-week periods (placebo-baseline, 0-2 weeks, 2-4 weeks, 4-6 weeks)

Secondary outcomes

Non-compliance: proportion of participants discontinuing treatment

Notes

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Yes

Sequence generation achieved using a random numbers table

Allocation concealment?

Yes

Investigators state “anticonvulsants and placebo were administered in identical, unmarked capsules obtained from a local pharmacy” (p.74, col 1). The lead author [MS] “was responsible for the random assignment and the maintenance/administrations of all study medication. He was not involved in participant assessment subsequent to the placebo-baseline” (p.73, col 2).

Blinding?
of participants

Yes

Investigators state “anticonvulsants and placebo were administered in identical, unmarked capsules obtained from a local pharmacy” (p.74, col 1). Appropriate care appears to have been taken to ensure blinding of participants. Unlikely that this blinding could have been broken.

Blinding?
of personnel

Yes

Appropriate care appears to have been taken to ensure blinding of personnel. Unlikely that this blinding could have been broken.

Blinding?
of outcome assessors

Yes

The lead author [MS] “was responsible for the random assignment and the maintenance/administrations of all study medication. He was not involved in participant assessment subsequent to the placebo-baseline” (p.73, col 2). Appropriate care appears to have been taken to ensure blinding of outcome assessors. Unlikely that this blinding could have been broken.

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

At completion of intervention (6 weeks): 2/9 missing from phenytoin group (reasons not given); 2/9 missing from valproate group (reasons not given); 2/9 missing from carbamazepine group (reasons not given); and 3/11 missing from control (placebo) group (reasons not given). Missing outcome data balance in numbers across intervention groups. Trial investigators provide a completer analysis. In this review, data from 15 participants were included in the analysis of the phenytoin intervention, data from 15 participants were included in the analysis of the valproate intervention, and data from 15 participants were included in the analysis of the carbamazepine intervention.

Free of selective reporting?

Yes

Study protocol is not available but it seems clear that the published report includes all expected outcomes, including those that were pre-specified

Free of other bias?

Unclear

Investigators report that this study was sponsored by the Dreyfus Health Foundation which is focused on phenytoin and, according to its website, was established “to study, collect, and disseminate information and sponsor collaboration, clinical, and basic health research into its [phenytoin’s] benefits”. This raises the potential for bias in a study such as this which compares phenytoin with other anticonvulsants as well as against placebo. In addition, the authors note the relatively low serum blood levels of carbamazepine and the possibility that these may arise from poor compliance with taking this medication as well as from individual differences in metabolism of the drug.

ADHD = attention-deficit hyperactivity disorder

AsPD = antisocial personality disorder

BPD = borderline personality disorder

BPRS = British Psychiatric Rating scale

CGI = Clinical Global Impressions

CPRS = Children's Psychiatric Rating Scale

DPH = diphenylhydantoin

DSM = Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders

ECG = electrocardiogram

HisPD = histrionic personality disorder

IED = intermittent explosive disorder

MOAS = Modified Overt Aggression Scale

NarPD = narcissistic personality disorder

OAS = Overt Aggression Scale

PBO = placebo

PD = personality disorder

PD NOS = personality disorder not otherwise specified

PDD = pervasive developmental disorder

POMS = Profile of Mood States

PTSD = post-traumatic stress disorder

SCID = Structured Clinical Interview for DSM

SD = standard deviation

VPA = valproate



Características de los estudios excluidos [ordenados por ID del estudio]

Study

Reason for exclusion

Akhondzadeh 2008

Contact with trial investigators confirmed that participants had not been selected on basis of having displayed recurrent aggression

Al-Kaisi 1974

Participants not selected on basis of having displayed recurrent aggression, and results of any aggressive subgroup are not reported separately

Barzman 2006

Comparative study of quetiapine versus divalproex in adolescents with co-occurring bipolar disorder and disruptive behaviour disorder; no control group

Bowden 1994

Participants not selected on basis of having displayed recurrent aggression, and results of any aggressive subgroup are not reported separately

De la Fuente 1994

Participants not selected on basis of having displayed recurrent aggression, and results of any aggressive subgroup are not reported separately

DeVogelaer 1981

Participants not selected on basis of having displayed recurrent aggression, and results of any aggressive subgroup are not reported separately

Donovan 2003

Pre-treatment analysis of data from participants in the trial reported in Donovan 2000; no additional data

Dose 1998

Participants not selected on basis of having displayed recurrent aggression, and results of any aggressive subgroup are not reported separately

Esser 1984

Study was reported in German. Following discussion with the translator, we found reasonable grounds for concluding that participants were not selected on basis of having displayed recurrent aggression, and that results of any aggressive subgroup are not reported separately.

Frankenburg 2002

Participants not selected on basis of having displayed recurrent aggression, and results of any aggressive subgroup are not reported separately

Hollander 2001

Participants not selected on basis of having displayed recurrent aggression, and results of any aggressive subgroup are not reported separately

Hollander 2005

Further analysis of data from a subset of participants in the trial reported in Hollander 2003; no additional data

Killaspy 2006

This is a brief summary of Loew 2006; participants not selected on basis of having displayed recurrent aggression, and results of any aggressive subgroup are not reported separately

Kivalo 1968

Study was reported in Swedish. Following discussion with the translator, we found reasonable grounds for concluding that the participants were not selected on basis of having displayed recurrent aggression, and results of any aggressive subgroup were not reported separately.

Klein 1984

Participants not selected on basis of having displayed recurrent aggression, and results of any aggressive subgroup are not reported separately

Labiner 2009

Participants not selected on basis of having displayed recurrent aggression, and results of any aggressive subgroup are not reported separately. Study compared adjunctive levetiracetam + existing antiepileptic drug therapy with adjunctive lamotrigine + existing antiepileptic drug therapy, and so lacked a control arm.

Lefkowitz 1969

Participants not selected on basis of having displayed recurrent aggression, and results of any aggressive subgroup are not reported separately

Loew 2006

Participants not selected on basis of having displayed recurrent aggression, and results of any aggressive subgroup are not reported separately

Lorr 1961

Participants not selected on basis of having displayed recurrent aggression, and results of any aggressive subgroup are not reported separately

McElroy 1991

Participants not selected on basis of having displayed recurrent aggression; study compared ‘responders’ and ‘non-responders’ from a previous trial

Monroe 1975

Overview summarising findings from several studies completed without random allocation

Neppe 1982

Participants not selected on basis of having displayed recurrent aggression (no quantitative data provided for a subgroup which had displayed recurrent aggression); one participant suffered ‘post traumatic dementia’; unclear if allocation was randomised

Nickel 2004

Contact made with trial investigators who confirmed that participants were not selected on basis of having displayed recurrent aggression. This study recruited participants with borderline personality disorder, although recurrent aggression is not a necessary criterion for this diagnosis. Aggression was not measured as an outcome even though the phrase "treatment of aggression" is included in the title of the paper.

Nickel 2005a

Contact made with trial investigators who confirmed that participants were not selected on basis of having displayed recurrent aggression. This study recruited participants with borderline personality disorder, although recurrent aggression is not a necessary criterion for this diagnosis. Aggression was not measured as an outcome even though the investigators conclude "topiramate was more effective than placebo in treating the aggressive component of borderline psychopathology" (p.1517, col 1).

Nickel 2005b

Participants not selected on basis of having displayed recurrent aggression, and results of any aggressive subgroup are not reported separately

Nickel 2008

Participants not selected on basis of having displayed recurrent aggression. This is an 18-month follow-up to the study reported by Nickel 2005a

Okuma 1988

Japanese paper describing study reported in greater detail in Okuma 1989. Quasi-randomised (alternate allocation)

Okuma 1989

Quasi-randomised (alternate allocation)

Rojo Sierra 1972

Study was reported in Spanish. Following discussion with the translator, we found reasonable grounds for concluding that the study had no placebo arm

Simopoulos 1971

Participants not selected on basis of having displayed recurrent aggression, and results of any aggressive subgroup are not reported separately (study described in greater detail in Simopoulos 1974)

Simopoulos 1974

Participants not selected on basis of having displayed recurrent aggression, and results of any aggressive subgroup are not reported separately

Steiner 2003

Comparative study of high dose versus low dose divalproex sodium for youths with conduct disorder; no control group

Tritt 2005

Contact made with trial investigators who confirmed that participants were not selected on basis of having displayed recurrent aggression. This study recruited participants with borderline personality disorder, although recurrent aggression is not a necessary criterion for this diagnosis. Aggression was not measured as an outcome even though the investigators conclude ‘lamotrigine being specifically more effective than placebo in treating aggression in borderline psychopathology’ (p.290, col 1)

Wasserman 2006

Participants not selected on basis of having displayed recurrent aggression, and results of any aggressive subgroup are not reported separately



Resumen de los hallazgos

Summary of findings for the main comparison. 

Antiepileptic medication compared with placebo for individuals with recurrent aggression

Patient or population: Any individual experiencing recurrent aggressive outbursts or episodes

Settings: Any (including hospital inpatient, outpatient, community and custodial settings)

Intervention: Any antiepileptic drug1

Comparison: Placebo

Outcomes

Illustrative comparative risks* (95% CI)

Relative effect
(95% CI)

No of Participants
(studies)

Quality of the evidence
(GRADE)

Comments

Assumed risk

Corresponding risk

With placebo

With antiepileptic medication

Aggression

OAS, OAS-M, MOAS, self-reported incidents, CPRS subscale

(endpoints fall between 2 weeks and 6 months)

Unclear2

See comment

Not estimable

606

(12 studies; 14 comparisons)

+++O
moderate

Quantitative synthesis not possible since 11 of the 14 comparisons met criteria for skewed data

Descriptively, 8 of the 14 comparisons demonstrated significantly lower aggression scores in the intervention condition

Impulsivity

Q-sort, Porteus Maze Test

(endpoints fall between 2 weeks and 6 months)

Unclear2

See comment

Not estimable

43

(2 studies; 2 comparisons)

+OOO
very low

Quantitative synthesis not possible since both comparisons met criteria for skewed data

Descriptively, neither of the 2 comparisons demonstrated significantly lower impulsivity scores in the intervention or control conditions

Hostility

BPRS hostility sub scale, CPRS hostility subscale, Q-sort, speech content analysis

(endpoints fall between 1 and 6 months)

Unclear2

See comment

Not estimable

143

(4 studies; 4 comparisons)

++OO
low

Quantitative synthesis not possible since all 4 comparisons met criteria for skewed data

Descriptively, one of the 4 comparisons demonstrated significantly lower hostility scores in the intervention condition

Anger

Self-reported outbursts, Rosenweig Picture Frustration Test

(endpoints fall between 2 weeks and 6 months)

Unclear2

See comment

Not estimable

46

(2 studies; 2 comparisons)

++OO
low

Quantitative synthesis not possible since 1 of the 2 comparisons met criteria for skewed data

Descriptively, neither of the 2 comparisons demonstrated significantly lower impulsivity scores in the intervention or control conditions

Anger-Hostility

POMS anger-hostility subscale

(endpoints fall between 1 and 6 months)

Unclear2

See comment

Not estimable

125

(3 studies; 3 comparisons)

++OO
low

Quantitative synthesis not possible since all 3 comparisons met criteria for skewed data

Descriptively, 1 of the 3 comparisons demonstrated significantly lower hostility scores in the intervention condition

Non-compliance

leaving the study early

(endpoints fall between 1 and 6 months)

Low-risk population

Not estimable

411

(6 studies; 8 comparisons)

+++O
moderate

None of the 8 comparisons demonstrated any significant difference between experimental and control conditions

Meta-analysis of all 8 comparisons: OR 1.14; 95%CI 0.77 to 1.70, P = 0.52, Analysis 6.1

See comment

See comment

Medium-risk population

See comment

See comment

High-risk population

See comment

See comment

Adverse events, any

(endpoints fall between 1 6 six months)

Low-risk population

Not estimable

300

(3 studies; 3 comparisons)

+++O
moderate

Two of the 3 comparisons found a significantly higher proportion of participants having any adverse effect in the intervention compared to the control condition

Meta-analysis of 3 comparisons: OR 3.48; 95% CI 1.68 to 7.21, P < 0.001, Analysis 6.2

See comment

See comment

Medium-risk population

See comment

See comment

High-risk population

See comment

See comment

*The basis for the assumed risk (e.g. the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).

CI: Confidence interval; RR: Risk Ratio; CPRS: Children's Psychiatric Rating Scale; BPRS: British Psychiatric Rating Scale; OAS: Overt Aggression Scale; MOAS: Modified Overt Aggression Scale; OAS-M: Overt Aggression Scale - Modified; POMS: Profile of Moods Scale

GRADE Working Group grades of evidence
High quality: Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect.
Moderate quality: Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate.
Low quality: Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate.
Very low quality: We are very uncertain about the estimate.

1Table summarises findings for antiepileptic drugs as a class.

2Unclear, since (a) this outcome is measured as a continuous (scale) variable using several instruments that are not directly equivalent, and (b) we have been unable to find normative data for individuals with recurrent aggression in the general population. We have not used baseline or control group data from the included studies to estimate risk or cut-off scores on scale measures because of the diversity of the sample populations.



Table 1. Comparison 1: valproate versus placebo: aggression, observer-reported (skewed data)

Study   

Outcome

n(Exp)

Mean(Exp)

SD(Exp)

n(Cntrl)

Mean(Cntrl) 

SD(Cntrl)

Statistic

Notes

Hellings 2005

20 mg/kg/day

OAS total score, at 8 wks (mean of wks 6, 7 & 8)

16

5.86

3.84

14

5.72

4.62

P = 0.96 (2-sided Wilcoxon rank sum test)

Favours neither condition

Stanford 2005

750 mg/day

OAS aggression score, at 2 wks

7

2.02

1.95

8

4.38

1.86

F 1,13 = 16.92 (repeated measures ANOVA; P = 0.001; partial eta2 = 0.57; power = 0.97); treatment OAS aggression score significantly lower compared with the placebo group.

Significant main effect by time (3 interventions of which valproate was one; baseline, 2, 4, 6 wks); F 3,75 = 3.41;P = 0.02; partial eta2 = 0.12; power = 0.78).

Favours valproate

Completer analysis

(see note 1)

Stanford 2005

750 mg/day

OAS aggression score, at 4 wks

7

2.80

2.30

8

4.49

2.14

F 1,13 = 16.92 (repeated measures ANOVA; P = 0.001; partial eta2 = 0.57; power = 0.97); treatment OAS aggression score significantly lower compared with the placebo group

Significant main effect by time (3 interventions of which valproate was one; baseline, 2, 4, 6 wks); F 3,75 = 3.41;P = 0.02; partial eta2 = 0.12; power = 0.78)

Favours valproate

Completer analysis

(see note 1)

Stanford 2005

750 mg/day

OAS aggression score, at 6 wks

7

0.62

1.99

8

5.40

1.86

F 1,13 = 16.92 (repeated measures ANOVA; P = 0.001; partial eta2 = 0.57; power = 0.97); treatment OAS aggression score significantly lower compared with the placebo group

Significant main effect by time (three interventions of which valproate was one; baseline, 2, 4, 6 wks); F 3,75 = 3.41; P = 0.02; partial eta2 = 0.12; power = 0.78).

Favours valproate

Completer analysis

(see note 1)

1. Data extracted from graph provided in study paper and confirmed by inspection of original Excel file supplied by lead author (email to J. Dennis 22 January 2009)

OAS = Overt Aggression Scale; wks = weeks



Table 2. Comparison 1: divalproex versus placebo: aggression, self-reported (skewed data)

Study   

Outcome

n(Exp)

Mean(Exp)

SD(Exp)

n(Cntrl)

Mean(Cntrl) 

SD(Cntrl)

Statistic

Notes

Hollander 2003

max 30 mg/kg/day

OAS-M aggression score, all participants, mean over last 4 wks

116

34.5

median 10.6

71.3

117

32.1

median 12.3

57.2

Z = 0.000 (Wilcoxon rank-sum test, van Elteren analyses; P = 0.989)

Favours neither condition

Hollander 2003

max 30 mg/kg/day

OAS-M aggression score, IED subgroup, mean over last 4 wks

55

28.9

median 13.0

39.1

54

28.9

median 9.0

59.9

Z = 2.580 (Wilcoxon rank-sum test, van Elteren analyses; P = 0.108)

Favours neither condition

Hollander 2003

max 30 mg/kg/day

OAS-M aggression score, PTSD subgroup, mean over last 4 wks

18

64.2

median 14.9)

13.6

15

22.9

median 14.3

27.1

Z = 0.173 (Wilcoxon rank-sum test, van Elteren analyses; P = 0.679)

Favours neither condition

Hollander 2003

max 30 mg/kg/day

OAS-M aggression score, Cluster B PD subgroup, mean over last 4 wks

43

29.2

median 8.3

66.1

48

38.6

median 16.3

61.1

Z = 3.952 (Wilcoxon rank-sum test, van Elteren analyses; P = 0.047)

Favours divalproex

IED = intermittent explosive disorder; OAS = Overt Aggression Scale; PTSD = post-traumatic stress disorder; wks = weeks; PD = personality disorder



Table 3. Comparison 2: carbamazepine versus placebo: aggression, observer-reported (skewed data)

Study   

Outcome

n(Exp)  

Mean(Exp)

SD(Exp)

n(Cntrl)

Mean(Cntrl) 

SD(Cntrl)

Statistic

Notes

Cueva 1996

Mean 683 mg/day

CPRS aggression subscale, at 4 wks

See note 1

3.42

1.73

See note 1

3.20

1.46

No significant difference between groups (ANCOVA)

Favours neither condition

Completer analysis

(see note 1)

Cueva 1996

Mean 683 mg/day

CPRS aggression subscale, at 6 wks

See note 1

3.08

1.60

See note 1

3.18

1.34

No significant difference between groups (ANCOVA)

Favours neither condition

Completer analysis

(see note 2)

Cueva 1996

Mean 683 mg/day

OAS total score; via regression model, at 4 wks

13

No data

 

11

No data

 

No significant difference between groups (fitted slopes analysis)

Favours neither condition

Cueva 1996

Mean 683 mg/day

OAS total score; via regression model, at 6 wks

13

No data

 

11

No data

 

No significant difference between groups (fitted slopes analysis)

Favours neither condition

Stanford 2005

450 mg/day

OAS aggression score, at 2 wks

7

3.62

1.95

8

4.38

1.86

Treatment mean OAS aggression scores not significantly lower compared with the placebo group (repeated measures ANOVA; P = 0.083).

Favours neither condition

Completer analysis

(see note 2)

Stanford 2005

450 mg/day

OAS aggression score, at 4 wks

7

4.21

2.30

8

4.49

2.14

Treatment mean OAS aggression scores not significantly lower compared with the placebo group (repeated measures ANOVA; P = 0.083).

Favours neither condition

Completer analysis

(see note 2)

Stanford 2005

450 mg/day

OAS aggression score, at 6 wks

7

1.86

1.99

8

5.40

1.86

Treatment mean OAS aggression scores not significantly lower compared with the placebo group (repeated measures ANOVA; P = 0.083).

Favours neither condition

Completer analysis

(see note 2)

1. 22 of 24 completed, but trial investigators do not report the distribution of dropouts between conditions

2. Data extracted from graph provided in study paper and confirmed by inspection of original Excel file supplied by lead author (email to J. Dennis 22 January 2009)

CPRS = Children's Psychiatric Rating Scale; OAS = Overt Aggression Scale; wks = weeks



Table 4. Comparison 2: carbamazepine versus placebo: hostility (skewed data)

Study   

Outcome

n(Exp)

Mean(Exp)

SD(Exp)

n(Cntrl)

Mean(Cntrl) 

SD(Cntrl)

Statistic

Notes

Cueva 1996

Mean 683 mg/day

CPRS hostility subscale, at 4 wks

see note 1

1.58

0.74

see note 1

1.78

1.05

No significant difference between groups (ANCOVA)

Favours neither condition

Completer analysis

(see note 1)

Cueva 1996

Mean 683 mg/day

CPRS hostility subscale, at 6 wks

see note 1

1.81

1.20

see note 1

1.73

0.68

No significant difference between groups (ANCOVA)

Favours neither condition

Completer analysis

(see note 1)

1. 22 of 24 completed, but trial investigators do not report the distribution of dropouts between conditions.

CPRS = Children's Psychiatric Rating Scale; wks = weeks



Table 5. Comparison 3: phenytoin/diphenylhydantoin versus placebo: aggression, observer-reported (skewed data)

Study   

Outcome

n(Exp)

Mean(Exp)

SD(Exp)

n(Cntrl)

Mean(Cntrl) 

SD(Cntrl)

Statistic

Notes

Stanford 2005

300 mg/day

OAS aggression score, at 2 wks

7

2.17

1.95

8

4.38

1.86

F 1,13 = 19.84 (repeated measures ANOVA; P = 0.001; partial eta2 = 0.60; power = 0.98); treatment OAS aggression score significantly lower compared with the placebo group

Significant main effect by time (3 interventions of which phenytoin was one; baseline, 2, 4, 6 wks); F 3,75 = 3.41; P = 0.02; partial eta2 = 0.12; power = 0.78)

Favours phenytoin

Completer analysis

(see note 1)

Stanford 2005

300 mg/day

OAS aggression score, at 4 wks

7

1.28

2.30

8

4.49

2.14

F 1,13 = 19.84 (repeated measures ANOVA; P = 0.001; partial eta2 = 0.60; power = 0.98); treatment OAS aggression score significantly lower compared with the placebo group

Significant main effect by time (3 interventions of which phenytoin was one; baseline, 2, 4, 6 wks); F 3,75 = 3.41; P = 0.02; partial eta2 = 0.12; power = 0.78).

Favours phenytoin

Completer analysis

(see note 1)

Stanford 2005

300 mg/day

OAS aggression score, at 6 wks

7

2.38

1.99

8

5.40

1.86

F 1,13 = 19.84 (repeated measures ANOVA; P = 0.001; partial eta2 = 0.60; power = 0.98); treatment OAS aggression score significantly lower compared with the placebo group

Significant main effect by time (3 interventions of which phenytoin was one; baseline, 2, 4, 6 wks); F 3,75 = 3.41; P = 0.02; partial eta2 = 0.12; power = 0.78)

Favours phenytoin

Completer analysis

(see note 1)

Barratt 1991

100 mg/day

Frequency of aggressive acts, change from baseline, at 4 wks

13

 

No data

 

13

 

No data

 

Frequency of aggressive acts not  significantly reduced from baseline during either treatment or placebo conditions (Wilcoxon’s signed ranks test)

Favours neither condition

Completer analysis

(no data available)

Barratt 1991

 

300 mg/day

Frequency of aggressive acts, change from baseline, at 4 wks

13

 

No data

 

13

 

No data

 

Frequency of aggressive acts significantly reduced from baseline (Wilcoxon’s signed ranks test; P < 0.001) during treatment but not placebo condition

Favours phenytoin

Completer analysis

(no data available)

Barratt 1997

300 mg/day

Frequency of aggressive acts per wk, mean, at 6 wks

60

0.33

No data

60

0.51

No data

F 1,58  = 9.64 (repeated measure ANOVA, Geissner-Greenhouse adjusted; P < 0.001)

Favours phenytoin

(see below for subgroup analysis)

Barratt 1997

 

300 mg/day

Intensity of aggressive acts, mean, at 6 wks

60

2.61

No data

60

3.96

No data

F 1,58  = 8.23 (repeated measure ANOVA, Geissner-Greenhouse adjusted; P < 0.01)

Favours phenytoin

(see below for subgroup analysis)

Barratt 1997

 

300 mg/day

Frequency of aggressive acts per wk, mean, impulsive subgroup, at 6 wks

30

0.20

0.19

30

0.52

0.46

Subgroup effect (impulsive vs. non-impulsive) F 1,58 = 9.21 (repeated measure ANOVA, Geissner-Greenhouse adjusted; P < 0.01)

Subgroup by drug-placebo effect F 1,58 = 9.50 (repeated measure ANOVA, Geissner-Greenhouse adjusted; P < 0.01)

Favours phenytoin

(impulsive aggression subgroup)

Barratt 1997

300 mg/day

Intensity of aggressive acts, mean, impulsive subgroup, at 6 wks

30

2.11

1.20

30

4.16

1.92

Subgroup effect (impulsive vs. non-impulsive) F 1,58 = 4.78 (repeated measure ANOVA, Geissner-Greenhouse adjusted; P < 0.05)

Subgroup by drug-placebo effect F 1,58 = 9.74 (repeated measure ANOVA, Geissner-Greenhouse adjusted; p<0.01).

Favours phenytoin

(impulsive aggression subgroup)

Barratt 1997

300 mg/day

Frequency of aggressive acts per week, mean, non-impulsive subgroup, at 6 wks

30

0.42

0.24

30

0.51

0.48

Subgroup effect (impulsive vs. non-impulsive) F 1,58 = 9.21 (repeated measure ANOVA, Geissner-Greenhouse adjusted; P < 0.01)

Subgroup by drug-placebo effect F 1,58 = 9.50 (repeated measure ANOVA, Geissner-Greenhouse adjusted; P < 0.01)

Favours neither condition

(non-impulsive aggression subgroup)

Barratt 1997

300 mg/day

Intensity of aggressive acts, mean, non-impulsive subgroup, at 6 wks

30

3.40

1.29

30

3.76

1.59

Subgroup effect (impulsive vs. non-impulsive) F 1,58 = 4.78 (repeated measure ANOVA, Geissner-Greenhouse adjusted; P < 0.05)

Subgroup by drug-placebo effect F 1,58 = 9.74 (repeated measure ANOVA, Geissner-Greenhouse adjusted; P < 0.01)

Favours neither condition

(non-impulsive aggression subgroup)

Stanford 2001

300 mg/day

Frequency of impulsive-aggressive outbursts, from OAS, mean no outbursts/week, over 6 wks

23

0.60

0.41

23

0.97

0.68

F 1,21 = 8.44 (repeated measures ANOVA; P = 0.008)

Frequency of impulsive-aggressive outbursts significantly reduced from baseline for phenytoin (F 1,21 = 9.37; P = 0.006)

Favours phenytoin

Completer analysis

(see note 2)

1. Data presented here extracted from graph provided as figure 1 in study paper and confirmed by inspection of original Excel file supplied by lead author (email to J. Dennis 22 January 2009); statistics from study paper.

2. Data presented here extracted from graph provided as figure 1 in study paper; statistics from study paper.

OAS = Overt Aggression Scale; wks = weeks



Table 6. Comparison 3: phenytoin/diphenylhydantoin versus placebo: impulsivity (skewed data)

Study   

Outcome

n(Exp)

Mean(Exp)

SD(Exp)

n(Cntrl)

Mean(Cntrl) 

SD(Cntrl)

Statistic

Notes

Conners 1971

200 mg/day

Porteus Maze test quotient, at 2 wks

15

112.90

22.60

15

101.60

26.20

No significant differences between conditions (one-way ANOVA)

Favours neither condition

Conners 1971

200 mg/day

Porteus Maze qualitative score, at 2 wks

15

36.90

26.40

15

28.10

14.18

No significant differences between conditions (one-way ANOVA)

Favours neither condition

Rosenblatt 1976

400 mg/day

Q-sort 'A' aggressive impulsiveness subscale, mean % change from baseline, at end of trial

 5

 -31%

No data

 3

 -31%

No data

No significant differences between conditions (Mann Whitney U test)

Favours neither condition

wks = weeks



Table 7. Comparison 3: phenytoin/diphenylhydantoin versus placebo: hostility (skewed data)

Study   

Outcome

n(Exp)

Mean(Exp)

SD(Exp)

n(Cntrl)

Mean(Cntrl) 

SD(Cntrl)

Statistic

Notes

Gottschalk 1973

300 mg/day

Speech content analysis, hostility-out, fitted slope at 24 wks

24

0.093

0.433

18

-0.038

0.162

t = 1.21 (no significant differences between conditions; fitted slopes analysis)

Favours neither condition

Gottschalk 1973

300 mg/day

Speech content analysis, hostility-in, fitted slope at 24 wks

24

-0.037

0.128

18

-0.007

0.124

t = -0.76 (no significant differences between conditions; fitted slopes analysis)

Favours neither condition

Gottschalk 1973

300 mg/day

Speech content analysis, amb. hostility, fitted slope at 24 wks

24

-0.045

0.203

18

-0.038

0.162

t = -1.77 (no significant differences between conditions; fitted slopes analysis)

Favours neither condition

Rosenblatt 1976

400 mg/day

Q-sort 'A' hostility subscales, mean % change from baseline, at end of trial

 5

 -37%

No data

 3

 -6%

No data

No significant differences between conditions (Mann Whitney U test)

Favours neither condition

Rosenblatt 1976

400 mg/day

Q-sort 'B' hostility subscales, mean % change from baseline, at end of trial

 5

 -5%

No data

 3

 -53%

No data

No significant differences between conditions (Mann Whitney U test)

Favours neither condition

wks = weeks



Table 8. Comparison 3: phenytoin/diphenylhydantoin versus placebo: anger (skewed data)

Study   

Outcome

n(Exp)

Mean(Exp)

SD(Exp)

n(Cntrl)

Mean(Cntrl) 

SD(Cntrl)

Statistic

Notes

Conners 1971

200 mg/day

Rosenzweig Picture Frustration Test Categories, at 2 wks

15

Positive 4.4

Neutral 4.8

Negative 4.2

No data

15

Positive 4.4

Neutral 4.5

Negative 4.2

No data

No significant differences between conditions for the 3 categories (one-way Kurskal-Wallis ANOVA)

Favours neither condition



Table 9. Comparison 3: phenytoin/diphenylhydantoin versus placebo: anger-hostility (skewed data)

Study   

Outcome

n(Exp)

Mean(Exp)

SD(Exp)

n(Cntrl)

Mean(Cntrl) 

SD(Cntrl)

Statistic

Notes

Barratt 1991

 

300 mg/day

POMS anger-hostility subscale, change from baseline, at 4 wks

13

 

No data

 

13

 

No data

 

Scores not significantly reduced from baseline (ANOVA, Geissner-Greenhouse adjusted; no further details given)

Favours neither condition

Completer analysis

(no data available)

Barratt 1991

 

100 mg/day

POMS anger-hostility subscale, change from baseline, at 4 wks

13

 

No data

 

13

 

No data

 

Scores not significantly reduced from baseline (ANOVA, Geissner-Greenhouse adjusted; no further details given)

Favours neither condition

Completer analysis

(no data available)

Barratt 1997

300 mg/day

POMS anger-hostility subscale, impulsive subgroup, at 6 wks

30

20.4

No data

30

22.3

No data

Scores not significantly reduced from baseline (ANOVA, Geissner-Greenhouse adjusted; no further details given)

Favours neither condition

(impulsive aggression subgroup)

Barratt 1997

300 mg/day

POMS anger-hostility subscale, non-impulsive subgroup, at 6 wks

30

11.2

No data

30

12.5

No data

Scores not significantly reduced from baseline (ANOVA, Geissner-Greenhouse adjusted; no further details given)

Favours neither condition

(non-impulsive aggression subgroup)

Stanford 2001

300 mg/day

POMS anger-hostility subscale, at 6 wks

23

8.44

1.32

23

13.39

2.21

F 2,42 = 5.78 (repeated measures ANOVA; P = 0.011; significant main effect for condition)

Scores significantly reduced from baseline for phenytoin (F 1,21 = 22.80; P < 0.001) but not for placebo condition

Favours phenytoin

POMS = Profile of Mood States; wks = weeks



Table 10. Comparison 4: levetiracetam versus placebo: aggression, self-reported (skewed data)

Study   

Outcome

n(Exp)

Mean(Exp)

SD(Exp)

n(Cntrl)

Mean(Cntrl) 

SD(Cntrl)

Statistic

Notes

Mattes 2008

mean 1738 mg/day

OAS-M-revised, change in Global Overt Aggression score, at 10 wks

19

-0.84

0.94

20

-0.93

0.98

t = 0.74 (ANCOVA; P = 0.47)

(see note 1)

Favours neither condition

Mattes 2008

mean 1738 mg/day

OAS-M-revised, change in total aggression, at 10 wks

19

-4.68

5.54

20

-4.48

4.70

t = 0.67 (ANCOVA; P = 0.51)

(see note 1)

Favours neither condition

Mattes 2008

mean 1738 mg/day

OAS-M-revised, change in subjective irritability, at 10 wks

19

-0.66

0.80

20

-0.68

0.95

t = 0.11 (ANCOVA; P = 0.92)

(see note 1)

Favours neither condition

Mattes 2008

mean 1738 mg/day

Mean change in relative rating of aggression, at 10 wks

11

-7.63

11.75

14

-7.14

7.75

t = -0.39 (ANCOVA; P = 0.70)

(see note 1)

Favours neither condition

Mattes 2008

mean 1738 mg/day

Patient-rated global improvement, at 10 wks

19

1.74

1.45

20

1.60

1.39

t = 0.39 (ANCOVA; P = 0.71)

(see note 1)

Favours neither condition

Mattes 2008

mean 1738 mg/day

OAS-M-revised, change in verbal aggression, at 10 wks

19

-3.00

3.30

20

-2.75

2.69

t = -0.08 (ANCOVA; P = 0.94)

(see note 1)

Favours neither condition

Mattes 2008

mean 1738 mg/day

OAS-M-revised, change in aggression against objects, at 10 wks

19

-1.42

2.22

20

-1.28

1.23

t = 0.95 (ANCOVA; P = 0.35)

(see note 1)

Favours neither condition

Mattes 2008

mean 1738 mg/day

OAS-M-revised, change in assault against others, at 10 wks

19

-0.13

0.64

20

-0.43

1.05

t = 1.04 (ANCOVA; P = 0.30)

(see note 1)

Favours neither condition

1. Covariance analysis comparing levetiracetam versus placebo on change scores (final - initial), covarying out the relationship between initial scores and change scores.

OAS = Overt Aggression Scale; wks = weeks



Table 11. Comparison 4: levetiracetam versus placebo: hostility (skewed data)

Study   

Outcome

n(Exp)

Mean(Exp)

SD(Exp)

n(Cntrl)

Mean(Cntrl) 

SD(Cntrl)

Statistic

Notes

Mattes 2008

mean 1738 mg/day

Change in BPRS hostility subscale, at 10 wks

19

-1.00

0.94

20

-0.85

0.95

t = -0.14 (ANCOVA; P = 0.89)

(see note 1)

Favours neither condition

1. Covariance analysis comparing levetiracetam versus placebo on change scores (final - initial), covarying out the relationship between initial scores and change scores; negative change = good.

BPRS = British Psychiatric Rating scale; wks = weeks



Table 12. Comparison 5: oxcarbazepine versus placebo: aggression, self-reported (skewed data)

Study   

Outcome

n(Exp)

Mean(Exp)

SD(Exp)

n(Cntrl)

Mean(Cntrl) 

SD(Cntrl)

Statistic

Notes

Mattes 2005

mean 1500 mg/day

OAS-M-revised, change in Global Overt Aggression score, at 10 wks

21

-0.98

0.83

24

-0.44

0.83

t = 2.18 (t-test; P = 0.035)

Favours oxcarbazepine

Mattes 2005

mean 1500 mg/day

Patient-rated global improvement, at 10 wks

21

2.24

1.18

23

1.22

1.35

t = 2.68 (t-test; P = 0.010)

Favours oxcarbazepine

Mattes 2005

mean 1500 mg/day

OAS-M-revised, change in total aggression, at 10 wks

(see note 1)

21

-5.93

4.81

24

-4.08

7.65

t = 0.98 (t-test; P = 0.33, but P = 0.011 with covariance analysis; see note 2)

Favours oxcarbazepine

Mattes 2005

mean 1500 mg/day

OAS-M-revised, change in subjective irritability, at 10 wks

21

-0.86

0.73

24

-0.44

0.65

t = 2.03 (t-test; P = 0.049)

Favours oxcarbazepine

Mattes 2005

mean 1500 mg/day

OAS-M-revised, change in verbal aggression, at 10 wks

(see note 1)

21

-3.79

3.00

24

-2.42

4.91

t = 1.14 (t-test; P = 0.26, but P = 0.005 with covariance analysis; see note 2)

Favours oxcarbazepine

Mattes 2005

mean 1500 mg/day

OAS-M-revised, change in aggression against objects, at 10 wks

(see note 1)

21

-1.81

2.02

24

-1.08

2.03

t = 1.20 (t-test; P = 0.24, but P = 0.028 with covariance analysis; see note 2)

Favours oxcarbazepine

Mattes 2005

mean 1500 mg/day

OAS-M-revised, change in assault against others, at 10 wks

(see note 1)

21

-0.12

0.22

24

-0.29

1.00

t = 1.16 (t-test; P = 0.251)

Favours neither condition

1. Calculated multiplying severity x frequency; in calculating total aggression, verbal aggression and aggression against objects weighted equally, but assault given extra weighting based on the severity of the assault.

2. ANCOVA, covarying out the relationship between initial scores and change.

OAS = Overt Aggression Scale; wks = weeks



Table 13. Comparison 5: oxcarbazepine versus placebo: hostility (skewed data)

Study   

Outcome

n(Exp)

Mean(Exp)

SD(Exp)

n(Cntrl)

Mean(Cntrl) 

SD(Cntrl)

Statistic

Notes

Mattes 2005

mean 1500 mg/day

Change in BPRS hostility subscale, at 10 wks

21

-1.29

0.90

23

-0.57

1.04

t = 2.46 (t-test; P = 0.018)

Favours oxcarbazepine

BPRS = British Psychiatric Rating scale



Figuras

Analysis 1.1

Comparison 1 Valproate/divalproex versus placebo, Outcome 1 Overall clinical response: numbers classed as 'responders', at endpoint (8 weeks).


Analysis 1.1


Analysis 1.2

Comparison 1 Valproate/divalproex versus placebo, Outcome 2 Adverse events, any.


Analysis 1.2


Analysis 1.3

Comparison 1 Valproate/divalproex versus placebo, Outcome 3 Adverse events, rash.


Analysis 1.3


Analysis 1.4

Comparison 1 Valproate/divalproex versus placebo, Outcome 4 Adverse events, headache.


Analysis 1.4


Analysis 1.5

Comparison 1 Valproate/divalproex versus placebo, Outcome 5 Adverse events, weight gain.


Analysis 1.5


Analysis 1.6

Comparison 1 Valproate/divalproex versus placebo, Outcome 6 Adverse events, increased appetite.


Analysis 1.6


Analysis 1.7

Comparison 1 Valproate/divalproex versus placebo, Outcome 7 Non-compliance: leaving the study early, any reason.


Analysis 1.7


Analysis 1.8

Comparison 1 Valproate/divalproex versus placebo, Outcome 8 Aggression: number improved as > 69% reduction on MOAS + SCL-90 'irritability', at 6 wks.


Analysis 1.8


Analysis 1.9

Comparison 1 Valproate/divalproex versus placebo, Outcome 9 Adverse events, nausea.


Analysis 1.9


Analysis 1.10

Comparison 1 Valproate/divalproex versus placebo, Outcome 10 Adverse events, somnolence.


Analysis 1.10


Analysis 1.11

Comparison 1 Valproate/divalproex versus placebo, Outcome 11 Non-compliance: leaving the study early, any reason; Cluster B PD subgroup.


Analysis 1.11


Analysis 2.1

Comparison 2 Carbamazepine versus placebo, Outcome 1 Adverse events, any.


Analysis 2.1


Analysis 2.2

Comparison 2 Carbamazepine versus placebo, Outcome 2 Adverse events, rash/dermatitis.


Analysis 2.2


Analysis 2.3

Comparison 2 Carbamazepine versus placebo, Outcome 3 Adverse events, headache.


Analysis 2.3


Analysis 2.4

Comparison 2 Carbamazepine versus placebo, Outcome 4 Adverse events, dizziness.


Analysis 2.4


Analysis 2.5

Comparison 2 Carbamazepine versus placebo, Outcome 5 Adverse events, stomach ache.


Analysis 2.5


Analysis 2.6

Comparison 2 Carbamazepine versus placebo, Outcome 6 Adverse events, weight loss.


Analysis 2.6


Analysis 2.7

Comparison 2 Carbamazepine versus placebo, Outcome 7 Adverse events, weight gain.


Analysis 2.7


Analysis 2.8

Comparison 2 Carbamazepine versus placebo, Outcome 8 Non-compliance: leaving the study early, any reason.


Analysis 2.8


Analysis 2.9

Comparison 2 Carbamazepine versus placebo, Outcome 9 Aggression (self-reported): number with any aggression to others/objects, over last 3 wks of intervention.


Analysis 2.9


Analysis 2.10

Comparison 2 Carbamazepine versus placebo, Outcome 10 Aggression (self-reported): number with any aggression to others/objects/self, over last 3 wks of intervention.


Analysis 2.10


Analysis 2.11

Comparison 2 Carbamazepine versus placebo, Outcome 11 Adverse events, leucopenia.


Analysis 2.11


Analysis 2.12

Comparison 2 Carbamazepine versus placebo, Outcome 12 Anger: more than one angry outburst, over 6 weeks.


Analysis 2.12


Analysis 2.13

Comparison 2 Carbamazepine versus placebo, Outcome 13 Anger: any angry outburst, over 6 weeks.


Analysis 2.13


Analysis 3.1

Comparison 3 Phenytoin/diphenylhydantoin versus placebo, Outcome 1 Non-compliance: leaving the study early, any reason.


Analysis 3.1


Analysis 3.2

Comparison 3 Phenytoin/diphenylhydantoin versus placebo, Outcome 2 Adverse events, nausea.


Analysis 3.2


Analysis 4.1

Comparison 4 Levetiracetam versus placebo, Outcome 1 Non-compliance: leaving the study early (before 4 weeks), any reason.


Analysis 4.1


Analysis 4.2

Comparison 4 Levetiracetam versus placebo, Outcome 2 Adverse events, sedation.


Analysis 4.2


Analysis 4.3

Comparison 4 Levetiracetam versus placebo, Outcome 3 Adverse events, dizziness.


Analysis 4.3


Analysis 4.4

Comparison 4 Levetiracetam versus placebo, Outcome 4 Adverse events, headache.


Analysis 4.4


Analysis 5.1

Comparison 5 Oxcarbazepine versus placebo, Outcome 1 Aggression (self-reported): OAS-M-revised, number of responders as > 49% reduction in Global Overt Aggression score, at 10 wks.


Analysis 5.1


Analysis 5.2

Comparison 5 Oxcarbazepine versus placebo, Outcome 2 Non-compliance: leaving the study early, any reason.


Analysis 5.2


Analysis 5.3

Comparison 5 Oxcarbazepine versus placebo, Outcome 3 Non-compliance: leaving the study early, due to adverse events.


Analysis 5.3


Analysis 5.4

Comparison 5 Oxcarbazepine versus placebo, Outcome 4 Non-compliance: leaving the study early, due to ineffectiveness.


Analysis 5.4


Analysis 6.1

Comparison 6 Any epileptic drug versus placebo, Outcome 1 Non-compliance: leaving the study early, any reason.


Analysis 6.1


Analysis 6.2

Comparison 6 Any epileptic drug versus placebo, Outcome 2 Adverse events, any.


Analysis 6.2