Pulse aquí para volver atrás
Enviar un comentario sobre esta revisión
Visualizar esta revisión en formato PDF
Versión para imprimir
 

Regímenes con platino para el cáncer de mama metastásico

Carrick S, Ghersi D, Wilcken N, Simes J
Fecha de la modificación más reciente: 27 de abri de 2004
Fecha de la modificación significativa más reciente: 25 de febrero de 2004

Esta revisión debería citarse como: Carrick S, Ghersi D, Wilcken N, Simes J. Regímenes con platino para el cáncer de mama metastásico (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

Los estudios informaron elevadas tasas de respuesta tumoral para los regímenes con platino en el tratamiento de las mujeres con cáncer de mama metastásico.

Objetivos

Identificar y revisar las pruebas de los ensayos aleatorios que comparan los regímenes de quimioterapia con platino con los regímenes sin platino, en el tratamiento de las mujeres con cáncer de mama metastásico.

Estrategia de búsqueda

El 2 de mayo de 2003, se realizó una búsqueda en el registro especializado que mantiene la Base Editorial del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama (Cochrane Breast Cancer Group), en la que se utilizaron los códigos para "advanced breast cancer", "chemotherapy". Los detalles de la estrategia de búsqueda aplicada para crear el registro, y el procedimiento utilizado para codificar las referencias se describen en el módulo del Grupo en la Cochrane Library.

Criterios de selección

Ensayos aleatorios que comparan los regímenes de quimioterapia con platino con los regímenes sin platino, en el tratamiento de las mujeres con cáncer de mama metastásico.

Recopilación y análisis de datos

Dos revisores independientes evaluaron la elegibilidad y la calidad de los estudios, y obtuvieron los datos (de los ensayos publicados). Cuando fue posible, se derivaron los cocientes de riesgo para los resultados del tiempo transcurrido hasta el evento, y se usó un modelo de efectos fijos para el metanálisis. Las tasas de respuesta se analizaron como variables dicotómicas. Se obtuvieron datos de toxicidad y de calidad de vida (no disponibles) cuando éstos existían.

Resultados principales

Se identificaron 13 ensayos elegibles, de los cuales, 12 publicaron datos del tiempo transcurrido hasta el evento. Por lo general, el método exacto de asignación al azar no fue descrito.

Los datos, basados en unas 987 muertes en 1377 mujeres, no pudieron mostrar una diferencia estadísticamente significativa a favor de los regímenes con platino. El cociente de riesgo (CR) para la supervivencia general fue de 1,00 (intervalo de confianza (IC) del 95%: 0,88 a 1,15; p = 0,96), con una heterogeneidad mínima. Los resultados fueron similares cuando el análisis se limitó a ensayos con mujeres que recibieron quimioterapia de primera línea. No hubo diferencias estadísticamente significativas a favor de los regímenes con platino para el tiempo de progresión (CR general de 1,06 (IC del 95%: 0,95 a 1,19; p = 0,31), aunque hubo notables pruebas de heterogeneidad (p < 0,0001). Se registró una diferencia estadísticamente significativa en la respuesta general a favor de los regímenes con platino (OR 1,47; IC del 95%: 1,23 a 1,76; p = 0,0001). Sin embargo, hubo pruebas estadísticas sólidas de heterogeneidad (p < 0,00010), lo que probablemente refleje la eficacia variable de los regímenes de comparación usados en los ensayos. La heterogeneidad también puede reflejar las diferencias y las dificultades surgidas al evaluar la respuesta. Las mujeres que recibieron regímenes con platino experimentaron mayores niveles de toxicidad estadísticamente significativos de leucopenia, alopecía, náuseas y vómitos, y anemia en comparación con las mujeres que recibieron regímenes sin platino.

Conclusiones de los autores

En vista de la toxicidad excesivamente significativa, de la ausencia de progresión o beneficio de supervivencia y de la disponibilidad de agentes activos menos tóxicos, es difícil justificar el uso de regímenes con platino, en particular, como tratamiento de primera línea en mujeres con cáncer de mama metastásico en la práctica clínica habitual. Los ensayos en curso están revisando la posibilidad de sinergia entre platino y trastuzumab, un tratamiento con anticuerpos monoclonales. No se identificaron ensayos aleatorios con oxaliplatino para la presente revisión.

Esta revisión debería citarse como:
Carrick S, Ghersi D, Wilcken N, Simes J Regímenes con platino para el cáncer de mama metastásico (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

La quimioterapia con platino causa más efectos adversos que otras opciones, pero quizá no aumente la supervivencia en las mujeres que reciben sus primeros tratamientos para el cáncer de mama avanzado

El cáncer de mama avanzado (metastásico) es el cáncer que se ha propagado más allá de la mama. El tratamiento incluye generalmente la quimioterapia (fármacos anticancerosos) para tratar de reducir el cáncer. Los fármacos pueden usarse solos o en combinación. El cisplatino y el carboplatino son fármacos de quimioterapia con platino, que pueden interactuar con otros tratamientos. Los efectos adversos incluyen neutropenia (disminución de los glóbulos blancos), vómitos, alopecía, anemia y daño renal. La revisión de los ensayos halló que la quimioterapia con platino causa más efectos adversos que otras opciones, sin producir beneficios adicionales de supervivencia para las mujeres en sus primeros tratamientos para el cáncer de mama avanzado. Una excepción potencial puede ser cuando se combinan los fármacos de platino con trastuzumab (Herceptin). Sin embargo, no hay pruebas definitivas en la actualidad. Los ensayos están en curso.


ANTECEDENTES

En las mujeres, el cáncer de mama es el tipo de cáncer más común y la causa de muerte por cáncer más habitual. En el año 2000, hubo un millón de nuevos casos y aproximadamente 373 000 muertes por cáncer de mama en todo el mundo; una tasa de mortalidad estandarizada por la edad (TEE) de 12,51 (cada 100 000). Las ASR de 25 o mayores se registraron ese mismo año en Barbados (25,53), Bélgica (26,53), Dinamarca (29,16), Hungría (25,21), Islandia (36,78), Irlanda (25,76), Israel (26,23), Malta (28,23), Países Bajos (27,76), Nueva Zelanda (25,94), Suiza (25,17), Uruguay (26,27) y el RU (26,81). (Ferlay 2001).

El estadio de cáncer de mama en el momento del diagnóstico es un importante indicador de pronóstico. Una vez que el cáncer de mama se torna metastásico es rara vez, o nunca, curable y las pacientes con enfermedad metastásica rara vez sobreviven tres años desde el momento del diagnóstico (Hayes 1995). Aunque no existe evidencia de los ensayos aleatorios que comparen la quimioterapia con la observación (no quimioterapia) en pacientes con cáncer de mama metastásico, está ampliamente aceptado que las pacientes con enfermedad metastásica deberían recibir algún tipo de tratamiento sistémico en algún momento durante el curso de la enfermedad. Muchos especialistas consideran que la quimioterapia es la primera opción de tratamiento apropiada para pacientes con múltiples sitios de recidiva o cuando la enfermedad visceral no se puede tratar fácilmente con las modalidades locales. (Hayes 1995). También se considera que la quimioterapia es útil en pacientes cuyo cáncer es hormonorrefractario, o se piensa que es hormonorresistente. (Hortobagyi 1996).

Se sabe que el compuesto de platino, un agente alquilante, es activo en el cáncer de mama metastásico desde los ensayos clínicos realizados en los años setenta. Sin embargo, es más tóxico y difícil de administrar que otros agentes de quimioterapia. El beneficio del cisplatino de platino y del carboplatino (un análogo del cisplatino), usado como monoterapia en lugar de como tratamiento de combinación, no se ha establecido plenamente. Los compuestos de platino se han usado en gran medida como tratamiento metastásico de primera línea, en combinación con otros agentes farmacológicos más antiguos, como el 5-fluorouracilo y el etopósido, y más recientemente con doxorrubicina, epirubicina, vinorelbina, paclitaxel, docetaxel, ciclofosfamida, metotrexato y gemcitabina.

No se conoce el mecanismo de acción exacto de los agentes de platino, pero se sabe que se forman aductos de ácido desoxirribonucleico (ADN). Se cree que estos complejos inhiben la síntesis del ADN al formar vínculos cruzados de moléculas de ADN dentro de las cadenas y entre las cadenas. En general, no se produce resistencia cruzada entre el oxaliplatino (una clase nueva de agente de platino) y el cisplatino o el carboplatino. Todos los agentes de platino son agentes sensibilizantes y pueden mejorar los efectos de la radioterapia (base de datos de fármacos de la agencia Breast Cancer Care con acceso el 28 mayo de 2003: http://www.bccancer.bc.ca/HPI/DrugDatabase/).

Los estudios informaron elevadas tasas de respuesta tumoral para los regímenes con platino, aunque la gravedad de algunos efectos secundarios puede haber reducido su tolerabilidad. No se conoce del todo el papel del platino (Martin M). El cisplatino parece ser más activo que el carboplatino, aunque faltan estudios comparativos directos (Crown JP). Los efectos secundarios comprobados de los agentes de platino incluyen náuseas y vómitos (en prácticamente todos los pacientes), mielosupresión (trombocitopenia, leucopenia, neutropenia y anemia), neuropatía periférica, nefrotoxicidad, ototoxicidades (pérdida de audición y tinnitus), hipomagnesemia y anafilaxia. Se informa que el carboplatino es más estable que el cisplatino y que presenta menos nefrotoxicidad, neurotoxicidad, ototoxicidad y emetogénesis.

A pesar de los niveles informados de toxicidad inducida por el platino, hay interés renovado en estos compuestos para el tratamiento de los cánceres de mama que expresan HER2. La amplificación de genes HER2 se presenta en aproximadamente el 20% de los cánceres de mama primarios y se asocia con un mal pronóstico (Nabholtz JM). La sinergia entre el anticuerpo monoclonal trastuzumab y el cisplatino se ha demostrado in vitro en las líneas de células de cáncer de mama que sobreexpresan HER2 (Pegram MD). Se encuentran en curso varios ensayos clínicos aleatorios que prueban las combinaciones de los compuestos de platino (cisplatino, carboplatino y oxaliplatino) y trastuzumab, con o sin otros citotóxicos (Crown JP; Nabholtz JM).


OBJETIVOS

El objetivo de esta revisión fue identificar y revisar las pruebas a partir de ensayos aleatorios que comparan regímenes de quimioterapia con un agente de platino, con regímenes sin un agente de platino en el tratamiento de las mujeres con cáncer de mama metastásico. Esto incluye:

  • Pregunta A: Fármaco A más agente de platino versus Fármaco A (por ejemplo, epirubicina más cisplatino versus epirubicina sola)
  • Pregunta B: Fármaco A más agente de platino versus Fármaco B (por ejemplo, epirubicina más carboplatino versus epirubicina más paclitaxel)
  • Pregunta C: Platino como agente único versus Régimen C (no se identificaron ensayos para responder a esta pregunta)


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

1. Ensayos clínicos controlados asignados al azar de modo adecuado.

Tipos de participantes

Mujeres con cáncer de mama (metastásico) avanzado, con un diagnóstico reciente o recidivante. Los ensayos que incluyeron a mujeres con enfermedad metastásica y mujeres con enfermedad recurrente locorregional sólo fueron elegibles para la inclusión si era posible distinguir entre los dos grupos (es decir, si los datos se informaron por separado), o si las mujeres con recurrencia locorregional aislada representaron menos del 20% del grupo total. No había restricciones de edad.

En el protocolo de esta revisión se propuso que los ensayos se incluirían si las mujeres asignadas al azar para recibir quimioterapia, recibían tratamiento de primera línea (es decir, que no se hubieran sometido a una quimioterapia anterior, excepto como tratamiento complementario). Debido a que en términos generales se identificaron pocos ensayos, se incluyeron los ensayos que cumplieron con los restantes criterios de elegibilidad, en los que participaron pacientes que recibirían quimioterapia de segunda línea (N = dos ensayos). En consecuencia, los resultados para todos los ensayos se presentan por línea de tratamiento (es decir, primera línea y todos los ensayos combinados).

Tipos de intervención

Grupo de intervención: cualquier régimen de quimioterapia con un agente de platino (ver Tabla 02).

Comparador: cualquier régimen de quimioterapia, sin un agente de platino.

También se puede haber administrado a las pacientes un tratamiento endocrino si su administración se planificó para ambos grupos de tratamiento.

Los ensayos pueden o no haber especificado el tratamiento recomendado sobre la progresión de la enfermedad o el fracaso del tratamiento inicial. Este tratamiento recomendado puede haber incluido un cruzamiento (crossover) al brazo de tratamiento alternativo del ensayo.

Tipos de medidas de resultado

1. Supervivencia general
2. Tiempo para la progresión tumoral
3. Tiempo hasta el fracaso del tratamiento (si se informó)
4. Respuesta
5. Toxicidad (definición basada en criterios de la OMS o en un protocolo individual)
6. Medidas de calidad de vida (si se informaban)

A los fines de esta revisión, se aplican las siguientes definiciones de resultados.
1. Supervivencia general (SG): tiempo desde la fecha de asignación al azar hasta la fecha de muerte (por cualquier causa).
2. Tiempo de progresión (TP): el tiempo desde la fecha de asignación al azar hasta la fecha de progresión o muerte (por cualquier causa) también se conoce como supervivencia libre de progresión.
3. Tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT): el tiempo a partir de la fecha de la asignación al azar hasta la fecha de la progresión, la muerte (por cualquier causa), el retiro debido a un evento adverso, la negativa del paciente o el tratamiento anticanceroso adicional para la progresión documentada.
4. Índice de respuesta (IR): proporción de pacientes con una respuesta completa o parcial.

Esta revisión también intentó investigar la muerte relacionada con el tratamiento, definida para esta revisión como la muerte debida a la toxicidad del tratamiento farmacológico y no a la progresión de la enfermedad. Si un ensayo individual no incluía una definición pero utilizaba los términos "toxic death" (muerte tóxica) ó "lethal toxicity" (toxicidad fatal), la información se incluía en la revisión.


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Breast Cancer Group

Se realizaron búsquedas en el registro del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama (Cochrane Breast Cancer Group, CBCG). Los detalles de la estrategia de búsqueda aplicada para crear el registro, y el procedimiento utilizado para codificar las referencias se describen en el módulo del Grupo en The Cochrane Library. El registro incluye ensayos publicados y no publicados (incluidos los ensayos en curso). Los códigos del CBCG "advanced", "chemotherapy" se aplicaron al registro especializado, en combinación con las siguientes palabras clave (a partir de referencias de Medline) "Platinum", "Platinum compounds", "Cisplatin" y "Carboplatin", y una búsqueda de todos los campos no indexados para las siguientes palabras de texto: Cisplatin, cisplatinum, carboplatin, carboplatinum, platin$, platinum$, platinum diamminodichloride, cis-diamminedichloroplatinum, cis-dichlorodiammineplatinum, biocisplatinum, dichlorodiammineplatinum, nsc-119875, platidiam, platino, Platinol, cis-diamminedichloroplatinum, cis-platinum, cis-diammine (cyclobutanedicarboxylato) platinum, cbdca, jm-8, nsc-241240, paraplatin.

Además, se buscó en las listas de referencias de otras revisiones de la literatura relacionadas. Las revisiones en las que se realizaron las búsquedas incluyeron Fossati 1998 y Stockler 2000, así como artículos de revisión identificados por la estrategia de búsqueda.

Se obtuvo una copia del artículo completo por cada referencia que informaba un ensayo potencialmente elegible.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Al menos dos individuos cegados a los resultados de los estudios, aplicaron los criterios de selección (incluida la calidad de la asignación al azar) a cada referencia identificada por la estrategia de búsqueda. Un tercer revisor resolvió toda discrepancia con respecto a la elegibilidad o la calidad.

Los resultados principales fueron la supervivencia y la supervivencia sin progresión de la enfermedad, para los cuales el cociente de riesgo (CR) es el dato estadístico más apropiado. Cuando fue posible, se obtuvo el CR y las varianzas relacionadas directamente desde la o las publicaciones del ensayo. Si no se informaron, los datos se obtuvieron indirectamente mediante los métodos descritos por Parmar de otras estadísticas de resumen disponibles o de los datos obtenidos de las curvas publicadas de Kaplan-Meier (Parmar 1998). Para permitir el seguimiento prematuro, se ajustaron los números en riesgo en base a los períodos de seguimiento mínimos y máximos estimados. Cuando en alguno de los informes disponibles no se proporcionaron estos datos, el seguimiento mínimo se estimó mediante el tiempo estimado para finalizar el tratamiento, y el seguimiento máximo se estimó mediante el último evento informado en la curva pertinente del tiempo transcurrido hasta el evento. Estas estimaciones del seguimiento se registran en la tabla de "Características de los estudios incluidos" como "Notas".

Se obtuvo un CR agrupado al combinar el número observado derivado (O) menos el esperado (E) de eventos y la varianza obtenida para cada ensayo con un modelo de efectos fijos. (Yusuf 1985). El CR agrupado representa el riesgo general de un evento en la quimioterapia con platino versus quimioterapia sin platino. Las pruebas de ji cuadrado para la heterogeneidad se usaron para probar la heterogeneidad estadística entre todos los ensayos (ver Manual Cochrane del Revisor).

Las tasas de respuesta se analizaron como variables dicotómicas (respuesta parcial o completa versus enfermedad estable o ninguna respuesta) y se derivó un riesgo relativo agrupado. Debido a que los investigadores generalmente informan la respuesta de los pacientes asignados al azar y de los pacientes evaluables, en esta revisión se ha procedido de la misma manera.

Se obtuvieron los datos de toxicidad y se sumó el número total de eventos de grado III o IV y el número en riesgo entre los ensayos y se usó para calcular un único odds-ratio (con intervalos de confianza del 95%). Para la leucopenia, las náuseas o los vómitos, la nefrotoxicidad, la ototoxicidad y la anemia se obtuvo el número del total de eventos tóxicos (Ver Tabla 03 y Tabla 04).

Esta revisión también intentó investigar la muerte relacionada con el tratamiento, definida para esta revisión como la muerte debida a la toxicidad del tratamiento farmacológico y no a la progresión de la enfermedad. Si un ensayo individual no incluía la definición que utilizó pero aplicaba los términos "toxic death" (muerte tóxica) ó "lethal toxicity" (toxicidad fatal), la información se incluía en la revisión.

En ninguno de los ensayos incluidos en esta revisión se presentaron datos de calidad de vida.

Para la quimioterapia de primera línea, los regímenes de antraciclina más platino y los regímenes sin antraciclina se realizaron análisis de subgrupos post hoc.

Se intentó establecer contacto con la mayoría de los investigadores de los ensayos para obtener información adicional. Tres autores de los ensayos proporcionaron datos del tiempo transcurrido hasta el evento (Cocconi, Costanza y Fountzilas).


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

El 2 de mayo de 2003, el registro especializado del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama contenía 5472 referencias, de las cuales, 803 se codificaron como referencias a estudios de quimioterapia y cáncer de mama avanzado. (ver detalles del proceso de selección) Los términos de platino esbozados en la estrategia de búsqueda identificaron 90 referencias de ensayos potencialmente elegibles para la presente revisión. De éstos, se excluyeron 67 en base a la información del resumen. El artículo completo se obtuvo de 23 referencias y se excluyeron cinco adicionales, lo que deja 18 estudios potencialmente elegibles para la revisión. Dos de éstos son estudios multicéntricos en curso (Mayo: NCCCTG, ver "Características de los estudios en curso"). Se excluyeron cuatro referencias de estudios, dos no fueron elegibles, una era un resumen de un congreso sin datos extraíbles y no se recibió respuesta del autor, y otra era un resumen de un estudio informado en versión completa e incluido en la revisión (ver "Características de los estudios excluidos"). Para un resumen de los ensayos elegibles incluidos en los análisis que contribuyen a las preguntas de la revisión, ver CD003374Figure-02.png. CD003374Figure-02.png. Un ensayo de cuatro brazos (Berruti 2002 A) se informa como dos ensayos separados en esta revisión (ver "Tabla de estudios incluidos" - Berrutti A, Berruti B).


Figure-02
Visualizar en una nueva ventana
Haga clic en la imagen pequeña para visualizar la imagen a tamaño natural

 

Se identificaron seis ensayos elegibles que abordaron la Pregunta A (Berruti 2002 A, Berruti 2002 B, Cocconi 1999, Costanza 1999, Creagan ET 1984, Nielsen 2000). El platino usado fue cisplatino en cuatro ensayos y carboplatino en Costanza 2002. Todas las mujeres incluidas en estos ensayos recibieron quimioterapia de primera línea para el cáncer de mama metastásico y en tres de los cinco ensayos, antraciclina sin tratamiento previo (Berruti 2002 A, Berruti 2002 B, Nielsen 2000).

Se identificaron siete ensayos elegibles que abordaron la Pregunta B (Cocconi 1991, Cocconi G 1996, Eisen 1998, Fountzilas 2002, Icli 2002, Kolaric 1985, Kolaric 1989). El platino usado en seis ensayos fue el cisplatino y en Fountzilas 2002, el carboplatino. La mayoría de las mujeres reclutadas en siete de los ocho ensayos recibió quimioterapia de primera línea para el cáncer de mama metastásico (Cocconi 1991, Cocconi G 1996, Eisen 1998, Fountzilas 2002, Kolaric 1985, Kolaric 1989) y en cinco ensayos las mujeres recibieron antraciclina sin tratamiento previo (Cocconi G 1996, Eisen 1998, Fountzilas 2002, Kolaric 1985, Kolaric 1989) .

No todos los ensayos incluidos proporcionaron información sobre todos los resultados. Algunos sólo se informaron en forma de resumen hasta la fecha (ver resumen).

Un total de 2138 mujeres se asignaron al azar a los ensayos incluidos. De éstas, 2038 (95%) padecían cáncer de mama metastásico histológicamente confirmado (100 con cáncer de mama locorregional) y 1866 mujeres (87%) recibieron quimioterapia de primera línea.


CALIDAD METODOLÓGICA

Se analizó cada estudio para evaluar su diseño y cómo se realizó el estudio. Se evaluó la calidad de los ensayos según:
- calidad de la asignación aleatoria;
- comparabilidad entre los grupos (brazos de tratamiento) al inicio;
- inclusión en el análisis de todos los participantes asignados al azar.

La calidad de la asignación al azar se evaluó en base a la generación y el ocultamiento de la secuencia de asignación. Se calificó como A (claramente adecuado), B (posiblemente adecuado), C (claramente inadecuado) (ver "Características de los estudios incluidos"). No fue posible evaluar con precisión la calidad de los métodos de asignación al azar utilizados en la mayoría de los estudios, debido a la falta de información en los artículos publicados. Si se considera que el desequilibrio entre los brazos de tratamiento fue suficiente para suscitar una sospecha de sesgo en el proceso de asignación al azar, esto se refleja en el grado de calidad asignado al proceso de asignación al azar. Si los ensayos excluyeron a las pacientes de los análisis de uno o más resultados, si no se trataron los motivos para excluir a las pacientes o si las exclusiones fueron de un número que podría llevar a una conclusión engañosa, el ensayo se excluyó del análisis de ese resultado.

En el caso de la respuesta y la toxicidad, es frecuente que los ensayos presenten datos sólo de las pacientes que recibieron tratamiento (también denominadas pacientes evaluables). Por consiguiente, se informaron estos resultados tanto en las pacientes evaluables como en las pacientes asignadas al azar para la respuesta y en las pacientes evaluables para la toxicidad. Si los ensayos no informaban los resultados del tiempo transcurrido hasta el evento como intención de tratar (intention-to-treat), este hecho se documentaba en las "Características de los estudios incluidos" como "Notas".

De los cinco ensayos elegibles para la Pregunta A que informaron datos, dos (Cocconi 1999, Nielsen 2000) se consideraron con una calidad claramente adecuada (grado A). Los dos ensayos restantes (Berruti 2002 A - informados como dos ensayos, Costanza 1999, Creagan ET 1984) no describieron el método de ocultamiento de la asignación en la publicación disponible. No hubo desequilibrios evidentes en las características iniciales y por consiguiente, se decidió que la calidad de la asignación al azar de estos ensayos fuera de Grado B. Los dos ensayos que presentaron los datos incluyeron a todas las pacientes asignadas al azar en el análisis de los resultados del tiempo transcurrido hasta el evento.

De los siete ensayos elegibles para la Pregunta B que informaron datos, tres (Cocconi 1991, Cocconi G 1996, Fountzilas 2002) se consideraron con una calidad claramente adecuada (grado A). Los cuatro ensayos restantes (Eisen 1998, Icli 2002, Kolaric 1985, Kolaric 1989) no describieron el método de ocultamiento de la asignación en la publicación disponible, pero no hubo desequilibrios evidentes en las características iniciales, por consiguiente, se decidió que la calidad de la asignación al azar de estos ensayos fue de Grado B. Uno de estos ensayos (Kolaric 1985) no informó los resultados del tiempo transcurrido hasta el evento. Otro ensayo (Kolaric 1989) no incluyó a todas las pacientes en el análisis, aunque explicó el motivo de las exclusiones, lo que incluyó el pequeño desequilibrio resultante a favor de las pacientes con metástasis viscerales en un brazo. Cinco ensayos informaron análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat) de los resultados del tiempo transcurrido hasta el evento.

Debido a que todos los ensayos presentaron una calidad suficiente en términos de la asignación al azar, la evaluación de la calidad metodológica no tuvo influencia adicional.


RESULTADOS

NOTA: las proporciones de los efectos del tratamiento para los resultados del tiempo transcurrido hasta el evento se informan de manera tal que los cocientes de riesgo (CR) inferiores a 1,0 favorecen a los regímenes con platino y los valores superiores a 1,0 favorecen al grupo de control (es decir, a los regímenes sin platino). Las proporciones de los efectos de tratamiento se informan de manera tal que los OR mayores a 1,00 favorezcan a los regímenes con platino. Los gráficos para la supervivencia y la supervivencia sin progresión de la enfermedad son gráficos de cociente de riesgo (CR), aunque se denominen gráficos de odds-ratio (OR) en el modo predeterminado de Metaview. Review Manager no permite un cambio de rótulos en la actualidad.

Los resultados para los datos combinados de todos los ensayos (con datos extraíbles) se detallan primero, seguidos de los cuatro análisis de subgrupos. Al interpretar los gráficos para todos los ensayos, los lectores pueden consultar los gráficos de los análisis 01 y 02, y los gráficos 03 a 06 para los análisis de subgrupos.

Cabe resaltar que un total de 2138 mujeres se asignaron al azar en los 13 ensayos elegibles y que los datos del tiempo transcurrido hasta el evento sólo estuvieron disponibles para el 86% de las pacientes asignadas al azar. Los resultados del metanálisis deben ser interpretados desde este punto de vista. Los gráficos para el efecto general de regímenes con platino versus regímenes sin platino se denominan "Regímenes con platino versus regímenes sin platino: todos los ensayos".

Supervivencia general (todos los ensayos)
Se disponía de datos suficientes de ocho de los 13 ensayos elegibles (que informaron 987 muertes estimadas en 1377 mujeres) para permitir el cálculo de un CR para la supervivencia general en los regímenes con platino versus regímenes sin platino. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia entre los regímenes con platino o sin platino con un CR de 1,00 (IC del 95%: 0,88 a 1,15; p = 0,96). Hubo una heterogeneidad mínima entre los ensayos [ji cuadrado = 15,79 en 7 grados de libertad (gl); p < 0,03].

Cuatro de los seis ensayos elegibles para la Pregunta A proporcionaron información sobre la supervivencia: lo que representa aproximadamente el 61% (567 mujeres) de las pacientes que se estima se asignaron al azar para abordar esta pregunta. El metanálisis de los ensayos indicó que puede haber un beneficio leve en cuanto a la supervivencia general a favor de los regímenes sin platino, CR 1,19 (IC del 95%: 0,97 a 1,45; p = 0,09), pero esto no fue estadísticamente significativo. Hubo heterogeneidad estadísticamente significativa entre los estudios (prueba de ji cuadrado de heterogeneidad = 9,85, gl = 3, p = 0,02).

Cuatro de los siete ensayos elegibles para la Pregunta B proporcionaron información sobre la supervivencia: lo que representa aproximadamente el 66% de las pacientes que se estima se asignaron al azar para abordar esta pregunta (810 de un total estimado de 1221 mujeres). No hubo diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia entre los regímenes con platino o sin platino con un CR de 0,88 (IC del 95%: 0,74 a 1,05; p = 0,16). No hubo heterogeneidad entre los ensayos (prueba de ji cuadrado de heterogeneidad = 1,12, gl = 3, p = 0,77).

Tiempo de progresión (todos los ensayos)
Se disponía de datos suficientes de siete de los 13 ensayos elegibles (que informaron 1002 eventos estimados en 1198 mujeres) para permitir el cálculo de un CR para el tiempo hasta la progresión tumoral en los regímenes con platino versus regímenes sin platino. No hubo diferencias estadísticamente significativas en el tiempo de progresión entre los regímenes con platino o los regímenes sin platino, con un CR de 1,06 (IC del 95%: 0,95 a 1,19; p = 0,31). Hubo heterogeneidad estadísticamente significativa entre los estudios (prueba de ji cuadrado de heterogeneidad = 27,93, gl = 6, p = 0,0001).

Cuatro de los seis ensayos (Berruti 2002 A, Berruti 2002 B, Creagan ET 1984,Nielsen 2000) elegibles para la Pregunta A proporcionaron información sobre el tiempo de progresión. Los datos de las 611 mujeres asignadas al azar a estos ensayos no indicaron diferencias significativas en el tiempo de progresión entre los regímenes con platino y sin platino, CR 1,06 (IC del 95%: 0,88 a 1,28; p = 0,54). Hubo heterogeneidad estadísticamente significativa entre los estudios (prueba de ji cuadrado de heterogeneidad = 3,39, gl = 3, p = 0,33).

Tres de los siete ensayos (Eisen 1998, Fountzilas 2002, Icli 2002) elegibles para la Pregunta B proporcionaron información sobre el tiempo de progresión. Los datos de las 587 mujeres asignadas al azar a estos ensayos no indicaron diferencias en el tiempo de progresión entre los regímenes con platino y sin platino, CR 1,06 (IC del 95%: 0,92 a 1,24; p = 0,42). Hubo heterogeneidad estadísticamente significativa entre los estudios (prueba de ji cuadrado de heterogeneidad = 24,53, gl = 2, p = 0,0001).

Tiempo hasta el fracaso del tratamiento (todos los ensayos)
Ninguno de los 13 ensayos elegibles informó el tiempo para el fracaso del tratamiento como un resultado.

Respuesta (todos los ensayos)
Los datos de los 13 ensayos elegibles (que informaron sobre 2015 mujeres evaluables) se usaron para calcular un odds-ratio para la respuesta objetiva. Se reconoció que hubo algunas diferencias en la definición de respuesta entre los ensayos, pero no dentro de ellos. No hubo diferencias estadísticamente significativas a favor de los regímenes con platino con un OR de 1,47 (IC del 95%: 1,23 a 1,76; p = 0,0001) en las pacientes evaluables. Hubo heterogeneidad estadísticamente significativa entre los ensayos (prueba de ji cuadrado de heterogeneidad = 32,98, gl = 12, p = 0,0010).

Seis ensayos elegibles para la Pregunta A (Berruti 2002 A, Berruti 2002 B, Cocconi 1999, Costanza 1999, Creagan ET 1984, Nielsen 2000) proporcionaron información sobre la respuesta. En base a las pacientes evaluables, de las cuales todas recibieron tratamiento de primera línea, no hubo diferencias detectables entre los regímenes, OR 1,16 (IC del 95%: 0,89 a 1,53; p = 0,28) ni heterogeneidad significativa (prueba de ji cuadrado para comprobar la heterogeneidad 8,91; gl = 5; p = 0,11). Las antraciclinas estuvieron presentes en el régimen con platino y en todos menos uno de los regímenes sin platino.

Los siete ensayos elegibles para la Pregunta B proporcionaron información sobre la respuesta. En base a las pacientes evaluables, hubo una diferencia estadísticamente significativa entre los regímenes a favor del platino, OR 1,77 (IC del 95%: 1,39 a 2,26; p = < 0,0001). Hubo heterogeneidad estadísticamente significativa entre los ensayos (prueba de ji cuadrado de heterogeneidad = 19,07, gl = 6, p = 0,004).

Toxicidad (todos los ensayos)
De los 13 ensayos elegibles, 12 proporcionaron datos extraíbles sobre la toxicidad de grado 3 o más. De éstos, 12 ensayos informaron leucopenia (1896 pacientes), cinco alopecía (537 pacientes), diez náuseas y vómitos (1757 pacientes), tres nefrotoxicidad (487 pacientes) y nueve anemia (1666 pacientes). En términos generales, los regímenes con platino parecen asociarse con valores significativamente mayores de leucopenia (OR 2,19; IC del 95%: 1,63 a 2,94; p < 0,0001), náuseas y vómitos (OR 2,38; IC del 95%: 1,82 a 3,13; p = < 0,00001), alopecía (OR 2,47; IC del 95%: 1,60 a 3,81; p = < 0,0001), anemia (OR 2,31; IC del 95%: 1,43 a 3,75 p = 0,0007) y nefrotoxicidad (OR 3,60; IC del 95%: 0,87 a 14,93; p = 0,08) en las pacientes evaluables.

Los resultados para la Pregunta A y la Pregunta B (resumidos en la Tabla 03 y la Tabla 04) fueron similares a los regímenes con platino asociados con valores significativamente mayores de leucopenia, alopecía, náuseas y vómitos, y anemia.

Calidad de vida (todos los ensayos)
Sólo un ensayo informó sobre la calidad de vida (Fountzilas 2002) aunque estos resultados aún no han sido informados por los autores.

Muerte relacionada con el tratamiento (todos los ensayos)
Se informaron 24 muertes relacionadas con el tratamiento: 12 en los regímenes con platino y 12 en los regímenes sin platino. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos (OR 1,22; IC del 95%: 0,54 a 2,77; p = 0,63), ni heterogeneidad estadísticamente significativa (prueba de ji cuadrado para comprobar la heterogeneidad 1,40; gl = 4; p = 0,63). Sólo dos ensayos informaron muertes (N = 5) sin explicación de la causa: tres mujeres (Cocconi 1991) y dos (Eisen 1998).

Análisis de Subgrupos
Los estudios elegibles identificados incluyeron una variedad de fármacos, dosis y regímenes diferentes. Antes del agrupamiento de los resultados de los estudios y del cegamiento a los resultados de los estudios individuales, se proporcionaron detalles de los fármacos, las dosificaciones y los calendarios comparados en cada ensayo, a dos médicos oncólogos (JS y NW) que no participaron de la evaluación de la elegibilidad ni de la obtención de datos para la revisión. Se les pidió que determinaran una manera significativa de agrupar los estudios. Esto incluyó la consideración de patrones de la práctica clínica actual.
Se consideraron los siguientes subgrupos:

  • régimen de primera línea;
  • regímenes con antraciclina más platino versus regímenes con antraciclina;
  • regímenes con antraciclina más platino versus regímenes sin antraciclina;
  • regímenes con platino versus regímenes con taxanos.

Los gráficos asociados se denominan: Subgrupo de régimen de quimioterapia A: regímenes de primera línea 100%; Subgrupo de régimen de quimioterapia B: regímenes con antraciclina más platino versus regímenes con antraciclina; Subgrupo de régimen de quimioterapia C: regímenes con antraciclina más platino versus regímenes sin antraciclina y Subgrupo de régimen de quimioterapia D: regímenes con platino versus regímenes con taxanos.

Subgrupo de régimen de quimioterapia A: regímenes de primera línea 100%;
Supervivencia global
Los resultados para la supervivencia general se limitaron a los ensayos en los que las mujeres recibieron quimioterapia de primera línea informada en unas 837 muertes en 1176 mujeres (CR 1,04; IC del 95%: 0,90 a 1,21; p = 0,56). Esto fue similar al análisis combinado de los ensayos e indicó que no hubo diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia entre los regímenes con platino y los regímenes sin platino (prueba de ji cuadrado para comprobar la heterogeneidad 4,14; gl = 6; p = 0,03).

Tiempo para la progresión tumoral
Los datos combinados de los cuatro ensayos elegibles (Berruti 2002 A, Berruti 2002 B, Creagan ET 1984, Eisen 1998, Fountzilas 2002, Nielsen 2000) en las mujeres que recibieron quimioterapia de primera línea, que informaron unos 817 eventos en 997 mujeres, indicaron que hubo un beneficio moderado, pero estadísticamente significativo a favor de los regímenes sin platino (CR 1,19; IC del 95%: 1,05 a 1,36; p = 0,006), sin heterogeneidad significativa (prueba de ji cuadrado para comprobar la heterogeneidad 6,39; gl = 5; p = 0,27).

03 Respuesta
Se detectó una diferencia significativa a favor de los regímenes con platino para las 1830 pacientes evaluables en los 12 ensayos de primera línea, OR 1,43 (IC del 95%: 1,19 a 1,73; p = 0,0002) y una heterogeneidad significativa entre los ensayos (prueba de ji cuadrado para comprobar la heterogeneidad 32,07; gl = 11; p = 0,0007).

La restricción del análisis a los cinco ensayos de primera línea para la pregunta A no favoreció a ninguno de los dos regímenes, OR 1,17 (IC del 95%: 0,88 a 1,56; p = 0,28) y no hubo pruebas de heterogeneidad (prueba de ji cuadrado para comprobar la heterogeneidad 3,39; gl = 3; p = 0,32). La restricción del análisis a los cinco ensayos de primera línea para la pregunta B, sugirió un beneficio significativo a favor de los regímenes con platino (OR 1,83; IC del 95%: 1,40; 2,40; p = 0,0001) con una heterogeneidad significativa (prueba de ji cuadrado para comprobar la heterogeneidad 16,71; gl = 4; p = 0,0002).

Subgrupo de régimen de quimioterapia B: regímenes con antraciclina más platino versus regímenes con antraciclina
Supervivencia global
Estuvieron disponibles cuatro ensayos que compararon los regímenes con antraciclina y platino con los regímenes con antraciclina (lo que incluye unas 599 muertes en 845 mujeres) para calcular la CR para la supervivencia general. No hubo pruebas de una diferencia a favor de ninguno de los dos regímenes, CR 1,03 (IC del 95%: 0,87 a 1,22; p = 0,77) y hubo una heterogeneidad significativa (prueba de ji cuadrado para la heterogeneidad = 11,93; gl = 3; p = 0,008).

03 Respuesta
En relación con la respuesta, no se detectaron diferencias estadísticamente significativas entre los regímenes a favor del platino, OR 1,16 (IC del 95%: 0,88 a 1,52; p = 0,29) y no hubo heterogeneidad (prueba de ji cuadrado para comprobar la heterogeneidad 9,68; gl = 5; p = 0,08).

Subgrupo de régimen de quimioterapia C: regímenes con antraciclina más platino versus regímenes sin antraciclina
Supervivencia global
Estuvieron disponibles cuatro ensayos que compararon los regímenes con antraciclina y platino con los regímenes sin antraciclina (lo que incluye unas 387 muertes en 532 mujeres) para calcular una CR para la supervivencia general. No hubo pruebas de una diferencia a favor de ninguno de los dos regímenes, CR 0,97 (IC: 0,79 a 1,20; p = 0,78) y no hubo heterogeneidad significativa (prueba de ji cuadrado para comprobar la heterogeneidad 3,49; gl = 3; p = 0,32).

03 Respuesta
En relación con la respuesta, se detectó una diferencia estadísticamente significativa a favor de los regímenes con antraciclina más platino, OR 2,37 (IC del 95%: 1,76 a 3,19; p = 0,00001) y no hubo heterogeneidad significativa (prueba de ji cuadrado para comprobar la heterogeneidad 6,65; gl = 5; p = 0,25).

Subgrupo de régimen de quimioterapia D: regímenes con platino versus regímenes con taxanos.
Supervivencia global
Estuvieron disponibles dos ensayos que compararon regímenes con platino con un régimen con taxanos (lo que incluye 320 muertes en 528 mujeres) para calcular una CR para la supervivencia general. No hubo pruebas de una diferencia a favor de ninguno de los dos regímenes, CR 0,87 (IC del 95%: 0,70 a 1,08; p = 0,22) y no hubo heterogeneidad significativa (prueba de ji cuadrado para comprobar la heterogeneidad 0,17; gl = 1, p = 0,68).

03 Respuesta
En relación con la respuesta, no se detectaron diferencias estadísticamente significativas a favor de los regímenes con platino, OR 1,19 (IC del 95%: 0,83 a 1,71; p = 0,34) y no hubo heterogeneidad significativa (prueba de ji cuadrado para comprobar la heterogeneidad 3,48; gl = 1; p = 0,06).


DISCUSIÓN

Los datos generales de supervivencia, basados en 1377 pacientes con 987 muertes, no mostraron un beneficio neto evidente para el uso del platino, sólo se observa una heterogeneidad menor en los resultados combinados. Para las mujeres que recibieron un tratamiento de primera línea solamente, no hubo diferencias evidentes de supervivencia con el uso de los regímenes con platino y la heterogeneidad no fue evidente. De igual manera, no hubo pruebas evidentes en general de que los regímenes con platino mejoran la supervivencia libre de progresión, aunque la heterogeneidad significativa (p = < 0,0001) fue problemática. Sin embargo, para las mujeres que recibieron el tratamiento de primera línea, hubo un beneficio muy moderado en la progresión, sin heterogeneidad. Los análisis de subgrupos demostraron que la heterogeneidad se explicó parcialmente por las diferencias entre los regímenes de comparación. Es probable que la heterogeneidad observada sea un reflejo en parte al menos, de la eficacia variable de los regímenes de comparación usados en los ensayos. Cabe esperar una cierta cantidad de heterogeneidad, dados los agentes, dosificaciones y calendarios diferentes, incluido el cruzamiento (crossover) al tratamiento alternativo, que se usó entre los ensayos incluidos. Es necesario señalar que los análisis de subgrupos deben interpretarse con cierta cautela debido al número más pequeño de pacientes disponibles para abordar cada subgrupo y debido a que no se han realizado ajustes para pruebas múltiples.

Las tasas de respuesta más elevadas observadas en los regímenes con platino pueden ser inciertas, debido a la heterogeneidad más marcada. Esta heterogeneidad puede explicarse en parte por los diferentes comparadores y por las diferencias y las dificultades presentes al evaluar la respuesta. Los restantes tres análisis de subgrupos, que son sumamente pertinentes para la práctica clínica en relación con la respuesta, analizaron los méritos del platino más las antraciclinas y en comparación con los regímenes con antraciclina o con taxanos. Los datos indicaron que no hay beneficios de respuesta a favor del agregado de platino y que las antraciclinas y los taxanos fueron al menos igualmente activos al producir una respuesta.

Sin embargo, el agregado de un compuesto de platino a un régimen se asoció claramente con un mayor grado de leucopenia, náuseas y vómitos, alopecía y anemia. Lamentablemente, ningún ensayo informó datos de calidad de vida, en consecuencia, no fue posible hacer comentarios sobre cómo estas toxicidades afectan la calidad general de vida y por lo tanto, la tolerabilidad del tratamiento.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

Las conclusiones para esta revisión se basaron en los datos de ocho ensayos (1845 mujeres asignadas al azar) que informaron supervivencia general o resultados de tiempo de progresión y 13 ensayos (2015 mujeres evaluables) que informaron resultados de respuesta. Los comparadores usados en los ensayos analizados incluyen la ciclofosfamida, el metotrexato y el fluorouracilo (CMF), y los regímenes con antraciclina y con taxanos. Por consiguiente, los hallazgos de esta revisión son relevantes para la práctica actual. En vista de la toxicidad excesivamente significativa, de la ausencia de beneficios en la progresión o la supervivencia y de la disponibilidad de agentes activos menos tóxicos, es difícil justificar el uso de regímenes con platino, en particular, para la práctica clínica habitual. Sin embargo, esta revisión se ocupó predominantemente de las mujeres que recibieron tratamiento de primera línea. En ausencia de ensayos apropiados, no es posible hacer comentarios explícitos sobre el uso del platino solo o en combinación con otros agentes durante un tratamiento de segunda línea o de líneas posteriores en el cáncer de mama metastásico.

Implicaciones para la investigación

Una excepción potencial a los beneficios cuestionables del platino puede ser cuando se usa trastuzumab (Herceptin) para el tratamiento. Esto es así si se consideran las pruebas in vitro pertinentes de la sinergia entre los agentes de platino y trastuzumab. Es fundamental el seguimiento integral de los ensayos en curso que abordan este aspecto. Todos los ensayos sobre regímenes de quimioterapia deben incluir rigurosas medidas de calidad de vida para integrarse con toda la investigación sobre tratamientos con el fin de obtener los datos más significativos para la atención al paciente.


AGRADECIMIENTOS

Se agradece a Libby Weir su trabajo en la identificación de los estudios a través del registro del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama y en la obtención de datos por duplicado y a Anna Nowak, sus comentarios sobre el borrador de la revisión. También se agradece la contribución efectuada al concepto original para esta revisión por I. Craig Henderson, Kathleen Pritchard, Martin Tattersall, Martin Stockler, Christine Brunswick, Roldano Fossati y Alessandro Liberati.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno.


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyBerruti 2002 A 
MethodsRCT mulitcentre Phase III trial.
Randomisation method not reported.

Accrual October 1995-April 1999.
Baseline comparability: no significant imbalance apparent or reported. 
Participants186 women with histologically confirmed metastatic breast cancer (1 ineligible -185 entered trial)
Median age 57/59
Age range 28/75
100% MBC
100% first line
All patients anthracycline naive. 
InterventionsEPI vs EPI+CDDP

ARM A: Epirubicin 60 mg/m2 on days 1, 2 every 21 days.

ARM B: EPI+CDDP: Epiubicin 60 mg/m2 IV on days 1, 2 + platinum 30mg/2 IV on day 1,2 every 21 days. 
OutcomesOverall survival measured from the date of randomisation until death.
Time to progression (Kaplan-Meier curve), defined as the time elapsed from randomisation until disease progression or death.
Response
Toxicity 
NotesThe trial is part of factorial 2x2 design (4 arms n = 371) to answer two questions. IT IS INCLUDED IN THIS REVIEW AS TWO TRIALS: Berruti (a) and Berrutti (b). Intent-to-treat analyses used for overall survival and time to progression.
13 pts were not assessable for response:
- treatment refusal n = 4
- death n = 2 (EPI)
- toxicity n = 1
- lost to F/U n = 6
Toxic deaths n = 6, due to either hematologic, toxicity, pulmonary thromboembolism, congestive heart failure, arrhythmia, hepatorenal syndrome or sudden death.
Est min F/U = 4.5 mths (based on the median number of cycles received)
Est max F/U = 64 mths (based on last event on the curve).
Last F/U reported as March 2001
Med. TTP: 10.8-12.2 m LND arms; 9.9-8.6 m non-LND arms.
Med. Survival: 29.8-32.2 CDDP arm 
Allocation concealment
StudyBerruti 2002 B 
MethodsAs for Berruti A 
Participants186 women with histologically confirmed metastatic breast cancer.
Median age 58
Age range 35/74
100% MBC
100% first line
All patients anthracycline naive. 
InterventionsEPI+LND
EPI+CDDP+LND

ARM A: EPI+LND: Epiubicin 60 mg/m2 IV on days 1, 2 every 21 days and Lonidamine 450 mg po every day .

ARM B: EPI+CDDP+LND: Epiubicin 60 mg/m2 IV on days 1, 2 and + platinum 30 mg/m2 IV on days 1, 2 every 21 days and + lonidamine 450 mg po every day. LND was pursued until progression. Remaining chemotherapy was delivered up to a maximum of 6 weeks. 
OutcomesAs for Berruti A 
NotesIntent-to-treat analysis was used where possible including overall survival and time to progression.
16 pts were not assessable for response:
- treatment refusal n = 5
- death n = 4
- toxicity n = 3
- lost to F/U n = 4
Toxic deaths n = 5, due to either hematologic, toxicity, pulmonary thromboembolism, congestive heart failure, arrhythmia, hepatorenal syndrome or sudden death.
Est min F/U = 4.5 mths (based on the median number of cycles received)
Est max F/U = 64 mths (based on last event on the curve)
Last F/U reported as March 2001
Med. TTP: 10.8-12.2 m LND arms; 9.9-8.6 m non-LND arms.
Med. Survival: 29.8-32.2 CDDP arm 
Allocation concealment
StudyCocconi 1991 
MethodsNational, multicentre, RCT, Accrual May 1985-April 1988. Randomisation - telephone call to central office. Treatment allocation by randomly permuted blocks of two.
Baseline comparability: no significant imbalance apparent or reported. 
Participants140 women with histologically confirmed metastatic breast cancer
Median age 57
Age range 32/75
100% MBC
100% first line
Unclear whether the prior adjuvant therapy received by 22% of patients included anthracyclines. 
InterventionsCMF vs PE

ARM A: Cyclophosphamide 100mg/m2, orally days 1-14; Methotrexate 40mg/m2 IV days 1 and 8; Fluorouracil 600 mg/m2 IV days 1 and 8 repeated every 4 weeks;

ARM B: Cisplatin 100mg/m2 IV day 1 (with hydration and mannitol forced diuresis); Etoposide 100mg/m2 IV days 1, 3 and 5 repeated every 3 weeks. 
OutcomesOverall survival (curve)
Time to progression (calculated from beginning of chemotherapy)
Response (calculated from beginning of chemotherapy)
Toxicity 
NotesSurvival calculated for all randomised patients.
130 assessed for toxicity
138 assessed for response
10 patients non-assessable for response:
- 3 early deaths (CMF- cause unexplained)
- 2 LTF (PE)
- 2 early suspensions due to toxicity (PE)
- 3 early refusals (CMF n = 1, PE n = 2)
Min F/U: 12 m (reported)
Max F/U: 48 m (reported)
Med TTP: 8m CMF, 7.7m PE (p = 0.84)
Med Survival: 18.7m CMF, 19 m PE (p = 0.86)
Treatment suspended in 5 pts due to toxicity. 
Allocation concealment
StudyCocconi 1999 
MethodsNational, multicentre, RCT, Accrual July 1988-June 1991. Randomisation was by telephone to a central office in blocks of two.

Treatment allocation not reported.
Baseline
comparability: no significant imbalance apparent or reported. 
Participants109 (105 eligible) women with histologically confirmed metastatic breast cancer.
Median age 53/57
Age range 26/72
100% MBC
100% first line
Unclear whether the prior adjuvant therapy received by 58% of patients included anthracyclines. 
InterventionsCMF vs PE+CMF+AL

ARM A: Cyclophosphamide 100 mg/m2 po days 1-14 + Methotrexate 40 mg/m2/ IV bolus days 1& 8 + 5-FU 6000 mg/m2 IV bolus days 1& 8, 4 weekly cycles.

ARM B: PE: Cisplatin 100mg/m2 IV infusion dy 1 + Etoposide 100mg/m2 IV infusion days 1, 3; 3 week cycles + CMF: as above

AL: Doxorubicin 60mg/m2 IV bolus day 2 + Leucovorin
500 IV infusion days 1,8 + Allopurinol 900 mg po 24 hours after each 5-Fu dose. 3 weekly cycles. 
OutcomesOverall survival (Kaplan-Meier curve),
Time to progression, calculated from the date of randomisation to the date of the last progression occurring during the administration of the whole program.
Response
Toxicity 
NotesThe trial included 2 complex protocol treatments, rotational crossing (RC) and sequential intensification. The RC protocol was not included because of the difficulty in separating the Cisplatin-related outcomes. Intent-to-treat for survival, TTP and toxicity on all eligible patients..
101 assessable for response, 4 non assessable after 1 cycle:
- MI n = 1
- Refused treatment n = 1
- Intestinal occlusion n = 1
-Pulmonary embolism n = 1
Est min F/U: 6 m (calculated from planned months of treatment per patient)
Est max F/U: 132 m (calculated from date of randomisation to date of submission for publication)
Reported med F/U: 78m
Med TTP: 6.55m CMF, 15m PE+CMF+AL (p = 0.0004)
Med Survival: 27.5m CMF, 27.2 PE+CMF+AL
No toxic deaths reported.
Potential bias reported as pts with progression on CMF were immediately withdrawn. 
Allocation concealment
StudyCocconi G 1996 
MethodsNational multicentre RCT. Randomisation and treatment allocation methods not reported.
Baseline comparability: no significant imbalance apparent or reported. 
Participants186 (183 eligible) women with metastatic breast cancer
Median age 57
Age range 32/75
100% MBC
100% first line
Unclear whether the prior adjuvant therapy received by about 45% of patients included anthracyclines. 
InterventionsCMF vs MPEPIV or MPEMi

ARM A: CMF:
Cyclophosphamide 600 mg/m2 days 1 - 8; Methotrexate 40 mg/m2 days 1 - 8; Fluorouracil 600 mg/m2 days 1- 9; every 4 weeks.

ARM B: MPEpiV-
Mehotrexate 100 mg/m2 days 1- 8, + leucovorin (L) rescue; cisplatin (p) 70 mg/m2; day 1; epirubicin 70 mg/m2 day 1+ vincristine 1.4 mg/m2 days 1-8; every 3 weeks. MPEMi: Methotrexate100mg/m days 1- 8 +L rescue; cisplatin 70mg/m2 day 2; etoposide (E) 100mg/m2 days 1-2; mitomycin (Mi) 6 mg/m2 day 1; every 3 weeks. 
OutcomesTime to progression
Survival
Response
Toxicity 
NotesConference abstract (1996).
169 evaluated for response.
Reasons for exclusions not explained.

Med TTP: 10.7 CMF, 9.5 MPEPIV or MPEMi
Med Survival: 28.7 m CMF, 31.2 MPEPIV or MPEMi
F/U could not be estimated.
No toxic deaths reported. 
Allocation concealment
StudyCostanza 1999 
MethodsRandomised unblinded Phase II study. Randomisation was 1:2 ratio of standard to experimental arm.
Baseline comparability: no significant imbalance apparent or reported. 
Participants221 (193 eligible) women with histologically confirmed metastatic breast cancer.
Age range <40/70+
100% MBC
100% first line
Unclear whether the prior adjuvant therapy received by some patients included anthracyclines. 
InterventionsCAF vs CBDCA + CAF

ARM A: CAF: cyclphoshamide 600 mg/m2 iv d1, doxorubicin (D) 45 mg/m2 iv day 1, fluorouracil 500 mg/m2 iv days 1 & 8, every 4 weeks. Following a total doxorubicin dose of 540 mg/m2 (including any adjuvant D), methotrexate was substituted @ 40 mg/m2 iv days 1 & 8 (30mg/m2 for patients 60 or older).

ARM B: CBDCA: Carboplatin 400 mg/m2 IV bolus escalated by 50 mg/m2 depending on day 1 nadir counts. Repeated every 28 days for up to 4 cycles followed by standard CAF. 
OutcomesOverall survival (Kaplan-Meier, data from trialist)
Response
Toxicity 
NotesPatients randomised to the Phase II arm (n = 178) were randomised to one of 5 phase II agents including carboplatin. Carboplatin data (from the published paper) only is included in the review (n = 49).
2 patients did not receive any protocol treatment, 23 were ineligible (unexplained).
Only eligible patients were included in the published analysis.
Intent-to-treat data and numbers of patients randomised and included as eligible was provided by the trialist.
Min F/U: 16m (provided by trialist)
Max F/U: 136m (provided by trialist)
Med survival: 19.6 m CAF, 14.9 m CBDCA+CAF
3 toxic deaths on CAF arm attributed to treatment induced sepis. 
Allocation concealment
StudyCreagan ET 1984 
MethodsSingle centre, prospective crossover RCT. Randomisation by dynamic allocation. Accrual not detailed.
Baseline comparability: no significant imbalance apparent or reported. 
Participants88 (86 eligible) post menopausal women with histologically confirmed metastatic breast cancer.
Median age 58
100% MBC
92% first line
All patients anthracycline naive. 
InterventionsCFP vs CFP + CAP

ARM A: CFP: Cyclophosphamide 150 mg/m2/d; 5-Fluorouracil 300 mg/m2/d IV infusion on days 1 through 5 every 5 weeks; Prednisone 30 mg/d po days 1 through 14, 20 mg/d days 15 through 21; then 10 mg daily.
ARM B: CAP: Cyclophosphamide 400 mg/m2 single day IV. Cis-dichlordiammine Platinum (CDDP) 40 mg/m2 in 500 mL 5% dextrose/0.5 NS 1 hour IV infusion for 4 cycles then cross over to CFP as above. 
OutcomesOverall survival (Kaplan-Meier curve from time of first treatment)
Time to progression (Kaplan-Meier curve)
Response
Toxicity 
NotesAbstract.
Intent-to-treat analysis.
Est min F/U: 4m (based on number of intervention cycles)
Est max F/U: 55m OS, 44m TTP (based on last event on curves)
Med TTP: 9.3m CFP, 6m CFP+CAP
Med survival: 18.2m CFP, 11.4m CFP+CAP (F/U for survival was continued for patients with disease progression for whom the trial was terminated)
Trialists reported bias may have been introduced by the time to progression of 7 pts who refused further treatment and were censored at time off the study.
No toxic deaths reported.
Trial terminated before projected accrual due to the therapeutic trend in favour of CFP. 
Allocation concealment
StudyEisen 1998 
MethodsPhase II RCT. Allocation assigned to intervention in a 2:1 randomisation. Accrual February 1994 - January 1997.
Baseline comparability: no significant imbalance apparent or reported. 
Participants96 women with cytologically or histologically confirmed metastatic/advanced inoperable breast cancer
Median age 47/48
Age range 28/73
61% MBC
39% LA
83% first line
All patients anthracycline naive. 
InterventionsECycloF vs EcisF

ARM A: ECycloF: 5-Fluorouracil 200 mg/m2 continuous IV every 24 hours + Epirubicin 60 mg/m2 by IV bolus every 3 weeks for 6 courses + Cyclophosphamide 600 mg/m2 by IV bolus every 3 weeks for 6 courses.

ARM B: ECisF: 5-Fluorouracil 200 mg/m2 IV every 24 hours + Epirubicin 60 mg/m2 by IV bolus every 3 weeks for 6 courses + Cisplatin 60 mg/m2 IV every 3 weeks for 6 courses. 
OutcomesOverall survival, measured from start of treatment. (no curve - median reported).
Progression free survival (?Kaplan-Meier curve, measured from start of treatment)
Response
Toxicity 
NotesMetastatic and locoregional results reported separately for response.
Combined toxicity data as published, have been included in the review on the assumption that stage of disease may not influence toxicity. Intent to treat analysis for response.
- 2 not assessable for toxicity due to death (cause unexplained) following 1 treatment.
4 pts crossed from cisplatin to carboplation, as per protocol, due to tinnitis (n = 2) and poor renal function (n = 2); unclear if pts had MBC or LA.
Min F/U: 4m (reported)
Max F/P: 32 m (reported), 23 mTTP (based on last event on curve)
Med TTP: 7 m
Med survival: 10m ECisF, 13m ECycloF 
Allocation concealment
StudyFountzilas 2002 
MethodsProspective RCT. Central randomisation and stratification.
Baseline comparability: no significant imbalance apparent or reported. 
Participants322 women with histologically confirmed metastatic breast cancer.
100% MBC
100% first line
54% anthracycline naive 
InterventionsPE vs PCb

ARM A: PE:
6 cycles epirubicin 80 mg/m2 followed by paclitaxel 175 mg/m2

ARM B: PCb: epirubicin 80 mg/m2 + carboplatin 6 AUC.
All cycles given every 3 weeks. 
OutcomesOverall survival (Kalpan-Meier curve)
Time to progression (Kaplan-Meier curve)
Response
Toxicity
Quality of life (results not reported) 
NotesConference Powerpoint slide presentation for trial completed in September 2002. Survival data updated March 2003 and made available by trialist.
Intent-to-treat analysis.
Est min F/U: 3m
Est max F/U:36m TTP, 36m OS (based on last event on curves)
Med TTP: not reported
Med survival: not reported
QoL not reported.
No toxic deaths reported. 
Allocation concealment
StudyIcli 2002 
MethodsProspective randomised non-blinded multicentre phase III study. No stratification for prognostic factors or centres. Central randomisation.
Baseline comparability: no significant imbalance apparent or reported. 
Participants202 women with histologically confirmed locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with anthracyclines (93 eligble).
Median age 47/49
Age range 18/70
96% MBC
20% firstline
60% 2nd line
20% 3rd line
All patients had previously received anthracycline therapy. 
InterventionsT vs VP-16+P

ARM A: Paclitaxel 175 mg/m2 IV, Day 1 q3 weeks.
ARM B: Cisplatin 70 mg m2 IV, Day 1 q3 weeks + oral etoposide (VP-16) 50 mg bid, po, D 1-7 q 3 weeks. 
OutcomesOverall survival (Kaplan-Meier curve)
Time to progression (Kaplan-Meier curve)
Response
Toxicity 
NotesConference powerpoint slide presentation.
193 eligible:
- 3 died before treatment
- 5 withdrew consent
- 1 had an accident and did not commence treatment.
Pts crossed over after 2 cycles if disease progressed or there was no evidence of response: 47 crossed to Arm A;
37 crossed to Arm B.
185 assessable for response.
Est min F/U: 4.5m (based on the median number of cycles received)
Est max F/U: 45m TTP, 48m OS (based on last events on curves)
Med TTP: 6m EP, 3.9m T
Med survival: 13m EP, 10 m T
4 toxic deaths (EP n = 2, T n = 3) 
Allocation concealment
StudyKolaric 1985 
MethodsProspective phase III RCT. Randomisation, treament, allocation methods, and accrual not detailed.
Baseline comparability: no significant imbalance apparent or reported. 
Participants128 women with metastatic breast cancer
Age range 30/70
100% MBC
100% first line
All patients anthracycline naive. 
InterventionsCMFVP vs CAP

ARM A: CMFVP: Cyclophosphamide 200mg/m2 IV days 1,2,3,4,5 + methotrexate 20 mg/m2 IV days 2, 4 + 5-fluorouracil 500 mg/m2 IV days 1,3,5 + vincristine 1mg/m2 po days 1&5 + prednisolene 40 mg po days 1,2,3,4, 5.
3-4 week cycles.
ARM B: CAP: cic-DDP 30 mg/m2 IV days 1,3,5; + adriamycin 40 mg/m2 IV day 1 + cyclophosphamide 200 mg/m2 IV days 1,3,5. 
OutcomesOverall survival
Response
Toxicity 
NotesTrial analysis not intent-to-treat:
- 123 evaluable following >2 cycles
- 5 not evaluable, unexplained.
Min F/U:6m (reported)
Max F/U:33m (reported)
Preliminary data reported survival in favour of CAP (33%) Vs CMFVP (53%) P <0.05.
No toxic deaths reported. 
Allocation concealment
StudyKolaric 1989 
MethodsProspective RCT. Stratification prior to randomisation. Randomisation and allocation methods not detailed.
Accrual June 1984-1986.
Imbalance in prominent metastatic site (prevalence of visceral metastases 21 vs 31) was created by unevaluable pts being taken off the trial after the first cycle. 
Participants142 women with metastatic or locoregional advanced inoperable breast cancer.
Median age 53
Age range 29/70
58% MBC
42% LA non-rescectable BC
100% first line
All patients anthracycline naive. 
InterventionsCAP vs FAC

ARM A: FAC (n = 68): 5-Fluorouracil 500 mg/m2 days. 1 and 8; Adriamycin 50 mg/m2 500 mg/m2 day 1; Cyclophospamide 500 mg/m2 day 1.
ARM B: CAP (n = 58): Cyclophosphamide 200 mg/m2 IV days 1,3 and 5; Adriamycin 40 mg/m2 IV day 1; Platinum 30 mg/m2 IV day 1,3 and 5. 
OutcomesOverall survival (Kaplan-Meier curve)
Response
Toxicity 
Notes123 evaluable for >2 cycles
16 withdrawn after 1 cycle:
- 1 early death due to progression
- 5 further treatment refusals
- 10 LTF

Proportion of total numbers with either metastatic or locoregionally advanced disease is not reported. However, 53 reported with predominant metastatic site of soft tissue: 73 were reported with predominant site as viscera or bones; hence an assumption made that at least 58% (73/126) are likely to have MBC.
Min F/U: 1 m (reported)
Max F/U: 30m (reported)
Med Survival: 13m CAP, 9m FAC
No toxic deaths reported. 
Allocation concealment
StudyNielsen 2000 
MethodsPhase III RCT. Central randomisation registered, stratified by ECOG performance status. Accrual from July 1987 to November 1990. Baseline comparability: no significant imbalance apparent or reported. 
Participants155 women with histologically proven locally advanced or metastatic breast cancer.
Median age 52/55
Age range 27/69
91% MBC
100% first line
All patients anthracycline naive. 
InterventionsEPI vs EPI + CIS

ARM A: Epirubicin 70 mg/m2 days 1 & 8 every 4 weeks.

ARM B: Epirubicin 60 mg/m2 days 1 & 8 + Cisplatin 100 mg/m2 day 1 every 4 weeks. 
OutcomesOverall survival (Kaplan-Meier curve)
Time to progression (Kaplan-Meier curve, calculated as the time from the drug administration to progression for both responders and nonresponders)
Response
Toxicity 
NotesOopherectomy performed in pre menopausal pts n = 45 (32%)
Trial reported intent-to-treat analysis for all randomised patients and outcomes although:
- 10 were declared ineligible (Epi n = 7, epi+cis n = 3)
- 6 refused treatment after 1 cycle (epi+cis arm)
- hence 139 evaluable
Epibucin was continued until disease progression or to cumulative dose of 1000 mg/m2. Cisplatin was discontinued after 6 cycles. Doses of Epirubicin were adjusted according to WBC and platelet counts on the day of treatment. Cisplatin was adjusted according to nephrotoxicity.
Reported min F/U: 0.1m
Reported max F/U: 77.7m TTP and OS
Med TTP: 8.4m EPI , 15.3m EPI + CIS
Med survival: 15.1m EPI, 21.5m EPI + CIS
5 deaths were attributed to treatment : nephrotic syndrome n = 1, leukaemia n = 2, congestive cardiac failure n = 1 and thrombocytopenia n = 1. 
Allocation concealment


Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Cartei Conference abstract only with insufficient data. Attempts to contact authors were unsuccessful. 
Eisen Abstract of trial which was reported fully by Eisen et al 1998 and included in this review. 
Hogdall 1993 Trial reported only the serum tetranectin levels in relation to survival and response. 
Ryberg 1998 Reports cardiotoxicity only. Same study reported fully by Nielson et al. 2000 and included in this review. 

Characteristics of ongoing studies

StudyPerez 2001 
Trial name or titleMulticentre randomised study of paclitaxel with or without carbolplatin as firsline therapy for elderly women with metastatic breast cancer. 
ParticipantsWomen with histologically or cytologically confirmed metastatic breast cancer, HER-2 negative or status unknown. 
InterventionsARM 1: Paclitaxel IV over 1 hour for 3 weeks

ARM 2: Paclitaxel IV over 1 hour and carboplatin IV over 30 mins weekly for 3 weeks. 
OutcomesOverall survival
Time to disease progression
Response
Quality of life 
Starting date2001 
Contact informationNorth Central Cancer Treatment Group.
Edith A Perez, MD, Protocol chair
Jacksonville Mayo Clinic
507-284-2511
perez.edith@mayo.edu 
NotesProjected accrual of 220 
StudyPerez 2002 
Trial name or titleMulticentre, Phase II randomised study of Paclitaxel, Carboplatin, and Trastuzamab (Herceptin) as first line chemotherapy in women with overexpressed HER-2, metastatic breast cancer 
ParticipantsWomen aged 65 or more with histologically confirmed metastatic adenocarcinoma of the breast with strong overexpression of HER-2, determined by immunohistochemistry (3+) 
InterventionsARM A: Paclitaxel IV x 3 hours, follwed by carboplatin IV x 30 mins followed by trastuzamab IV x 90 mins on day 1 of week 1.
Repeated every 3 weeks for up to 8 courses.

ARM B: Paclitaxel IV x 1 hour followed by carboplatin IV x 15 mins on day 1 of weeks 1-3 and trastuzamab IV x 90 mins immmediately after carboplatin on day 1.
Repeated every 4 weeks for up to 6 courses. 
OutcomesTime to progression
Median survival
Response 
Starting date12-01-1998 
Contact informationNorth Central Cancer Treatment Group.
Edith A Perez, MD, Protocol chair
Jacksonville Mayo Clinic
507-284-2511
perez.edith@mayo.edu 
NotesTrial active
Projected accrual of 36-92 (18-46 per treatment arm) 


TABLAS ADICIONALES

Table 01 Chemotherapeutic Agents (adapted from Table 1.1 in The Chemotherapy Source Book
Type of AgentActionIncludes
Agents that damage the DNA template by alkylation: nitrogen mustards cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide, chlorambucil 
 by alkylation: nitrosureas carmustine (BCNU), lomustine (CCNU) 
 by alkylation: other agents thiotepa, mitomycin C 
 by platinum coordination cross-linking cisplatin, carboplatin 
 antibiotics doxorubicin, daunorubicin, mitoxantrone, idarubicin, epirubicin, amsacrine 
 podophyllotoxins etoposide, teniposide 
 by intercalation dactinomycin, mithramycin 
 by uncertain mechanisms bleomycin 
Spindle poisons vinca alkaloids vincristine, vinblastine, vendesine, vinorelbine 
 taxanes taxol, taxotere 
Antimetabolites thymidylate synthase 5-fluorouracil 
 dihydrofolate reductase methotrexate 

Table 02 Platinum agents
Generic nameOther names
carboplatin carboplatin, paraplatin, paraplatin-AQ, CBDCA 
cisplatin cisplatin, platinol, platinol-AQ, cisplatyl, CDDP 

Table 03 Reported toxicity grades III and IV combined: Reg A + platinum vs Reg A
Site of toxicity No. of trials A plus platinum
events (Pts) 
CRTL events OR (95% CI) P- value 
ASSESSABLE
PATIENTS 
     
leukopenia 6 (a,b,c,d,e,f) 106/397 133/495 2.77 (1.79,4.27) <0.00001 
hair loss 2 (c,f) 44/95 20/96 10.76 (3.35,31.44 0.0001 
nausea/vomiting 6 (a,b,c,d,e) 141/395 112/497 1.96 (1.45,2.66) <0.0001 
nephrotoxicity 2 (a,b) 5/61 1/63 5.54 (0.63,48.83) 0.37 
anaemia 4 (a,b,c,d) 17/279 18/382 2.09 (1.02, 4.30) 0.04 
Berruti A     
Berruti B     
Cocconi 1999     
Costanza     
Nielson     
Creagan     
*data on grade III or grade IV neutropenia was included if data on leukopenia was not reported      
**data on nausea and vomiting was reported seperately, data on vomiting was included.      

Table 04 Reported toxicity grades III and IV combined: Reg A + platinum vs Reg B
Site of toxicityNo. of trialsA + platinum eventsControl eventsOR (95% CI)P-value
ASSESSABLE
PATIENTS 
     
leukopenia* 6 (a,b,c,d,e,f) 74/484 45/520 1.75 (1.17, 2.62) 0.02 
hair loss 4 (b,f,g) 104/203 97/248 1.85 (1.14, 2.99) 0.01 
nausea/vomiting** 5 (b,c,d,e,f) 45/414 11/451 5.33 (2.70, 10.52) <0.00001 
nephrotoxicity 1 (e) 5/61 1/63 5.54 (0.63, 48.83) 0.12 
anaemia 6 (a,b,c,d,e,f) 30/485 13/520 2.49 (1.30, 4.78) 0.006 
Cocconi 1999     
Eisen     
Fountzilas     
Icli     
Kolaric 1985     
Kolaric 1989     
*data on grade III or grade IV neutropenia was included if data on leukopenia was not reported      
**data on nausea and vomiting was reported seperately, data on vomiting was included.      
      


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Berruti 2002 A{Solo datos publicados}
Berruti A, Bitossi R, Gorzegno G, Bottini A, Alquati P, De Matteis A, Nuzzo F, Giardina G, Danese S, De Lena M, Lorusso V, Farris A, Sarobba MG, DeFabiani E, Bonazzi G, Castiglione F, Bumma C, Moro G, Bruzzi P, Dogliotti L, Epirubicin-Lonidamine Group. Time to progression in metastatic breast cancer patients treated with epirubicin is not improved by the addition of either cisplatin or lonidamine: final results of a phase III study with a factorial design. J Clin Oncol 15-10-2002;20(20):4150-4159.

Berruti 2002 B{Solo datos publicados}
Berruti A, Bitossi R, Gorzegno G, Bottini A, Alquati P, De Matteis A, Nuzzo F, Giardina G, Danese S, De Lena M, Lorusso V, Farris A, Sarobba MG, DeFabiani E, Bonazzi G, Castiglione F, Bumma C, Moro G, Bruzzi P, Dogliotti L, Epirubicin-Lonidamine Group. Time to progression in metastatic breast cancer patients treated with epirubicin is not improved by the addition of either cisplatin or lonidamine: final results of a phase III study with a factorial design. J Clin Oncol 15-10-2002;20(20):4150-4159.

Cocconi 1991{Solo datos publicados}
Cocconi G, Bisagni G, Bacchi M, Boni C, Bartolucci R, Ceci G, Colozza MA, De Lisi V, Lottici R, Mosconi AM, et al., et al. Cisplatin and etoposide as first-line chemotherapy for metastatic breast carcinoma: a prospective randomized trial of the Italian Oncology Group for Clinical Research. J Clin Oncol 1991;9(4):664-669.

Cocconi 1999{Solo datos publicados}
Cocconi G, Bisagni G, Bella M, Acito L, Anastasi P, Carpi A, Di, Costanzo F, Frassoldati A, Mosconi A, Borrini A, Buzzi P. Comparison of CMF (cyclophosphamide, methotrexate, and 5-fluorouracil) with a rotational crossing and a sequential intensification regimen in advanced breast cancer: a prospective randomized study. Am J Clin Oncol 1999;22(6):593-600.

Cocconi G 1996{Solo datos publicados}
Cocconi G, Bella M, Bartolucci R, Basurto C, Colozza M, Indelli M. Continuous CMF compared to a short chemotherapy using cisplatin-containing combinations in metastatic breast carcinoma. A prospective randomized study. Ann Oncol 1996;7(Suppl 5):22.

Costanza 1999{Solo datos publicados}
Costanza ME, Weiss RB, Henderson IC, Norton L, Berry DA, Cirrincione C, Winer E, Wood WC, Frei E3, McIntyre OR, Schilsky RL. Safety and efficacy of using a single agent or a phase II agent before instituting standard combination chemotherapy in previously untreated metastatic breast cancer patients: report of a randomized study--Cancer and Leukemia Group B 8642. J Clin Oncol 1999;17(5):1397-1406.

Creagan ET 1984{Solo datos publicados}
Creagan ET, Green SJ, Ahmann DL, Ingle JN, Edmonson JH, Marschke RF-J. A phase III clinical trial comparing the combination cyclophosphamide, adriamycin, cisplatin with cyclophosphamide, 5- fluorouracil, prednisone in patients with advanced breast cancer. J Clin Oncol 1984;2(11):1260-1265.

Eisen 1998{Solo datos publicados}
Eisen T, Smith IE, Johnston S, Ellis PA, Prendiville J, Seymour MT, Walsh G, Ashley S. Randomized phase II trial of infusional fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide versus infusional fluorouracil, epirubicin, and cisplatin in patients with advanced breast cancer. J Clin Oncol 1998;16(4):1350-1357.

Fountzilas 2002{Solo datos publicados}
Fountzilas G, Kalofonos HP, Bafaloukos D, Kosmidis P, Gogas H, Skarlos DV, Economopoulos T, Pavlidis N, Aravantinos G, Dimopoulos MA. Paclitaxel and epirubicin versus pactixael and carboplatin, as first line chemotherapy, in patients with advanced breast cancer (ABC). A phase III study conducted by the Hellenic Cooperative Oncology Group. Ann Oncol YR:2002. ;13:46..

Icli 2002{Solo datos publicados}
Icli F, Akbulut H, Uner A, Bulent Y, Altinbas M, Baltali E, Komurcu S, Erkisi M, Demirkazik A, Cay Senler F. Paclitaxel (T) vs cisplatin + VP-16 (EP) in metastatic breast cancer patients treated with anthracyclines: A phase III randomized study, Turkish Oncology Group. Ann Oncol YR:2002. ;13:47..

Kolaric 1985{Solo datos publicados}
Kolaric K, Vukas D, Roth A, Potrebica V, Cervek J, Cerar O. Cyclophosphamide, adriamycin and platinum (CAP) combination chemotherapy, a new effective approach in the treatment of disseminated breast cancer. Preliminary report. Tumori 1985;71:159-165.

Kolaric 1989{Solo datos publicados}
Kolaric K, Vukas D, Potrebica V. Combination of cyclophosphamide, adriamycin and platinum (CAP) versus 5-fluorouracil, adriamycin and cyclophosphamide (FAC) as primary treatment in metastatic breast cancer: results of a prospective randomized study. Tumori 1989;75:132-136.

Nielsen 2000{Solo datos publicados}
Icli F, Akbulut H, Uner A, Bulent Y, Altinbas M, Baltali E, Komurcu S, Erkisi M, Demirkazik A, Cay Senler F. Paclitaxel (T) vs cisplatin + VP-16 (EP) in metastatic breast cancer patients treated with anthracyclines: A phase III randomized study, Turkish Oncology Group. Ann Oncol YR:2002. ;13:47..

Nielsen D, Dombernowsky P, Larsen SK, Hansen OP, Skovsgaard T. Epirubicin or epirubicin and cisplatin as first-line therapy in advanced breast cancer. A phase III study. Cancer Chemotherapy & Pharmacology 2000;46(6):459-466.


Cartei
Cartei, Marsilio PP. Epirubicin versus platin and etoposide: A cross over study in breast cancer. Tumori 1996;82 Suppl:125 (Conference abstract).

Eisen
Eisen T, Smith IE, De Boer R, Ellis PA. A randomised phase II trial of infusional 5-FU and epirubicin with cyclophosphamide versus cisplatin in advanced breast cancer. Breast Cancer Research & Treatment YR:1997. ;46(1):94 (Conference abstract)..

Hogdall 1993
Hogdall CK, Soletormos G, Nielsen D, Norgaard PB, Dombernowsky P, Clemmensen I. Prognostic value of serum tetranectin in patients with metastatic breast cancer. Acta Oncol 1993;32:631-636.

Ryberg 1998
Ryberg M, Nielsen D, Skovsgaard T, Hansen J, Jensen BV, Dombernowsky P. Epirubicin cardiotoxicity: An analysis of 469 patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1998;16(11):3502-3508.


Perez 2001
North Central Cancer Treatment Group. Edith A Perez, MD, Protocol chair Jacksonville Mayo Clinic 507-284-2511 perez.edith@mayo.edu. Multicentre randomised study of paclitaxel with or without carbolplatin as firsline therapy for elderly women with metastatic breast cancer.. Ongoing study. 2001.

*Perez EA. Phase III randomized study of paclitaxel with or without carboplatin as first line chemotherapy in elderly women with metastatic breast cancer. 2001.

Perez 2002
North Central Cancer Treatment Group. Edith A Perez, MD, Protocol chair Jacksonville Mayo Clinic 507-284-2511 perez.edith@mayo.edu. Multicentre, Phase II randomised study of Paclitaxel, Carboplatin, and Trastuzamab (Herceptin) as first line chemotherapy in women with overexpressed HER-2, metastatic breast cancer. Ongoing study. 12-01-1998.

Perez EA. Phase III randomized study of Paclitaxel, Carboplatin, and Trastuzumab (Herceptin) as first-line chemotherapy in women with overexpressed HER-2, metastatic breast cancer. 2002.


Breast Cancer Care
Breast Cancer Care Agency Drug Database. http://www.bccancer.bc.ca/HPI/DrugDatabase/. accessed 28th May, 2003.

Crown JP
Crown JP. The platinum agents: a role in breast cancer treatment?. Semin Oncol 2001;Feb; 28 1 Suppl (3)::28-37.

Ferlay 2001
J Ferlay, F Bray, P Pisani, DM Parkin. Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide. GLOBOCAN, Version 1.0. IARC CancerBase No. 5. Lyon, IARCPress. 2001;5:http://www-dep.iarc.fr/globocan/globocan.html..

Fossati 1998
Fossati R, Confalonierir C, Torri V, Ghislandi E, Penna A, Pistotti V, Tinazzi A, Liberati A. Cytotoxic and hormonal treatment for metastatic breast cancer: a systematic review of published randomized trials involving 31,510 women. Journal of Clinical Oncology 1998;16(10):3439-3460.

Hayes 1995
Hayes DF, Henderson IC, Shapiro CL. Treatment of Metastatic Breast Cancer: Present and Future Prospects. Seminars in Oncology 1995;22(Suppl 5):5-21.

Hortobagyi 1996
Hortobagyi GN, Piccart-Gebhart MJ. Current Management of Advanced Breast Cancer. Seminars in Oncology 1996;23(Suppl 11):1-5.

Hryniuk 1987
Hryniuk WA, Figueredo A, Goodyear M. Applications of dose intensity to problems in chemotherapy of breast and colorectal cancer. Seminars in Oncology 1987;11(Suppl 4):3-11.

Martin M
Martin M. Platinum compounds in the treatment of advanced breast cancer. Cln Breast Cancer 2002 Oct;2(3):190-208.

Nabholtz JM
Nabholtz JM, Reese DM, Lindsay MA, Riva A. HER2-positive breast cancer: update on Breast Cancer International Research Group trials. Clin Breast Cancer 2002 oct;3 Suppl 2:S75-9.

Parmar 1998
Parmar MKB, Torri V, Stewart L. Extracting summary statistics to perform meta-analyses of the published literature for survival endpoints. Statistics in Medicine 1998;17:2815-2834.

Pegram MD
Pegram MD, Lopez A, Konecny G, Slamon DJ. Trastuzumab and chemotherapeutics: drug interaction and synergies. Semin Oncol 2000 Dec;21-5;27(6 Suppl 11):discussion 92-100.

Perry 1997
Michael C. Perry (Ed.). The Chemotherapy Source Book. Vol. Second Edition, Williams and Wilkins, 1997.

Stockler 2000
Stockler M, Wilcken NRC, Ghersi D, Simes RJ. Systematic reviews of chemotherapy and endocrine therapy in metastatic breast cancer. Cancer Treatment Reviews 2000;26:151-168.

Yusuf 1985
Yusuf S. Peto R. Lewis J. Collins R. Sleight P. Beta blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Progress in Cardiovascular Diseases. 1985;5:335-71.

* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio



GRÁFICOS
Para visualizar un gráfico o una tabla, haga clic en la medida de resultado que aparece en la tabla de abajo.

Para visualizar los gráficos mediante el Metaview, haga clic en "Visualizar Metaview" en el encabezado del gráfico.


01 Regímenes con platino versus regímenes sin platino: todos los ensayos
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Respuesta objetiva (pacientes asignadas al azar)132125Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%1.44 [1.21, 1.72]
02 Muerte relacionada con el tratamiento5922Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%1.22 [0.54, 2.77]
03 Respuesta objetiva (pacientes evaluables)132015Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%1.47 [1.23, 1.76]
06 Supervivencia general (pacientes asignadas al azar)81377Odds-Ratio de Peto IC del 95%1.00 [0.88, 1.15]
07 Tiempo de progresión (pacientes asignadas al azar)71198Odds-Ratio de Peto IC del 95%1.06 [0.95, 1.19]
02 Toxicidad: Todos los ensayos: Pacientes evaluables
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Leucopenia (pacientes evaluables)121896Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%2.19 [1.63, 2.94]
02 Náuseas/vómitos (pacientes evaluables)111757Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%2.38 [1.82, 3.13]
03 Nefrotoxicidad (pacientes evaluables)3487Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%3.60 [0.87, 14.93]
04 Anemia (pacientes evaluables)101666Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%2.31 [1.43, 3.75]
05 Alopecía (pacientes evaluables)5537Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%2.47 [1.60, 3.81]
03 Subgrupo de régimen de quimioterapia A: Ensayos de primera línea 100%
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Supervivencia general (pacientes asignadas al azar)71176Odds-Ratio de Peto IC del 95%1.04 [0.90, 1.21]
02 Tiempo de progresión (pacientes asignadas al azar)6997Odds-Ratio de Peto IC del 95%1.19 [1.05, 1.36]
03 Respuesta objetiva (pacientes asignadas al azar)121924Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%1.41 [1.18, 1.70]
04 Respuesta objetiva (pacientes evaluables)121830Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%1.43 [1.19, 1.73]
04 Subgrupo de régimen de quimioterapia B: Regímenes con antraciclina + platino versus regímenes con antraciclina
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Supervivencia general - antraciclina (pacientes asignadas al azar)4845Odds-Ratio de Peto IC del 95%1.03 [0.87, 1.22]
04 Respuesta objetiva (pacientes evaluables)6894Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%1.16 [0.88, 1.52]
05 Subgrupo de régimen de quimioterapia C: Regímenes con antraciclina más platino versus regímenes sin antraciclina
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Supervivencia general: Regímenes con antraciclina más platino versus regímenes sin antraciclina (pacientes asignadas al azar)4532Odds-Ratio de Peto IC del 95%0.97 [0.79, 1.20]
02 Respuesta objetiva: Pacientes evaluables6794Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%2.37 [1.76, 3.19]
06 Subgrupo de régimen de quimioterapia D: Regímenes con platino versus regímenes con taxanos
Medida de resultadoNº de estudiosNº de participantesMétodo estadísticoTamaño del efecto
01 Supervivencia general (pacientes asignadas al azar)2528Odds-Ratio de Peto IC del 95%0.87 [0.70, 1.08]
04 Respuesta objetiva (pacientes evaluables)2512Odds-ratio (efectos fijos) IC del 95%1.19 [0.83, 1.71]


CARÁTULA
Titulo

Regímenes con platino para el cáncer de mama metastásico

Autor(es)

Carrick S, Ghersi D, Wilcken N, Simes J

Contribución de los autores

DG diseñó la revisión y redactó el protocolo. JS y NW realizaron aportes clínicos e hicieron comentarios sobre los borradores de la revisión. SC realizó la revisión, incluida la evaluación de la elegibilidad de los ensayos, la obtención de datos, los análisis y redactó la revisión. Los demás autores realizaron comentarios sobre la revisión

Número de protocolo publicado inicialmente2001/4
Número de revisión publicada inicialmente2004/2
Fecha de la modificación más reciente27 abri 2004
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente25 febrero 2004
Cambios más recientesEl autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Ms Sue Carrick
Programe Manager
The Cochrane Breast Cancer Group
NHMRC Clinical Trials Centre, The University of Sydney
Level 5, Building F, 88 Mallett Street
Sydney
2045
NSW
AUSTRALIA
tel: +44 02 9562 5034
sue@ctc.usyd.edu.au
Número de la Cochrane LibraryCD003374
Grupo editorialCochrane Breast Cancer Group
Código del grupo editorialHM-BREASTCA


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • U.S. Army Medical Research Acquisition Activity USA
Recursos internos
  • NHMRC Clinical Trials Centre AUSTRALIA

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols [adverse effects] [therapeutic use]; Breast Neoplasms [drug therapy] [mortality]; Carboplatin [administration & dosage] [adverse effects]; Cisplatin [administration & dosage] [adverse effects]; Epirubicin [administration & dosage] [adverse effects]; Randomized Controlled Trials

Mesh check words: Female Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.