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Fármacos antitiroideos para el tratamiento del hipertiroidismo de la enfermedad de Graves

Abraham P, Avenell A, Watson WA, Park CM, Bevan JS
Fecha de la modificación más reciente: 23 de febrero de 2005
Fecha de la modificación significativa más reciente: 23 de febrero de 2005

Esta revisión debería citarse como: Abraham P, Avenell A, Watson WA, Park CM, Bevan JS. Fármacos antitiroideos para el tratamiento del hipertiroidismo de la enfermedad de Graves (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

Los fármacos antitiroideos son ampliamente utilizados para el tratamiento del hipertiroidismo. Existe gran variación en la dosis, régimen o duración del tratamiento utilizados entre los profesionales sanitarios.

Objetivos

Evaluar los efectos de la dosis, régimen y duración del tratamiento con fármacos antitiroideos para el hipertiroidismo de la enfermedad de Graves.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Central) (Cochrane Central Register of Controlled Trials - Central), MEDLINE, EMBASE, BIOSIS, CINAHL, HEALTHSTAR, Current Controlled Trials y listas de referencias. Se estableció contacto con investigadores y se realizaron búsquedas manuales en resúmenes de congresos. Búsqueda más reciente: julio 2004.

Criterios de selección

Se utilizaron ensayos aleatorios y cuasialeatorios de fármacos antitiroideos para el hipertiroidismo de la enfermedad de Graves.

Recopilación y análisis de datos

La asignación al ensayo de categorías incluidas, excluidas o en espera de ser evaluadas se realizó mediante consenso. Dos revisores extrajeron los datos de forma independiente y evaluaron la calidad de los ensayos. Se agruparon los datos para los resultados primarios y se realizaron análisis selectivos exploratorios.

Resultados principales

Se incluyeron 23 ensayos aleatorios con 3315 participantes. En general, la calidad informada de los ensayos fue mala; especialmente el ocultamiento de la asignación, el cegamiento del evaluador y las pérdidas durante el seguimiento. Cuatro ensayos estudiaron el efecto de la duración del tratamiento en las tasas de recaída del hipertiroidismo de Graves. En un ensayo que usó el régimen de ajuste de dosis, el tratamiento de duración más prolongada (18 meses) tuvo significativamente menos recaídas (37% versus 58%) que el tratamiento de seis meses (odds-ratio [OR] = 0,42; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,18 a 0,96). En un ensayo cuasialeatorio que usó el régimen de bloqueo y reemplazo (block-replace), no hubo diferencias significativas entre los brazos de seis y 12 meses (tasas de recaída 41% versus 35%) del estudio. Ampliar la duración del tratamiento a más de 18 meses no se asoció a una mejoría de las tasas de recaída (OR de Peto = 0,75; IC del 95%: 0,39 a 1,43). Doce ensayos estudiaron el efecto del régimen de bloqueo y reemplazo (block-replace) versus el régimen de ajuste de dosis. Las tasas de recaída fueron similares en ambos grupos, con 51% en el grupo de bloqueo y reemplazo (block-replace) y 54% en el grupo de ajuste de dosis (OR de Peto = 0,86; IC del 95%: 0,68 a 1,08). El número de participantes que informó erupciones cutáneas (10% versus 5%) y retiros debido a los efectos secundarios (16% versus 9%) fue significativamente mayor en el grupo de bloqueo y reemplazo (block-replace) comparado con el grupo de ajuste de dosis, respectivamente. Tres estudios consideraron agregar tiroxina al tratamiento antitiroideo en dosis bajas después del tratamiento inicial con fármacos antitiroideos. Se encontró heterogeneidad significativa entre los estudios y la diferencia entre los dos grupos no fue significativa (odds-ratio = 0,58; IC del 95%: 0,05 a 6,21). Cuatro estudios consideraron el agregado de tiroxina sola después del tratamiento inicial con fármacos antitiroideos. No hubo diferencias estadísticamente significativas en las tasas de recaída entre los dos grupos después de 12 meses de seguimiento, con 31% (88/282) para la tiroxina y 29% (82/284) para el placebo (OR de Peto = 1,15; IC del 95%: 0,79 a 1,67).

Conclusiones de los autores

Las pruebas (de cuatro estudios) sugieren una duración óptima del tratamiento con fármacos antitiroideos para el régimen de ajuste de dosis de 12 a 18 meses. En un estudio cuasialeatorio se encontró que el régimen de bloqueo y reemplazo (block-replace) de seis meses es tan efectivo como el tratamiento de 12 meses. El régimen de ajuste de dosis (dosis bajas) causó menos efectos adversos que el régimen de bloqueo y reemplazo (block-replace) (dosis altas) y no fue menos efectivo en los ensayos (12) de igual duración. Parece que el tratamiento continuo con tiroxina después del tratamiento antitiroideo inicial no proporciona beneficios en términos de recurrencia del hipertiroidismo. No se informó la incidencia del hipotiroidismo y no se informaron muertes en las poblaciones de estudio.

Esta revisión debería citarse como:
Abraham P, Avenell A, Watson WA, Park CM, Bevan JS Fármacos antitiroideos para el tratamiento del hipertiroidismo de la enfermedad de Graves (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Las dosis más bajas de fármacos antitiroideos pueden ser igualmente efectivas para los pacientes con hipertiroidismo de Graves, aunque con menos efectos adversos.

Las personas con hipertiroidismo de la enfermedad de Graves presentan una glándula tiroides que libera demasiada cantidad de hormona tiroidea. Esto provoca bocio (inflamación del cuello alrededor de la glándula tiroides), sudoración, trastornos intestinales o menstruales, entre otros síntomas. Los tratamientos incluyen fármacos antitiroideos, cirugía o radiación para disminuir el tamaño del tejido tiroideo. La revisión de ensayos de fármacos antitiroideos para personas con hipertiroidismo de Graves encontró que tanto las dosis bajas como las altas tienen los mismos efectos beneficiosos, pero las dosis altas provocan más efectos adversos.


ANTECEDENTES

Hipertiroidismo
El hipertiroidismo es una enfermedad en la que la glándula tiroides produce hormona tiroidea en exceso (tiroxina, T4; triiodotironina, T3). Se asocia con una disminución del nivel de hormona estimulante de la tiroides (TSH o tirotrofina, que se secreta a partir de la glándula hipófisis y regula la secreción de hormona tiroidea de la glándula tiroides) debido a que el exceso de hormona tiroidea reduce la producción de TSH por la glándula hipófisis. El hipertiroidismo es frecuente y afecta aproximadamente al 2% de las mujeres y al 0,2% de los hombres. La causa más común de hipertiroidismo es la enfermedad de Graves (Franklyn 1994). La enfermedad de Graves es el resultado de una interacción entre los factores genéticos (herencia), ambientales y el sistema inmune. Por razones no del todo conocidas, el sistema inmune produce un anticuerpo (por ejemplo, un anticuerpo del receptor de hormona estimulante de la tiroides [o tirotrofina]) que estimula la producción excesiva de hormona tiroidea de la glándula. Esto es más frecuente en mujeres de entre 20 y 40 años, pero puede ocurrir a cualquier edad y en ambos sexos. En la enfermedad de Graves, la glándula tiroides aumenta de tamaño (bocio) y produce cantidades excesivas de hormona tiroidea; esto provoca síntomas tales como pérdida de peso, intolerancia al calor, irritabilidad, ansiedad, palpitaciones y temblor. Además, algunos pacientes presentan trastornos oculares (oftalmopatía de Graves), como sequedad, irritación, prominencia o enrojecimiento de los ojos y diplopía. En algunos pacientes, aparece un engrosamiento de la piel de la parte inferior de la pierna (mixedema pretibial). Otra posible prueba adicional es la exploración de la tiroides (escintigrafía) con uno de los radioisótopos de yodo o tecnecio-99m pertecnetato, que permite detectar un aumento generalizado de la captación de la glándula tiroides en el hipertiroidismo de la enfermedad de Graves.

Opción de tratamiento
La vasta literatura publicada sobre el tratamiento del hipertiroidismo de la enfermedad de Graves refleja la polémica constante en cuanto al mejor tratamiento de esta enfermedad común. Existen tres opciones de tratamiento reconocidas para el hipertiroidismo: fármacos antitiroideos, cirugía y yodo radioactivo. Cada vez se utiliza con más frecuencia el yodo radioactivo como tratamiento de primera línea para el hipertiroidismo. Es bien tolerado y la única complicación común a largo plazo es el riesgo de desarrollar hipotiroidismo (hipoactividad de la glándula) inducido por yodo radioactivo. La cirugía, tiroidectomía subtotal o casi total, tiene indicaciones limitadas pero específicas en el tratamiento del hipertiroidismo: este enfoque se utiliza pocas veces en pacientes con enfermedad de Graves, a menos que éstos se nieguen a recibir el tratamiento con yodo radioactivo o presenten un bocio de gran tamaño que cause síntomas de compresión en el cuello.

Los pilares del tratamiento con fármacos antitiroideos son el metimazol, el carbimazol y el propiltiouracilo. Estos fármacos bloquean la síntesis de hormona tiroidea por la glándula tiroides. Además pueden contribuir al control de la enfermedad de manera indirecta al actuar sobre el sistema inmunológico. El propiltiouracilo inhibe además la conversión periférica de tiroxina en triiodotironina. El metimazol es el metabolito activo del carbimazol y, dado que la conversión de carbimazol a metimazol en el organismo es virtualmente completa, se cree que sus efectos y dosis equivalentes son comparables. El tratamiento antitiroideo puede administrarse mediante el régimen de bloqueo y reemplazo (block-replace) (en el que se usa una dosis más alta de fármaco antitiroideo para bloquear la producción hormonal con una dosis de reemplazo de tiroxina) o mediante el régimen de ajuste de dosis (en el que se reduce la dosis de fármaco antitiroideo mediante el tratamiento de ajuste de dosis según las concentraciones séricas de tiroxina). Hasta un 15% de los pacientes que toman un fármaco antitiroideo presenta efectos secundarios leves como prurito, erupción cutánea, urticaria, dolor e inflamación articular, fiebre, alteración del gusto, náuseas y vómitos. Afortunadamente, los efectos secundarios más serios como la agranulocitosis (disminución del recuento de glóbulos blancos), el daño hepático y la vasculitis (inflamación de los vasos sanguíneos) son muy raros. Otros fármacos con actividad antitiroidea son el litio y el perclorato, pero su uso es limitado para el tratamiento farmacológico primario del hipertiroidismo de la enfermedad de Graves debido a su toxicidad.

Los tres tratamientos para la enfermedad de Graves tienen sus ventajas y desventajas. Son pocas las contraindicaciones absolutas para cada tratamiento.

Revisiones sistemáticas y ensayos
Leech 1998 ha revisado varios ensayos controlados aleatorios de tratamientos antitiroideos Esta revisión no sistemática destacó la polémica relacionada con el tratamiento de la enfermedad de Graves. La revisión comprendió cuatro ensayos controlados aleatorios prospectivos que comparan las tasas de recaída con los regímenes de bloqueo y reemplazo (block-replace) y ajuste de dosis (Edmonds 1994; Jorde 1995; Lucas 1997; Reinwein 1993) y dos ensayos controlados aleatorios sobre la duración del tratamiento antitiroideo (Allannic 1990; Weetman 1994). El régimen y duración preferidos para el tratamiento siguen sin resolverse, con varios centros que aplican el tratamiento entre seis y 24 meses, con los regímenes de bloqueo y reemplazo (block-replace) o de ajuste de dosis seleccionados en base a criterios variables. No hubo revisiones sistemáticas previas realizadas en esta área.


OBJETIVOS

Evaluar los efectos del régimen antitiroideo y la duración del tratamiento del hipertiroidismo en la enfermedad de Graves. Se comparó el uso del fármaco antitiroideo con el régimen de bloqueo y reemplazo (block-replace) y de ajuste de dosis, y además se consideraron los estudios que compararon la duración del tratamiento con uno de los dos regímenes. Adicionalmente, se planeó revisar cualquier estudio que comparara directamente los fármacos antitiroideos.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Todos los ensayos controlados aleatorios (ECA) que cumplieran los criterios de inclusión. Se incluyeron estudios cuasialeatorios y también se analizaron por separado en un análisis de sensibilidad. Se necesita una duración mínima de la intervención de seis meses y del seguimiento de un año después finalizar el tratamiento para evaluar los resultados de la recaída (recurrencia del hipertiroidismo) y el hipotiroidismo.

Tipos de participantes

Los grupos de participantes del estudio incluyeron todos los grupos etarios que recibieron tratamiento antitiroideo para el hipertiroidismo en la enfermedad de Graves. La enfermedad de Graves como causa de hipertiroidismo se definió por la presencia de bocio difuso, signos extratiroideos (oftalmopatía o mixedema pretibial), anticuerpos tiroideos detectables o aumento difuso de la captación de yodo radioactivo en la gammagrafía tiroidea. Se excluyeron los pacientes con tiroides nodular detectada a la palpación o en la gammagrafía tiroidea, dado que es poco probable que estos pacientes presenten un hipertiroidismo de Graves.

Tipos de intervención

Las intervenciones fueron las del tratamiento antitiroideo (carbimazol, propiltiouracilo, metimazol) para el hipertiroidismo de la enfermedad de Graves. Las intervenciones de comparación fueron: Regímenes de bloqueo y reemplazo (block-replace) y ajuste de dosis. Adicionalmente, se evaluaron las siguientes comparaciones:

  • Régimen de bloqueo y reemplazo (block-replace) a corto plazo (seis meses) versus largo plazo (más de 12 meses);
  • Régimen de ajuste de dosis a corto plazo (seis meses) versus largo plazo (más de 12 meses);
  • Régimen de bloqueo y reemplazo (block-replace) de dosis alta (equivalente a 40 mg de carbimazol o más) versus dosis baja (equivalente a 30 mg de carbimazol o menos);
  • Comparaciones de carbimazol, metimazol, propiltiouracilo, perclorato o litio.

Tipos de medidas de resultado

Medidas de resultado principales

  • Tasas de recaída (recurrencia del hipertiroidismo) al menos un año después de completar el tratamiento farmacológico;
  • Incidencia de hipotiroidismo;
  • Mortalidad.

Medidas de resultado adicionales

  • Ciclo de la oftalmopatía (requerimiento de corticosteroides, radioterapia, compromiso visual);
  • Efectos adversos (agranulocitosis, erupción cutánea medicamentosa, hepatitis, vasculitis);
  • Síntomas de hipertiroidismo (ansiedad, taquicardia, intolerancia al calor, diarrea, oligomenorrea);
  • Estado de anticuerpos tiroideos;
  • Variación en el peso;
  • Frecuencia de visitas ambulatorias y pruebas de función tiroidea;
  • Calidad de vida relacionada con la salud;
  • Resultados económicos;
  • Tasas de cumplimiento (por ejemplo, mediante cálculos de prescripciones farmacéuticas, recuento de píldoras);
  • Requerimiento de métodos de tratamiento alternativos (cirugía o yodo radioactivo).

Sincronización de la medida de resultado
Evaluación del resultado a medio plazo: menos de un año, evaluación de resultado a largo plazo: más de un año.


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Metabolic and Endocrine Disorders Group

Se identificaron ensayos aleatorios y cuasialeatorios mediante:

Búsquedas electrónicas
Búsqueda en la base de datos electrónica del Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, Central) (Número 1, 2004), MEDLINE (1966 a julio de 2004), EMBASE (1980 a julio de 2004), BIOSIS (1985 a julio de 2004), CINAHL (1982 a julio de 2004) y HEALTHSTAR (1975 a junio de 2002). La estrategia de búsqueda para Medline, que fue adaptada para otras bases de datos, se describe a continuación.

En MEDLINE, se combinaron los dos primeros niveles de la estrategia de búsqueda Cochrane para ensayos controlados aleatorios y clínicos, basada en la descrita anteriormente (Dickersin 1994), para identificar el uso de fármacos antitiroideos en los pacientes.

1. Thyroid gland/ [Mesh term - any subterms and subtrees included] 2. thyro$ [in abstract or title]
3. Thyroid hormones/ [Mesh term - any subterms and subtrees included] 4. thyroid hormon$ [in abstract or title]
5. Graves' disease/ [Mesh term - any subterms and subtrees included]
6. grave$ [in abstract or title]
7. exp Hyperthyroidism/
8. hyperthyr$ [in abstract or title]
9. exp Thyrotoxicosis/
10. thyrotoxic$ [in abstract or title]
11. Goiter/ [Mesh term - any subterms and subtrees included]
12. goit$ [in abstract or title]
13. basedow$ diseas$ [in abstract or title]
14. or/1-13
15. Antithyroid agents/ [Mesh term - any subterms and subtrees included]
16. (antithyroid adj (agent$ or compound$ or drug$ or substanc$)) [in abstract or title]
17. goitrogen$ agent$ [in abstract or title]
18. (thyreostatic adj (agent$ or drug$ or compound$ or substanc$)) [in abstract or title]
19. (neomercazol$ or neo-mercazol$ or mercazol$) [in abstract or title]
20. (aroclor or carbimazol$ or lithium carbonat$ or met?imazol$ or methylthiouracil$ or thiouracil$) [in abstract or title]
21. (propylthiouracil$ or tapazol$) [in abstract or title]
22. (22232-54-8 or 51-52-5 or 60-56-0) [in Chemical Abstract Service registry number]
23. or/15-22
24. 14 and 23

NOTAS: a menos que se mencione lo contrario, los términos de búsqueda son términos de texto libre; MeSH: Título médico (término del índice médico de Medline); $ significa cualquier carácter o caracteres.

Búsquedas adicionales
Se realizaron búsquedas de ensayos adicionales en las referencias de todos los estudios y revisiones recuperadas.
Se realizaron búsquedas en libros relacionadas con enfermedades tiroideas.
Se estableció contacto con los autores de los ensayos publicados, colegas y con las Sociedades de Tiroides del Reino Unido y Europa.
Se realizaron búsquedas en el registro de ensayos en curso en Current Controlled Trials (www.controlled-trials.com: incluye el National Research Register) y en los National Institutes of Health (www.ClinicalTrials.gov).

No se aplicó ninguna restricción de idioma a los informes elegibles.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Selección de los ensayos
Dos revisores (PA, AA) examinaron de forma independiente los títulos y resúmenes de los estudios identificados mediante las búsquedas. Se recuperaron artículos completos para una evaluación posterior si la información proporcionada sugería que el estudio:
1. Incluía pacientes que recibieron tratamiento farmacológico antitiroideo para el hipertiroidismo de la enfermedad de Graves.
2. El hipertiroidismo de la enfermedad de Graves se había definido de manera adecuada.
3. Aplicó asignación aleatoria para los grupos de comparación.
En caso de dudas con respecto a estos criterios derivadas de la información proporcionada en el título y el resumen, se recuperó el artículo completo para aclararlas. Cuando existían diferencias de opinión, se resolvían mediante un tercero (JSB). Si no se podía resolver el desacuerdo, el artículo se agregaba a aquellos en "espera de evaluación" y se establecía contacto con los autores para aclararlo.

Evaluación de la calidad de los ensayos
Dos revisores, de un panel de cuatro revisores (PA [evaluó todos los ensayos], AA, WW o CMP), evaluaron la calidad metodológica de manera independiente, mediante una modificación específica del tema de la herramienta de evaluación genérica utilizada previamente por el Grupo Cochrane de Lesiones Musculoesqueléticas (Cochrane Musculoskeletal Injuries Group). Se realizó un análisis de sensibilidad en base a la evaluación de la calidad. El protocolo de evaluación daba a cada ítem una puntuación de 0 a 2 según se describe más abajo. Adicionalmente, el riesgo de descubrimiento preasignación de la asignación se calificó con A (adecuado), B (incierto), C (inadecuado) ó D (no utilizado) según el Manual Cochrane 1997. Se informaron los siguientes aspectos de validez interna y externa:

a. ¿Hubo un ocultamiento adecuado del tratamiento anterior a la asignación?
2 = el método no permitió la revelación de la asignación (A)
1 = posibilidad de descubrimiento de la asignación o se menciona que es aleatoria sin otra descripción (B)
0 = cuasialeatoria (C)

b. ¿Se incluyeron en el análisis (por intención de tratar [intention-to-treat]) los resultados de los pacientes que se retiraron?
2 = análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat) basado en todos los estudios aleatorios posibles o realizados
1 = se menciona el número y las razones del retiro, pero no fue posible el análisis de tipo intención de tratar (intention-to-treat), p.ej., debido a que no se midieron los resultados
0 = no se menciona o no fue posible

c. ¿Los evaluadores de resultados estaban cegados al estado del tratamiento?
2 = se realizó el cegamiento de los evaluadores, o los resultados fueron tales que el sesgo es poco probable
1 = posibilidad de que los evaluadores dejaran de estar cegados
0 = no se menciona

d. ¿Los grupos de control y de tratamiento eran comparables al ingreso al estudio?
2 = buena comparabilidad de los grupos o ajuste de los factores de confusión en el análisis
1 = factores de confusión posibles, se mencionan pero no se realizaron las correcciones del caso
0 = gran probabilidad de factores de confusión, o no se debatió

e. ¿Fueron idénticos los programas de atención además de las opciones del ensayo?
2 = programas de atención idénticos
1 = diferencias en los programas de atención, pero es poco probable que esto haya influido en los resultados del estudio
0 = no se mencionó o es probable que las diferencias en los programas de atención hayan influido en los resultados del estudio

f. ¿Estuvieron los criterios de inclusión y de exclusión claramente definidos?
2 = claramente definidos
1 = inadecuadamente definidos
0 = no definidos

g. ¿Se definieron claramente las intervenciones?
2 = se aplicaron intervenciones claramente definidas mediante un protocolo estandarizado
1 = se aplicaron intervenciones claramente definidas pero el protocolo de aplicación no era estandarizado
0 = el protocolo de intervención o aplicación fue definido de manera deficiente o directamente no se definió

h. ¿Los participantes fueron cegados al estado de la asignación después de la misma?
2 = se tomaron medidas efectivas para el cegamiento de los sujetos
1 = posibilidad pequeña o moderada de que los sujetos dejaran de estar cegados
0 = no se mencionó (a menos que sea doble ciego), o no se realizó

i. ¿Los responsables del tratamiento estaban cegados al estado de la asignación?
2 = acción eficaz para cegar a las personas que proporcionaban el tratamiento
1 = probabilidad pequeña o moderada de violar el cegamiento de las personas que administraban el tratamiento
0 = no se mencionó (a menos que sea doble ciego), o no se realizó

j. ¿Fue clínicamente apropiada la duración global de la supervisión?
2 = óptima (24 meses o más)
1 = adecuada (12 a 24 meses)
0 = no definida, o inadecuada

Se consideraron los diferentes componentes de la evaluación de calidad (con particular atención al ocultamiento de la asignación) en un análisis de sensibilidad.

Extracción de datos
Dos revisores de un panel de cuatro (PA, AA, WW ó CMP) extrajeron los datos de forma independiente. La extracción de los datos incluyó:

1. Información general: ensayos publicados/no publicados, título, autores, referencias/fuentes, dirección de contacto, país, zonas urbanas/rurales, etc., idioma de publicación, año de publicación, publicaciones duplicadas, financiación, ámbito.
2. Características del ensayo: diseño, duración, asignación al azar (y método), ocultamiento de la asignación (y método), cegamiento (pacientes, personas que administraban el tratamiento, evaluadores de resultado).
3. Intervención(es): inclusión de placebo, intervención o intervenciones (dosis, vía, tiempo de administración), intervenciones de comparación (dosis, vía, tiempo de administración), fármaco/s complementario/s (dosis, vía, tiempo de administración).
4. Pacientes: muestreo (aleatorio/de conveniencia), criterios de exclusión, número total de participantes y número de participantes en los grupos de comparación, sexo, edad, criterios de diagnóstico, duración del hipertiroidismo, semejanzas entre los grupos en el inicio (con inclusión de cualquier comorbilidad), evaluación del cumplimiento, retiros/pérdidas durante el seguimiento (razones/descripción), subgrupos.
5. Resultados: resultados según se especifica más arriba (además: ¿cuál fue el resultado principal evaluado en el estudio?), cualquier otro resultado evaluado, otros eventos, duración del seguimiento, calidad del informe de los resultados.
6. Resultados: para los resultados y los momentos de la evaluación (con inclusión de la medida de variación), en los casos necesarios convertidos a medidas del efecto como se especifica luego; análisis del tipo intención de tratar ("intention-to-treat").

Si faltaban datos en el informe publicado, se establecía contacto con los autores de los ensayos para obtener mayor información. Se contactó con cuatro autores de ensayos y tres respondieron.

Análisis de los datos
Se combinaban los datos estadísticamente si estaban disponibles, si tenían la suficiente calidad y si eran lo suficientemente similares. En cada estudio, se calcularon el odds-ratio y los límites de confianza del 95% para los resultados dicotómicos. En los casos en que fue adecuado, se combinaron los resultados de los grupos comparables mediante modelos de efectos aleatorios y fijos y se presentaron los resultados con límites de confianza del 95%. Se investigó la heterogeneidad entre ensayos comparables mediante una prueba de ji cuadrado estándar y, en caso de encontrar heterogeneidad significativa (P < 0,1), se utilizó un modelo de efectos aleatorios. Se utilizaron los análisis de subgrupos y de sensibilidad para explicar la heterogeneidad.

Análisis de subgrupos
Se planificó realizar un análisis de subgrupos en el caso de haber ocurrido un efecto significativo para una de las medidas de resultado principales.

1. Duración del tratamiento: más o menos de un año;
2. Dosis de fármaco antitiroideo: Dosis de bloqueo y reemplazo (block-replace) (alta) (equivalente a 40 mg de carbimazol) o dosis de ajuste de dosis (baja);
3. Presencia o ausencia de anticuerpos tiroideos;
4. Fumador o no fumador;
5. Sexo masculino o femenino;
6. Tamaño del bocio;
7. Edad mayor o menor a 15 años (niños);
8. Tratamiento antitiroideo anterior o ausencia de tratamiento antitiroideo anterior.

Hubo datos disponibles suficientes como para realizar un análisis de subgrupos sólo para los dos primeros subgrupos (duración del tratamiento y dosis). Ninguno de los estudios incluyó niños.

Análisis de sensibilidad
Se realizaron análisis de sensibilidad para investigar la influencia de los siguientes factores sobre el tamaño del efecto:
1. Repetición del análisis con exclusión de los estudios no publicados.
2. Repetición del análisis con consideración de la calidad del estudio, según se especifica más arriba.
3. Repetición del análisis con exclusión de estudios muy largos o de gran tamaño para estimar cuánto influyeron en los resultados.
4. Repetición del análisis con exclusión de los estudios mediante los siguientes filtros: criterios diagnósticos, idioma de la publicación, fuente de financiamiento (industria versus otro) y país.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

De los 3925 informes de estudios recuperados inicialmente de las estrategias de búsqueda, 45 se recuperaron para una evaluación posterior. Se incluyeron 23 estudios en la revisión (tres de estos estudios se informaron en dos o más publicaciones y en los ensayos posteriores (Allannic 1990; Benker 1998; Glinoer 2001) se utilizaron para la extracción de los datos. Las razones para excluir los 16 estudios aparecen en la tabla "Características de los estudios excluidos". De los 23 estudios incluidos, 21 se informaron en inglés, uno en español y otro en francés. Dos de los estudios franceses habían sido informados en inglés (Allannic 1990; Glinoer 2001) y uno de los ensayos alemanes también se había informado en inglés (Hoermann 2002) y se incluyeron las versiones en inglés de estos ensayos.

Se identificaron 17 ensayos mediante estrategias de búsqueda en MEDLINE y EMBASE; se identificó un ensayo adicional en MEDLINE y otro en EMBASE. Se identificó el resumen del ensayo presentado en un congreso (Tuncel 2000) a través de BIOSIS.

Las fechas de publicación de los ensayos abarcan 12 años y Allannic 1990 es el más antiguo. Los ensayos se realizaron en 13 países. Hubo dos ensayos multicéntricos (Benker 1998; Hoermann 2002), de los cuales el más grande fue un ensayo europeo multicéntrico que incluyó a seis países (Benker 1998). Había cuatro estudios del Reino Unido (Edmonds 1994; McIver B 1996; Weetman 1994; Wilson 1996), tres de España (Garcia-Mayor 1992; Goni Iriarte 1995; Lucas 1997), tres de Francia (Allannic 1990; Leclere 1994; Maugendre 1999), dos de Noruega (Jorde 1995; Nedrebo 2002) y ensayos austriacos simples (Raber 2000), Bélgica (Glinoer 2001), Alemania (Pfeilschifter 1997), Grecia (Mastorakos 2003) y Turquía (Tuncel 2000). Hubo cuatro ensayos fuera de la Unión Europea, con uno de Japón (Hashizume 1991), uno de Corea (Cho 1992), uno de Nueva Zelanda (Grebe 1998) y uno de Canadá (Rittmaster 1998).

Los 23 estudios incluidos involucraron a un total de 3115 participantes. En la tabla "Características de los estudios incluidos" se proporcionan detalles de los estudios individuales. La mayoría de los participantes de los estudios eran mujeres (83%, 2098 de 2534 en los estudios que informaron distribución por sexo). La edad promedio fue de 40 años.

Estudios que consideraron la duración del tratamiento
Cuatro estudios (Allannic 1990; Garcia-Mayor 1992; Maugendre 1999; Weetman 1994) incluyeron 445 participantes y estudiaron el efecto de la duración del tratamiento en la recurrencia del hipertiroidismo. Dos de ellos consideraron el tratamiento de seis meses versus el tratamiento de 12 a 18 meses mediante el régimen de ajuste de dosis (Allannic 1990) o el régimen de bloqueo y reemplazo (block-replace) (Weetman 1994). Dos ensayos utilizaron el régimen de ajuste de dosis, pero consideraron duraciones de tratamiento más prolongadas, de hasta 24 meses (Garcia-Mayor 1992) ó 42 meses (Maugendre 1999).

Estudios que consideraron el agregado de tiroxina
El agregado de tiroxina se realizó de varias formas en 19 estudios con 2670 participantes.

Regímenes de bloqueo y reemplazo (block-replace) (dosis altas) versus regímenes de ajuste de dosis (dosis bajas)
Doce estudios aplicaron el modo de bloqueo y reemplazo (block-replace) y se dispuso de un seguimiento de 12 a 24 meses en cinco de ellos (Edmonds 1994; Grebe 1998; Jorde 1995; McIver B 1996; Wilson 1996). Se dispuso de un seguimiento más prolongado de dos a cinco años en seis estudios (Benker 1998; Goni Iriarte 1995; Leclere 1994; Lucas 1997; Nedrebo 2002; Rittmaster 1998). Los estudios utilizaron dosis iniciales altas de fármacos antitiroideos, ajustadas en los grupos de ajuste de dosis excepto en Benker 1998, donde el grupo con dosis bajas se mantuvo con 10 mg de metimazol por día desde el inicio del estudio. La tiroxina se agregó en algunos pacientes del grupo con dosis bajas (ajuste de dosis) para mantener el eutiroidismo durante el tratamiento. Uno de los estudios (Tuncel 2000) sólo se informó en forma de resumen y no menciona con claridad la dosis de medicación antitiroidea.

Tiroxina y uso de fármacos antitiroideos combinados después del tratamiento antitiroideo inicial
Tres estudios (Hashizume 1991; Pfeilschifter 1997; Raber 2000) tuvieron un período inicial (seis a nueve meses) de tratamiento antitiroideo antes de la asignación al azar de los grupos con fármacos antitiroideos en dosis bajas y moderadas, con o sin tiroxina adicional. Uno de los estudios (Hashizume 1991) continuó con tiroxina o placebo por tres años más, después de interrumpir el metimazol.

Tiroxina sola después del tratamiento antitiroideo inicial
Tres estudios (Glinoer 2001; Hoermann 2002; Mastorakos 2003) completó un ciclo de medicación antitiroidea de 12 a 18 meses antes de la asignación al azar en dos grupos que recibieron tiroxina o ausencia de tratamiento. Mastorakos 2003 contó con un tercer grupo de liotironina. Un estudio (Nedrebo 2002) tuvo asignación aleatoria factorial de modo que, después de los antitiroideos, un grupo continuó con tiroxina por un año y al otro grupo no se le administró un tratamiento posterior.

Estudio que consideró la interrupción de los fármacos antitiroideos según la función y los anticuerpos tiroideos
Un estudio (Cho 1992) asignó al azar a los participantes en dos grupos con criterios diferentes para la interrupción de la medicación antitiroidea: un grupo usó el tratamiento de ajuste de dosis estándar de medicación antitiroidea durante 24 meses, y el otro interrumpió el tratamiento una vez que las concentraciones de hormona estimulante de la tiroides (TSH) y de inmunoglobulina inhibidora de la unión de tirotrofina (TBII) fueron negativas en dos ocasiones.


CALIDAD METODOLÓGICA

Se calculó la kappa de Cohen para estimar el acuerdo entre evaluadores en cuanto a la calidad del estudio; el resultado fue 0,72 y el intervalo de confianza del 95%: 0,63 a 0,81. Muchos de los ensayos no informaron detalles de la metodología del ensayo en cantidad suficiente como para calcular las puntuaciones máximas de ítems individuales. Las puntuaciones de calidad global variaron de cinco a 17 (máximo posible 20), con una puntuación promedio de 13. Las categorías asignadas al azar y la puntuación de calidad de los ensayos incluidos fueron:

ac a b c d e f g h i j k

B 2 0 2 2 2 2 0 0 2 2 Total 14 Allannic 1990
B 2 0 2 2 2 2 0 0 2 2 Total 14 Benker 1998
B 2 0 2 2 2 2 0 0 2 2 Total 14 Cho 1992
B 2 0 2 2 2 2 0 0 2 2 Total 14 Edmonds 1994
B 2 0 2 2 2 2 0 0 2 2 Total 14 Garcia-Mayor 1992
B 2 2 2 2 2 2 1 1 2 1 Total 17 Glinoer 2001
B 2 0 1 2 2 2 0 0 2 1 Total 12 Grebe 1998
B 2 0 2 0 2 1 2 0 2 2 Total 13 Hashizume 1991
A 2 0 2 1 2 2 0 0 2 2 Total 13 Hoermann 2002
B 2 0 2 2 1 2 0 0 2 2 Total 13 Iriarte 1995
B 2 0 2 2 2 2 0 0 2 2 Total 14 Jorde 1995
B 2 0 0 0 0 1 0 0 2 2 Total 7 Leclere 1994
B 2 0 1 2 2 1 0 0 2 2 Total 12 Lucas 1997
B 1 0 2 2 1 2 2 0 1 2 Total 13 Mastorakos 2003
B 2 0 2 2 2 2 0 0 2 2 Total 14 Maugendre 1999
B 2 0 2 2 2 2 0 0 2 1 Total 13 McIver B 1996
B 2 0 2 0 2 2 0 0 2 2 Total 12 Nedrebo 2002
B 0 0 2 2 2 2 0 0 2 1 Total 11 Pfeilschifter 1997
B 2 0 2 2 2 2 0 0 2 1 Total 13 Raber 2000
B 0 0 2 2 1 1 0 0 2 1 Total 9 Rittmaster 1998
C 0 0 0 0 1 2 0 0 1 2 Total 5 Tuncel 2000
C 1 0 0 2 2 2 0 0 2 1 Total 10 Weetman 1994
B 2 0 1 2 2 2 0 0 2 1 Total 11 Wilson 1996

Se usaron sobres sellados para garantizar el ocultamiento de la asignación (ítem a) en tres ensayos (Benker 1998; Edmonds 1994; Lucas 1997) pero no hubo detalles adecuados para tener alguna certeza sobre el ocultamiento. Probablemente, un ensayo cuasialeatorio no realizó ocultamiento de la asignación (Weetman 1994), en el cual la asignación se basó en el último dígito del número de historia clínica. Dos estudios (Hoermann 2002; Mastorakos 2003) usaron asignación asistida por computadora. Un estudio (Leclere 1994) usó tablas estadísticas para la asignación al azar. Los ensayos restantes no proporcionaron detalles sobre el proceso de asignación al azar. Uno de los estudios (Tuncel 2000) fue un resumen de congreso con pocos detalles sobre la calidad metodológica.

El análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat) se mencionó de manera explícita y se realizó en tres ensayos (Benker 1998; Grebe 1998; Jorde 1995) y los informes de otros cuatro ensayos (Glinoer 2001; Hashizume 1991; Lucas 1997; Raber 2000) sugirieron que no se perdieron participantes durante el seguimiento luego de la asignación al azar.

La comparabilidad al inicio del estudio entre los grupos se mencionó frecuentemente sin mayores detalles. En un estudio (Grebe 1998) el tamaño del bocio fue significativamente más grande en uno de los grupos, lo cual fue discutido. En otro estudio (Lucas 1997) uno de los grupos tuvo significativamente más participantes con anticuerpos tiroideos positivos, lo cual también se discutió.

Los programas de atención fueron similares entre los grupos de estudio. Con frecuencia, los criterios de inclusión y exclusión no se mencionaron de manera explícita aunque los estudios brindaron descripciones satisfactorias de los participantes con diagnóstico de enfermedad de Graves incluidos en el estudio. Las intervenciones utilizadas fueron definidas de manera adecuada en la mayoría de los estudios, aunque no hubo detalles suficientes en tres ensayos (Hashizume 1991; Lucas 1997; Rittmaster 1998).

En tres estudios, se utilizó un control con placebo para el reemplazo de tiroxina (Glinoer 2001; Hashizume 1991; Mastorakos 2003) y no se intentó el cegamiento de los pacientes en los otros ensayos. Los administradores del tratamiento se informaron como cegados en un solo estudio (Glinoer 2001).

El seguimiento del resultado primario de recaída del hipertiroidismo fue adecuado en todos los estudios. La duración del seguimiento fue de dos a cinco años en nueve ensayos (Benker 1998; Cho 1992; Garcia-Mayor 1992; Goni Iriarte 1995; Hashizume 1991; Leclere 1994; Lucas 1997; Nedrebo 2002; Rittmaster 1998). Los otros ensayos realizaron un seguimiento de los participantes entre uno y dos años.


RESULTADOS

Como se mencionó antes, el resultado principal fue la tasa de recaída del hipertiroidismo después de un año de finalizar el tratamiento farmacológico y fue el resultado primario de todos los estudios evaluados. Ninguno de los estudios mencionó la incidencia del hipotiroidismo durante el período de seguimiento. Ningún estudio informó muertes. Las puntuaciones de calidad global variaron de cinco a 17 (máximo posible 20), con una puntuación promedio de 13.

Los otros resultados buscados se informaron de manera deficiente en la revisión, aunque varios estudios mencionaron los efectos adversos del tratamiento (Benker 1998; Edmonds 1994; Grebe 1998; Jorde 1995; McIver B 1996; Rittmaster 1998; Wilson 1996). Los estudios no incluyeron cambios detallados del peso durante el ciclo del tratamiento, la calidad de vida relacionada con la salud o los resultados económicos. En un solo estudio se discutieron las tasas de cumplimiento (Benker 1998).

Los 23 estudios controlados aleatorios analizaron a grandes rasgos las cinco variaciones levemente diferentes en la administración de fármacos antitiroideos; éstas se enumeran más abajo y los resultados se presentarán de acuerdo a estos grupos
A. Cuatro estudios (Allannic 1990; Garcia-Mayor 1992; Maugendre 1999; Weetman 1994) analizaron el efecto de la duración del tratamiento sobre las tasas de recaída.
B. Doce estudios (Benker 1998; Edmonds 1994; Grebe 1998; Goni Iriarte 1995; Jorde 1995; Lucas 1997; Leclere 1994; McIver B 1996; Nedrebo 2002; Rittmaster 1998; Tuncel 2000; Wilson 1996) analizaron el efecto del régimen de bloqueo y reemplazo (block-replace) versus ajuste de dosis sobre las tasas de recaída del hipertiroidismo.
C. Tres estudios (Hashizume 1991; Pfeilschifter 1997; Raber 2000) utilizaron un régimen de ajuste de dosis de fármacos antitiroideos durante seis a nueve meses o hasta que los pacientes estuviesen eutiroideos antes de asignarlos a los grupos con el agregado de tiroxina a los fármacos antitiroideos de dosis bajas, y en un estudio (Hashizume 1991) se continuó con tiroxina o placebo por tres años más, después de interrumpir la medicación antitiroidea.
D. Tres estudios (Glinoer 2001; Hoermann 2002; Mastorakos 2003) administraron fármacos antitiroideos durante 12 a 18 meses y luego asignaron al azar a los participantes a dos grupos, para recibir tiroxina o ausencia de tratamiento. Mastorakos 2003 contó con un tercer grupo de liotironina. Un estudio (Nedrebo 2002) tuvo asignación al azar factorial de manera tal que después de un período de fármacos antitiroideos, un grupo continuó con tiroxina durante un año y el segundo grupo no siguió un tratamiento posterior
E. Un estudio (Cho 1992) asignó al azar a los participantes en dos grupos con diferentes criterios para la interrupción de los fármacos antitiroideos: 24 meses o cuando las concentraciones de hormona estimulante de la tiroides (TSH) y de inmunoglobulina inhibidora de la unión de tirotrofina (TBII) se hallaron normales en dos ocasiones.

Los resultados se presentan mediante las tasas de recaída en participantes que completaron el estudio y con la presuposición de recaída del hipertiroidismo (cuando fue posible) en todos los participantes que se perdieron durante el seguimiento. El análisis con esta presuposición fue posible en todos los ensayos excepto en tres (Pfeilschifter 1997; Rittmaster 1998; Weetman 1994).

A. Estudios que consideraron la duración del tratamiento

Tratamiento inferior a 12 meses
Dos estudios consideraron el tratamiento de seis meses versus 12 meses (Weetman 1994) ó 18 meses (Allannic 1990). Uno (Weetman 1994) usó el régimen de bloqueo y reemplazo (block-replace) con 40 mg diarios de carbimazol y el otro estudio (Allannic 1990) usó carbimazol en un régimen de ajuste de dosis. En Allannic 1990, el tratamiento de duración más prolongado (18 meses) tuvo significativamente menos recaídas (37%; 17 de 46 versus 58%; 28 de 48) que el tratamiento de seis meses (odds-ratio [OR] = 0,42; intervalo de confianza del 95%: 0,18 a 0,96). Hubo nueve y 11 pérdidas durante el seguimiento en los grupos de duración de tratamiento prolongada y corta respectivamente, y en los casos en que se realizó el análisis con la presunción de una recaída del hipertiroidismo en todos los abandonos, nuevamente hubo una diferencia significativa entre los dos grupos, con tasas de recaída de 46% (26/57) en el grupo de duración de tratamiento prolongada y 68% (39/57) en el grupo de tratamiento corto (OR = 0,39; intervalo de confianza del 95%: 0,18 a 0,83). En el estudio Weetman 1994 no hubo diferencias significativas entre los brazos de seis y 12 meses (41%; 20/49 para el de seis meses versus 35%; 18/51 para el de 12 meses). Fue un estudio cuasialeatorio y no estaba disponible el número inicial de participantes en los dos grupos.

Tratamiento de más de 12 meses
Otros dos estudios usaron duraciones más prolongadas del tratamiento, y en un estudio (Garcia-Mayor 1992)se compararon 12 a 24 meses, mientras que el otro estudio (Maugendre 1999) comparó el tratamiento de 18 meses con 42 meses. Las tasas de recaída en ambos estudios no se asociaron con diferencias significativas entre los grupos, y la combinación de los datos mostró una tasa de recaída del 44% (38/86) para el tratamiento de más de 18 meses y del 50% (50/100) para el tratamiento de menos de 18 meses (OR de Peto = 0,75; intervalo de confianza del 95%: 0,39 a 1,43). Cuando se repitió el análisis con la presunción de una recaída del hipertiroidismo en todos los abandonos, la tasa de recaída fue del 56% (61/109) para el tratamiento de más de 18 meses y del 59% (72/122) para el grupo de tratamiento de menos de 18 meses (OR de Peto = 0,86; intervalo de confianza del 95% 0,49 a 1,48).

B. Regímenes de bloqueo y reemplazo (block-replace) (dosis altas) versus ajuste de dosis (dosis bajas)
Se incluyeron 12 estudios en la comparación entre el régimen de bloqueo y reemplazo (block-replace) y el régimen de ajuste de dosis para el tratamiento médico del hipertiroidismo de la enfermedad de Graves. Hubo un total de 1707 participantes (870 en el grupo de bloqueo y reemplazo (block-replace) y 837 en el de ajuste de dosis). Se perdieron 443 participantes (30%, 443/1478) durante el seguimiento (221 del grupo de bloqueo y reemplazo [block-replace] y 222 del grupo de ajuste de dosis). El análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) se mencionó de manera explícita sólo en tres ensayos (Benker 1998; Grebe 1998; Jorde 1995) pero el número de participantes perdidos durante el seguimiento estuvo disponible en todos los ensayos excepto uno (Rittmaster 1998), y en consecuencia, con los ensayos restantes se realizó el análisis con o sin la presunción de que todos los abandonos tuvieron una recaída del hipertiroidismo.

El fármaco antitiroideo utilizado fue el carbimazol en ocho de los estudios (Edmonds 1994; Grebe 1998; Goni Iriarte 1995; Lucas 1997; Leclere 1994; McIver B 1996; Nedrebo 2002; Wilson 1996). La dosis de carbimazol varió entre 30 y 60 mg por día en el brazo de bloqueo y reemplazo (block-replace) en todos los estudios excepto Grebe 1998, en el que se usó una dosis de carbimazol de 100 mg por día. El metimazol se usó en tres estudios (Benker 1998; Jorde 1995; Rittmaster 1998) donde se utilizaron dosis de 30 a 60 mg por día en el brazo de bloqueo y reemplazo (block-replace) de los ensayos. Tuncel 2000 utilizó propiltiouracilo o metimazol y se desconoce la dosis utilizada.

La duración del tratamiento fue de seis meses en dos estudios (Grebe 1998; Jorde 1995), 18 meses en cuatro estudios (Leclere 1994; Lucas 1997; McIver B 1996; Rittmaster 1998) y 12 meses en los ensayos restantes (se desconoce la duración del tratamiento de Tuncel 2000). Un análisis de sensibilidad en base a hipótesis demostró que la exclusión de los estudios de corta duración no tuvo un efecto sobre los resultados globales. Un análisis de sensibilidad en base a hipótesis con la exclusión de Tuncel 2000 (debido a que era un estudio no publicado y se desconocían la dosis del fármaco y la duración) tampoco tuvo efectos sobre los resultados globales.

Cinco de los estudios (Edmonds 1994; Grebe 1998; Jorde 1995; McIver B 1996; Wilson 1996) tuvieron un seguimiento de 12 a 24 meses. Las tasas de recaída mejoraron significativamente en ambos grupos con 50% (52/103) en el brazo de bloqueo y reemplazo (block-replace) y 67% (84/126) en el brazo de ajuste de dosis (OR de Peto = 0,52; intervalo de confianza del 95%: 0,30 a 0,89) en los casos en que no se consideraron las pérdidas durante el seguimiento. Sin embargo, hubo 84 y 63 pérdidas durante el seguimiento en los grupos de bloqueo y reemplazo (block-replace) y ajuste de dosis respectivamente, y cuando se realizó el análisis con la presunción de una recaída del hipertiroidismo en todos los abandonos tampoco hubo una diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos, con tasas de recaída de 73% (136/187) en el grupo de bloqueo y reemplazo (block-replace) y 78% (147/189) en el grupo de ajuste de dosis (OR de Peto = 0,70; intervalo de confianza del 95%: 0,43 a 1,13).

Seis estudios (Benker 1998; Goni Iriarte 1995; Leclere 1994; Lucas 1997; Nedrebo 2002; Rittmaster 1998) tuvieron un seguimiento de entre dos y cinco años después de finalizar el tratamiento con fármacos antitiroideos. Las tasas de recaída fueron similares en ambos grupos, con 53% (265 de 499) en el grupo de bloqueo y reemplazo (block-replace) y 54% (241 de 449) en el grupo de ajuste de dosis (OR de Peto = 0,96; intervalo de confianza del 95%: 0,74 a 1,25) cuando no se consideraron las pérdidas durante el seguimiento. Hubo 150 y 160 pérdidas durante el seguimiento en los grupos de bloqueo y reemplazo (block-replace) y ajuste de dosis respectivamente, y cuando se realizó el análisis con la presunción de una recaída del hipertiroidismo en todos los abandonos tampoco hubo una diferencia significativa entre los dos grupos, con tasas de recaída de 63% (408/649) en el grupo de bloqueo y reemplazo (block-replace) y 68% (412/609) en el grupo de ajuste de dosis (OR de Peto = 0,82; intervalo de confianza del 95%: 0,64 a 1,04).

Al combinar los datos de estos 11 ensayos junto con Tuncel 2000 (duración del tratamiento y dosis desconocidas), los resultados combinados no se asociaron con diferencias significativas entre los grupos. Las tasas de recaída fueron similares en ambos grupos, con 51% (322 de 636) en el grupo de bloqueo y reemplazo (block-replace) y 54% (332 de 614) en el grupo de ajuste de dosis (OR de Peto = 0,86; intervalo de confianza del 95%: 0,68 a 1,08) cuando no se consideraron las pérdidas durante el seguimiento. Hubo 234 y 223 pérdidas durante el seguimiento en los grupos de bloqueo y reemplazo (block-replace) y ajuste de dosis respectivamente, y cuando se realizó el análisis con la presunción de una recaída del hipertiroidismo en todos los abandonos tampoco hubo una diferencia significativa entre los dos grupos, con tasas de recaída de 63% (549/870) en el grupo de bloqueo y reemplazo (block-replace) y 68% (566/837) en el grupo de ajuste de dosis (OR de Peto = 0,79; intervalo de confianza del 95%: 0,63 a 0,98). Dos de los estudios tuvieron muchas pérdidas durante el seguimiento; Benker 1998 con 44% (222 de 509 participantes) y McIver B 1996 con 79% (81 de 102). Se realizó un análisis de sensibilidad con la exclusión de estos estudios (Benker 1998; McIver B 1996) y no hubo un efecto estadísticamente significativo en los resultados globales (OR de Peto = 0,71; intervalo de confianza del 95%: 0,50 a 1,03).

Efectos adversos y retiros del fármaco
Se disponía de los datos de siete estudios relacionados con los efectos secundarios y el número de participantes que se retiraron del tratamiento debido a los efectos secundarios (Benker 1998; Edmonds 1994; Grebe 1998; Jorde 1995; Leclere 1994; Nedrebo 2002; Wilson 1996). El número de participantes que informó erupciones cutáneas fue significativamente mayor en el grupo de bloqueo y reemplazo (block-replace) (10%, 63 participantes de 616) comparado con el grupo de ajuste de dosis (5%, 31 participantes de 622) (OR: 2,62; intervalo de confianza del 95%: 1,20 a 5,75; se utilizó el modelo de efectos aleatorios ya que hubo una heterogeneidad significativa entre los grupos). Se logró esta diferencia estadísticamente significativa a pesar de que en el estudio grande de Benker 1998, que contribuyó con más de la mitad de estos participantes, no se mostraran diferencias en la incidencia de erupciones cutáneas medicamentosas entre los dos grupos (7%, 18 participantes de 258 en el grupo con dosis altas y 6%, 15 de 251 participantes en el grupo con dosis bajas informaron una erupción cutánea). Además, el grupo de bloqueo y reemplazo (block-replace) tuvo más participantes con agranulocitosis (seis participantes versus tres) comparado con el grupo de ajuste de dosis, pero este efecto no fue estadísticamente significativo. Hubo un informe de agranulocitosis de Rittmaster 1998, aunque no se mencionó el grupo de tratamiento. El número de participantes que se retiró debido a efectos secundarios también fue significativamente mayor que en el grupo de bloqueo y reemplazo (block-replace) (16%, 58/353 participantes en el grupo de bloqueo y reemplazo, comparado con 30/344 en el de ajuste de dosis; OR de Peto = 2,03; intervalo de confianza del 95%: 1,30 a 3,18).Es probable que estas diferencias se presten a confusión, ya que muchos de los pacientes pueden haber presentado los efectos secundarios mientras se les administraba dosis de fármaco más altas en la primera etapa del régimen de ajuste de dosis. Es llamativo que en el estudio de Grebe 1998, que utilizó la dosis de 100 mg de carbimazol, siete de 17 participantes se retiraron del bloqueo y reemplazo (block-replace) debido a los efectos secundarios, con inclusión de dos casos de agranulocitosis y cinco participantes con erupciones cutáneas.

C. Tiroxina y uso de fármacos antitiroideos combinados después del tratamiento antitiroideo inicial
Tres estudios (Hashizume 1991; Pfeilschifter 1997; Raber 2000) usaron fármacos antitiroideos durante seis a nueve meses o hasta que los pacientes se volvieran eutiroideos, antes de asignarlos al azar al agregado de tiroxina a los fármacos antitiroideos de dosis bajas (equivalente a 10 mg de carbimazol por día). Esta combinación se continuó por seis meses en el estudio de Raber 2000, mientras que en los otros dos estudios se usó la combinación durante 12 meses. Hashizume 1991 continuó con el tratamiento de tiroxina por 36 meses más después de que se interrumpieran los fármacos antitiroideos, mientras que Pfeilschifter 1997 continuó con tiroxina por 12 meses. Al combinar los datos de estos estudios, el grupo con el agregado de tiroxina tuvo menos recaídas (27%, 32/119 versus 39%, 45/115). Hubo heterogeneidad significativa (ji cuadrado = 19,00; p < 0,0001) entre los estudios con el resultado altamente influenciado por el estudio de Hashizume 1991, en el que las recaídas del grupo con tiroxina fueron menores al 2% (1/60) comparadas con 35% (17/49) en el grupo con placebo. Al usar un modelo de efectos aleatorios, las diferencias entre los dos grupos dejaron de ser significativas (odds-ratio = 0,58; intervalo de confianza del 95%: 0,05 a 6,21). Un análisis de sensibilidad que excluyó el estudio Hashizume 1991 tampoco mostró diferencias significativas en la tasa de recaída entre el grupo tratado con tiroxina (52%, 31 de 59) versus el grupo de tratamiento (42%, 28 de 66) (OR de Peto = 1,55; intervalo de confianza del 95%: 0,73 a 3,14).

D. Tiroxina sola después del tratamiento antitiroideo inicial
Tres estudios (Glinoer 2001; Hoermann 2002; Mastorakos 2003) administraron fármacos antitiroideos durante 12 a 18 meses y luego asignaron al azar a los participantes a dos grupos para recibir tiroxina o ausencia de tratamiento. Mastorakos 2003 tuvo un tercer grupo sobre liotironina. Un estudio (Hoermann 2002) asignó nuevamente al azar al grupo de tiroxina al finalizar el primer año, en dos grupos para abandonar o continuar con la tiroxina, y sólo se consideraron en el análisis los resultados de la asignación al azar inicial con los resultados al finalizar el primer año. Un estudio (Nedrebo 2002) tuvo una asignación al azar factorial y luego de un período de fármacos antitiroideos, un grupo continuó con tiroxina durante un año y el segundo grupo no recibió fármacos antitiroideos. Al combinar los resultados de estos cuatro estudios de tiroxina, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de recaída entre los dos grupos, después de 12 meses de seguimiento, con tasas del 31% (88/282) para la tiroxina , 29% (82/284) con placebo (OR 1,15; intervalo de confianza del 95%: 0,79 a 1,67). En el estudio de Mastorakos 2003, la liotironina tampoco tuvo un efecto significativo sobre las tasas de recaída.

E. Interrupción de los fármacos antitiroideos en base a la normalización de la TSH y la inmunoglobulina inhibidora de la unión de tirotrofina (TBII)
Cho 1992 asignó al azar a 163 pacientes en dos grupos con criterios diferentes para la interrupción de la medicación antitiroidea; un grupo (grupo 1) interrumpió el tratamiento cuando la TSH y la inmunoglobulina inhibidora de la unión de tirotrofina (TBII) fueron normales en dos ocasiones, y el otro grupo (grupo 2) recibió tratamiento por 24 meses. El propiltiouracilo se utilizó en un régimen de ajuste de dosis en ambos grupos y se siguió a los participantes hasta un período promedio (rango) de 28 (18 a 40) meses. Las tasas de recaída de los dos grupos fueron de 48% (38/79) en el grupo 1 y de 37% (31/84) en el grupo 2 (OR = 1,58; intervalo de confianza del 95%: 0,85 a 2,96). La duración promedio del tratamiento en el grupo 1 fue de 14 meses menos que en el grupo 2 (seguimiento promedio de 28 meses).


DISCUSIÓN

Deben tomarse varias decisiones a la hora de considerar el tratamiento farmacológico del hipertiroidismo de la enfermedad de Graves, que incluyen la elección del fármaco, la dosis, la duración del tratamiento, el agregado de tiroxina y los factores a considerar cuando se decide la interrupción del tratamiento. Esta revisión intentó investigar la evidencia disponible sobre estas cuestiones a partir de los ensayos controlados aleatorios realizados en esta área. Los resultados de la revisión deben interpretarse con cautela ya que varios ensayos tuvieron grandes pérdidas durante el seguimiento. Todos los ensayos planearon un seguimiento de los pacientes por más de un año; la duración del seguimiento fue de dos a cinco años en siete ensayos. En los regímenes de bloqueo y reemplazo (block-replace) versus de ajuste de dosis, las pérdidas totales durante el seguimiento alcanzaron el 27%.

Elección del fármaco
Los fármacos antitiroideos utilizados en estos ensayos controlados aleatorios incluyeron carbimazol, propiltiouracilo y metimazol. El carbimazol se administró a 1395 participantes en 14 ensayos y el metimazol, a 967 participantes en siete ensayos. El propiltiouracilo se administró al menos a 250 participantes en dos ensayos. No hubo ensayos aleatorios adecuados que usaran litio o perclorato. No hubo comparaciones directas entre los fármacos y no se pueden hacer comentarios definidos sobre la efectividad o el perfil de efectos secundarios de los fármacos individuales. Sin embargo, parece que el carbimazol tiene un perfil de efectos secundarios levemente más favorable. De los estudios que informaron erupción cutánea, el 7% (49/722) de los participantes que tomaban carbimazol y el 12% (82/714) de los participantes que tomaban metimazol informaron erupciones cutáneas. Esta diferencia fue estadísticamente significativa (P = 0,050; ji cuadrado de Pearson) aunque debe interpretarse con cautela ya que no hubo estudios que compararan directamente los fármacos y los números se extrajeron de varios estudios. Se registraron cinco casos de agranulocitosis en los participantes que recibían metimazol y siete casos en los participantes que recibían carbimazol; sin embargo, se observó que dos de los casos en los pacientes que tomaban carbimazol recibían dosis excepcionalmente altas de 100 mg por día.

Duración del tratamiento
Aunque no es estadísticamente significativa, existen pruebas que indican que una duración del tratamiento de 12 a 18 meses es más beneficiosa que una duración más corta. Esto es más evidente con el uso del régimen de ajuste de dosis (Allannic 1990) que con el régimen de bloqueo y reemplazo (block-replace) (Weetman 1994). El régimen de ajuste de dosis de 18 meses fue significativamente mejor que el régimen de seis meses (Allannic 1990). El tratamiento de 12 meses no fue menos efectivo que el régimen de ajuste de dosis de 24 meses (Garcia-Mayor 1992). Dos de los estudios (Garcia-Mayor 1992; Maugendre 1999) que aplicaron una duración de tratamiento más prolongada, no mostraron pruebas claras de algún beneficio con la prolongación del tratamiento después de los 18 meses, aunque los intervalos de confianza fueron amplios. En un estudio cuasialeatorio aislado, el régimen de bloqueo y reemplazo (block-replace) de seis meses no fue menos efectivo que el tratamiento de 12 meses (Weetman 1994). Cho 1992 sugirió que la normalización de la TSH y la TBII puede ser un marcador útil para determinar la duración del tratamiento, pero este ensayo aislado fue demasiado pequeño para realizar una evaluación de manera fiable.

Tratamiento de bloqueo y reemplazo (block-replace) versus tratamiento de ajuste de dosis
Los datos del seguimiento a largo plazo no mostraron pruebas claras que sugieren que el tratamiento de bloqueo y reemplazo (block-replace) reduce las tasas de recaída cuando se los comparó con el régimen de ajuste de dosis estándar. Parece haber una diferencia cuando se consideraron los estudios con un seguimiento de hasta 24 meses únicamente; esto sugiere que las recaídas ocurrieron después en el grupo de bloqueo y reemplazo (block-replace). Al combinar los datos de los estudios a corto y a largo plazo, las tasas de recaída fueron similares en ambos grupos, con 51% (322/636) en el grupo de bloqueo y reemplazo (block-replace) y 54% (332/614) en el grupo de ajuste de dosis, en los casos en que no se consideraron las pérdidas durante el seguimiento. Los resultados fueron sensibles a la forma en que se trataron los abandonos y, en los casos en que se realizaron los análisis con la presunción de una recaída del hipertiroidismo en todos los abandonos, hubo una diferencia significativa entre los dos grupos, con tasas de recaída del 63% (549/870) en el grupo de bloqueo y reemplazo (block-replace) y 68% (566/837) en el grupo de ajuste de dosis. Será necesario volver a interpretar los resultados con precaución debido a la gran cantidad de abandonos (27%; 457/1707) y también considerar la mayor incidencia de los efectos secundarios en el régimen de bloqueo y reemplazo.

Los estudios no mostraron diferencias significativas en las tasas de progresión de la oftalmopatía ni analizaron los indicadores de calidad de vida. De hecho, hubo una tasa de retiro del fármaco debida a los efectos secundarios más elevada, una incidencia significativamente mayor de erupciones cutáneas y más episodios de agranulocitosis (sin diferencias estadísticamente significativas) en el grupo de bloqueo y reemplazo (block-replace). El uso de dosis más altas (100 mg de carbimazol como se usó en el estudio de Grebe 1998) resultó en tasas de efectos secundarios más altas, con un 12% (2/17) de incidencia de agranulocitosis, lo que representa una complicación posiblemente mortal. El ensayo multicéntrico más grande (Benker 1998) no utilizó el régimen de ajuste de dosis y en cambio mantuvo al grupo con dosis bajas de 10 mg de metimazol por día desde el principio.

Suplemento de tiroxina después del tratamiento con fármacos antitiroideos
Las pruebas que favorecen el agregado de tiroxina después del tratamiento con fármacos antitiroideos provienen fundamentalmente de un estudio (Hashizume 1991). Los otros dos estudios (Pfeilschifter 1997; Raber 2000) de fármacos antitiroideos combinados con tiroxina, con el estudio de Pfeilschifter 1997, que continuó la tiroxina después de la finalización del tratamiento con fármacos antitiroideos, no mostraron diferencias significativas en las tasas de recaída. Un análisis de sensibilidad, con la exclusión del estudio de Hashizume 1991, no se asoció con diferencias en las tasas de recaída después de agregar tiroxina. El resultado contradictorio en el estudio de Hashizume 1991 ha sido ampliamente debatido, con consideración de varias posibilidades entre las que se encuentran la ingesta de yodo en Japón, diferentes factores inmunológicos o genéticos (Toft 1997). Sin embargo, no existe una explicación totalmente satisfactoria de esto, aunque se observó que los ensayos que posteriormente trataron de reproducir los resultados aplicaron protocolos diferentes y los estudios no utilizaron el protocolo original de Hashizume 1991 para fármacos antitiroideos durante 18 meses seguidos de tiroxina por 36 meses. Cuatro estudios (Glinoer 2001; Hoermann 2002; Mastorakos 2003; Nedrebo 2002) que usaron tiroxina o placebo después de finalizar el tratamiento con fármacos antitiroideos tampoco mostraron una diferencia en las tasas de recaída.

Limitaciones de la revisión
La limitación más importante de la revisión es el gran número de participantes perdidos durante el seguimiento en los estudios. En los regímenes de bloqueo y reemplazo (block-replace) versus de ajuste de dosis, las pérdidas totales durante el seguimiento alcanzaron el 27%. Las razones de la gran pérdida durante el seguimiento son inciertas y pueden incluir: pacientes que se sienten relativamente bien después de unas pocas semanas de comenzar el tratamiento y lograr eutiroidismo; un grupo de pacientes de edad relativamente joven, que posiblemente tuviera una ocupación y otras responsabilidades de manera tal que una vez alcanzado el eutiroidismo, dejan de cumplir con el tratamiento y tienen un período de retraso variable antes de que se produzca la recaída; pueden existir otros motivos que causan el mal cumplimiento del tratamiento, como el mantenimiento de la pérdida de peso en mujeres de edad joven a mediana.

Generalización y aplicabilidad de los resultados
Los resultados deben ser generalizables ya que los estudios incluyeron participantes de 13 países (con la consideración de las limitaciones observadas debido al gran número de participantes perdidos durante el seguimiento). Los resultados de ensayos realizados en diferentes países mostraron gran coherencia. La excepción notable es el estudio de Japón (Hashizume 1991) y no está claro si hay otros factores inmunológicos o genéticos que podrían haber influido.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

Las pruebas sugieren una duración óptima del tratamiento con fármacos antitiroideos del régimen de ajuste de dosis de 12 a 18 meses. Se encontró que el régimen de bloqueo y reemplazo (block-replace) de seis meses fue tan efectivo como el tratamiento de 12 meses en un estudio cuasialeatorio (Weetman 1994).
El régimen de ajuste de dosis pareció tener menos efectos secundarios que el régimen de bloqueo y reemplazo (block-replace) y no se encontraron pruebas claras que sugieran que éste fue menos efectivo. La incidencia de erupciones cutáneas medicamentosas y el retiro del fármaco debido a los efectos secundarios fueron significativamente más altos en el régimen de bloqueo y reemplazo (block-replace).
No parece haber beneficios del reemplazo continuo de tiroxina después del tratamiento con fármacos antitiroideos en las tasas de recaída del hipertiroidismo; sin embargo, siguen sin explicarse los resultados significativos en cuanto a un beneficio a partir de un estudio.

Implicaciones para la investigación

Se necesitan ensayos grandes, bien diseñados y con adecuado poder estadístico, del tratamiento de bloqueo y reemplazo (block-replace) versus tratamiento de ajuste de dosis con control de los cambios de la oftalmopatía para probar si los regímenes son diferentes en este sentido. Se debe intentar reducir el número de participantes perdidos durante el seguimiento. Un motivo común para la consideración del bloqueo y reemplazo (block-replace) en muchos centros es evitar los períodos transitorios de hipertiroidismo cuando se ajusta la dosis de fármaco antitiroideo. Un estudio grande y bien diseñado, para analizar las cuestiones relacionadas con la calidad de vida y los posibles efectos de los episodios de hipotiroidismo no detectados durante el período inicial del régimen de ajuste de dosis, en comparación con el régimen de bloqueo y reemplazo (block-replace) ayudará a esclarecer este aspecto del tratamiento.

Deben considerarse las comparaciones directas de los tres fármacos utilizados con mayor frecuencia, ya que hay sugerencias que indican que el carbimazol puede tener un perfil de seguridad más favorable.

Las investigaciones futuras también deberán considerar la reproducción del protocolo del ensayo japonés con un período de 18 meses de tratamiento con fármacos antitiroideos seguidos de tiroxina sola durante 36 meses.


AGRADECIMIENTOS

Se agradece el útil asesoramiento y los comentarios del Profesor Adrian Grant y los consejos de Sheila Wallace y Cynthia Fraser sobre la búsqueda en la literatura. Se agradece a la Dra. Amalia Mayo que tradujera el trabajo español y a la Sra. Aurelie Desbois por la traducción del francés.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno conocido.


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyAllannic 1990 
MethodsMethod of randomisation: No description given
Assessor blinding: Not mentioned
Intention-to-treat: No 
ParticipantsLocation: University Hospital, Lyon, France
Period of study: Before 1990
Participant description: Initial episode of Graves' disease. Diagnosis on basis of clinical signs, typical thyroid function tests. Thyroid scans were done for all patients to exclude multinodular goitre.
Inclusion criteria: Graves' disease as above
Exclusion criteria: Pregnancy
Sex: M/F: A: 7/41 B: 8/38
Age: mean (SD) A: 43.1(14.7) B: 39.2(12.3)
Baseline comparability: No statistically significant differences 
InterventionsDescription of intervention:
a + b: all participants received carbimazole 30 to 60 mg titrated down to a maintenance dose of 10 to 20 mg
A: Duration of therapy: 6 months
B: Duration of therapy: 18 months

Allocated: A: 57 B: 57
Completed: A: 48 B: 46
Assessed: A: 48 B: 46

Length of follow-up: 2 years post therapy 
OutcomesMain outcome: Relapse of hyperthyroidism 
Notes 
Allocation concealment
StudyBenker 1998 
MethodsMethod of randomisation: Sealed Envelope, Block Randomisation
Assessor blinding: No Intention-to-treat: Yes 
ParticipantsLocation: Multicentre European trial - 15 thyroid clinics in 6 countries (3 iodine sufficient countries)
Period of study: Recruitment 1984-1989
Participant description: Hyperthyroid due to Graves' disease. Diagnosis on basis of TFTs, diffuse goitre, extrathyroidal signs or TRAb positivity
Inclusion criteria: Graves' disease as above
Exclusion criteria: age < 16 or > 70, pregnancy, solitary autonomous adenoma, postsurgical or postradioiodine relapse, treatment with antithyroid drugs in the last 12 months, patients on steroids or immunosuppressive agents, patients for whom destructive therapy was indicated, large goitre, large toxic multinodular goitre, associated severe disease precluding randomisation, thyroid storm
Sex: M/F: A: 40/211; B: 39/219
Age: mean (SD) A: 42.7 (13.7); B: 42.1 (13.2)
Baseline comparability: No statistically significant differences 
InterventionsDescription of intervention:
A: Low dose: methimazole 10 mg daily constant
Duration of therapy: 12 months, thyroxine added if needed
B: High dose: methimazole 40 mg daily constant
Duration of therapy: 12 months, thyroxine added to keep euthyroid

Allocated: A: 251 B: 258
Completed: A: 156 B: 157
Assessed: A: 156; B: 157

Length of follow-up, Mean (SD): 4.3(1.3) years 
OutcomesMain outcome: Relapse of hyperthyroidism 
Notes 
Allocation concealment
StudyCho 1992 
MethodsMethod of randomisation: no description
Assessor blinding: No
Intention-to-treat: Yes 
ParticipantsLocation: University College of Medicine, Seoul, Korea
Period of study: Before 1992
Participant description: Initial episode of Graves' disease. Diagnosis based on clinical grounds, thyroid function tests, homogenous uptake of 99m Technetium scan.
Inclusion criteria: Graves' disease as above
Exclusion criteria: Not mentioned
Sex: M/F: A: 20/59; B: 22/62
Age: mean (SD) A: 42(13); B: 38(15)
Baseline comparability: No statistically significant differences 
InterventionsDescription of intervention:
Both groups had propylthiouracil (initial dose 400 mg/day) titrated down to a maintenance dose of 50 to 100 mg/day
A: Therapy discontinued once both serum TSH and thyrotropin binding inhibitor immunoglobulin (TBII) activity had normalised on two occasions.
B: Duration of therapy: 24 months

Allocated: A: 84 B: 90
Completed: A: 79 B: 84
Assessed: A: 79 B: 84

Length of follow-up: 28 months 
OutcomesMain outcome: Relapse of hyperthyroidism 
Notes 
Allocation concealment
StudyEdmonds 1994 
MethodsMethod of randomisation: Sealed envelope
Assessor blinding: Not mentioned
Intention-to-treat:No 
ParticipantsLocation: Northwick Park Hospital, Harlow, Middlesex, UK
Period of study: 1990-1993
Participant description: Initial episode of Graves' disease. All lived in areas of normal iodine uptake. Diagnosis on basis of TFTs, absence of nodules by palpation, Diffuse increased uptake of 99m Technetium scan
Inclusion criteria: Graves' disease as above
Exclusion criteria: Pregnancy
Sex: M/F: A: 6/28; B: 11/25
Age: mean (SD) A: 48 (11.9); B: 41(12.1)
Baseline comparability: No statistically significant differences 
InterventionsDescription of intervention:
A: Block and replace; carbimazole 60 mg for 1 month, then thyroxine to maintain normal free T3
Duration of therapy: 12 months
B: Titration of carbimazole (initial dose 60 mg for 1 month) titrated down by clinical evaluation and restoration of free T4 and total T3
Duration of therapy: 12 months

Allocated: A: 49; B: 46; Total 95
Completed: A: 34; B: 36
Assessed: A: 34; B: 36

Length of follow-up: Two years 
OutcomesMain outcome: Relapse of hyperthyroidism 
Notes 
Allocation concealment
StudyGarcia-Mayor 1992 
MethodsMethod of randomisation: No description given
Assessor blinding: Not mentioned
Intention-to-treat:No 
ParticipantsLocation: General Hospital of Vigo, Vigo, Spain
Period of study: 1984-1992
Participant description: Patients with Graves' disease. Diagnosis on basis of signs and symptoms, typical thyroid function tests, thyroid antibodies (TRAb over 15U/L), diffuse uptake of 99m technetium scan.
Inclusion criteria: Graves' disease as above
Exclusion criteria: Pregnancy, enlarged goitre requiring surgery
Sex: M/F: Total 12/92
Age (SD): A: 41(14); B: 37 (13)
Baseline comparability: No statistically significant differences 
InterventionsDescription of intervention:
A + B: all participants received carbimazole 10 mg t.d.s. till euthyroid, then maintenance dose not less than 10 mg.
A: Duration of therapy: 12 months
B: Duration of therapy: 24 months

Allocated: A: 29; B: 27; total 56 eligible
Completed: A: 28; B: 24
Assessed: A: 28; B: 24

Length of follow-up: 5 years post therapy 
OutcomesMain outcome: Relapse of hyperthyroidism 
Notes 
Allocation concealment
StudyGlinoer 2001 
MethodsMethod of randomisation: No description given
Assessor blinding: Yes, states double blind
Intention-to-treat: No 
ParticipantsLocation: 12 hospitals, Belgium
Period of study: 1994-2000
Participant description: Initial episode of Graves' disease. At initial diagnosis patients had TFTs, thyroid antibodies including TRAb, thyroid scintigraphy using 99m technetium or iodine 123) and thyroid ultrasound
Inclusion criteria: Age 20-55, Caucasian
Exclusion criteria: Pregnancy or desiring pregnancy, breastfeeding, inadequate contraception, known allergy to thionamide drugs, other major illnesses, severe ophthalmopathy
Sex: M/F: Total 12/70
Age: mean (range): 36 (20-54)
Baseline comparability: No statistically significant differences 
InterventionsDescription of intervention:
Initially all patients were first treated for a total of 15 months with antithyroid drugs (methimazole (MMI) or propylthiouracil), maintenance dose adjusted to 15 to 30 mg of MMI. Thyroxine added to maintain euthyroidism with TSH < 2.5U/L. Following ATD/T4 therapy randomised into 2 groups
A: Thyroxine 100µg for 12 months
B: Placebo for 12 months

Allocated: Total: 82
Completed: A: 42; B: 40
Assessed: A: 42; B: 40

Length of follow-up: Mean 12 months 
OutcomesMain outcome: Relapse of hyperthyroidism 
Notes 
Allocation concealment
StudyGoni Iriarte 1995 
MethodsMethod of randomisation: No description given
Assessor blinding: Not mentioned
Intention-to-treat: No 
ParticipantsLocation: University Hospital, Pamplona, Spain
Period of study: Before 1995
Participant description: Initial episode of Graves' disease. Diagnosis on basis of TFT's, signs and symptoms, Diffuse increased uptake of 99m Technetium scan
Inclusion criteria: Graves' disease as above
Exclusion criteria: Not mentioned
Sex: M/F: A: 7/39 B: 4/26
Age: mean (SD): 39 (1.8)
Baseline comparability: No statistically significant differences 
InterventionsDescription of intervention:
A: Titration of carbimazole (initial dose 30-40 mg/d, maintenance 10-15 mg/d) by clinical evaluation and restoration of free T4 and total T3
Duration of therapy, mean (SD) : 12 (5) months
B: Block and replace; carbimazole 30 mg/d, thyroxine 100 mcg added after one month and adjusted based on thyroid function.
Duration of therapy, mean (SD): 14(5) months

Allocated: A: 46; B: 30
Completed: A: 46; B: 30 (12 months) A: 35; B: 28 (at 36 months)
Assessed: A: 46; B: 30 (12 months) A: 35; B: 28 (at 36 months)

Length of follow-up: 3 years 
OutcomesMain outcome: Relapse of hyperthyroidism 
Notes 
Allocation concealment
StudyGrebe 1998 
MethodsMethod of randomisation: No description given
Assessor blinding: Not mentioned
Intention-to-treat:: Yes 
ParticipantsLocation: Wellington Hospital, New Zealand
Period of study: Before 1998
Participant description: Initial episode of Graves' disease. Diagnosis based on clinical grounds, thyroid function tests, Uniform uptake of 99m technetium scan.
Inclusion criteria: Graves' disease as above
Exclusion criteria: Known pituitary, liver or haematological abnormalities, pregnancy, known allergy to thionamides
Sex: M/F: A: 5/12; B: 3/17
Age: mean (SD) A: 33(8.7); B: 33.7 (11.9)
Baseline comparability: No statistically significant differences 
InterventionsDescription of intervention:
A: Titration of carbimazole (Initial dose 25 mg daily) adjusted to maintain euthyroidism (mean dose carbimazole 17 mg/d)
Duration of therapy: 6 months
B: Block and replace; carbimazole 100 mg/d, thyroxine added after 2-4 weeks to maintain euthyroidism
Duration of therapy: 6 months

Allocated: A: 20; B: 17
Completed: A: 16; B: 9
Assessed: A: 16; B: 9

Length of follow-up: 24 months 
OutcomesMain outcome: Relapse of hyperthyroidism 
Notes 
Allocation concealment
StudyHashizume 1991 
MethodsMethod of randomisation: States randomised into 2 groups stratified by age and sex
Assessor blinding: No
Intention-to-treat: Yes 
ParticipantsLocation: University School of Medicine, Matsumoto, Japan
Period of study: Before April 1991
Participant description: Initial episode of Graves' disease, recruited from OPD endocrine clinic. Diagnosis on basis of TFTs, absence of nodules by palpitation, Diffuse increased uptake on I123 thyroid scan
Inclusion criteria: Graves' disease as above
Exclusion criteria: Not mentioned
Sex: M/F: A: 14/46; B: 10/39
Age: mean (SD) 39(11) years
Baseline comparability: Comparable thyroid functions and TRAb levels. No statistically significant differences 
InterventionsDescription of intervention:
All participants received methimazole (MMI) 10 mg t.d.s. for 6 months then divided into 2 groups; 1: TRAb > 15%, 2: TRAb < 15%. Then randomised into 2 groups
A: MMI 10mg with thyroxine 100 µg per day
Duration of therapy: 12 months then thyroxine alone for a further 3 years
B: MMI 10 mg per day with placebo
Duration of therapy: 12 months, then placebo alone for a further 3 years

Allocated: A: 60; B: 49
Completed: A: 60; B: 49
Assessed: A: 60; B: 49

Length of follow-up: 3 years after MMI therapy 
OutcomesMain outcome: Relapse of hyperthyroidism 
Notes 
Allocation concealment
StudyHoermann 2002 
MethodsMethod of randomisation: Computer aided randomisation
Assessor blinding: No
Intention-to-treat: Yes 
ParticipantsLocation: Multicentre involving 23 sites in Germany, Hungary and Austria. Period of Study: 1996-1999.
Participant description: patients with Graves' disease treated with 12 to 15 months of ATD and stable euthyroid for 6 months.
Inclusion criteria: Graves' disease as above. Exclusion criteria: <18 or >70 years. Recurrent disease. ATD less than 12 or greater than 15 months. Steroid or immunosuppressive therapy in past 6 months, Severe disease excluding thyroxine administration (CHD, arrythmia). Sex M/F: Group A: 16/98, Group B: 13/98. Age(SEM): Group A; 41(1.1), Group B: 41(1.87). Baseline comparability: No statistically significant differences 
InterventionsDescription of intervention: Randomised after 12 to 15 months of ATD and confirmed euthryoid 4 weeks after drug free period. Two groups: Group A: Levothyroxine for 1 year to keep TSH <0.3 and normal FT3 and FT4; Group B: Control, on no medication. At the end of first year: Group 1 was randomised further into groups: 1A: Second year of levothyroxine, 2A: Stop levothyroxine


Allocated: A: 114; B: 111
Completed at 1 year: A: 94;B: 98
Assessed at 1 year: A: 94;B: 98 
OutcomesMain outcome: Relapse of hyperthyroidism 
NotesEmail communication with authors February 2004 
Allocation concealment
StudyJorde 1995 
MethodsMethod of randomisation: No description given
Assessor blinding: Not mentioned
Intention-to-treat: Yes 
ParticipantsLocation: University Hospital of Tromso, Norway
Period of study: 1987-1994
Participant description: Initial episode of Graves' disease. All patients had thyroid ultrasound. Any doubtful cases had a 99m technetium scan
Inclusion criteria: Graves disease as above
Exclusion criteria: Pregnancy, large goitres, eye symptoms requiring steroids, other serious diseases
Sex: M/F: A: 6/21; B: 5/24
Age: mean (SD) A: 40.6(2.1); B: 43.8 (2.8)
Baseline comparability: No statistically significant differences 
InterventionsDescription of intervention:
A: Titration of methimazole (Initial dose 15 mg b.d.) titrated down with checks every 2-4 weeks to a mean dose of 7.5 mg daily
Duration of therapy: 6 months
B: Block and replace; methimazole 30 mg b.d., thyroxine added after 2-4 weeks
Duration of therapy: 6 months

Allocated: A: 27; B: 29
Completed: A: 22; B: 19
Assessed: A: 22; B: 19

Length of follow-up: 24 months 
OutcomesMain outcome: Relapse of hyperthyroidism 
Notes 
Allocation concealment
StudyLeclere 1994 
MethodsMethod of randomisation: Statistical tables.
Assessor Blinding: Not done.
Intention to treat: Yes 
ParticipantsLocation: French multicenter study: 17 centers. Period of study: 1986 -1994

Inclusion and exclusion criteria: None given

Period of folowup: 3 years 
InterventionsDescription of intervention:
Group 1: Carbimazole 60 mg/day titrated down after 4-6 weeks.
Group 2: Carbimazole 60 mg and T4 or T3
Duration of treatment: 18 months

Allocated: Group 1: 123
Group 2: 123

Completed: Group 1: 98, Group 2: 98

Analysed:
Group 1: 98, Group 2: 98 
OutcomesMain outcome: Relapse of hyperthyroidism 
NotesPaper in French, Email communication with February 2004 
Allocation concealment
StudyLucas 1997 
MethodsMethod of randomisation: Sequentially numbered envelopes
Assessor blinding: Not mentioned
Intention-to-treat: Yes 
ParticipantsLocation: University Hospital, Barcelona, Spain
Period of study: Before August 1996
Participant description: Initial episode of Graves' disease, recruited from OPD endocrine clinic. All lived in area of normal iodine uptake. Diagnosis on basis of TFTs, absence of nodules by palpitation, diffuse increased uptake of 99m technetium scan
Inclusion criteria: Graves' disease as above
Exclusion criteria: Not mentioned
Sex: M/F: A: 7/23 B: 4/26
Age: mean (SD) A: 37.5 (13.9); B 34.5 (8.3)
Baseline comparability: Grade 2 ophthalmopathy A: 8, B: 14(not statistically significant); TBII: A: 10, B: 5 (not statistically significant), Antimicrosomal anitbodies: A: 4; B: 11 (p<0.05) 
InterventionsDescription of intervention:
A and B: all participants received carbimazole 45 to 60 mg daily till biochemically euthyroid
A: Titration of carbimazole by clinical evaluation and restoration of free T4 and total T3
Duration of therapy: 18 months
B: Block and replace; restoration to normal of free T4 and total T3
Duration of therapy: 18 months

Allocated: A: 30; B: 30
Completed: A: 30; B: 30
Assessed: A: 30; B: 30

Length of follow-up: Mean (SD): 4.9(1.64) years 
OutcomesMain outcome: Relapse of hyperthyroidism 
Notes 
Allocation concealment
StudyMastorakos 2003 
MethodsMethod of randomisation: Computer aided randomisation
Assessor blinding: No
Intention-to-treat: No 
ParticipantsLocation: Athens University, Alexandra and Evgenidion Hospitals
Period of study: Before 2003
Participants description: C Completed 19.4 months of ATD for first incidence of Graves' disease, achieved euthyroidism and off therapy for one month
Inclusion criteria: Graves' disease as above euthyroid after one month off treatment
Exclusion criteria: not mentioned
Age: mean (SD): Group A: 43.8(11.6); Group B: 42.6(15.2); Group C: 43.1(13.8)
Sex M/F: Group A: 6/27; Group B: 8/30; Group C: 8/29
Baseline comparability: No statistically significant differences 
InterventionsDescription of intervention: Randomised after 18 months of ATD and confirmed euthryoid 4 weeks after drug free period
Group A: Thyroxine 100 mcg/d for 1 year; Group B: Liothyronine 25 mcg/d for 1 year, Group C: Placebo

Allocated: Group A: 33; Group B: 38; Group C: 37
Completed: Unclear 
OutcomesMain outcome: Relapse of hyperthyroidism 
Notes 
Allocation concealment
StudyMaugendre 1999 
MethodsMethod of randomisation: No description given
Assessor blinding: Not mentioned
Intention-to-treat:No 
ParticipantsLocation: University Hospital, Rennes, France
Period of study: Before 1998
Participant description: Initial episode of Graves' disease. All Caucasian from Brittany, no evident iodine deficiency. Diagnosis on basis of TFTs, absence of nodules by palpitation. Thyroid scans in all to exclude multinodular goitre.
Inclusion criteria: Graves' disease as above
Exclusion criteria: Not mentioned
Sex: M/F: A: 13/59; B: 6/56
Age: median (range) A: 43.5 (15-74); B: 38.5 (13-71)
Baseline comparability: No statistically significant differences 
InterventionsDescription of intervention:
A and B: all participants received carbimazole 20 to 50 mg per day for 3 months, then maintenance dose of 10 to 15 mg per day
A: Duration of therapy: 18 months
B: Duration of therapy: 42 months

Allocated: A: 93; B: 82
Completed: A: 72; B: 62
Assessed: A: 72; B: 62

Length of follow-up: 2 years post therapy 
OutcomesMain outcome: Relapse of hyperthyroidism 
Notes 
Allocation concealment
StudyMcIver B 1996 
MethodsMethod of randomisation: No description given
Assessor blinding: Not mentioned
Intention-to-treat: No 
ParticipantsLocation: University Hospital, Edinburgh, UK
Period of study: Before 1996
Participant description: Initial episode of Graves' disease, recruited from OPD endocrine clinic. Diagnosis on basis of TFTs, absence of nodules by palpation, TRAb testing, diffuse increased uptake of 99m Technetium and Iodine 131 scan.
Inclusion criteria: Graves' disease as above
Exclusion criteria: Not mentioned
Sex: M/F: A: 11/41; B: 11/48
Age: mean (SD) A: 33(9); B: 36 (10)
Baseline comparability: No statistically significant differences 
InterventionsDescription of intervention:
A: Titration of carbimazole (initial dose 40 mg for 1 month) by clinical evaluation and restoration of free T4 and total T3
Duration of therapy: 18 months
B: Block and replace; carbimazole (initial dose 40 mg for 1 month) till restoration to normal of free T4 and thyroxine 100 µg added and adjusted to achieve TSH < 0.04mU/ml
Duration of therapy: 18 months, then thyroxine alone for 18 months

Allocated: A: 52; B: 59
Completed: A:17; B: 13 (1 year)
Assessed: A: 17; B: 13

Length of follow-up: 1 year 
OutcomesMain outcome: Relapse of hyperthyroidism 
Notes 
Allocation concealment
StudyNedrebo 2002 
MethodsMethod of randomisation: No description given.
Assessor blinding: Not done.
Intention to treat: Yes 
ParticipantsLocation: Four Hospitals in Norway.
Period of study: Jan 1997 to July 1999
Participant description: Inclusion criteria: Graves' disease, age 16-75 years. Exclusion critieria: Pregnancy, ATD in prior 12 months, Allergy to ATD, Ongoing immunosuppression, Non compliance because of psychiatric or other illness

Sex: Overall M/F: 30/188
Age (mean, SD): Group 1A: 43.9 (10.2); Group 1B: 40.2 (11.5); Group 2A: 42.4(12.2); Group 2B: 43.4 (13.3)
Duration of followup: 13.4-41.7 months 
InterventionsDescription of intervention: Both groups had antithyroid medication (carbimazole mainly with propylthiouracil in six participants) for 12 months. Group 1 had Block and replace regimen. Group 2 had titration regimen. For the subsequent 12 months Groups 1A and 2A had thyroxine alone and Group 1B and 2B had no treatment.

Allocated: 1A: 54, 1B: 56, 2A: 54, 2B: 54
Completed: 1A: 47, 1B: 51, 2A: 46, 2B: 45
Assessed: 1A: 47, 1B: 51, 2A: 46, 2B: 45 
OutcomesMain outcome: Relapse of hyperthyroidism 
NotesEmail contact with author for clarification of numbers, February 2004 
Allocation concealment
StudyPfeilschifter 1997 
MethodsMethod of randomisation: No description given
Assessor blinding: Not mentioned
Intention-to-treat:Yes 
ParticipantsLocation: University Hospital of Heidelberg, Germany
Period of study: 1992-1997
Participant description: Initial episode of Graves' disease (upto 3 months pre-treatment of antithyroid drugs). Diagnosis based on signs / symptoms, TFTs, thyroid associated ophthalmopathy, TRAb positivity, diffuse uptake on thyroid radionuclide uptake,and/or thyroid ultrasound
Inclusion criteria: Graves' disease as above
Exclusion criteria: Large goitres > 80 ml on ultrasound
Sex: M/F: A: 7/21; B: 5/17
Age: mean (SD) A: 41.1(10.2); B: 37.9 (13.9)
Baseline comparability: No statistically significant differences 
InterventionsDescription of intervention:
Both groups had antithyroid treatment till euthyroid
A: Block and replace; carbimazole 10 mg daily, thyroxine added to suppress TSH < 0.03 mU/L
Duration of therapy: 12 months
B: Carbimazole 10 mg daily, thyroxine added if TSH > 4 mU/L
Duration of therapy: 12 months

Allocated: Total 66
Completed: A: 28; B: 22
Assessed: A: 28; B: 22

Length of follow-up: 12 months after antithyroid therapy 
OutcomesMain outcome: Relapse of hyperthyroidism 
Notes 
Allocation concealment
StudyRaber 2000 
MethodsMethod of randomisation: No description given
Assessor blinding: Not mentioned
Intention-to-treat:Yes 
ParticipantsLocation: University of Vienna, Austria
Period of study: 1990-1993
Participant description: Initial episode of Graves' disease. All lived in area of low to moderate iodine intake. Diagnosis on basis of TFTs, absence of nodules by palpitation, diffuse increased uptake of 99m technetium scan
Inclusion criteria: Graves' disease as above
Exclusion criteria: Cardiovascular, renal, pulmonary, gastrointestinal, endocrine, psychiatric or neoplastic disease, plain T3 hyperthyroidism, impending thyrotoxicosis, relapse of Graves disease, multinodular goitre and pregnancy
Sex: M/F: A: 6/28; B: 11/25
Age: mean (SD) A: 48 (11.9) B: 41(12.1)
Baseline comparability: No statistically significant differences 
InterventionsDescription of intervention:
Initially all patients treated with methimazole 60 mg daily for 1 week, 40 mg for 1 week, 20 mg daily from week 3 and adjusted further based on thyroid function. All patients were treated on methimazole alone for a mean(SD) time of 9 (2.5) months and then randomly assigned to 3 groups
Group 1: No treatment
Group 2: Methimazole 10 mg daily plus liothyronine 25 µg bd for 6 months
Group 3: Liothyronine alone 25 µg b.d. for 6 months

Allocated: G1: 44; G2: 31; G3: 39
Completed: G1: 44; G2: 31; G3: 39
Assessed: G1: 44; G2: 31; G3: 39

Length of follow-up: Mean 16 months (range 12-31) 
OutcomesMain outcome: Relapse of hyperthyroidismOther outcome: Predictors of relapse 
Notes 
Allocation concealment
StudyRittmaster 1998 
MethodsMethod of randomisation: No description given
Assessor blinding: Not mentioned
Intention-to-treat: No 
ParticipantsLocation: University Hospital, Halifax, Nova Scotia, Canada
Period of study: Before August 1997
Participant description: Active, previously untreated Graves' disease, diagnosis based on symptoms, thyroid exam, Graves' biochemistry, increased thyroid uptake of radioiodine or rapid and diffuse uptake of 99m technetium
Inclusion criteria: Graves' disease as above
Exclusion criteria: Not mentioned
Sex: M/F: GP1: 7/44; GP2: 5/45; GP3: 11/37
Age: mean (SD) GP1: 39(14); GP2: 38 (13); GP3: 39 (15)
Baseline comparability: No statistically significant differences 
InterventionsDescription of intervention:
GP1: Methimazole for 18/12 adjusted to keep TSH in normal range (0.3 - 5.4 mIU/L)
GP2: Methimazole 15 mg b.d. for 18 months + T4 to maintain TSH in range 2 - 5.4 mIU/L
GP3: Methimazole 15mg b.d. for 18 months + T4 to maintain TSH in range 2 - 5.4 mIU/l
GP 2 and 3 reassigned to A and B (A: TSH > 1; B: TSH < 1)

Allocated: 199;
Completed: 149;
Assessed: GP1: 51; GP2: 50; GP3: 48

Length of follow-up: 27months (6 to 47) 
OutcomesMain outcome: Relapse of hyperthyroidism 
Notes 
Allocation concealment
StudyTuncel 2000 
MethodsMethod of randomisation: No description
Assessor blinding: No
Intention-to-treat:Yes 
ParticipantsLocation: University School of Medicine, Gorukle-Bursa, Turkey
Period of study: Before 2000
Participant description: Graves' disease, no further details.
Inclusion criteria: Graves' disease as above
Exclusion criteria: Not mentioned
Sex: M/F: A: 10/29; B: 6/28
Age mean (SD): 43.4 (11.8) years
Baseline comparability: No details 
InterventionsDescription of intervention:
Duration of treatment and dose of medication uncertain
A: Titration of antithyroid drug (propylthiouracil and methimazole) adjusted to maintain euthyroidism
B: Block and replace; antithyroid drug (propylthiouracil and methimazole) with thyroxine added after 2-4 weeks to maintain euthyroidism

Allocated: A: 39; B: 34
Completed: A: 39; B: 34
Assessed: A: 39; B: 34

Length of follow-up: Mean 9 months (range: 9-30) 
OutcomesMain outcome: Relapse of hyperthyroidism 
NotesDetails from Conference abstract.Unable to contact authors 
Allocation concealment
StudyWeetman 1994 
MethodsMethod of randomisation: quasi-randomised, allocation based on last digit of hospital number
Assessor blinding: Not mentioned
Intention-to-treat:No 
ParticipantsLocation: Single endocrine clinic, Cambridge, UK
Period of study: Before 1994
Participant description: Initial episode of Graves' disease. Diagnosis on basis of symptoms, typical thyroid function tests, diffuse goitres, thyroid antibodies, eye signs or a family history.
Inclusion criteria: Age <55
Exclusion criteria: Not mentioned
Sex: M/F: Total 12/92
Age: Not mentioned
Baseline comparability: No statistically significant differences 
InterventionsDescription of intervention:
A + B: all participants received carbimazole 20 mg t.d.s. for 1 months, then 40 mg daily, thyroxine added once euthyroid
A: Duration of therapy: 6 months
B: Duration of therapy: 12 months

Allocated: total 104
Completed: A: 49; B: 51
Assessed: A: 49; B: 51

Length of follow-up: 1 years post therapy 
OutcomesMain outcome: Relapse of hyperthyroidism 
Notes 
Allocation concealment
StudyWilson 1996 
MethodsMethod of randomisation: No description given
Assessor blinding: Not mentioned
Intention-to-treat: No 
ParticipantsLocation: Unviversity Hospital, Glasgow, UK
Period of study: Before 1995
Participant description: Initial episode of Graves' disease. All lived in area of normal iodine uptake. Diagnosis on basis of TFTs, absence of nodules by palpitation. Thyroid scan in all.
Inclusion criteria: Graves' disease as above
Exclusion criteria: Not mentioned
Sex: M/F: No details
Age: No details
Baseline comparability: No statistically significant differences 
InterventionsDescription of intervention:
A: Block and replace; carbimazole 60 mg daily for 1 month, then liothyronine added to maintain normal free T3
Duration of therapy: 12 months
B: Titration of carbimazole (initial dose 45 mg daily for 1 month, then 30 mg daily for 1 month, then 20 mg daily for 10 months), liothyronine commenced to keep euthyroid, mean time 4.5 months
Duration of therapy: 12 months
Allocated: A: 33; B: 44; Total 77
Completed: A: 28; B: 35
Assessed: A: 28; B: 35

Length of follow-up: 1 year after ATD withdrawal 
OutcomesMain outcome: Relapse of hyperthyroidism 
Notes 
Allocation concealment
ATD: Antithyroid Drugs
T3: Triiodothyronine
T4: Thyroxine
MMI: Methimazole
TSH: Thyroid stimulating hormone
TBII: Thyrotropin binding inhibitor immunoglobulin
TFT: Thyroid function test
OPD: Outpatient department
TRAb: TSH receptor antibody


Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Duprey 1988 Prospective non randomised study. 
Escobar-Morreale 96 Participants were followed up for only 6 months. 
Gwinup 1978 Short term study on the initial therapy of hyperthyroidism. 
Hagag 1998 The study was designed to assess short term response of thyroid function with the addition of colestipol. 
Homsanit 2001 This study looked at the initial 12 weeks therapy of Graves' disease. 
Kallner 1996 Short term study with follow-up only for 3 months after initiation of antithyroid drugs. 
Kristensen 1976 Short term study with a 10 day study period. 
Mashio 1988 Short term study on the initial therapy of hyperthyroidism. 
Meng 1991 Prospective non-randomised study. 
Messina 1987 The study was designed to look at short-term response of thyroid function to different doses of methimazole while on therapy. 
O'Malley 1988 Non-randomised study. 
Page 1996 This was a study on the initial therapy of hyperthyroidism. 
Pujol 1998 This was an open non-randomised prospective study. 
Romaldini 1983 This was a retrospective study. 
Tamai 1995 This study was not a randomised controlled trial. Random sampling was performed from different groups. 
Weetman 1986 Prospective non randomised study. 
Studies were excluded if minimum duration of the intervention was less than 6 months and had a minimum duration of follow-up of one year following completion of therapy

REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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GRÁFICOS
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01 Tratamiento antitiroideo corto versus prolongado (solamente los pacientes que completaron el estudio)
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Número de participantes con recaída después de menos o más de 6 meses de tratamiento    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
02 Número de participantes con recaída después de menos o más de 18 meses de tratamiento2186Odds-ratio de Peto IC del 95%0.75 [0.39, 1.43]
02 Tratamiento antitiroideo corto versus prolongado (se asume que hubo recaídas en todos los abandonos)
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Número de participantes con recaída después de menos o más de 6 meses de tratamiento    Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%Subtotales únicamente
02 Número de participantes con recaída después de menos o más de 18 meses de tratamiento2231Odds-ratio de Peto IC del 95%0.86 [0.49, 1.48]
03 Régimen con dosis altas (bloqueo y reemplazo [block-replace]) versus régimen con dosis bajas (ajuste de dosis) (solamente los pacientes que completaron el estudio)
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Número de participantes con recidiva121250Odds-ratio de Peto IC del 95%0.86 [0.68, 1.08]
04 Régimen de dosis altas (bloqueo y reemplazo [bloqueo y reemplazo (block-replace)]) versus régimen de dosis bajas (ajuste de dosis) (con consideración de las recaídas en todos los abandonos)
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Número de participantes con recidiva121707Odds-ratio de Peto IC del 95%0.79 [0.64, 0.98]
05 Complicaciones: Régimen (bloqueo y reemplazo [block-replace]) de dosis altas versus régimen de dosis bajas (ajuste de dosis)
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Número de participantes con erupción cutánea71238Odds-ratio (efectos aleatorios) IC del 95%2.62 [1.20, 5.75]
02 Número de participantes con agranulocitosis5943Odds-ratio de Peto IC del 95%2.84 [0.91, 8.91]
03 Número de participantes con retiro del fármaco debido a los efectos secundarios4697Odds-ratio de Peto IC del 95%2.03 [1.30, 3.18]
04 Número de participantes perdidos en el seguimiento101478Odds-ratio de Peto IC del 95%0.91 [0.71, 1.16]
05 Erupción cutánea medicamentosa, cualquier grupo    Otros datos Sin datos numéricos
06 Agranulocitosis, cualquier grupo    Otros datos Sin datos numéricos
07 Retiro del fármaco, cualquier grupo    Otros datos Sin datos numéricos
06 Tratamiento antitiroideo inicial y continuo seguido de tiroxina adicional versus tratamiento sin tiroxina
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Número de participantes con recidiva3234Odds-ratio (efectos aleatorios) IC del 95%0.58 [0.05, 6.21]
02 Número de participantes con recidiva (con exclusión del estudio Hashizume)2125Odds-ratio de Peto IC del 95%1.55 [0.77, 3.14]
07 Tratamiento antitiroideo inicial seguido de tiroxina (sin antitiroideos) versus ningún tratamiento (solamente los pacientes que completaron el estudio)
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Número de participantes con recidiva4566Odds-ratio de Peto IC del 95%1.15 [0.79, 1.67]
08 Interrupción del tratamiento antitiroideo ante valores normales de TSH y TBII versus tratamiento de 24 meses
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Número de participantes con recidiva1163Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%1.58 [0.85, 2.96]
09 Análisis de sensibilidad adicional
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Número de participantes con recaída (con exclusión de Grebe y Jorde); solamente los pacientes que completaron el estudio9856Odds-ratio de Peto IC del 95%0.80 [0.61, 1.05]
02 Número de participantes con recaída (con exclusión de McIver y Benker); solamente los pacientes que completaron el estudio101087Odds-ratio de Peto IC del 95%0.70 [0.55, 0.91]
03 Número de participantes con recaída (con exclusión de Grebe y Jorde); solamente los que completaron el estudio101184Odds-ratio de Peto IC del 95%0.89 [0.71, 1.13]
04 Número de participantes con recaída (con exclusión de Grebe y Jorde); se asume que hubo recaída en todos los abandonos101616Odds-ratio de Peto IC del 95%0.81 [0.66, 1.01]
05 Número de participantes con recaída (con exclusión de Tuncel); solamente los pacientes que completaron el estudio111177Odds-ratio de Peto IC del 95%0.86 [0.68, 1.08]
06 Número de participantes con recaída (con exclusión de Tuncel); se asume que hubo recaídas en todos los abandonos111634Odds-ratio de Peto IC del 95%0.79 [0.64, 0.98]


CARÁTULA
Titulo

Fármacos antitiroideos para el tratamiento del hipertiroidismo de la enfermedad de Graves

Autor(es)

Abraham P, Avenell A, Watson WA, Park CM, Bevan JS

Contribución de los autores

PRAKASH ABRAHAM: desarrollo del protocolo, búsqueda de ensayos, evaluación de la calidad de los ensayos, extracción y análisis de los datos, desarrollo de la revisión.

ALISON AVENELL: desarrollo del protocolo, evaluación de la calidad de los ensayos, extracción y análisis de los datos, desarrollo de la revisión.

WENDY WATSON: búsqueda de ensayos, evaluación de la calidad de los ensayos, extracción de los datos.

CHRISTINE PARK: evaluación de la calidad de los ensayos, extracción de datos.

JOHN BEVAN: desarrollo de la revisión, aporte de una perspectiva clínica en la interpretación de datos y resolución de diferencias en cuanto a la selección de los estudios y la extracción de los datos.

Número de protocolo publicado inicialmente2002/1
Número de revisión publicada inicialmente2003/4
Fecha de la modificación más reciente23 febrero 2005
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente23 febrero 2005
Cambios más recientes Los cuatro ensayos adicionales influyeron sobre los resultados de los dos subgrupos que se informan a continuación. Doce ensayos estudiaron el efecto del régimen de bloqueo y reemplazo (block-replace) versus el régimen de ajuste de dosis. Las tasas de recaída fueron similares en ambos grupos, con 51% en el grupo de bloqueo y reemplazo (block-replace) y 54% en el grupo de ajuste de dosis (OR de Peto = 0,86; intervalo de confianza del 95% [IC]: 0,68; 1,08). El número de participantes que informó erupciones cutáneas fue significativamente mayor en el grupo de bloqueo y reemplazo (block-replace) (10%, 63/616) comparado con el grupo de ajuste de dosis (5%, 31/622) (OR: 2,62; IC el 95%: 1,20 a 5,75). El número de participantes que se retiró debido a efectos secundarios también fue significativamente mayor que en el grupo de bloqueo y reemplazo (block-replace). (16%, 58/353) comparado con 9%, 30/344 en el grupo de ajuste de dosis (OR de Peto = 2,03; IC del 95%: 1,30 a 3,18).Cuatro ensayos evaluaron continuar con la tiroxina sola después de completar la medicación antitiroidea. No hubo diferencias estadísticamente significativas en las tasas de recaída entre los grupos después de 12 meses de seguimiento, con 31% (88/282) para la tiroxina y 29% (82/284) para el placebo (OR de Peto = 1,15; IC del 95%: 0,79 a 1,67).
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Dr Prakash Abraham
Consultant
Endocrinology
University of Aberdeen
Ward 27/28
Aberdeen Royal Infirmary
Aberdeen
AB25 2ZN
Scotland
UK
tel: +44 1224 554 437
p.abraham@arh.grampian.scot.nhs.uk
fax: +44 1224 840 919
Número de la Cochrane LibraryCD003420
Grupo editorialCochrane Metabolic and Endocrine Disorders Group
Código del grupo editorialHM-ENDOC


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • Medical Research Council UK
  • Chief Scientist Office of the Scottish Executive Health Department UK
Recursos internos
  • Grampian University Hospitals NHS Trust Endowments UK

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Antithyroid Agents [administration & dosage] [therapeutic use]; Drug Administration Schedule; Graves Disease [drug therapy]; Hyperthyroidism [drug therapy]; Randomized Controlled Trials; Thyroxine [administration & dosage] [therapeutic use]

Mesh check words: Female Humans Male




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.